(5,20 Мб) - Волгоградский государственный медицинский

На правах рукописи
Малашенкова
Татьяна Евгеньевна
ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННОЙ АЛЛЕРГИИ
В СТАВРОПОЛЬСКОМ КРАЕ
14.00.25 – фармакология, клиническая фармакология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Волгоград - 2008
2
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ставропольская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор
Батурин Владимир Александрович
Научный консультант:
доктор медицинских наук, профессор
Колодийчук Елена Владимировна
Официальные оппоненты:
- доктор медицинских наук, профессор Павел Анатольевич БАКУМОВ;
- доктор медицинских наук, профессор Михаил Николаевич ИВАШЕВ
Ведущая организация: Ростовский государственный медицинский Университет
Защита состоится «11» апреля 2008 года в ____ часов на заседании диссертационного совета Д 208. 008. 02 при Волгоградском государственном медицинском университете (400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета
.
Автореферат разослан «6» марта 2008 года.
Ученый секретарь диссертационного совета,
доктор медицинских наук, профессор
А.Р.Бабаева
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Повсеместная распространенность аллергических заболеваний, охвативших более 20%
населения планеты, ежегодный рост аллергопатологии, усиление тяжести клинического
течения и резкое снижение качества жизни пациентов превратили проблему аллергии в
глобальную медико-социальную проблему. Распространенность аллергических заболеваний повсеместно удваивается каждые 10 лет (Алёшина Р.М., 1998; Лусс Л.В., 2000; Demoly P., Bousquet J., 2001; Хаитов Р.М., 2002; Зборовский А.Б., Тюренков И.Н., 2003).
В последние годы в связи с успехами фармакологии и созданием большого количества новых
лекарственных средств, применение и злоупотребление медикаментами возрастает (Мурзич А.В.,
Голубев М.А., Кручинин А.Д., 2004). Увеличение аллергопатологии среди населения, связанное с
изменением реактивности организма, ведет к росту осложнений лекарственной терапии, в том
числе и аллергических реакций на медикаменты. При этом аллергические реакции на лекарства
выявлены у 15,5% больных (Лусс Л.В., 1993). Осложнения фармакотерапии отмечаются у 6 –
15% пациентов, находящихся в стационарах России (Новиков Д.К.,2001), а в США – у 15 – 30%
(Patterson R. at al., 1997; Demoly P., Bousquet J. 2001).
Факторами риска лекарственной аллергии (ЛА) являются контакт с лекарственными
средствами, длительное и частое применение медикаментов, полипрагмазия. Кроме того,
риск ЛА повышают наследственная отягощенность, АЗ (поллиноз, бронхиальная астма),
наличие пищевой аллергии (Coombs R.R.A., Gell P.G.H., 1975; De Swarte R.D., 1993; Ильина Н.И., 1996; Дранник Г.Н., 2006).
Важную роль при развитии непереносимости к лекарственным средствам, особенно, к
антибактериальным препаратам (АБ) природного происхождения, может играть и грибковая сенсибилизация (Паттерсон Р., Грэммер Л.К., Гринбергер П.А., 2000). Споры грибов
являются наиболее распространенными аэроаллергенами. Важной особенностью этих
аэроаллергенов является их круглогодичная персистенция. Причем, они присутствуют в
окружающей среде, в производственных помещениях и в квартирах (Украинцева В.В.,
1998; Соболев А.В., Васильева И.В. 2001; Kwon-Chung K.J. et al., 1992).
Поскольку распространение грибов представляет сегодня серьезную экологическую
проблему, представлялось целесообразным выявить взаимосвязь между распространенностью ЛА у населения, в том числе лиц с различными аллергическими заболеваниями, и
сенсибилизацией к грибковым антигенам. Масштабное распространение грибов представляет сегодня серьезную экологическую проблему.
Цель исследования
Для повышения безопасности антимикробной терапии изучить распространение ЛА в
Ставропольском крае, оценить взаимосвязь между сенсибилизацией к грибковым аллергенам и непереносимостью антибиотиков, в том числе у пациентов с различными аллергическими заболеваниями.
Основные задачи исследования:
1. Провести масштабное анкетирование населения и оценить распространенность аллергических заболеваний, в том числе ЛА в Ставропольском крае.
4
2. Установить факторы риска возникновения ЛА у населения Ставропольского края.
3. Определить уровни общего IgE, специфических IgE и IgG в сыворотке крови здоровых
лиц, больных бронхиальной астмой (БА), аллергическими и инфекционными заболеваниями к широкому кругу грибковых аллергенов и аллергену пшеницы.
4. С помощью теста аллергической альтерации лейкоцитов (ТААЛ) изучить непереносимость антибактериальных средств у здоровых, больных БА и АЗ.
5. Оценить взаимосвязь результатов ТААЛ и уровня IgE общего, IgE и IgG специфических к грибковым аллергенам и аллергену пшеницы.
Научная новизна исследования
В ходе исследования установлено, что на территории Ставропольского края среди
населения отмечается высокий уровень распространения АЗ (40,7%), в том числе ЛА
(17,3%), что превышает в 2 раза показатели заболеваемости в России.
Впервые оценены масштабы ЛА у жителей Ставропольского края, установлены основные
факторы риска непереносимости антибактериальных средств: половая принадлежность, наследственная предрасположенность по атопии, хронические заболевания внутренних органов, характер проводимой лекарственной терапии.
Впервые установлен высокий уровень сенсибилизации по IgG - опосредованному типу населения Ставропольского края к условно-патогенным грибам: Aspergillus fumigatus,
Penicillium chrysogenum, Candida albicans, Alternaria tenius, Fusarium oxyspora и Mucor pusillus, а также к аллергену пшеницы.
Среди антибактериальных препаратов непереносимость наиболее часто развивалась при
применении цефазолина, являющегося производным плесневого гриба рода Cefalosporium acremonium, имеющего общие антигенные детерминанты с другими плесневыми грибами.
Впервые установлено, что у пациентов с АЗ и БА выявлен высокий уровень IgE - опосредованной сенсибилизации к Aspergillus fumigatus, на фоне чего отмечается высокий
уровень непереносимости цефазолина.
Практическая значимость работы
Проведенные исследования позволяют говорить о том, что экологические особенности региона влияют на распространенность аллергических заболеваний, в том числе на масштабы ЛА.
Установлено, что перманентная сенсибилизация населения микоаллергенами через
компоненты аэропланктона воздуха помещений и открытого пространства, а также пищевые продукты способствуют развитию скрытой сенсибилизации к антибактериальным
препаратам природного происхождения.
В связи с этим показано проведение дополнительного лабораторного исследования пациентам с БА, аллергическими заболеваниями с целью определения уровня грибковой
сенсибилизации и непереносимости антибактериальных препаратов перед началом противомикробной терапии.
Внедрение результатов исследования в практику
Материалы работы оформлены в виде методических рекомендаций, а также внедрены
в практику работы «Центра клинической фармакологии и фармакотерапии», поликлиник и
5
стационаров города и края. Результаты диссертации используются в учебном процессе
кафедры клинической фармакологии СтГМА.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Среди населения Ставропольского края установлена высокая распространенность аллергических заболеваний, лекарственной аллергии, в частности, к антибактериальным препаратам.
2. Установлены региональные факторы риска непереносимости антибактериальных
средств: экологические особенности региона, проживание в сельской зоне, женский пол,
отягощенность семейного анамнеза по атопии, наличие хронических заболеваний внутренних органов (ВДП и ЖКТ).
3. Население Ставропольского края имеет высокий уровень сенсибилизации по IgGопосредованному типу к условно – патогенным грибам: Aspergillus fumigatus, Penicillium
chrysogenum, Candida albicans, Alternaria tenius, Fusarium oxyspora и Mucor pusillus, а также к аллергену пшеницы.
4. Выявлена взаимосвязь между распространенностью ЛА к антибактериальным средствам природного происхождения и сенсибилизацией к грибковым антигенам.
5. Повышена опасность сенсибилизации к антибиотикам природного происхождения, особенно, цефалоспоринам I поколения, у больных с БА и АЗ.
Апробация работы
По результатам диссертации опубликовано 19 печатных работ. Материалы диссертации доложены на конференции «Ваше здоровье», Пятигорск, 1998; на конференции
«Экология человека: от прошлого к будущему», Москва, 2000; на конгрессе "Фармакоэкономика на рубеже третьего тысячелетия", Москва 2001; на III конференции молодых ученых России с международным участием "Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины", Москва, 2004; на конференции «Проблемы клинической фармакологии
и моделирование в фармакологии и биомедицине», Ростов-на-Дону, 19-20 сентября 2006;
на XI Всероссийском научном Форуме с международным участием имени академика В.И.
Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге», октябрь 2007 года.
Структура диссертации
Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, четырех глав с изложением результатов собственных исследований, обсуждения, выводов,
библиографического указателя, включающего в себя 192 источника литературы, в том числе 88
отечественных и 104 зарубежных и приложения. Диссертация изложена на 177 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 15 таблицами, 72 рисунками.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы
Было обследовано 2738 человек, проживающих в Ставропольском крае, находившихся на стационарном и амбулаторном лечении в ЛПУ г. Ставрополя и края, а также студенты ВУЗов города.
Работа выполнялась в несколько этапов:
6
I этап - проведение фармакоэпидемиологического исследования различных групп населения Ставропольского края путем анкетирования;
II этап - оценка уровня сенсибилизации населения края к условно-патогенным грибам по
результатам определения общего иммуноглобулина Е (IgE) и специфических иммуноглобулинов Е и G (IgE и IgG) к грибковым аллергенам и аллергену пшеницы;
III этап - определение лекарственной аллергии к различным группам лекарственных препаратов с помощью метода аллергической альтерации лейкоцитов;
IV этап - оценка взаимосвязи между уровнем сенсибилизации к условно - патогенным
грибам и выраженностью лекарственной непереносимости природных антибиотиков у
больных бронхиальной астмой, аллергическими заболеваниями и здоровых лиц.
Анкетирование среди населения края (I этап) проводилось по специально разработанному опроснику. В анкетировании приняли участие 1062 респондента, соответствующие
следующим критериям включения: возраст от 16 до 76 лет; удовлетворительное физическое и умственное состояние респондентов; наличие информированного согласия пациента на участие в исследовании. Критерии исключения: психические заболевания; наличие
клинических признаков поражения нервной системы; наличие тяжелых заболеваний (онкологические заболевания, хроническая почечная недостаточность, застойная сердечная
недостаточность, тяжелые заболевания печени (подтвержденный диагноз цирроза печени
или хронического активного гепатита); социальные признаки недостаточного комплайнса (алкоголизм, наркомания). Пациенты исключались также в случае отказа от участия в исследовании.
Данные анкетирования подтверждали анализом медицинских амбулаторных карт.
На II этапе изучался уровень сенсибилизации разных групп населения края к условнопатогенным грибам и аллергену пшеницы. Определение общего IgЕ, а также специфических IgE и IgG проводилось в группе здоровых – 51 человек, больных бронхиальной астмой (БА) – 169 человек, аллергическими заболеваниями (АЗ) – 139 и инфекционными заболеваниями (острые инфекционные заболевания верхних дыхательных путей) (ИЗ) – 63
человека, проходивших лечение в ЛПУ города и края и обследованных в лаборатории
«Центра клинической фармакологии и фармакотерапии».
В группу больных БА включены пациенты с атопической бронхиальной астмой средней степени тяжести в приступном периоде. Группу больных с аллергическими заболеваниями составили пациенты с сезонным и круглогодичным аллергическим ринитом, поллинозом, атопическим дерматитом, бытовой и инсектной аллергиями.
В группу больных с инфекционными заболеваниями вошли пациенты с острыми инфекционными заболеваниями кожи, ВДП, ЖКТ, мочеполовой системы.
Критерии включения: возраст – старше 11 лет; наличие диагноза БА, АЗ или ИЗ; удовлетворительное физическое и умственное состояние; наличие информированного согласия пациента на участие в исследовании. Критерии исключения: выраженные исходные
нарушения лабораторных показателей крови: гиперлипидемия, гипербилирубинемия;
психические заболевания; наличие клинических признаков поражения нервной системы;
наличие тяжелых заболеваний (онкологические заболевания, хроническая почечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, тяжелые заболевания печени (под-
7
твержденный диагноз цирроза печени или хронического активного гепатита); паразитозы;
социальные признаки недостаточного комплайнса (алкоголизм, наркомания).
На III этапе проводилось определение лекарственной аллергии к различным группам
препаратов с помощью теста аллергической альтерации лейкоцитов (ТААЛ). Проведено
2846 исследований у 1178 пациентов. Определялась непереносимость 181 препарата различных фармакологических групп: антибактериальных средств, местных анестетиков,
кардиотропных средств, бронхолитиков, психотропных, антигистаминных и спазмолитических средств. Критерии включения: пациенты в возрасте от 12 до 81 года; наличие в
анамнезе лекарственной аллергии; наличие аллергической реакции на медикаменты на
момент обследования. Критерии исключения: наличие онкологических заболеваний.
На IV этапе проводилась оценка взаимосвязи между грибковой сенсибилизацией и лекарственной аллергией к антибиотикам природного происхождения: пенициллин, цефазолин, доксициклин и эритромицин. Исследование проводилось пациентам с БА, АЗ, кроме
того, в качестве контроля проводили обследование здоровых добровольцев. В исследовании приняли участие 76 человек. Из них 28 человек с БА, 23 человека с аллергическими
заболеваниями и 25 здоровых. Критерии включения / исключения - такие же, как на II и III
этапах. В группы здоровых (на II и IV этапах) вошли лица, не имеющие в анамнезе аллергических заболеваний, хронических заболеваний внутренних органов, находящиеся под
постоянным медицинским наблюдением (студенты ВУЗов города).
Фармакоэпидемиологическое исследование проводилось с помощью анкетирования
населения Ставропольского края. С этой целью нами были модифицированы опросники
Пыцкого В.И. и Patterson R. и разработана анкета - опросник, содержащая 29 вопросов и
80 ответов.
Первая часть вопросов анкеты направлена на уточнение факторов риска, способствующих возникновению аллергии: возрастно-половая структура опрашиваемых, условия проживания, характер профессиональной деятельности, наличие вредных привычек.
Во вторую часть анкеты включены вопросы инфекционного анамнеза, характера полученной лекарственной терапии, переносимости АБ и, в связи с этим, возможно развившихся осложнений проведенной терапии.
Третья часть анкеты представляет собой блок вопросов, направленных на выявление
наличия и структуры аллергических заболеваний, возможных причин развития, факторов,
обостряющих течение этих заболеваний, семейный аллергологический анамнез.
В заключительной части анкеты предложенные вопросы преследовали цель уточнить
лекарственный анамнез в связи с возможностью сенсибилизации к любым лекарственным
препаратам, принимавшимся когда-либо в течение жизни, угрозой развития перекрестных
аллергических реакций, особенно у пациентов с отягощенным аллергологическим анамнезом (бытовая, пищевая, пыльцевая, поливалентная аллергия).
Определение уровней общего IgE и специфических IgE и IgG к грибковым аллергенам и аллергену пшеницы. Обследование пациентов методом ИФА для определения
уровня общего IgE и специфических IgE и IgG в сыворотке крови к грибковым аллергенам: Aspergillus fumigatus, Penicillium chrysogenum, Candida albicans, Alternaria tenius,
8
Fusarium oxyspora и Mucor pusillus, а также к аллергену пшеницы, проводилось в лаборатории клинической фармакологии «ЦКФФ». Для определения общего IgE специфических
IgE и IgG использован «сэндвич»-вариант твердофазного иммуноферментного анализа
(производства НПО «ИММУНОТЭКС» Россия, Ставрополь). Концентрация IgЕ в пробах
определялась по калибровочному графику, построенному на основании зависимости оптической
плотности измерения от концентраций IgЕ в калибровочных пробах. Содержание аллергенспецифических IgE-или IgG-антител в исследуемых образцах выражалось в классах (1-4), соответствующих низкой, средней, умеренно-высокой и высокой концентрации IgE-или IgG-антител.
Определение лекарственной аллергии проводилось методом аллергической альтерации лейкоцитов. Тест аллергической альтерации лейкоцитов предложен профессором
Гервазиевой В.Б. в 2002 году (НИИВС им. И.И. Мечникова РАМН). В основу метода положен принцип витальной флюоресцентной микроскопии микропрепаратов, приготовленных путем смешивания флюорохрома акридинового оранжевого с образцами хелатонированной крови больных, предварительно инкубированной с растворами испытуемых медикаментов и физиологическим раствором. Вычисляется процент морфологически измененных клеток, или показатель альтерации (ПА). Положительными считают результаты тестов, в которых ПА превышает 15%.
Статистическая обработка полученных данных проводилась на компьютере IBM PC AT по
программе “MEDSTAT”. Использовались: t–критерий Стьюдента, критерии Вилкоксона–Уитни–
Манна, Фишера, проводился также корреляционный анализ и факторный анализ.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
1. Фармакоэпидемиологическое обследование населения по данным анкетирования.
Опрошено 1062 человека, из них 720 (67,8%) женщин и 342 (32,2%) мужчин, женщины в возрасте от 16 до 81 года (средний возраст 32,9+16,2), мужчины в возрасте от 16 до 84 лет (средний
возраст 34,2+19,9). Основная масса респондентов проживала в городе - 785 (73,9%) человек, из
них - 550 (70%) женщин и 235 (30%) мужчин, а так же 277 (26,1%) проживала в сельской местности, среди них было 170 (61,4%) женщин и 107 (38,6%) мужчин.
При анализе результатов анкетирования выявлено, что аллергические заболевания
(пищевая аллергия, поллиноз, бронхиальная астма, лекарственная аллергия) встречались у
40,7% населения, чаще у женщин (45,7%), чем у мужчин (30,1%) (p=0,014).
Большинство горожан, как и горожанок, страдающих аллергическими заболеваниями,
в основном проживали в многоэтажных домах (83,9%) (кирпичных и панельных), в то
время как сельские жители (а также жительницы) в большинстве (75,6%) имели частное
домовладение. Контакт с вредными факторами среды в большей мере отмечали мужчины
- селяне (34,2%). Распространение курения также существенно больше среди сельских
мужчин – 57% и горожанок – 14,2%.
При оценке структуры АЗ выявлено, что пыльцевая аллергия встречается в 2 раза чаще
среди мужчин-горожан, чем у городских и сельских женщин. Среди сельских женщин
(20,2%) чаще встречается ЛА, а городские женщины чаще страдают бытовой аллергией
(24,3%). При этом наличие сочетанной аллергопатологии (в виде бытовой, пищевой и
пыльцевой) отмечают все респонденты.
9
Наличие сезонной зависимости при обострении АЗ несколько чаще отмечают мужчины, проживающие в селе. Отягощенный семейный анамнез (наличие аллергических заболеваний у родственников первой линии) отметила половина респондентов (49,2%), несколько чаще женщины-горожанки (59,5%).
Городское и сельское население одинаково часто (соответственно 56,9% и 55%) подвержено хроническим заболеваниям. Наиболее распространенной патологией среди городского населения согласно данным анкет отмечены заболевания желудочно - кишечного тракта (соответственно 50-63% %), а патология верхних дыхательных путей - среди жительниц сельской местности (30,2%) (рис.1).
100
80
*
60
%
40
●
■
20
0
ВДП
ССС
М (город)
МПС
ЖКТ
М (село)
Ж (город)
эндокр
Ж (село)
Рис.1. Структура хронических заболеваний у мужчин и женщин с аллергическими заболеваниями
(ВДП - заболевания верхних дыхательных путей, ССС - заболевания сердечно-сосудистой системы,
МПС - заболевания мочеполовой системы, ЖКТ - заболевания желудочно-кишечного тракта)(*- р
<0,05 в группе мужчин, ● - р < 0,05 между городскими женщинами и мужчинами, ■ - р < 0,05 – между
жителями села)
В анамнезе у респондентов отмечено использование различных групп антибактериальных препаратов: бета-лактамов, аминогликозидов, левомицетина, тетрациклинов и
фторхинолонов. Однако бета-лактамные антибиотики и аминогликозиды чаще применялись у мужчин, проживающих в селе – 86,2% (р<0,01), а макролиды и сульфаниламиды в
основном использовали женщины, проживающие в городе. Женщины, проживающие в
селе, чаще указывали не применение левомицетина, а горожане-мужчины – линкомицина.
Распространенность грибковой патологии и осложнений антибактериальной терапии среди населения городов и сел края практически одинакова (соответственно 37,55% и 33%). При этом грибковая
инфекция, в целом, в два раза чаще диагностируется у женщин (р<0,01), чем у мужчин. Основную долю среди грибковой патологии у городских женщин составляют вульвовагиниты (71,2%), у селянок –
дизбактериоз кишечника (31%). У сельских мужчин дизбактериоз кишечника встречается почти у половины опрошенных, а стоматиты – у трети. Кроме того, у селян, как женщин, так и мужчин, в анкетах
указаны микозы кожи и ногтей, что весьма редко встречается у горожан.
При оценке структуры применения лекарственных средств было установлено, что сельские мужчины и городские женщины почти в 2 раза чаще постоянно принимают кардиотропные препараты.
Жительницы города наиболее часто пользуются бронхолитиками. Антигистаминные препараты и витамины принимают все группы опрошенных практически одинаково. Горожане - мужчины чаще полу-
10
чают НПВС (5,9%), а селяне – мидокалм (7,7%). Заместительной гормональной терапией в основном
пользуются жительницы города, а жительницы села чаще принимают гомеопатические средства (рис. 2).
Рис.2. Структура потребления лекарственных средств, используемых мужчинами и женщинами с аллергическими заболеваниями (* - р <0,05 в группе мужчин)
80
60
% 40
20
n
n
l
n
l
Рис.3. Структура лекарственной непереносимости у мужчин и женщин с аллергическими за0
болеваниями по данным анкетирования (* - р <0,05 в группе мужчин, ♦ - р <0,05 в группе
женщин, ● - р < 0,05 между городскими
женщинамиМА
и мужчинами,
житеАБ
НПВС
КТС ■ - р < 0,05
Вит – междуАГ
лями села)
М (город)
(село)
Жчаще
(город)
Ж (село)
Побочные реакции на лекарственные
средстваМнесколько
вызывали
антибактери-
альные препараты и кардиотропные средства (p<0,01) в группе городских мужчин (по
сравнению с городскими женщинами). В то же время нежелательные реакции при приеме
НПВС, местных анестетиков (p<0,001) и антигистаминных препаратов (p<0,001) чаще отмечали женщины, проживающие в селе (по сравнению с мужчинами-селянами). При применении поливитаминных препаратов нежелательные реакции чаще развивались у женщин-горожанок (p<0,01) по сравнению с мужчинами, проживающими в городе (рис.3).
2. Сенсибилизация населения Ставропольского края к условно – патогенным грибам. Было обследовано 422 человека, средний возраст - 28,59±0,86 года. Средний уровень общего иммуноглобулина Е (IgE) составил 501,49±60,12 кЕ/л. Среди жителей села в целом отмечается более высо-
11
кий уровень общего IgE (578,59±67,12 кЕ/л) по сравнению с горожанами, у которых соответствующий
показатель общего IgE был ниже (439,55 ±53,18 кЕ/л, p=0,018). Средний уровень общего IgE у мужчин
составил 608,35±68,67 кЕ/л, тогда как у женщин он был достоверно ниже - 413,98±50,57 кЕ/л.
В группе здоровых (51 человек) средний уровень общего IgE составил 85,88±14,5 кЕ/л. Высокий
уровень специфического IgE в группе здоровых в 2% случаев отмечен лишь к АГ Penicillium chryzogenum.
У трети здоровых лиц отмечаются повышенные уровни специфических иммуноглобулинов G к плесневым антигенам и АГ пшеницы.
У пациентов с БА (169 человек) средний уровень общего IgE был в 8 раз выше, чем в
группе здоровых и составил – 712,06 ±68,2 кЕ/л (p<0,0001) (рис.4). Высокий уровень сенсибилизации по IgE – типу отмечается ко всем грибковым антигенам. Повышена также
доля сенсибилизации средней степени по IgE - опосредованному типу, особенно, в отношении АГ Aspergillus fumigatus, Penicillium chryzogenum и Mucor pussilus. Практически
вдвое выше количество пациентов с высоким уровнем IgG – антител ко всем грибковым
антигенам, а также к АГ пшеницы, по сравнению со здоровыми лицами.
Таблица 2
Средние уровни специфических иммуноглобулинов к грибковым антигенам и
антигену пшеницы в группах обследованных пациентов
Показатели
Специфические IgE
(кЕ/л)
Специфические IgG
(мкг/мл)
Asp. fumig
Alt. tenius
Pen.chryz.
Cand.alb.
Fus. oxysp
Mucor pus
Пшеница
Здор
0,91±0,84
1,06±0,84
0,99±0,59
0,69±0,59
1,1±0,51
0,95±0,83
1,87±0,92
БА
1,5±0,75*
1,76±0,69*
1,27±0,44*
0,76±0,69
1,27±0,57
1,37±0,89*
1,39±0,85
АЗ
1,9±0,92*
1,9±0,75*
1,48±0,77
0,79±0,74
1,24±0,4
1,57±0,75*
1,61±0,93
ИЗ
1,58±0,79*
1,6±0,6*
1,51±0,78
0,74±0,6
1,57±0,72
1,37±0,96*
1,4±0,8
Здор
5,7±0,59
5,95±0,79
6,84±0,91
8,87±0,31
4,46±0,41
4,6±0,55
4,61±0,85
БА
9,94±0,49*
7,26±0,53
9,48±0,56*
7,45±0,94
8,62±0,93*
8,73±0,52*
8,09±0,77*
АЗ
7,78±0,46*
7,62±0,62
8,09±0,65
9,2±0,58
7,38±0,63*
7,52±0,54*
7,24±0,91*
ИЗ
8,51±0,53*
6,77±0,44
8,66±0,54
9,32±0,63
8,22±0,59*
8,69±0,67*
8,15±0,96*
* - по сравнению со здоровыми
В группе пациентов с аллергическими заболеваниями (139 человек) уровень общего
IgE составил 476,064±55,94 кЕ/л, что выше уровня у здоровых лиц в 5,5 раза (p=0,000002)
(рис.4). У пациентов с АЗ отмечен высокий класс IgE-антител к АГ Aspergillus fumigatus,
Alternaria tenius и к АГ пшеницы. Показатели средней степени сенсибилизации в этой
группе также повышены, особенно к АГ Aspergillus fumigatus, Penicillium chryzogenum и
Mucor pussilus. Высокий уровень IgG у больных с АЗ отмечался особенно к АГ Aspergillus
fumigatus, Fusarium oxyspora, Mucor pussilus и к АГ пшеницы (рис.4).
12
*
2
*
*
1,5
*
*
*
*
*
* *
*
*
кЕ/л 1
0,5
0
мкг/мл
*
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
*
*
pG
As
* *
A lt
G
nG
Pe
здоровые
* * * *
*
sG
Fu
БА
** *
cG
Mu
АЗ
** *
nG
Ca
G
ен
Пш
ИЗ
Рис.4. Уровни специфических IgE и IgG к грибковым АГ и к АГ пшеницы у здоровых, больных
бронхиальной астмой, аллергическими и инфекционными заболеваниями (*- p<0,001 по сравнению со здоровыми)
В группе пациентов с ИЗ (63 человека) уровень общего IgE превысил показатели здоровых в 3,8 раза и составил 329,23±43,08 кЕ/л (p=0,0002). У пациентов с ИЗ преобладает
средний уровень IgE антител к АГ Aspergillus fumigatus, Penicillium chryzogenum, Fusarium
oxyspora и Mucor pussilus. Высокая степень сенсибилизации отмечается только к АГ Alternaria tenius. Повышена доля больных с высоким уровнем IgG, особенно к АГ Aspergillus fumigatus, Penicillium chryzogenum, Fusarium oxyspora, Mucor pussilus и к АГ пшеницы (рис.4).
Таким образом, среди населения края широко распространена специфическая сенсибилизация к
плесневым условно-патогенным грибам, что может определять специфику непереносимости лекарственных средств и, в частности, антибактериальных препаратов.
3. Характеристика распространения лекарственной аллергии (по данным теста аллергической альтерации лейкоцитов).
По результатам обследования было установлено, что лекарственная непереносимость
чаще была диагностирована у женщин (70,2%, p<0,001).
Наиболее часто выявлялась гиперчувствительность к антибактериальным, антигипертензивным препаратам, к местным анестетикам, нестероидным противовоспалительным
средствам (рис.5).
13
7%
15%
34%
29%
АБ
15%
АГ
МА
НПВС
другие
Рис.5. Частота непереносимости лекарственных средств по данным теста аллергической альтерации лейкоцитов (АБ – антибиотики, АГ – антигипертензивные препараты, МА – местные анестетики, НПВС – нестероидные противовоспалительные средства)
Исследование переносимости антибактериальных средств проведено 411 пациентам,
общее количество исследований - 929. Определена высокая вероятность развития аллергических реакций при применении препаратов бета–лактамного ряда (60,4%).
Среди бета–лактамных антибиотиков методом ТААЛ наиболее часто непереносимость
была диагностирована к цефазолину – 27%, несколько ниже к бензилпенициллину –
23,8%. Уровень непереносимости аминопенициллинов и цефотаксима был сходным и составил: к ампициллину – 16,3%, к амоксициллину – 14,5%, а к цефотаксиму – 16,1%.
Более благоприятный профиль безопасности определен для аминогликозидов (12,2%), при этом
чаще выявлялась гиперчувствительность к гентамицину (60,3%), реже – к амикацину – в 39,7%.
Непереносимость макролидов по данным ТААЛ среди всех исследованных групп составила 14,2%. Так, из 175 пациентов, которым проведено исследование к макролидам, у
51% отмечена лекарственная аллергия к эритромицину. Ниже был уровень гиперчувствительности к неомакролидам. Так, положительная реакция альтерации к кларитромицину
отмечена в 7,8% исследований, к рокситромицину – в 15,7% и азитромицину – в 25,5%.
Проведен анализ непереносимости антибиотиков и из других химических групп. Среди всех исследованных групп антибактериальных препаратов уровень непереносимости
линкозамидов составил 3,2%, левомицетина – 1,7%, доксициклина – 1,9%, фторхинолонов
– 4%, метронидазола – 0,6% и ко-тримоксазола – 1,8%. При этом из 47 пациентов, которым было необходимо применение линкомицина, 36,2% обследованных он был противопоказан. Достаточно высокий уровень гиперчувствительности был выявлен к левомицетину. Он составил 45% случаев (из 20 исследований). Угроза развития аллергической реакции на фоне применения доксициклина была достаточно низкой и составила всего
13,5% (из 74 исследований).
4. Взаимосвязь между грибковой сенсибилизацией и лекарственной аллергией к
антибиотикам природного происхождения.
В исследовании участвовало 76 пациентов. Оценивалась взаимосвязь между уровнем
сенсибилизации к условно-патогенным грибам и лекарственной непереносимостью анти-
14
бактериальных препаратов (бензилпенициллин, цефазолин, доксициллин и эритромицин)
(рис. 6).
*
2,5
*
2
*
* *
*
кЕ/л 1,5
*
*
*
*
*
1
0,5
0
Рис.6. Уровни специфических IgE к грибковым антигенам у здоровых, больных БА и АЗ
(* - p<0,05 по сравнению со здоровыми)
В группе здоровых лиц в первую очередь отмечается,
что на сенсибилизацию
АЗ к эритроБА
здоровые
мицину влияет место проживания. У селян вероятность возникновения аллергии к эритромицину
выше, чем у горожан (r=0,418, p=0,037).
У людей с высоким уровнем общего IgE вероятность непереносимости цефазолина также
существенно увеличивается (r=0,703, p=0,0001). Однако непереносимость бензилпенициллина
находится в отрицательной корреляционной зависимости от уровня IgE к АГ Aspergillus fumigatus
(r=-0,404, p=0,045) (рис. 7, 8).
12
*
10
*
*
8
мкг/мл 6
4
2
здоровые
БА
G
Пш
ен
cG
Mu
Fu
sG
nG
Ca
Pe
nG
tG
Al
As
pG
0
АЗ
Рис.7. Уровни специфических IgG к грибковым антигенам у здоровых, больных БА и АЗ
(* - p<0,05 по сравнению со здоровыми)
*
15
30
*
*
*
25
*
20
% 15
10
5
0
Пениц
Цефаз
здоровые
Эрит р
БА
Докс
АЗ
Рис. 8. Уровни непереносимости антибиотиков у здоровых,
больных БА и АЗ (* - p<0,05 по сравнению со здоровыми)
Такая же взаимосвязь отмечается между возможностью развития аллергической реакции на
цефазолин и уровнем сенсибилизации по IgЕ – зависимому типу к АГ Candida albicans (r=-0,398,
p=0,049). В тоже время повышение уровня IgG к АГ Fusarium oxyspora увеличивает вероятность
развития непереносимости цефазолина (r=0,432, p=0,031). Подтверждается прямая корреляционная зависимость между непереносимостью бензилпенициллина и цефазолина в этой группе обследованных (r=0,432, p= 0,03).
У пациентов с БА выявлено появление новых корреляционных связей, вероятно, характеризующих данную патологию. У этой группы пациентов отмечается поливалентная сенсибилизация к большинству плесневых грибов. Выявлена прямая зависимость непереносимости цефазолина от степени сенсибилизации по IgE – опосредованному типу к АГ Aspergillus fumigatus
(r=0,503, p=0,006), а также к АГ Mucor pussilus (r=0,495, p=0,007). Вероятность развития аллергической реакции к эритромицину увеличивается с повышением уровня IgG к АГ Aspergillus fumigatus (r=0,521, p=0,004). У пациентов с БА, проживающих в селе, вероятность сенсибилизации
к АГ пшеницы по IgG типу существенно выше, чем у горожан (r=0,431, p=0,022).
У пациентов с АЗ, также как и у больных с БА, в отличие от здоровых лиц не отмечается корреляционной зависимости между местом проживания и вероятностью развития гиперчувствительности к антибактериальным препаратам. Грибковая сенсибилизация по IgE-опосредованному
типу к АГ Aspergillus fumigatus влияет лишь на уровень непереносимости цефазолина (r=0,745,
p=0,0001). В этой группе пациентов отмечается наиболее выраженная перекрестная сенсибилизация между всеми исследованными условно-патогенными грибами.
Таким образом, население Ставропольского края характеризуется повышенной иммунологической напряженностью. Даже у здоровых лиц высокий уровень IgG к условно-патогенным грибам Alternaria tenius и Aspergillus fumigatus и IgE к АГ пшеницы является наиболее значимым
фактором (табл. 3).
При совокупной оценке исследуемых показателей у пациентов с БА ведущим является уровень
сенсибилизации по IgE-опосредованному типу к АГ Aspergillus fumigatus, Penicillium chryzogenum и
16
Mucor pussilus, а также уровень IgG к АГ Candida albicans, на фоне чего отмечена высокая частота непереносимости цефазолина (рис. 9).
70
60
цефазолин
50
40
30
20
10
0
1
2
Mean
±SE
±1,96*SE
Aspergillus E
Рис. 9. Особенности взаимосвязи сенсибилизации по IgE - зависимому типу к АГ Aspergillus
fumigatus и непереносимостью цефазолина у больных БА
У пациентов с АЗ отмечается существенное влияние в развитии заболевания поливалентной грибковой сенсибилизации практически ко всем исследованным условно – патогенным грибам.
Таблица 3
Распределение исследуемых показателей по степени значимости в группе
здоровых пациентов, пациентов с БА и АЗ по данным факторного анализа
Факторы Здоровые
Фактор 1 Возраст, пшеница IgЕ
Фактор 2
Фактор 3
Фактор 4
Фактор 5
Фактор 6
Фактор 7
Общ IgЕ
Asp IgG, Alt IgG
Pen IgE, Can IgG
Can IgE, эритромицин
Muc IgE, б/ пенициллин
пшеница IgG
Больные БА
Can IgG
AspIgE, Pen IgE,Muc IgE
Fus IgE
Asp IgG, цефазолин
Pen IgG
Адрес, общий IgE, пшеница IgG
возраст
Больные АЗ
Alt IgG, Pen IgG,
Can IgG, Fus IgG
Alt IgE,пшеница IgE
Asp IgE, Can IgE
Адрес, общий IgE
бензилпенициллин
доксициклин
возраст
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Проведенное исследование показало, что в Ставропольском крае имеет место значительно бόльшая, чем в целом по России, распространенность аллергических заболеваний.
При этом выше заболеваемость лекарственной аллергией (17,3%), и, в частности, чаще
встречается непереносимость антибиотиков. Важно, что лекарственная аллергия, как,
впрочем, и другие виды аллергических реакций чаще встречается у женщин. Предраспо-
17
ложенность к развитию аллергических реакций взаимосвязана с наличием профессиональных вредностей, неблагоприятными жилищно-бытовыми условиями.
Однако полученные данные позволяют предположить, что значительный вклад в развитие непереносимости антибактериальных средств у населения Ставропольского края
вносит экологическая ситуация, характерная для региона.
Масштабное производство зерна (около 6 млн. тонн в год), его переработка и хранение, типичны для Ставропольского края. Значительная часть населения связана с сельским
хозяйством и принимает участие в выращивании, сборе и переработке зерновых культур.
Вместе с тем, известна масштабная зараженность зерна плесневыми грибами. Возможно,
все это и определяет высокий уровень сенсибилизации населения края к плесневым грибам, особенно к плесеням хранения. Масштабность контакта с грибами подтверждается
высокими титрами IgG к плесневым грибам у практически здоровых лиц. У больных БА и
другими АЗ, которые предрасположены к формированию гиперчувствительности, выявлялась выраженная сенсибилизация к грибковым аллергенам, о чем свидетельствовали
высокие титры специфических IgE практически ко всем плесневым грибам. Основным
лидером по уровню сенсибилизации был Aspergillus fumigatus, который, как известно, чаще всего вызывает поражение зерна в Ставропольском крае при его хранении.
Изучение непереносимости лекарственных средств у жителей региона подтвердило
широкое распространение лекарственной аллергии. При этом ведущая роль принадлежит
антибиотикам. Важно, что чаще всего выявлялась непереносимость β-лактамных антибиотиков, а также других противомикробных препаратов, полученных биотехнологическим
путем. Продуцентами этих лекарственных средств являются различные плесневые грибы.
Чаще всего выявлялась непереносимость цефазолина, который является продуктом Cephalosporium acremonium, имеющим общие генетические детерминанты с плесневыми грибами, в частности, с Aspergillus spp. Видимо, не случайно выявляется взаимосвязь между непереносимостью
цефазолина и уровнем специфических IgE к Aspergillus fumigatus, Mucor pussilus и Alternaria tenius в
сыворотке крови у больных с АЗ, которые наиболее чувствительны к аллергизирующим воздействиям. Наряду с сенсибилизацией к Aspergillus fumigatus у больных с БА и АЗ выявляются
высокие титры IgE и IgG к АГ Fusarium oxyspora и Mucor pussilus. При этом определяется
взаимосвязь между содержанием специфических IgG с непереносимостью цефазолина.
Интересно, что сенсибилизация к плесневым грибам четко коррелировала с развитием
гиперчувствительности к аллергенам пшеницы. Это лишний раз, хотя и косвенно, подтверждает, что сельскохозяйственная деятельность в виде развития зернопроизводства
влияет на экологическую ситуацию в регионе, а это, в свою очередь, обусловливает формирование специфической непереносимости лекарственных средств (табл. 4).
Таким образом, экологический пресс на организм человека может служить существенным фактором модификации чувствительности к лекарственным препаратам, в частности
определять распространенность и структуру осложнений фармакотерапии.
18
ВЫВОДЫ
1. По данным анкетирования доля жителей края с различными аллергическими заболеваниями составляет 40,7%, в том числе с лекарственной аллергией – 17,3%. Наиболее часто
ЛА регистрируется среди женщин (70,2%). Основная доля ЛА приходится на антибактериальные препараты, преимущественно бета-лактамные антибиотики – у 60% опрошенных. По данным опроса аллергические реакции на антибиотики развивались у каждого
второго пациента с аллергическими заболеваниями.
2. Факторами, определяющими возникновение и развитие лекарственной аллергии, были
половая принадлежность, наследственность, место жительства, характер хронической патологии внутренних органов и особенности лекарственной терапии при острых и хронических заболеваниях.
3. У обследованных лиц отмечается высокий уровень сенсибилизации по IgG – зависимому типу к условно-патогенным грибам (95%). У больных с БА и АЗ были обнаружены высокие уровни общего IgE, а также высокие титры специфических IgE и IgG к грибам родов Aspergillus fumigatus, Mucor pussilus, Alternaria tenius и Fusarium oxyspora.
4. При выполнении ТААЛ установлено, что у здоровых лиц не выявлялась непереносимость антибиотиков природного происхождения. У больных с бронхиальной астмой и аллергическими заболеваниями чаще выявлялась непереносимость цефазолина (26,4% и
17,1%, соответственно) и бензилпенициллина (24,93% и 20,6%, соответственно).
5. Наиболее часто среди антибактериальных препаратов выявлялась непереносимость цефазолина, что коррелирует с сенсибилизацией к грибам рода Aspergillus fumigatus
(r=0,85), Mucor pussilus (r=0,82) и к АГ пшеницы (r=0,65).
6. Перекрестная сенсибилизация между антибиотиками природного происхождения и
грибковыми аллергенами может быть обусловлена постоянным контактом населения края
с микоаллергенами в составе аэроаллергенов, пищевых продуктов, а также преимущественным неконтролируемым использованием бета–лактамных препаратов при различных
видах инфекционной патологии.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Пациентам с лекарственной, пищевой, а также поливалентной аллергией при назначении антибиотикотерапии необходимо определять уровень специфической сенсибилизации
к грибковым аллергенам и переносимость антибактериальных средств природного происхождения.
2. Учитывая высокую вероятность возникновения лекарственной аллергии у пациентов с
высоким уровнем грибковой сенсибилизации, необходимо лабораторное обследование с
целью выявления лекарственной непереносимости антибактериальных средств природного происхождения.
3. Не рекомендуется использование цефалоспориновых антибиотиков на фоне грибковой
сенсибилизации у больных БА и АЗ, учитывая высокую вероятность развития аллергической реакции к этой группе препаратов.
19
4. Пациентам с лекарственной аллергией к антибактериальным препаратам рекомендовать
исключить из питания продукты, произведенные с применением грибов (дрожжевое тесто,
пиво, квас, шампанское, вина, сыры, высшие грибы – шампиньоны, вешенки и прочие).
5. Обязательно включение в стандарты ведения больных с БА и АЗ дополнительных методов обследования: определение общего IgE и специфических IgE и IgG к грибковым антигенам, а также исследование лекарственной аллергии к антибактериальным препаратам
природного происхождения.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Эффективность бронхолитической терапии синдрома бронхиальной обструкции у детей раннего возраста //Материалы конференции: «Ваше здоровье». - Пятигорск. - 1998. С. 73. (Соавт. В.А. Батурин, И.И. Ольшанская).
2. Экономические потери, связанные с осложнениями фармакотерапии // Материалы
конференции: «Ваше здоровье». - Пятигорск.- 1998. - С . 127-128. (Соавт. Е.В. Колодийчук, М.В. Морозова).
3. Побочные действия лекарственных средств как экологическая проблема // Материалы
конференции: «Экология человека: от прошлого к будущему»/ Москва.- 2000. - С. 100. (Соавт. В.А. Батурин, Е.В. Колодийчук, В.П. Тельбух).
4. Фармакоэкономическая оценка побочных действий лекарственных средств в Ставропольском крае // "Фармакоэкономика на рубеже третьего тысячелетия"/ Проблемы стандартизации в здравоохранении. - Москва. - 2001. - №4, С.109. (Соавт. В.А. Батурин, Е.В.
Колодийчук, Т.В. Игнатьева, Е.С. Степанова, Т.В. Коробова, Т.Я. Булгакова).
5. Экологические аспекты применения лекарственных средств // Итоговая научная конференция АГПУ, Астрахань, 26 мая 2000. Тезисы докладов: Ботаника. Зоология. Физиология.
- С.45. (Соавт. В.А.Батурин, Е.В. Колодийчук).
6. Изучение роли грибковой сенсибилизации в развитии лекарственной аллергии к антибиотикам природного происхождения//"Здоровье как междисциплинарная проблема" Сборник научных трудов, г. Ставрополь. - 2002.- С. 274-276.
7. Фармакоэкономическая оценка побочных действий лекарственных средств в стационарах Ставропольского края //Проблемы стандартизации в здравоохранении. - Москва. 2003 г. - № 8, С. 18-19. (Соавт. В.А. Батурин, С.Л. Вардосонидзе, А.О. Дейнеко, Т.Я. Булгакова).
8. Распространение и структура лекарственной аллергии у жителей г. Ставрополя и
Ставропольского края по данным анкетирования// Тезисы докладов. IX итоговая (межвузовская) научная конференция молодых ученых и студентов / Ставрополь . - 2003 г. С.557-558.
9. Взаимосвязь степени сенсибилизации к патогенным грибам и лекарственной непереносимости у больных хроническими обструктивными заболеваниями легких (ХОЗЛ) //
Сборник тезисов III конференции молодых ученых России с международным участием
"Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины" / Москва. - 2004. - 20-24 января. - С.150.
20
10. Состояние грибковой сенсибилизации и непереносимости антибактериальных препаратов у больных с хроническими бронхо-обструктивными заболеваниями // Сборник
научных работ "Человек как объект комплексного исследования"/ Ставрополь. - 2003. С.170-173.
11. Распространение лекарственной аллергии среди населения Ставрополя и Ставропольского края // Тезисы докладов XI Российского национального конгресса "Человек и лекарство"/Москва. - 19-23 апреля. - 2004. - С.544.
12. Реакция аллергической альтерации лейкоцитов у пациентов с непереносимостью антибактериальных средств // Материалы науч. - прак. конф. с междунар. участием "30 лет.
Клиническая фармакология в России: достижения и перспективы 1974 - 2004 / Москва. 9-10 сентября . - 2004. - С.145-147.
13. Распространенность и структура лекарственной непереносимости (лекарственной аллергии) среди населения Ставропольского края по данным анкетирования // Мат. Всеросс. науч. – практ. конф. с
междунар. участием «Проблемы и перспективы клинической фармакологии»/ Барнаул. – 2004 г. –
С.269-271. (Соавт. Е.В. Колодийчук).
14. Структура аллергических заболеваний среди населения Ставропольского края по данным анкетирования // Мат. 9-ой ежегодной недели медицины Ставрополья /Ставрополь. – 2224 сентября. – 2005. – С. 102-103. (Соавт. Е.В. Колодийчук).
15. Структура лекарственной аллергии к антибактериальным препаратам по данным анкетирования среди пациентов г, Ставрополя и Ставропольского края // Мат. XIII итоговая
(межрегиональная) научная конференция студентов и молодых ученых. Тезисы докладов /
Ставрополь. – 2005. – С.480-481.
16. Взаимосвязь сенсибилизации к условно - патогенным грибам и непереносимостью антибактериальных препаратов природного происхождения // Мат. Конф. «Проблемы клинической фармакологии и моделирование в фармакологии и биомедицине», Ростов-на
Дону, 19-20 сентября, 2006 г.// Москва. - Биомедицина. - 2006. - № 4, С. 37 – 38. (Соавт.
Е.В. Колодийчук).
17. Побочное действие лекарственных средств // Сб. науч. трудов СГУ «Фундаментальные
исследования в биологии и медицине/ Ставрополь. – 2007. – С.116 – 118.
18. Разработка отечественной иммуноферментной тест – системы для определения аллергенспецифических IgE – и IgG-антител для диагностики микозов (ИФТС-мико-IgE-IgGАТ) // Медицинская иммунология. – 2007. – Т.9, № 2- 3, С. 336. (Соавт. В.А. Батурин,
В.П. Тельбух).
19. Лекарственная аллергия / Медицинский вестник Северного Кавказа. - Ставрополь. –
2007. - № 2 (6), С.70 – 75. (Соавт. Е.В. Колодийчук, Е.В. Грудина).
21
Лекарственная аллергия к
антибактериальным средствам
Таблица 4
Сенсибилизация
Грибковая сенсибилизация
Гиповитиминозы
Хронические заболевания ЖКТ,
ВДП
Иммунодефициты
Дизбактериоз
кишечника
Иммунобиологические
нарушения
Мясо, молоко
Пищевые
продукты
Продукты из зерновых культур
Воздух открытого
пространства
Воздух помещений
Споры грибов в аэропланктоне
Лекарственные средства
ЛС, синтезированные
на основе
грибов
 Антибиотики
 Противогрибковые ЛС
 Бензодиазепины
 Витамины
 Ферменты
 Плазмозаменители
 Статины
 Иммуностимуляторы