(Резников и др., 2004). У подопытных крысят после
advertisement
РОССИЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПЕДАГОГИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ им. А. И. ГЕРЦЕНА Факультет биологии Кафедра анатомии и физиологии человека и животных КРЮКОВА НАТАЛИЯ НИКОЛАЕВНА РОЛЬ СЕРОТОНИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ 2 ТИПА В МЕХАНИЗМАХ ТРЕВОЖНО-ДЕПРЕССИВНОГО ПОВЕДЕНИЯ У ПРЕНАТАЛЬНО СТРЕССИРОВАННЫХ САМОК КРЫС Дипломная работа Научные руководитель старший научный сотрудник, доцент лаб. нейроэндокринологии ИФ РАН д.б.н. Ю.О. Федотова «К ЗАЩИТЕ» зав.кафедрой анатомии и физиологии, РГПУ им. А.И. Герцена, проф. Ю.А. Даринский ________________________________ Санкт-Петербург 2010 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ГГАС – гипоталамо-гипофизарно-адреналовая система НС самки – нестрессированные самки ОЭ самки – овариоэктомированные самки ПС самки – пренатально стрессированные самки ЦНС – центральная нервная система ЭР – эстрогеновые рецепторы 5-HT – 5-гидрокситриптамин, серотонин -2- ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Роль пренатального стресса в развитии тревожно-депрессивных расстройств 1.2. Связь пренатального стресса с эстрогенами 1.3. Роль серотонинергической системы в пренатальном стрессе и её связь с эстрогенами Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1. Экспериментальные животные и условия их содержания 2.2. Модель пренатального стресса 2.3. Серотонинотропные лиганды 2.4. Экспериментальные группы животных 2.5. Поведенческие тесты 2.5.1. Тест приподнятый «крестообразный» лабиринт 2.5.2. Тест Порсолта 2.5.3. Тест «Открытое поле» 2.6. Статистическая обработка результатов -3- Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 3.1. Влияние серотонинотропных веществ на тревожное поведение у нестрессированных и пренатальнострессированных самок крыс 3.2. Влияние серотонинотропных веществ на депрессивноподобное поведение у нестрессированных и пренатальнострессированных самок крыс 3.3. Влияние серотонинотропных веществ на общую структуру поведения у нестрессированных и пренатальнострессированных самок крыс Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ ВЫВОДЫ СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ -4- ВВЕДЕНИЕ В настоящее время одной из актуальных проблем нейробиологии и медицины является изучение влияния пренатального стресса на дальнейшее физическое и психическое развитие организма, а также решение вопроса о возможной медикаментозной компенсации последствий пренатального стресса. Как известно, в период неонатального развития, на этапе формирования морфофункциональных связей и поведенческих реакций, любое неблагоприятное воздействие (в частности, эмоциональный стресс) может отразиться на развитии организма, вызывая угнетение функциональной активности систем и даже структурные перестройки органов и тканей, поэтому представляется важным понимание роли пренатального стресса в развитии патологий у потомства. В последние эпидемиологических годы данных накоплено о том, значительное что разнообразные количество стрессы, испытываемые беременными, приводят к задержке развития плода, а также являются фактором риска возникновения у их потомков различных сердечнососудистых, метаболических и нейроэндокринных заболеваний, таких как гипертензия, диабет 2-го типа, ишемическая болезнь сердца и аффективные расстройства (Heim, Nemeroff, 1999; Levit et al., 2000; O’Connor et al., 2003; Dodic et al., 2003; Gennaro, Hennessy, 2003; Federenko, Wadhwa, 2004; de Weerth et al., 2003). Выявлено, что стресс, который матери переживали задолго до беременности или непосредственно перед зачатием, вызывает у экспериментальных животных психоэмоциональные отклонения (Татарчук, 2006). У подопытных крысят после стресса матерей выявлены иммунные и неврологические расстройства (Weinstock, 2001), а также изменение нейроэндокринной регуляции репродукции и стресс реактивности (Резников и др., 2004). В настоящее время, невротические расстройства широко распространены в популяции, и именно с такими заболеваниями чаще всего встречаются -5- врачи общей практики. По существующим на сегодняшний день оценкам, риск развития в течение жизни депрессии, тревожного или смешанного расстройства составляет 15-20% (Яничак и др., 1999). Показано, что распространенность тревожных расстройств (включая паническое расстройство, фобии и обсессивно-компульсивное расстройство) достигает 10%, смешанного тревожно-депрессивного расстройства - 8% (Яничак и др., 1999). В последние годы в литературе широко дискутируется вопрос о триггерной роли пренатального стресса в развитии аффективных расстройств в постнатальный период (Резников и др., 2004; Belobokova et al., 2004; Heny et al., 1994; Takahashi et al., 1988). Многочисленными экспериментальными и клиническими исследованиями четко доказано, что стрессорные события, имеющие место в течение ранних стадий онтогенетического развития, оказывают выраженное дестабилизирующее действие не только на гормональный статус и стрессорную реактивность в последующей жизни потомков, но и приводят к развитию, а в дальнейшем и к прогрессированию, различных когнитивных расстройств, а также увеличивают риск возникновения постстрессовых психопатологий (Резников А.Г. и др., 2004). Долгосрочные исследования показывают, что ребенок, испытавший пренатальный стресс, проявляет поведенческие черты, которые можно суммировать как чрезмерную возбудимость и нарушение саморегуляции. В возрасте 7-8 месяцев у таких детей отмечается чрезмерный плач, моторное беспокойство, низкая адаптация, а также недостаточность психологического и моторного развития (Резников А.Г. и др., 2004). Даже в возрасте 8 - 9 лет мальчики по-прежнему демонстрируют недостаточный контроль импульсов, гиперактивность, нарушение внимания и агрессию. У девочек наблюдается более высокий уровень социальных проблем и внешнего поведения (Резников А.Г.и др., 2004). Однако в настоящее время полностью отсутствуют данные, как в отечественной литературе, так и в зарубежной о каких-либо подходах к фармакологической коррекции и профилактики последствий материнского -6- стресса у особей женского пола. Кроме того, в данной ситуации, повидимому, весьма важно учитывать определенные критические периоды постнатального развития у пренатально стрессированных особей, когда только возможно эффективно осуществлять направленные фармакологические воздействия. В соответствии с современными представлениями, в основе патофизиологических механизмов эмоциональных расстройств ведущая роль принадлежит снижению уровня норадренергической и серотонинергической нейропередачи в головном мозге, что выражается в низкой концентрации норадреналина и серотонина чувствительности, в синаптической связывающей способности щели, и в снижении количества - адренорецепторов, 5-НТ1- и 5-НТ2-типов серотониновых рецепторов (Яничак и др., 1999). С другой стороны, хорошо известно, что половые гормоны, в частности эстрогены, оказывают контролирующее влияния на серотонинергическую систему мозга, а также вовлекаются в механизмы развития биполярных расстройств, тревожности и депрессии (Сапронов, Федотова, 2009; Amin, Epperson, 2005; Bethea et al., 2002). Показано, что в климактерический период, после беременности, при гипоэстрогении и в определенные периоды менструального цикла у женщин наблюдается повышенная частота возникновения случаев депрессии и биполярных расстройств (Pigott, 2003; Rubinow, Schmidt, 2003; Rybaczyk et al., 2005). Наряду с этим, в литературе имеются данные об изменении функционального состояния серотонинергической системы у потомства крыс, переживших пренатальный стресс, что является возможным механизмом предрасположенности к вызванным стрессами нарушениям эмоционально-мотивационной сферы (Ishiwata et al., 2005). Таким образом, изучение степени вовлечения 5-НТ2-рецепторов в механизмы тревожнодепрессивного поведения в условиях пренатального стресса носит в настоящее время весьма актуальный характер. -7- Необходимо отметить, что все результаты, полученные в ходе выполнения данного пилотного исследования, являются приоритетными и получены впервые, что в очередной раз подчёркивает актуальность и важность этого направления исследований. Цель данного исследования заключалась в сравнительной оценке влияния стимуляции или блокады серотониновых рецепторов 5-НТ2А/2С рецепторов на тревожно-депрессивноподобное поведение половозрелых пренатально стрессированных самок крыс. Для достижения поставленной цели были выполнены следующие задачи: 1. Изучить влияние пренатального стресса на тревожное поведение пренатально стрессированных самок крыс; 2. Изучить влияние пренатального стресса на депрессивноподобное поведение пренатально стрессированных самок крыс; 3. Провести сравнительный анализ хронического введения агониста 5-НТ2А/2С рецепторов – m-CPP на тревожное поведение пренатально стрессированных самок крыс; 4. 5-НТ2А/2С Провести сравнительный анализ хронического введения агониста рецепторов – m-CPP на депрессивноподобное поведение пренатально стрессированных самок крыс; 5. Провести сравнительный анализ хронического введения антагониста 5-НТ2А/2С рецепторов – кетансерина на тревожное поведение пренатально стрессированных самок крыс; 6. Провести сравнительный анализ хронического введения антагониста 5-НТ2А/2С рецепторов – кетансерина на тревожное поведение пренатально стрессированных самок крыс. Результаты исследования могут быть использованы при планировании экспериментов по дальнейшему исследованию роли пренатального стресса в развитии тревожно-депрессивного поведения. Результаты исследования и методы его проведения могут применяться в школьном курсе биологии при -8- изучении связи нервной и эндокринной систем, при проведении кружков и факультативов, при прохождении элективных курсов, то есть в медицинских или биологических классах. Методика проведения эксперимента может использоваться при проведении лабораторных работ на биологических и медицинских факультетах высших учебных заведений. -9- Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.4. Роль пренатального стресса в развитии тревожно-депрессивных расстройств Изучение проблемы взаимодействия развивающегося организма с факторами внешней среды, выяснение общих и частных механизмов адаптации к повреждающим воздействиям на ранних этапах онтогенеза остается одним из приоритетных направлений современной физиологии. В последние годы накоплено значительное количество эпидемиологических данных о том, что разнообразные стрессы, испытываемые беременными, приводят к задержке развития плода, а также являются фактором риска возникновения у потомков различных сердечно-сосудистых, метаболических и нейроэндокринных заболеваний, таких как гипертензия, диабет 2-го типа, ишемическая болезнь сердца и аффективные расстройства (Heim, Nemeroff, 1999; Levit et al., 2000; Dodic et al., 2003; Gennaro, Hennessy, 2003; O’Connor et al., 2003; de Weerth et al., 2003; Federenko, Wadhwa, 2004). Вырезано. Для приобретения полной версии работы перейдите по ссылке. Стрессирование матерей вызывает у их потомков снижение содержания серотонина, норадреналина и дофамина в мозге (Takahashi et al., 1992; Reznikov et al., 1999). Кроме того, у взрослых животных пренатальный стресс приводит к снижению плотности синапсов в гиппокампе – параметр, регулируемый серотонином и другими нейромедиаторами (Hayashi et al., 1998). Есть мнение, что у людей пренатальный стресс может увеличивать риск возникновения шизофрении (McClure et al., 2004), которая сама по себе является заболеванием, связанным с нарушением развития мозга и с изменением содержания мозговых моноаминов. - 10 - Подчеркнем, что экспериментальные данные о влиянии материнского стресса на поведение взрослых потомков довольно противоречивы. Подобные различия в эффектах пренатального стрессирования традиционно связывают с методологическими аспектами этих работ, такими как использование разных типов стрессоров, а также их разную длительность и интенсивность (Weinstock, 2001). Однако не меньшую роль здесь может играть срок беременности, когда животное подвергалось стрессирующей процедуре. Одним из подтверждений этому служат данные о влиянии гипоксии в разные дни беременности на поведение крыс в новой обстановке. Гипоксическое воздействие на 16-й день беременности вызывало нивелирование межполовых различий в поведении потомков в тесте «открытое поле», а на 19-й день, напротив, приводило к снижению двигательной активности у потомков обоего пола (Кассиль и др., 2000). Сходные данные были получены в экспериментах, где беременные самки крыс подвергались иммобилизационному стрессу с 18-го по 21-й день беременности. Потомки (самцы этих животных) характеризовались сниженной двигательной активностью в «открытом поле» и повышенной эмоциональностью при неизменном уровне тревожности, тогда как у самок двигательная активность снижалась, а уровень тревожности повышался. Подобные различия в эффектах пренатального стресса вероятнее всего определяются различной чувствительностью мозговых структур к действию повреждающих факторов на разных этапах онтогенеза (Отеллин и соавт., 2007). 1.5. Связь пренатального стресса с эстрогенами Вырезано. Для приобретения полной версии работы перейдите по ссылке. Различие в этих эффектах подразумевает, что вовлекаются области мозга вне гипоталамуса, который является традиционным в изучении овариальных стероидных рецепторов и их роли в контроле репродуктивной функции. - 11 - Например, влияние на настроение осуществляется, по крайней мере, частично через серотонинергические системы ядер шва среднего мозга (Bethea et al., 2002). Эстрадиол играет важную нерепродуктивную роль в зрелом мозге. Клинические исследования предполагают, что эстрогены влияют на различные аспекты памяти и когнитивные функции, устойчивость костной системы, равновесие, двигательную активность и тонкие манипуляции, настроение и подчёркивают, эмоции. что Более эстрадиол того, результаты оказывает этих защитное исследований действие против нейродегенеративных заболеваний и повреждений мозга. Исследования, выполненные на лабораторных животных, подкрепляют многие из этих наблюдений, углубляют наше понимание возможных механизмов. Таким образом, эти исследования свидетельствуют, что эстрогены являются плейотропными гормонами со множеством мишеней в мозге и что эти ложные влияния потенциально опосредуются различными многофакторными и взаимосвязанными механизмами действия (Wise et al., 2001; Markou et al., 2005; Aloysi et al., 2006; Федотова, Сапронов, 2007; Genazzani et al., 2007). Установлено, что эстрадиол проявляет контролирующее влияние на пренатальный и ранний постнатальный периоды развития головного мозга, а также в течение всей жизни при различных нарушениях в гипофизарноовариальной системе (Vries, 2004; Douma et al., 2005; Markou et al., 2005). Избыток или недостаток эстрогенов причастен к изменениям настроения (Fink et al., 1996), а также к расстройствам психики (Gregoire et al., 1996; Henderson, 1997; Lindamer et al., 1999). Накапливаются факты, что эстрадиол оказывает нейротрофное и нейропротективное действие в сформировавшемся (взрослом) мозге так же, как он это делает в процессе его развития. Выявление трёх типов эстрогеновых рецепторов (ЭРα, ЭРβ и мембранных ЭР) (Kuiper et ai., 1996; Razandi et al.,1999) открывает новые возможности для новых мишеней, различных механизмов действия и различной регуляции экспрессии генов, - 12 - что не учитывалось ранее. Таким образом, зрелый мозг остаётся высоко пластичным и ответственным за нерепродуктивные эффекты этого стероида. Эта концепция поддерживается как клиническими, так и экспериментальными данными. Хорошо установлено, что эстрадиол играет ведущую роль в мозге в период внутриутробного развития, неонатального развития и в период полового созревания. С некоторых пор стало ясно, что эстрадиол играет важную нерепродуктивную нейротрофическую и нейропротективную роль (McEwen, Alves,1999; Wise et al., 2001). Влияние эстрогенов на нерепродуктивное поведение (эмоциональность, тревожность, память) исследовалось как у людей, так и у грызунов. Было выявлено, что снижение уровня эстрогенов у человека приводит к депрессии, расстройствам сна, раздражительности, тревожности, паническим расстройствам, когнитивным дисфункциям (Vries, 2004; Amin, Epperson, 2005; Dubrovsky, 2005; Markou et al., 2005). Тревожность и повышенная нервозность связывается с недостаточным или избыточным содержанием эстрогенов, предовуляторными приливами (Arpels, 1996). У грызунов нерепродуктивное поведение, касающееся тревожности, страха, активности, также изменяется в зависимости от уровня эстрогенов, но результаты достаточно противоречивы (Boccardi et al., 2006; Genazzani et al., 2007). Вырезано. Для приобретения полной версии работы перейдите по ссылке. 1.6. Роль серотонинергической системы в пренатальном стрессе и её связь с эстрогенами Существенным является то обстоятельство, что процесс половой дифференциации мозга касается не только гипоталамуса. В пренатальный период жизни половые гормоны влияют на развитие таких областей, как кора, гиппокамп, миндалина и некоторых других, под контролем которых осуществляется не только регуляция репродукции, но и формируется - 13 - индивидуальная программа поведения. В этих структурах половые стероиды организуют синаптический паттерн, определяя, в частности, половую дифференциацию моноаминергической системы мозга (Matsumoto, 1991; Stewart et al., 1991; Hiemke et al., 1992; Stewart, Rajabi, 1994). Под контролем стероидных гормонов осуществляется формирование и серотонинергической системы мозга, которая также вовлечена в созревание и последующий контроль половых функций и полового поведения животных (Шишкина, Дыгало, 1999). Наряду с этим, серотонин, норадреналин и дофамин регулируют и другие формы поведения, такие как двигательная и исследовательская активность, а также эмоциональность и тревожность. Все это указывает на вовлеченность моноаминергических систем мозга в модификацию пренатальным стрессом не только полового, но и других форм поведения животных (Отеллин и соавт., 2007). У ряда лабораторных животных обнаружено сосуществование ЭРα и ЭРβ в серотонинергических нейронах среднего мозга (Lanfumey, Hamon, 2000). Однако сведения о точной локализации этих рецепторов отсутствуют (Bethea et al., 2002). Исследователи полагают, что действие эстрогенов на серотонинергические нейроны более вероятно опосредуется через нейроны, которые действительно экспрессируют ЭР, а аксоны этих нейронов проецируются на серотонинергические нейроны среднего мозга (Gundlah et al., 1999, 2000). Серотонинергическая система широко проецируется на многие регионы мозга и регулирует многие аспекты функции мозга в диапазоне от реактивности автономной нервной системы до настроения, агрессии и когнитивных функций (Jacobs, 1994; Hidley et al., 1998; Rubinow et al., 1998; Manuck et al., 1999; Fabre et al., 2000; Graves et al., 2001; Sandstorm, Williams, 2001). Овариальные стероиды регулируют серотонинергическую систему у грызунов и приматов (Bethea et al., 1999; Alves et al., 2000), но существуют важные различия во взаимоотношениях внутриклеточными ЭР и между серотонинергическими - 14 - обнаруживаемыми нейронами. Хотя серотонинергическая активность регулируется овариальными стероидами, механизмы, посредством которых осуществляется такая регуляция, ещё не вполне ясны. Вырезано. Для приобретения полной версии работы перейдите по ссылке. Введение эстрадиола ОЭ самкам повышает биосинтез серотонина, стимулируя экспрессию гена триптофангидроксилазы, при этом происходит увеличение уровня экспрессии мРНК транспортера серотонина, мРНК 5HТ1А-, 5-HТ2А- и 5-HТ2С-подтипов серотониновых рецепторов, их количества и связующей способности (Saunders-Pullman et al., 1999). Существует бифазный эффект дефицита эстрадиола на серотонинергическую систему: через 24 часа после овариоэктомии повышается уровень экспрессии мРНК 5HТ2А-подтипа серотониновых рецепторов и их связывающая способность при одновременном снижении уровня экспрессии 5-ГТ2С-подтипов серотониновых рецепторов в миндалине, оре, гиппокампе, дорзальном ядре шва и nucleus accumbens; через две недели после овариоэктомии уровень экспрессии 5-HТ1А-подтипа серотониновых рецепторов в этих образованиях мозга снижается (Birzniece et al., 2001; Bethea et al., 2002). Активность репродуктивных эндокринных и центральных серотонинергических систем связаны многочисленными путями, отчётливо вовлекающими обе системы в регуляцию настроения и поведенческих состояний. При этом учитываются следующие предполагаемые взаимодействия: 1) концентрации серотонина (Cohen, Wise, 1988; PecinsThompson et al., 1996) и подтипов серотониновых рецепторов (Sumner, Fink, 1995), равно как и реакция на антагонисты серотонина (Matsuda et al., 1991),варьируют в соответствии с изменениями уровня репродуктивных стероидов; 2) эффекты половых стероидов регулируются серотонином (Johnson, Kitts, 1988; Bonson et al., 1994; Gonzalez et al., 1994); 3) определённые виды поведения (репродуктивное поведение, агрессия) - 15 - модулируются как серотонином, так и стероидами половых желёз (Bitran, Hull, 1987; Bonson et al., 1994; Gonzalez et al., 1994). Половой диморфизм включает более высокое содержание серотонина и его метаболитов в мозге у самок (Carlsson et al., 1985; Carlsson, Carlsson, 1988), повышенную восприимчивость к серотониновому синдрому (Fischette et al., 1984), повышенный синтез серотонина (Haleem et al., 1990) и повышенную реакцию на введение агониста 5-HТ1А-рецептора серотонина 8ОН-DPAT в некоторых условиях исследования серотонина, таких как повышенный уровень кортизола, гипотермия, «анксиолизис» (Rubinow et al., 1998). Половые различия в серотониновой системе мозга крыс выявляются к концу второй недели постнатального развития (Jarzab Dohler, 1984). У самок крыс наблюдается более высокий уровень серотонина и/или его синтеза в целом мозге (Dickinson, Curzon, 1986), переднем мозге (Rosencrans, 1970), шве (Watts, Stanely, 1984), фронтальной коре (Kawakami et al., 1978), гипоталамусе (Kawakamiet al., 1978; Watts, Stanely, 1984; Carlsson, Carlsson, 1988) и гиппокампе (Kawakami et al., 1978; Haleem et al., 1990), по сравнению с самцами. Сообщается также о сходных половых различиях в метаболизме серотонина в мозге крыс как показателе серотонинергической активности (Rosencrans, 1970; Carlsson et al., 1985). Более того, уровень серотонина мозга и активность овариальных изменяются гормонов, во включая время физиологической эстральный цикл, флуктуации беременность и послеродовой период у грызунов (Myer, Quey, 1975; Kueng et al., 1976; Biegon et al., 1980; Vitali et al., 1984; Uphouse et al., 1986). Кроме того, у ОЭ крыс введение эстрогена и/или прогестерона позитивно влияет на серотонинергическую систему мозга самок крыс (Biegon et al., 1980; Cone et al., 1981; Crowley, 1983; Walker, Wilson, 1983; Chomicka, 1986; Johnson, King et al., 1986; James et al., 1989; Mendelson et al., 1993). Наряду с позитивными изменениями уровня серотонина и скорости его синтеза в гиппокампе у самок, Haleem и соавторы (1990) обнаружили, что самки крыс более чувствительны к опосредованному 5-HТ1А-рецепторами - 16 - угнетению синтеза серотонина. Так, после введения агониста 5-HТ1Арецепторов серотонина 8-ОН-DPAT у самок крыс в гиппокампе отмечалось в 2 раза большее снижение синтеза серотонина, чем у самцов. Отчасти это может объясняться тем фактом, что введение эстрогенов повышает способность 5-HТ1А-рецептора угнетать образование цАМФ во фракциях изолированных мембран гиппокампа (Clarke, Maayani, 1990). Вырезано. Для приобретения полной версии работы перейдите по ссылке. Таким образом, овариальные гормоны могут работать в мозге крыс через близлежащие нейроны, влияя на серотонинергическую функцию на уровне среднего мозга. Благодаря множественности пре- и постсинаптических механизмов, овариальные гормоны влияют на серотонинергическую функцию в зависимости от пола, что имеет отношение к действию эстрогенов на настроение и когнитивные функции. Высокие дозы эстрогенов оказывают антидепрессантное действие у людей (Klaiber et al., 1996) и терапия эстрогенами влияет на чувствительность к антидепрессантным веществам в экспериментах на животных (Kendall et al., 1982) и в клинических наблюдениях (Schneider et al., 1997). Введение эстрогенов ОЭ животным приводит к уменьшению усилий и иммобильности и к увеличению продолжительности плавания в тесте вынужденного плавания, а также к уменьшению количества клеток, экспрессирующих немедленный ранний ген c-fos, в этом же тесте (Rachman et al., 1998). Эти факты вполне согласуются с анксиолитическим эффектом у крыс и человека. *** Как свидетельствует анализ данных литературы, уменьшение длительности, а также качества жизни прямо связано с увеличением числа нейродеструктивных заболеваний, в патогенезе которых лежит стресс. В связи с прогрессирующим ростом данной патологии среди населения промышленно развитых стран, нынешнее десятилетие было провозглашено - 17 - ВОЗ «десятилетием мозга». Поэтому актуальной проблемой современной медицины остается противостояние негативным последствиям психоэмоционального напряжения и стресса. Для ее решения необходимо дальнейшее развитие учения о стрессе, его пусковых и патогенетических механизмах. Стресс типовая адаптивная реакция организма на воздействия окружающей среды. Его определяют как совокупность неспецифических биохимических, физиологических и психологических реакций организма в ответ на действие стрессорного агента. При реализации реакции организма на стресс наблюдается активация симпатико-адреналовой системы, что сопровождается развитием гипергликемии, а также повышением артериального давления, увеличением частоты сердечных сокращений и другими вегетативными проявлениями. Чрезмерная активация симпатикоадреналовой системы может явиться фактором риска развития артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, сахарного диабета и других заболеваний. В современном обществе характерно преобладание психоэмоционального стресса, тогда как эволюционно выработанными считаются реакции организма на физический стресс. Из-за неадекватности стрессорных воздействий эволюционно выработанным механизмам защиты, увеличения числа стрессорных ситуаций характерен прогрессирующий рост стрессиндуцированных заболеваний и состояний. Считается, что даже пренатальный стресс в будущем негативно влияет на стрессоустойчивость организма и социальное поведение. Стресс, перенесенный матерью на разных сроках беременности, оказывает неблагоприятное действие на внутриутробное развитие плода и последующее формирование организма вплоть до взрослого состояния. Особенно неблагоприятен стресс в позднем пренатальном онтогенезе, когда происходит интеграция всех звеньев системы нейроэндокринной регуляции, отвечающей за формирование адаптивных функций взрослых животных. Эта проблема до сих пор мало изучена, несмотря на то, что ее решение способствует пониманию механизмов и закономерностей формирования патологических состояний у - 18 - особей, перенесших стресс во время внутриутробного развития. Наряду с этим, в настоящее время полностью отсутствуют данные, как в отечественной литературе, так и в зарубежной о каких-либо подходах к фармакологической коррекции и профилактики последствий материнского стресса у особей женского пола. - 19 - Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1. Экспериментальные животные и условия их содержания Работа выполнена на 140 половозрелых cамках крыс линии Вистар массой 180-200 г, получаемых из питомника «Колтуши». Животные содержались в виварии ФИН РАН в условиях 24-часового фоторежима (12 ч день:12 ч ночь, включение света в 7:00), контролируемой температуры (220С 20С) и влажности (65% 10%) воздуха при свободном доступе к воде и стандартному корму (гранулированный комбикорм). Для содержания животных использовали пластмассовые клетки (47см 35см 17см) с проволочной металлической крышкой и подстилкой из опилок дерева лиственных пород. Все животные были приручены к рукам экспериментатора до начала экспериментов. Все исследования проводились в утренние часы (10.00 13.00). Для выполнения каждой методики крыс разделяли на группы по 10-12 особей в каждой. Вырезано. Для приобретения полной версии работы перейдите по ссылке. 2.5.3. Тест «Открытое поле» Помещение животного в новую обстановку (ярко освещенная площадка, которая значительно больше, чем клетка, в которой живет крыса) приводит к возникновению изменений в характере поведения (Буреш и соавт., 1991). Поведение животных в тесте "открытое поле" изучали по модифицированной методике Е. С. Петрова и соавторов (1982). "Открытое поле" представляло собой квадратную площадку размером 80 см х 80 см и боковыми стенками высотой 36 см. Пол площадки был разделен на 16 равных квадратов размером 19,5 см х 19,5 см. Площадка равномерно освещалась источником света. Животное помещали в центр «открытого поля» на 3 мин. Регистрировали следующие параметры: двигательную горизонтальную активность («перемещение») и двигательную вертикальную - 20 - активность («вставание») и груминговые реакции (вычесывание, вылизывание, умывание и др.). 2.6. Статистическая обработка результатов Результаты экспериментов обрабатывали с применением интегрированного пакета статистических программ SPSS 9.0 (StatSoft, Inc). Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием дисперсионного анализа (General Linear Model) при Р<0.05. Межгрупповые сравнения (тест Тьюки) проводили только при условии, что достоверный эффект был выявлен процедурой дисперсионного анализа. Данные, не удовлетворяющие критериям нормального распределения и не прошедшие тест на равенство дисперсий, обрабатывали с применением теста Краскалла-Уоллиса. В таблицах и графиках результаты экспериментов представлены в виде M m, где: М среднее арифметическое, m среднеквадратичная ошибка среднего арифметического, число животных в группах (N) было 11-12 особей. - 21 - Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Для исследования влияния серотонинотропных веществ в условиях пренатального стресса на поведенческие процессы все животные были разделены на следующие группы: контрольные нестрессированные (НС) самки (контроль 1), получавшие физиологический раствор; НС самки, получавшие m-CPP; НС самки, получавшие кетансерин; контрольные пренатально стрессированные (ПС) самки (контроль 2), получавшие физиологический раствор; ПС самки, получавшие m-CPP; ПС самки, получавшие кетансерин. 3.1. Влияние серотонинотропных веществ на тревожное поведение у нестрессированных и пренатальнострессированных самок крыс В таблице 2 приведены результаты, двухфакторный дисперсионный анализ которых, выявил достоверные эффекты действия препаратов (F(3.90) = 4.27, p<0.05) и стрессорного фактора (F(3.90) = 3.40, p<0.05), а также взаимодействия между этими факторами (F(3.90) = 5.81, p<0.001) на тревожное поведение, регистрируемое в тесте приподнятый «крестообразный» лабиринт. Post-hoc-анализ также выявил достоверные различия между контрольными и экспериментальными группами при анализе данных теста приподнятый «крестообразный» лабиринт (р<0.05). В тесте «приподнятый» крестообразный лабиринт в течение 5 минут тестирования у контрольных НС самок крыс (группа 1) время нахождения в открытых рукавах составляло 86,4 ± 6,2 сек, в закрытых – 213,6 ± 22,4 сек, число заходов животных в открытые рукава было 1,8 ± 0,2, в закрытые – 2,1 ± 0,4 раз (табл. 2). Хроническое введение агониста 5-ГТ2А/2C-рецепторов, m-CPP, приводило к увеличению времени нахождения в закрытых рукавах (286,2 ± 5,6 сек, Р<0,05) и снижению времени пребывания в открытых рукавах (13,0 ± 0,8 сек, Р<0,05), уменьшение количества заходов в открытые рукава (0,5 ± 0,2 раз, - 22 - Р<0,05) и повышение количества заходов в закрытые рукава (3,9 ± 0,8 раз) у НС самок крыс по сравнению с контрольной группой НС животных (контроль 1). Вырезано. Для приобретения полной версии работы перейдите по ссылке. В то же время, хроническое введение антагониста 5-ГТ2А/2C-рецепторов, кетансерина вызывало уменьшение времени неподвижности нахождения (80,0 ± 4,2 сек, Р<0,05) у ПС самок крыс по сравнению с контрольной группой ПС животных (контроль 2). Следует отметить, что показатели тревожного поведения этих крыс практически приближались к значения параметров контрольной группы НС крыс (контроль 1). Таким образом, результаты теста Порсолта указывают на то, что блокада 5-ГТ2А/2C-рецепторов снижает степень выраженности депрессивности у самок крыс, рожденных от матерей, перенесших пренатальный стресс, т.е. проявляет антидепрессантный эффект. Вместе с тем, стимуляция 5-ГТ2А/2Cрецепторов у пренатально стрессированных самок крыс не оказывает корректирующего влияния на депрессивноподобное поведение. 3.3. Влияние серотонинотропных веществ на общую структуру поведения у нестрессированных и пренатальнострессированных самок крыс В таблице 3 представлены результаты, двухфакторный дисперсионный анализ которых, выявил достоверные эффекты действия препаратов (F(3.90) = 2.82, p<0.05) и стрессорного фактора (F(3.90) = 11.54, p<0.05), а также взаимодействия между этими факторами (F(3.90) = 5.12, p<0.05) на структуру поведения, регистрируемую в тесте «открытое поле». Post-hoc-анализ также выявил достоверные различия между контрольными и экспериментальными группами при анализе данных теста «открытое поле» (р<0.05). В тесте «открытое» поле за 3 минуты тестирования у контрольных НС самок (контроль 1) было зарегистрировано 62,7 ± 6,9 перемещений, 13,2 ± 3,2 вставаний, и 3,2 ± 0,4 груминговых реакций. - 23 - Хроническое введение m-CPP или кетансерина достоверно не изменяли регистрируемые параметры поведения у НС самок крыс по сравнению с контролем 1 (табл. 3). Пренатальный стресс вызывал только достоверное снижение вертикальной двигательной активности (5,6 ± 0,8 вставаний, Р<0,05) у крыс по сравнению с контролем 1, не влияя при этом на остальные тестируемые параметры поведения (Табл. 3). На фоне введения агониста 5-ГТ2А/2C-рецепторов, m-CPP, или антагониста 5-ГТ2А/2C-рецепторов, кетансерина, показатели поведения ПС самок крыс достоверно не отличались от таковых по сравнению с контрольной группой Таблица 3 Влияние m-CPP и кетансерина на поведение в тесте «открытое поле» у нестрессированных и пренатально стрессированных самок крыс Группы животных Перемещения, раз Контроль 1 m-CPP Кетансерин Контроль 1 m-CPP Кетансерин Вставания, раз Груминг, раз НЕСТРЕССИРОВАННЫЕ САМКИ 62,7 6,9 13,2 3,2 3,2 0,4 58,3 5,2 14,1 2,2 3,0 0,2 64,1 4,2 11,2 2,8 3,1 0,2 ПРЕНАТАЛЬНО СТРЕССИРОВАННЫЕ САМКИ 60,6 4,2 5,6 0,8* 2,8 0,8 65,2 5,8 6,2 0,4* 3,2 0,6 63,4 4,6 5,9 0,2* 3,0 0,2 Примечание: * - р<0,05, достоверное отличие от НС самок (контроль 1) стресса, ** - р<0,05, достоверное отличие от ПС самок (контроль 2). Данные представлены в виде M ± m, количество животных в группах – N=11. ПС самок (контроль 2), а лишь достоверно отличались по сравнению с параметрами контроля 1. Таким образом, результаты теста «открытое поле» говорят о том, что стимуляция 5-ГТ2А/2C-рецепторов или блокада 5-ГТ2А/2C-рецепторов существенно не меняет структуру поведения пренатально стрессированных самок крыс. - 24 - Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В последние годы обращают на себя внимание исследования, направленные на определение роли пренатального стрессорного воздействия во время беременности в последующем развитии в постнатальный период когнитивно-аффективных расстройств. Стресс, который матери переживали во беременности, вызывает у экспериментальных животных психоэмоциональные отклонения (Резников и др., 2004). У подопытных крысят после пренатального стрессирования матерей выявлены иммунные и неврологические расстройства (Weinstock, 2001), а также изменение нейроэндокринной регуляции репродукции и стресс-реактивности (Pivina et al., 2007; Takahashi et al., 1988). Пренатальный стресс матерей приводит к психоэмоциональным расстройствам у потомства, особенности и степень выраженности которых зависят от пола и сроков воздействия. В доступной нам литературе обнаружены данные об изменении функционального состояния серотонинергической системы у потомства крыс, переживших пренатальный стресс, что является возможным механизмом предрасположенности к вызванным стрессами нарушениям эмоциональномотивационной сферы (Ishiwata et al., 2005). Однако в настоящее время полностью отсутствуют данные как в отечественной литературе, так и в зарубежной о каких-либо подходах к фармакологической коррекции и профилактики последствий материнского стресса у особей женского пола. Кроме того, в данной ситуации, по-видимому, весьма важно учитывать определенные критические периоды постнатального развития у пренатально стрессированных особей, когда только возможно эффективно осуществлять направленные фармакологические воздействия. Вырезано. Для приобретения полной версии работы перейдите по ссылке. Таким образом, результаты данного пилотного исследования свидетельствуют о целесообразности дальнейшего проведения исследований - 25 - роли различных типов серотониновых рецепторов и серотонинергической системы в целом на эмоциональные формы поведения у пренатально стрессированных крыс. ВЫВОДЫ 1. Пренатальный стресс у самок крыс повышает уровень тревожности и степень депрессивности. 2. Стимуляция 5-НТ2А/2С рецепторов повышает уровень тревожности и снижает степень депрессивности у нестрессированных самок крыс. 3. Блокада 5-НТ2А/2С рецепторов не влияет на уровень тревожности и повышает степень депрессивности у нестрессированных самок крыс. 4. Стимуляция 5-НТ2А/2С рецепторов не проявляет корректирующего влияния на тревожное и депрессивноподобное поведение пренатально стрессированных самок крыс. 5. Блокада 5-НТ2А/2С рецепторов снижает уровень депрессивности у пренатально стрессированных самок крыс. - 26 - тревожности и СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Ещенко Н.Д. Биохимия психических и нервных болезней. СПб: СанктПетербургский Университет. 2004. 200с. 2. Кассиль В.Г., Отеллин В.А., Хожай Л.И., Костин В.Б. Критические периоды развития головного мозга// Физиол. журн. 2000. Т. 86. С. 1418-1425. 3. Мосолов С.Н. Современный этап развития психофармакотерапии // Невролог. психиат. 2002. Т.10. № 12-13. С. 560-565. 4. Ордян Н.Э., Пивина С.Г. Характеристика поведения и стрессореактивности гипофизарно-адренокортикальной системы пренатально стрессированных крыс // Росс. физиол. журн. 2003. № 1. С. 52-59. 5. Отеллин В.А., Хожай Л.И., Ордян Н.Э. Пренатальные стрессорные воздействия и развивающийся головной мозг. Адаптивные механизмы, непосредственные и отсроченные эффекты. СПб.: Издательство «Десятка», 2007. 6. Резников А.Г. Пишак В.П., Носенко Н.Д., Ткачук С.С., Мыслицкий В.Ф. Пренатальный стресс и нейроэндокринная патология. Черновцы: Медакадемия, 2004. 320 с. 7. Сапронов Н.С., Федотова Ю.О. Гормоны гипоталамо-гипофизарноовариальной системы и мозг. СПб.: Формиздат, 2009. 8. Татарчук Т.Ф. Стресс и репродуктивная функция женщины. // Эндокринная гинекология. 2006. Т. 3. С. 5-13. 9. Федотова Ю.О. Действие половых гормонов на условнорефлекторные и поведенческие реакции // Патол. физиол. эксперим. терапия. 1998. № 4. С. 811. 10. Яничак Ф. Дж., Дэвис Дж. М., Прескорн Ш.Х., Айд Ф.Дж. мл. Принципы и практика психофармакотерапии. 3-е издание. М.: Медицина, 1999. 728 с. 11. Aloisy A., van Dyk K., Sano M. Women’s cognitive and affective health and neuropsychiatry // Mt Sinai J Med. 2006. V. 75. P. 967-975. 12. Alves S., McEwen B.S., Hayashi S. et al. Estrogen-regulated progestin receptors are found in the midbrain raphe but not hippocampus of estrogen - 27 - receptor alpha (Erα) gene-disrupted mice // J Comp Neurol. 2000. V. 427. P. 185195. 13. Amin Z., Epperson C.N. Effect of Estrogen-serotonin interactions on mood and cognition // Behav Cogn Neurosci Rev. 2005. V. 4. P. 43-58. 14. Arpels J.C. The female brain hypoastrogenic continuum from the premenstryal syndrome to menopause. A hypothesis and review of supporting data // J Reprod Med. 1996. V. 41. P. 633-639. 15. Belobokova N.K., Avaliani T.V., Fedorova O.R., Lazarenko N.S. Offspring behaviour character burn from female rats survived psychogenic trauma // Psychopharmacol. Biol. Narcol. 2004. V. 4. P. 767-768. 16. Bethea C.L., Lu N.Z., Gundlan C., Streicher J.M. Diverse actions of ovarian steroids in the serotonin neural system // Front Neuroendocrinol. 2002. V. 23. P. 41-100. 17. Bethea C.L., Pecins-Thompson M., Schutzer W. E. Ovarian steroids and serotonin neural function // Mol Neurobiol. 1999. V. 18. P. 87-123. 18. Biegon A., Bercovitz H., Samuel D. Serotonin receptor concentration during the estrous cycle of the rat // Brain Res. 1980. V. 187. P. 221-225. 19. Biegon A., McEwen B.S. Modulation by estradiol of serotonin receptors in brain // J. Neurosci. 1982. V. 2. P. 199-205. 20. Biegon A., Reches A., Snyder L., McEwen B.S. Serotonergic and noradrenergic receptors in the rat brain: modulation by chronic exposure to ovarian hormones // Life Sci. 1983. V. 32. P. 2015-2021. 21. Birzniece V., Johansson I.-M., Wang M.-D. et al. Serotonin 5-HT1A receptor mRNA expression in dorsal hippocampus and raphe nuclei after gonadal hormone manipulation in female rats // Neuroendocrinology. 2001. V. 74. P. 135-142. 22. Bitran D., Hull E. Pharmacologicall analysys of male rat sexual behavior // Neurosci Biobehav Rev. 1987. V. 11. P. 365-389. 23. Blier P., Bergeron R., de Montigny C. Selective activation of postsynaptic 5HT1A receptors induced rapid antidepressant Neuropsychopharmacology. 1997. V. 16. P. 333-338. - 28 - response // 24. Bonson K.R., Johnson R.G., Fiorella D. Serotonergic controls of androgeninduced dominance // Pharmacol Biochem Behav, 1994. V. 49. P. 313-322. 25. Boccardi M., Ghidoni R., Govoni S. et al. Effects of hormone therapy on brain morphology of healthy posymenopausal women: a Voxel-based morphometry study // Menopause. 2006. V. 13. P. 584-591. 26. Brot M.D., Akwa Y., Pugdy R.H. et al. The anxiolytic-like effects of the neurosteroid allopregnanolon: interaction with GABAA receptors // Eur J. Pharmacol. 1997. V. 325. P. 1-7. 27. Buhot M.C. Serotonin receptors in cognitive behaviors // Curr Opin Neurobiol. 1997. V. 7. P. 243-254. 28. Canoine V., Fusani L., Schlinger B., Hau M. Low sex steroids, high steroid receptors: increasing the sensitivity of the nonreproductive brain // Dev Neurobiol. 2007. V. 67. P. 57-67. 29. Carlsson M., Carlsson A. A regional study of sex differences in rat brain serotonin // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychyatry. 1988. V. 12. P. 53-61. 30. Carlsson M., Svensson K., Ericksson E., Carlsson A. Rat brain serotonin: biochemical and functional evidence for a sex difference // J. Neural Trans Gen Sect. 1985. V. 63. P. 297-313. 31. Chomicka L.K. Effect of oestradiol on the responses of regional brain serotonin to stresses in the ovariectomized rat // J. Neural Transm. 1986. V. 67. P. 267-273. 32. Clarke W.P., Maayani S. Estrogen effects on 5-HT1A receptors in hippocampal membranes from ovariectomized rats: functional and binding studies // Brain Res. 1990. V. 518. P. 287-291. 33. Diaz-Veliz G., Urresta F., Dussaubat N., Mora S. Effects of estradiol replacement in ovariectomized rats on conditioned avoidance responses and other behavior // Physiol Behav. 1991. V. 50. P. 61-65. 34. Diaz-Veliz G., Soto V., Dussaubat N., Mora S. Influence of the estrous cycle, ovariectomy and estradiol replacement upon the acquisition of conditioned avoidance responses in rats // Physiol Behav. 1989. V. 46. P. 397-401. - 29 - 35. Dodic M., Moritz K., Wintour E.M. Prenatal exposure to glucocorticoids and adult disease// Arch. Physiol.Biochem. 2003. V. 111. P. 61-69. 36. Douma S.L., Husband M.E., O’Donnell M.E. et al. Estrogen-related mood disorders: reproductive life cycle factors // ANS Adv Nurs Sci. 2005. V. 28. P. 364-375. 37. Dubrovsky B.O. Steroids, neuroactive steroids and neurosteroids in psychopathology// Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2005. V. 29. P. 169-192. 38. Fabre V., Boutrel B., Hanoun N. et al. Homeostatic regulation of serotonergic function by the serotonin transporter as revealed by nonviral gene transfer // J. Neurosci. 2000. V. 20. P. 5065-5075. 39. Fahrbach S.E., Meisel R.L., Pfaff D.W. Preoptic implants of estradiol increase wheel running but not the open field activity of female rats // Physiol Behav. 1985. V. 35. P. 985-992. 40. Federenco I.S., Wadhwa P.D. Women’s mental health during pregnancy influences fetal and infant developmental and health outcomes// CNS Spectr. 2004. V. 9. P. 198-206. 41. Fink G., Sumner B. Oestrogen and mental state // Nature. 1996. V. 383. P. 306310. 42. Genazzany A.R., Plucino N., Luisi M. Estrogen, cognition and female aging // Hum Repro. Update. 2007. V. 13. P. 175-187. 43. Gennaro S., Hennessy M.D. Psychological and psychiological stress: impact on preterm birth// J. Obstet. Gynecol. Neonatal Nurs. 2003. V. 32. P. 668-675. 44. Graves L., Pack A., Abel T. Sleep and memory: a molecular perspective // Trends Neurosci. 2001. V. 24. P. 237-243. 45. Gregoire A., Kumar R., Everitt B. Transdermal oestrogen for treatment of severe postnatal depression // Lancet. 1996. V. 347. P. 930-933. 46. Gundlah C., Kohama S.G., Mikes S.J. et al. Distribution of estrogen receptor beta (ERbeta) mRNA in hypothalamus, midbrain and temporal lobe of spryed - 30 - macaque: continued expression with hormone replacement //Mol Brain Res. 2000. V. 76. P. 191-204. 47. Gundlah C., Pecins-Thompson M., Schutzer W.E., Bethea C.L. Ovarian steroids effects on serotonin 1A, 2A and 2C receptor mRNA in macaque hypothalamus // Brain Res Mol Brain Res. 1999. V. 63. P. 325-339. 48. Hanley N.R.S., Van de Kar L.D. Serotonin and the neuroendocrine regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in the health and disease. Vitamins and Hormones. Ed. by G.Litwak // Academic Press. 2003. V. 66. P. 189-255. 49. Hayashi A., Nagaoka M., Yamada K. et al. Maternal stress induced synaptic loss and developmental disabilities of offspring maternal stress// Int. J. Dev. Neurosci. 1998. V. 16. P. 209-216. 50. Heim C., Nemeroff C.B. The impact of early adverse experiences on brain systems involved in the pathophysiology of anxienty and affective disorders// Biol. Psychiatr. 1999. V. 46. P. 1509-1522. 51. Henderson V.W. Estrogen, condition and woman’s risk of Alzheimer’s disease // Am J. Med. 1997. V. 103. P. 11-18. 52. Heny C., Kabbaj M., Simon H., Le Moal M., Maccari S. Prenatal stress increases the hypothalamo-pituitary-adrenal axis response in young and adult rats. // J. Neuroendocrinol. 1994. V. 6. P. 341-345. 53. Herrencohl L.R.L. Prenatal stress disrupts reproductive behavior and physiology in offspring// Ann. N.Y. Acad. Sci. 1986. V. 474. P. 120-128. 54. Herrencohl L.R.L. Prenatal stress reduces fertility and fecundity in female offsping// Science. 1979. V. 206. P. 1097-1099. 55. Hidley J., Hasert M., Suomi S., Linnoila M. The serotonin reuptake inhibitor sertraline reduces excessive alcohol consumption in nonhuman primates: effects of stress // Neuropsychopharmacology. 1998. V. 18. P. 431-443. 56. Imwalle D.B., Gustafsson J.-A., Rissman E.F. Lack of functional estrogen receptor beta influences anxiety behavior and serotonin content in female mice // Physiol Behav. 2005. V. 84. P. 157-163. - 31 - 57. Jacobs B.L. Serotonin, motor activity and depression-related disorders // Am Sci. 1994. V. 82. P. 456-463. 58. Joffe H., Cohen L.S. Estrogen, serotonin and mood disturbance: where is the therapeutic bridge? // Biol Psychiatry. 1998. V. 44. P. 798-811. 59. Kendall D.A., Stancel G.M., Enna S.J. The influence of sex hormones on antidepressant-induced alterations in neurotransmitter receptor binding // J. Neurosci. 1982. V. 2. P. 354-360. 60. Klaiber E.L., Broverman D.M., Vogel W. Relationschips of serum estradiol levels, menopaysal duration, and mood during hormonal replacement therepy // Psychoneuroendocrinology. 1997. V. 22. P. 549-558. 61. Krezel W., Dupont S., Krust A. et al. Increased anxiety and synaptic plasticity in estrogen receptor-betadeficient mice // Proc Natl Acad Sci USA. 2001. V. 98. P. 12278-12282. 62. Kuiper G.G.J.M., Enmark E., Pelto-Huikko M. Cloning of a novel estrogen receptor expressed in rat prostate and ovary // Proc Natl Acad Sci USA. 1996. V. 93. P. 5925-5930. 63. Laconi M.R., Casteller G., Gargiulo P.A. The anxiolytic effect of allopregnanolone is associated with gonadal hormonal status in female rats // Eur J. Pharmacol. 2001. V. 417. P. 111-116. 64. Lanfumey L., Hamon M. Central 5-HT(1A) receptors: regional distribution and functional characteristics // Nucl Med Biol. 2000. V. 27. P. 429-435. 65. Leret M.L., Molina-Holgado F., Gonzales M.I. The effects of perinatal exposure to estrogens on the sexually dimorphic response to novelty // Physiol Behav. 1994. V. 55. P. 371-373. 66. Levit N.S., Lambert E.V., Woods D. Impaired glucose tolerance and elevated blood pressure in low birth weighr, nonobese, young South African adults: early programming of cortisol axis// J. Clin. Endocrinol. Metabol. 2000. V. 85. P.46114618. 67. Lindamer L., Lohr J., Harris M. Gender-related clinical differences in older patients with schizophrenia // J. Clin Psychiatry. 1999. V. 60. P. 61-67. - 32 - 68. Lund T.D., Rovis T., Chung W.C.J., Handa R.J. Novel actions of estrogen receptor-beta on anxiety-related behavior // Endocrinology. 2005. V. 146. P. 797807. 69. Manuck S.B., Flofy J.D., Ferrell R.E. Agression and anger-related traits associated with a polymorphism of the tryptophan hydroxylase gene // Biol Psychiatry. 1999. V. 45. P. 603-614. 70. Marcou A., Duka T., Prelevic G.M. Estrogens and brain function // Horm. 2005. V. 4. P. 9-17. 71. Matsumoto A. Synaptogenic action of sex steroids in developing and adult neuroendocrine brain // Psychoneuroendocrinology. 1991. V. 16. P. 25-40. 72. McClure W.O., Ishtoyan A., Lyon M. Very mild stress of pregnant rats reduces volume and cell number in nucleus accumbens of adult offspring: some parallels to schizophrenia// Brain Res. Dev. Brain Res. 2004. V. 149. P. 21-28. 73. McEwen B.S. Steroid hormone actions on the brain: when is the genome involved? // Horm. Behav. 1994. V. 28. P. 396-405. 74. McEwen B.S., Alves S.H. Estrogen actions in the central nervous system // Endocr Rev. 1999. V. 20. P. 278-306. 75. Mora S., Dussaubat N., Diaz-Veliz G. Effects of the estrous cycle and ovarian hormones on behavioral indices of anxiety in female rats // Psychoneuroendocrinology. 1996. V. 21. P. 609-620. 76. Muneoka K., Mikuni M., Ogawa T. et al. Prenatal dexamethasone exposure alters brain monoamine metabolism and adrenocortical response in rat offspring // Am. J. Physiol. 1997. Vol. 273. P. 1669-1675. 77. Murphy D.L. Neuropsychiatric disorders and the multiple estrogens receptors// Am. J. Physiol. 1998. V. 293. P. 1231-1245. 78. Nomicos G.G., Spyraki C. Influence of oestrogen on spontsneous and diazepam-induced exploration of rats in Neuropharmacology. 1988. V. 27. P. 691-696. - 33 - an elevated plus maze // 79. O’Connor T.G., Yeron J., Golding J., Glover V. Maternal antenatal axienty and behavioural/emotional problems in children: a test of programming hypothesis// J. Child. Psychol. Psychiatry. 2003. V. 44. P. 1925-1936. 80. Palermo-Neto J., Dorce V.A. Influences of estrogen and/or progesterone on some dopamine related behavior in rats // Gen Pharmacol. 1990. V. 21. P. 83-87. 81. Peters D.A. Both prenatal and postnatal factors contribute to the effects of maternal stress on offspring behavior and central 5-hydroxytryptamine receptors in the rats// Pharmacol. Biochem Behav. 1988. V. 30. P. 669-673. 82. Pigott T.A. Anxiety disorders in women. // Psychiatry Clin. North Am. 2003. V. 26. P. 621-672. 83. Pivina S.G., Akulova V.K., Ordyan N.E. Changed activity of the hypothalamic-pituitary-adrenocortical system in prenatally stressed female rat during aging. // Bull Exp Biol Med. 2007. V. 143. P. 740-743. 84. Poland R.E., Lutchmansingh P., McGeoy S. Prenatal stress prevents the desensitization of the corticosterone response to TFMPP by desmethylimipramine, but not by phenelzine, in adult male offspring// Life Sci. 1995. V. 57. P. 21632170. 85. Rachman I.M., Unnerstall J.R., Pfaff D.W., Cohen R.S. Estrogen alters behavior and forebrain c-fos expression in ovariectomized rats subjected to the force swimming test // Proc Natl Acad Sci USA. 1998. V. 95. P. 13941-13946. 86. Razandi M., Pedram A., Greene G.L., Levin E.R. Cell membrane and nuclear estrogen receptors (ERs) originate from a single transcript: Studies of ERα and ERβ expressed in Chinese hamster ovary cells // Mol Endocrinol. 1999. V. 13. P. 307-319. 87. Regier D.A., Boyd J.H., Burke J.D. One-month prevalence of mental disorders in the US // Arch Gen Psychiatr. 1988. V. 45. P. 977-986. 88. Reznikov A.G., Nosenko N.D., Tarasenko L.V. Prenatal stress and glucocorticoid effects on the developing gender-related brain// J. Steroid Biochem. Mol. Biology. 1999. V. 69. P. 109-115. - 34 - 89. Rhees R.W., Al-Saleh H.N., Kinghorn E.W. et al. Relationship between sexual behavior and sexually dimorphic structures in the anterior hypothalamus in control and prenatally stressed male rats// Brain Res. Bull. 1999. V. 59. P. 193-199. 90. Rubinow D.R., Schmidt P.J. Menstrual cycle-related and perimenopauserelated affective disorders. // Psychoneuroendocrinology. The Scientific Basis of Clinical Practice. Eds. Wolkowitz O., Rothschild A. Am. Psychiatr. Publ. Inc. Washington – London: Am. Psychiatr. Publ. Inc. 2003. P. 245-280. 91. Rubinow D.R., Schmidt P.J., Roca C.A. Estrogen-serotonin interactions: implications for affective regulation // Biol Psychiatry. 1998. V. 44. P. 839-850. 92. Rybaczyk L.A., Bashaw M.J., Pathak D.R., Moody S.M., Gilders R.M., Holzschu D.L. An overlooked connection: serotonergic mediation of estrogenrelated physiology and pathology. // Biomed Central Womens Health. 2005. V. 5. P. 5-12. 93. Sandstrom N.J., Williams C.L. Memory retention is modulated by acute estradiol and progesterone replacement // Behav Neurosci. 2001. V. 115. P. 384393. 94. Schneider L.S., Farlow M. Combined tacrine and estrogen replacement therapy in patients with Alzheimer’s disease // Ann NY Acad Sci. 1997. V. 826. P. 317322. 95. Shono T., Suita S. Disturbed pituitary-testicular axis inhibits testicular descent in the prenatal rat// BJU Int. 2003. V. 92. P. 641-643. 96. Stewart R.B., Morre M.T., May F.E. Correlates of cognitive dysfunction in an ambulatory elderly population // Gerontology. 1991. V. 37. P. 272-280. 97. Takahashi L.K., Kalin N.H., Barsdale C.M., Van Der Burgt J.A. Stressor controllability during pregnancy influences pituitary-adrenal hormone secretion concentrations and analgesic responsiveness in offspring. // Physiol. Behav. 1988. V. 42. P. 323-326. 98. Takahashi L.K., Turner J.G., Kalin N.H. Prenatal stress alters brain catecholaminergic activity and potentiates stress-induced behavior in adult rats// Brain. Res. 1992. V. 574. P. 131-137. - 35 - 99. Uphouse L., Williams J., Eckols K., Sierra V. Variations in binding of 3H-5HT to cortical membranes during the female rat estrous cycle // Brain Res. 1986. V. 381. P. 376-381. 100. Vries G.D. Minireview: sex differences in adult developing brains: compensation, compensation, compensation // Endocrinol. 2004. V. 145. P. 10631068. 101. Walf A.A., Frye C.A. Antiaxiety and antidepressive behavior produced by physiological estradiol regimen may be modulated by hypothalamic-pituitariadrenal axis activity // Neuropsychopharmacology. 2005. V. 30. P. 1288-1301. 102. Ward I.L. Prenatal stress feminizes and demasculinizes the behavior of males// Science. 1972. V. 175. P. 82-84. 103. Weerth C., de, Hees Y., van, Buitelaar J.K. Prenatal maternal cortisol levels and infant behavior during the first 5 month // Early Hum. Dev. 2003. V. 74. P. 139-151. 104. Weinstock M. Alterations induced by gestational stress in brain morphology and behavior of the offspring// Progress. Neurobiol. 2001. V. 65. P. 427-451. 105. Wise P.M., Dubal D.B., Wilson M.E. Estrogens: trophic and protective factors in the adult brain // Front Neuroendocrinol. 2001. V. 22. P. 33-66. - 36 -
