Геспередин и рак. Научные исследования

Геспередин и рак
Научные исследования
Натуральные продукты для рак-таргетная терапия: цитрусовые флавоноиды как
сильнодействующие химические агенты.
Таргетная терапия была очень перспективная стратегия развития наркомании исследований.
Многие молекулярных механизмов заболеваний, были, как известно, регулируется обилие белков,
таких как рецепторы и гормоны. Химиопрофилактики для лечения и профилактики болезни
непрерывно развиваются. Доклинических и клинических исследований в химиопрофилактики поле
уступил много ценных данных в предотвращении развития заболевания и подавление прогресса их
рост, делая химиопрофилактики сложной и очень рациональную стратегию в дальнейших
исследованиях. Натуральные продукты, богатые флавоноидами являются те фрукты относятся к роду
цитрусовых. Этанольный экстракт Citrus reticulata и Citrus aurantiifolia пилинги показал,
антиканцерогенное, антипролиферативное, co-химиотерапевтических и эстрогенным действием.
Несколько примеров цитрусовые флавоноиды, которые являются потенциальными качестве
химиотерапевтических агентов tangeretin, nobiletin, hesperetin, гесперидин, нарингенин, нарингин. Те,
флавоноидов, как было показано, обладают ингибирующей активности по определенным рак роста
клеток' через различные механизмы. Кроме того, цитрусовые флавоноиды также выполнения
перспективных эффект в сочетании с несколькими химиотерапевтическими агентами, против роста
рак ячеек. Некоторые механизмы, участвующие в этих видах деятельности через клеточного цикла
модуляции, антиангиогенных эффект, и индукции апоптоза. Предыдущие исследования показали, что
tangeretin подавляет рост молочной железы T47D рак клетки за счет ингибирования
фосфорилирования ERK. В то время как в комбинации с тамоксифеном, доксорубицин, 5-фу и,
соответственно, это было доказано, чтобы быть на нескольких синергетика рак ячеек. Гесперидин и
нарингенин увеличилось cytotoxicitity доксорубицина на клетками MCF-7 и HeLa клеток. Кроме того,
цитрусовые флавоноиды, также осуществляется эстрогенный эффект in vivo. Одним из примеров
является гесперидин имея способность снижать концентрацию в сыворотке крови и печеночных
липидов и уменьшения остеопороза у крыс с удаленным яичником. Эти исследования показали
большой потенциал цитрусовые, как натуральный продукт должен быть разработан в качестве не
только источника co-химиотерапевтическими агентами, но также фито-эстрогенов. Поэтому,
дальнейшие исследования необходимо проводить с целью изучения потенциала цитрусовые в
преодолении рак.
Asian Pac J Cancer Prev. 2012;13(2):427-36.
Natural products for cancer-targeted therapy: citrus flavonoids as potent chemopreventive agents.
Meiyanto E1, Hermawan A, Anindyajati.
 1Cancer Chemoprevention Research Center, Faculty of Pharmacy, Universitas Gadjah Mada,
Yogyakarta. meiyan_e@ugm.ac.id
Targeted therapy has been a very promising strategy of drug development research. Many molecular
mechanims of diseases have been known to be regulated by abundance of proteins, such as receptors and
hormones. Chemoprevention for treatment and prevention of diseases are continuously developed. Preclinical and clinical studies in chemoprevention field yielded many valuable data in preventing the onset of
disease and suppressing the progress of their growth, making chemoprevention a challenging and a very
rational strategy in future researches. Natural products being rich of flavonoids are those fruits belong to the
genus citrus. Ethanolic extract of Citrus reticulata and Citrus aurantiifolia peels showed anticarcinogenic,
antiproliferative, co-chemotherapeutic and estrogenic effects. Several examples of citrus flavonoids that are
potential as chemotherapeutic agents are tangeretin, nobiletin, hesperetin, hesperidin, naringenin, and
naringin. Those flavonoids have been shown to possess inhibition activity on certain cancer cells' growth
1
through various mechanisms. Moreover, citrus flavonoids also perform promising effect in combination with
several chemotherapeutic agents against the growth of cancer cells. Some mechanisms involved in those
activities are through cell cycle modulation, antiangiogenic effect, and apoptosis induction. Previous studies
showed that tangeretin suppressed the growth of T47D breast cancer cells by inhibiting ERK
phosphorylation. While in combination with tamoxifen, doxorubicin, and 5-FU, respectively, it was proven to
be synergist on several cancer cells. Hesperidin and naringenin increased cytotoxicitity of doxorubicin on
MCF-7 cells and HeLa cells. Besides, citrus flavonoids also performed estrogenic effect in vivo. One example
is hesperidin having the ability to decrease the concentration of serum and hepatic lipid and reduce
osteoporosis of ovariectomized rats. Those studies showed the great potential of citrus fruits as natural
product to be developed as not only the source of co-chemotherapeutic agents, but also phyto-estrogens.
Therefore, further study needs to be conducted to explore the potential of citrus fruits in overcoming
cancer.
Обновление ПО и использует свойства цитрусовых флавоноидов: новые находки в
противоопухолевых, сердечно-сосудистой и противовоспалительной активностью.
Существенно, гораздо активности цитрусовые флавоноиды-видимому, влияние крови и
микрососудистых эндотелиальных клетках, и это не удивительно, что два главных направления
исследования биологического действия цитрусовые флавоноиды были воспаления и рак.
Эпидемиологические и животных исследований указывают на возможный защитный эффект
флавоноидов против сердечно-сосудистых заболеваний и некоторых видов рак. Хотя флавоноиды
изучаются уже около 50 лет, клеточных механизмов, участвующих в их биологических действий еще
не полностью известны. Многие Фармакологические свойства цитрусовые флавоноиды, могут быть
связаны способности этих соединений ингибировать ферменты, участвующие в активации клеток.
Попытки контролировать рак привлечения различных средств, включая использование подавление,
блокирование, превращая агентов. Подавляя агентов предотвратить образование новых раковых
заболеваний от procarcinogens, и блокаторы препятствуют образованию канцерогенных соединений
от достижения критического сайты инициации, хотя трансформация агентов способствовать
метаболизм канцерогенных компонентов в менее токсичные материалы или предотвратить их
биологического действия. Флавоноиды могут выступать в качестве всех трех видов агента. Многие
эпидемиологические исследования показали, что регулярное потребление флавоноидов связано со
снижением риска сердечно-сосудистых заболеваний. При ишемической болезни сердца, защитные
эффекты флавоноидов относятся, в основном, антитромботические, противоишемическое,
антиоксидантное, и vasorelaxant. Предполагается, что флавоноиды уменьшают риск коронарной
болезни сердца трех основных мероприятий: повышение коронарных сосудов, снижает способность
тромбоцитов в крови свернуться, и предотвращения низкой плотности липопротеины (LDLs) от
окисления. Анти-воспалительные свойства цитрусовых флавоноидов кроме того, были изучены.
Несколько ключевых исследования показали, что противовоспалительные свойства цитрусовых
флавоноидов обусловлено ингибированием синтеза и биологической активности различных
провоспалительных медиаторов, в основном, производных арахидоновой кислоты, простагландинов
E 2, F 2, и тромбоксана а 2. Антиоксидантные и противовоспалительные свойства цитрусовых
флавоноидов могут играть ключевую роль в их активности в отношении ряда дегенеративных
заболеваний и особенно заболеваний головного мозга. Наиболее распространенный цитрусовые
флавоноиды флаваноны, таких как гесперидин, нарингин, или neohesperidin. Однако, как правило,
флавоны, такие как диосмин, апигенин, или лютеолин, проявляют более высокую биологическую
активность, даже если они происходят в значительно меньшей концентрации. Диосмин и рутин
продемонстрировали активность как venotonic агента и присутствуют в нескольких фармацевтических
продуктов. Апигенин и их глюкозиды, как было показано, хорошая противовоспалительная
активность без побочных эффектов и другие противовоспалительные средства. В этой статье мы
рассмотрим отношения между структурным фактором цитрусовых флавоноидов и противораковые,
противовоспалительные и сердечно-сосудистой деятельности по защите цитрусовых флавоноидов и
их роль в лечении дегенеративных заболеваний
J Agric Food Chem. 2008 Aug 13;56(15):6185-205. doi: 10.1021/jf8006568. Epub 2008 Jul 2.
2
Update on uses and properties of citrus flavonoids: new findings in anticancer, cardiovascular, and antiinflammatory activity.
Benavente-García O1, Castillo J.
 1Research and Development Department of Nutrafur-Furfural Español S.A., Camino Viejo de Pliego
s/n, 80320 Alcantarilla, Murcia, Spain. laboratorio@nutrafur.com
Significantly, much of the activity of Citrus flavonoids appears to impact blood and microvascular
endothelial cells, and it is not surprising that the two main areas of research on the biological actions of
Citrus flavonoids have been inflammation and cancer. Epidemiological and animal studies point to a possible
protective effect of flavonoids against cardiovascular diseases and some types of cancer. Although flavonoids
have been studied for about 50 years, the cellular mechanisms involved in their biological action are still not
completely known. Many of the pharmacological properties of Citrus flavonoids can be linked to the abilities
of these compounds to inhibit enzymes involved in cell activation. Attempts to control cancer involve a
variety of means, including the use of suppressing, blocking, and transforming agents. Suppressing agents
prevent the formation of new cancers from procarcinogens, and blocking agents prevent carcinogenic
compounds from reaching critical initiation sites, while transformation agents act to facilitate the
metabolism of carcinogenic components into less toxic materials or prevent their biological actions.
Flavonoids can act as all three types of agent. Many epidemiological studies have shown that regular
flavonoid intake is associated with a reduced risk of cardiovascular diseases. In coronary heart disease, the
protective effects of flavonoids include mainly antithrombotic, anti-ischemic, anti-oxidant, and vasorelaxant.
It is suggested that flavonoids decrease the risk of coronary heart disease by three major actions: improving
coronary vasodilatation, decreasing the ability of platelets in the blood to clot, and preventing low-density
lipoproteins (LDLs) from oxidizing. The anti-inflammatory properties of the Citrus flavonoids have also been
studied. Several key studies have shown that the anti-inflammatory properties of Citrus flavonoids are due
to its inhibition of the synthesis and biological activities of different pro-inflammatory mediators, mainly the
arachidonic acid derivatives, prostaglandins E 2, F 2, and thromboxane A 2. The anti-oxidant and antiinflammatory properties of Citrus flavonoids can play a key role in their activity against several degenerative
diseases and particularly brain diseases. The most abundant Citrus flavonoids are flavanones, such as
hesperidin, naringin, or neohesperidin. However, generally, the flavones, such as diosmin, apigenin, or
luteolin, exhibit higher biological activity, even though they occur in much lower concentrations. Diosmin
and rutin have a demonstrated activity as a venotonic agent and are present in several pharmaceutical
products. Apigenin and their glucosides have been shown a good anti-inflammatory activity without the side
effects of other anti-inflammatory products. In this paper, we discuss the relation between each structural
factor of Citrus flavonoids and the anticancer, anti-inflammatory, and cardiovascular protection activity of
Citrus flavonoids and their role in degenerative diseases.
Гесперидин индуцирует апоптоз и триггеры autophagic маркеров путем ингибирования Auroraопосредованное фосфатидилинозитол-3-киназы/Akt/mammalian target of rapamycin и гликоген
синтазы киназы-3 beta сигнальных каскадов в экспериментальный канцерогенез толстой кишки.
Нарушения гомеостаза, механизмы, участвующие в выживаемость клеток и апоптоз являются
факторами, влияющими на канцерогенез толстой кишки. Вмешательства в эти механизмы, с помощью
фармакологически безопаснее агентов получить преобладание в колоне рак профилактика. Как мы
уже сообщали ранее в химические эффективности гесперидин против канцерогенеза толстой кишки.
В настоящем исследовании мы, направленного на изучение потенциала гесперидин над отменен
Аврора-в сочетании pro-survival фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K)/Akt сигнальные каскады. Кроме
того, роль гесперидин над апоптоза и mammalian target of rapamycin (mTOR), опосредованная
autophagic ответы были изучены. Azoxymethane (АОМ) мышиной модели индуцированного
канцерогенеза толстой кишки было участие в данном исследовании. Гесперидин лечение было
предоставлено либо в инициации/post-инициация режима соответственно. Гесперидин значительно
изменен АОМ опосредованной антиапоптозных сценарий модулируя Bax/Bcl-2) вместе с усиленной
цитохром-c release и каспазы-3, 9 активаций. Кроме того, гесперидин расширенный р53-р21 оси с
одновременным снижением клеточного цикла регулятора. Гесперидин лечение вызвало
значительные до-регулирование супрессоров опухолей фосфатазы и tensin гомолога (PTEN) со
3
снижением экспрессии НВС, опосредованной р-PI3K и p-Akt. Кроме того, гесперидин администрация
выставлены ингибирования против p-mTOR выражение, которое, в свою очередь, привело к
стимулированию autophagic маркеры Beclin-1 и LC3-II. Аврора-вышестоящим регулятором PI3K/Akt
пути было значительно тормозится гесперидин. Кроме того, гесперидин администрация
восстанавливается гликоген синтазы киназы-3 бета (GSK-3β) деятельности, которая, в свою очередь,
препятствовало накоплению онкобелки β-катенин, c-jun и c-myc. Взятые вместе, гесперидин добавки
инициируется апоптоз через целенаправленное угнетение конститутивно активированный Аврораопосредованной PI3K/Akt/GSK-3β и пути mTOR в сочетании с autophagic против стимуляции АОМ
индуцированного канцерогенеза толстой кишки.
Eur J Cancer. 2014 Jul 18. pii: S0959-8049(14)00757-6. doi: 10.1016/j.e014.06.013. [Epub ahead of print]
Hesperidin induces apoptosis and triggers autophagic markers through inhibition of Aurora-A mediated
phosphoinositide-3-kinase/Akt/mammalian target of rapamycin and glycogen synthase kinase-3 beta
signalling cascades in experimental colon carcinogenesis.
Saiprasad G1, Chitra P1, Manikandan R2, Sudhandiran G3.
 1Department of Biochemistry, Cell Biology Laboratory, University of Madras, Guindy Campus,
Chennai 600025, Tamil Nadu, India.
 2Department of Zoology, University of Madras, Guindy Campus, Chennai 600025, Tamil Nadu, India.
 3Department of Biochemistry, Cell Biology Laboratory, University of Madras, Guindy Campus,
Chennai 600025, Tamil Nadu, India. Electronic address: sudhandiran@yahoo.com.
Abnormalities in the homeostasis mechanisms involved in cell survival and apoptosis are contributing
factors for colon carcinogenesis. Interventions of these mechanisms by pharmacologically safer agents gain
predominance in colon cancer prevention. We previously reported the chemopreventive efficacy of
hesperidin against colon carcinogenesis. In the present study, we aimed at investigating the potential of
hesperidin over the abrogated Aurora-A coupled pro-survival phosphoinositide-3-kinase (PI3K)/Akt signalling
cascades. Further, the role of hesperidin over apoptosis and mammalian target of rapamycin (mTOR)
mediated autophagic responses were studied. Azoxymethane (AOM) induced mouse model of colon
carcinogenesis was involved in this study. Hesperidin treatment was provided either in initiation/postinitiation mode respectively. Hesperidin significantly altered AOM mediated anti-apoptotic scenario by
modulating Bax/Bcl-2 ratio together with enhanced cytochrome-c release and caspase-3, 9 activations. In
addition, hesperidin enhanced p53-p21 axis with concomitant decrease in cell cycle regulator. Hesperidin
treatment caused significant up-regulation of tumour suppressor phosphatase and tensin homologue
(PTEN) with a reduction in the expression of AOM mediated p-PI3K and p-Akt. Additionally, hesperidin
administration exhibited inhibition against p-mTOR expression which in turn led to stimulation of autophagic
markers Beclin-1 and LC3-II. Aurora-A an upstream regulator of PI3K/Akt pathway was significantly inhibited
by hesperidin. Furthermore, hesperidin administration restored glycogen synthase kinase-3 beta (GSK-3β)
activity which in turn prevented the accumulation of oncoproteins β-catenin, c-jun and c-myc. Taken
together, hesperidin supplementation initiated apoptosis via targeted inhibition of constitutively activated
Aurora-A mediated PI3K/Akt/GSK-3β and mTOR pathways coupled with autophagic stimulation against AOM
induced colon carcinogenesis.
Гесперидин индуцирует paraptosis как гибель клеток в hepatoblatoma, клетки HepG2: участии
ERK1/2 MAPK.
Гесперидин, природный флавоноид обильно присутствует в цитрусовых известен своими анти-рак,
антиоксидантными и противовоспалительными свойствами. В данном исследовании мы изучали
влияние гесперидин на клетки HepG2. Клетки HepG2 лечат различные концентрации гесперидин
пройти особый тип запрограммирована смерть клетки. Цитоплазматические vacuolization,
митохондрий и эндоплазматической сети, набухание и несконденсированную хроматина
наблюдались в гесперидин обработанных клетках. ДНК-электрофореза показывают отсутствие
фрагментации ДНК и вестерн-блот-анализ демонстрирует отсутствие активации каспазы и
расщепления PARP. Было отмечено, что гесперидин индуцированная гибель клеток является
nonautophagic, а также активации митоген активированной протеинкиназы ERK1/2. Взятые вместе
4
данные свидетельствуют о том, что гесперидин индуцирует paraptosis как гибель клеток в клетки
HepG2 при активации ERK1/2. Таким образом, наша Находка говорит о том, что гесперидин вызывая
paraptosis может предложить альтернативное средство при нарушениях функции печени, карцинома
терапии.
PLoS One. 2014 Jun 30;9(6):e101321. doi: 10.1371/journal.pone.0101321. eCollection 2014.
Hesperidin induces paraptosis like cell death in hepatoblatoma, HepG2 cells: involvement of ERK1/2
MAPK.
Yumnam S1, Park HS1, Kim MK1, Nagappan A1, Hong GE1, Lee HJ1, Lee WS2, Kim EH3, Cho JH1, Shin SC4,
Kim GS1.
 1Research Institute of Life Science, College of Veterinary Medicine (BK21 plus project), Gyeongsang
National University, Gazwa, Jinju, Republic of Korea.
 2Department of Internal Medicine, Institute of Health Sciences, Gyeongsang National University
School of Medicine, Gyeongnam Regional Cancer Center, Gyeongsang National University Hospital,
Jinju, Republic of Korea.
 3Department of Nursing Science, International University of Korea, Jinju, Republic of Korea.
 4Department of Chemistry, Research Institute of Life Science, Gyeongsang National University, Jinju,
Republic of Korea.
Hesperidin, a natural flavonoid abundantly present in Citrus is known for its anti-cancer, anti-oxidant and
anti-inflammatory properties. In this study we examined the effect of hesperidin on HepG2 cells. HepG2
cells treated with various concentration of hesperidin undergo a distinct type of programed cell death.
Cytoplasmic vacuolization, mitochondria and endoplasmic reticulum swelling and uncondensed chromatin
were observed in hesperidin treated cells. DNA electrophoresis show lack of DNA fragmentation and
western blot analysis demonstrates lack of caspase activation and PARP cleavage. It was observed that
hesperidin induced cell death is nonautophagic and also activate mitogen activated protein kinase ERK1/2.
Taken together, the data indicate that hesperidin induces paraptosis like cell death in HepG2 cells with the
activation of ERK1/2. Thus our finding suggests that hesperidin inducing paraptosis may offer an alternative
tool in human liver carcinoma therapy.
Антифиброзных деятельности гесперидин против dimethylnitrosamine-индуцированного фиброза
печени у крыс.
Фиброз печени представляет собой значительную проблему здравоохранения, которая может
прогрессировать в цирроз и рак. Это может быть вызвано вирусами или химическими веществами,
такими как dimethylnitrosamine, который используется в качестве консерванта в мясных продуктов и
промышленных товаров. Настоящее исследование было разработано, чтобы исследовать эффект
антифиброзных гесперидин (100 или 200 мг/кг, флаванонов гликозид с мощными
противовоспалительными и антиоксидантными деятельности) против фиброза печени у крыс по
сравнению с силимарин (100 мг/кг). Фиброз печени моделировали у крыс с использованием
dimethylnitrosamine (10 мг/кг/день, внутрибрюшинно) три раза в неделю, чередуя дни в течение 4
недель. После 28 дней, ткани и образцы крови были собраны для оценки защитного эффекта
гесперидин. Dimethylnitrosamine причиной фиброза печени, о чем свидетельствует повышение
уровней сывороточной аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы,
общего и прямого билирубина, а также печеночной содержание малонового диальдегида,
экспрессии Гена индуцибельной синтазы оксида азота, α-актин гладких мышц и каспазы-3. Кроме
того, dimethylnitrosamine вызвало снижение в сыворотке крови общего белка, альбумина и печени
содержание глутатиона. Лечение гесперидин (100 или 200 мг/кг), успешно улучшены вредные
последствия dimethylnitrosamine на всех тестируемых параметров. Наше исследование указывает,
роман защитный эффект гесперидин против dimethylnitrosamine-индуцированный фиброз печени.
Интересно, защите, вызванных" гесперидин (200 мг/кг) было выше, чем у стандартных силимарин.
Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2014 Jun;387(6):559-67. doi: 10.1007/s00210-014-0968-2. Epub
2014 Mar 14.
5
Antifibrotic activity of hesperidin against dimethylnitrosamine-induced liver fibrosis in rats.
Elshazly SM1, Mahmoud AA.
 1Department of Pharmacology, Faculty of Pharmacy, Zagazig University, Zagazig, 44519, Egypt.
Hepatic fibrosis is a significant health problem that may progress to cirrhosis and cancer. It may be caused
by viruses or chemicals such as dimethylnitrosamine, which is used as a preservative in processed meats and
industrial products. The present study was designed to investigate the antifibrotic effect of hesperidin (100
or 200 mg/kg, a flavanone glycoside with potent anti-inflammatory and antioxidant activities) against liver
fibrosis in rats compared to silymarin (100 mg/kg). Liver fibrosis was induced in rats using
dimethylnitrosamine (10 mg/kg/day, i.p.) three times per week on alternating days for 4 weeks. After 28
days, tissue and blood samples were collected to assess the protective effect of hesperidin.
Dimethylnitrosamine caused liver fibrosis as evidenced by the elevation in the levels of serum alanine
aminotransferase, aspartate aminotransferase, alkaline phosphatase, total and direct bilirubin, as well as
hepatic malondialdehyde content, gene expression of inducible nitric oxide synthase, α-smooth muscle actin
and caspase-3. In addition, dimethylnitrosamine caused a reduction in serum total protein, albumin and
hepatic glutathione content. Treatment with hesperidin (100 or 200 mg/kg) successfully ameliorated the
deleterious effects of dimethylnitrosamine on all tested parameters. Our study indicates a novel protective
effect of hesperidin against dimethylnitrosamine-induced liver fibrosis. Interestingly, the protection evoked
by hesperidin (200 mg/kg) was superior to that of the standard silymarin.
Молекулярный механизм, лежащий в основе hesperetin-индуцированного апоптоза in silico
анализ и простаты рак PC-3 клетки.
Исследовать молекулярные механизмы, лежащие в основе запуска апоптоза hesperetin с помощью
in silico и in vitro методы.
Методы: Механизм связывания hesperetin с NF-?B и другие апоптотических белков, как BAX, BAD,
BCL2 и BCLXL проведен анализ in silico с помощью Шредингера suite 2009. Исследования In vitro были
проведены для оценки потенцию hesperetin в индукции апоптоза с помощью человеческой простаты
рак PC-3 клетки линии.
Результаты: Hesperetin было установлено, проявляют высокое сродство связывания в результате
больше сил межмолекулярного взаимодействия между лигандом и рецептором NF-?B (-7.48 Glide
балл). In vitro анализ с использованием МТТ-теста подтвердили, что hesperetin снижение
пролиферации клеток (IC50 значения 90 и 40μM на 24 и 48 часов соответственно) в PC-3 клетки.
Hesperetin также указанных экспрессии антиапоптозных генов BCLXL как мРНК и белка и повышенной
экспрессии про-апоптотических генов, как плохо на уровне мРНК и белка BAX в мРНК и белка.
Вывод: Результаты показывают, что hesperetin может индуцировать апоптоз путем ингибирования
NF-?Б.
Asian Pac J Cancer Prev. 2013;14(7):4347-52.
Molecular mechanism underlying hesperetin-induced apoptosis by in silico analysis and in prostate cancer
PC-3 cells.
Sambantham S1, Radha M, Paramasivam A, Anandan B, Malathi R, Chandra SR, Jayaraman G.
 1Department of Genetics, University of Madras, Chennai, India.
AIM: To investigate the molecular mechanisms underlying triggering of apoptosis by hesperetin using in
silico and in vitro methods.
METHODS: The mechanism of binding of hesperetin with NF-?B and other apoptotic proteins like BAX,
BAD, BCL2 and BCLXL was analysed in silico using Schrodinger suite 2009. In vitro studies were also carried
out to evaluate the potency of hesperetin in inducing apoptosis using the human prostate cancer PC-3 cell
line.
RESULTS: Hesperetin was found to exhibit high-affinity binding resulting from greater intermolecular
forces between the ligand and its receptor NF-?B (-7.48 Glide score). In vitro analysis using MTT assay
confirmed that hesperetin reduced cell proliferation (IC50 values of 90 and 40μM at 24 and 48h
respectively) in PC-3 cells. Hesperetin also downregulated expression of the anti-apoptotic gene BCLXL at
both mRNA and protein levels and increased the expression of pro-apoptotic genes like BAD at mRNA level
6
and BAX at mRNA as well as protein levels.
CONCLUSION: The results suggest that hesperetin can induce apoptosis by inhibiting NF-?B.
4-methoxychalcone повышает цисплатин-индуцированного окислительного стресса и
цитотоксичность путем ингибирования регулируемый белком nrf2/ARE-опосредованный механизм
защиты в легких А549 рак ячеек.
Ядерный фактор эритроидных 2-related factor 2 (регулируемый белком nrf2) - это ключевой
транскрипционный регулятор для защиты клеток от окислительного и ксенобиотиков напряжений.
Недавние исследования показали, что высокая конститутивная экспрессия, регулируемый белком nrf2
наблюдается во многих типах рак клетки, свидетельствующие об устойчивости к анти-рак препараты,
предполагая, что подавление overexpressed регулируемый белком nrf2 может быть привлекательной
терапевтической стратегии, направленной на преодоление рак лекарственная устойчивость. В
настоящем исследовании мы стремились найти небольшие молекулы соединений, которые
повышают чувствительность опухолевых клеток к доксорубицину индуцированной цитотоксичности
путем подавления регулируемый белком nrf2-опосредованный механизм защиты. Легких А549 рак
клетки были показаны, чтобы быть более устойчивым к анти-рак препарат цисплатин, чем HEK293
клетки, с высшим сигнализации, регулируемый белком nrf2 деятельности; конститутивно большое
количество регулируемый белком nrf2-вниз по течению, белки-мишени наблюдались в А549 клеток.
Среди трех chalcone производных 4-метокси-chalcone (4-MC), гесперидин methylchalcone, и
neohesperidin dihydrochalcone, 4-MC найден для подавления транскрипционной активности
регулируемый белком nrf2 в А549 клеток, но для его активации в клеток HEK293. 4-MC показано
также, что вниз регулируют экспрессию регулируемый белком nrf2 и вниз по течению фазы II
детоксикации ферментов NQO1 в А549 клеток. В PI3K/Akt пути оказалась замешана в 4-MCиндуцированного угнетения, регулируемый белком nrf2/ARE деятельности в А549 клеток. Это
ингибирование сигнализации, регулируемый белком nrf2 результаты в ускоренной генерации
активных форм кислорода и усиления цитотоксичности в цисплатин-обработанных клеток А549.
Взятые вместе, эти результаты показывают, что низкомолекулярное соединение 4-MC может быть
использовано для повышения чувствительности опухолевых клеток к терапевтическим действием
цисплатина путем регулирования регулируемый белком nrf2/ARE сигнализации.
Mol Cells. 2013 Oct;36(4):340-6. doi: 10.1007/s10059-013-0123-9. Epub 2013 Sep 16.
4-methoxychalcone enhances cisplatin-induced oxidative stress and cytotoxicity by inhibiting the
Nrf2/ARE-mediated defense mechanism in A549 lung cancer cells.
Lim J1, Lee SH, Cho S, Lee IS, Kang BY, Choi HJ.
 1College of Pharmacy, CHA University, Seongnam, 463-836, Korea.
Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) is a key transcriptional regulator for the protection of
cells against oxidative and xenobiotic stresses. Recent studies have demonstrated that high constitutive
expression of Nrf2 is observed in many types of cancer cells showing resistance to anti-cancer drugs,
suggesting that the suppression of overexpressed Nrf2 could be an attractive therapeutic strategy to
overcome cancer drug resistance. In the present study, we aimed to find small molecule compounds that
enhance the sensitivity of tumor cells to cisplatin induced cytotoxicity by suppressing Nrf2-mediated
defense mechanism. A549 lung cancer cells were shown to be more resistant to the anti-cancer drug
cisplatin than HEK293 cells, with higher Nrf2 signaling activity; constitutively high amounts of Nrf2downstream target proteins were observed in A549 cells. Among the three chalcone derivatives 4-methoxychalcone (4-MC), hesperidin methylchalcone, and neohesperidin dihydrochalcone, 4-MC was found to
suppress transcriptional activity of Nrf2 in A549 cells but to activate it in HEK293 cells. 4-MC was also shown
to down-regulate expression of Nrf2 and the downstream phase II detoxifying enzyme NQO1 in A549 cells.
The PI3K/Akt pathway was found to be involved in the 4-MC-induced inhibition of Nrf2/ARE activity in A549
cells. This inhibition of Nrf2 signaling results in the accelerated generation of reactive oxygen species and
exacerbation of cytotoxicity in cisplatin-treated A549 cells. Taken together, these results suggest that the
small molecule compound 4-MC could be used to enhance the sensitivity of tumor cells to the therapeutic
effect of cisplatin through the regulation of Nrf2/ARE signaling.
7
Регулирующее воздействие гесперидин по ключевым углеводов, ферментов метаболизма,
липидного профиля, и связанный с мембраной аденозин triphosphatases против 7,12dimethylbenz(а)антрацена-индуцированный канцерогенез молочной железы.
Целью данного исследования было документа эффект гесперидин по ключевым активности
ферментов углеводного обмена, липидного профиля, и связанный с мембраной аденозин
triphosphatases (ATPases) в течение 7,12-dimethylbenz(а)антрацена (DMBA)-индуцированный
канцерогенез молочной железы. Гесперидин как сообщается, имеют многообразные биологические
свойства. Груди рак был наведен разовая доза DMBA (20 мг/кг массы тела (bw)). Результаты показали,
что произошло значительное увеличение в активности гексокиназы, phosphoglucoisomerase, и aldolase
и одновременном уменьшении в деятельности глюкозо-6-фосфатазы и фруктозо-1,6-diphosphatase в
рак-индуцированных животных. Деятельность ATPases оказались уменьшилась как мембраны
эритроцитов и печени, молочных рак-зверей. Липидный профили, такие как уровень общего
холестерина, свободного холестерина, фосфолипидов, триглицеридов и свободных жирных кислот
значительно выросло, и в отличие от эфиров холестерина в плазме крови был найден, чтобы быть
уменьшен, в то время как он был найден, чтобы быть повышенными в печени ракподшипник-групп.
Измененные уровни вышеуказанных биохимических показателей в ракзверей были значительно
улучшены администрации гесперидин при дозировке 30 мг/кг веса тела в течение 45 дней. В
гистопатологический анализ молочной железы и тканей печени были хорошо поддержала
модулирующее свойство гесперидини это может быть связано с нормализации процесса
глюконеогенеза, стабилизация клеточных мембран, а также модуляции биосинтезе липидов.
Hum Exp Toxicol. 2014 May;33(5):504-16. doi: 10.1177/0960327113485252. Epub 2013 May 20.
Modulating effects of hesperidin on key carbohydrate-metabolizing enzymes, lipid profile, and
membrane-bound adenosine triphosphatases against 7,12-dimethylbenz(a)anthracene-induced breast
carcinogenesis.
Nandakumar N1, Rengarajan T, Balamurugan A, Balasubramanian MP.
 1Department of Pharmacology and Environmental Toxicology, Dr A. L. Mudaliar Post Graduate
Institute of Basic Medical Sciences, University of Madras, Taramani Campus, Chennai, Tamil Nadu,
India.
The aim of this study was to document the effect of hesperidin on the key enzyme activities of
carbohydrate metabolism, lipid profile, and membrane-bound adenosine triphosphatases (ATPases) during
7,12-dimethylbenz(a)anthracene (DMBA)-induced breast carcinogenesis. Hesperidin has been reported to
have multiple biological properties. Breast cancer was induced by single dose of DMBA (20 mg/kg body
weight (bw)). The results revealed that there was a significant increase in the activities of hexokinase,
phosphoglucoisomerase, and aldolase and a concomitant decrease in the activities of glucose-6phosphatase and fructose-1,6-diphosphatase in cancer-induced animals. The activities of ATPases were
found to be decreased both in erythrocyte membrane and in the liver of mammary cancer-bearing animals.
The lipid profiles such as total cholesterol, free cholesterol, phospholipids, triglycerides, and free fatty acids
significantly increased and in contrast the ester cholesterol in plasma was found to be decreased, whereas it
was found to be elevated in the liver of cancer-bearing groups. The altered levels of the above-mentioned
biochemical parameters in cancer-bearing animals were significantly ameliorated by the administration of
hesperidin at the dosage of 30 mg/kg bw for 45 days. The histopathological analysis of breast and liver
tissues were well supported the modulatory property of hesperidin, and this might be associated with
normalizing the gluconeogenesis process, stabilization of cell membranes, and modulation of lipid
biosynthesis.
Гесперидин уменьшает окислительный стресс и downregulates выражения пролиферативных и
воспалительных маркеров в azoxymethane-индуцированного экспериментального канцерогенеза
толстой кишки у мышей.
Двоеточие рак - распространенных злокачественных новообразований вызывая огромные
заболеваемости и смертности в мире. Тока терапевтических вмешательств неудовлетворительным,
что требует роман химические стратегии. Настоящее исследование имеет целью выяснить
8
химические эффективности гесперидин против azoxymethane (АОМ)-индуцированной мышь
канцерогенез толстой кишки.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ: Мышей Swiss albino подвергались интраперитонеальные инъекции АОМ
раз в неделю в течение 3 недель подряд. Гесперидин процедуры были представлены в самом начале
или после инициации фазы. Количество и кратность аберрантных crypt очагов (АКФ), частоты
опухолевых заболеваний и антиоксидантного статуса были определены. Гистопатологический анализ,
ядерный антиген пролиферирующих клеток (PCNA) и индекса модуляции экспрессии маркеров
воспаления, таких как ядерный фактор каппа B (NF-κB), индуцируемая No-синтаза (iNOS) и
циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) были изучены.
Результаты: Гесперидин процедуры значительно ингибирует количества и кратности НВСиндуцированной АКФ и частоты опухолевых заболеваний. Гесперидин снижение окислительного
стресса параметров и расширенные антиоксидантного статуса. Заметное снижение индекса PCNA
было видно на гесперидин администрация. Гесперидин лечение вызвало заметную снижение
экспрессии NF-κB и его молекулы-мишени iNOS и COX-2, тем самым борьбу с воспалением.
Вывод: Это исследование доказывает химические эффективности гесперидин против вредных
признаков канцерогенеза толстой кишки, в том числе ускоренной пролиферации, воспаления и
стойких окислительного стресса.
Inflamm Res. 2013 Apr;62(4):425-40. doi: 10.1007/s00011-013-0595-2. Epub 2013 Feb 2.
Hesperidin alleviates oxidative stress and downregulates the expressions of proliferative and
inflammatory markers in azoxymethane-induced experimental colon carcinogenesis in mice.
Saiprasad G1, Chitra P, Manikandan R, Sudhandiran G.
 1Department of Biochemistry, Cell Biology Laboratory, University of Madras, Guindy Campus,
Chennai 600025, Tamil Nadu, India.
OBJECTIVE: Colon cancer is a common malignant neoplasm causing huge morbidity and mortality
worldwide. Current therapeutic interventions are unsatisfying, which necessitates novel chemopreventive
strategies. The present study was intended to elucidate the chemopreventive efficacy of hesperidin against
azoxymethane (AOM)-induced mouse colon carcinogenesis.
MATERIALS AND METHODS: Swiss albino mice were subjected to intraperitoneal injections of AOM once a
week for 3 consecutive weeks. Hesperidin treatments were provided in the initiation or post-initiation
phases. The number and multiplicity of aberrant crypt foci (ACF), tumor incidence and antioxidant status
were determined. Histopathological analyses, proliferating cell nuclear antigen (PCNA) index and
modulations in the expression of inflammatory markers such as nuclear factor kappa B (NF-κB), inducible
nitric oxide synthase (iNOS) and cyclooxygenase-2 (COX-2) were studied.
RESULTS: Hesperidin treatments significantly inhibited the number and multiplicities of AOM-induced ACF
and tumor incidence. Hesperidin reduced oxidative stress parameters and enhanced antioxidant status. A
marked decrease in the PCNA index was evident on hesperidin administration. Hesperidin treatments
caused a prominent downregulation of NF-κB and its target molecules iNOS and COX-2, thereby combating
inflammation.
CONCLUSION: This study proves the chemopreventive efficacy of hesperidin against the deleterious traits
of colon carcinogenesis including accelerated proliferation, inflammation and persistent oxidative stress.
Гесперидин ослабляет действие цисплатин-индуцированной острой почечной травмы на
окислительный стресс, воспаление и повреждение ДНК.
Нефротоксичность является важным осложнением в рак пациентов, перенесших цисплатин
терапии. Окислительный стресс, воспаление и апоптоз/некроз основные Пато-механизмы цисплатин
индуцированной нефротоксичности. В настоящем исследовании, гесперидин, естественным образом
возникающий биофлавоноидов, продемонстрировало защитный эффект на цисплатининдуцированной почечной травмы у крыс. Цисплатин опьянения привело к структурной и
функциональной
почечной
недостаточностью,
которая
была
обнаружена
массивная
гистопатологические изменения и повышенное содержание в крови азота мочевины и креатинина в
сыворотке уровней, соответственно. Почечная травма была связана с окислительным
стрессом/перекисного окисления липидов, о чем свидетельствует увеличение активных форм
9
кислорода (АФК) и малонового диальдегида (мда) формирование с пониженным содержанием
антиоксидантов,
таких,
как
восстановленного
глутатиона,
витамина
C,
каталазы,
супероксиддисмутазы, глутатионредуктазы, глутатионпероксидазы и глутатион-S-трансферазы.
Цисплатин администрации также вызвало воспалительную реакцию в крысиной почки путем
индукции провоспалительных цитокинов, TNF-α, повышение экспрессии myeloperoxidase (MPO).
Кроме того, цисплатин повышают активность каспазы-3 и повреждения ДНК снизилась ткани оксида
азота уровнях. Гесперидин лечение значительно ослабило цисплатин-индуцированного
окислительного стресса/перекисное окисление липидов, воспаление (инфильтрация лейкоцитов и
провоспалительных цитокинов), апоптоз/некроз (каспазы-3 деятельность с повреждения ДНК), а
также повышение экспрессии оксида азота в почках и улучшение функции почек. Таким образом,
наши результаты показывают, что гесперидин одновременное применение может служить в качестве
новых и перспективных превентивной стратегии в отношении цисплатин-индуцированной
нефротоксичности.
Phytomedicine. 2013 Mar 15;20(5):453-60. doi: 10.1016/j.phymed.2012.12.001. Epub 2013 Jan 23.
Hesperidin attenuates cisplatin-induced acute renal injury by decreasing oxidative stress, inflammation
and DNA damage.
Sahu BD1, Kuncha M, Sindhura GJ, Sistla R.
 1Pharmacology Division, Indian Institute of Chemical Technology, Hyderabad, India.
Nephrotoxicity is an important complication in cancer patients undergoing cisplatin therapy. Oxidative
stress, inflammation and apoptosis/necrosis are the major patho-mechanisms of cisplatin induced
nephrotoxicity. In the present study, hesperidin, a naturally-occurring bioflavonoid has been demonstrated
to have protective effect on cisplatin-induced renal injury in rats. Cisplatin intoxication resulted in structural
and functional renal impairment which was revealed by massive histopathological changes and elevated
blood urea nitrogen and serum creatinine levels, respectively. Renal injury was associated with oxidative
stress/lipid peroxidation as evident by increased reactive oxygen species (ROS) and malondialdehyde (MDA)
formation with decreased levels of antioxidants such as reduced glutathione, vitamin C, catalase, superoxide
dismutase, glutathione reductase, glutathione peroxidase and glutathione-S-transferase. Cisplatin
administration also triggered inflammatory response in rat kidneys by inducing pro-inflammatory cytokine,
TNF-α, with the increased expression of myeloperoxidase (MPO). Furthermore, cisplatin increased the
activity of caspase-3 and DNA damage with decreased tissue nitric oxide levels. Hesperidin treatment
significantly attenuated the cisplatin-induced oxidative stress/lipid peroxidation, inflammation (infiltration of
leukocytes and pro-inflammatory cytokine), apoptosis/necrosis (caspase-3 activity with DNA damage) as
well as increased expression of nitric oxide in the kidney and improved renal function. Thus, our results
suggest that hesperidin co-administration may serve as a novel and promising preventive strategy against
cisplatin-induced nephrotoxicity.
Neohesperidin индуцирует клеточный апоптоз (аденокарцинома молочной железы человека
MDA-MB-231 клеток посредством активации Bcl-2/Bax-опосредованного сигнального пути.
Neohesperidin, флавоноидные соединения, найденные в большом количестве в Poncirus trifoliata),
бесплатный антирадикальное деятельности. Впервые в нашем исследовании, показали, что
neohesperidin также индуцирует апоптоз клеток в аденокарциномы молочной железы человека MDAMB-231 клеток, который, возможно, опосредуется путем регулирования Р53/Bcl-2/Bax пути. MDA-MB231 клетки были подвергнуты лечению с neohesperidin. МТТ и исключения Трипановым синим
анализы были применены для оценки жизнеспособности клеток. Морфологические изменения
клеток наблюдалось, используя инвертированный микроскоп, и апоптоз клеток был обнаружен flow
cytometric analysis. Иммуноблот анализ был проведен для оценки белка выражения апоптозасвязанных генов, включая Р53, Bcl-2 и Bax. Наши результаты указывают, что распространение MDAMB-231 клеток ингибируется лечение neohesperidin во время - и дозо-зависимый характер. В IC50
значения neohesperidin на 24 и 48 ч были 47.4 +/- 2.6 мкм и 32,5 +/- 1.8 мкм, соответственно.
Выражения P53 и Bax в neohesperidin-обработанных клетках были значительно выше регулируемых, в
то время как Bcl-2 был вниз-регулируется. Наше исследование показало, что neohesperidin может
индуцировать апоптоз MDA-MB-231 клеток, процесс, который был связан с активацией Bcl-2/Bax10
опосредованного сигнального пути.
Nat Prod Commun. 2012 Nov;7(11):1475-8.
Neohesperidin induces cellular apoptosis in human breast adenocarcinoma MDA-MB-231 cells via
activating the Bcl-2/Bax-mediated signaling pathway.
Xu F1, Zang J, Chen D, Zhang T, Zhan H, Lu M, Zhuge H.
 1Department of Laboratory Medicine, Wuxi Municipal Women and Children Health Hospital, Wuxi
214002, Jiangsu Province, China.
Neohesperidin, a flavonoid compound found in high amounts in Poncirus trifoliata, has free radical
scavenging activity. For the first time, our study indicated that neohesperidin also induces cell apoptosis in
human breast adenocarcinoma MDA-MB-231 cells, which was possibly mediated by regulating the P53/Bcl2/Bax pathway. MDA-MB-231 cells were subjected to treatment with neohesperidin. MTT and Trypan blue
exclusion assays were applied to assess the cell viability. The morphological changes of cells were observed
using an inverted microscope, and cell apoptosis was detected by flow cytometric analysis. Immunoblot
analysis was conducted to evaluate the protein expressions of apoptosis-related genes, including P53, Bcl-2
and Bax. Our results indicated that the proliferation of MDA-MB-231 cells was inhibited by the treatment
with neohesperidin in a time- and dose-dependent manner. The IC50 values of neohesperidin at 24 and 48 h
were 47.4 +/- 2.6 microM and 32.5 +/- 1.8 microM, respectively. The expressions of P53 and Bax in the
neohesperidin-treated cells were significantly up-regulated, while that of Bcl-2 was down-regulated. Our
study suggested that neohesperidin could induce apoptosis of MDA-MB-231 cells, a process which was
associated with the activation of the Bcl-2/Bax-mediated signaling pathway.
Hesperetin: ингибитор трансформирующий фактор роста-β (TGF-β) сигнального пути.
Мы выявили ранее неизвестную функцию природного соединения, hesperetin. Здесь мы
показываем, что этот небольшой молекулярной агент способен подавлять трансформирующий
фактор роста-β (TGF-β) сигнального пути. Single-molecule измерения силы и одной молекулы
флуоресцентных изображений показывают, что hesperetin мешает лиганд-рецепторных
взаимодействий. Кроме того, с помощью вестерн-блот анализа было подтверждено, что hesperetin
также ингибирует фосфорилирование Smad3, вниз по течению цель TGF-β путь. Кроме того, мы
показали, что это соединение препятствует TGF-β1-индуцированную рак клеточной миграции и
инвазии. Эти результаты показывают, что в будущем приложения для hesperetin как TGF-β ингибитора
в рак терапию.
Eur J Med Chem. 2012 Dec;58:390-5. doi: 10.1016/j.ejmech.2012.10.028. Epub 2012 Oct 25.
Hesperetin: an inhibitor of the transforming growth factor-β (TGF-β) signaling pathway.
Yang Y1, Wolfram J, Shen H, Fang X, Ferrari M.
We have identified a previously unknown function of the natural compound, hesperetin. Here, we
demonstrate that this small molecular agent is able to inhibit the transforming growth factor-β (TGF-β)
signaling pathway. Single-molecule force measurements and single-molecule fluorescence imaging show
that hesperetin interferes with ligand-receptor interactions. Furthermore, by Western blot analysis, it was
confirmed that hesperetin also inhibits the phosphorylation of Smad3, a down-stream target of the TGF-β
pathway. In addition we demonstrated that this compound hinders TGF-β1-induced cancer cell migration
and invasion. These results suggest a potential future application for hesperetin as a TGF-β inhibitor in
cancer therapy.
Hesperetin ухудшает усвоение глюкозы и подавляет пролиферацию молочной железы рак ячеек.
В флаванонов hesperetin, как известно, снижение базальной усвоение глюкозы, хотя
ингибирующего механизма в значительной степени неизвестно. Здесь мы использовали MDA-MB-231
груди рак клетки для определения молекулярного пути, пострадавших от hesperetin. Результаты
показывают, что подавление усвоения глюкозы обусловлено вниз-регулирование глюкозы transporter
1 (GLUT1). Hesperetin также было установлено, подавляют инсулин-индуцированного поглощения
глюкозы через нарушенной клеточной мембраны транслокацию транспортера глюкозы 4 (GLUT4).
11
Кроме того, фосфорилирование рецептора инсулина бета-субъединица (ИК-бета) и Akt было
подавлено. Hesperetin также снизился клеточной пролиферации, что, вероятно, обусловлено
ингибированием усвоение глюкозы. Рак клетки сильно зависит от глюкозы и hesperetin, поэтому,
могут иметь потенциальное применение в качестве противоопухолевого агента.
Cell Biochem Funct. 2013 Jul;31(5):374-9. doi: 10.1002/cbf.2905. Epub 2012 Oct 8.
Hesperetin impairs glucose uptake and inhibits proliferation of breast cancer cells.
Yang Y1, Wolfram J, Boom K, Fang X, Shen H, Ferrari M.
 1Department of Nanomedicine, The Methodist Hospital Research Institute, Houston, TX, USA.
The flavanone hesperetin is known to decrease basal glucose uptake, although the inhibitory mechanism
is largely unknown. Here, we used MDA-MB-231 breast cancer cells to investigate the molecular pathways
affected by hesperetin. The results indicate that the suppression of glucose uptake is caused by the downregulation of glucose transporter 1 (GLUT1). Hesperetin was also found to inhibit insulin-induced glucose
uptake through impaired cell membrane translocation of glucose transporter 4 (GLUT4). In addition, the
phosphorylation of the insulin receptor-beta subunit (IR-beta) and Akt was suppressed. Hesperetin also
decreased cellular proliferation, which is likely due to the inhibition of glucose uptake. Cancer cells are
highly dependent on glucose and hesperetin may, therefore, have potential application as an anticancer
agent.
Апоптотической эффект hesperetin на шейки матки человека рак клетки опосредуется через арест
клеточного цикла, смерть рецепторов, и митохондриального путей.
Hesperetin, флавоноид цитрусовых, имеет несколько биологической активностью, такие как
противовоспалительные, антигипертензивные, антиатерогенный эффекты. Однако исследований,
раскрывающих роль и механизм(ы) действий hesperetin шейки матки рак являются разреженными. В
данном исследовании мы исследовали механизм антипролиферативного и апоптотического
действия, оказываемого hesperetin на шейки матки человека рак SiHa клеток. Жизнеспособность
клеток SiHa оценивали с помощью МТТ-теста, апоптоза акридинового оранжевого/бромид этидия,
пропидия, TUNEL анализа, и Аннексин V-Cy3, распределение клеточного цикла и митохондриального
трансмембранного потенциала с помощью проточной цитометрии, и апоптотических маркеров генов
методом количественной ПЦР в реальном времени. Лечение клеток SiHa с hesperetin (IC50, 650 мкм),
показали заметное скопление - и время-зависимое ингибирование индуцированной пролиферации и
G2/M фазе, зависящим от дозы образом, после 24 ч. Произошло затухание мембранный потенциал
митохондрий с увеличением экспрессии каспазы-3, каспазы-8, каспазы-9, р53, Bax, Fas рецептора
смерти и его адаптер белка Fas-associated death domain-containing protein (FADD), указывающие на
участие оба рецептора смерти - и в митохондриях, связанной с механизмами. Кроме того, hesperetinиндуцированного апоптоза было подтверждено TUNEL) и Аннексина V-Cy3. Это исследование
показывает, что hesperetin экспонатов потенциальной противоопухолевой активностью в отношении
шейки матки человека рак клеточные линии in vitro путем снижения жизнеспособности клеток и
индукции апоптоза. В целом, эти данные поддерживают наши разногласия в том, что hesperetin
обладает противораковыми свойствами и заслуживает дальнейшего изучения в качестве
потенциального терапевтического агента.
Fundam Clin Pharmacol. 2013 Dec;27(6):581-92. doi: 10.1/j.1472-8206.2012.01061.x. Epub 2012 Aug 23.
The apoptotic effect of hesperetin on human cervical cancer cells is mediated through cell cycle arrest,
death receptor, and mitochondrial pathways.
Alshatwi AA1, Ramesh E, Periasamy VS, Subash-Babu P.
 1Department of Food Science and Nutrition, King Saud University, Riyadh, 11451, Saudi Arabia.
Hesperetin, a flavonoid from citrus fruits, has several bioactivities such as anti-inflammatory,
antihypertensive, antiatherogenic effects. However, studies elucidating the role and the mechanism(s) of
action of hesperetin in cervical cancer are sparse. In this study, we investigated the mechanism of the
antiproliferative and apoptotic actions exerted by hesperetin on human cervical cancer SiHa cells. The
viability of SiHa cells was evaluated using the MTT assay, apoptosis by acridine orange/ethidium bromide,
propidium iodide, TUNEL assay, and Annexin V-Cy3, cell cycle distribution and mitochondrial
12
transmembrane potential using flow cytometry, and apoptotic marker genes using quantitative real-time
PCR. The treatment of SiHa cells with hesperetin (IC50, 650 μm) showed a marked concentration- and timedependent inhibition of proliferation and induced the G2/M phase in a dose-dependent manner after 24 h.
There was an attenuation of mitochondrial membrane potential with increased expression of caspase-3,
caspase-8, caspase-9, p53, Bax, and Fas death receptor and its adaptor protein Fas-associated death domaincontaining protein (FADD), indicating the participation of both death receptor- and mitochondria-related
mechanisms. Furthermore, hesperetin-induced apoptosis was confirmed by TUNEL and Annexin V-Cy3. This
study shows that hesperetin exhibits a potential anticancer activity against human cervical cancer cell lines
in vitro through the reduction in cell viability and the induction of apoptosis. Altogether, these data sustain
our contention that hesperetin has anticancer properties and merits further investigation as a potential
therapeutic agent.
Антипролиферативное эффективность hesperetin (citrus flavanoid) в 1,2-диметилгидразининдуцированной толстой кишки рак.
Рак является второй по значимости причиной смерти во всем мире и растет угрожающими
темпами. Настоящее исследование проводилось для оценки антипролиферативного эффектов
hesperetin, флавоноид, обычно встречаются во многих травяных лекарственных средств и продуктов
питания, на аберрантных crypt очагов (АКФ), argyrophylic ядрышковых организатор регионах (AgNORs)
и ядерный антиген пролиферирующих клеток (PCNA) в 1,2-диметилгидразином (ДМГ)индуцированный канцерогенез толстой кишки у крыс. Крысы были даны подкожной инъекции ДМГ
(20 мг/кг массы тела) в неделю в течение 15 недель индуцировать канцерогенез, и hesperetin вводили
перорально в дозе 20 мг/кг массы тела. ДМГ только экспозицию подготовила высокая заболеваемость
АКФ и показала положительные окрашивания PCNA и AgNORs в толстой ткани. Добавки с hesperetin
опустил маркирующий индекс PCNA и подавил формирования АКФ у крыс с толстой рак. Эти
результаты ясно показывают, что пищевые hesperetin обладает антипролиферативным способности
против химически индуцированного толстой кишки tumourigenesis.
Phytother Res. 2013 Jul;27(7):999-1005. doi: 10.1002/ptr.4826. Epub 2012 Aug 17.
Antiproliferative efficacy of hesperetin (citrus flavanoid) in 1,2-dimethylhydrazine-induced colon cancer.
Aranganathan S1, Nalini N.
 1Department of Biochemistry and Biotechnology, Annamalai University608002, Tamilnadu, India.
Cancer is the second leading cause of death worldwide and is increasing at an alarming rate. The present
study was to evaluate the antiproliferative effects of hesperetin, a flavonoid commonly found in many
herbal medicines and foods, on aberrant crypt foci (ACF), argyrophylic nucleolar organizer regions (AgNORs)
and proliferating cell nuclear antigen (PCNA) in 1,2-dimethylhydrazine (DMH)-induced colon carcinogenesis
in rats. Rats were given subcutaneous injections of DMH (20 mg/kg body weight) weekly for 15 weeks to
induce carcinogenesis, and hesperetin was administered orally at the dose of 20 mg/kg body weight. DMH
exposure alone produced a high incidence of ACF and showed positive staining for PCNA and AgNORs in
colonic tissues. Supplementation with hesperetin lowered the PCNA labeling index and suppressed the
formation of ACF in the rats with colon cancer. These results clearly reveal that dietary hesperetin possesses
antiproliferative ability against chemically induced colon tumourigenesis.
Гесперидин тормозит циклофосфан-индуцированной задержки роста опухоли у мышей.
Гесперидин это природное соединение, которое имеет chemoprotective эффекты в опухолевых
клеточных линиях и защитные эффекты против hematotoxicity, индуцированной циклофосфамидом.
Целью данного исследования было оценить влияние гесперидин на противоопухолевый эффект
циклофосфана в опухоли-подшипник мышей. Администрация гесперидин сократили лейкопении,
вызванной циклофосфамидом в нормальных мышей. Белые клетки крови были повышены у мышей,
получавших гесперидин в дозе 200 мг/кг до инъекций циклофосфамид. Это значительный защитный
эффект наблюдался на 4 и 7 дней после инъекции, циклофосфамид. Одновременное применение
гесперидин с циклофосфамид в рак толстой кишки (кт-26)-подшипник мышей было обнаружено,
существенно тормозят циклофосфамид-индуцированного опухолевого роста просрочки. Опухольподшипник мышей, получавших гесперидин увеличилось развития опухоли по сравнению с
контрольными животными, которые не получали какого-либо лечения. Эти результаты показывают,
13
что гесперидин взаимодействует с циклофосфамид подавляет его противоопухолевый эффект. В этом
исследовании, рецептор эстрогена был отрицательным для развития кт-26 опухоль. Эти результаты
предполагают, что фрукты, содержащие гесперидин, такие, как цитрусовые, могут иметь побочные
эффекты на эффективность циклофосфана в лечении пациентов с толстой рак.
Integr Cancer Ther. 2012 Sep;11(3):251-6. doi: 10.1177/1534735412448959. Epub 2012 Jun 27.
Hesperidin inhibits cyclophosphamide-induced tumor growth delay in mice.
Hosseinimehr SJ1, Jalayer Z, Naghshvar F, Mahmoudzadeh A.
 1Department of Radiopharmacy, Faculty of Pharmacy, Traditional and Complementary Medicine
Research Center, Mazandaran University of Medical Sciences, Sari, Iran. sjhosseinim@yahoo.com
Hesperidin is a natural compound that has chemoprotective effects in tumor cell lines and protective
effects against hematotoxicity induced by cyclophosphamide. The aim of this study was to evaluate the
effect of hesperidin on the antitumor effect of cyclophosphamide in tumor-bearing mice. Administration of
hesperidin reduced the leukopenia induced by cyclophosphamide in normal mice. White blood cell counts
were increased in mice treated with hesperidin at a dose 200 mg/kg prior to cyclophosphamide injection.
This significant protective effect was observed at 4 and 7 days after cyclophosphamide injection.
Coadministration of hesperidin with cyclophosphamide in colon carcinoma (CT-26)-bearing mice was found
to significantly inhibit cyclophosphamide-induced tumor growth delay. Tumor-bearing mice treated with
hesperidin had increased tumor development compared with control animals that did not receive any
treatment. These results show that hesperidin interacts with cyclophosphamide to inhibit its antitumor
effect. In this study, estrogen receptor was negative for the development of CT-26 tumor. These results imply
that fruits containing hesperidin, such as citrus, might have side effects on the efficacy of cyclophosphamide
in the treatment of patients with colon cancer.
Химические эффективность hesperetin (citrus flavonone) против 1,2-диметилгидразининдуцированных крыс канцерогенез толстой кишки.
Колоректальный канцерогенез является одним из самых распространенных видов
рака/смертельные болезни. Хроническое воспаление является фактором риска колоректального рак.
Hesperetin, flavonone содержится в цитрусовых, и апельсины показано, обладают мощным ростом
ингибиторных эффектов в отношении различных человеческих рак ячеек. Оно обладает
противовоспалительными и антиоксидантными свойствами. Цель применения: в настоящем
исследовании мы провели оценку химические эффективность hesperetin против крыс канцерогенез
толстой кишки у крыс-самцов Вистар.
Методы: 1 группа служила контролем, полученных модифицированных лепешки диетические и 2
группы крыс получали 20 мг/кг веса тела hesperetin p.o. каждый день. Группы 3-6 крыс были даны
подкожных инъекций 1,2-диметилгидразином (ДМГ, 20 мг/кг массы тела) один раз в неделю в
течение 15 недель подряд. Кроме того, крысы в группе 4 получено hesperetin как 2-й группы в течение
первых 15 недель (инициация), группа 5-крысы получили hesperetin, как и в группе 2 после последней
инъекции DMH и продолжались до конца экспериментального периода (postinitiation). Группа 6крысы получили hesperetin как во 2-й группе на протяжении всего экспериментального периода 32
недель.
Результаты: Обнаружение маркеров клеточной пролиферации, таких как ядерный антиген
пролиферирующих клеток (PCNA) (иммуногистохимия), argyrophilic ядрышковых организатор
регионах (AgNORs) (серебро окрашивание); апоптоз (иммуноблотинга и иммуногистохимии);
ангиогенные факторы роста (ИФА) указали, снизилась клеточной пролиферации и увеличение
маркеров апоптоза в толстой кишке. Кроме того, снизилась ангиогенных факторов роста, таких как
фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), основной фактор роста фибробластов (bFGF), эпидермальный
фактор роста (EGF), и снижение экспрессии мРНК Циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) выражения
наблюдались в слизистой и фекальных образцов hesperetin-дополнены крыс.
Выводы: Hesperetin добавок показали ингибирование пролиферации клеток маркеры, ангиогенных
факторов роста, ЦОГ-2 мРНК экспрессии и индукции апоптоза. Таким образом, hesperetin может быть
использован как мощный химические средства от ДМГ-индуцированной толстой кишки рак.
Toxicol Mech Methods. 2012 Jun;22(5):397-408. doi: 10.3109/15376516.2012.673092. Epub 2012 Apr 19.
14
Chemopreventive efficacy of hesperetin (citrus flavonone) against 1,2-dimethylhydrazine-induced rat
colon carcinogenesis.
Nalini N1, Aranganathan S, Kabalimurthy J.
 1Department of Biochemistry & Biotechnology, Annamalainagar, India. nalininam@yahoo.com
BACKGROUND: Colorectal carcinogenesis is one of the most common cancers/lethal diseases. Chronic
inflammation is considered a risk factor for colorectal cancer. Hesperetin, a flavonone found in citrus fruits
and oranges is shown to possess potent growth inhibitory effects against various human cancer cells. It
possesses anti-inflammatory and antioxidant properties. AIM OF THE SCOPE: In the present study, we have
evaluated the chemopreventive efficacy of hesperetin against rat colon carcinogenesis in male Wistar rats.
METHODS: Group 1 served as control, received modified pellet diet and group 2 rats received 20 mg/kg
body weight of hesperetin p.o. every day. Groups 3-6 rats were given subcutaneous injections of 1,2dimethylhydrazine (DMH, 20 mg/kg body weight) once a week for 15 consecutive weeks. In addition, rats in
group 4 received hesperetin as in group 2 for the first 15 weeks (initiation), group 5 rats received hesperetin
as in group 2 after the last injection of DMH and continued till the end of the experimental period
(postinitiation). Group 6 rats received hesperetin as in group 2 throughout the entire experimental period of
32 weeks.
RESULTS: Detection of cell proliferation markers such as proliferating cell nuclear antigen (PCNA)
(immunohistochemistry), argyrophilic nucleolar organizer regions (AgNORs) (silver staining); apoptosis
(immunoblotting and immunohistochemistry); angiogenic growth factors (ELISA) indicated decreased cell
proliferation and increased apoptotic markers in the colon. In addition, decreased angiogenic growth factors
such as vascular endothelial growth factor (VEGF), basic fibroblast growth factor (bFGF), epidermal growth
factor (EGF), and downregulation of mRNA Cyclooxygenase-2 (COX-2) expressions were observed in mucosal
and fecal samples of hesperetin-supplemented rats.
CONCLUSIONS: Hesperetin supplementation showed an inhibition of cell proliferation markers, angiogenic
growth factors, COX-2 mRNA expression and induction of apoptosis. Thus, hesperetin can be used as a
potent chemopreventive agent against DMH-induced colon cancer.
Цитрусовые flavonone hesperetin тормозит рост ароматазы-выражая MCF-7 опухоли в
ovariectomized athymic мышей.
Ароматазы отвечает за скорость-определяющие реакцию в синтез эстрогена и является главной
мишенью для лечения эстроген-рецептор-положительного рака молочной рак. Предыдущие
исследования in vitro показали, что апигенин (ПНГ), нарингенин (NGN) и hesperetin (HSP), это три
самых мощных природных ингибиторов ароматазы. Потому, что ингибирование фермента может
потенциально
блокировать груди
рак развития, мы
использовали
установленного
постменопаузального груди рак модель для изучения химические эффект этих флавоноидов in vivo.
Athymic мышей были ovariectomized и пересаживают с ароматазы-overexpressing MCF-7 клеток.
Диетическое администрации HSP уровне 1000 ppm до 5000 ppm, значительно сдерживал
ксенотрансплантат роста, в то время как нулевой эффект наблюдался у мышей, получавших АТГ или
NGN. Дальнейшие исследования показали, что плазма эстрогена в HSP-мышей была снижена.
Матричная РНК экспрессии эстроген-чувствительными Гена pS2 был также снижен в опухоли мышей,
получавших 1000 и 5000 ppm HSP. С другой стороны, западные анализ показал, что циклин D1, CDK4 и
Bcl-x(L) были снижены в опухоли. Это исследование показало, что HSP может быть потенциальным
химические средства от канцерогенез молочной железы путем ингибирования ароматазы.
J Nutr Biochem. 2012 Oct;23(10):1230-7. doi: 10.1016/j.jnutbio.2011.07.003. Epub 2011 Dec 30.
The citrus flavonone hesperetin inhibits growth of aromatase-expressing MCF-7 tumor in ovariectomized
athymic mice.
Ye L1, Chan FL, Chen S, Leung LK.
 1Biochemistry Programme, School of Life Sciences, Faculty of Science, the Chinese University of Hong
Kong.
Aromatase is responsible for the rate-determining reaction in estrogen synthesis and is a prime target for
treating estrogen-receptor-positive breast cancer. Previous in vitro study has demonstrated that apigenin
15
(APG), naringenin (NGN) and hesperetin (HSP) are three of the most potent natural aromatase inhibitors.
Because the enzyme inhibition could potentially block breast cancer development, we employed an
established postmenopausal breast cancer model to examine the chemopreventive effect of these
flavonoids in vivo. Athymic mice were ovariectomized and transplanted with aromatase-overexpressing
MCF-7 cells. Dietary administration of HSP at 1000 ppm and 5000 ppm significantly deterred the xenograft
growth, while a null effect was observed in mice treated with APG or NGN. Further study illustrated that
plasma estrogen in HSP-treated mice was reduced. Messenger RNA expression of the estrogen-responsive
gene pS2 was also decreased in the tumors of mice treated with 1000 and 5000 ppm HSP. On the other
hand, western analysis indicated that cyclin D1, CDK4 and Bcl-x(L) were reduced in the tumors. This study
suggested that HSP could be a potential chemopreventive agent against breast carcinogenesis through
aromatase inhibition.
Рак химиопрофилактики с помощью цитрусовой мякоти и соков, содержащих большое
количество β-cryptoxanthin и гесперидин.
β-Cryptoxanthin, каротиноидов, и гесперидин, флавоноидов, обладают ингибирующее влияние на
канцерогенез в нескольких тканей. Недавно мы подготовили целлюлозы (CHRP) и цитрусовые соки
(MJ2 и MJ5) от mandarin satsuma (Цитрус уншиу мар.) сок (МДж). Они содержат высокое количество βcryptoxanthin и гесперидин. Мы показали, что CHRP и/или MJs тормозят химически индуцированного
толстой кишки крысы, крысы языке, и мышь опухолей легких. Чреззондовое введение CHRP привело к
увеличению активности детоксицирующих ферментов печени, толстой кишки и язык крыс. CHRP и MJs
были также способны подавлять экспрессию провоспалительных цитокинов и воспалительных
ферментов в тканях-мишенях. Эта статья описывает результаты нашего in vivo доклинических
экспериментов для разработки стратегии рак химиопрофилактики толстой кишки, языка и легких
новообразования путем использования CHRP и MJs.
J Biomed Biotechnol. 2012;2012:516981. doi: 10.1155/2012/516981. Epub 2011 Nov 24.
Cancer chemoprevention by citrus pulp and juices containing high amounts of β-cryptoxanthin and
hesperidin.
Tanaka T1, Tanaka T, Tanaka M, Kuno T.
 1The Tohkai Institute of Cytopathology: Cancer Research and Prevention, 5-1-2 Minami-uzura, Gifu
City, Gifu 500-8285, Japan. takutt@toukaisaibou.co.jp
β-Cryptoxanthin, a carotenoid, and hesperidin, a flavonoid, possess inhibitory effects on carcinogenesis in
several tissues. We recently have prepared a pulp (CHRP) and citrus juices (MJ2 and MJ5) from a satsuma
mandarin (Citrus unshiu Mar.) juice (MJ). They contain high amounts of β-cryptoxanthin and hesperidin. We
have demonstrated that CHRP and/or MJs inhibit chemically induced rat colon, rat tongue, and mouse lung
tumorigenesis. Gavage with CHRP resulted in an increase of activities of detoxifying enzymes in the liver,
colon, and tongue rats'. CHRP and MJs were also able to suppress the expression of proinflammatory
cytokines and inflammatory enzymes in the target tissues. This paper describes the findings of our in vivo
preclinical experiments to develop a strategy for cancer chemoprevention of colon, tongue, and lung
neoplasms by use of CHRP and MJs.
Мы описали противораковые химические способности CHRP и MJs в экспериментальной животной
модели канцерогенеза толстой кишки, языка, и приводит к раку легких. Администрация CHRP или MJs
после воздействия канцерогена явно тормозит развитие злокачественных эпителиальных
новообразований. Мияги et al. [60] также сообщили, защитный эффект апельсинового сока на АОМиндуцированных крыс канцерогенез толстой кишки. Наши данные по MJs поддержку своих выводов.
Точный механизм(ы), участвующих в подавлении последствий химически индуцированных опухолей
по CHRP и MJs не полностью известны. В наших исследованиях, чреззондовое введение CHRP крысам
повышенных GST и QR деятельности в печени, толстой кишки и языка. Исследования других авторов
также показали, что limonin увеличилось GST деятельности в ряде органов, в том числе печени,
толстой кишки и легких [61]. Поэтому, вполне возможно, что такое повышение активности
детоксицирующих ферментов путем CHRP лечение может способствовать ее химические
способности. Кроме того, модуляторные эффекты CHRP и MJs конкретных видов печени CYPs, которые
имеют непосредственное отношение к канцероген метаболизма [38, 62, 63], следует считать, хотя мы
16
не рассматривали их выражение в наших исследованиях. Кроме того, подавляя последствия CHRP и
MJs на hyper-разрастания клеток активность индуцированных канцерогенами в органы-мишени счета
для их ингибирования канцерогенеза, поскольку контроль клеточной пролиферации является одним
из важных эффектов, перспективных химические агенты [23]. В наших исследованиях, чреззондовое
введение CHRP крысам повышенных GST и QR деятельности в печени, толстой кишки и языка, но
сильное торможение в заболеваемости раком не найден при CHRP скармливали крысам в течение
канцероген лечения. Это означает, что изменение пролиферации клеток карциномы клеток скорее,
чем изменение активности детоксицирующих ферментов может способствовать его химические
способности, когда вещества были даны после воздействия канцерогенов в длительных
экспериментах.
Интересные выводы нашего исследования заключаются в том, что CHRP и MJs были способны
подавлять экспрессию мРНК ряда цитокинов (TNF-αIL-1β, IL-6) и воспалительных ферментов (ЦОГ-2 и
iNOS) и повышение экспрессии мРНК регулируемый белком nrf2 в языке и толстой кишки крыс,
получавших канцероген, 4-NQO или АОМ. Хроническое воспаление, как известно, тесно связаны с
развитием рака в определенных тканях [47], в том числе полости рта, толстой кишки и легких.
Цитокины регулируют и опосредуют воспаление и ангиогенез. Роста опухоли, инвазии и
метастазирования облегчается, когда есть дерегулирование в их производстве. Функциональные
полиморфизмы, влияющие на экспрессию Гена интерлейкина IL-1β, 4, -6, -8, -10, а также ФНО-α
прочно ассоциируются с повышенным риском развития рака полости рта [64]. Последние результаты
также показали, что взаимодействие между цитокинами и симпатических нейромедиаторов и их
рецепторов, экспрессируемых на нервную, иммунную, и опухолевые клетки появляются влиять на
рост опухоли [65]. В толстой кишки, воспалительные заболевания кишечника (IBD) является важным
фактором риска развития крр [21, 66, 67]. Воспаление также могут быть задействованы и другие
формы спорадических, а также наследственные CRC [21]. Отношения между воспаления легких/травм
и рака легких у людей также предложил [39]. Генетической предрасположенности к хронической
обструктивной болезни легких было связано с повышенным риском развития рака легких [68]. В
дополнение к провоспалительных цитокинов, воспалительных ферментов, таких как COX-2 и iNOS,
вовлеченных в канцерогенез [48-50], и они являются хорошими мишенями для химиопрофилактики
рака [51-54]. Регулируемый белком nrf2 транскрипционный фактор был идентифицирован в середине
1990-х годов в качестве ключевого регулятора индуцибельной экспрессии ферментов, таких, как GST и
QR в катализирующий детоксикации реактивных электрофильными и антиоксиданты, которые
способствуют формированию мутаций и, в конечном итоге рак. Регулируемый белком nrf2 в
настоящее время признается регулировать широкий цитопротекторными, транскрипционной
реакции, ведущие к предотвращению повреждения ДНК, белков и липидов; признание, ремонт и
устранение макромолекулярных повреждений; и обновление тканей следующих токсичных
нападения. Важность этого пути как фактор, определяющий предрасположенность к канцерогенеза
было указано, что в ходе многочисленных исследований, которые показали, повышенной
заболеваемости, кратность, и/или опухолевой массы в регулируемый белком nrf2-дефицитных
мышей по сравнению с дикого типа те, что на модели воспаления и КПР, а также рак легких.
Регулируемый белком nrf2, таким образом, одной из целей для химиопрофилактики рака в
определенных тканях [55-59]. При рассмотрении взаимосвязей между хроническим воспалением и
развитием рака (Рис. 11), такие эффекты CHRP и MJs привлекательных для снижения возникновения
опухоли.
Цитрусовые содержит другие возможные химические агенты. Они включают в себя d-лимонен [69],
auraptene [70, 71], диосмин [72], limonin [73], и obacunone [73]. Некоторые из них могут изменять
деятельность и выражение детоксицирующих ферментов и CYPs [74]. Кроме того, CHRP и MJs
способны downregulate экспрессии мРНК ряда цитокинов и воспалительных ферментов и upregulate
регулируемый белком nrf2 экспрессия мРНК. Таким образом, цитрусовые-один из богатых источников
рак химические агенты.
We have described cancer chemopreventive ability of CHRP and MJs in experimental animal
carcinogenesis models of colon, tongue, and lung cancers. Administration of CHRP or MJs after the
carcinogen exposure clearly inhibits the development of malignant epithelial neoplasms. Miyagi et al. [60]
also reported a protective effect of orange juice on AOM-induced rat colon carcinogenesis. Our data on MJs
17
support their findings. The exact mechanism(s) involved in the suppressing effects of chemically induced
tumorigenesis by CHRP and MJs is not fully known. In our studies, gavage with CHRP to rats elevated GST
and QR activities in liver, colon, and tongue. Investigations by other researchers also demonstrated that
limonin increased GST activities in several organs including liver, colon, and lung [61]. Therefore, it is
possible that such elevation in activity of detoxifying enzyme by CHRP treatment may contribute its
chemopreventive ability. Also, the modulatory effects of CHRP and MJs on specific species of liver CYPs,
which are pertinent to the carcinogen metabolism [38, 62, 63], should be considered, although we did not
examine their expression in our studies. In addition, suppressing effects of CHRP and MJs on hyper-cellproliferation activity induced by carcinogens in target organs account for their inhibition of carcinogenesis,
since control of cell proliferation is one of the important effects of promising chemopreventive agents [23].
In our studies, gavage with CHRP to rats elevated GST and QR activities in liver, colon, and tongue, but strong
inhibition in cancer incidence was not found when CHRP was fed to rats during the carcinogen treatment.
This indicates that modification of cell proliferation of carcinoma cells rather than modification of activity of
detoxifying enzymes may contribute to its chemopreventive ability when the substances were given after
carcinogen exposure in long-term experiments.
Interesting findings in our studies are that CHRP and MJs were able to suppress mRNA expression of
several cytokines (TNF-α, IL-1β, IL-6) and inflammatory enzymes (COX-2 and iNOS) and enhance mRNA
expression of Nrf2 in the tongue and colon of rats that received a carcinogen, 4-NQO or AOM. Chronic
inflammation is known to be closely associated with cancer development in certain tissues [47], including
oral cavity, colon, and lung. Cytokines regulate and mediate inflammation and angiogenesis. Tumor growth,
invasion, and metastasis are facilitated when there is a deregulation in their production. Functional
polymorphisms affecting gene expression of interleukin IL-1β, 4, -6, -8, and -10 as well as TNF-α are strongly
associated with increased risk for oral cancer [64]. Recent findings also indicated that interactions between
cytokines and sympathetic neurotransmitters and their respective receptors expressed by the nerve,
immune, and tumor cells appear to influence tumor growth [65]. In the colon, inflammatory bowel disease
(IBD) is an important risk factor for the development of CRC [21, 66, 67]. Inflammation is also likely to be
involved with other forms of sporadic as well as heritable CRC [21]. Relationships between lung
inflammation/injury and lung cancer in humans are also suggested [39]. Genetic predisposition to chronic
obstructive pulmonary disease was associated with increased risk of developing lung cancer [68]. In addition
to proinflammatory cytokines, inflammatory enzymes, such as COX-2 and iNOS, are involved in
carcinogenesis [48–50], and they are good targets for cancer chemoprevention [51–54]. Nrf2 transcription
factor was identified in the mid-1990s as a key regulator of the inducible expression of enzymes such as GST
and QR in catalyzing the detoxification of reactive electrophiles and oxidants that contribute to the
formation of mutations and ultimately cancers. Nrf2 is now recognized to regulate a broad cytoprotective,
transcriptional response leading to prevention of damage to DNA, proteins, and lipids; recognition, repair,
and removal of macromolecular damage; and tissue renewal following toxic assaults. The importance of this
pathway as a determinant of susceptibility to carcinogenesis was indicated in multiple studies that
demonstrated enhanced incidence, multiplicity, and/or tumor burden in Nrf2-deficient mice compared to
wild-type ones in models of inflammation and CRC and lung cancer. Nrf2 is thus one of the targets for cancer
chemoprevention in certain tissues [55–59]. When considering the relationship between chronic
inflammation and cancer development (Figure 11), such effects of CHRP and MJs are attractive for reducing
tumor occurrence.
Citrus fruit contains other possible chemopreventive agents. These include d-limonene [69], auraptene
[70, 71], diosmin [72], limonin [73], and obacunone [73]. Some of these can modify activities and expression
of the detoxifying enzymes and CYPs [74]. In addition, CHRP and MJs are able to downregulate mRNA
expression of several cytokines and inflammatory enzymes and upregulate Nrf2 mRNA expression. Thus,
citrus fruit is one of the rich sources of cancer chemopreventive agents.
Флавоноиды препятствуют высокие глюкозо-индуцированной up-регуляции ICAM-1 через p38
MAPK путь человека в венозных эндотелиальных клеток.
Недавно, некоторые флавоноиды обладают, как было показано, обладают кардиопротекторным,
рак профилактические, или противовоспалительными свойствами. Однако конкретные механизмы,
18
лежащие в основе их защитные эффекты остаются неясными. Мы стремимся, чтобы исследовать
различные эффекты три представителя флавоноидов-гесперидин, нарингин, и ресвератрол-на
внутриклеточные молекулы адгезии-1 (ICAM-1) индуцируется в эндотелиальных клетках пупочной
вены человека (HUVECs) с помощью высокого глюкозы (HG) содержание и возможные молекулярные
механизмы, лежащие в основе. В HG-индуцированной культуры HUVEC, эффекты трех различных
флавоноидов на ICAM-1 Производство и фосфорилирования р38 были рассмотрены в присутствии
или в отсутствие ингибиторов, целя mitogen-activated protein kinase (MAPK) пути передачи сигнала. HG
стимуляции HUVECs увеличение уровней молекул адгезии ICAM-1 и эндотелиальной селектина (еселектин). Установлено, что все три флавоноиды резко тормозится ICAM-1 выражение в зависимости
от времени, но ничего не переделывать VCAM-1 и E-селектина выражения. Кроме того, нами было
изучено влияние флавоноидов на MAPK пути передачи сигнала, потому что MAPK семей связаны с
сосудистого воспаления при стрессе. Эти флавоноиды не блок HG-индуцированного
фосфорилирования внеклеточной сигнал-регулируемой киназы (ERK) и c-Jun N-терминальной киназы
(JNK), но полностью подавлял HG-индуцированного фосфорилирования р38 MAPK. SB202190,
ингибитор p38 MAPK, также ингибирует HG-индуцированной обогащения ICAM-1. Это исследование
показало, что гесперидин, нарингин, и ресвератрол сократили HG-индуцированных молекул
межклеточной адгезии ICAM-1 выражение через p38 MAPK сигнального пути, способствуя
торможению моноцитарно адгезии на эндотелиальных клетках.
Biochem Biophys Res Commun. 2011 Dec 2;415(4):. doi: 10.1016/j.bbrc.2011.10.115. Epub 2011 Oct 31.
Flavonoids inhibit high glucose-induced up-regulation of ICAM-1 via the p38 MAPK pathway in human
vein endothelial cells.
Kim SW1, Kim CE, Kim MH.
 1Regional Clinical Center, Dong-A University Hospital, Busan, South Korea. sungwhk@yahoo.co.kr
Recently, several flavonoids have been shown to have cardioprotective, cancer preventive, or antiinflammatory properties. However, the specific mechanisms underlying their protective effects remain
unclear. We aimed to investigate the different effects of three representative flavonoids-hesperidin,
naringin, and resveratrol-on intracellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) induction in human umbilical vein
endothelial cells (HUVECs) by using high-glucose (HG) concentrations and the possible underlying molecular
mechanisms. In HG-induced HUVEC cultures, the effects of three different flavonoids on ICAM-1 production
and p38 phosphorylation were examined in the presence or absence of inhibitors targeting the mitogenactivated protein kinase (MAPK) signal transduction pathway. HG stimulation of HUVECs increased the levels
of the adhesion molecules ICAM-1 and endothelial selectin (E-selectin). Pretreatment with all the three
flavonoids drastically inhibited ICAM-1 expression in a time-dependent manner, but did not alter VCAM-1
and E-selectin expressions. Moreover, we investigated the effects of flavonoids on the MAPK signal
transduction pathway, because MAPK families are associated with vascular inflammation under stress. These
flavonoids did not block HG-induced phosphorylation of extracellular signal-regulated kinase (ERK) and c-Jun
N-terminal kinase (JNK), but completely inhibited the HG-induced phosphorylation of p38 MAPK. SB202190,
an inhibitor of p38 MAPK, also inhibited the HG-induced enrichment of ICAM-1. This study demonstrated
that hesperidin, naringin, and resveratrol reduced the HG-induced ICAM-1 expression via the p38 MAPK
signaling pathway, contributing to the inhibition of monocyte adhesion to endothelial cells.
Антиоксидантная терапия: современное состояние и перспективы.
Активные формы кислорода (АФК) являются широко распространено мнение, чтобы вызвать или
усугубить ряд патологий человека, таких как нейродегенеративные болезни, рак, инсульта и многих
других заболеваний. Предполагается, что антиоксиданты, чтобы нейтрализовать вредное влияние
рентабельности продаж и, следовательно, лечить и предотвращать окислительный стресс-зависимых
заболеваний. В этом докладе, недавно человеческие исследования, эффективность антиоксидантов в
профилактике и лечении различных заболеваний пересматриваются. Несколько антиоксидантов, в
том числе edaravone (для ишемического инсульта в Японии), Nacetylcysteine (ацетаминофен
токсичность), Альфа-липоевая кислота (диабетическая нейропатия) и некоторые флавоноиды
(полифенольные соединения, присутствующие в пищевых растений), например, микронизированный
очищенный флавоноидные фракции (диосмин и гесперидин) и oxerutins (хронической венозной
19
недостаточности), а также baicalein и катехины (остеоартроз) нашли принимаются клинического
использования. Однако, несмотря на большой энтузиазм в 1980-х и 1990-х годов многие известные
агенты, такие как антиоксиданты, витамины, А также недавно разработанные соединения, такие как
нитронов не успешно прошел проверку клинических испытаний для профилактики и лечения
различных заболеваний. Это породило пессимистический взгляд антиоксидантной терапии, однако
доказательств от человека эпидемиологических исследований о благотворном влиянии пищевые
антиоксиданты и доклинических испытаний in vitro и на животных данные являются убедительными.
Мы, наверное, впустую слишком много времени на вещества, как антиоксиданты, витамины вместо
того, чтобы сосредоточиться на более конкретных болезнях, целенаправленный, высоко
биодоступной антиоксидантов. Мы здесь обсуждать возможные причины отсутствия успеха в
некоторых клинических испытаний, и делается попытка дать некоторые рекомендации, которые
должны учитываться при антиоксидантной терапии, чтобы преуспеть в качестве эффективной
терапевтической стратегии.
Curr Med Chem. 2011;18(25):3871-88.
Antioxidant therapy: current status and future prospects.
Firuzi O1, Miri R, Tavakkoli M, Saso L.
 1Medicinal and Natural Products Chemistry Research Center, Shiraz University of Medical Sciences,
Shiraz, Iran. firuzio@sums.ac.ir
Reactive oxygen species (ROS) are widely believed to cause or aggravate several human pathologies such
as neurodegenerative diseases, cancer, stroke and many other ailments. Antioxidants are assumed to
counteract the harmful effects of ROS and therefore prevent or treat oxidative stress-related diseases. In this
report, recent human studies exploring the efficiency of antioxidants in prevention and treatment of various
diseases are reviewed. Few antioxidants including edaravone (for ischemic stroke in Japan), Nacetylcysteine
(for acetaminophen toxicity), alfa-lipoic acid (for diabetic neuropathy) and some flavonoids (polyphenolic
compounds present in dietary plants), such as micronized purified flavonoid fraction (diosmin and
hesperidin) and oxerutins (for chronic venous insufficiency) as well as baicalein and catechins (for
osteoarthritis) have found accepted clinical use. However, despite much enthusiasm in the 1980s and 1990s,
many well-known agents such as antioxidant vitamins and also more recently developed compounds such as
nitrones have not successfully passed the scrutiny of clinical trials for prevention and treatment of various
diseases. This has given rise to a pessimistic view of antioxidant therapy, however, the evidence from human
epidemiological studies about the beneficial effects of dietary antioxidants and preclinical in vitro and
animal data are compelling. We have probably wasted too much time on agents like antioxidant vitamins
instead of focusing on more disease specific, target-directed, highly bioavailable antioxidants. We here
discuss possible reasons for the lack of success in some clinical trials and seek to provide some suggestions
to be considered if antioxidant therapy is to succeed as an effective therapeutic strategy.
Цитрусовый флавоноид гесперидин индуцирует ингибирует р53 и NF-κB активации, чтобы
активировать апоптоз в АМЛН-6 ячеек: участие PPARγ-зависимый механизм.
Фон: Гесперидин, флаванонов присутствует в цитрусовых, было определено как мощным
противораковым средством, поскольку его проапоптотических и антипролиферативное
характеристики в некоторых опухолевых клеток. Тем не менее, точный механизм действия не совсем
понятны.
Цель: Основной целью данного исследования является изучение участия пероксисом
пролифератор-активирующие рецепторы-гамма (PPARγ) в гесперидин's противоопухолевого действия
человека в pre-B АМЛН-6 клеток, которая выражает дикого типа p53.
Методы: Последствия гесперидин на клеточного цикла, распределения, распространения, и
каспазы-опосредованного апоптоза были рассмотрены в АМЛН-6 клеток в присутствии или в
отсутствие GW9662. Выражение пероксисом пролифератор-активирующие рецепторы-гамма (PPARγ),
р53, фосфо-IκB, Bcl-2, Bax, и белков XIAP были сосредоточены на помощи иммуноблотинга анализа.
Транскрипционная деятельности PPARγ и ядерного фактора-kappaB (NF-κB) были проанализированы с
помощью транскрипционного фактора assay kits. Экспрессия PPARγ и р53, были проанализированы с
помощью метода RT-PCR.
20
Результаты: Гесперидин индуцированная экспрессия и транскрипционной активности PPARγ и
способствовало накопление р53 и указанных учредительных NF-κB активность PPARγ-зависимые и
PPARγ-независимым образом. Рост-ингибирующее действие гесперидин был частично сокращен,
когда клетки preincubated с антагонист PPARγ до воздействия гесперидин.
Выводы: Результаты этого исследования наглядно демонстрируют, что гесперидин-опосредованной
проапоптотических и антипролиферативное действия регулируются через оба PPARγ-зависимые и
PPARγ-независимых путей в АМЛН-6 клеток. Эти данные дают первые доказательства того, что
гесперидин может быть разработан как средство против злокачественных заболеваний
кроветворной.
Eur J Nutr. 2012 Feb;51(1):39-46. doi: 10.1007/s00394-011-0187-2. Epub 2011 Mar 29.
The citrus flavonoid hesperidin induces p53 and inhibits NF-κB activation in order to trigger apoptosis in
NALM-6 cells: involvement of PPARγ-dependent mechanism.
Ghorbani A1, Nazari M, Jeddi-Tehrani M, Zand H.
 1National Institute and Faculty of Nutrition and Food Technology, Department of Basic Medical
Sciences, Shahid Beheshti University of Medical Sciences, P.O. Box 19395-4741, Tehran, Iran.
Hesperidin, a flavanone present in citrus fruits, has been identified as a potent anticancer agent because
of its proapoptotic and antiproliferative characteristics in some tumor cells. However, the precise
mechanisms of action are not entirely understood.
AIM: The main purpose of this study is to investigate the involvement of peroxisome proliferator-activated
receptor-gamma (PPARγ) in hesperidin's anticancer actions in human pre-B NALM-6 cells, which expresses
wild-type p53.
METHODS: The effects of hesperidin on cell-cycle distribution, proliferation, and caspase-mediated
apoptosis were examined in NALM-6 cells in the presence or absence of GW9662. The expression of
peroxisome proliferator-activated receptor-gamma (PPARγ), p53, phospho-IκB, Bcl-2, Bax, and XIAP proteins
were focused on using the immunoblotting assay. The transcriptional activities of PPARγ and nuclear factorkappaB (NF-κB) were analyzed by the transcription factor assay kits. The expression of PPARγ and p53 was
analyzed using the RT-PCR method.
RESULTS: Hesperidin induced the expression and transcriptional activity of PPARγ and promoted p53
accumulation and downregulated constitutive NF-κB activity in a PPARγ-dependent and PPARγ-independent
manner. The growth-inhibitory effect of hesperidin was partially reduced when the cells preincubated with
PPARγ antagonist prior to the exposure to hesperidin.
CONCLUSIONS: The findings of this study clearly demonstrate that hesperidin-mediated proapoptotic and
antiproliferative actions are regulated via both PPARγ-dependent and PPARγ-independent pathways in
NALM-6 cells. These data provide the first evidence that hesperidin could be developed as an agent against
hematopoietic malignancies.
Hesperetin, потенциальной терапии для карциноидных рак.
Исследователи " лаборатории показал, что Notch1 сигнальный путь действует как супрессор
опухоли в карциноидных опухолях. Целью настоящего исследования явилось изучение hesperetin,
флавоноидов, в качестве потенциального Notch1 активатор и карциноид-супрессор опухоли.
Методы: Высокая пропускная способность препарата экрана показали hesperetin как Notch1
активатор. Карциноид желудочно-кишечного тракта человека (Бон) ростом клеток после hesperetin
лечения оценивалась с 3-(4,5-dimethylthiazole-2-ил)-2,5-дифенил tetrazolium bromide анализа.
Western-блоттинга были использованы для измерения маркеров нейроэндокринной опухоли,
человека achaete-scute комплекса-как 1, и ƒ хромогранина а. Notch1 выражение измеряли с помощью
вестерн-блот-анализ и real-time полимеразной цепной реакции.
Результаты: Hesperetin индуцированная гибель клеток в зависимости от дозы образом и снижение
achaete-scute комплекса-как 1 и ƒ хромогранина а выражение, с сопутствующим повышением Notch1
уровнях. Это также вызывает Notch1 messenger рибонуклеиновая кислота, указывая регулирования на
транскрипционном уровне.
Вывод: Hesperetin индуцирует экспрессии Notch1 в карциноидный клеток, впоследствии
подавления опухолевой пролиферации клеток и биологически активных гормонов. Это обеспечивает
21
доказательства для дальнейшего изучения в hesperetin как потенциал для лечения карциноидных
рак.
Am J Surg. 2011 Mar;201(3):329-32; discussion 333. doi: 10.1016/j.amjsurg.2010.08.018.
Hesperetin, a potential therapy for carcinoid cancer.
Zarebczan B1, Pinchot SN, Kunnimalaiyaan M, Chen H.
 1Department of Surgery, University of Wisconsin, Madison, WI, USA.
The investigators' laboratory has demonstrated that the Notch1 signaling pathway acts as a tumor
suppressor in carcinoid tumors. The aim of this study was to examine hesperetin, a flavonoid, as a potential
Notch1 activator and carcinoid tumor suppressor.
METHODS: A high-throughput drug screen revealed hesperetin as a Notch1 activator. Human
gastrointestinal carcinoid (BON) cell growth after hesperetin treatment was assessed with a 3-(4,5dimethylthiazole-2-yl)-2,5-diphenyl tetrazolium bromide assay. Western blots were used to measure
neuroendocrine tumor markers, human achaete-scute complex-like 1, and chromogranin A. Notch1
expression was measured using western blot analysis and real-time polymerase chain reaction.
RESULTS: Hesperetin induced cell death in a dose-dependent manner and reduced achaete-scute
complex-like 1 and chromogranin A expression, with a concomitant rise in Notch1 levels. It also induced
Notch1 messenger ribonucleic acid, indicating regulation at the transcriptional level.
CONCLUSION: Hesperetin induces Notch1 expression in carcinoid cells, subsequently suppressing tumor
cell proliferation and bioactive hormone production. This provides evidence for further study into
hesperetin as a potential treatment for carcinoid cancer.
Введение
Карциноидный опухоли нейроэндокринные новообразования обнаружены в желудочно-кишечного
тракта и легочной системы. Они растут медленно, в сравнении с аденокарциномы, но они часто
метастазируют в печень. После того, как эти опухоли имеют метастазы по они часто выделяют
гормоны и пептиды, такие как 5-гидрокситриптамин (серотонин (5-HT), ƒ хромогранина а (CgA),
нейрон-специфической енолазы (NSE), которые вызывают изнурительных симптомов, таких как
приливы, диарея, одышка, сердечная недостаточность, известный как карциноидный синдром.
Аналоги Соматостатина, такие как октреотид, облегчать некоторые симптомы, но в большинстве
пациентов, их эффекты начинают уменьшаться с течением времени. В настоящее время, несколько
процедур, пациенты и хирургии остается только лечебной вариант, но часто не является возможным
из-за широко распространенной болезни.
Несколько сигнальных путей, как сообщается, регулируют пролиферацию нейроэндокринного рака.
В Notch1 сигнальный путь был найден, чтобы быть онкогенным в рака толстой кишки, почечноклеточной карциномы, и немелкоклеточного рака легких, но минимально активен или отсутствует в
нейроэндокринных опухолей, таких как карциноиды, медуллярного рака щитовидной железы,
феохромоцитомы (1, 2). Активация Notch1, как было показано, подавляют нейроэндокринные
опухоли маркер выражение и ингибировать пролиферацию как карциноиды желудочно-кишечных и
легочных, а также медуллярного рака щитовидной железы (3, 4, 5).
Hesperetin-флаванонов содержится в цитрусовых, таких как апельсины и грейпфруты. Оно ранее
было зарегистрировано снижение уровня липидов и снижение ФНО-Альфа-стимулированной
секреции свободных жирных кислот (6, 7). В 2007 году, исследователи обнаружили, что лечение
мышей, привитых с клетками меланомы, снижается их метастатический потенциал (8). Позже,
диетическое flavinoids, в том числе hesperetin было показано, что они индуцируют апоптоз
человеческих клеток поджелудочной железы ((9). Разработан количественный высокую пропускную
способность препарата экрана на экран для Notch1 активирующих агентов и определила hesperetin в
качестве потенциального Notch1 активатор (10). В этом исследовании мы стремились проверить
hesperetin как Notch1 активатор и желудочно-кишечного тракта карциноид-супрессор опухоли.
Introduction
Carcinoid tumors are neuroendocrine neoplasms found in the gastrointestinal tract and pulmonary
system. They grow slowly when compared to adenocarcinomas, but they frequently metastasize to the liver.
Once these tumors have metastasized they often secrete hormones and peptides such as 5hydroxytryptamine (serotonin (5-HT)), chromogranin A (CgA), and neuron-specific enolase (NSE) which
cause debilitating symptoms such as flushing, diarrhea, wheezing, and heart failure known as carcinoid
22
syndrome. Somatostatin analogues, such as octreotide, provide relief from some symptoms, but in most
patients their effects begin to decrease over time. Currently, few treatments are available to patients and
surgery remains the only curative option, but is often not feasible due to widespread disease.
Several signaling pathways have been reported to regulate the proliferation of neuroendocrine cancers.
The Notch1 signaling pathway has been found to be oncogenic in colon cancers, renal cell carcinomas, and
non-small cell lung cancers, but is minimally active or absent in neuroendocrine tumors such as carcinoids,
medullary thyroid cancers, and pheochromocytomas (1, 2). Activation of Notch1 has been shown to
suppress neuroendocrine tumor marker expression and inhibit proliferation of both gastrointestinal and
pulmonary carcinoids as well as medullary thyroid cancers (3, 4, 5).
Hesperetin is a flavanone found in citrus fruits such as oranges and grapefruits. It has previously been
reported to decrease lipid levels and to decrease TNF-alpha stimulated secretion of free fatty acids (6, 7). In
2007, researchers found that treatment of mice inoculated with melanoma cells reduced their metastatic
potential (8). Later, dietary flavinoids, including hesperetin were shown to induce apoptosis in human
pancreatic cells (9). We developed a quantitative high throughput drug screen to screen for Notch1
activating agents and identified hesperetin as a potential Notch1 activator (10). In this study we sought to
validate hesperetin as a Notch1 activator and gastrointestinal carcinoid tumor suppressor.
Обсуждение
Карциноидных опухолей, хотя и редко, являются наиболее распространенным нейроэндокринные
опухоли желудочно-кишечного тракта и являются вторым наиболее распространенным источником
изолированных печеночных метастазов (3). Хирургическая резекция является единственным
лечебным вариантом лечения, но большинство пациентов не хирургического кандидатов из-за
продвинутой стадии заболевания на момент постановки диагноза. В последние годы исследования
направлены на сигнальные пути, которые играют роль в нейроэндокринной опухоли развитии, в
частности, в Notch1 сигнальный путь, который действует как супрессор опухоли в этих раков (1). Наши
данные уже раньше показали, что индукция Notch1 сигнализации в карциноидный клеток приводит к
клеточному росту ареста и снижение маркеров нейроэндокринной опухоли (2, 3). Таким образом,
существует необходимость в идентификации Notch1 активаторы в карциноидный клеток.
Высокая пропускная способность препарата экрана, разработанной нашей лаборатории были
выявлены hesperetin как Notch1 активирующего агента. Компоненты натурального происхождения,
такие как hesperetin, являются привлекательным источником потенциальных терапию рака, так как
они легко доступны, и уже, потребляемых в рационе питания человека. Для подтверждения этих
результатов мы оценили эффект hesperetin на уровни Notch1 в карциноидный клеток. Hesperetin
лечения повышают уровень Notch1 мРНК значительно, указывая, что Notch1 транскрипции был
регламентирован. Это также переведены на увеличение белка Notch1 как показывает вестерн-блотанализ.
В данном исследовании мы также показываем, что hesperetin уменьшилось распространение
карциноид клеток в зависимости от дозы образом. Кроме того, мы покажем снизилась экспрессия
маркеров нейроэндокринной опухоли, ASCL1 и CgA с hesperetin лечения. Кроме того, хотя hesperetin
незначительно повышен белка Notch1 уровне по сравнению с мРНК на уровне, это все равно привело
к ингибированию клеточного роста, а также опухолевый маркер выражение.
Discussion
Carcinoid tumors, although rare, are the most common neuroendocrine tumor to affect the
gastrointestinal tract and are the second most common source of isolated hepatic metastases (3). Surgical
resection remains the only curative treatment option, but most patients are not surgical candidates due to
the advanced stage of their disease at diagnosis. In recent years, research has focused on signaling pathways
that play a role in neuroendocrine tumor development, specifically the Notch1 signaling pathway which acts
as a tumor suppressor in these cancers (1). Our data have previously shown that induction of Notch1
signaling in carcinoid cells leads to cellular growth arrest and reduction of neuroendocrine tumor markers
(2, 3). Therefore, there is a need to identify Notch1 activators in carcinoid cells.
A high-throughput drug screen developed by our laboratory identified hesperetin as a Notch1 activating
agent. Naturally occurring compounds, such as hesperetin, are an attractive source of potential cancer
therapeutics as they are readily available and are already consumed in the human diet. To validate these
results we evaluated the effect of hesperetin on levels of Notch1 in carcinoid cells. Hesperetin treatment
23
increased the levels of Notch1 mRNA significantly, indicating that Notch1 transcription was up regulated.
This also translated into an increase in Notch1 protein levels as demonstrated by western blot analysis.
In this study we also show that hesperetin decreased the proliferation of carcinoid cells in a dosedependent manner. We also demonstrate decreased expression of the neuroendocrine tumor markers,
ASCL1 and CgA with hesperetin treatment. Furthermore, although hesperetin modestly increased Notch1
protein levels when compared with mRNA levels, this still translated into an inhibition of cellular growth as
well as tumor marker expression.
Потенцирование грелин сигнализации ослабляется рак анорексии-кахексии и продлевает жизнь.
Рак анорексии-кахексии синдром характеризуется уменьшением приема пищи, потеря веса,
мышечные дистрофии тканей и психологический дискомфорт, и этот синдром является основным
источником роста заболеваемости и смертности в рак больным. Это исследование с целью уточнения
gut-мозга пептидов, участвующих в патогенезе синдрома и определить эффективное лечение рак
анорексии-кахексии. Мы покажем, как грелин недостаточностью и устойчивостью наблюдались в
опухоли подшипник крыс. АКТГ-рилизинг-фактора (CRF) снизилась плазменного уровня ацил-грелина,
и его антагониста рецепторов, α-спиральный CRF, повышенное потребление пищи этих крыс.
Серотонина 2С рецепторов (5-HT2cR) антагонист SB242084 снизилась гипоталамического
КОРТИКОЛИБЕРИНА уровня и улучшение анорексия, желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), нарушение
моторики и потере массы тела. В антагониста рецептора грелина (D-Lys3)-РПГР-6 ухудшилось
анорексия и поспешил смерти в опухоли подшипник крыс. Грелин ослабляется анорексии-кахексии в
краткосрочной перспективе, но не смогли продлить выживание, как это сделал SB242084
администрации. Кроме того, фитотерапия rikkunshito улучшение анорексия, желудочно-нарушение
моторики, мышечной атрофии, и тревога, связанные с поведением и длительное выживание у
животных и пациентов с рак. Аппетит-стимулирующее действие rikkunshito был заблокирован (DLys3)-РПГР-6. Активные компоненты rikkunshito, гесперидин и atractylodin, потенцированные гормона
грелина и сигнальных рецепторов, соответственно, и atractylodin длительное выживание в опухоли
подшипник крыс. Наше исследование показывает, что комплексный механизм, лежащий в основе рак
анорексии-кахексии включает в себя опустил грелин сигнализации из-за чрезмерного
взаимодействия гипоталамо-5-HT с ХПН через 5-HT2cR. Потенцирование рецептора грелина
сигнализации может быть привлекательным для лечения анорексии, мышечной атрофии и продлить
жизнь пациентам с рак анорексии-кахексии.
Transl Psychiatry. 2011 Jul 26;1:e23. doi: 10.1038/tp.2011.25.
Potentiation of ghrelin signaling attenuates cancer anorexia-cachexia and prolongs survival.
Fujitsuka N1, Asakawa A, Uezono Y, Minami K, Yamaguchi T, Niijima A, Yada T, Maejima Y, Sedbazar U,
Sakai T, Hattori T, Kase Y, Inui A.
 1Department of Psychosomatic Internal Medicine, Kagoshima University Graduate School of Medical
and Dental Sciences, Kagoshima, Japan.
Cancer anorexia-cachexia syndrome is characterized by decreased food intake, weight loss, muscle tissue
wasting and psychological distress, and this syndrome is a major source of increased morbidity and mortality
in cancer patients. This study aimed to clarify the gut-brain peptides involved in the pathogenesis of the
syndrome and determine effective treatment for cancer anorexia-cachexia. We show that both ghrelin
insufficiency and resistance were observed in tumor-bearing rats. Corticotropin-releasing factor (CRF)
decreased the plasma level of acyl ghrelin, and its receptor antagonist, α-helical CRF, increased food intake
of these rats. The serotonin 2c receptor (5-HT2cR) antagonist SB242084 decreased hypothalamic CRF level
and improved anorexia, gastrointestinal (GI) dysmotility and body weight loss. The ghrelin receptor
antagonist (D-Lys3)-GHRP-6 worsened anorexia and hastened death in tumor-bearing rats. Ghrelin
attenuated anorexia-cachexia in the short term, but failed to prolong survival, as did SB242084
administration. In addition, the herbal medicine rikkunshito improved anorexia, GI dysmotility, muscle
wasting, and anxiety-related behavior and prolonged survival in animals and patients with cancer. The
appetite-stimulating effect of rikkunshito was blocked by (D-Lys3)-GHRP-6. Active components of
rikkunshito, hesperidin and atractylodin, potentiated ghrelin secretion and receptor signaling, respectively,
and atractylodin prolonged survival in tumor-bearing rats. Our study demonstrates that the integrated
24
mechanism underlying cancer anorexia-cachexia involves lowered ghrelin signaling due to excessive
hypothalamic interactions of 5-HT with CRF through the 5-HT2cR. Potentiation of ghrelin receptor signaling
may be an attractive treatment for anorexia, muscle wasting and prolong survival in patients with cancer
anorexia-cachexia.
Анти-/про-апоптотические
эффекты
hesperetin
против
7,12-dimetylbenz(а)антраценаиндуцированных изменений в организме животных.
Это исследование исследовали антираковые эффекты hesperetin на 7,12-dimethylbenz(а)антрацена
(DMBA)-лечить животных и изучил его противоопухолевый механизм. Эксперимент состоял из двух
частей. Во-первых, Спраг-доули были даны hesperetin ежедневно в дозе 50 мг/кг в течение 8 недель
после однократной дозы DMBA (100 мг/кг). В качестве элементов управления, крысы были разделены
на автомобиле в одиночку и DMBA только группах. Во-вторых, ICR мышей давали hesperetin
ежедневно в дозе 10 и 50 мг/кг веса тела в день в течение 7 недель перед однократной дозы DMBA
(34 мг/кг/неделю). У крыс с DMBA-индуцированных опухолей молочной железы, hesperetin
предварительной обработки значительно уменьшается опухоль нагрузки и избыточная экспрессия
PCNA. Администрация hesperetin значительно ингибирует молочной железы карцинома из
развивающихся путем восстановления сократилось Bcl-2 и повышение экспрессии Bax. Напротив, в
печени мышей, получавших DMBA, очевидно, фрагментация ДНК наблюдалось. Кроме того, апоптоз,
связанных с генной экспрессии в печени мышей отличались от того, что в молочной железе рак у
крыс. Эти изменения были восстановлены в мышей, получавших hesperetin, указывая, ингибирование
апоптоза. Основываясь на этих результатах, hesperetin может выступать не только как
проапоптотических агент, но и как антиапоптотических агента, в зависимости от обстоятельств.
Oncol Rep. 2011 Feb;25(2):545-50. doi: 10.3892/or.2010.1105. Epub 2010 Dec 13.
Anti-/pro-apoptotic effects of hesperetin against 7,12-dimetylbenz(a)anthracene-induced alteration in
animals.
Choi EJ1, Kim GH.
 1Plant Resources Research Institute, Duksung Women's University, 419 Ssangmun-dong, Tobong-ku,
Seoul 132-714, Republic of Korea. ejchoi@duksung.ac.kr
This study investigated the anticancer effects of hesperetin on 7,12-dimethylbenz(a)anthracene (DMBA)treated animals and explored its anticancer mechanism. The experiment consisted of two parts. First,
Sprague-Dawley rats were given hesperetin daily at a dose of 50 mg/kg for 8 weeks after a single dose of
DMBA (100 mg/kg). As controls, rats were divided into vehicle alone and DMBA alone groups. Secondly, ICR
mice were given hesperetin daily at a dose of 10 and 50 mg/kg BW/day for 7 weeks before a single dose of
DMBA (34 mg/kg/week). In rats with DMBA-induced mammary gland tumors, hesperetin pretreatment
significantly reduced the tumor burden and PCNA overexpression. The administration of hesperetin
significantly inhibited mammary gland carcinoma from developing by restoring the decreased Bcl-2 and
increased Bax expression. By contrast, in the livers of mice treated with DMBA, obvious DNA fragmentation
was observed. Moreover, apoptosis-related gene expression in the livers of the mice differed from that in
mammary gland carcinomas in rats. These changes were restored in mice treated with hesperetin, indicating
the inhibition of apoptosis. Based on these results, hesperetin may act not only as a proapoptotic agent, but
also as an antiapoptotic agent, depending on the circumstance.
Модулирующее влияние гесперидин на бензо(а)пирена-индуцированного экспериментального
канцерогенеза легких со ссылкой на ЦОГ-2, ММП-2 и ММП-9.
Гесперидин является естественным флавоноидов, которые, как сообщается, обладают
противоопухолевый эффект. Целью данного исследования является оценка влияния гесперидин в
модулирующем выражения циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), тучных клеток (MCs) и матриксных
металлопротеиназ (ММП) в течение бензо(а)пирен (Б(А)П), индуцированного канцерогенеза в легких
мышей. B(a)P (50 мг/кг массы тела), вызванное животных показали увеличение плотности тучных
клеток (МКД), как показали toluidine blue окрашивание и суровым выражением лица ЦОГ-2 вместе с
upregulated экспрессии ММП-2 и ММП-9 как показал с помощью вестерн-блоттинга и
25
иммуногистохимии. Добавок гесперидин (25 мг/кг веса тела), легких рак подшипник мышей
ослабляется МКД и указанных выражений ЦОГ-2, ММП-2 и ММП-9. Эти наблюдения показывают, что
гесперидин оказывает анти-канцерогенное действие против легких рак изменяя выражения ЦОГ-2,
ММП-2 и ММП-9.
Eur J Pharmacol. 2010 Dec 15;649(1-3):320-7. doi: 10.1016/j.ejphar.2010.09.017. Epub 2010 Sep 29.
Modulatory effect of hesperidin on benzo(a)pyrene induced experimental lung carcinogenesis with
reference to COX-2, MMP-2 and MMP-9.
Kamaraj S1, Anandakumar P, Jagan S, Ramakrishnan G, Devaki T.
 1Department of Biochemistry, University of Madras, Chennai 600 025, India.
Hesperidin is a naturally occurring flavonoid that has been reported to possess anticancer effects. The
purpose of this study is to evaluate the effect of hesperidin in modulating the expressions of
cyclooxygenase-2 (COX-2), mast cells (MCs) and matrix metalloproteinases (MMPs) during benzo(a)pyrene
(B(a)P) induced lung carcinogenesis in mice. B(a)P (50 mg/kg body weight) induced animals showed
increased mast cell density (MCD) as revealed by toluidine blue staining and severe expression of COX-2
along with upregulated expression of MMP-2 and MMP-9 as revealed by Western blotting and
immunohistochemistry. Supplementation of hesperidin (25 mg/kg body weight) to lung cancer bearing mice
attenuated MCD and downregulated the expressions of COX-2, MMP-2 and MMP-9. These observations
show that hesperidin exerts its anti-carcinogenic activity against lung cancer by altering the expressions of
COX-2, MMP-2 and MMP-9.
Гесперидин ослабление митохондриальной дисфункции в течение бензо(а)пирениндуцированного канцерогенеза в легких мышей.
Настоящее исследование было разработано для оценки состояния митохондриальной во время
бенз(а)пирен (Б(А)П)-индуцированного канцерогенеза в легких мышей Swiss albino и выявить
модулирующее влияние гесперидин поверх него. B(a)P (50 мг/кг веса тела)-индуцированные
аномалии митохондриальной была очевидна из изменений в митохондриальной перекисей липидов,
антиоксидантный статус (супероксиддисмутазы, каталазы, глутатион-пероксидазы, глутатионредуктазы, глутатион-S-трансферазы, восстановленного глутатиона, витамина Е и витамина С),
основных трикарбоновых кислот (ТСА) ферментов цикла деятельности (изоцитратдегидрогеназная,
сукцинатдегидрогеназа, малатдегидрогеназы, Альфа-кетоглутарат дегидрогеназы), электронтранспортной цепи (этц) комплексы мероприятий и уровень АТФ. Ультраструктурные изменения в
легких митохондрий были также в соответствие с выше аберраций. Гесперидин (25 мг/кг массы тела)
добавок эффективно противодействует все вышеуказанные изменения и восстановлена сотовая "
нормальности", с указанием ее защитную роль во время Б(А)П-induced lung рак.
Fundam Clin Pharmacol. 2011 Feb;25(1):91-8. doi: 10.1111/j.1472-8206.2010.00812.x.
Hesperidin attenuates mitochondrial dysfunction during benzo(a)pyrene-induced lung carcinogenesis in
mice.
Kamaraj S1, Anandakumar P, Jagan S, Ramakrishnan G, Devaki T.
 1Department of Biochemistry, University of Madras, Guindy Campus, Chennai 600 025, India.
The present study is designed to assess the mitochondrial status during benzo(a)pyrene (B(a)P)-induced
lung carcinogenesis in Swiss albino mice and to reveal the modulatory effect of hesperidin over it. B(a)P (50
mg/kg body weight)-induced mitochondrial abnormalities was evident from alterations in mitochondrial
lipid peroxides, antioxidant status (superoxide dismutase, catalase, glutathione peroxidase, glutathione
reductase, glutathione-S-transferase, reduced glutathione, vitamin E, and vitamin C), major tricarboxylic acid
(TCA) cycle enzyme activities (isocitrate dehydrogenase, succinate dehydrogenase, malate dehydrogenase,
alpha-ketoglutarate dehydrogenase), electron transport chain (ETC) complexes activities and ATP levels.
Ultrastructural changes in lung mitochondria were also in accord with the above aberrations. Hesperidin (25
mg/kg body weight) supplementation effectively counteracted all the above changes and restored cellular
normalcy, indicating its protective role during B(a)P-induced lung cancer.
26
Ингибиторный эффект гесперидин на инвазивность опухолевых клеток происходит через
подавление activator protein 1) и ядерного фактора-kappaB в человеческой гепатоцеллюлярной
карциномы клеток.
Гесперидин (HES), как сообщается, проявляют анти-инвазивных и антиметастатической активностью
за счет подавления ферментативной активности матриксной металлопротеиназы-9 (ММП-9). Однако,
основной механизм анти-инвазивная активность остается неясным до сих пор. Во-первых, мы
предполагаем, что экспрессия ММП-9, ПСТ включает в себя фосфорилирование IKK, p38, и PKC в
hepG2. Мы также показываем, что гесперидин снижение 12-O-tetradecanoylphorbol-13-ацетата (тра)индуцируемой клеточной инвазии и ингибировал выделяемый и цитозольной ММП-9 форм в клетки
HepG2. Гесперидин существенно подавляется в ДТС-индуцированный уровень мРНК ММР-9.
Гесперидин подавленные ММП-9 путем ингибирования транскрипции ядерного фактора-kappaB (NFkappaB) и активатора протеина 1 (AP-1) активности. Гесперидин подавленные ДТС-стимулированной
NF-kappaB транслокацию в ядро через IkappaB ингибирующее сигнальных путей, а также ингибирует
т-индуцированных AP-1 активности ингибирующего фосфорилирования р38 киназы c-Jun Nтерминальной киназы (JNK) сигнальных путей. В заключение, Гесперидин может оказаться мощным
antiinvasive агент, который подавляет ММП-9 ферментативной активности через NF-kappaB AP-1
сигнальный путь.
Toxicol Lett. 2010 Apr 15;194(1-2):42-9. doi: 10.1016/j.toxlet.2010.01.021. Epub 2010 Feb 6.
The inhibitory effect of hesperidin on tumor cell invasiveness occurs via suppression of activator protein 1
and nuclear factor-kappaB in human hepatocellular carcinoma cells.
Lee KH1, Yeh MH, Kao ST, Hung CM, Liu CJ, Huang YY, Yeh CC.
 1Hsin-Chu Branch Station, Council of Agriculture-TLI, Hsin-Chu, Taiwan.
Hesperidin (HES) has been reported to exhibit anti-invasive and antimetastatic activities by suppressing
the enzymatic activity of matrix metalloproteinase-9 (MMP-9). However, the underlying mechanism of antiinvasive activity remains unclear so far. First, we suggest that the expression of MMP-9 by TPA involves
phosphorylation of IKK, p38, and PKC in hepG2. We also demonstrate that hesperidin reduced 12-Otetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA)-induced cell invasion and inhibited the secreted and cytosolic MMP9 forms in HepG2 cells. Hesperidin significantly suppressed the TPA-induced the mRNA level of MMP-9.
Hesperidin suppressed MMP-9 transcription by inhibiting nuclear factor-kappaB (NF-kappaB) and Activator
protein 1 (AP-1) activity. Hesperidin suppressed TPA-stimulated NF-kappaB translocation into the nucleus
through IkappaB inhibitory signaling pathways and also inhibited TPA-induced AP-1 activity by the inhibitory
phosphorylation of p38 kinase and c-Jun N-terminal kinase (JNK) signaling pathways. In conclusion,
Hesperidin might be a potent antiinvasive agent that suppresses the MMP-9 enzymatic activity via NFkappaB an AP-1 signaling pathway.
Биологически активных соединений из мексиканского лайма ( Citrus aurantifolia ) сок
индуцировать апоптоз человеческих клеток поджелудочной железы.
Лайм (Citrus aurantifolia Swingle) является одним из основных цитрусовые и широко потребляются,
но есть ограниченные доказательства о его лечебными свойствами. Таким образом, расследование
было проведено, чтобы понять химические эффекты сока лайма поджелудочной рак клетки и
возможный механизм индукции апоптоза с помощью Panc-28 клеток. Сублимированный сок лайма
экстрагировали в различных растворителях, таких как хлороформ, ацетон, MeOH, и MeOH/вода (8:2).
Хлороформного экстракта показали высокий (85.4 и 90%) радикально-очистки активности 1,1дифенил-2-picryl hydrazyl (ДФПГ) и 2,2'-Азино-бис(3-ethylbenzthiazoline-6-сульфоновой кислоты) (ABTS)
методы на 624 микрогр/мл, тогда как MeOH/водной вытяжки показал низкий (<20%) деятельности.
Активные компоненты были определены с помощью высокоэффективной жидкостной
хроматографии (ВЭЖХ) с использованием C-18 колонке, как рутин, neohesperidin, гесперидини
hesperitin. Кроме того, limonoids выявлены limonexic кислоты, isolimonexic кислоты, и limonin. Все
экстракты лайма сок ингибирует Panc-28 рак рост клеток. В MeOH выдержка выставляется
максимальный деятельности, с IC50 значения 81.20 микрогр/мл через 72 ч. Ингибирование Panc-28
клеток была в пределах 73-89%, при 100 микрогр/мл, на 96 ч. Участие апоптоза в индукции
цитотоксичности была подтверждена экспрессия Bax, Bcl-2, casapase-3, и р53. Результаты настоящего
27
исследования ясно показывают, что антиоксидантная активность пропорциональна содержанию
флавоноидов и ингибирование пролиферации способность пропорциональна содержанию как
флавоноиды и limonoids.
J Agric Food Chem. 2009 Nov 25;57(22):10933-42. doi: 10.1021/jf901718u.
Bioactive compounds from Mexican lime ( Citrus aurantifolia ) juice induce apoptosis in human pancreatic
cells.
Patil JR1, Chidambara Murthy KN, Jayaprakasha GK, Chetti MB, Patil BS.
 1Vegetable and Fruit Improvement Center, Department of Horticultural Sciences, Texas A&M
University, College Station, Texas 77845-2119, USA.
Lime (Citrus aurantifolia Swingle) is one of the major citrus fruits and widely consumed, but there is
limited evidence about its health-promoting properties. Hence, an investigation was conducted to
understand the chemopreventive effects of lime juice on pancreatic cancer cells and the possible
mechanism for induction of apoptosis using Panc-28 cells. Freeze-dried lime juice was extracted with
different solvents, such as chloroform, acetone, MeOH, and MeOH/water (8:2). The chloroform extract
showed the highest (85.4 and 90%) radical-scavenging activity by 1,1-diphenyl-2-picryl hydrazyl (DPPH) and
2,2'-azino-bis(3-ethylbenzthiazoline-6-sulfonic acid) (ABTS) methods at 624 microg/mL, whereas the
MeOH/water extract showed the lowest (<20%) activity. The active components were identified by highperformance liquid chromatography (HPLC) using a C-18 column as rutin, neohesperidin, hesperidin, and
hesperitin. Furthermore, the limonoids identified are limonexic acid, isolimonexic acid, and limonin. All of
the extracts of lime juice inhibited Panc-28 cancer cell growth. The MeOH extract exhibited the maximum
activity, with an IC50 value of 81.20 microg/mL after 72 h. The inhibition of Panc-28 cells was in the range of
73-89%, at 100 microg/mL at 96 h. The involvement of apoptosis in induction of cytotoxicity was confirmed
by expression of Bax, Bcl-2, casapase-3, and p53. The results of the present study clearly indicate that
antioxidant activity is proportionate to the content of flavonoids and proliferation inhibition ability is
proportionate to the content of both flavonoids and limonoids.
Ингибирования р-гликопротеина деятельности limonin и других вторичных метаболитов из
цитрусовых в толстой кишке человека и лейкемией клеточных линий.
P-гликопротеин (P-gp), мембрана, transporter, кодируемый геном MDR1 Гена в клетках человека,
опосредует наркотиков вывод продуктов метаболизма из клеток и играет важную роль в
возникновении множественной лекарственной устойчивости, которая является одной из наиболее
приемлемых механизмов для отказа в химиотерапии рак лечение. В данном исследовании нами
было изучено влияние девяти компоненты натурального происхождения, изолированных от
цитрусовых jambhiri пышной и цитрусовых pyriformis Hassk (Rutaceae) на предмет их способности
модулировать активность P-gp в с множественной лекарственной устойчивостью лейкемии человека
линии клеток CEM/ADR5000. Limonin, deacetylnomilin, гесперидин, neohesperidin, стигмастерол и ssситостерин-о-глюкозида методом истечения из P-gp субстрата родамина 123 в концентрациизависимым способом. Некоторые из этих соединений были более активны, чем верапамил, который
был использован в качестве положительного контроля. Лечение лекарственно-устойчивого Caco-2
клетки с наиболее активными C. jambhiri и C. pyriformis соединений, повышенная их чувствительность
к доксорубицину и полностью обратимы доксорубицин сопротивление, что согласуется с
уменьшением P-gp деятельности. Limonin был самым мощным P-гликопротеина ингибитор - при его
применении на нетоксичные концентрации 20 мкмоль, это значительно повышена цитотоксичность
доксорубицина 2.98 раза (P<0,001) и в 2,2 раза (P<0,001) в Caco2 и CEM/ADR5000 клеток,
соответственно. Эти изолированные цитрусовых соединения могут рассматриваться как кандидаты
для разработки новых P-gp/MDR1 разворот агентов, которые могут способствовать накоплению и
эффективность химиотерапевтических препаратов.
Eur J Pharmacol. 2010 Jan 25;626(2-3):139-45. doi: 10.1016/j.ejphar.2009.09.040. Epub 2009 Sep 24.
Inhibition of P-glycoprotein activity by limonin and other secondary metabolites from Citrus species in
human colon and leukaemia cell lines.
El-Readi MZ1, Hamdan D, Farrag N, El-Shazly A, Wink M.
28
 1Institute of Pharmacy and Molecular Biotechnology, Heidelberg University, Im Neuenheimer Feld
364, 69120 Heidelberg, Germany.
P-glycoprotein (P-gp), a membrane transporter encoded by the MDR1 gene in human cells, mediates drug
efflux from cells and plays a major role in causing multidrug resistance; which is one of the most accepted
mechanisms for failure of chemotherapy in cancer treatment. In this study, we investigated the effects of
nine naturally occurring compounds isolated from Citrus jambhiri Lush and Citrus pyriformis Hassk
(Rutaceae) for their potential to modulate the activity of P-gp in the multidrug-resistant human leukaemia
cell line CEM/ADR5000. Limonin, deacetylnomilin, hesperidin, neohesperidin, stigmasterol and ss-sitosterolO-glucoside inhibited the efflux of the P-gp substrate rhodamine 123 in a concentration-dependent manner.
Some of these compounds were more active than verapamil, which was used as a positive control.
Treatment of drug-resistant Caco-2 cells with the most active C. jambhiri and C. pyriformis compounds
increased their sensitivity to doxorubicin and completely reversed doxorubicin resistance, which agrees with
a decreased P-gp activity. Limonin was the most potent P-glycoprotein inhibitor - when it was applied at a
non-toxic concentration of 20 microM, it significantly enhanced doxorubicin cytotoxicity 2.98-fold (P<0.001)
and 2.2-fold (P<0.001) in Caco2 and CEM/ADR5000 cells, respectively. These isolated Citrus compounds
could be considered as good candidates for the development of novel P-gp/MDR1 reversal agents which
may enhance the accumulation and efficacy of chemotherapy agents.
Гесперидин подавленные разрастаний как человека груди рак и андроген-зависимых простаты
рак ячеек.
Гесперидин, флавоноидов, полученных из цитрусовых фруктов, как сообщается, посмотреть
различные биологические эффекты, в том числе противоопухолевой активностью. В этом
исследовании изучали ли гесперидин пострадавших распространения MCF-7 молочной железы
человека рак клеток, трансфицированных зеленый флуоресцентный белок (GFP)/Альфа-тубулина
(MCF-7-GFP-Тубулина клеток), андроген-независимых ПК-3 и DU-145 простаты рак клеток, и андрогензависимых простаты LNCaP рак ячеек. Были получены следующие результаты. (1) Гесперидин
ингибирует пролиферацию MCF-7-GFP-Тубулина клеток, вероятно, не через антимитотическую
механизм. (2) Гесперидин также ингибирует как базальную и тестостерон-индуцированной
пролиферации клеток LNCaP. (3) однако, гесперидин существенно не влияют на пролиферацию клеток
двух гормон-независимые простаты рак клетки PC-3 и DU-145. Делается вывод, что гесперидин могут
ингибировать пролиферацию молочной железы рак клетки через другие механизмы, чем antimitosis и
предполагается, что гесперидин быть дополнительно исследованы возможные взаимодействия с
андрогенными рецепторами и участие в сигнальном пути после связывания рецептора в
предстательной рак клетки в ходе будущих исследований.
Phytother Res. 2010 Jan;24 Suppl 1:S15-9. doi: 10.1002/ptr.2856.
Hesperidin suppressed proliferations of both human breast cancer and androgen-dependent prostate
cancer cells.
Lee CJ1, Wilson L, Jordan MA, Nguyen V, Tang J, Smiyun G.
 1Department of Molecular, Cellular and Developmental Biology, University of California, Santa
Barbara, CA, USA. LCJ123@cnu.ac.kr
Hesperidin, a flavonoid derived from citrus fruits, has been reported to show various biological effects
including anticancer activity. This study investigated whether hesperidin affected the proliferation of MCF-7
human breast cancer cells transfected with green fluorescent protein (GFP)/alpha-tubulin (MCF-7-GFPTubulin cells), androgen-independent PC-3 and DU-145 prostate cancer cells, and androgen-dependent
LNCaP prostate cancer cells. The results were as follows. (1) Hesperidin inhibited the proliferation of MCF-7GFP-Tubulin cells, probably not through an antimitotic mechanism. (2) Hesperidin also inhibited both basal
and testosterone-induced proliferation of LNCaP cells. (3) However, hesperidin did not significantly affect
the cell proliferation of two hormone-independent prostate cancer cells, PC-3 and DU-145. It is concluded
that hesperidin can inhibit the proliferation of breast cancer cells through mechanisms other than
antimitosis and it is suggested that hesperidin be further investigated for the possible interaction with
androgenic receptors and involvement in signaling pathway after receptor binding in prostate cancer cells
29
through future research.
Модулирующее эффективность hesperetin (citrus флаванонов) на ксенобиотиков ферментов
метаболизма в течение 1,2-диметилгидразин-индуцированный канцерогенез толстой кишки.
Колоректальный рак является второй ведущей причиной рак смерть по всему миру с диетой играть
видную роль в инициации и прогрессии заболевания. Диета и питание играют важную роль во время
этого многошагового процесса канцерогенеза толстой кишки. Нами было исследовано модулирующее
эффективность hesperetin на аберрантных crypt очагов (АКФ) и ксенобиотиков ферментов
метаболизма на 1,2-диметилгидразином (ДМГ)-индуцированный канцерогенез толстой кишки. Самец
альбинос Вистар крысы были случайным образом разделены на шесть групп. 1 группа служила
контролем, полученных модифицированных гранул диета и 2 группа крыс, полученных 20мг/кг веса
тела hesperetin p.o. каждый день. Группы 3-6 крыс были даны подкожных инъекций 1,2диметилгидразина (20мг/кг массы тела) один раз в неделю в течение 15 недель, чтобы побудить АКФ
в толстой кишке. Кроме того, крысы в группе 4 получено hesperetin как во 2-й группе перорально в
течение первых 15 недель (инициация), группа 5-крысы получили hesperetin, как и в группе 2 после
последней инъекции DMH и продолжались до конца экспериментального периода (после
инициации). Группа 6 получено hesperetin, как и в группе 2 в течение всего срока 32 недель. ДМГ
экспозиции показали высокую заболеваемость (90%) ACF (280+/-24.5 аберрантных crypt/толстой
кишки) и диспластических АКФ, повышенные деятельность ферментов I фазы и уменьшается
деятельности фазе II ферментов в печени и слизистой оболочки толстой кишки толстой кишки рак
подшипник крыс. Hesperetin добавок значительно вспять эти эффекты, эффект был более
выраженным в группе 6 крыс (hesperetin дополняется в течение всего периода обучения). Эти
результаты показывают, что hesperetin может значительно уменьшить образование preneoplastic
поражений и эффективно модулировать ксенобиотика ферментов метаболизма у крыс.
Chem Biol Interact. 2009 Jul 15;180(2):254-61. doi: 10.1016/j.cbi.2009.03.005. Epub 2009 Mar 21.
Modulatory efficacy of hesperetin (citrus flavanone) on xenobiotic-metabolizing enzymes during 1,2dimethylhydrazine-induced colon carcinogenesis.
Aranganathan S1, Selvam JP, Sangeetha N, Nalini N.
 1Department of Biochemistry and Biotechnology, Annamalai University, Annamalainagar 608002,
Tamilnadu, India.
Colorectal cancer is the second leading cause of cancer death worldwide with diet playing a prominent
role in disease initiation and progression. Diet and nutrition play an important role during this multistep
colon carcinogenic process. We have investigated the modulatory efficacy of hesperetin on aberrant crypt
foci (ACF) and xenobiotic-metabolizing enzymes on 1,2-dimethylhydrazine (DMH)-induced colon
carcinogenesis. Male albino Wistar rats were randomly divided into six groups. Group 1 served as control,
received modified pellet diet and group 2 rats received 20mg/kg body weight of hesperetin p.o. every day.
Groups 3-6 rats were given subcutaneous injections of 1,2-dimethylhydrazine (20mg/kg body weight) once a
week for 15 weeks to induce ACF in the colon. In addition, rats in group 4 received hesperetin as in group 2
orally for the first 15 weeks (initiation), group 5 rats received hesperetin as in group 2 after the last injection
of DMH and continued till the end of the experimental period (post-initiation). Group 6 received hesperetin
as in group 2 throughout the entire period of 32 weeks. DMH exposure showed high incidence (90%) of ACF
(280+/-24.5 aberrant crypt/colon) and dysplastic ACF, elevated activities of phase I enzymes and reduced the
activities of phase II enzymes in the liver and colonic mucosa of colon cancer bearing rats. Hesperetin
supplementation significantly reversed these effects, the effect being more pronounced in group 6 rats
(hesperetin supplemented throughout the study period). These findings suggest that hesperetin can
significantly reduce the formation of preneoplastic lesions and effectively modulate the xenobioticmetabolizing enzymes in rats.
Гесперидин ингибирует ацетальдегид-индуцированной матричной металлопротеиназы-9
экспрессии генов в человеческой гепатоцеллюлярной карциномы клеток.
Предыдущие исследования показали, что ацетальдегид-индуцируемой клеточной инвазии и
30
матриксной металлопротеиназы-9 (ММП-9) активация и непосредственно участвуют в печени
опухолей и метастазов. Ацетальдегид является важным веществом для регрессию опухоли. Мы
разработали это исследование, для помощи в разработке мощных анти-рак препараты с
конкретными регрессию опухоли и антиметастатических потенциалов. Оптимальные препараты
должны обладать определенным ММП-9, ферментов и генов транскрипционных деятельности на
молекулярном уровне. Гесперидин, флавоноидов, присутствующих в овощах и фруктах, обладают
противовоспалительным и химические мероприятия. Гесперидин подавленные ацетальдегидиндуцируемой клеточной инвазии и ингибировал выделяемый и цитозольной ММП-9 форм в клетки
HepG2 с ацетальдегида. Гесперидин подавленные ацетальдегид-индуцированной ММП-9 выражение
через ингибирование ядерного фактора-kappaB (NF-kappaB) и AP-1, и подавил ацетальдегидстимулированной NF-kappaB транслокацию в ядро через IkappaB ингибирующее сигнальных путей.
Гесперидин также подавлял ацетальдегид-индуцированной AP-1 активности ингибирующего
фосфорилирования р38 киназы c-Jun N-терминальной киназы (JNK) сигнальных путей. Результаты
нашего исследования показали, что гесперидин подавленные, как ацетальдегид-активированный NFkappaB и activator protein 1 (AP-1), активность IkappaB, JNK и p38 сигнальных путей. Это привело к
сокращению ММП-9 экспрессии, секреции, и гепатокарциномой клеточной инвазии. Наш результат
подтвержден терапевтический потенциал гесперидин анти-метастатическим и вовлечение его в
ацетальдегид-индуцированной инвазивности клеток гепатоцеллюлярной карциномы в алкогольных
пациентов.
Toxicol Lett. 2009 Feb 10;184(3):204-10. doi: 10.1016/j.toxlet.2008.11.018. Epub 2008 Dec 6.
Hesperidin inhibited acetaldehyde-induced matrix metalloproteinase-9 gene expression in human
hepatocellular carcinoma cells.
Yeh MH1, Kao ST, Hung CM, Liu CJ, Lee KH, Yeh CC.
 1Department of Chinese Medicine, Buddhist Dalin Tzu Chi General Hospital, Chia-Yi, Taiwan.
Previous studies have revealed that acetaldehyde-induced cell invasion and matrix metalloproteinase-9
(MMP-9) activation and are directly involved in hepatic tumorigenesis and metastasis. Acetaldehyde is an
important substance for tumor regression. We designed this study to aid in the development of powerful
anti-cancer drugs with specific tumor regression and anti-metastatic potentials. Optimal drugs should
possess both specific MMP-9 enzyme and gene transcriptional activities at the molecular level. Hesperidin, a
flavonoid present in fruits and vegetables, possess anti-inflammatory and chemopreventive activities.
Hesperidin suppressed acetaldehyde-induced cell invasion and inhibited the secreted and cytosolic MMP-9
forms in HepG2 cells with acetaldehyde. Hesperidin suppressed acetaldehyde-induced MMP-9 expression
through the inhibition of nuclear factor-kappaB (NF-kappaB) and AP-1, and suppressed acetaldehydestimulated NF-kappaB translocation into the nucleus through IkappaB inhibitory signaling pathways.
Hesperidin also inhibited acetaldehyde-induced AP-1 activity by the inhibitory phosphorylation of p38
kinase and c-Jun N-terminal kinase (JNK) signaling pathways. Results from our study revealed that hesperidin
suppressed both acetaldehyde-activated NF-kappaB and activator protein 1 (AP-1) activity by IkappaB, JNK,
and p38 signaling pathways. This resulted in the reduction of MMP-9 expression, secretion, and
hepatocarcinoma cellular invasion. Our result confirmed the therapeutic potential of hesperidin an antimetastatic and its involvement in the acetaldehyde-induced cell invasiveness of hepatocellular carcinoma in
alcoholic patients.
Эффект hesperetin, цитрусовый флавоноид, на бактериальные ферменты и канцерогениндуцированной аберрантных crypt очагов в колоне рак крыс: дозозависимое исследование.
Hesperetin, важным биологически активных соединений в традиционной китайской медицине,
обладает антиоксидантными и антиканцерогенными свойствами. Hesperetin встречаются в изобилии
в апельсиновый и виноградный соки (200-590 мг L(-1)), потребляемого в ежедневный рацион. Мы
исследовали влияние различных доз hesperetin на фекальные и толстой кишки, слизистой оболочки
бактериальных ферментов и аберрантных crypt очагов (АКФ) в 1,2-диметилгидразином (ДМГ)индуцированный канцерогенез толстой кишки у крыс-самцов Вистар. Крысы были разделены на
шесть групп и кормили модифицированной лепешки диета для 16 недель. 1 группа служила
контролем и 2 группы, полученной модифицированной лепешки диетические вместе с hesperetin (30
31
мг / кг(-1)). Крысы в группах 3-6 крыс были даны еженедельные подкожные инъекции ДМГ (20 мг /
кг(-1)) в течение первых четырех недель. Hesperetin дополнен перорально в различных дозах (10, 20
или 30 мг / кг(-1)) (всего 16 недель. В конце экспериментального периода все крысы погибли. В ДМГ у
крыс, получавших активность фекальных и толстой кишки, слизистой оболочки бактериальных
ферментов, таких как бета-глюкуронидаза, бета-галактозидаза, бета-глюкозидазы, nitroreductase,
sulfatase и mucinase, были значительно повышены, но у крыс дополняется hesperetin вместе с ДМГ
активность была значительно снижена (P < 0,05). Общее число аберрантных крипт был существенно
повышен в unsupplemented ДМГ у крыс, получавших, в то время как hesperetin добавок к ДМГ у крыс,
получавших значительно снижается общее количество склепов. Результаты показали, что hesperetin
добавки в дозе 20 мг / кг(-1) сыграл эффективную роль в подавлении образования аберрантных crypt
очагов, а также уменьшение активности бактериальных ферментов в толстой кишке рак.
J Pharm Pharmacol. 2008 Oct;60(10):1385-92. doi: 10.1211/jpp/60.10.0015.
Effect of hesperetin, a citrus flavonoid, on bacterial enzymes and carcinogen-induced aberrant crypt foci
in colon cancer rats: a dose-dependent study.
Aranganathan S1, Selvam JP, Nalini N.
 1Department of Biochemistry and Biotechnology, Annamalai University, Annamalainagar 608 002,
Tamilnadu, India.
Hesperetin, an important bioactive compound in Chinese traditional medicine, has antioxidant and
anticarcinogenic properties. Hesperetin is found in abundance in orange and grape juices (200-590 mg L(-1))
consumed in the daily diet. We have investigated the effect of different doses of hesperetin on faecal and
colonic mucosal bacterial enzymes and aberrant crypt foci (ACF) in 1,2-dimethylhydrazine (DMH)-induced
colon carcinogenesis in male Wistar rats. The rats were divided into six groups and were fed a modified
pellet diet for 16 weeks. Group 1 served as control and group 2 received the modified pellet diet along with
hesperetin (30 mg kg(-1)). The rats in groups 3-6 rats were given a weekly subcutaneous injection of DMH
(20 mg kg(-1)) for the first four weeks. Hesperetin was supplemented orally at different doses (10, 20 or 30
mg kg(-1)) for a total of 16 weeks. At the end of the experimental period all rats were killed. In DMH-treated
rats, the activity of faecal and colonic mucosal bacterial enzymes, such as beta-glucuronidase, betagalactosidase, beta-glucosidase, nitroreductase, sulfatase and mucinase, were significantly elevated, but in
rats supplemented hesperetin along with DMH the activity was significantly lowered (P < 0.05). The total
number of aberrant crypts was significantly increased in unsupplemented DMH-treated rats, while
hesperetin supplementation to DMH-treated rats significantly reduced the total number of crypts. The
results demonstrated that hesperetin supplementation at a dose of 20 mg kg(-1) played a potent role in
suppressing the formation of aberrant crypt foci and reducing the activity of bacterial enzymes in colon
cancer.
Антиоксидантной и противоопухолевой эффективности гесперидин в бензо(а)пирен,
индуцированного канцерогенеза в легких мышей.
Химиопрофилактики считается одним из самых перспективных и реалистичных подходов в
профилактике рак. Несколько биологически активных соединений, присутствующих в овощах и
фруктах, выявили их рак лечебный потенциал на легких рак. Гесперидин один из таких, естественно,
происходит флавоноидов широко содержится в цитрусовых. Целью настоящего исследования
является разглашать химические природа гесперидин в ходе бензо(а)пирен (Б(А)П) induced lung рак в
мышей Swiss albino. Администрация B(a)P (50 мг/кг веса тела), мышей привело к увеличению
перекисей липидов (пол), легких специфическим опухолевым маркером карциноэмбриональный
антиген (CEA) и сыворотке крови маркерных ферментов арильных углеводородных гидроксилазы (ах),
гамма-глютамил транспептидаза (ГГТ), 5'nucleotidase (5-е) и лактатдегидрогеназы (ЛДГ) с
сопутствующим снижением уровня тканевой антиоксиданты, такие как супероксиддисмутаза (СОД),
каталазы (кат), глутатионпероксидазы (GPx), восстановленного глутатиона (GSH), витамин Е и витамин
C. Гесперидин добавки (25 мг/кг веса тела) значительно ослабляется, и эти изменения, тем самым
показывая мощный противораковый эффект в легких рак. Далее антипролиферативный эффект
гесперидин было подтверждено гистопатологический анализ и ядерный антиген пролиферирующих
клеток (PCNA) иммуноокрашивания. В целом эти выводы обосновал химические потенциал
32
гесперидин против химически индуцированного легких рак у мышей.
Invest New Drugs. 2009 Jun;27(3):214-22. doi: 10.1007/s10637-008-9159-7. Epub 2008 Aug 13.
Antioxidant and anticancer efficacy of hesperidin in benzo(a)pyrene induced lung carcinogenesis in mice.
Kamaraj S1, Ramakrishnan G, Anandakumar P, Jagan S, Devaki T.
 1Department of Biochemistry, University of Madras, Guindy Campus, Chennai, 600 025, India.
Chemoprevention is regarded as one of the most promising and realistic approaches in the prevention of
cancer. Several bioactive compounds present in fruits and vegetables have revealed their cancer curative
potential on lung cancer. Hesperidin is one such naturally occurring flavonoid widely found in citrus fruits.
The aim of the present study is to divulge the chemopreventive nature of hesperidin during benzo(a)pyrene
(B(a)P) induced lung cancer in Swiss albino mice. Administration of B(a)P (50 mg/kg body weight) to mice
resulted in increased lipid peroxides (LPO), lung specific tumor marker carcinoembryonic antigen (CEA) and
serum marker enzymes aryl hydrocarbon hydroxylase (AHH), gamma glutamyl transpeptidase (GGT),
5'nucleotidase (5'ND) and lactate dehydrogenase (LDH) with concomitant decrease in the levels of tissue
antioxidants like superoxide dismutase (SOD), catalase (CAT), glutathione peroxidase (GPx), reduced
glutathione (GSH), vitamin E and vitamin C. Hesperidin supplementation (25 mg/kg body weight)
significantly attenuated these alterations thereby showing potent anticancer effect in lung cancer. Further
the antiproliferative effect of hesperidin was confirmed by histopathological analysis and proliferating cell
nuclear antigen (PCNA) immunostaining. Overall, these findings substantiate the chemopreventive potential
of hesperidin against chemically induced lung cancer in mice.
Ингибирование Оральный канцерогенеза на цитрусовые флавоноиды.
Шесть цитрусовые флавоноиды, были протестированы на противоопухолевую активность. Хомяка
щеки чехол модели был использован, и решения флавоноиды (2.0-2.5%) и решение канцероген, 7,12dimethylbenz[a]антрацен (0.5%), были применены местно на чехлы. Мешочки из положительного
контроля применяли растворитель, используемый для растворения флавоноиды и решение
канцероген. Данные показывают, что 4 флавоноиды (hesperetin, neohesperidin, tangeretin, и nobiletin)
были неактивны. Результаты с нарингин и нарингенин показывают, что оба этих флавоноидов
значительно снижено опухоли число [5.00 (контрольная группа), 2.53 (нарингин группы), 3.25
(нарингенин группы)]. Нарингин значительное снижение опухолевой массы [269 мм(3)(контрольная
группа) и 77.1 мм(3)(нарингин группы)]. Эти данные предполагают, что нарингин и нарингенин, 2
флавоноиды обнаружены в высокой концентрации в грейпфруте, могут быть способны подавлять
развитие рак.
Nutr Cancer. 2008;60(1):69-74. doi: 10.1080/01635580701616163.
Inhibition of oral carcinogenesis by citrus flavonoids.
Miller EG1, Peacock JJ, Bourland TC, Taylor SE, Wright JM, Patil BS, Miller EG.
 1Department of Biomedical Sciences, Baylor College of Dentistry, Texas A&M University System
Health Science Center, Dallas, TX 75246, USA. limonoids@yahoo.com
Six citrus flavonoids were tested for antineoplastic activity. The hamster cheek pouch model was utilized,
and the solutions of the flavonoids (2.0-2.5%) and the solution of the carcinogen, 7,12dimethylbenz[a]anthracene (0.5%), were applied topically to the pouches. The pouches of the positive
controls were treated with the solvent used to dissolve the flavonoids and the solution of the carcinogen.
The data show that 4 flavonoids (hesperetin, neohesperidin, tangeretin, and nobiletin) were inactive. The
results with naringin and naringenin show that both of these flavonoids significantly lowered tumor number
[5.00 (control group), 2.53 (naringin group), and 3.25 (naringenin group)]. Naringin also significantly reduced
tumor burden [269 mm(3)(control group) and 77.1 mm(3)(naringin group)]. The data suggest that naringin
and naringenin, 2 flavonoids found in high concentrations in grapefruit, may be able to inhibit the
development of cancer.
Антиоксидантное действие VO(IV) гесперидин комплекса и его роль в рак химиопрофилактики.
Соединений ванадия известны различные Фармакологические свойства. Многие из них надпись
противоопухолевой и остеогенной эффектов в нескольких клеточных линий. Свободные радикалы
индуцируют развитие опухолевых процессов. Природные полифенолы, такие как флавоноиды
33
обладают антиоксидантными свойствами, поскольку они устраняют различные свободные радикалы.
По этим причинам интересно исследовать влияние нового комплекса, заключенного между
vanadyl(IV) катиона и флавоноидов гесперидин. Комплекс был синтезирован и охарактеризован
физико-химическими методами. Спектроскопический анализ показал 1:1 по стехиометрии
лиганда:VO и координация депротонированной СНГ-гидроксильных групп к дисахарид части лиганда.
Комплекс повышает активность супероксиддисмутазы (СОД)активности лиганда, но копание в других
радикалов испытания не изменяется при комплексообразовании. При тестировании на двух
опухолевых клеточных линий в культуре (один из них-производные от крысы остеосаркома UMR106 и
других от аденокарциномы толстой кишки человека Caco-2), комплекс усиливается
антипролиферативным эффектами свободного лиганда, и этот эффект коррелирует с
морфологическими изменениями в сторону апоптоза. Кроме того, на линии клеток
остеобластического комплекса стимулированной пролиферации клеток и коллагена I типа
производства при низких концентрациях. При более высоких дозах в комплексе вел себя как
цитотоксические соединения для остеобласты.
J Biol Inorg Chem. 2008 Mar;13(3):435-47. Epub 2007 Dec 21.
Antioxidant effects of the VO(IV) hesperidin complex and its role in cancer chemoprevention.
Etcheverry SB1, Ferrer EG, Naso L, Rivadeneira J, Salinas V, Williams PA.
 1Centro de Química Inorgánica (CEQUINOR/CONICET,UNLP), Facultad de Ciencias Exactas,
Universidad Nacional de La Plata, C. Correo 962, 1900 La Plata, Argentina.
Vanadium compounds are known for a variety of pharmacological properties. Many of them display
antitumoral and osteogenic effects in several cell lines. Free radicals induce the development of tumoral
processes. Natural polyphenols such as flavonoids have antioxidant properties since they scavenge different
free radicals. For these reasons it is interesting to investigate the effects of a new complex generated
between the vanadyl(IV) cation and the flavonoid hesperidin. The complex has been synthesized and
characterized by physicochemical methods. Spectroscopic analysis revealed a 1:1 stoichiometry of ligand:VO
and coordination by deprotonated cis-hydroxyl groups to the disaccharide moiety of the ligand. The complex
improves the superoxide dismutase (SOD)-like activity of the ligand, but the scavenging of other radicals
tested does not change upon complexation. When tested on two tumoral cell lines in culture (one of them
derived from a rat osteosarcoma UMR106 and the other from human colon adenocarcinoma Caco-2), the
complex enhanced the antiproliferative effects of the free ligand, and this effect correlated with the
morphological alterations toward apoptosis. Also, on the osteoblastic cell line the complex stimulated cell
proliferation and collagen type I production at low concentrations. At higher doses the complex behaved as
a cytotoxic compound for the osteoblasts.
Флавоноиды способствуют миграции клеток в nontumorigenic толстой кишки эпителиальных
клеток, отличающихся Apc Генотип: последствия матричных металлопротеиназ, активность.
Толстой миграции эпителиальных клеток требуется для движения вверх к вершине склепа и,
следовательно, нормальных дифференцированных клеточных функций. Это мигрирующих фенотип
зависит от дикого типа аденоматозный polyposis coli (Apc) выражение. Цель настоящего
исследования-определить, является ли конкретный флавоноиды вызывать клеточную миграцию
эпителиальных клеток толстой кишки либо дикого типа или гетерозиготна по Apc генотипа.
Nontumorigenic мышиные кишки эпителиальные клеточные линии с четкими Apc генотипов, молодых
взрослых мышей толстой кишки (YAMC; Apc+/+ - клеток), и Immortomouse/мин толстой кишки
эпителиальный (IMCE; Apc(мин/+) - клеток) были использованы для оценки способности
специфических флавоноидов для индуцирования клеточной миграции относительно миграцией,
вызванной фактор роста гепатоцитов (HGF). Цитрусовые флаванонов (нарингенин и hesperetin не
вызывать клеточную миграцию, сопоставимые с HGF в любом типе клеток. Однако,
гликозилированные формы этих флаваноны, нарингин и гесперидин, миграции, вызванной
дифференцированно в YAMC и IMCE клеток. В частности, нарингин и гесперидин индуцированное
величайших мигрирующих ответ в IMCE клеток в 1 мкм (P < 0,01) и индуцированной миграции
больше, чем необработанных контрольных клеток (P < 0,05), но равно HGF-обработанных клетках. В
YAMC клеток, гесперидин не индуцируют миграцию, за исключением 100-мкм концентрации.
34
Апигенин индуцированной миграции в IMCE клеток в 1 (P < 0,05) и 50 мкм (P < 0.01) и не вызывают
миграции в YAMC клеток. Катехин-индуцированной миграции в максимальной концентрации (300
мкмоль) только в IMCE клеток, тогда как эпикатехин индуцированной миграции в низкой
концентрации (1 мкм) в IMCE клеток. В целом, гликированный цитрусовых флаванонов
индуцированной величайших мигрирующих ответ на низкие концентрации в IMCE клеток. Co-лечение
IMCE клеток с глобальным матриксных металлопротеиназ (ММП) ингибитор Ilomastat в присутствии
нарингин, гесперидинили апигенин показал, что флавоноид-индуцированной миграции зависит от
активности ММП. Индукция миграционный фенотип по флавоноидов в этих моделях preneoplastic
эпителиальных клеток предполагает новый механизм толстой кишки рак профилактика.
Nutr Cancer. 2004;48(2):182-8.
Flavonoids promote cell migration in nontumorigenic colon epithelial cells differing in Apc genotype:
implications of matrix metalloproteinase activity.
Fenton JI1, Hord NG.
 1Department of Food Science and Human Nutrition, Michigan State University, East Lansing, MI
48824, USA.
Colonic epithelial cell migration is required for movement up to the apex of the crypt and, hence, normal
differentiated cell function. This migratory phenotype is dependent upon wild-type adenomatous polyposis
coli (Apc) expression. The purpose of this study is to determine whether specific flavonoids induce cell
migration in colon epithelial cells either wild type or heterozygous for Apc genotype. Nontumorigenic
murine colon epithelial cell lines with distinct Apc genotypes, young adult mouse colon (YAMC; Apc+/+)
cells, and Immortomouse/Min colon epithelial (IMCE; Apc(Min/+)) cells were used to assess the ability of
specific flavonoids to induce cell migration relative to migration induced by hepatocyte growth factor (HGF).
The citrus flavanones naringenin and hesperetin did not induce cell migration comparable with HGF in either
cell type. However, the glycosylated forms of these flavanones, naringin and hesperidin, induced migration
differentially in YAMC and IMCE cells. Specifically, naringin and hesperidin induced the greatest migratory
response in IMCE cells at 1 microM (P < 0.01) and induced migration greater than untreated control cells (P
< 0.05) but equal to HGF-treated cells. In YAMC cells, hesperidin did not induce migration except at the 100microM concentration. Apigenin induced migration in IMCE cells at 1 (P < 0.05) and 50 microM (P < 0.01)
and did not induce migration in the YAMC cells. Catechin induced migration at the highest concentration
(300 microM) only in the IMCE cells, whereas epicatechin induced migration at the lowest concentration
only (1 microM) in IMCE cells. Overall, the glycosylated citrus flavanones induced the greatest migratory
response at the lowest concentration in IMCE cells. Co-treatment of IMCE cells with the global matrix
metalloproteinase (MMP) inhibitor Ilomastat in the presence of naringin, hesperidin, or apigenin
demonstrated that flavonoid-induced migration was dependent on MMP activity. Induction of the migratory
phenotype by flavonoids in these models of preneoplastic epithelial cells suggests a novel mechanism for
colon cancer prevention.
Химиопрофилактики Канцерогенез толстой кишки на пищевые курение питательные вещества.
В дополнение к мутагены и/или канцерогены ряд модуляторов канцерогенеза присутствуют в
нашей среде. Некоторые из них содержатся в наши регулярные продукты и, следовательно, пищевые
факторы играют роль в развитии некоторых типов рака, в том числе толстой кишки рак.
Эпидемиологические исследования показали, что диета с большим содержанием фруктов и овощей
связана со снижением риска для ряда распространенных видов рака. Есть еще много неизвестных
составляющих и/или факторов в пищевых продуктах, которые могут как увеличить, так и уменьшить
возможность развития рак. Исследования на животных экспериментальных химического
канцерогенеза, показали, что несколько не-питательных компонентов в продуктах питания,
принадлежащих к различным химическим группам, защищают от некоторых видов рака, в том числе
толстой кишки новообразования. Эти химические вещества известны как "химические агенты".
Многие из них являются антиоксидантами и могут подавлять канцерогенез путем: (I) ингибирование
ферментов фазы I; (ii) индукция ферментов фазы II; (iii) очистку ДНК реактивной агентов; (iv)
подавление hyper-пролиферация клеток, индуцируемых канцерогенами; и/или (v) ингибирование
35
определенных свойств опухолевой клетки. С продолжающимся повышением заболеваемости толстой
кишки рак существует растущая необходимость определения наиболее эффективных средств для
профилактики и чтобы понять основной механизм(ы). Предыдущие исследования в нашей
лаборатории продемонстрировали защитный эффект несколько естественные продукты против крыс
опухолей толстой кишки. В данной статье представим наши последние исследования в поисках
химические эффекты флавоноидов (диосмин и гесперидин) и других фитохимических веществ в
съедобных растений крыса на канцерогенез толстой кишки.
Asian Pac J Cancer Prev. 2001;2(3):165-177.
Chemoprevention of Colon Carcinogenesis by Dietary Non-nutritive Compounds.
Tanaka T1, Kohno H, Mori H.
 1First Department of Pathology, Kanazawa Medical University, Ishikawa 920-0293, Japan.
takutt@kanazawa-med.ac.jp
In addition to mutagens and/or carcinogens a number of modulators of carcinogenesis are present in our
environment. Some of them are contained in our regular foods and therefore dietary factors play a role in
the development of some types of cancers including colon cancer. Epidemiological studies have suggested
that a diet rich in fruits and vegetables is associated with reduced risk for a number of common cancers.
There are still many unknown constituents and/or factors in foods that could either enhance or reduce the
possibility of developing cancer. Animal studies of experimental chemical carcinogenesis have indicated that
several non-nutritive components in foods, belonging to different chemical groups, protect against certain
types of cancers including colonic neoplasms. These chemicals are known as "chemopreventive agents".
Many of them are antioxidants and might suppress carcinogenesis through: (I) inhibiting Phase I enzymes;
(ii) induction of Phase II enzymes; (iii) scavenging DNA reactive agents; (iv) suppression of hyper-cell
proliferation induced by carcinogens; and/or (v) inhibition of certain properties of neoplastic cells. With the
continuing increase in the incidence of colon cancer, there is an ever increasing need to determine the most
effective means for prevention and to understand the underlying mechanism(s). Previous studies in our
laboratory demonstrated protective effects of several naturally occurring products against rat colon
tumorigenesis. This article will introduce our recent studies in our search for chemopreventive effects of
flavonoids (diosmin and hesperidin) and other phytochemicals in edible plants on rat colon carcinogenesis.
Взаимодействие между флавоноидами и гематоэнцефалический барьер: исследования in vitro.
Существует значительный интерес современных нейропротекторных эффектов флавоноидов.
Данное исследование посвящено потенциал для диетических флавоноидов и их известных
физиологически значимых метаболитов, чтобы войти в мозг, эндотелий и гематоэнцефалический
барьер (ГЭБ) с использованием устоявшихся моделей in vitro (мозг эндотелиальных клеточных линий
и ECV304 монослоев ко-культивировали с клетками глиомы С6). Сообщаем, что цитрусовые
флавоноиды, hesperetin, нарингенин и их соответствующих метаболитов in vivo, а также диетическое
антоцианы и in vivo формы, цианидин-3-rutinoside и пеларгонидин-3-глюкозид, занимают два мозга
эндотелиальных клеточных линий с помощью мыши (b.END5) и крыса (RBE4). В обоих типах клеток,
поглощение hesperetin и нарингенин был величайшим, значительно увеличивается со временем, и
как функция концентрации. В поддержку этих наблюдений мы отчете впервые высокой аномальной
проницаемости (Папп), цитрусовые флавоноиды, hesperetin и нарингенин, через in vitro BBB модель
(апикальной к базолатеральных) по сравнению с их более полярные glucuronidated конъюгатов, а
также эпикатехин и его метаболитов in vivo, диетическое антоцианы и специфических фенольных
кислот, полученных из толстой биотрансформации флавоноидов. Результаты показывают, что
флавоноиды и некоторые метаболиты способны пересекать ГЭБ, а потенциал для проникновения
согласуется с липофильность соединения.
J Neurochem. 2003 Apr;85(1):180-92.
Interaction between flavonoids and the blood-brain barrier: in vitro studies.
Youdim KA1, Dobbie MS, Kuhnle G, Proteggente AR, Abbott NJ, Rice-Evans C.
 1Antioxidant Research Group, Wolfson Center for Age-Related Diseases, Centre for Neuroscience
Research, Guy's, King's and St Thomas's School of Biomedical Sciences, King's College, London, UK.
36
There is considerable current interest in the neuroprotective effects of flavonoids. This study focuses on
the potential for dietary flavonoids, and their known physiologically relevant metabolites, to enter the brain
endothelium and cross the blood-brain barrier (BBB) using well-established in vitro models (brain
endothelial cell lines and ECV304 monolayers co-cultured with C6 glioma cells). We report that the citrus
flavonoids, hesperetin, naringenin and their relevant in vivo metabolites, as well as the dietary anthocyanins
and in vivo forms, cyanidin-3-rutinoside and pelargonidin-3-glucoside, are taken up by two brain endothelial
cell lines from mouse (b.END5) and rat (RBE4). In both cell types, uptake of hesperetin and naringenin was
greatest, increasing significantly with time and as a function of concentration. In support of these
observations we report for the first time high apparent permeability (Papp) of the citrus flavonoids,
hesperetin and naringenin, across the in vitro BBB model (apical to basolateral) relative to their more polar
glucuronidated conjugates, as well as those of epicatechin and its in vivo metabolites, the dietary
anthocyanins and to specific phenolic acids derived from colonic biotransformation of flavonoids. The
results demonstrate that flavonoids and some metabolites are able to traverse the BBB, and that the
potential for permeation is consistent with compound lipophilicity.
Пищевые флавоноиды: биодоступность, влияние на обмен веществ, и безопасности.
Флавоноиды являются наиболее распространенной группой растительные полифенолы и в
большинстве случаев обеспечивают вкус и цвет фруктов и овощей. Более 5000 различных
флавоноидов были описаны. Шесть основных подклассов флавоноидов относятся флавоны (напр.,
апигенин, лютеолин), флавонолы (напр., кверцетин, myricetin), флаваноны (напр., нарингенин,
гесперидин), катехины или флаванолов (напр., эпикатехин, gallocatechin), антоцианидины (напр.,
цианидин, пеларгонидин), изофлавоны (напр., генистеин, daidzein). Большинство флавоноидов в
растениях крепятся с сахарами (гликозидов), хотя иногда они встречаются в качестве агликонов.
Интерес к возможной пользе для здоровья флавоноидов увеличился благодаря их мощным
антиоксидантным и бесплатно-антирадикальное деятельности, наблюдаемые in vitro. Существует
множество доказательств от человека кормления исследований, что абсорбция и биодоступность
специфических флавоноидов намного выше, чем первоначально считали. Однако,
эпидемиологические исследования, роль флавоноидов в здоровье человека были безрезультатными.
Некоторые исследования поддерживают защитный эффект потребления флавоноидов на сердечнососудистые заболевания и ракдругие исследования показывают отсутствие эффекта, и некоторые
исследования указывают на возможный вред. Потому что есть много биологических видов
деятельности отнесены к флавоноиды, некоторые из которых могут быть полезными или вредными в
зависимости от конкретных обстоятельств, в ходе дальнейших исследований как в лабораторных, так
и с населением являются оправданными.
Annu Rev Nutr. 2002;22:19-34. Epub 2002 Jan 4.
Dietary flavonoids: bioavailability, metabolic effects, and safety.
Ross JA1, Kasum CM.
 1Department of Pediatrics, University of Minnesota Medical School, Minneapolis, Minnesota 55455,
USA. ross@epi.umn.edu
Flavonoids comprise the most common group of plant polyphenols and provide much of the flavor and
color to fruits and vegetables. More than 5000 different flavonoids have been described. The six major
subclasses of flavonoids include the flavones (e.g., apigenin, luteolin), flavonols (e.g., quercetin, myricetin),
flavanones (e.g., naringenin, hesperidin), catechins or flavanols (e.g., epicatechin, gallocatechin),
anthocyanidins (e.g., cyanidin, pelargonidin), and isoflavones (e.g., genistein, daidzein). Most of the
flavonoids present in plants are attached to sugars (glycosides), although occasionally they are found as
aglycones. Interest in the possible health benefits of flavonoids has increased owing to their potent
antioxidant and free-radical scavenging activities observed in vitro. There is growing evidence from human
feeding studies that the absorption and bioavailability of specific flavonoids is much higher than originally
believed. However, epidemiologic studies exploring the role of flavonoids in human health have been
inconclusive. Some studies support a protective effect of flavonoid consumption in cardiovascular disease
and cancer, other studies demonstrate no effect, and a few studies suggest potential harm. Because there
are many biological activities attributed to the flavonoids, some of which could be beneficial or detrimental
depending on specific circumstances, further studies in both the laboratory and with populations are
37
warranted.
Ингибирование опухолевой трансформации и биодоступность биологически активных
флавоноидов агентов.
Оценки неизвестных биологических эффектов химических веществ, в том числе пищевых продуктах
растительного происхождения требует оценки биологической активностью и биодоступностью.
Эпидемиологические исследования показывают, последовательно рак защитный эффект потребления
фруктов и овощей, но мало понимания фитохимических веществ, которые за счет этого наблюдения.
Часто изучаемых антиоксидантных микронутриентов менее стабильно коррелирует с рак защита по
отношению к продовольственной группы сами, предполагая, что другие фитохимические вещества
или комбинации пищевых продуктов играют ключевую роль в предотвращении рак. Нами было
изучено влияние преобладающего диетических флавоноидов и isoflavonoids в ингибировании
неопластической трансформации, индуцированных 3-methylcholanthrene в C3H 10T1/2 мышиных
фибробластов. Мы обнаружили, что большинство фенольные агенты были протестированы равен или
превосходит известные химические вещества, такие как каротиноиды, витамины в эффективности.
Hesperetin, гесперидин и катехиновый были самым мощным среди агентов испытанные флавоноиды,
ингибируя превращение полностью при нанесении на 1,0 мкмоль после воздействия канцерогена.
"Структура-активность " сравнение показало, что среди соединений испытаны, флавоноиды с
вицинальными diphenol структуры в кольцо 'B' и насыщенный 'C' кольцо выставлены сильных
эффектов. Большинство агентов тестирования показал дозозависимый структуры. Интересно, соевый
isoflavonoids были слабо активны за исключением случаев, когда применяются в комбинации, что
свидетельствует о синергетическом эффекте. Кроме того, ВЭЖХ методики были разработаны для
определения биодоступности isoflavonoids в биологических жидкостях человека, в том числе мочи,
плазмы и грудное молоко. Мы наблюдали сравнительно быстрого всасывания, распределения и
элиминации isoflavonoids в том числе двухфазные узор вероятно, объясняется энтерогепатической
циркуляции. Суммарный пиковый изофлавон уровни в моче, плазме и в грудном молоке были
обнаружены 60 мкм, 2 мкм и 0,2 мкм, соответственно, и были достигнуты 8-12 часов после
употребления продуктов из сои. Уровни, обнаруженные в организме человека жидкости, были весьма
активны в подавлении неопластической трансформации, особенно если учесть синергетические
эффекты, наблюдаемые для комбинаций daidzein и генистеин, преобладающий isoflavonoids,
происходящих в соевые продукты.
Adv Exp Med Biol. 1998;439:237-48.
Inhibition of neoplastic transformation and bioavailability of dietary flavonoid agents.
Franke AA1, Cooney RV, Custer LJ, Mordan LJ, Tanaka Y.
 1Cancer Research Center of Hawaii, Honolulu 96813, USA.
Evaluation of unknown biological effects of chemicals including food plant products requires the
assessment of bioactivity and bioavailability. Epidemiologic studies show consistently a cancer protective
effect of fruit and vegetable consumption, but there is little understanding of which phytochemicals account
for this observation. Commonly studied antioxidant micronutrients are less consistently correlated with
cancer protection relative to the food groups themselves, suggesting that other phytochemicals or a
combination of food products play key roles in preventing cancer. We investigated the effects of the
predominant dietary flavonoids and isoflavonoids at inhibiting neoplastic transformation induced by 3methylcholanthrene in C3H 10T1/2 murine fibroblasts. We found that most phenolic agents tested were
equal to or superior to known chemopreventive agents such as carotenoids or vitamins in effectiveness.
Hesperetin, hesperidin and catechin were the most potent agents among the flavonoids tested, inhibiting
transformation completely when applied at 1.0 microM after exposure to the carcinogen. Structure-activity
comparison revealed that among the compounds tested, flavonoids with a vicinal diphenol structure in ring
'B' and a saturated 'C' ring exhibited the strongest effects. Most agents tested showed dose-dependent
patterns. Interestingly, the soy isoflavonoids were weakly active except when applied in combination,
suggesting a synergistic effect. In addition, HPLC techniques were developed for determining the
bioavailability of isoflavonoids in human biological fluids including urine, plasma and breast milk. We
observed a relatively fast absorption, distribution and elimination of isoflavonoids including a biphasic
38
pattern probably due to enterohepatic circulation. Total peak isoflavone levels in urine, plasma and in breast
milk were found to be 60 microM, 2 microM and 0.2 microM, respectively and were reached 8-12 hours
after consumption of soy foods. Levels detected in human body fluids were found to be highly active at
inhibiting neoplastic transformation, especially considering synergistic effects observed for combinations of
daidzein and genistein, the predominant isoflavonoids occurring in soy foods.
Эффективность Daflon 500 mg в лечении лимфедемы (вторичный к традиционной терапии рака
молочной рак).
Для оценки деятельности очищенный, измельченный, flavonoidic фракции (Диос; Daflon 500 mg*)
на лимфедема верхней конечности, возникающие после груди рак терапия, monocenter,
рандомизированных, двойного слепого, параллельно группа vs плацебо (Plac) судебное заседание
было проведено. Сто четыре женщины с лимфедемой были включены; 94 завершили исследование
(46 Диос, 48 Plac). Подмножество 24 пациентов с более тяжелой лимфедема (10 Диос, 14 Plac) стало
предметом отдельного анализа. Лечения, состоящий из Диос или Plac дали две таблетки в день в
течение шести месяцев. В радионуклидной лимфосцинтиграфии с использованием технеция-99м
была выполнена при включении и в конце лечения. Верхней конечности, объем измерялся каждые
два месяца. В общей численности населения эволюции параметров не отличались между Диос и
Ноак. В 24 пациентов с более тяжелой лимфедема, lymphoscintigraphic параметров (m +/- sd), были
следующими: лимфатический миграции скорость была значительно улучшена за счет Диос в
сравнении с Plac (Дельта скорость, см/мин: 0.84 +/- 0.6 vs 0.14 +/- 0.26, P = 0,005). Half-life коллоидного
вещества был значительно улучшены с течением времени в Диос группы (Дельта half-life = 10.3 +/13.07 минуту, P = 0.034), но не в Plac группы (Дельта half-life = 0.53 +/- 15.51 минуту, P = 0.086).
Изменение с течением времени коллоидных зазор был близок к значению в Диос группы (Дельта
оформление microL/мин: 2.18 +/- 3.10, р = 0,054), но не в Plac группы (0.11 +/- 2.26, P = 0.86). Не было
обнаружено значительной разницы для эволюции лимфедемы объем, несмотря на тенденцию в
пользу Диос. Это может быть связано с широким распространением значений объема и небольшого
числа пациентов. В заключение, эти результаты указывают на благоприятное лечебное деятельности
Диос его обычная доза-две таблетки в сутки, у больных с более тяжелой лимфедема. Значительное
улучшение лимфатической скорость иллюстрирует известное lymphokinetic деятельности.
Дальнейшие исследования с более высокой дозы может подтвердить благотворное активность этого
препарата в вторичная лимфедема.
Angiology. 1997 Jan;48(1):93-8.
Efficacy of Daflon 500 mg in the treatment of lymphedema (secondary to conventional therapy of breast
cancer).
Pecking AP1, Février B, Wargon C, Pillion G.
 1Department of Nuclear Medicine, Centre René Hugenin, Saint Cloud, France.
To assess the activity of a purified, micronized, flavonoidic fraction (Dios; Daflon 500 mg*) on upper limb
lymphedema occurring after breast cancer therapy, a monocenter, randomized, double-blind, parallel group
vs placebo (Plac) trial was carried out. One hundred and four women with lymphedema were included; 94
completed the study (46 Dios, 48 Plac). A subset of 24 patients with more severe lymphedema (10 Dios, 14
Plac) was subjected to a separate analysis. Treatment consisting of Dios or Plac was given two tablets daily
over a six-month period. A radionuclide lymphoscintigraphy using technetium-99m was performed at
inclusion and at the end of the treatment. The upper limb volume was measured every two months. In the
overall population the evolution of parameters was not different between Dios and Plac. In the 24 patients
with a more severe lymphedema, the lymphoscintigraphic parameters (m +/- sd) were as follows: lymphatic
migration speed was significantly improved by Dios in comparison with Plac (delta Speed cm/minute: 0.84
+/- 0.6 vs 0.14 +/- 0.26, P = 0.005). The half-life of the colloidal compound was significantly improved over
time in the Dios group (delta half-life = 10.3 +/- 13.07 minute, P = 0.034) but not in the Plac group (delta
half-life = 0.53 +/- 15.51 minute, P = 0.086). The change over time of colloidal clearance was close to
significance in the Dios group (delta clearance microL/minute: 2.18 +/- 3.10, P = 0.054) but not in the Plac
group (0.11 +/- 2.26, P = 0.86). No significant difference was found for evolution of lymphedema volume,
despite a tendency in favor of Dios. This can be related to wide distribution of volume values and small
39
numbers of patients. In conclusion, these results suggest a beneficial therapeutic activity of Dios at the usual
dose of two tablets/day in patients affected with more severe lymphedema. The clear improvement of the
lymphatic speed illustrates its known lymphokinetic activity. Further studies with a higher dosage could
confirm the beneficial activity of this drug in secondary lymphedema.
Лечения вторичной лимфедемы верхней конечности с ЦИКЛО 3 Форт.
Пятьдесят семь пациентов с вторичной лимфедемой верхних конечностей после предыдущего
лечения рака молочной рак получали лечение в течение 3 месяцев с экстрактом Рускуса + Гесперидин
Метил Chalcone (ЦИКЛО 3 Форт) или плацебо по данным двойного слепого протокола в контексте
контролируемых клинических испытаний. Все пациенты прошли ручной лимфодренаж два раза в
неделю в течение не менее одного месяца. С ЦИКЛО 3 Форт, уменьшение объема отека, основные
критерии оценки, составила 12,9% после 3 месяцев лечения по сравнению с плацебо (p=0,009).
Уменьшился отек, как правило, быть более заметным в предплечье по сравнению с верхней частью,
где избыточное отложение жира, казалось, доминировать над избыточное накопление жидкости.
ЦИКЛО 3 Форт был хорошо переносится и минимальные побочные реакции.
Lymphology. 1996 Mar;29(1):29-35.
Treatment of secondary lymphedema of the upper limb with CYCLO 3 FORT.
Cluzan RV1, Alliot F, Ghabboun S, Pascot M.
 1Unité de Lymphologie, Hôpital Cognacq-Jay, Paris, France.
Fifty seven patients with secondary lymphedema of the upper limb after previous treatment for breast
cancer were treated for 3 months with an extract of Ruscus + Hesperidin Methyl Chalcone (CYCLO 3 FORT)
or placebo according to a double-blind protocol in the context of a controlled clinical trial. All patients also
underwent manual lymphatic drainage twice a week for at least one month. With CYCLO 3 FORT, the
reduction in volume of arm edema, the main assessment criteria, was 12.9% after 3 months of treatment as
compared with a placebo (p=0.009). Decreased edema tended to be more marked in the forearm compared
with the upper arm where excess fat deposition seemed to dominate over excess fluid accumulation. CYCLO
3 FORT was well tolerated with minimal adverse reaction.
Ингибирование молочной железы человека рак клеточной пролиферации и задержка молочных
онкогенез путем флавоноиды и цитрусовые соки.
Два цитрусовые флавоноиды, hesperetin и нарингенин, нашел в апельсины и грейпфрут,
соответственно, и четыре noncitrus флавоноиды, baicalein, galangin, генистеин, и кверцетин, были
испытаны по отдельности, так и в один-на-один комбинаций для их эффекты на пролиферацию и рост
клеток карциномы молочной железы человека линии MDA-MB-435. Концентрации, при которых
пролиферация клеток подавляется на 50% (IC50), на основе включения [3H]тимидина, колебалась от
5,9 до 140 мкг/мл для одного флавоноиды, с самым мощным существом baicalein. IC50 значения для
один-на-один комбинаций колебался от 4,7 мкг/мл (кверцетин + hesperetin, кверцетин + нарингенин)
до 22,5 мкг/мл (нарингенин + hesperetin). Все флавоноидов показали низкую цитотоксичность (> 500
мкг/мл на 50% гибель клеток). Нарингенин присутствует грейпфрут в основном как его
гликозилированные формы, нарингин. Эти соединения, так же как грейпфрутовый и апельсиновый
сок, концентраты, были протестированы на их способность ингибировать развитие опухолей
молочной железы, индуцированных 7,12-dimethylbenz[a]антрацена (DMBA) самок Sprague-Dawley
крыс. Два были проведены эксперименты, в которых группы 21 крыс кормили с semipurified диеты,
содержащей 5% кукурузного масла и дали 5 мг DMBA внутрижелудочно примерно в 50-дневном
возрасте, а в diestrus. На одну неделю позже, отдельным группам были даны дважды прочность сок
грейпфрутовый или апельсиновый сок или ФРС, нарингин или нарингенин на уровнях, сопоставимых
с тем, что предоставил грейпфрутовый сок; во втором эксперименте крыс кормили с semipurified
диету, содержащую 20% кукурузного масла, в то время. Как и ожидалось, крыс кормили высоким
содержанием жиров, разработанных больше опухолей, чем крыс, получавших диета с низким
содержанием жиров, но в обоих экспериментах развития опухоли был задержан в группах, учитывая,
апельсиновый сок или кормили нарингин-дополнены диета по сравнению с другими тремя группами.
40
Хотя заболеваемости опухоли и опухолевой массы (грамм опухоли у крыс) были несколько
переменных в разных группах крыс, получавших апельсиновый сок имел меньшие опухолевой массы,
чем в контрольной группе, хотя они росли лучше, чем любой из других групп. Эти эксперименты
позволяют доказательств противораковых свойств апельсиновый сок и указывают на то, что
цитрусовые флавоноиды являются эффективными ингибиторами молочной железы человека рак
пролиферацию клеток in vitro, особенно когда в паре с кверцетин, который широко распространен в
других пищевых продуктах.
Nutr Cancer. 1996;26(2):167-81.
Inhibition of human breast cancer cell proliferation and delay of mammary tumorigenesis by flavonoids
and citrus juices.
So FV1, Guthrie N, Chambers AF, Moussa M, Carroll KK.
 1Department of Pharmacology and Toxicology, University of Western Ontario, London, Canada.
Two citrus flavonoids, hesperetin and naringenin, found in oranges and grapefruit, respectively, and four
noncitrus flavonoids, baicalein, galangin, genistein, and quercetin, were tested singly and in one-to-one
combinations for their effects on proliferation and growth of a human breast carcinoma cell line, MDA-MB435. The concentration at which cell proliferation was inhibited by 50% (IC50), based on incorporation of
[3H]thymidine, varied from 5.9 to 140 micrograms/ml for the single flavonoids, with the most potent being
baicalein. IC50 values for the one-to-one combinations ranged from 4.7 micrograms/ml (quercetin +
hesperetin, quercetin + naringenin) to 22.5 micrograms/ml (naringenin + hesperetin). All the flavonoids
showed low cytotoxicity (> 500 micrograms/ml for 50% cell death). Naringenin is present in grapefruit
mainly as its glycosylated form, naringin. These compounds, as well as grapefruit and orange juice
concentrates, were tested for their ability to inhibit development of mammary tumors induced by 7,12dimethylbenz[a]anthracene (DMBA) in female Sprague-Dawley rats. Two experiments were conducted in
which groups of 21 rats were fed a semipurified diet containing 5% corn oil and were given a 5-mg dose of
DMBA intragastrically at approximately 50 days of age while in diestrus. One week later, individual groups
were given double-strength grapefruit juice or orange juice or fed naringin or naringenin at levels
comparable to that provided by the grapefruit juice; in the second experiment, the rats were fed a
semipurified diet containing 20% corn oil at that time. As expected, rats fed the high-fat diet developed
more tumors than rats fed the low-fat diet, but in both experiments tumor development was delayed in the
groups given orange juice or fed the naringin-supplemented diet compared with the other three groups.
Although tumor incidence and tumor burden (grams of tumor/rat) were somewhat variable in the different
groups, rats given orange juice had a smaller tumor burden than controls, although they grew better than
any of the other groups. These experiments provide evidence of anticancer properties of orange juice and
indicate that citrus flavonoids are effective inhibitors of human breast cancer cell proliferation in vitro,
especially when paired with quercetin, which is widely distributed in other foods.
Neuropharmacological свойства и фармакокинетику цитрусовые флавоноиды гесперидин и
hesperetin - мини-обзор.
Гесперидин (Hsd) и его агликона, hesperetin (Hst), два флавоноиды цитрусовых видов, которые
обладают различными биологическими свойствами. За последние десятилетия большое количество
публикаций о биологической активности этих соединений и их молекулярные механизмы. В данной
работе мы рассмотрели нейрофармакологии смс и Hst как недавно появилась тема, которая не была
учтена в прошлом. Некоторые из молекулярных мишеней и сигнальных путей neuropharmacological
эффекты Hst и Hsd, в том числе антидепрессантов, ноотропных и последствия Hsd/Hst на память,
также были включены в обзор. Мы также обсудили механизмы действия антидепрессантов
деятельности Hsd и Hst. Кроме того, фармакокинетика Hsd и Hst, их взаимодействие с некоторые
лекарства, такие как атенолол, дилтиазем, фелодипин и верапамил, а также связанных с ними
механизмах, лежащих в основе были обсуждены.
Life Sci. 2014 Aug 7. pii: S0024-3205(14)00650-X. doi: 10.1016/j.lfs.2014.07.029. [Epub ahead of print]
Neuropharmacological properties and pharmacokinetics of the citrus flavonoids hesperidin and
hesperetin - A mini-review.
41
Roohbakhsh A1, Parhiz H2, Soltani F3, Rezaee R1, Iranshahi M4.
 1Pharmaceutical Research Center, School of Pharmacy, Mashhad University of Medical Sciences,
Mashhad, Iran.
 2Pharmaceutical Research Center, School of Pharmacy, Mashhad University of Medical Sciences,
Mashhad, Iran; Department of Pharmaceutical Biotechnology, School of Pharmacy, Mashhad
University of Medical Sciences, Mashhad, Iran.
 3Department of Pharmaceutical Biotechnology, School of Pharmacy, Mashhad University of Medical
Sciences, Mashhad, Iran; Biotechnology Research Center and School of Pharmacy, Mashhad
University of Medical Sciences, Mashhad, Iran.
 4Biotechnology Research Center and School of Pharmacy, Mashhad University of Medical Sciences,
Mashhad, Iran. Electronic address: Iranshahim@mums.ac.ir.
Hesperidin (Hsd) and its aglycone, hesperetin (Hst), are two flavonoids from citrus species that have
various biological properties. Over the past decade, a large number of papers have been published regarding
the biological activities of these compounds and their molecular mechanisms. In this paper, we reviewed the
neuropharmacology of Hsd and Hst as a recently emerged topic that has not been addressed in the past.
Some of molecular targets and signaling pathways for neuropharmacological effects of Hst and Hsd,
including antidepressant, neuroprotective and the effects of Hsd/Hst on memory, have also been included in
the review. We also discussed the mechanisms of actions for antidepressant activities of Hsd and Hst. In
addition, pharmacokinetics Hsd and Hst, their interaction with some drugs such as atenolol, diltiazem,
felodipine and verapamil, as well as related underlying mechanisms have been discussed.
Нейропротективные эффекты цитрусовых флавоноидов.
В последнее время внимание было уделено влияние диетических факторов на здоровье и
психическое благополучие. Окислительный стресс связан со многими заболеваниями, в том числе
нейродегенеративных расстройств. Пищевые флавоноиды оказывают кардиопротекторное,
химические, и нейропротективные эффекты. В биологической активности флавоноидов обусловлено
их антиоксидантными, противовоспалительными и сигнальные свойства. Четкое понимание
механизмов действия, либо в качестве антиоксидантов или сигнальных молекул, имеет решающее
значение для применения флавоноидов в качестве вмешательства в нейродегенерации и как мозга
пища. Цитрусовые флавоноиды оказать небольшое негативное влияние и имеют низкую
цитотоксичность " или " нет здоровых, нормальных клеток. Главная цитрусовые флавоноиды могут
также пересечь гематоэнцефалический барьер, следовательно, они являются многообещающими
кандидатами для вмешательства в нейродегенерации и в качестве составляющих в мозгу пищу. В
этом обзормы обсуждаем биоактивности, несколько механизмов нейропротекции, а также
антиоксидантным и сигнальные свойства цитрусовых флавоноидов. Рецептор-опосредованного
нейропротекторного действия и параллельных сигнальных путей, также исследуются. Наконец,
индукция клеточной защиты белков от окислительного стресса и нейротоксичность при hesperetin,
основных и распространенных цитрусовых флавоноидов, также обсуждаются. Предполагается, что
цитрусовые, которые богаты богатые источники hesperetin и другие флавоноиды, являются
перспективными для разработки Генеральной питания на основе нейропротекция и мозга пища.
J Agric Food Chem. 2012 Feb 1;60(4):877-85. doi: 10.1021/jf204452y. Epub 2012 Jan 23.
Neuroprotective effects of citrus flavonoids.
Hwang SL1, Shih PH, Yen GC.
 1Food Industry Research and Development Institute, Hsinchu, Taiwan.
Recent attention has been given to the influence of dietary factors on health and mental well-being.
Oxidative stress is associated with many diseases including neurodegenerative disorders. Dietary flavonoids
exert cardioprotective, chemopreventive, and neuroprotective effects. The biological activities of flavonoids
have been attributed to their antioxidant, anti-inflammatory, and signaling properties. A clear understanding
of the mechanisms of action, as either antioxidants or signaling molecules, is crucial for the application of
flavonoids as interventions in neurodegeneration and as brain foods. Citrus flavonoids exert little adverse
42
effect and have low or no cytotoxicity to healthy, normal cells. The main citrus flavonoids can also traverse
the blood-brain barrier; hence, they are promising candidates for intervention in neurodegeneration and as
constituents in brain foods. In this review, we discuss the bioactivity, multiple neuroprotection mechanisms,
and antioxidant and signaling properties of citrus flavonoids. Receptor-mediated neuroprotective actions
and parallel signaling pathways are also explored. Finally, the induction of cellular defense proteins against
oxidative stress and neurotoxicity by hesperetin, a main and widespread citrus flavonoid, are also discussed.
It is suggested that citrus fruits, which are rich in abundant sources of hesperetin and other flavonoids, are
promising for the development of general food-based neuroprotection and brain foods.
Использование растительных экстрактов в качестве актуальных для осветления кожи, препараты
для улучшения кожи, нарушения пигментации.
Как врачами, так и дерматологии пациентов находятся в поиске долгосрочных актуальна уход за
кожей решений (как косметические и космецевтические) для решения проблем, представленных
гиперпигментацию кожи. В частности, некоторые женщины часто выражают желание "облегчить" тон
кожи, улучшения видны тонуса, уменьшение желтизны (или землистый тон), и уменьшение в
возникновении гиперпигментированные пятна ("возраст" или "солнце" пятна). Традиционные
приводит к депигментации кожи агенты, такие как гидрохинон, кортикостероидов, койевая кислота,
хотя и очень эффективно, может поднимать несколько проблем безопасности (например, ochronosis,
атрофия, канцерогенеза и других местных или системных побочных эффектов) при длительном
воздействии. Понимание преимущества натуральных и растительных экстрактов обеспечивает
возможности для разработки новых продуктов для решения проблемы пигментации. Активных
соединений, изолированных из растений, такие как арбутин, aloesin, гентизиновая кислота,
флавоноиды, гесперидин, солодка, ниацинамид, дрожжи, производные, и полифенолы, ингибируют
синтез меланина без melanocytotoxicity за счет различных механизмов. Это обзор представлен обзор
тенденций применения растительных экстрактов в качестве местного лечения гиперпигментации
расстройств. В нем освещаются некоторые из наиболее актуальных натуральных экстрактов,
обеспечивающих in vitro результаты обследования и соответствующие имеющиеся клинические
исследования, результаты испытаний, поддерживая их эффективность.
J Investig Dermatol Symp Proc. 2008 Apr;13(1):20-4. doi: 10.1038/jidsymp.2008.8.
The use of botanical extracts as topical skin-lightening agents for the improvement of skin pigmentation
disorders.
Zhu W1, Gao J.
 1Department of Dermatology, First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing, PR
China. zhuwenyuan@yahoo.com
Both physicians and dermatology patients are searching for long-term topical skin care solutions (both
cosmetic and cosmeceutical) to address problems presented by skin hyperpigmentation. Specifically, some
women often express a desire to "lighten" skin tone by achieving improved visible tone, reduction in
yellowness (or sallow tone), and reduction in the appearance of hyperpigmented spots ("age" or "sun"
spots). Traditional depigmenting agents, such as hydroquinone, corticosteroids, and kojic acid, although
highly effective, can raise several safety concerns (for example, ochronosis, atrophy, carcinogenesis, and
other local or systemic side effects) with long-term exposure. An understanding of the benefits of natural
and botanical extracts provides opportunities to develop new products to address pigmentation problems.
Active compounds isolated from plants, such as arbutin, aloesin, gentisic acid, flavonoids, hesperidin,
licorice, niacinamide, yeast derivatives, and polyphenols, inhibit melanogenesis without melanocytotoxicity
by different mechanisms. This review presents an overview of trends in the application of plant extracts as
topical treatments for hyperpigmentation disorders. It highlights some of the most relevant natural extracts,
providing in vitro screening results and relevant available clinical study trial findings supporting their
efficacy.
[Профилактика остеопороза с помощью пищевых продуктов и диетических добавок. Гесперидин
и костный метаболизм].
43
Среди естественно-происходя цитрусовые флавоноиды, hesiperidin, flavanon glycocide, может быть
связан с потенциальными пользу в профилактике заболеваний, такие, как уменьшение
проницаемости капилляров, противовоспалительное, антимикробное и анти-канцерогенные
эффекты. Гесперидин также регулирует печени синтез холестерина путем ингибирования активности
3-гидрокси-3-methlyglutaryl коэнзим а (HMG-CoA) редуктазы. Недавно, Mundy et al. сообщили, что
статины, понижающие уровень холестерина агентов, индуцирующих костеобразования и угнетают
резорбцию кости in vitro и in vivo. Таким образом, значительное внимание сосредоточено на
взаимосвязи между ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазы и костной действий. Мы
исследовали эффект гесперидин на метаболизм костной ткани в ovariectomized мышей, orhiectomized
мышей и магний-дефицитных крыс, животные модели остеопороза. Гесперидин ингибирует потерю
кости животных со снижением в сыворотке и в печени холестерина. Эти результаты позволяют
предположить, гесперидин может действовать на кости по тому же механизму, что и статины.
Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить гесперидин's механизмов действия на
костную ткань.
Clin Calcium. 2006 Oct;16(10):1669-76.
[Prevention of osteoporosis by foods and dietary supplements. Hesperidin and bone metabolism].
[Article in Japanese]
Uehara M.
 Tokyo University of Agriculture, Faculty of Applied Bio-Science, Department of Nutritional Science.
Among the naturally occurring citrus flavonoids, hesiperidin, a flavanon glycocide, may be associated with
potential benefits in the prevention of diseases, such as decreasing capillary permeability, anti inflammatory,
antimicrobial and anti carcinogenic effects. Hesperidin also regulates hepatic cholesterol synthesis by
inhibiting the activity of 3-hydroxy-3-methlyglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase. Recently, Mundy et
al. reported that statins, cholesterol lowering agents, induce bone formation and inhibit bone resorption
both in vitro and in vivo. Thus, considerable attention has focused on the relationship between the
inhibitory activity on HMG-CoA reductase and bone action. We examined the effects of hesperidin on bone
metabolism in ovariectomized mice, orhiectomized mice and magnesium deficient rats, animal models of
osteoporosis. Hesperidin inhibited bone loss the animals with lowering serum and hepatic cholesterol.
These results suggest hesperidin may act on bone by the same mechanism as that of statins. Further studies
are needed to define hesperidin's mechanisms of action on bone.
Приливы ... обзор литературы на альтернативные и взаимодополняющие подходы к лечению.
Горячие вспышки общий стаж для женщин в период менопаузы, с 85 -% случаев в Запад. С
увеличением знаний побочных эффектов, вызванных обычными варианты лечения, больше женщин
пробуют естественных альтернатив. Хотя более точных исследований необходимо, несколько
естественных методов лечения многообещающими в лечении приливы и без рисков, связанных с
использованием стандартной терапии. Соя и другие фитоэстрогены, черный cohosh, масло примулы
вечерней, витамин Е, биофлавоноиды гесперидин с витамином С, феруловая кислота, лечение
иглоукалыванием, и регулярные аэробные упражнения, как было показано, эффективны в лечении "
приливы " в климактерическом периоде у женщин.
Altern Med Rev. 2003 Aug;8(3):284-302.
Hot flashes--a review of the literature on alternative and complementary treatment approaches.
Philp HA.
Hot flashes are a common experience for menopausal women, with an 85-percent incidence in the West.
With the increased knowledge of side effects attributable to conventional treatment options, more women
are exploring natural alternatives. Although more definitive research is necessary, several natural therapies
show promise in treating hot flashes without the risks associated with conventional therapies. Soy and other
phytoestrogens, black cohosh, evening primrose oil, vitamin E, the bioflavonoid hesperidin with vitamin C,
ferulic acid, acupuncture treatment, and regular aerobic exercise have been shown effective in treating hot
flashes in menopausal women.
44
Открытого, рандомизированного, многоцентрового исследования по сравнению эффективности
и безопасности препарата Цикло 3 Форт против гидроксиэтил rutoside, при хронической венозной и
лимфатической недостаточности.
Настоящее исследование было разработано, чтобы сравнить безопасность и эффективность
комбинации шиповатой (Ruscus aculeatus), гесперидин метил chalcone, и аскорбиновой кислоты
(Цикло 3 Форт) и гидроксиэтил rutoside в лечении хронической венозной и лимфатической
недостаточности. Это открытое, рандомизированное многоцентровое исследование было проведено
на амбулаторных пациентов в течение 90 дней. Пациенты были из трех разных регионах Аргентины.
Восемьдесят пациентов, мужчин и женщин, от 30 до 70 лет, с симптомами хронической венозной и
лимфатической недостаточности, т.е. тяжелые, уставшие, опухшие или болезненные ноги, были
зачислены и распределены на две группы: одну группу лечили с Цикло 3 Форт, другой с rutoside.
Симптомы оценивались исходно и через 30, 60 и 90 дней. Пациенту было предложено оценить
субъективные симптомы, и врач измерил площадь пораженных конечностей. Эффективность
оценивалась по 3-балльной шкале и безопасность оценивали по количеству побочных эффектов.
Результаты показывают, что, когда все пациенты были сопоставимы по базовой линии, после 90 дней,
у пациентов, получавших Цикло 3 Форт, зарегистрировано более быстрый и полный регресс
симптомов, чем те, в rutoside группы, статистически значимая разница (p < 0,01). Аналогичным
образом, значительное снижение в пораженной конечности, Размер наблюдался в обеих группах, но
сохраняется после 90 дней в Цикло 3 Форт группы (p < 0,01). Цикло 3 Форт был безопасным и более
эффективным, чем rutoside в лечении венозной и лимфатической недостаточности, и эффективность
Цикло 3 Форт, вероятно, связано с его уникальным механизмом действия.
Angiology. 2000 Jul;51(7):535-44.
An open-label, randomized multicenter study comparing the efficacy and safety of Cyclo 3 Fort versus
hydroxyethyl rutoside in chronic venous lymphatic insufficiency.
Beltramino R1, Penenory A, Buceta AM.
 1Spanish Hospital of Buenos Aires, Argentina.
The present study was designed to compare the safety and efficacy of a combination of Ruscus aculeatus,
hesperidin methyl chalcone, and ascorbic acid (Cyclo 3 Fort) versus that of hydroxyethyl rutoside in
treatment of chronic venous lymphatic insufficiency. This open-label, randomized multicenter study was
conducted on outpatients treated for 90 days. The patients were from three different regions of Argentina.
Eighty patients, men and women, 30 to 70 years of age, with symptoms of chronic venous lymphatic
insufficiency, ie, heavy, tired, swollen, or painful legs, were enrolled and assigned to two groups: one group
treated with Cyclo 3 Fort, the other with rutoside. The symptoms were assessed at baseline, and after 30,
60, and 90 days. The patient was asked to assess subjective symptoms, and the physician measured the size
of the affected limbs. The efficacy was rated on a 3-point scale and safety was evaluated by the number of
side effects. The results show that when all patients were comparable at baseline, after 90 days, patients
treated with Cyclo 3 Fort reported more rapid and complete regression of symptoms than those in the
rutoside group, a statistically significant difference (p < 0.01). Likewise, a significant reduction in affected
limb size was observed in both groups but persisted after 90 days in the Cyclo 3 Fort group only (p < 0.01).
Cyclo 3 Fort was safe and more effective than rutoside in the treatment of venous lymphatic insufficiency,
and the Cyclo 3 Fort efficacy is probably associated with its unique mechanism of action.
Гесперидин Уменьшает когнитивные нарушения, Митохондриальной дисфункции и
окислительного стресса в мышиной модели болезни Альцгеймера.
Роль митохондриальной дисфункции и окислительного стресса было хорошо документировано в
болезнь Альцгеймера (AD). Биофлавоноиды настоящее время используются как нейропротекторные в
лечении различных неврологических заболеваний, в том числе AD. Поэтому, мы провели настоящее
исследование, чтобы изучить эффекты гесперидин (флаванонов гликозид) против амилоида-β (Aβ)индуцированной когнитивной дисфункции, окислительного повреждения митохондриальной
дисфункции у мышей. Три месяца назад APPswe/PS1dE9 трансгенные мыши были рандомизированы
на транспортное средство, группа, два гесперидин (50 или 100 мг/кг в день) в группах, или Aricept (2,5
мг/кг в сутки) группы. После 16 недель лечения, хотя не было никаких очевидных изменений в
45
отложение Aβ в гесперидинобработанная (100 мг/кг в день) в группе, тем не менее, мы обнаружили,
что администрация гесперидин (100 мг/кг в сутки) привело к сокращению обучение и память
дефицита, улучшение двигательной активности, и увеличение антиокислительного обороны и
митохондриального комплекса I-IV ферментов деятельности. Кроме того, гликоген синтазы киназы-3β
(GSK-3β) фосфорилирования, значительно выросло в гесперидинобработанная (100 мг/кг в сутки)
группы. Взятые вместе, эти результаты показывают, что снижение митохондриальной дисфункции
через ингибирование GSK-3β активности, в сочетании с увеличением анти-окислительного обороны,
может быть одним из механизмов, с помощью которых гесперидин улучшает когнитивные функции в
APPswe/PS1dE9 трансгенной мышиной модели болезни Альцгеймера.
Cell Mol Neurobiol. 2014 Aug 19. [Epub ahead of print]
Hesperidin Alleviates Cognitive Impairment, Mitochondrial Dysfunction and Oxidative Stress in a Mouse
Model of Alzheimer's Disease.
Wang D1, Liu L, Zhu X, Wu W, Wang Y.
 1Department of Pathogen Biology, Medical College, Henan University of Science and Technology,
Building 6, Anhui, Jianxi District, Luoyang, 471003, People's Republic of China,
wdmzgadyx@163.com.
The role of mitochondrial dysfunction and oxidative stress has been well-documented in Alzheimer's
disease (AD). Bioflavonoids are being utilised as neuroprotectants in the treatment of various neurological
disorders, including AD. Therefore, we conducted this current study in order to explore the effects of
hesperidin (a flavanone glycoside) against amyloid-β (Aβ)-induced cognitive dysfunction, oxidative damage
and mitochondrial dysfunction in mice. Three-month-old APPswe/PS1dE9 transgenic mice were randomly
assigned to a vehicle group, two hesperidin (either 50 or 100 mg/kg per day) groups, or an Aricept
(2.5 mg/kg per day) group. After 16 weeks of treatment, although there was no obvious change in Aβ
deposition in the hesperidin-treated (100 mg/kg per day) group, however, we found that the administration
of hesperidin (100 mg/kg per day) resulted in the reduction of learning and memory deficits, improved
locomotor activity, and the increase of anti-oxidative defense and mitochondrial complex I-IV enzymes
activities. Furthermore, Glycogen synthase kinase-3β (GSK-3β) phosphorylation significantly increased in the
hesperidin-treated (100 mg/kg per day) group. Taken together, these findings suggest that a reduction in
mitochondrial dysfunction through the inhibition of GSK-3β activity, coupled with an increase in antioxidative defense, may be one of the mechanisms by which hesperidin improves cognitive function in the
APPswe/PS1dE9 transgenic mouse model of AD.
Полифенол цитрусовых гесперидин стимулирует производство оксида азота в эндотелиальных
клетках, улучшая функцию эндотелия и снижение маркеров воспаления у больных с
метаболическим синдромом.
Гесперидин, цитрусовый флавоноид, и его метаболита hesperetin, возможно, сосудистого действия,
относящиеся к их пользе для здоровья. Молекулярные и физиологические механизмы hesperetin
действия неизвестны.
Цель: Мы тестировали ли hesperetin стимулирует производство оксида азота (NO) из эндотелия
сосудов и оценивали функцию эндотелия у пациентов с метаболическим синдромом на устные
гесперидин терапию. Дизайн, настройки и вмешательства: клеточные механизмы действия hesperetin
были оценены в бычьей аорты эндотелиальных клеток (BAEC) в первичной культуре.
Рандомизированное, плацебо-контролируемом, двойном слепом, перекрестном испытании,
проверить, является ли Оральный гесперидин администрация (500 мг один раз в день в течение 3
нед) улучшает функцию эндотелия у лиц с метаболическим синдромом (n = 24).
ОСНОВНЫМ РЕЗУЛЬТАТОМ ИЗМЕРЕНИЯ: Мы измеряли разницу в плечевой артерии потокопосредованной дилатации между плацебо и гесперидин периоды лечения.
Результаты: Лечение BAEC с hesperetin остро стимулировали фосфорилирования Src, Akt, AMPкиназы, и эндотелиальной NO-синтазы производить нет; это потребовало поколения H(2)O(2).
Повышенная адгезия моноцитов к BAEC и выражение vascular cell adhesion molecule-1 в ответ на TNF-α
лечения был снижен путем предварительной обработки с hesperetin. В клиническом исследовании,
при сравнении с плацебо, гесперидин лечение увеличился поток-опосредованной дилатации (10.26 ±
46
1.19 против 7.78 ± 0.76%; P = 0,02) и снижение концентрации циркулирующих воспалительных
биомаркеров воспаления (высокочувствительный с-реактивный белок, сывороточный амилоид
белок, растворимый е-селектин).
Выводы: Новейшие механизмы для hesperetin действий в эндотелиальных клетках сообщить
эффекты оральных гесперидин лечение эндотелиальной дисфункции и снижения циркулирующих
маркеров воспаления в наши исследовательские клинические испытания. Hesperetin имеет
vasculoprotective действий, которые могут объяснить благотворное сердечно-сосудистые эффекты от
потребления цитрусовых.
J Clin Endocrinol Metab. 2011 May;96(5):E782-92. doi: 10.1210/jc.2010-2879. Epub 2011 Feb 23.
Citrus polyphenol hesperidin stimulates production of nitric oxide in endothelial cells while improving
endothelial function and reducing inflammatory markers in patients with metabolic syndrome.
Rizza S1, Muniyappa R, Iantorno M, Kim JA, Chen H, Pullikotil P, Senese N, Tesauro M, Lauro D, Cardillo C,
Quon MJ.
 1Department of Internal Medicine, University of Rome Tor Vergata, 00133 Rome, Italy.
CONTEXT: Hesperidin, a citrus flavonoid, and its metabolite hesperetin may have vascular actions relevant
to their health benefits. Molecular and physiological mechanisms of hesperetin actions are unknown.
OBJECTIVE: We tested whether hesperetin stimulates production of nitric oxide (NO) from vascular
endothelium and evaluated endothelial function in subjects with metabolic syndrome on oral hesperidin
therapy. DESIGN, SETTING, AND INTERVENTIONS: Cellular mechanisms of action of hesperetin were
evaluated in bovine aortic endothelial cells (BAEC) in primary culture. A randomized, placebo-controlled,
double-blind, crossover trial examined whether oral hesperidin administration (500 mg once daily for 3 wk)
improves endothelial function in individuals with metabolic syndrome (n = 24).
MAIN OUTCOME MEASURE: We measured the difference in brachial artery flow-mediated dilation
between placebo and hesperidin treatment periods.
RESULTS: Treatment of BAEC with hesperetin acutely stimulated phosphorylation of Src, Akt, AMP kinase,
and endothelial NO synthase to produce NO; this required generation of H(2)O(2). Increased adhesion of
monocytes to BAEC and expression of vascular cell adhesion molecule-1 in response to TNF-α treatment was
reduced by pretreatment with hesperetin. In the clinical study, when compared with placebo, hesperidin
treatment increased flow-mediated dilation (10.26 ± 1.19 vs. 7.78 ± 0.76%; P = 0.02) and reduced
concentrations of circulating inflammatory biomarkers (high-sensitivity C-reactive protein, serum amyloid A
protein, soluble E-selectin).
CONCLUSIONS: Novel mechanisms for hesperetin action in endothelial cells inform effects of oral
hesperidin treatment to improve endothelial dysfunction and reduce circulating markers of inflammation in
our exploratory clinical trial. Hesperetin has vasculoprotective actions that may explain beneficial
cardiovascular effects of citrus consumption.
Сравнение Pycnogenol и Daflon в лечении хронической венозной недостаточности:
проспективное, контролируемое исследование.
Целью данного исследования было изучение клинической эффективности пероральных
Пикногенол (Horphag Research Ltd., Великобритания) у больных с тяжелой хронической венозной
недостаточности (ХВН) в сравнении сочетание диосмина и гесперидин (Daflon, Servier, Франция).
Группе из 86 пациентов с тяжелой хронической венозной недостаточности (ХВН), венозная
гипертензия, отек лодыжки) и предыдущей истории венозной язвы, полученные в устной Пикногенол
(капсулы) по 150 мг или 300 мг ежедневно в течение 8 недель или Daflon, 1000 мг/сут. Все пациенты
завершили исследование без отсева. В конце изучения микроциркуляторных результаты показали:
постепенным снижением кожи flux в состоянии покоя (РФ); значительное уменьшение капиллярной
фильтрации (РАН); улучшение симптоматической венозной балл (АСМ); уменьшение отеков;
значительное улучшение (увеличение) ДДУ(2) и уменьшение pCO(2) в Pycnogenol группы.
Значительный уровень улучшение наступило после 4 недель лечения у большинства больных (p < .05)
Pycnogenol группы, а клиническое улучшение было существенным только по 6-ти предметам в Daflon
группы. Положительные эффекты лечения с Pycnogenol после 8 недель были значительно больше в
сравнении с Daflon группы. В заключение, данное исследование подтверждает быстрая клиническая
47
эффективность Pycnogenol у больных с хронической венозной недостаточностью и венозным
микроангиопатии и его превосходства, с учетом оцененных параметров-сочетание диосмина и
гесперидин.
Clin Appl Thromb Hemost. 2006 Apr;12(2):205-12.
Comparison of Pycnogenol and Daflon in treating chronic venous insufficiency: a prospective, controlled
study.
Cesarone MR1, Belcaro G, Rohdewald P, Pellegrini L, Ledda A, Vinciguerra G, Ricci A, Gizzi G, Ippolito E,
Fano F, Dugall M, Acerbi G, Cacchio M, Di Renzo A, Hosoi M, Stuard S, Corsi M.
 1Irvine2 Vascular Lab and Physiology, Department of Biomedical Sciences, G D'Annunzio, ChietiPescara University, San Valentino Vascular Screening Project, Faculty of Motory Sciences, L'Aquila
University, Italy.
The aim of this study was to investigate the clinical efficacy of oral Pycnogenol (Horphag Research Ltd.,
UK) in patients with severe chronic venous insufficiency (CVI) in comparison to the combination of diosmin
and hesperidin (Daflon, Servier, France). A group of 86 patients with severe chronic venous insufficiency
(CVI), venous hypertension, ankle swelling) and previous history of venous ulcerations received either oral
Pycnogenol (capsules) 150 mg or 300 mg daily for 8 weeks or Daflon, 1,000 mg/day. All patients completed
the study without dropouts. At the end of the study, microcirculatory results indicated: a progressive
decrease of skin flux at rest (RF); a significant decrease in capillary filtration (RAS); an improvement in the
symptomatic venous score (ASLS); a reduction in edema; a significant improvement (increase) in pO(2) and a
decrease in pCO(2) in the Pycnogenol group. A significant level of improvement was reached after 4 weeks
of treatment in most patients (p < .05) of the Pycnogenol group while clinical improvement was significant
only in 6 subjects in the Daflon group. The positive effects of treatment with Pycnogenol after 8 weeks were
significantly larger in comparison with the Daflon group. In conclusion, this study confirms the fast clinical
efficacy of Pycnogenol in patients with chronic venous insufficiency and venous microangiopathy and its
superiority-considering the evaluated parameters-to the combination of diosmin and hesperidin.
48