ТКП/РП МЕДИЦИНСКИЕ СРЕДСТВА НА ОСНОВЕ КЛЕТОК ЧЕЛОВЕКА

ТЕХНИЧЕСКИЙ КОДЕКС
УСТАНОВИВШЕЙСЯ ПРАКТИКИ
ТКП/РП
МЕДИЦИНСКИЕ СРЕДСТВА
НА ОСНОВЕ КЛЕТОК ЧЕЛОВЕКА
МЕДЫЦЫНСКIЯ СРОДКI
НА ПАДСТАВЕ КЛЕТАК ЧАЛАВЕКА
Настоящий проект технического кодекса установившейся практики
не подлежит применению до его утверждения
Департамент фармацевтической
промышленности Министерства
здравоохранения Республики
Беларусь
Минск
ТКП/РП
УДКМКС 11.120.10
КП 01
Ключевые слова: медицинские средства,
доклинические и клинические исследования
клетки
человека,
получение,
контроль
качества,
Предисловие
Цели, основные принципы, положения по государственному регулированию и управлению в области
технического нормирования и стандартизации установлены Законом Республики Беларусь «О техническом
нормировании и стандартизации».
1 РАЗРАБОТАН Научно-производственным республиканским унитарным предприятием «ЛОТИОС»
ВНЕСЕН Департаментом
Республики Беларусь
фармацевтической
промышленности
Министерства
здравоохранения
2 УТВЕРЖДЕН И ВВЕДЕН В ДЕЙСТВИЕ Департаментом фармацевтической промышленности
Министерства здравоохранения Республики Беларусь от «___»_________ 201__ г. №______
3 Настоящий технический кодекс гармонизирован с руководящим документом Eвропейского Союза
EMEA/CHMP/410869/2006 «Guideline on human cell-based medicinal products» («Руководство по медицинским
продуктам на основе клеток человека»).
4 ВВЕДЕН ВПЕРВЫЕ
Настоящий проект технического кодекса установившейся практики не подлежит применению до
утверждения
Издан на русском языке
II
ТКП/РП
ТЕХНИЧЕСКИЙ КОДЕКС УСТАНОВИВШЕЙСЯ ПРАКТИКИ
МЕДИЦИНСКИЕ СРЕДСТВА НА ОСНОВЕ КЛЕТОК ЧЕЛОВЕКА
МЕДЫЦЫНСКIЯ СРОДКI НА ПАДСТАВЕ КЛЕТАК ЧАЛАВЕКА
Мedicinal products based on human cells
Дата введения 201х-хх-хх
1 Область применения
Настоящий технический кодекс установившейся практики (далее – технический кодекс)
распространяется на все медицинские средства, полученные на основе клеток человека.
Технический кодекс устанавливает требования к анализу рисков, контролю исходного сырья и
материалов, разработке, получению, характеристике, контролю качества, доклиническим и клиническим
исследованиям эффективности и безопасности медицинских средств на основе клеток человека, включая
комбинированные.
Технический кодекс не распространяется на медицинские средства, содержащие ксеногенные клетки,
нежизнеспособные клетки и клеточные фрагменты, происходящие из клеток человека.
Настоящий технический кодекс применим к медицинским средствам, производимым в Республике
Беларусь, а также к импортируемым биологическим медицинским средствам.
2 Нормативные ссылки
В настоящем техническом кодексе использованы ссылки на следующие технические нормативные
правовые акты в области технического нормирования и стандартизации (далее – ТНПА):
ТКП 030-2013 (02040) Надлежащая производственная практика
ТКП 125-2008 (02040) Надлежащая лабораторная практика
ТКП ХХХХ-ХХХХ (02041) Производство лекарственных средств. Вирусная безопасность лекарственных
средств, полученных с использованием клеток человеческого и животного происхождения
ТКП ХХХХ-ХХХХ (02041) Производство лекарственных средств. Валидация методик испытаний для
инактивации и удаления вирусов.
ТКП ХХХХ-ХХХХ (02041) Производство лекарственных средств. Лекарственные средства на основе
технологии рекомбинантной ДНК
ТКП ХХХХ-ХХХХ (02041) Производство лекарственных средств. Получение и контроль качества
моноклональных антител
ТКП ХХХХ-ХХХХ (02041) Производство лекарственных средств. Лекарственные средства на основе
плазмы крови
ТКП ХХХХ-ХХХХ (02041) Производство лекарственных средств. Иммуноглобулины и иммунные
сыворотки, используемые для человека.
ТКП ХХХХ-ХХХХ (02041) Производство лекарственных средств. Клеточные субстраты
ТКП ХХХХ-ХХХХ (02041) Производство лекарственных средств. Контроль качества, доклинические и
клинические исследования лекарственных средств на основе технологии рекомбинантной ДНК
ТКП ХХХХ-ХХХХ (02041) Производство лекарственных средств Контроль и критерии приемлемости
лекарственных средств и субстанций, полученных биотехнологическими способами
ТКП ХХХХ-ХХХХ (02041) Производство лекарственных средств. Исследование сопоставимости
биологических лекарственных средств после изменений в процессе их производства
ТКП ХХХХ-ХХХХ (02041) Производство лекарственных средств Доклинические исследования
безопасности лекарственных средств, полученных биотехнологическими способами
СТБ ИСО 10993-1-2004 Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и
исследования.
1 При пользовании настоящим техническим кодексом целесообразно проверить действие ТНПА по каталогу,
составленному на 1 января текущего года, и по соответствующим информационным указателям, опубликованным в
текущем году.
2 Если ссылочные ТНПА заменены (изменены), то при пользовании настоящим техническим кодексом следует
руководствоваться замененными (измененными) ТНПА. Если ссылочные ТНПА отменены без замены, то
положение, в котором дана ссылка на них, применяется в части, не затрагивающей эту ссылку.
1
ТКП/РП
3 Термины и определения
В настоящем техническом кодексе применяют следующие термины с соответствующими
определениями, установленные в [1], ТКП 030, ТКП ХХХХ Производство лекарственных средств.
Лекарственные средства на основе технологии рекомбинантной ДНК, а также следующие термины с
соответствующими определениями:
3.1 аллогенный (allogenic): Принадлежащий тому же виду.
3.2 аутологичный (autologous): Принадлежащий тому же организму.
3.3 аутоиммунность: Нарушения защитных механизмов организма, при которых возникает иммуный
ответ против собственных тканей.
3.4 прогениторные клетки (progenitor cells): Стволовые клетки, детерминированные на
дифференцировку в определённый тип клеток.
3.5 стволовые клетки (stem cells): Недифференцированные (незрелые) клетки, имеющиеся во всех
многоклеточных организмах, которые способны самообновляться, образуя новые стволовые клетки,
делиться посредством митоза и дифференцироваться в специализированные клетки, то есть превращаться
в клетки различных органов и тканей.
3.6 апоптоз (apoptosis): Процесс запрограммированной гибели клеток, важный для регуляции
дифференцировки, гомеостаза и преобразования органов и тканей. Посредством апоптоза внутренние или
внешние факторы, активируя генетическую программу, приводят к гибели клетки и ее эффективному
удалению из ткани.
3.7 генетический полиморфизм (genetic polymorphism): Сосуществование в пределах популяции двух
или нескольких различных наследственных форм, находящихся в динамическом равновесии в течение
нескольких и даже многих поколений.
3.8 иммунный ответ (immune response): Высокоспецифическая форма реагирования организма на
генетически чужеродные агенты и вещества. Иммунный ответ осуществляется иммунной системой,
морфологически представленной лимфоидной системой. Различают гуморальный и клеточный иммунный
ответ.
3.9 питающие клетки (feeder cells): Облученные клетки, не способные делиться, но сохранившие
способность к метаболизму, которые добавляют в культуральную среду для поддержания роста
необлученных культивируемых клеток.
3.10 пролиферация (proliferation):Увеличение числа клеток (или только числа геномов при
полиплоидии) путем митоза, приводящее в целом организме к росту ткани.
3.11 соматическая клетка (somatic cell): Клетка тела растения или животного, т. е. любая неполовая
клетка многоклеточного организма.
4 Общие положения
4.1 Медицинские средства на основе клеток человека являются гетерогенными в отношении
происхождения и типа клеток:
– клетки могут иметь аутогенное или аллогенное происхождение;
– клетки могут быть самовосстанавливающимися стволовыми клетками, более совершенными
прогениторными клетками или окончательно дифференцированными клетками, выполняющими
специфическую функцию;
– клетки могут быть генетически изменены.
4.2 В составе медицинских средств клетки человека могут быть использованы самостоятельно или в
сочетании с биологическими молекулами, химическими веществами и в сочетании с конструкционными
материалами.
4.3 Руководство содержит требования к деятельности производителей после отбора клеток и тканей,
которая должна соответствовать ТКП 030.
4.4 Активный фармацевтический ингредиент медицинского средства на основе клеток человека
включает выращенные (приготовленные) клетки и (или) ткани. Дополнительные материалы (например,
каркасы, матрицы, устройства, биоматериалы, биомолекулы, и (или) другие компоненты), объединенные в
единое целое с приготовленными клетками, рассматриваются как часть активной субстанции, даже хотя
они и не биологического происхождения.
4.5 Медицинские средства на основе клеток человека часто представляют собой клеточные образцы в
ограниченном количестве, в основном, для использования индивидуальным образом. В этих случаях,
исходный материал, активное фармацевтический ингредиент и конечный продукт могут быть тесно связаны
или почти идентичны и для них могут быть применимы только соответствующие разделы и элементы
нормативного документа.
2
ТКП/РП
5 Анализ рисков
5.1 Риск, связанный с назначением медицинских средств на основе клеток человека зависит от
происхождения клеток, производственного процесса, неклеточных компонентов и конкретного
терапевтического использования.
5.2 Медицинские средства на основе клеток человека могут обусловить различные уровни рисков для
пациентов, медицинского персонала или населения в целом.
5.3 Первоначальный анализ рисков может быть выполнен разработчиком на основе сведений о
характеристике и назначении медицинского средства на основе клеток человека, полученных в течение
жизненного цикла продукта.
5.4Всесторонний анализ рисков должен быть использован для валидации производства продукта.
Кроме того, он должен служить основой для подготовки плана управления рисками.
5.5 Результаты анализа рисков могут быть использованы:
- для выявления факторов риска, связанных с качеством и безопасностью продукта;
- для определения объема и направленности данных, необходимых для получения в ходе
доклинических и клинических испытаний;
- для установления необходимости минимизации рисков деятельности,
- для управления рисками после выпуска медицинского средства на основе клеток человека, которые
установлены в плане фармаконадзора.
5.6 Следующие (не исчерпывающие) общие критерии рисков могут быть использована при оценке
общего риска медицинского средства на основе клеток человека :
- происхождение (аутогенное или аллогенное);
- способность к пролиферации и дифференцированию;
- способность инициировать иммунный ответ (как мишень или эффектор);
- уровень работы с клетками (применение in vitro (ex vivo),
активация, дифференцирование,
криоконсервирование);
- способ введения (например, ex vivo перфузия, местная или общая хирургия);
- продолжительность обработки, культивирования (от краткосрочного
до непрерывного) или
жизненного цикла клеток;
- комбинированный продукт (клетки и биологически активные молекулы или конструкционные
материалы);
- наличие клинических данных или опыта работы с подобными продуктами.
6 Исходные и сырьевые материалы
6.1 Клетки
6.1.1 Для получения медицинского средства отбирают клетки у одного или группы человеческих
доноров, которые могут представлять собой:
- одну первичную клетку, изолированную для получения медицинского средства на основе клеток
человека;
- первичные клетки, выращенные в течение нескольких пассажей перед использованием для получения
медицинского средства на основе клеток человека;
- клетки из хорошо охарактеризованной системы банков, состоящей из главного банка клеток и
рабочего банка клеток.
6.1.2 При использовании генетически модифицированных клеток:
- необходимо руководствоваться требованиями ТКП ХХХХ Производство лекарственных средств.
Контроль качества, доклинические и клинические исследования лекарственных средств, полученных на
основе технологии рекомбинантной ДНК;
- трансформированные популяции клеток должны бать проанализированы на приемлемую и
воспроизводимую экспрессию вновь приобретенных свойств;
- особое внимание следует обратить на уровень, продолжительность экспрессии в клетках и качество
продукта гена (генов);
- насколько это возможно и осуществимо, новые характеристики клеток должны быть
проконтролированы и определены количественно.
6.1.3 Должна быть создана контролируемая должным образом система хранения клеток для
обеспечения надлежащего хранения, извлечения и восстановления функций клеток без изменения их
предполагаемых конечных характеристик.
6.1.4 Клетки должны храниться в контролируемых и оптимальных условиях для обеспечения их
жизнеспособности, плотности, чистоты, стерильности и функциональности.
6.1.5 Идентичность клеток должна быть определена с использованием соответствующих
генотипических и фенотипических маркеров и доля клеток, несущих эти маркеры идентичности, является
показателем однородности (гомогенности) популяции клеток.
3
ТКП/РП
6.1.6 Должны быть определены критерии приемлемости для всех показателей качества используемых
клеток.
6.2 Прочие материалы, реагенты и разбавители
6.2.1 Для сохранения, отбора, культивирования генетической или фенотипической модификации
клеток, могут быть использованы: другие клетки, ферменты, антитела, цитокины, сыворотки и антибиотики.
6.2.2 Воздействие таких материалов также может повлиять на качество, безопасность и эффективность
конечной продукции.
6.2.3 Как следствие, каждый материал или вещество, используемые в процедуре, должно быть четко
определено и оценено на его пригодность для использования по назначению.
6.2.4 Должны быть обеспечены стерильность, отсутствие контаминирующих агентов и низкий уровень
содержания эндотоксинов в прочих материалах, реагентах и разбавителях.
6.2.5 Материалы, включая клетки, которые используются для обеспечения роста и адгезии, например.
питающие клетки, должны быть оценены и (или) валидированы на их пригодность для использования по
назначению.
6.2.6 Качество биологически активных добавок в культуральной среде, таких как факторы роста,
цитокины и антитела, должно быть задокументировано в отношении идентичности, чистоты, стерильности,
биологической активности и отсутствия посторонних агентов.
6.2.7 Рекомендуется избегать использования реагентов с потенциальной аллергенностью.
6.2.8 Для обеспечения вирусной безопасности следует руководствоваться требованиями [1], . ТКП
ХХХХ Производство лекарственных средств. Вирусная безопасность лекарственных средств,
полученных с использованием клеток человеческого и животного происхождения и ТКП ХХХХ
Производство лекарственных средств. Валидация методик испытаний для инактивации и удаления
вирусов, которые должны распространяться на каждое вещество животного происхождения, используемое
в производстве.
6.2.9 В случае необходимости следует применять требования ТКП ХХХХ Производство
лекарственных средств. Лекарственные средства на основе технологии рекомбинантной ДНК и ТКП
ХХХХ Производство лекарственных средств. Получение и контроль качества моноклональных
антител.
6.2.10 Для материалов человеческого происхождения дополнительно установлены следующие
требования:
- реагенты человеческого происхождения (например, альбумин, иммуноглобулины) должны быть
оценены на предмет их пригодности способом, аналогичным способу, применяемому для лекарственных
средств, полученных из плазмы крови, согласно ТКП ХХХХ Производство Лекарственных средств.
Лекарственные средства на основе плазмы крови;
- рекомендуется исследовать возможность применения синтетических сред;
- если требуется применение сыворотка в культуральной среде, то предпочтительно, по возможности,
использовать сыворотку, выделенную от человека-донора клеток, в качестве альтернативы использованию
аллогенной сыворотки.
6.2.11 Для материалов животного происхождения дополнительно установлены следующие требования:
- при их использовании должны быть соблюдены требования ТКП ХХХХ-ХХХХ Производство
лекарственных средств. Лекарственные средства на основе ксеногенных клеток.
- по возможности, следует исключить их применение с заменой на реагенты неживотного
происхождения;
- при использовании бычьей сыворотки необходимо следовать рекомендациям [2];
- целесообразно применение облученной сыворотки и (или) синтетических сред;
- при испытании вирусной безопасности материалов. Полученных от других видов животных
необходимо руководствоваться [3] и ТКП ХХХХ Производство лекарственных средствю.
Иммуноглобулины и иммунные сыворотки, используемые для человека.
6.2.12 Для компонентов матрикса (устройства, каркаса) комбинированных препаратов
дополнительно установлены следующие требования:
-структурные компоненты, которые самостоятельно являются медицинскими изделиями или
активными имплантируемыми медицинскими изделиями должны соответствовать необходимым
требованиям, изложенными в [3] и [4].
.структурные компоненты, которые не являются идентичными медицинским изделиям, либо
использующиеся иным образом, чем медицинские изделия, должны быть полностью охарактеризованы и
оценены на предмет их пригодности для использования по назначению (см. пункты 9.1.7, 9.2.2, 9.2.3, 12.3).
6.2.13 Любые матрицы, волокна, гранулы, или другие материалы, которые используются в дополнение
или в сочетании с клетками, должны быть описаны и их функции подкреплены определением химических,
биологических, физических (например, структура и деградация) и механических свойств.
4
ТКП/РП
6.2.14 Включение дополнительных биоактивных молекул также должно быть описано, и их влияние
должно быть оценено.
7 Производственный процесс
7.1 Общие требования
7.1.1 Производство клеточных лекарственных средств должны быть тщательно разработано и
валидировано для обеспечения надлежащей стабильности медицинского средства.
7.1.2 Параметры процесса должны быть определены и утверждены.
7.1.3 Должно быть предоставлено подробное описание изготовления активного фармацевтического
ингредиента и готового продукта.
7.1.4 Должны быть описаны операции, необходимые для обработки клеток и обеспечения
физиологических функций клеток.
7.1.5 Должна быть подготовлена блок-схема всего процесса, начиная с биологической жидкости (ткани,
органа) или от банка клеток, с указанием критических этапов и промежуточных продуктов (например,
промежуточных партий клеток), а также рабочих параметров, используемых в процессе производства,
внутрипроизводственного контроля, а также критерии приемлемости.
7.1.6 Производство комбинированных медицинских продуктов, состоящих из клеток и матрицы
(устройств,
каркаса), требуют дополнительного рассмотрения в отношении клеточно-матричного
(каркасного) взаимодействия и вопросов качества, вытекающих из него.
7.1.7 Следует обратить внимание на биоразлагаемые материалы, которые могут обладать
потенциальной способностью изменять (например, при повышении рН) окружающую среду для клеток в
ходе производственного процесса или после реализации медицинского средства.
7.1.8 Должна быть предоставлена информация о процедурах, используемых для транспортировки
материала в процессе производства препарата, в том числе условия транспортировки и хранения, а также
время хранения.
7.1.9 Производственные площади должны быть физически отделены от зоны, в которой хранятся
(производятся) биологические жидкости, ткани или органы.
7.1.10 Если различные ткани и клеточные продукты отбирают, обрабатывают и хранят в одном и том же
месте производства, существует повышенный риск перекрестной контаминации во время каждой стадии
обработки, например, через технологическое оборудование или контейнеры для хранения, такие как
баллоны с жидким азотом. Следовательно, должны иметь место соответствующие меры контроля для
предотвращения перекрестной контаминации.
7.1.11 Оборудование и помещения, используемые для изготовления медицинских средств на основе
клеток человека, должны быть пригодными и утвержденными для асептического производства.
7.1.12 Когда возможно, рекомендуется использовать в производстве отдельное для каждого
медицинского средства или одноразовое оборудование.
7.2 Процедуры приготовления клеток
7.2.1 Все процедуры приготовления клеток должны быть обоснованы в зависимости от их
предполагаемого использования.
7.2.2 Следует избегать неправильного обращения и ненадлежащей обработки клеток (тканей),
поскольку это может ухудшить или разрушить целостность и (или) функции клеток и, следовательно,
привести к терапевтической неудаче.
7.2.3 Микробиологический контроль является ключевым аспектом управления технологическим
процессом и оценки качества всех клеточных препаратов. Мониторинг культивирования клеток in vitro
должен включать испытания на отсутствие посторонних агентов на отдельных стадиях производства.
Культура должна быть проверена на предмет любого микробного загрязнения в соответствии с процедурой
культивирования и характеристиками роста клеток.
7.2.4 После того, как надлежащий контроль выполнен, биологическая жидкость (ткань, орган) может
подвергаться обработке в ходе одной или более следующих стадий.
7.2.5 Процедура изъятия клеток из органа (ткани) должна быть описана (тип белка, посредники, др.) и
валидирована.
7.2.6 Для процедуры изъятия клеток необходимо рассчитать процент разделения применительно к
ткани относительно сохранения функциональной целостности полученных клеток и минимизации
происходящего из клеток загрязнения промежуточного продукта (клеточный остаток, перекрестная
контаминация другими типами клеток).
7.2.7 Для процедуры изъятия клеток специального рассмотрения требуют посторонние агенты,
попавшие в составе реагентов.
7.2.8 Любая процедура, используемая для выделения и (или) очистки нужной популяции клеток должна
быть описана и валидирована.
5
ТКП/РП
7.2.9 Эффективность процедуры выделения и (или) очистки нужной популяции клеток должна быть
рассмотрена с точки зрения ее предполагаемого использования.
7.2.10 Для культуры клеток in vitro следует обеспечить приемлемые рост и манипуляцию с
изолированными клетками. Производственные стадии должны быть тщательно разработаны, чтобы
сохранить целостность и контролировать функциональность клеток.
7.2.11 Процедуры любых манипуляций с культурой клеток должны быть задокументированы в деталях
и тщательно проверяться в ходе специального производственного контроля.
7.2.12 Продолжительность времени жизни клеточной культуры и число клеточных пассажей должны
быть четко определены и валидированы.
7.2.13 Должны быть определены генотипические и фенотипические признаки главных клеточных линий,
рабочих клеточных линий и полученных клонов клеток м стабильность продолжительности жизни культуры
в соответствии с ТКП ХХХХ Производство лекарственных средств. Клеточные субстраты.
7.2.14 Воспроизводимость процессов в клеточной культуре должна быть установлена, и условия
культивирования, включая среду и процесс, должны быть оптимизированы
по отношению к
предполагаемой клинической функции клеток.
7.2.15 Специальное внимание следует уделить возможности роста клеток по отношению к фактору
роста, поскольку клеточные субпопуляции могут достигать преимуществ в росте при определенных
условиях культивирования in vitro.
7.2.16 Клетки можно модифицировать путем применения различных воздействий (физических,
химических и генетических).
7.2.17 Метод, используемый для модификации клеток, следует полностью описать.
7.2.18 В случае генетической модификации клеток, необходимо руководствоваться требованиями ТКП
ХХХХ Производство лекарственных средств. Контроль качества, доклинические и клинические
исследования лекарственных средств на основе технологии рекомбинантной ДНК.
7.2.19 Если клетки выращивают внутри и (или) на матрице (устройстве, каркасе), качество
комбинированного продукта преимущественно будет определяться свойствами контролируемого
производственного процесса.
7.2.20 Для таких комбинированных медицинских средств на основе клеток человека процесс
культивирования клеток должен быть тщательно валидирован и влияние матрицы (устройства, каркаса) на
клеточный рост, функции и надежность должно быть принято во внимание.
7.3 Внутрипроизводственный контроль
7.3.1 Производственный процесс необходимо контролировать на уровне критических стадий или
промежуточных продуктов.
7.3.2 Промежуточные клеточные продукты – это продукты, которые могут быть выделены в
производственном процессе. Спецификации этих продуктов необходимо установить в отношении
воспроизводимости процесса и гомогенности конечного продукта.
7.3.3 Испытания и критерии приемлемости должны быть описаны.
7.3.4 При использовании хранения, необходимо валидировать условия хранения (например, время,
температуру).
7.4 Определение серии
7.4.1
Целью
определения
серии
является
обеспечение
соответствия
и
воспроизводимости.медицинского средства на основе клеток человека.
7.4.2 Точное определение серии клеточного препарата достигается маркировкой конечного контейнера
(например, указанием размера, числа клеточных пассажей (клеточных удвоений), условий депонирования,
системы нумерации серии).
7.4.3 В случае аутогенной наработки произведенный продукт должен рассматриваться как серия.
7.5 Контейнеры и система герметизации
7.5.1 Должно быть предоставлено описание системы герметизации контейнера.
7.5.2 Необходимо показать совместимость контейнера с продуктом,
7.5.3 Должна быть предоставлена Информация о процедурах стерилизации контейнера и системе
герметизации.
8 Характеристика медицинского средства на основе клеток человека
8.1 Общие требования
6
ТКП/РП
8.1.1 Характеристика медицинского средства на основе клеток человека должна охватывать все
компоненты, присутствующие в готовом продукте. Характеристика может оказаться особенно сложной для
средств, содержащих клетки вместе с матрицей, каркасом и инновационным устройством.
8.1.2 Характеристика может быть необходима для каждого из компонентов, а также комбинированного
конечного продукта.
8.1.3 Характеристика может охватывать данные, полученные на всех этапах разработки и (или)
производственного процесса. Следует отметить, что в комбинированном продукте характеристики
клеточного и неклеточного компонентов могут быть изменены в процессе интеграции.
8.1.4 Обширная характеристика клеточного компонента должна быть установлена относительно
идентичности, чистоты, эффективности, жизнеспособности и пригодности для предполагаемого
использования, когда ее проведение обосновано.
8.1.5 Ожидаемая биологическая функция медицинского средства на основе клеток человека включает
сложные взаимодействия, которые могут варьировать от биохимического, метаболического или
иммунологического действия до структурной замены поврежденных тканей или органов. Поэтому
требование полной характеристики активного вещества с точки зрения биологической функции может быть
весьма затруднительным. Кроме того, конкретный механизм действия для конкретного типа молекул часто
трудно точно определить, но это в большей степени зависит от функциональных возможностей клеточных
компонентов, действующих в «тканеподобных» условиях в целом.
8.1.6 При рассмотрении вопроса о степени характеристики, следующие вопросы должны быть приняты
во внимание:
- аутогенные клетки или аллогенные;
- минимально или максимально манипулировали ими in vitro;
- клетки являются иммунологически активными или нейтральными;
- способность клеток к пролиферации;
- подобная клеткам или подобная тканям организация, динамическое взаимодействие между клетками
и со структурным компонентом;
- предполагаемое применение..
8.1.7 Неклеточные компоненты должны быть охарактеризованы в контексте их требуемой функции в
готовом продукте. Такая характеристика включает в себя структурные компоненты, предназначенные для
поддержки клеточных компонентов, такие как каркасы или мембраны, которые должны быть
идентифицированы и охарактеризованы по химическим и физическим показателям, таким как пористость,
плотность, микроскопическая структура и определенный размер в соответствии с типом веществ и
предполагаемым использованием в соответствии с [5] и [6].
8.1.8 Характеристика должна быть разработана для создания методик текущего контроля, которые
будет применяться для оценки активного вещества и готового продукта, а также методик, которые будут
выполняться на нескольких стадиях процесса, чтобы гарантировать соответствие серии.
8.1.9 Если биологически активные молекулы например. факторы роста, цитокины и др.) присутствуют в
качестве компонентов медицинских средств на основе клеток человека, они должны быть соответствующим
образом описаны, как и их взаимодействие с другими компонентами медицинского средства и
окружающими тканями после введения. Этот процесс должен включать соответствующий диапазон
методов in vitro и, в случае необходимости, in vivo.
8.2 Идентичность
8.2.1 Клеточный компонент
8.2.1.1 Идентичность клеточных компонентов, в зависимости от популяции клеток и происхождения,
должна быть охарактеризована в отношении фенотипических и генотипических свойств.
8.2.1.2 При рассмотрении фенотипа клеток необходимо использовать соответствующие маркеры. Эти
маркеры могут быть основаны на экспрессии гена, описании антигена, биохимической активности, ответе на
экзогенное стимулирование, свойстве продуцировать биологическую активность или иным образом
измеряемых молекул, и т.д.
8.2.1.3 Для прикрепленных клеток, морфологические анализы могут быть полезны вместе с другими
тестами.
8.2.1.4 Где это возможно, необходимо предоставить описание процедур, которые могут привести к
модификации характеристик медицинского средства, включая адгезию, абсорбцию, расщепление, описание
компонентов культуральной среды.
8.2.1.5 Для клеточных компонентов аллогенного происхождения, идентичность должна, там где это
возможно, включать маркеры гистосовместимости и идентификации генетического полиморфизма со
специфической рекомендацией для предполагаемого использования.
7
ТКП/РП
8.2.2 Неклеточные компоненты
8.2.2.1 Все неклеточные компоненты должны быть полностью охарактеризованы и должны быть
установлены показатели идентичности.
8.2.2.2 Если готовый продукт содержит четко определенную активную субстанцию в дополнение к
клеточному компоненту, то активная субстанция должна быть охарактеризована касательно идентичности в
соответствии с соответствующими нормативными документами, в зависимости от природы активной
субстанции, будь она химического или биологического происхождения.
8.2.2.3 Структурные компоненты, разработанные для подержания клеточных компонентов, такие как
каркасы или мембраны, должны быть идентифицированы, охарактеризованы по отношению к их составу и
структурным характеристикам.
8.2.3 Комбинированные продукты
В комбинированном продукте активная субстанция может быть сформирована путем интеграции во
внеклеточный компонент клеточных и неклеточных компонентов с образованием единого целого. В этом
случае идентичность как клеточного, так и неклеточного компонентов может изменяться в процессе
соединения. Следовательно, необходимо установить четкий путь определения идентичности.
8.3 Чистота клеток
8.3.1 Популяция клеток, представляющая интерес, может содержать другие клетки, которые имеют
другую стадию дифференциации или произошли от другой клеточной линии от требуемой популяции, или
другие клетки, которые не имеют отношения к нужной популяции.
8.3.2 В том случае, когда для обнаружения используется специфический тип клеток, должны быть
определены посторонние клетки, и их количество в конечном продукте должно контролироваться по
соответствующим показателям спецификации, например, должны быть установлены критерии
приемлемости количества клеток, контаминирующих продукт.
8.3.3 В случае, где требуемая биологическая активность и эффективность медицинского средства
требует смеси разных клеток, необходимо охарактеризовать клетки смеси и их сочетания путем
соответствующего внутрипроизводственного контроля подходящими методами.
8.3.4 Независимо от типа клеток, клеточная популяция может быть контаминирована
нежизнеспособными клетками. Хотя клеточная жизнеспособность – важный параметр продукта интеграции
и точно соотносится с биологической активностью, следует определять соотношение между
жизнеспособными и нежизнеспособными клетками и необходимо предоставить спецификации.
8.4 Примеси
8.4.1 Примеси, связанные с продуктом или процессом
8.4.1.1 В процессе производства медицинского средства на основе клеток человека различные
количества примесей, относящиеся к процессу и к продукту, могут попасть в конечный продукт. Если
известно, что какой-либо реагент опасен для человека, необходимо провести анализ конечного продукта
(или индивидуальных компонентов, если иное невозможно) и должны быть даны критерии приемлемости.
Пределы, установленные в спецификации, должны быть обоснованы уровнями, определяемыми в сериях
при проведении токсикологических и клинических испытаний.
8.4.1.2 Любой материал, способный вызывать расщепление продукта в процессе производства,
например, биоразлагаемые материалы, должны быть тщательно охарактеризованы в этом отношении и
следует рассмотреть воздействие продуктов распада на клеточные компоненты.
8.4.1.3 Если в медицинском средстве использованы генетически модифицированные клетки,
необходимо анализировать каждый дополнительный белок, экспрессируемый вектором, например,
факторы устойчивости к антибиотикам, селективные маркеры и т.д., и их присутствие в препарате должно
быть обосновано.
8.4.2 Посторонние агенты
8.4.2.1 Критическим аспектом является установление, что медицинское средство на основе клеток
человека свободно от посторонних микробных агентов (вирусы, микоплазмы, бактерии, грибы).
Контаминация может происходить из исходного или необработанного материала
или случайных
включений, появившихся во время производственного процесса.
8.4.2.2 Должна быть проведена оценка риска способности реактивировать скрытые (интегрированные,
пассивные) формы посторонних агентов.
8.4.2.3 Присутствие бактерий, грибов и микоплазм определяют на уровне конечного продукта. Эти
испытания должны быть представлены в соответствии с методологиями, описанными в [1].
8
ТКП/РП
8.4.2.4 В случае, когда короткий жизненный цикл медицинского продукта на основе клеток затрудняет
тестирование на отсутствие бактерий согласно требованиям [1], для подтверждения могут использоваться
альтернативные валидированные методы испытаний.
8.5 Активность
8.5.1 В соответствии с ТКП ХХХХ Производство лекарственных средств. Контроль и критерии
приемлемости лекарственных средств и субстанций, полученных биотехнологическими способами
биологическая активность — это количественная мера, основанная на свойствах продукта, которая связана
с присущими ему биологическими свойствами.
8.5.2 Настоятельно рекомендуется, чтобы выполнение подходящих анализов активности медицинского
средства на основе клеток человека должно начаться как можно скорее.
8.5.3 Предпочтительно, чтобы испытания на активность проводились, когда материал для первых
клинических испытаний уже произведен, и их необходимо валидировать до проведения основных
клинических испытаний, если не обосновано иное.
8.5.4 Спецификации для определения активности серийного выпуска и срока годности должны быть
определены и, по мере необходимости, изменены в ходе производства медицинского средства.
8.5.5 Испытания по выявлению биологической активности, должны основываться на предполагаемом
биологическом эффекте, который должен, по возможности, соотноситься с клиническим эффектом.
8.5.6 В общем, могут быть рассмотрены два типа анализов активности:
- испытания in vitro, с использованием клеточных систем;
- испытания in vivo, с использованием моделей на животных.
8.5.7 Основные клеточные функции, такие как жизнеспособность, регенерация, гибель и
дифференцировка являются основополагающими для качества, функционирования и стабильности
производства медицинских средств на основе клеток человека и должны подлежать постоянному контролю
с используя суррогатных маркеров и соответствующих технологий (например, профили генной экспрессии
микропоследовательностей, проточный цитометрический иммунофлуоресцентный анализ, клонирование
клетки, ПЦР и многое другое).
8.5.8 Испытания активности in vivo также, могут проводиться, особенно в тех случаях когда возможно
использовать модели на животных.
8.5.9 Маркеры чистоты и маркеры активности не должны смешиваться в одном испытании.
8.5.10 Принципы, изложенные в [7], включая медицинские средства сравнения, применимы для всех
медицинских средств на основе клеток человека. Согласно этому руководству, комбинация множества
методов может быть необходима для определения активности этих средств в ходе производства.
Определенные испытания могут быть необходимы для контроля изменений в ходе процесса, в то время как
другие более приемлемы для окончательного тестирования.
8.5.11 Испытание in vivo может быть выполнено на модели животного, имитирующей предполагаемое
клиническое тканевое восстановление, или же могут быть основаны на способе действия (например,
внематочная модель).
8.5.12 Испытание in vitro может быть основано на экспрессии маркеров, для которых определено, что
они прямо или косвенно (суррогатные маркеры) коррелируют с предполагаемой биологической
активностью, таких как маркеры клеточной поверхности, маркеров активации, маркеры экспрессии
специфических генов.
8.5.13 Также могут быть использованы в качестве основного принципа для испытаний активности
физиологическая реакция при определенных условиях, такая как дифференциация в специфические типы
клеток и (или) секреция тканеспецифичных белков (например, внеклеточных матричных компонентов).
Однако производители должны обосновать то, что используемый для характеристики метод соответствует
биологическому действию in vivo.
8.5.14 Анализ активности должен быть выполнен с использованием утвержденного количества клеток
и, по возможности, количественно, по сравнению с квалифицированным эталонным препаратом.
8.5.15 Активность должна быть определена как время, необходимое для получения определенного
эффекта (например, восстановление функции или регенерация анатомической структуры); или активность
рассчитывается на основе измеренного эффекта в определенный период времени.
8.5.16 Клетки, содержащиеся в медицинском продукте, могут быть химически обработаны или
генетически модифицированы in vitro для экспрессии определенных целевых белков, таких как факторы
роста, антигены клеточной поверхности или другие молекулы, для того, чтобы вызывать биологический
отклик так долго, как возможно в новой микросреде. Поэтому анализы активности, которые будут
разработаны, должны быть в состоянии оценить активность, связанную с активным веществом, которое
может быть включено не только в интактные жизнеспособные клетки, но также и в другие компоненты.
8.5.17 Если предполагаемая биологическая функция медицинского продукта на основе клеток главным
образом основана на способности клеток секретировать специфические молекулы (например,
восстанавливать метаболический дефект, ускорять рост, секретировать метаболиты), тогда испытания его
активности будут основаны на определении продуцируемых активных молекул и ожидаемой биологической
9
ТКП/РП
активности. Это будет просто соотноситься с традиционно требуемыми количественными и качественными
аналитическими методами (анализ белка, идентификация нуклеиновых кислот, ВЭЖХ и т.д.).
8.5.18 Некоторые молекулы также могут быть подвергнуты испытанию на функциональность на
животных модельных системах, для подтверждения, что активная субстанция секретируется медицинским
средством на основе клеток человека в биологические жидкости (плазма, спинномозговая жидкость, моча
или внеклеточная жидкость).
9.5.19 Испытания активности медицинских средств на основе клеток человека, предполагаемых для
использования в иммунотерапии, основаны на сложном иммунном механизме, который может быть
осложнен мультиантигенными частицами и изменчивостью, свойственной исходному материалу.
Требования к испытаниям иммунотерапевтических медицинских средств на основе клеток приведены в [7].
8.6 Онкогенность
8.6.1 В медицинских средствах на основе клеток человека возможна трансформация в клеточном
компоненте (например. хромосомная нестабильность), и не только при индивидуальном лечении. Если
может быть предположен риск клеточной трансформации и последующая онкогенная активность.
Клеточные компоненты должны быть оценены в отношении их онкогенной активности путем испытания,
например, пролиферативной способности, зависимости от экзогенных воздействий, ответа на
стимулирование апоптоза и геномную модификацию.
8.6.2 Испытание хромосомной целостности и онкогенности клеток, полученных из клеточной культуры
(системы банка клеток) выполняются в соответствие с требованиями ТКП ХХХХ Производство
лекарственных средств. Клеточные субстраты и [1].
9 Контроль качества
9.1 Для надлежащего контроля качества активная субстанция и (или) готовый конечный продукт
должны подлежать выпускному контролю, где это возможно. При соответствующем обосновании может
быть приемлемо проводить испытания на условиях исчерпывающего контроля на одном из уровней. Все
проводимые испытания следует выполнять, используя методики, валидированные по последней
представленной документации.
9.2 Критерии выпуска
9.2.1 Спецификации по выпуску активной субстанции и конечного продукта следует разделить на
основе параметров, установленных во время испытаний. Выбор испытаний является специфичным для
продукта и должен быть определен производителем.
9.2.2 Спецификации по выпуску должны включать испытания на: идентичность, чистоту, примеси,
стерильность, активность, клеточную изменчивость и общее количество клеток. Если структура является
существенной характеристикой медицинского средства, следует определить и подтвердить структурные
характеристики активной субстанции или готового продукта.
9.2.3 Если важнейшей функцией медицинского продукта на основе клеток является экскреция целевых
белков, необходимо предоставить спецификации, относящиеся к этим специфичным белкам.
9.2.4 Если в отдельном выпуске не представлены испытания активной субстанции или готового
продукта, а только ключевых промежуточных продуктов и (или) внутрипроизводственные испытания, то это
необходимо обосновать. В этом случае необходимо усилить внутрипроизводственный контроль качества,
подтвержденный результатами клинических испытаний.
Эти исключения могут включать следующее:
- некоторые испытания выпуска могут быть невозможны по техническим причинам для комбинированных
компонентов активной субстанции (конечного продукта);
- полное испытания выпуска не может быть завершено до тех пор, пока продукт не введут пациенту, из-за
ограничения во времени (например, в случае аутологичных продуктов, которые вводятся непосредственно
после получения и начальных испытаний). Однако критический объем важнейших испытаний должен быть
определен и обоснован. Где оправдано, следует сохранить фиксированные образцы для дальнейших
испытаний;
- количество готового продукта ограничено до клинически необходимого (например, из-за очень
ограниченного количества клеток в популяции или низких скоростей пролиферации). Выпуск продукта
должен быть обоснован валидацией процессов обработки клеток и внутрипроизводственного контроля.
9.3 Испытания стабильности
9.3.1 Продолжительность жизни клеток после спецификации в условиях хранения должно быть
определено для следующих материалов:
- всех промежуточных продуктов при необходимости их хранения;
- компонентов комбинированного медицинского средства на основе клеток человека;
10
ТКП/РП
- активной субстанции;
- конечного продукта.
9.3.2 Кроме того, должна быть установлена утвержденная для использования продолжительность
жизни медицинского средства на основе клеток человека после вскрытия транспортного контейнера.
9.3.3 Все условия хранения, включая температурный предел, должны быть определены.
9.3.4 Условия транспортировки и хранения должны быть подтверждены экспериментальными данными
относительно сохранения целостности клеток и стабильности продукта во время определенного
валидированного периода времени. Если необходимо, должны быть документированы соответствующие
методы замораживания и размораживания.
9.3.5 Из-за сложной природы активной субстанции медицинского средства на основе клеток человека
стабильность, где возможно, должна быть оценена как для клеточных, так и для неклеточных компонентов
отдельно и вместе как готовое медицинское средство в конечной упаковке.
9.4. Специальные требования к качеству
9.4.1 Если клетки в медицинском продукте на основе клеток были генетически изменены, контроль
качества должен осуществляться в соответствии с ТКП ХХХХ Производство лекарственных средств.
Контроль качества, доклинические и клинические исследования лекарственных средств на основе
технологии рекомбинантной ДНК. Эта информация является дополнительной для контроля клеток.
9.4.2 Для комбинированных медицинских средств на основе клеток человека необходимо разработать
спецификации структурных компонентов лекарственного средства.
9.4.3 Примеси и продукт деградации, которые образуются из структурного компонента (матрикс,
подложка, устройство), необходимо описать и предоставить спецификации на соответствующие примеси.
9.4.4 Испытания структурных (механических) свойств и биологической активности с учетом
предполагаемых условий использования и потенциального разложения могут быть трудно выполняемыми
как часть испытаний готового продукта. В этом случае предполагают, что эти параметры можно
исследовать на свойствах исходного материала и в ходе оценочных исследований конечного продукта.
В очень ограниченных условиях (например, для аутологичных продуктов с малым количеством клеток),
испытания структурных (функциональных) характеристик комбинированных продуктов могут повлечь за
собой разработку модельного медицинского средства, содержащего те же самые неклеточные компоненты
в сочетании с клеточными компонентами с теми же характеристиками, но с доказанной доступностью.
10 Валидация производственного процесса
10.1 Весь производственный процесс, включая отбор клеток, процессы обработки клеток,
максимальное число клеточных пассажей, комбинация с другими компонентами медицинского средства,
расфасовывание, упаковка, транспортировка, хранение и т.п. должны быть валидированы.
10.2 Валидация комбинированного медицинского средства на основе клеток человека должна включать
все стадии от отдельных компонентов до конечной комбинации, обеспечивающей устойчивую продукцию.
10.3 Необходимо показать, что каждая стадия производственного процесса получения активного
фармацевтического ингредиента, вспомогательных компонентов и готового медицинского средства хорошо
контролируются.
10.4 Выбор и критерии приемлемости параметров операций и параметров внутрипроизводственного
контроля должны быть обоснованы. Предполагаемая изменчивость в отношении исходных материалов и
биологических процессов должна быть принята во внимание при валидации. Кроме того, критические точки
процесса производства должны быть определены и валидированы, особенно для асептического процесса.
10.5 Каждая стадия консервации, периодов хранения и транспортировки активного фармацевтического
ингредиента, вспомогательных структур или промежуточных продуктов во время производственного
процесса должны быть валидированы.
10.6 В случае ограниченных размеров образцов (например, аутологичные препараты для однократного
введения) рекомендуется, чтобы более обширная валидация была представлена для медицинских средств
на основе клеток человека со сравнимыми характеристиками, но удобных из-за значительных количеств
для целей валидации.
10.7 Рекомендуется, чтобы валидация такого производственного процесса выполнялась с учетом
характеристик продукта, посторонних агентов, идентичности, активности, жизнеспособности, чистоты
(примесей) и других параметров.
11 Фармацевтическая разработка
11.1 Основные принципы, приведенные в [8] могут быть применимы к медицинским продуктам на
основе клеток человека. Потенциальная сложность состава и динамическая природа медицинского
средства, содержащего живые клетки, будет определять очень специфические фармацевтические и
11
ТКП/РП
биофармацевтические требования для каждой программы разработки от индивидуальных клеточных
компонентов до конечного продукта.
11.2 Клеточные компоненты
11.2.1 Программа разработки должна включать выбор материалов и процессов , используемых для
производства. Она должна рассматриваться с точки зрения биологической (терапевтической) функции,
сохранения и защиты популяции клеток.
11.2.2 Стабильность клеточных компонентов является наиболее критическим аспектом для
медицинского средства на основе клеток человека и будет влиять на жизнеспособность клеток, и
поддержание генотипа и фенотипа на необходимом уровне для предполагаемых функций (регенерация,
восстановление или замещение). Клеточные изменения могут быть просто оценены в культуре путем
применения широкого круга испытаний.
11.2.3 Определение возможных изменений в клеточной природе, которые могут оказывать влияние на
предполагаемые функции, может быть осуществлено анализом клеточных поверхностных антигенов,
белков и анализами функционирования геномов (например, микроанализ профиля генной экспрессии,
проточная цитометрия и др.).
Способность клеток к продукции или экспрессии продукта должна разрабатываться как часть
программы стабильности. Такие испытания стабильности должны проводиться так часто, как требует
определенный период валидации.
11.3 Неклеточные компоненты
11.3.1 Медицинские средства на основе клеток человека могут содержать неклеточные компоненты,
такие как биоматериалы, биоактивные молекулы, белки или химические образования. Они могут содержать
структурную подложку, подходящую среду для роста, биологического действия или других функций.
неклеточные компоненты,могут также быть использованы во время процесса обработки ex vivo.
Матрицы, каркасы, устройства, биоматериалы или биомолекулы, которые не являются интегральной
частью активной субстанции, рассматриваются как вспомогательные компоненты (эксипиенты) конечного
продукта. Для эксипиентов, используемых сейчас в комбинации с клетками и (или) тканями, требования для
новых эксипиентов изложены в части 1 приложения 1 Директивы 2001/83/ЕС [9].
11.3.2 Информацию о выборе вспомогательных компонентов (эксипиентов), их свойствах, их
характеристиках, разработке и испытании конечной подложки (матрицы) следует представлять в досье как
часть фармацевтической разработки.
11.3.3 Если конечный продукт содержит компоненты, которые воздействуют на модификацию, доставку
или сохранение клеток после введения, разработка этого аспекта продукта подлежит обсуждению
относительно его научной разработки.
Требуется оценка отдельных непористых компонентов, хотя аспекты этой оценки могут быть включены
в исследование с целью испытания продукта в целом. Там, где доказана безопасность непористых
компонентов, ранее созданных для другого применения, например, для подложки конкретного материала
для медицинского оборудования или медицинскому применению продукта, элементы этой оценки могут
быть применимы к оценке их безопасности и пригодности при использовании в медицинских продуктах на
основе клеток.
Пример – При использовании клеточных компонентов в сочетании со структурным компонентом,
могут быть актуальны ссылки на оценку медицинских изделий на соответствие нормативным
документам. В таких случаях обоснование применимости полученных данных или результатов
предыдущих оценок должны быть предоставлены.
11.3.4 Необходимо обсудить приемлемость структурных и функциональных характеристик неклеточных
компонентов комбинированного продукта.
11.3.5 Взаимодействие клеточных компонентов и любых дополнительных неклеточных компонентов с
устройством должно быть оценено и должно быть представлена разработка характеристик
комбинированного продукта в целом.
11.3.6 Тканевая дифференциация и функциональность сильно зависят от местного окружения и выбора
биоматериалов и клеточных сигнальных биомолекул (например, факторов роста). Поэтому, необходимо
проводить испытания для выявления критических точек для характеристики и эксплуатационных качеств
биоматериалов и других неклеточных компонентов, используемых в медицинских продуктах на основе
клеток, например, на биосовместимость и механическую прочность.
В частности, для подтверждения свойств биоматериала, обеспечивающих рост и функциональность,
свойственную ткани (клетке), с которой этот материал находится в контакте и способствует эффективности
всего медицинского средства, должна быть обеспечена достоверность в отношении следующего:
отсутствия компонентов или сред, которые могут быть токсичны для роста или функционирования;
12
ТКП/РП
характеристики особенностей (например, топография, химия поверхности, сила) критических для
структуры; оптимизации жизнеспособности и клеточного роста или других функциональных характеристик;
биосовместимости структурного материала с клетками или тканями для подтверждения, что система
сохраняет требуемую тканевую дифференциацию, функциональность и генотип во время производства и
использования;
конечной кинетики и (или) скорости деградации каждой из биоактивных молекул, чтобы убедиться, что
они подходят для целей предполагаемого эффекта;
11.3.7 Для установления биосовместимости необходимо определить природу биологических реакций
хозяйских клеточных или тканевых компонентов на биоматериал и получить доказательство того. что
наблюдаемый тканевый ответ получен на подходящей модели.
11.3.8 Стабильность неклеточных компонентов должна быть оценена в присутствии и в отсутствии
клеточных компонентов для того, чтобы определить, подвергаются ли неклеточные компоненты
разложению, физико-химическим изменениям (например, агрегации, окислению), которые могут повлиять
на качество медицинского средства, воздействовать на поведение клеток и время их жизни.
Воздействие клеточного компонента или окружающих тканей на деградацию или на стабильность
структурных компонентов должно быть оценено, вместе с воздействием неклеточных компонентов на
долгосрочную эффективность продукта.
11.3.9 Общие принципы, которые применяются к биологической оценке медицинских устройств, также
могут быть применены к оценке биоматериалов, предназначенных для использования в медицинских
продуктах на основе клеток. Такая оценка включает в себя программу получения характеристик,
тестирования и анализа существующих данных для оценки потенциала неблагоприятных биологических
реакций, происходящих в результате воздействия биоматериала. Эти принципы устанавливаются в СТБ
ИСО 10993-1.
11.3.10 Методы, которые могут быть пригодны для оценки характеристик материала, биологической
безопасности, деградации биоматериалов, используемых в медицинских продуктах на основе клеток,
установлены в. [10-13]. Дополнительные исследования (например, исследования адгезии клетки,
исследования роста) могут быть необходимы, чтобы продемонстрировать аспекты биосовместимости,
специфические для медицинских средств на основе клеток человека.
11.4 Конечный продукт
11.4.1 Непосредственно после разработки состава, как только была создана система доставки
комбинированного продукта, должны быть представлены параметры в виде обоснования состава
медицинского средства для определения роли компонентов и целесообразности композиции.
11.4.2 Основные параметры для тестирования готового продукта должны быть обоснованы
относительно данных производства и конечных показателей качества. Может быть уместным включение
испытаний состава in vitro и in vivo (системы доставки, комбинированного продукта), полученных в процессе
разработки.
12 Прослеживаемость
12.1 для контроля безопасности медицинских средств на основе клеток необходима система,
позволяющая полностью наблюдать пациента, а также медицинское средство и его исходные материалы.
12.2 Установление и поддержание этой системы должно быть сделано таким образом, чтобы
обеспечить согласованность и совместимость с требованиями к прослеживаемости, изложенными в [14].
13 Сопоставимость
13.1 Производство медицинского средства на основе клеток человека может вносить такие изменения в
производственный процесс, которые могут оказывать воздействие на конечный продукт. Учитывая сложный
и динамичный характер медицинских средств на основе клеток человека особенно важно, чтобы все этапы
производства всесторонне были оценены и отражены в досье. Это особенно важно, после начала
клинических исследований. Данные о поведении и характеристики производства прототипов продукта
следует сохранить, поскольку они могут обеспечить источники информации, касающейся оценки конечного
продукта.
13.2 Серии, которые используются в клинических исследованиях, должны быть достаточно хорошо
охарактеризованы в целях обеспечения сопоставимости серий. Во время основных клинических
исследований, изменения не должны быть внесены в производственный процесс и готовый продукт.
13.3 Производители должны рассмотреть критические параметры, приведенные в характеристике
своей продукции для выбора аналитического оборудования, необходимого для требуемых исследований
сопоставимости в течение всего производства.
13.4 Исследования сопоставимости с продуктом, полученным в результате этих изменений, должны
быть выполнены по отношению к образцам клинических серий, которые были использованы, в соответствии
13
ТКП/РП
с требованиями ТКП ХХХХ Производство лекарственных средств. Исследование сопоставимости
биологических лекарственных средств после изменений в процессе их производства.
13.5 Если не может быть установлена сопоставимость на аналитическом и (или) доклиническом
уровне, она должна быть продемонстрирована путем клинических данных.
14 Доклинические исследования
14.1 Общие положения
14.1.1 Контроль, применяемый при отсутствии клинических испытаний, должен быть пропорционален
ожидаемому риску, связанному с клиническим использованием. Обычные требования, указанные в ТКП
125, могут быть не всегда уместны. Любое отклонение от этих требований должно быть обосновано.
14.1.2 Если клетки в медицинском средстве были генетически модифицированы, доклиническая
разработка должна быть выполнена в соответствии с требованиями ТКП ХХХХ Производство
лекарственных средств. Контроль качества, доклинические и клинические исследования лекарственных
средств на основе технологии рекомбинантной ДНК.
14.1.3 Целью доклинических исследований является демонстрация доказательств правильности
принципа, определение фармакологических и токсикологических эффектов ожидаемой реакции пациента,
не только до начала клинических испытаний, но и в продолжение всей клинической разработки. Цели этих
исследований: получить информацию для выбора безопасных доз для клинических испытаний, получить
информацию по способу введения и порядку применения, получить информацию для установления
продолжительности воздействия и длительность последующего времени для обнаружения побочных
реакций, получить информацию по идентификации токсичности для органов-мишеней и параметрам для
мониторинга пациентов, получающих эти методы лечения.
14.1.4 Доклинические исследования должны быть выполнены на соответствующих моделях животных.
Eсли подходящие модели животных не могут быть разработаны. Их можно заменить исследованиями in
vitro.
14.1.5 Рациональная программа доклинических испытаний, а также критерии, используемые для
выбора конкретной модели животного, должны быть обоснованы.
14.1.6 Изменчивость, присущая некоторым медицинским средствам на основе клеток человека. должна
быть отражена в доклинических исследованиях.
14.1.7 Уровень экспрессии биологически активных молекул, способ введения и испытуемые дозы
должны моделировать предполагаемое клиническое использование у людей.
Рекомендации о безопасности технологии лекарственных форм, полученных методом биотехнологии,
должны быть рассмотрены в соответствии с требованиями ТКП ХХХХ Производство лекарственных
средств.
Доклинические
исследования
безопасности
лекарственных
средств,
полученных
биотехнологическими способами.
14.1.8 Число животных, пол и частота и продолжительность мониторинга должны быть
соответствующими для выявления возможных побочных эффектов.
14.1.9 Безопасность и пригодность всех структурных компонентов для их предполагаемой функции
должны быть продемонстрированы, принимая во внимание их физические, механические, химические и
биологические свойства (см. раздел 12).
14.2 Фармакология
15.2.1 Доклинические исследования должны быть адекватными, чтобы продемонстрировать
доказательство принципиальных эффектов медицинского средства на основе клеток человека. В
доклинических исследованиях основные эффекты должны быть определены с применением подходящей
модели in vitro или in vivo.
14.2.2 Необходимо использовать достаточно обоснованные маркеры биологической активности, чтобы
адекватно определить фармакодинамическую активность на хозяине медицинского средства на основе
клеток человека.
Если предполагается использовать медицинское средство на основе клеток человека, например, для
восстановления функции поврежденных клеток (регенерации тканей), должны быть реализованы
функциональные тесты, чтобы продемонстрировать, что функция восстанавливается.
Если предполагается использовать, например, адаптивную иммунотерапию у больных раком, должны
быть представлены данные об иммунологическом действии и использованы иммунные анализы с
определением иммунологического эффекта медицинского продукта на основе клеток.
14.2.3 Выбранная модель может включать животных с ослабленным или подавленным иммунитетом,
или трансгенных животных. Могут быть выгодными гомологичные модели, поскольку поведение in vivo
применяемых клеток или тканей в гетерологичных моделях может быть изменено из-за
видоспецифического несоответствия. Гомологичные модели должны применяться для изучения
дифференциации стволовых клеток. Исследования in vitro, адресной морфологии клеток и тканей,
14
ТКП/РП
пролиферации, фенотипа, неоднородности и уровня дифференциации могут быть частью первичных
фармакодинамических испытаний.
14.2.4 Если это возможно, должны быть проведены исследования для определения минимального или
оптимально эффективного количества медицинского средства на основе клеток, необходимого для
достижения желаемого эффекта. В дополнение к количеству клеток или концентрации, акцент должен быть
сделан на необходимости определения конкретных характеристик (например, фазы дифференциации и
гетерогенности) применяемых клеток или тканей.
14.2.5 Потенциальные нежелательные физиологические последствия человеческих медицинских
средств на основе клеток человека, включая их биологически активные продукты, должны быть
исследованы на соответствующей модели животного. Клетки могут мигрировать из их предполагаемого
расположения и, после системного введения, могут перемещаться в другие органы, вдобавок к
предназначенному месту.
Соматические клетки могут секретировать дополнительные биологически активные молекулы, кроме
белка, представляющего интерес.
Белок (белки), представляющие интерес, может иметь дополнительные мишени, вдобавок к искомым.
14.2.6 Фармакологию безопасности следует рассматривать в каждом конкретном случае на
индивидуальной основе в зависимости от характеристик медицинского средства на основе клеток человека.
Клетки могут секретировать фармакологически активные вещества, образующиеся в центральной нервной
системе, при сердечных, дыхательных, почечных или желудочно-кишечных дисфункциях. Кроме того,
клетки сами по себе могут вызвать последствия, например, стволовые клетки или мышечные клетки,
трансплантированные в инфарктную область сердца.
14.2.7 Обычные исследования поступления, распределения, метаболизма и выведения, как правило,
не имеют отношения к человеческим медицинским средствам на основе клеток человека. Однако
исследования должны проводиться для демонстрации распределения в тканях, жизнеспособности,
трофики, роста, фенотипа и любых изменений фенотипа вследствие влияния факторов новых условий.
14.2.8 Клетки могут мигрировать у хозяина, поэтому требуется представление клинических данных по
поводу побочных реакций, вытекающих из перемещения, возможно, дифференциации клеток. Это следует
оценивать у животных с использованием соответствующих методов специфической идентификации клеток.
14.2.9 При исследовании биораспределения, использование мелких животных позволяет точнее
обнаружить клетки и его практически более трудно определять на более крупных животных.
14.2.10 Для медицинских средств на основе клеток человека, продуцирующих системно активные
биомолекулы, должны быть изучены распределение, период активирования и количество экспрессии этих
молекул. стабильность выживания и функционирования клеток в целевых участках тела.
14.2.11 Необходимо контролировать взаимодействие применяемых клеток или окружающих тканей с
неклеточными структурными компонентами и другими биоактивными молекулами, также как
взаимодействие медицинского средства на основе клеток человека с окружающими тканями.
14.3 Токсикология
14.3.1 Необходимость исследований по токсикологии зависит от медицинского средства. Однако в том
случае, когда разработка стандартных исследований может не подойти, может быть предложено научное
обоснование для используемых моделей, или обосновано отсутствие таких испытаний.
14.3.2 Токсичность, например, может возникнуть в случае неизвестных клеточных изменений,
появившихся во время производственного процесса, таких как изменение системы экскреции и поведение in
vivo в результате дифференциации клеток. Другим потенциальным фактором, который может индуцировать
токсичность, включая аллогенное использование продукта, может быть присутствие компонентов, которые
используются в производственном процессе, части структурных компонентов, или размножение
(пролиферация) применяемых клеток в нежелательном количестве или нежелательной локализации.
14.3.3 Стандартные исследования по токсикологии могут, тем не менее, быть востребованы, например,
для сложных схем, когда медицинское средство на основе клеток комбинируется с другими
лекарственными средствами или процедурами, такими как адьюванты (цитокины или облучение),
соответственно. Необходимость исследования взаимодействия медицинского средства с ними зависит от
предполагаемого использования и типа клеточного продукта, и нуждается в обсуждении.
14.3.4 Индукция иммунного ответа на собственные клетки и (или) произведенные из клеток
фармакологически активные субстанции может влиять на эффективность медицинского средства на
основе клеток человека. Следовательно, необходимо рассмотреть возможную иммуногенность
медицинского средства на основе клеток человека.
Аутоиммунность должна быть рассмотрена, когда используются клетки для целей иммунотерапии,
например, для опухолевых иммунотерапевтических средств.
14.3.5 Испытания токсичности для однократных и повторяемых доз должны производиться на
подходящих моделях животных.
14.3.6 Если клетки человека немедленно не вводятся, исследования можно сочетать с таковыми по
фармакологии безопасности, местной переносимости, доказательству концепции и эффективности. В
15
ТКП/РП
случае аутогенных медицинских средств на основе клеток человека следует рассмотреть возможность
использования гомологичных моделей.
14.3.7 Период проведения исследований токсичности медицинского средства на основе клеток
человека может быть более продолжительным, чем стандартные исследования однократной дозы,
поскольку клетки предназначены для функционирования в течении длительного времени или индуцируют
долгосрочные эффекты, и это должно отражаться в разработке таких испытаний.
14.3.8 Схема введения в организм и дозирования должны отражать предполагаемое клиническое
применение. Испытания токсичности повторяемой дозы проводят, только если клиническое применение
включает многократное дозирование.
14.3.9 Испытания местной переносимости могут проводиться на соответствующих видах. Более часто
местная переносимость, тканевая совместимость и толерантность к выделяемым веществам могут
отличаться в испытаниях переносимости однократной и повторяемой дозы.
14.3.10 Риск индуцирования развития опухоли в результате неопластической трансформации клеток
хозяина и клеток медицинского средства на основе клеток человека должен быть рассмотрен,
соответственно, в каждом конкретном случае. Обычные исследования опухолеобразования не подходят.
Исследованиям онкогенеза должны быть преимущественно подвергнуты клетки, которые находятся на
пределе обычного культивирования клеток и даже за этим пределом. Ткани, в которых найдены введенные
клетки или экспрессированные продукты во время испытаний по биораспределению, с особым вниманием
также должны быть подвергнуты анализу онкогенеза.
14.3.11 Испытания генотоксичности не считаются необходимыми для медицинских средств на основе
клеток человека, за исключением случаев, когда свойство каждого экспрессированного продукта указывает
на его взаимодействие непосредственно с ДНК или другим хромосомным материалом.
14.3.12 Необходимость воспроизводимых испытаний зависит от медицинского средства на основе
клеток человека и должна быть рассмотрена в каждом конкретном случае.
15 Клинические испытания
15.1 Основные положения
15.1.1 Когда медицинское средство на основе клеток человека входит в клиническую фазу испытаний
применяются те же принципы, как и для других лекарственных средств. План клинических испытаний
должен
включать
фармакодинамические
исследования,
фармакокинетические
исследования,
исследования механизма действия, исследования нахождения дозы и РКИ (рандомизированные
клинические исследования) согласно существующим общим и конкретным указаниям для проведения этих
исследований.
15.1.2 Отклонение от фазы I к фазе III клинических испытаний является приемлемым, когда оно
оправдано спецификой биологических характеристик медицинского средства на основе клеток человека и
подтверждено клиническими испытаниями. В таких случаях, начальные клинические исследования могут
быть достаточными, чтобы продемонстрировать «доказательство принципа» для медицинского средства на
основе клеток человека и получить в этих исследованиях фармакодинамические параметры, связанные с
эффективностью и безопасностью.
15.1.3 Медицинское средство на основе клеток может потребовать введение с помощью конкретных
хирургических процедур, способа приема и наличия сопутствующих процедур с получением желаемого
терапевтического эффекта.
15.1.4 Биологические эффекты медицинского средства на основе клеток человека сильно зависят от
окружения in vivo, и могут зависеть от заместительного процесса или иммунной реакции, либо от пациента
или медицинского средства на основе клеток человека. Эти требования, исходящие из клинической
разработки, должны быть приняты во внимание для конечного использования этих медицинских средств.
Их стандартизация и оптимизация должны быть неотъемлемой частью клинических исследований.
15.1.5 Терапевтические процедуры в целом, в том числе способ введения и необходимое
сопутствующее лечение, такие как иммуносупрессивные схемы, должны быть исследованы и описаны в
информации о медицинском средстве на основе клеток человека.
15.2 Фармакодинамика
15.2.1 Даже если механизм действия не всегда известен в деталях, основные эффекты медицинского
средства на основе клеток человека должны быть определены.
15.2.2 Когда целью применения медицинского средства на основе клеток человека является
исправление функции поврежденной или разрушенной клетки (ткани), то должны быть выполнены
функциональные тесты.
15.2.3 Если предполагаемым использованием медицинского средства на основе клеток человека
является восстановление (замещение) поврежденной или разрушенной клетки (ткани) с ожидаемой
16
ТКП/РП
пожизненной функциональностью, структурные (гистологические) анализы могут быть потенциальными
фармакодинамическими маркерами.
15.2.4 Могут быть использованы подходящие фармакодинамические маркеры, такие как определенные
микроскопические, гистологические, методы визуализации или ферментативные активности.
15.2.5 Когда медицинское средство на основе клеток человека включает в себя неклеточный
компонент, этот компонент следует оценивать на клиническую совместимость, скорость деградации и
функциональность.
15.3 Фармакокинетика
15.3.1 Обычные исследования поступления, распределения, метаболизма и выведения, как правило,
не имеют отношения к человеческим медицинским средствам на основе клеток человека. Разработка
требований, возможных методологий и их выполнимости должны быть обсуждены.
15.3.2
Внимание
должно
уделяется
мониторингу
жизнеспособности,
пролиферации
(дифференцировке), распределению в теле (миграции) и функциональности в течение установленного
времени жизнеспособности продукта.
15.3.2 Если рассматривают многократные (повторяемые) введения медицинского средства на основе
клеток человека, должен быть обсужден график введения с учетом ожидаемой in vivo продолжительности
жизни медицинского средства на основе клеток человека.
15.4 Исследование по определению дозы
15.4.1 Выбор дозы должен медицинского средства на основе клеток человека быть основан на данных,
полученных при разработке состава и доклинических исследований медицинского средства и должен быть
связан с его активностью
15.4.2 Даже в том случае, когда дозирование медицинского средства на основе клеток человека может
определяться индивидуальными особенностями пациентов, например, отношением концентрации клеток к
массе тела (объему отсутствующей ткани, отсутствующей поверхности), доза должна быть подтверждена
исследованиями 1 (II) фазы.
15.4.3 Фазы I и II клинических исследования должны быть предназначены для выявления минимальной
эффективной дозы, определяемой как наименьшая доза для получения желаемого эффекта или
оптимальной эффективной дозы, определяемой как наибольший
диапазон доз, необходимых для
получения желаемого эффекта, и основанных на клинических результатах исследований эффективности и
переносимости. Если возможно, определяется также индивидуальная безопасная максимальная доза,
которую можно вводить на основе клинических исследований по безопасности без побочных эффектов.
15.5 Клиническая эффективность
15.5.1
Клинические
исследования
эффективности
должны
быть
адекватными,
чтобы
продемонстрировать эффективность в целевой популяции пациентов, используя клинически значимые
критические точки для установления соответствующей схемы дозирования, которая приводит к
оптимальному терапевтическому эффекту, оценки продолжительности терапевтического эффекта
введенного медицинского средства и определения показателя преимущество-риск с учетом существующих
терапевтических альтернатив для целевой группы населения. Подтверждающие исследования должны
быть выполнены, как указывалось выше, в соответствии с существующим общим руководством и
конкретными указаниями для этих условий.
15.5.2 При отклонениях от этих руководств понадобится обоснование.
Пример – Факт, что характер и механизм действия медицинского средства на основе клеток может
быть совершенно новым, не означает обязательно, что терапевтическая польза должна измеряться
разными критериями приемлемости, по сравнению с рекомендованными в руководствах по конкретным
заболеваниям (например, лекарства против клеточных имплантатов для лечения болезни Паркинсона).
15.5.3 Для новых терапевтических применений медицинского средства на основе клеток, когда имеются
ограниченные руководства, рекомендуется проводить консультации со специалистами регуляторных
органов при составлении плана клинических испытаний, в том числе проведения подтверждающих
исследований.
15.5.4 Использование ранее валидированных или общепринятых суррогатных критических точек
возможно при условии, что можно установить корреляцию между клиническими критериями приемлемости
и эффективностью.
15.5.5 Иногда желаемый клинический критерий приемлемости, такой как профилактика артроза, может
выявляться лишь после долгого наблюдения. В таких случаях регистрационное удостоверение может быть
основано на суррогатных маркерах.
17
ТКП/РП
15.5.6 Если эффективность зависит от долгосрочного сохранения медицинского средства, должен быть
предоставлен долгосрочный последующий план для пациентов. Таким образом, использование новых
коитериев приемлемости, клинических или других, приемлемо, если это необходимо.
15.6 Клиническая безопасность
16.6.1 Базы данных по безопасности должны быть в состоянии обнаружить частые загрязняющие
агенты. Размер базы данных может определяться также в свете предыдущего клинического опыта с
аналогичными продуктами.
15.6.2 Оценка риска терапевтической процедуры в целом, например, необходимых хирургических
процедур, присущих применению медицинского средства на основе клеток человека, или применения
иммуносупрессивной терапии, должна быть выполнена и использована для обоснования клинических
исследований и выбора целевой группы пациентов.
15.6.3 Все проблемы безопасности, связанные с доклинической разработкой, должны решаться,
особенно в отсутствие животной модели данного заболевания, или в присутствии физиологических
различий, ограничивающих прогностическую ценность гомологичной животной модели.
15.6.4 Побочные эффекты медицинского средства на основе клеток человека могут быть связаны с
различными биологическими процессами, такими как иммунный ответ, инфицирование, малигнизация или
сопутствующее лечение, что может регулироваться в ходе разработки и после регистрации продукта.
15.6.5 Для медицинских средств с ожидаемо высоким временем жизни требуется наблюдение за
пациентами для того, чтобы убедиться в долгосрочной эффективности и принятой безопасности данного
продукта.
15.6.7 Как требует анализ рисков должно быть выполнено исследование клинической безопасности при
повторных испытаниях. При повторных испытаниях должна проводиться оценка максимально безопасной
дозы медицинского средства.
15.7 Фармаконадзор и план управления рисквми
15.7.1 Для медицинских продуктов на основе клеток могут потребоваться специальные долгосрочные
исследования для контроля безопасности и утраты эффективности.
15.7.2 Долгосрочные вопросы безопасности, такие как инфекционность, иммуногенность
(иммуносупрессивность) и злокачественные преобразования, а также длительность действия компонента
медицинского средства. содержащего устройство или биоматериал, должны быть рассмотрены в плане
управления рисками.
15.7.3 Могут потребоваться специальные фармакоэпидемиологические исследования.
15.7.4 Конкретные требования могут быть связаны с биологическими характеристиками медицинского
средства на основе клеток человека.
15.7.5 Прослеживаемость в цепи донор-продукт-реципиент, или продукт-реципиент для аутогенных
продуктов, требуется при любых обстоятельствах.
18
ТКП/РП
Библиография
[1]
[2]
Государственная фармакопея Республики Беларусь, 2 издание, том 1
Общие методы контроля качества лекарственных средств.
Молодечно, 2012
Note for guidance on use of bovine serum in the
СРMP/BWP/1793/02
manufacture of human biological medicinal
Committee for Proprietary Medicinal
product
Products, London, June 2003
(Примечание к руководству по применению
(Комитет по патентованным
бычьей сыворотки в производстве
лекарственным средствам, Лондон, июнь
лекарственного средства для человека)
2003)
Неофициальный перевод УП «ЛОТИОС»
Перевод с английского языка (en)
[3]
Международный стандарт
ISO 14708-1:2000
(ИСО 14708-1:2000)
Implants for surgery — Active implantable
medical devices — Part 1: General requirements
for safety, marking and for information to be
provided by the manufacturer
(Имплантаты для хирургии. Активные
вживляемые медицинские изделия. Часть 1.
Общие требования к безопасности,
маркировке и к информации,
предоставляемой изготовителем
Неофициальный перевод УП «ЛОТИОС»
Перевод с английского языка (en)
[4]
ТР 2010/006/BY Технический регламент Республики Беларусь «Медицинские изделия.
Безопасность»
[5]
Международный стандарт
ISO 10993-18:2009
(ИСО 10993-18:2009)
Biological evaluation of medical devices Part 18:
Chemical characterization of materials
(Биологическая оценка медицинских изделий.
Часть 18: Химическая характеристика
материалов)
Неофициальный перевод УП «ЛОТИОС»
Перевод с английского языка (en)
[6]
Международный стандарт
ISO/TS 10993-19:2006
(ИСО/ТС 10993-19:2006)
Biological evaluation of medical devices Part 19:
Physico-chemical, morphological and
topographical characterization of materials
(Биологическая оценка медицинских изделий.
Часть 19: Физико-химическая,
морфологическая и топографическая
характеристика материалов)
Неофициальный перевод УП «ЛОТИОС»
Перевод с английского языка (en)
[7]
СРMP/BWP/271475/06
Committee for Proprietary Medicinal
Products, London, October 2007
(Комитет по патентованным
лекарственным средствам, Лондон,
октябрь 2007)
Guideline on potency testing of cell based
immunotherapy medicinal products for nthe
treatment of cancer
(Руководство по испытаниям активности
иммунотерапевтических медицинских средств
на основе клеток для лечения рака)
Неофициальный перевод УП «ЛОТИОС»
Перевод с английского языка (en)
[8]
СРMP/BWP/328/99
Committee for Proprietary Medicinal
Products, London, October 2007
(Комитет по патентованным
лекарственным средствам, Лондон,
октябрь 1999)
Note for guidance on development
pharmaceutics for biotechnological and biological
products. Annex to note for guidance on
development pharmaceutics
(Примечание к руководству по
фармацевтической разработке
биотехнологических и биологических средств.
19
ТКП/РП
Дополнение к примечанию к руководству по
фармацевтической разработке)
Неофициальный перевод УП «ЛОТИОС»
Перевод с английского языка (en)
[9]
Directive 2001/83/EC
(Директива 2001/83/EC)
EU Directive on the Community code relating to
medicinal products for human use
(Директива ЕС о кодексе Сообщества о
лекарственных средствах для человеческого
использования)
Неофициальный перевод УП «ЛОТИОС»
Перевод с английского языка (en)
[10
Международный стандарт
ISO 10993-3:2003
(ИСО 10993-3:2003)
Biological evaluation of medical devices Part 3:
Tests for genotoxicity, carcinotoxicity and
reproductive toxicity
(Биологическая оценка медицинских изделий.
Часть 3: Испытания генотоксичности,
онкотоксичности и репродуктивной
токсичности)
Неофициальный перевод УП «ЛОТИОС»
Перевод с английского языка (en)
[11]
Международный стандарт
ISO 10993-5:1999
(ИСО 10993-5:1999)
Biological evaluation of medical devices Part 5:
Tests for in vitro toxicity
(Биологическая оценка медицинских изделий.
Часть 5: Испытания токсичности in vitro)
Неофициальный перевод УП «ЛОТИОС»
Перевод с английского языка (en)
[12]
Международный стандарт
ISO 10993-9:1999
(ИСО 10993-9:1999)
Biological evaluation of medical devices Part 9:
Framework for identification and quantification of
potential degradation products
(Биологическая оценка медицинских изделий.
Часть 9: Основы идентификации и
количественного определения потенциальных
продуктов деградации)
Неофициальный перевод УП «ЛОТИОС»
Перевод с английского языка (en)
[13]
Международный стандарт
ISO 10993-11:2006
(ИСО 10993-11:2006)
Biological evaluation of medical devices Part 11:
Tests for systemic toxicity
(Биологическая оценка медицинских изделий.
Часть 11: Испытания системной токсичности)
Неофициальный перевод УП «ЛОТИОС»
Перевод с английского языка (en)
[14]
Закон Республики Беларусь от 4 марта 1997 года «О трансплантации органов и тканей
человека» c с изменениями и дополнениями от 21 июня 2012 года.
20
ТКП/РП
Директор Государственного предприятия «НПЦ ЛОТИОС»,
д.м.н., профессор
Научный руководитель разработки, заведующий отделом
промышленной биотехнологии Государственного
предприятия «НПЦ ЛОТИОС», к.б.н.
Научный руководитель разработки, зам. директора по
научной работе Государственного предприятия «НПЦ
ЛОТИОС», к.б.н.
Заместитель заведующего отделом промышленной
биотехнологии Государственного предприятия «НПЦ
ЛОТИОС»
Старший научный сотрудник отдела промышленной
биотехнологии Государственного предприятия «НПЦ
ЛОТИОС»
Старший научный сотрудник отдела промышленной
биотехнологии Государственного предприятия «НПЦ
ЛОТИОС»
Научный сотрудник отдела промышленной
биотехнологии Государственного предприятия «НПЦ
ЛОТИОС»
Научный сотрудник отдела промышленной биотехнологии
Государственного предприятия «НПЦ ЛОТИОС»
Младший научный сотрудник отдела промышленной
биотехнологии Государственного предприятия «НПЦ
ЛОТИОС»
Гапанович В.Н.
Белявский К.М.
Андреев С.В.
Карпович Н.В.
Семашко И.В.
Квятковская Н.В.
Костюк И.Н.
Худобченок Л.Г.
Бакуменко А.А.
21