Новые перспективные лекарственные препараты.
advertisement
Новые перспективные лекарственные препараты Л.М. Огородова, Ф.И. Петровский, Ю.А. Петровская Омализумаб Выдающиеся достижения иммунологии и молекулярной биологии 20 века позволили создать совершенно новый препарат, действие которого направлено на блокирование IgE. С момента открытия антител класса Е и их роли при атопии и бронхиальной астме весьма заманчивым представлялась разработка препарата, блокирующего синтез или взаимодействие IgE с аллергеном или рецепторами на поверхности клетки. Самым простым способом создания вещества, блокирующего IgE с высокой специфичностью, является получение чужеродных анти-IgE антител. Однако при такой стратегии возможно развитие иммунного ответа с наработкой антител к ксеногенным анти-IgE антителам, способных снизить терапевтическую эффективность и привести к развитию анафилактической реакции. Исследователи нашли более перспективный подход: были соединены антиген-связывающие регионы (в данном случае участки антител, связывающие IgE человека) анти IgE мышиных антител с молекулой IgG1 человека. Таким образом, полученные так называемые «очеловеченные» или гуманизированные антитела имели лишь 5% аминокислотной последовательности от мыши и 95% от человека. В целом, только 3 аминокислотных остатка омализумаба отсутствуют в аминокислотных библиотеках антител человека. Омализумаб взаимодействует с тем же эпитопом IgE, который связывается с FcI, и таким образом не взаимодействует с клетками, несущими IgE на своей поверхности и не способен к их активации. Омализумаб не влияет на продукцию В-клетками антител классов IgA, IgG и IgM, однако способен угнетать синтез IgE, связываясь с IgE на поверхности B клеток. Иммунные комплексы омализумаб – IgE не активируют комплимент, благодаря небольшому размеру. Исследования in vitro выявили следующие свойства омализумаба: препарат связывает свободный IgE, но не IgA и IgG и снижает уровень свободного IgE; не взаимодействует с IgE на поверхности базофилов и тучных клеток; блокирует связывание IgE с FcI – высокоафинными рецепторами локализованными на поверхности тучных клеток, базофилов, антиген-представляющих клеток; угнетает экспрессию высокоафинных Fc рецепторов на базофилах и дегрануляцию тучных клеток после введения аллергена амброзии; снижает легочную эозинофилию и продукцию интерлейкина-5 при провокации аллергеном. Омализумаб показан для профилактики симптомов и обострений атопической бронхиальной астмы (при уровне общего IgE 30-700 IU/мл) у детей старше 6 лет и взрослых, (омализумаб также применяется для профилактики симптомов и снижения их тяжести при аллергическом рините и аллергическом конъюнктивите). Омализумаб противопоказан при явлениях гиперчувствительности. В настоящее время препарат производится в виде флаконов, содержащих 150 мг препарата, для растворения которого прилагается стерильная вода для инъекций. При разведении препарата (полное растворение до бесцветного прозрачного раствора занимает 10 – 20 минут) следует соблюдать определенную осторожность, т.к. препарат может быть инактивирован встряхиванием. Готовый раствор сохраняет стабильность в течение 4 часов при комнатной температуре, и в течение 8 часов при 2-8 С. Омализумаб назначают при атопической бронхиальной астме в дозе 150 – 375 мг подкожно каждые 2 – 4 недели (доза препарата может рассчитываться на основе содержания общего IgE в сыворотке крови – 0,015 или 0,030 мг на кг массы тела на IU/мл общего IgE каждые 4 недели). При многократном подкожном или внутривенном введении препарат выводится медленно с терминальным значением времени полужизни 2,9 0,7 недель. Стабильная сывороточная концентрация омализумаба устанавливается на 14 – 28 день. С IgE омализумаб образует иммунные комплексы очень маленького размера, которые не аккумулируются в органах, в т.ч. и почках. Несмотря на то, что омализумаб является препаратом, находящимся в большинстве стран на стадии регистрации, и, несмотря на отсутствие в связи с этим достаточного количества данных, проведенные исследования III фазы клинических испытаний свидетельствуют, что он эффективен в лечении атопической бронхиальной астмы. Омализумаб улучшает качество жизни и уровень контроля заболевания у больных с неконтролируемой атопической бронхиальной астмой, получающих средние – высокие дозы ИКС. Его применение позволяет значительно снизить дозу ИКС у пациентов, получающих высокие дозы ИКС и страдающих неконтролируемой астмой. Имеются сообщения о развитии транзиторной тромбоцитопении у 6 пациентов, получавших омализумаб. При проведении исследований у обезьян отмечено 2 случая развития омализумаб-индуцированной тромбоцитопении со смертельным исходом. В одном из исследований III фазы сообщается о развитии крапивницы у 17 из 317 пациентов (14 пациентов получали омализумаб, 3 - плацебо). В других исследованиях III фазы не было обнаружено различий между группами активной терапии и плацебо в частоте развития побочных эффектов. На фоне применения препарата не было зарегистрировано анафилактических и анафилактоидных реакций и симптомов, которые могли бы быть связаны с образованием иммунных комплексов. Не было отмечено образования анти – омализумаб антител при внутривенном и подкожном введении препарата (у одного из пациентов, получавших препарат ингаляционно, было зафиксировано образование антител к препарату классов IgA и IgG). Возможная продолжительность терапии и безопасность длительного применения омализумаба не установлены. Несмотря на то, что, как предполагается, IgE играет некоторую роль в противопаразитарном иммунитете, исследования на приматах не показали какого-либо негативного влияния блокады IgE на распространенность аскаридоза и других нематодных инвазий. Ингибиторы медиаторов воспаления (или их синтеза), антагонисты их рецепторов и сигнальных процессов. Ингибиторы фосфодиэстеразы IV расслабляют гладкомышечные клетки дыхательных путей, угнетают активацию воспалительных клеток и оказывают влияние на легочную иннервацию, снижают протеазную активность, ассоциированную с нейтрофильным воспалением и угнетают активность CD8+ Т клеток и макрофагов. Фосфодиэстеразы представлены по меньшей мере 11 семействами (в свою очередь в семействах может быть несколько генов, каждый из которых может давать несколько сплайс-форм фермента) различных ферментов, которые гидролизуют цАМФ и/или цГМФ. В течение последнего десятилетия с целью снижения частоты побочных эффектов, возникающих при применении неселективных ингибиторов фосфодиэстеразы, таких как ТФ, были разработаны селективные ингибиторы фосфодиэстеразы IV (семейство, специфичное в отношении цАМФ; увеличение внутриклеточного уровня этого важнейшего мессенджера оказывает угнетающее влияние практически на все иммунокомпетентные клетки). В настоящее время на стадии исследований находятся несколько препаратов этой группы (циломиласт (GlaxoSmithKline); рофлюмиласт (Byk Gulden); BAY 19–8004 (Bayer AG) и др.). Общей проблемой всех разрабатываемых препаратов является высокая частота тошноты и рвоты, что способно значительно ограничить их клиническое применение. Возможно, эту проблему удастся решить используя субтип-селективные ингибиторы фосфодиэстеразы IVD. Триптаза тучных клеток имеет несколько эффектов на дыхательные пути, включая повышение их чувствительности к бронхоконстрикторам, повышение экссудации плазмы, активацию пролиферации эозинофилов и фибробластов. Ингибитор триптазы APC366 оказался эффективен на модели астмы у животных, но малоэффективен у больных бронхиальной астмой. В настоящее время создаются более активные ингибиторы триптазы тучных клеток и антагонисты протеиназой активируемого рецептора II, опосредующего некоторые из эффектов триптазы. Разрабатываются и другие специфические ингибиторы (в т.ч. синтеза) и рецепторные антагонисты медиаторов воспаления для лечения бронхиальной астмы, среди которых – ингибиторы синтеза и рецепторные антагонисты тромбоксанов, антагонисты фактора активации тромбоцитов и антагонисты кининов. Создаются селективные ингибиторы индуцибельного изофермента NO-синтазы, антагонисты рецепторов эндотелина. Многие препараты, обладающие выраженным противовоспалительным эффектом при бронхиальной астме, угнетают синтез цитокинов, вовлеченных в атопическое воспаление (КС, циклоспорин А и т.д.), что рассматривается как основа их механизма действия. Поэтому были предложены различные препараты, направленные на угнетение активности отдельных цитокинов: гуманизированные блокирующие антитела к самим цитокинам или их рецепторам, растворимые формы рецепторов, небелковые антагонисты рецепторов и препараты, способные блокировать сигнальные пути, активируемые цитокинами. Поскольку эозинофильное воспаление является ключевым механизмом и важной морфологической характеристикой бронхиальной астмы, первой попыткой создания антицитокинового препарата, направленного не лечение бронхиальной астмы, была разработка гуманизированных антител, блокирующих интерлейкин-5. Несмотря на то, что на модели астмы у животных, включая приматов, блокирование интерлейкина-5 приводило к длительному угнетению эозинофильного воспаления и бронхиальной гиперреактивности, введение гуманизированных анти – интерлейкин-5 антител у больных бронхиальной астмой приводило к длительному снижению количества эозинофилов в периферической крови и предотвращало миграцию эозинофилов в дыхательные пути после провокации аллергеном, но не оказывало эффекта на раннюю и позднюю фазы астматической реакции и бронхиальную гиперреактивность. Интерлейкин-4 является критическим цитокином в синтезе IgE B лимфоцитами. Как показали исследования, проведенные на моделях астмы у животных, антитела, блокирующие рецептор интерлейкина-4, способны угнетать аллерген – индуцированную гиперреактивность дыхательных путей, метаплазию бокаловидных клеток и развитие легочной эозинофилии. Ингаляционное введение растворимой формы рецептора интерлейкина-4 альтракинсепта (altrakincept) 1 раз в неделю оказалось эффективным у пациентов со среднетяжелой бронхиальной астмой и позволило избежать ухудшения течения заболевания при снижении дозы ИКС. На стадии клинических испытаний находится селективный ингибитор синтеза цитокинов Th2 профиля суплатаст тозилат (suplatast tosilate), который оказался эффективен при стероид - зависимой астме и не менее эффективен, чем ИКС при легкой персистирующей астме. В настоящее время разрабатываются также антагонисты интерлейкина-9 и интерлейкина-13 (блокирующие антитела и растворимые рецепторы), низкомолекулярные небелковые ингибиторы ФНО конвертирующего фермента, ингибиторы митогенактивируемой протеинкиназы, белковые и небелковые антагонисты CCR3 рецептора (рецептор RANTES, хемоаттрактантного белка моноцитов 3 и 4 и эотаксина). Активно исследуется возможность применения противовоспалительных цитокинов, веществ, усиливающих их синтез или активирующих соответствующие сигнальные пути, для угнетения атопического воспаления, например рецепторного антагониста интерлейкина-1, интерлейкина-10, ИФН-γ, интерлейкина-12, молекул адгезии (VLA-4, селектинов, ICAM1), возможность применения веществ, приводящих к индукции апоптоза в ключевых клетках атопического воспаления, ингибиторов тирозинкиназы, играющей ключевую роль во внутриклеточной передаче сигнала с FcεRI тучных клеток. Одной из наиболее удивительных новостей 2002 г. в клинической фармакологии бронхиальной астмы стало сообщение об успешном применении антисенс-нуклеотида EPI-2010 (EpiGenesis Pharmaceuticals Inc), блокирующего экспрессию гена аденозинового рецептора, у больных бронхиальной астмой. В качестве генов-мишеней для терапии антисенс-последовательностями рассматриваются также гены противовоспалительных цитокинов и цитокинов, играющих ключевую роль в атопическом воспалении. Продолжаются разработки средств, обладающих иммуносупрессивным действием. Производные аскомицина ингибиторы кальцинейрина, такие как пимекролим (pimecrolimus) и такролим (tacrolimus) (ASM 981), рапамицин, а также ингибиторы пуринового и пиримидинового метаболизма – микофенолят мофетил (mycofenolate mofetil), лефлюномид (leflunomide) и бреквинар натрия (brequinar sodium) менее токсичны по сравнению с циклоспорином-А и азатиоприном и обладают выраженным противовоспалительным эффектом. Возможность применения этих препаратов при бронхиальной астме в настоящее время активно изучается. Некоторое значение в терапии тяжелой, плохо контролируемой обычными препаратами, астме, может иметь келиксимаб (keliximab, химерные анти CD4 антитела), хотя длительное его применение ограничено низким профилем безопасности. Наряду с созданием новых лекарственных средств исследуются возможности применения препаратов, давно использующихся в клинике по другим показаниям. Так, лидокаин при ингаляционном применении позволяет снизить дозу КС, необходимую для контроля заболевания и, как оказалось, обладает широким противовоспалительным спектром, оказывая угнетающее влияние на тучные клетки, лимфоциты и активируя апоптоз эозинофилов. Внутривенное введение высоких доз магния сульфата (2 г. взрослым однократно) в дополнение к стандартной терапии тяжелого обострения астмы обеспечивает улучшение функции легких. В современных руководствах место этих препаратов в лечении бронхиальной астмы еще четко не определено, некоторые из них находятся лишь во II – III фазах клинических исследований. Несмотря на это, факт создания таких лекарственных средств, которые способны влиять на тончайшие звенья патогенеза бронхиальной астмы, вселяет большой оптимизм и надежду, что в недалеком будущем возможно появление препаратов, применение которых позволит контролировать заболевание у всех пациентов. Но даже имеющиеся на сегодняшний день препараты и их комбинации позволили рабочей группе экспертов GINA сделать следующее заключение: «К несчастью … астма является одним из наиболее распространенных хронических заболеваний во всем мире и ее распространенность повышается, особенно у детей. К счастью … астму можно лечить и контролировать…»
