Современные принципы диагностики и лечения тромботической
advertisement
Hematol Oncol Clin N Am 17 (2003) 177– 199 Chadi Nabhan, MD, Hau C. Kwaan, MD, PhD* Division of Hematology and Oncology, Department of Medicine, Northwestern University Medical School and Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center of Northwestern University, 333 East Huron Street, Chicago, IL 60611, USA Current concepts in the diagnosis and management of thrombotic thrombocytopenic purpura Современные принципы диагностики и лечения тромботической тромбоцитопенической пурпуры Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) впервые была описана в 1924 году, когда Moschcowitz [1] сообщил о 16-летней девушке, умершей при явлениях анемии, петехиальной сыпи и микрогематурии. Это раннее наблюдение, как и другие, дали возможность Singer [2] привести классическую характеристику этого синдрома в 1947 году. С тех пор понимание патофизиологии, этиологии и лечения ТТП все возрастало, поскольку ТТП стала реальной медицинской проблемой. Несмотря на редкость заболевания, ранняя диагностика очень важна, поскольку раннее назначение необходимой терапии имеет решающее влияние на исход. Еще 10 лет назад частота ТТП не превышала 3,7 случаев на 1 миллион населения в год [3, 4]. В настоящее время возрастающее число сообщений о ТТП, в т.ч. вторичной, при других заболеваниях и развившейся в результате приема лекарственных препаратов, говорит о том, что частота этого заболевания резко возросла. Заболевание чаще встречается у женщин, чем у мужчин, соотношение 3:2. Значительных расовых различий не наблюдается [5]. Хотя возрастной диапазон заболевших очень широк – от неонатального периода и раннего детского возраста до 90 лет, пик заболеваемости приходится на 4 десятилетие жизни. Средний возраст, при котором ставится диагноз ТТП, - 35 лет [6, 7]. Тромбоцитопеническая пурпура – это синдром, характеризующийся микроангиопатической гемолитической анемией, тромбоцитопенией, неврологическими расстройствами, лихорадкой, поражением почек (пентада симптомов). В 1960-х годах выживало не более 3% заболевших [8, 9]. Введение в программу терапии плазмафереза увеличило выживаемость до 82% [10, 11]. Гемолитико-уремический синдром (ГУС) [12, 13, 14] очень близок к ТТП, этот синдром был впервые описан Gasser у детей с гемолитической анемией, тромбоцитопенией, почечной недостаточностью и неврологическими нарушениями. У многих детей этому предшествовали желудочно-кишечные расстройства: кровавая диарея, схожая с диареей при шигеллезном энтероколите [15]. В последующем это было описано более подробно. Позже ГУС был описан и у взрослых. Существует значительное сходство в течении ТТП и ГУС, зависящее от степени их тяжести [16]. Патологическая анатомия Тромбоцитопеническая пурпура – это заболевание, поражающее сосуды микроциркуляторного русла (артериолы и капилляры) и не затрагивающее венулы. Поражение сосудов заключается в частичной окклюзии их тромбоцитарными микротромбами с пролиферацией эндотелиальных клеток на поверхности микротромбов [8]. Неполная окклюзия сосудов приводит к нарушению гемодинамики и повреждению эритроцитов с формированием эритроцитарных обломков – шистоцитов. Микротромб хорошо виден в виде гранул в световой микроскоп, хорошо окрашивается PAS-реактивом и по РомановскомуГимзе [8] (Рисунок 1А). Иммунофлюоресцентная и электронная микроскопия выявили, что тромб состоит из фибрина и тромбоцитов [17], хотя в его составе иногда обнаруживаются иммуноглобулины и комплемент [8, 18]. Обнаруживают и гиперплазию эндотелиальных клеток, приводящую к разрастанию клеток вокруг тромба так, что он выглядит субэндотелиальным [8]. Хотя вовлеченная сосудистая стенка не имеет признаков инфильтрации или воспаления, эти изменения наблюдаются в клетках эндотелия. В электронном микроскопе эти клетки выглядят раздутыми, их цитоплазма содержит фибриллы, напоминающие микротрубочки [17]. Другие эндотелиальные клетки в месте расположения тромбоцитарного депозита содержат многочисленные цитоплазматические включения, эндоплазматический грубый ретикулин, увеличенные митохондрии, расширенный аппарат Гольджи и многочисленные лизосомы [17]. Сосудистые поражения распространены по всему организму, но более всего поражены почки (Рисунок 1В), головной мозг, поджелудочная железа, сердце, селезенка, надпочечники. Клетки эндотелия из микрососудов сердца, почек, головного мозга очень чувствительны к действию «ТТПплазмы» в экспериментах in vivo. Менее выраженные поражения так же наблюдались в легких, желудочно-кишечном тракте, желчном пузыре, скелетных мышцах, сетчатке, гипофизе, яичниках, яичках и в матке [8, 19]. Биопсия десен, слизистых оболочек и пункция костного мозга могут дать диагностические находки в 30-50% случаев [5, 20-22]. Точечные очаги кровоизлияний часто обнаруживаются вокруг пораженных сосудов, делая таким образом очаг петехиальных кровоизлияний лучшим участком для выполнения биопсии кожи [23]. Хотя ишемия и инфаркты более характерны для почек и поджелудочной железы, более обширные кровоизлияния обычно обнаруживаются в головном мозге, что приводит к летальному исходу [24]. Патофизиология Повреждение эндотелия Ранние исследования подтвердили, что в эндотелии обнаруживаются потеря фибринолитической активности [25, 26], нарушенная продукция простациклина [27] и апоптоз [28, 29]. В эндотелиальных клетках микрососудов нарушена регуляция Fasрецептора, и при воздействии на них плазмы от больных ТТП запускается процесс апоптоза [28]. Агрегация тромбоцитов При избытке тромбоцит-агрегирующих белков [30-32] или при недостатке ингибитора агрегации (простациклина) [27] развивается агрегация тромбоцитов в системе микроциркуляции всех органов и систем, что играет важнейшую роль в патофизиологии заболевания. Многие исследования, использовавшие иммуногистохимические методики, доказали, что избыток фактора Виллебранда (ФВ) играет роль в микрососудистой агрегации тромбоцитов при ТТП [33-35]. Эти данные побудили многих исследователей лучше изучить роль ФВ для развития ТТП. Рисунок 1. А) Характерные микрососудистые повреждения при ТТП в капилляре миокарда, демонстрирующие неполную окклюзию просвета сосуда тромбом с пролиферирующими эндотелиальными клетками вокруг тромба [8]. (Оригинал увеличен в 400 раз. Окраска гематоксилин-эозин). В) Подобное поражение гломерулярного капилляра микротромбом [8]. (Оригинал увеличен в 250 раз. Окраска гематоксилин-эозин). Роль фактора Виллебранда Фактор Виллебранда секретируется из эндотелиальных клеток и представляет собой большой полимер из полипептидных цепей, соединенных дисульфидными мостиками [36]. Этот фактор в циркулирующей крови расщепляется в пептидной части между тирозином в позиции 842 и метионином в позиции 843 с участием 200-килодальтонной плазменной металлопротеиназы [36-38]. Такое расщепление уменьшает размеры ФВ до размеров димера с массой 176 кДа и фрагментов в 140 кДа [37, 38]. Несмотря на то, что количество ФВ возрастает при ишемическом стрессе, данная металлопротеиназа мало влияет на ФВ, что подтверждает тот факт, что у больных ТТП мультимеры ФВ сравнительно малы по размерам, а мощный ишемический стресс, вызванный блокадой микроциркуляции тромбоцитарными тромбами, усиливает протеолиз ФВ [38, 39]. Moake и соавторы в 1982 году доказали, что необычно большие молекулы ФВ присутствуют в плазме больных хронической рецидивирующей ТТП, что способствует агглютинации тромбоцитов [40]. Эти необычно большие молекулы ФВ больше, чем наибольшие молекулы ФВ в нормальной плазме здорового человека, и они «улавливают» фиброзные компоненты в субэндотелиальном слое, что усиливает ФВ-индуцированную адгезию тромбоцитов к субэндотелию [35, 41]. Данное раннее сообщение подтвердило, что больные с хронической рецидивирующей ТТП имеют дефект в «переработке» необычно больших мультимеров, что и обусловливает периодические рецидивы. Главное событие в исследовании ТТП произошло, когда 2 независимые группы ученых сообщили о дефиците активности ФВ-расщепляющей протеазы в крови больных ТТП [42, 43]. Tsai и Lian подтвердили, что дефицит обусловлен наличием антител к ФВ-расщепляющей протеазе [43]. В их исследовании в 39 образцах плазмы от 37 больных ТТП обнаруживался тяжелый дефицит ФВ-расщепляющей протеазы, в то время как не было обнаружено дефицита фермента в 16 образцах плазмы от больных ТТП в ремиссии и в 74 образцах плазмы здоровых людей. Антитела (IgG) против ФВ-расщепляющей протеазы были обнаружены в 67% образцов плазмы, забранных в острую стадию заболевания [43]. Furlan и соавторы обнаружили тяжелый дефицит ФВ-расщепляющей протеазы у больных с хронической рецидивирующей ТТП [44], а у больных с повторными эпизодами ТТП – снижение активности протеазы и аутоантитела к протеазе [45]. Этими же учеными были ретроспективно изучены образцы плазмы 53 больных с ТТП-ГУС [42]. Больные с семейной или с несемейной (ненаследственной) формой ТТП имели дефицит протеазы, но ингибиторов протеазы не обнаруживалось. 11 из 13 больных несемейным ГУС имели нормальную активность протеазы (у двух активность составила 26%-50% от нормальной), а больные семейным ГУС имели нормальную активность протеазы. Ученые подтвердили, что при несемейной ТТП у больных обнаруживается приобретенный дефицит ФВ-расщепляющей протеазы, обусловленный аутоиммунными нарушениями. При семейной ТТП у больных абсолютный дефицит протеазы. Более позднее исследование 111 больных с тромботической микроангиопатией (включая ТТП и ГУС) показало, что дефицит активности ФВрасщепляющей протеазы присутствует при ТТП, но не при ГУС. Дефицит обнаруживался при идиопатической форме ТТП и большинстве разновидностей ТТП [46]. Ингибитор ФВрасщепляющей протеазы обнаруживался примерно у половины больных ТТП, что было обусловлено иммунологическими причинами заболевания. Активность ингибитора была выше при интермиттирующей форме ТТП (90%), чем при спорадической форме (40%). Эти находки могут объяснить терапевтический эффект плазмафереза у больных ТТП, поскольку плазмаферез ликвидирует антитела из циркуляции и в то же время восстанавливает уровень ФВ-расщепляющей протеазы. Наличие иммунного процесса при ТТП объясняет то, что некоторые больные отвечают на терапию иммуносупрессорами. С другой стороны, у больных ГУС имеются нормальные уровни протеазы без присутствия ингибитора, что объясняет, почему так мало больных (если они вообще есть) хорошо отвечают на плазмаферез. Различить эти 2 заболевания клинически крайне важно, т.к. плазмаферез дает некоторые побочные явления и дорог экономически. Furlan предложил измерять активность протеазы в качестве дифференциально-диагностического критерия между 2 заболеваниями. Несмотря на его важность, данный тест широко не распространен. Возможность отдифференцировать ТТП от ГУС позволит сэкономить время врача, средства и избежать осложнений. Недавно Levy и соавторы опубликовали полный линейный анализ геномов 4 родословных людей с врожденной ТТП и нашли ответственный генный локус в хромосоме 9q34 [47]. Ген относился к семейству ADAMTS (ответственному за синтез дезинтегрина и металлопротеиназы с активностью тромбоспондина). Анализ обнаружил, что мутация этого гена обычно приводит к развитию ТТП, подтверждая ее молекулярный механизм. Более ранние исследования, демонстрировавшие очистку и секвенирование амино-терминальных аминокислот в ФВ-расщепляющей протеазе подтвердил данные о мутации [48, 49]. Это открытие позволит проводить мониторинг и раннюю диагностику заболевания. Таким образом, невозможность элиминировать большие мультимеры ФВ, секретируемые эндотелием, - это ключ к пониманию патофизиологии ТТП. Мультимеры связаны с агрегацией тромбоцитов, поскольку крепятся к специфическим поверхностным рецепторам тромбоцита. Наличие или отсутствие ингибитора протеазы может объяснить многие клинические проявления заболевания и подтверждает, что ТТП является другой группой заболеваний, нежели ГУС. Клиника Некоторые исследователи описали в дебюте заболевания триаду: гемолитическая анемия, тромбоцитопения, неврологические расстройства [50, 51]. Другие полагают, что дополнительно к триаде необходимо учитывать лихорадку и почечные поражения, что формирует патогномоничную для ТТП пентаду [5, 7, 52, 53]. Поскольку раннее назначение процедуры плазмафереза очень важно для благоприятного исхода в дальнейшем, то наличие микроангиопатической гемолитической анемии и тромбоцитопении, не вызванных другими причинами, считается достаточным для постановки диагноза ТТП [54, 55]. Лихорадка Хотя лихорадка считается обычной, распространенной реакцией при ТТП, другие симптомы – общая слабость, недомогание, снижение работоспособности и другие гриппоподобные симптомы могут встречаться и «смазывать» клиническую картину [8]. При остром начале заболевания нередко бывают мышечные и суставные боли. В некоторых исследованиях частота таких симптомов колеблется от 11 до 14% [53]. Хотя некоторые ученые полагают, что вся подобная симптоматика может быть обусловлена ишемическими поражениями желудочно-кишечного тракта или панкреатитом, который не был распознан [8]. Неврологические нарушения Неврологические нарушения могут начинаться с сопора, сильных головных болей, нарушений сознания, пирамидной или чувствительной недостаточности, эпиприпадков, нарушений зрения и даже комы [8]. Эти симптомы могут периодически нарастать или убывать, возможно, из-за локальных кровоизлияний и окклюзии микрососудов в головном мозге. Нарушения зрения являются результатом кровоизлияний в сетчатку, или в стекловидное тело, или (редко) из-за отслойки сетчатки [8, 56-58]. Поражение почек Почки при ТТП поражаются часто – у 88% больных [52]. Массивная гематурия наблюдается у 15% заболевших, часто вместе с тяжелой протеинурией. В тяжелых случаях развивается острая почечная недостаточность [1, 53]. Подобные проявления являются следствием обструкции микроциркуляторного русла почек - внутриклубочковых капилляров (см. Рисунок 1В). Гематологические изменения Тромбоцитопения (ниже 20 тыс в мкл) является наиболее частым проявлением, в последующем появляются характерные петехиальные высыпания на коже нижних конечностей. Другие локализации кровоизлияний, более редкие, включают ротоносоглотку, сетчатку, ЦНС, ЖКТ, мочеполовую систему и паренхиму легких [8]. Среди этих признаков кровоизлияния в ЦНС являются наиболее опасными. Несмотря на тяжелую тромбоцитопению, для ТТП кровотечения обычно не характерны. Частично это объясняется тромбозами в системе микроциркуляции при ТТП. У большинства больных заболевание дебютирует с анемии, когда уровень гемоглобина ниже 100 г/л. Только 3% больных, по данным Ridolfi и соавторов, имеют нормальный уровень гемоглобина [53]. Анализ мазка периферической крови обычно выявляет наличие многочисленных фрагментированных эритроцитов (шистоцитов) разнообразной формы и размеров (Рисунок 2). Рисунок 2. Шистоциты (фрагментированные эритроциты), найденные в мазке периферической крови больного ТТП. (Оригинал увеличен в 400 раз, окраска по Райту). Эритроциты часто содержат ядро и имеют базофильную зернистость. В зависимости от степени гемолиза, у больных может быть высокий ретикулоцитоз, повышенный непрямой билирубин, ЛДГ, гемоглобинемия, сниженный уровень гаптоглобина плазмы и укороченный период жизни эритроцитов [5, 8, 52]. ЛДГ используется как повседневный критерий тяжести гемолиза наряду с уровнем гемоглобина и количеством ретикулоцитов. Гемолиз обусловлен повреждением эритроцитов при прохождении через суженный просвет сосудов микроциркуляторного русла в пораженных зонах. Гемолиз не имеет иммунных механизмов в большинстве случаев и, таким образом, проба Кумбса будет отрицательной. Умеренный лейкоцитоз бывает со сдвигом влево, но морфологических изменений и нарушений созревания лейкоцитов не наблюдается [160]. Пункция костного мозга обычно не требуется, однако при ее проведении и анализе можно обнаружить реактивный процесс в ответ на гемолиз и потребление тромбоцитов: гиперплазия эритроидных предшественников и мегакариоцитов. Иногда наблюдается картина мегалобластоидного типа кроветворения, что обычно купируется при назначении фолиевой кислоты. Изучение состояния гемостаза обычно помогает отдифференцировать ТТП от ДВСсиндрома. При ТТП протромбиновое время (ПВ), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и уровень фибриногена в норме, тогда как при ДВС – низкий фибриноген, увеличено ПВ и АЧТВ. Эти данные важны, поскольку при обоих заболеваниях имеется сходная морфологическая картина при анализе мазка периферической крови. В последнее время у детей, страдающих ГУС, вызванном штаммом E.coli O157:H7, изменения в фибринолитической системе проявляются повышением уровня антигена tPA и комплекса tPA-PAI-1. Предположили, что подобные изменения – результат ответа фибринолитической системы на внутрисосудистую организацию фибрина, что доказывается подъемом уровня Д-димеров и фрагментов протромбина 1+2 [59]. Другие проявления ТТП Поражение сердечно-сосудистой системы обычно проявляется сердечной недостаточностью и аритмиями. Хотя обширное вовлечение в процесс микроциркуляторного русла миокарда – частая находка на аутопсии у больных, умерших от ТТП, прижизненные проявления данного процесса очень умеренны [60, 61]. ЭКГ-изменения включают нарушения проводимости, блокады сердца и неспецифические изменения сегмента ST-T, подтверждающие повреждение миокарда [8]. Ретроспективный анализ случаев ТТП, зарегистрированных с 1981 по 1998 год, выявил группу больных, у которых ТТП манифестировала острого респираторного дисстресс-синдрома (ОРДС) [62]. 7 из 56 больных имели ОРДС и ТТП одновременно. Существуют сообщения о ТТП как следствии острого панкреатита [63] и системных заболеваний соединительной ткани [8, 64]. Дифференциальная диагностика С началом использования плазмафереза многие клиницисты стали ошибаться, назначая этот вид лечения без подтвержденного диагноза ТТП. Биопсии не являются необходимыми для постановки диагноза ТТП и проводятся только в случае исключения других патологий: СКВ и других ДБСТ. Многие заболевания способны имитировать ТТП в дебюте, например, генерализованные инфекции и сепсис, тромбоцитопения при беременности, гемолиз, повышение печеночных трансаминаз и снижение тромбоцитов (HELLP-синдром); аутоиммунные нарушения, а также первичный нераспознанный метастатический рак. Тщательный сбор анамнеза и полное физикальное исследование крайне важны. Больные с сепсисом обычно имеют высокую лихорадку, озноб и снижение АД. Иногда при этом развивается поражение рецепторного аппарата и ДВС-синдром. Нарушений свертывания не находят при ТТП, и исследование уровня фибриногена и продуктов деградации фибрина может помочь в диагностике. Изучение мазка периферической крови стало ключевым в постановке диагноза ТТП. Шистоциты так же присутствуют при ДВС, деформации сердечных клапанов и при целом ряде заболеваний, где поток крови нарушен из-за измененной гемодинамики: аортальный стеноз, разрыв сосочковых мышц сердца, порок развития или протезированный клапан, артерио-венозные фистулы и даже злокачественная артериальная гипертензия. В этих случаях эритроциты повреждаются, что ведет к гемолизу. Тромбоциты обычно остаются интактными и тромбоцитопении не наблюдается. В некоторых случаях ТТП может иметь признаки других заболеваний – СКВ, антифосфолипидного синдрома и склеродермии [65-68]. Хотя синдром Эвана (сочетание аутоиммунной гемолитической анемии и идиопатической тромбоцитопенической пурпуры [ИТП]) может быть ошибочно принят за ТТП, проведение прямой пробы Кумбса поможет разделить эти 2 заболевания. Проба Кумбса обычно отрицательна при ТТП. Важное значение имеет дифференцирование ТТП от других состояний, протекающих с тромбоцитопенией, например, ИТП. ИТП – это приобретенное заболевание взрослых и детей, характеризующееся изолированной тромбоцитопенией без других нарушений [69]. Аутоиммунное заболевание может быть диагностировано на основании наличия антитромбоцитарных антител. ИТП обычно является диагнозом-исключением, когда в костном мозге обнаруживаются нормальные мегакариоциты. В отличие от ТТП, здесь не обнаруживаются фрагментированные эритроциты, нет почечной недостаточности или неврологических нарушений. В общем, несмотря на многие сходства ТТП и других заболеваний, протекающих с тромбоцитопенией, анализ клиники ТТП и связь ее с лабораторными данными позволяет поставить правильный диагноз в большинстве случаев. Разновидности тромбоцитопенической пурпуры Шига-токсин-ассоциированный ГУС Шига-токсин-ассоциированный энтероколит является важнейшей проблемой общественного здоровья, поскольку дает серьезные и иногда смертельные осложнения [70- 75]. К организмам, продукцирующим шига-токсин, относятся штаммы E.coli O157:H7, Salmonella, Campylobacter. Наиболее частым возбудителем является E.coli O157:H7. Факторы риска системных осложнений при инфекциях, вызванных данными возбудителями, включают: возраст до 4 и старше 65 лет, повышенное количество лейкоцитов [16, 71, 160]. С того времени, когда впервые было описано сочетание ТТП-ГУС и инфекции E.coli O157:H7 [74], частота такого сочетания возросла с 3% до 7% [70, 73]. Основным резурвуаром E.coli O157:H7 является крупный рогатый скот. Так как инфицирующая доза этого микроорганизма очень мала – несколько сотен особей – вспышка инфекции может начаться от 1 источника. E.coli имеет некоторые особенности развития в организме человека. Она имеет тропность к эпителию толстого кишечника и секретирует мощный шига-токсин. Через примерно 8 дней токсин попадает в кровоток, используя до сих пор неизвестный механизм. Токсин связывается с поверхностным гликопротеидным рецептором Gb3. В здоровом организме Gb3 присутствует на небольшом количестве эндотелиальных клеток. В условиях развивающегося воспаления под влиянием цитокинов экспрессия Gb3 увеличивается, что ведет к связыванию токсина и развитию цитотоксичности [76]. К тому же Gb3 и интегрин aIIbb3 так же присутствуют на поверхности тромбоцитов. Связывание шига-токсина тромбоцитами может привести к их агрегации [81]. Клинически развитие шига-токсин-ассоциированного энтероколита характеризуется кровавой диареей, но это не говорит о том, что у больного разовьется ТТП-ГУС. Необходимо срочное бактериологическое исследование. Ранние признаки ТТП-ГУС должны быть сразу распознаны и незамедлительно назначен плазмаферез. Несмотря на тяжесть инфекции, исследователи заметили, что развивающийся при этом ТТП-ГУС хорошо поддается лечению плазмаферезом. Dundas и соавторы показали, что после 16 сеансов плазмафереза 11 человек выжили и хорошо ответили на терапию [77]. Лечение антибиотиками не дает результата, более того, было показано, что возрастает частота ТТП-ГУС при этом с возможным риском в 17,3 [78]. Использование кишечных антикинетиков также противопоказано. В настоящее время делаются попытки создания синтетических препаратов, блокирующих рецептор Gb3 к шига-токсину. Рак-ассоциированная тромбоцитопеническая пурпура С тех пор, как была установлена связь между развитием рака и ТТП-ГУС, механизм, по которому развивается данное явление оставался противоречивым [52, 75, 79, 80]. Хотя частота возникновения ТТП-ГУС четко не определена при раке, поскольку множество сопутствующих заболеваний могут их маскировать, в некоторых исследованиях получены цифры 5-6% [82]. Среди раковых заболеваний, связанных с ТТП-ГУС, превалируют аденокарциномы, достигая по некоторым данным 88% [83]. Наиболее часто встречается аденокарцинома желудка [83, 84]. Клинические данные такие же, как и у больных без фонового ракового процесса. Анемия и тромбоцитопения достигают такой степени, что их невозможно объяснить наличием ракового процесса или влиянием химиотерапии [79, 80]. Патофизиология ТТП при раке сходна с таковой без наличия ракового заболевания. Важно заметить, что хотя многие препараты, применяемые при раке, могут провоцировать ТТП, очень трудно определить, какой именно причинный фактор дал такое осложнение в клинике. Liu и соавторы доложили, что нефротоксичность, связанная с приемом митомицина С, была связана также и с микроангиопатической гемолитической анемией и тромбоцитопенией [85]. Другие химиопрепараты способны вызывать подобные изменения, к ним относятся блеомицин, цисплатин и гемцитабин [67, 86-88, 153]. В большинстве этих публикаций высказывается предположение о дозозависимом развитии ТТП. Некоторые исследователи пытаются разделить рак-ассоциированную ТТП и химиоассоциированную ТТП. Murgo и соавторы определили некоторые признаки, которые позволяют разделить эти 2 заболевания. Они утверждают, что у больных с ТТП это заболевание может развиваться в ремиссии рака, что связано с проведением химиотерапии [89]. Повышенные уровни ФВ в плазме и артериальные тромбозы были описаны у больных, получавших цисплатин [88, 90]. Терапия плазмаферезом и иммуносупрессорами может быть эффективной [11, 91]. Несмотря на наличие в плазме больных рак-ассоциированной ТТП иммунных комплексов и успешность проводимой экстракорпоральной иммуноадсорбции (в колонках с силиконовым матриксом и ковалентно связанным высокоочищенным стафилококковым протеином А), процедура специфического удаления иммунных комплексов в больших исследованиях не была подтверждена [92, 93]. Трансплантат-ассоциированная тромбоцитопеническая пурпура Диагностика ТТП у больных после трансплантации костного мозга (ТКМ) бывает затруднена. У больных может иметь место почечная недостаточность разной глубины после ТКМ и нередко неврологические нарушения вместе с анемией и лихорадкой. Фрагментация эритроцитов так же возможна при исследовании мазка периферической крови больных после ТКМ [94, 95]. Valilis и соавторы показали, что большинство больных после аллогенной ТКМ, получавших циклоспорин для профилактики болезни «трансплантат против хозяина» (БТПХ), имели фрагментацию эритроцитов и более половины значительных признаков ТТП [96]. Большинство больных после ТКМ получали несколько иммуносупрессантов, и многие сообщения о микроангиопатических осложнениях поступали от больных, получавших циклоспорин как профилактику БТПХ [94, 97]. Также очень важно дифференцировать другие патологии, которые могут вызвать похожую симптоматику, например, инфекционные заболевания, поражающие печень и другие органы, веноокклюзионные заболевания и сепсис. Поскольку ТТП хорошо поддается лечению плазмаферезом, большинство исследователей подчеркивают раннее назначение этой процедуры, особенно когда у больного развивается неясный гемолиз, возрастает потребность в трансфузиях тромбомассы, возникает почечная недостаточность, неврологические расстройства после ТКМ, даже когда диагноз ТТП не может быть четко подтвержден [98]. Schriber и соавторы [98] сообщили обо всех случаях пост-ТКМ ТТП с 1996 года, которые были описаны в англоязычной литературе. В этом докладе больные со смертельным исходом ТТП в раннем посттрансплантационном периоде (менее 120 дней после ТКМ) подверглись аллогенной ТКМ, получали циклоспорин или FK 506 для профилактики БТПХ. У них развились почечные и неврологические поражения. Хотя и существовала другая группа больных, большая по количеству пациентов, получавших полное облучение тела, статистически разницы между этими двумя группами найдено не было. У первой группы больных была ниже общая выживаемость со смертностью 85% при наличии 2 или 3 факторов риска, упомянутых выше. Несмотря на то, что об этиологии пост-ТКМ ТТП известно очень мало, циклоспорин играет роль в развитии этого феномена, особенно у больных высокого риска. Циклоспорин обладает прямым цитотоксическим действием на эндотелиальные клетки и нарушает соотношение между тромбоксаном А и простациклином [99-101]. Циклоспорин повышает прокоагулянтную активность, индуцируя высвобождение тромбопластина из мононуклеаров и эндотелиальных клеток, которые вырабатывают повышенное количество ФВ [102, 103]. Все эти изменения могут объяснить, почему у некоторых больных после ТКМ развивается ТТП той или иной степени. Существует множество публикаций о больных, у которых ТТП развилась после трансплантации паренхиматозных органов [104-107]. Тот факт, что больные после такой трансплантации принимают циклоспорин, может объяснить происхождение ТТП. Большинство больных после ТКМ или пересадки паренхиматозных органов не заболевают ТТП, несмотря на то, что получают ту же терапию. В этой связи интересно выяснение факторов, играющих настолько же важную роль в развитии ТТП, как и циклоспорин. Исследователи показали, что больные низкого риска, у которых развивается ТТП после трансплантации, обычно не получают циклоспорин [98]. Лечение трансплантат-ассоциированной ТТП может несколько отличаться от идиопатической ТТП. Нет пока больших исследований, подтверждающих эффективность плазмафереза в данном случае, хотя он используется широко при ТТП. Тромбомасса может быть перелита без риска в том случае, если есть опасность кровотечений. Рекомендации базируются на опыте однократных назначений, противоречивых публикациях и исследованиях небольших групп больных. Отмена иммуносупрессивных препаратов, например, циклоспорина, оправдана и должна быть выполнено сразу. Несмотря на различие в исходах у больных высокого и низкого риска, нет больших исследований, рекомендующих разный терапевтический подход к ним. Поэтому до сих пор большинство исследователей поддерживают идею о наблюдении больных в боксах и назначении плазмафереза, если тяжесть гемолиза нарастает [98]. Лекарственная тромбоцитопеническая пурпура Многие лекарственные средства дают ТТП-подобный синдром, например, химиопрепараты или иммуносупрессанты, используемые при трансплантации. Часто трудно определить конкретный причинный препарат, поскольку большинство больных идут на комбинации препаратов. Митомицин наиболее часто вызывает ТТП, и это зависит от его дозы [79, 91]. Дополнительно развитие ТТП связывают с назначением пенициллина [108] и оральных контрацептивов [109, 110]. Таблица 1 демонстрирует препараты, ассоциированные с ТТП или ГУС. Последние исследования показали повышенный риск ТТП у больных, принимающих тиклопидин (антиагрегант) по поводу многих заболеваний, включая ангиопластику со стентированием, лечение перемежающейся хромоты и профилактику рецидивов тромбозов [111-113, 156]. В большинстве публикаций у больных, получавших тиклопидин, частота развития ТТП составляет 1 случай на 1600-5000 человек. Поскольку клопидогрель заменил тиклопидин в большинстве схем лечения, стало необходимым определить, есть ли какая-либо связь между клопидогрелем и ТТП. Недавно Bennett и соавторы сообщили об 11 случаях ТТП, развившихся вскоре после назначения клопидогреля [114]. Большинство случаев заболевания развилось в течение 14 дней после назначения терапии, и все больные, кроме одного, ответили на плазмаферез. Так как эти препараты используются в клинике более часто, чем другие, то необходимо вовремя выявлять эти редкие случаи ТТП, поскольку раннее начало терапии может спасти человеку жизнь. Таблица 1. Лекарственные препараты, ассоциированные с развитием ТТП или ГУС Химиопрепараты [85, 87, 149, 150] Гормоны [109, 110] Митомицин с, ARA-C, блеомицин, цисплатин, даунорубицин Тамоксифен, оральные контрацептивы Антибиотики [108, 152] Пенициллин, рифампицин, сульфонамиды Токсины [76, 79, 159] E.coli, жало пчелы Иммуносупрессивные препараты [125, 154] Циклоспорин, такролимус Другие средства [151, 157, 158] Мышьяк, препараты йода, кокаин, хинин ВИЧ-ассоциированная тромбоцитопеническая пурпура Тромбоцитопения часто встречается у больных ВИЧ-инфекцией. Обычно это иммуноопосредованная тромбоцитопения, которая усиливается за счет супрессии костного мозга или за счет неадекватного тромбоцитопоэза [115, 155]. Важно выделить группу больных, у которых развивается тромбоцитопения вместе с микроангиопатией, поскольку ведение таких больных будет сильно отличаться. Этот феномен впервые был описан Boccia в 1984 году после публикации многочисленных исследований о связи ВИЧ и данной патологии [70, 115-117]. Очень важно дифференцировать ВИЧ-ИТП от ВИЧ-ТТП. ВИЧ-ИТП обычно отвечает на терапию стероидами и внутривенным иммуноглобулином. К тому же, присущие ТТП почечные поражения, неврологические расстройства и лихорадка отсутствуют при ВИЧИТП [74]. Если заподозрен диагноз ТТП, лечение должно быть сразу начато. Плазмаферез должен проводиться как можно раньше в дебюте заболевания. Rarick и соавторы сообщили о 14 из 18 больных, прошедших процедуру плазмафереза вместе с другими видами терапии. 13 больных достигли полной ремиссии [51]. Следует заметить, что в этом исследовании никто из больных, пролеченных плазмаферезом как монотерапией, не достиг полной ремиссии. Спленэктомия проводилась больным, рефрактерным к плазмаферезу [118, 119]. Статистическая связь между ВИЧ-инфекцией с микроангиопатией как in vitro, так и in vivo с поражением эндотелия вирусом ВИЧ подтвердила, что антиретровирусная терапия может быть эффективной и в этом направлении. Несмотря на теоретический успех такого лечения, не проводилось больших исследований, документировавших эффективность такого подхода [120]. В большинстве исследований показан плохой прогноз для больных ВИЧ-ТТП, никто из больных не выживает более 24 месяцев [116, 121]. Несмотря на такие мрачные выводы, Hymes и соавторы подтвердили, что агрессивная терапия с применением антибиотикопрофилактики пневмоцистной пневмонии и токсоплазмоза вместе с плазмаферезом и антиретровирусной терапией может улучшить прогноз, некоторые больные живут при этом более 36 месяцев [116]. Беременность и микроангиопатия Беременность представляет собой гиперкоагуляционное состояние, при котором происходит множество сдвигов в гомеостазе [68]. Необходимо дифференцировать преэклампсию от ТТП. В первом случае можно иногда обнаружить шистоциты в мазке периферической крови, но гемолиз встречается редко. Большинство случаев ТТП при беременности развивается на сроке до 24 недель, с более тяжелыми проявлениями всей пентады ТТП [122]. Необходимо отличать ТТП от HELLP-синдрома. HELLP-синдром развивается у 5% больных с преэклампсией [68]. Этот синдром развивается, главным образом, между 27 и 36 неделей беременности, хотя в 10% случаев он развивается раньше, а в 20% - может развиваться и после родов [123]. Чтобы отдифференцировать HELLP-синдром от ТТП или ГУС нужно помнить, что при ТТП наиболее общими являются неврологические расстройства, при ГУС – почечная недостаточность, чего никогда не бывает при HELLPсиндроме.Диагноз HELLP-синдрома не оставляет сомнений, если развивается микроангиопатическая гемолитическая анемия и тяжелая тромбоцитопения сочетаются с преэклампсией. Глубокая печеночная и почечная недостаточность не характерна, хотя у некоторых больных может развиваться ДВС-синдром. Таким образом, своевременная диагностика HELLP-синдрома очень важна, поскольку лечение таких больных отличается от лечения больных ТТП. Оно включает в себя раннее родоразрешение с применением вазодилатирующих препаратов в некоторых случаях [68, 123]. Тромбоцитопеническая пурпура при беременности может привести к смерти без лечения, а прерывание беременности в этом случае оказывает незначительный эффект или не оказывает эффекта вовсе [122]. В некоторых исследованиях 10% случаев ТТП наблюдаются у беременных женщин или у женщин в послеродовом периоде [124]. Клиническая картина сходна с описанной ранее и часто развивается на ранних сроках беременности, в отличие от HELLPсиндрома, который развивается позже [125, 126]. Таким образом, диагностика ТТП при беременности очень сложна. Необходимо вовремя уловить те минимальные изменения в организме и сопоставить их с клинической картиной. Развитие тяжелой тромбоцитопении без наличия ДВС-синдрома говорит за диагноз ТТП, в то время как развитие ДВС-синдрома говорит в пользу преэклампсии и HELLP-синдрома. Терапия включает сеансы плазмафереза, как и у больных идиопатической ТТП [124, 126]. Другие терапевтические подходы – спленэктомия, применение иммуносупрессивных препаратов – не показаны при беременности. Нужно заметить, что беременность может спровоцировать рецидив ТТП, если женщина перенесла ее ранее [124, 127]. Существуют отдельные публикации о профилактике ТТП при беременности с использованием антитромботических средств отдельно или вместе со стероидными гормонами [124]. Аутоиммунные заболевания Есть отдельные публикации о сочетании ТТП с антифосфолипидным синдромом [65], СКВ [64, 128] и склеродермией [129]. Это может быть обусловлено аутоиммунной природой ТТП [18]. Последние данные о найденных антителах к ФВ-расщепляющей протеазе [43, 45, 46] у больных ТТП подтверждают такие сочетания. Лечение подобных сочетаний требует назначения иммуносупрессивных средств вместе с плазмаферезом. Некоторый эффект дает препарат ритуксимаб. Лечение Смертность от ТТП снизилась с 95% до 10% с момента введения процедуры плазмафереза [10, 52, 130-132]. В 1959 году Rubenstein опубликовал важные данные о хорошем ответе больных ТТП на полное переливание крови, после чего появились сообщения о подобном ответе на плазмаферез [50, 133, 134]. Единичные посмертные данные о поражении сосудов говорят о том, что у пролеченных больных микротромбы гораздо меньше и короче по длине, чем у нелеченных умерших больных [24]. Запоздалое начало терапии плазмаферезом приводит к неэффективности лечения, поэтому необходимо начинать плазмаферез так скоро, как того позволяет техника [54, 133, 135, 136]. Если невозможно сразу начать плазмаферез, то следует выполнить инфузии донорской плазмы, т.к. это дает некоторый эффект [54, 137]. Можно продолжать инфузии донорской плазмы, пока не начат плазмаферез, однако такие инфузии не могут рассматриваться как альтернатива плазмаферезу. С открытием в последнее время дефицита ФВ-расщепляющей протеазы в патогенезе ТТП предположили, что именно восполнение такого дефицита за счет плазмообмена объясняет хороший терапевтический эффект [11, 36]. У больных, имеющих антитела к ФВ-расщепляющей протеазе, элиминация этих антител позволяет больным выйти в ремиссию [43]. Плазмаферез обычно проводится с использованием широкого двухпросветного катетера. Лучшей локализацией пункции считаются вены бедра, т.к. у больных с умеренной (или тяжелой) тромбоцитопенией гемостаз может быть легко осуществлен здесь простой компрессией [11]. Плазмаферез проводится с использованием сепараторов крови, куда забирается плазма больного, а замещается свежезамороженной плазмой (СЗП). Режим плазмафереза для больных ТТП должен начинаться с объема плазмообмена 40 мл/кг массы тела в сутки. Плазмаферез следует проводить до разрешения тромбоцитопении, неврологической симптоматики, стабилизации уровня гемоглобина, нормализации уровня ЛДГ, что подтвердит прекращение процесса гемолиза. Нередко восстановление функции почек отстает от других показателей. Функция почек восстанавливается позже в процессе лечения [55, 136]. Если пациент не отвечает на такой первоначальный режим лечения, то необходимо проводить плазмаферез дважды в сутки. Стандартной плазмазамещающей жидкостью является СЗП. Успешное использование криосупернатанта при ТТП свидетельствует, что предполагаемый «терапевтический фактор» находится в этой фракции плазмы [138, 139]. Возмещение объема растворами альбумина или «Плазмината» неэффективно и не рекомендуется. Плазмаферез должен проводиться еще несколько дней после нормализации состояния и показателей больного. Исходя из ответа больного на терапию, плазмаферез должен быть постепенно отменен в течение 1-2 недель. Рецидив ТТП может произойти после отмены плазмафереза, наиболее часто это происходит в период от 1 недели до 1 месяца после окончания лечения [3, 10]. Процедура плазмафереза обычно хорошо переносится с минимальными побочными явлениями, которые могут встречаться с частотой 12-40%. Побочные явления обычно обусловлены цитратной интоксикацией и включают парестезии, судороги, мышечные подергивания или тетанию, когда развивается гипокальциемия [140]. Симптоматика, обусловленная переливанием трансфузионных сред, которая включает озноб, лихорадку, бронхоспазм, гипотензию, боли в грудной клетке, сердечные аритмии и желудочно-кишечные расстройства, обычно самопроизвольно купируется после окончания инфузии [11]. Несмотря на тяжелую тромбоцитопению нужно заметить, что трансфузии тромбомассы при ТТП не показаны. Существует множество публикаций о том, что трансфузии тромбомассы приводят к быстрому нарастанию клиники ТТП и иногда к смерти [141]. На аутопсии у больных, получавших тромбомассу, находят обширные агрегаты тромбоцитов, локализованные часто в ЦНС, что свидетельствует о том, что перелитые тромбоциты поддерживают патогенез заболевания и способствуют неблагоприятному исходу [11, 141]. Препарат десмопрессин высвобождает ФВ из эндотелиальных клеток в кровоток. Таким образом, его использование при ТТП противопоказано. Некоторые другие препараты применялись при ТТП, хотя их явный эффект не был продемонстрирован. Глюкокортикоиды назначаются обычно вместе с проведением плазмафереза [11, 66]. Некоторые авторы предполагают, что высокие дозы гормонов (200 мг преднизолона в сутки) могут дать хорошие результаты, особенно у больных с мягким течением ТТП и без неврологической симптоматики [10]. Сообщается, что спленэктомия может вывести в ремиссию больных, не ответивших на плазмаферез или при рецидиве ТТП. Некоторые авторы сообщают о 50% эффективности такой тактики [142]. Опираясь на обнадеживающие данные [55, 119, 142, 143], лучшая тактика – это оставить спленэктомию как терапию отчаяния для больных, рефрактерных к процедуре плазмафереза, или как попытку снизить частоту рецидивов у больных с хронической рецидивирующей ТТП. Терапевтическая эффективность спленэктомии объясняется тем, что прекращается секвестрация эритроцитов и тромбоцитов в селезенке. Некоторые клинические исследования изучали роль внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ) у больных ТТП, особенно у тех, кто не ответил на плазмаферез. Результаты получились противоречивыми, т.к. часть исследований показала эффективность ВВИГ, другие же не показали никакого эффекта такого подхода [90, 144-146]. Несмотря на то, что антиагрегантная терапия считается потенциально эффективной при ТТП, применение подобных средств широко не распространено, т.к. они увеличивают риск кровоточивости [147]. Некоторые ученые пытались использовать винкристин внутривенно в дозе 1-2 мг, но все же рекомендуется использовать такой метод для рефрактерных больных [148]. Поддерживающая терапия при ТТП очень важна. Например, трансфузии эритромассы часто необходимы. Больные с тяжелой почечной недостаточностью могут нуждаться в проведении гемодиализа до тех пор, пока не ликвидирована причина заболевания. Необходимо также назначать антиконвульсанты больным, у которых наблюдаются припадки. Выводы Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура – это полиорганное заболевание, характеризующееся тромбоцитопенией, гемолитической анемией, почечной недостаточностью и неврологическими расстройствами. Плазмаферез перевел данное заболевание из категории абсолютно фатальных в потенциально излечимое (или хотя бы помог продлить ремиссии). Понимание патофизиологии ТТП продолжает развиваться. В последнее время исследователями был обнаружен дефицит специфического фермента плазмы крови, ответственного за расщепление ФВ, что играет важнейшую роль в развитии семейной формы ТТП. Все это частично объясняет тот факт, почему больные отвечают на плазмаферез. Мутация в гене, ответственном за синтез металлопротеиназы, расположена на хромосоме 9q34 – эти данные могут сыграть важную роль в дальнейшей терапевтической тактике. ТТП может быть спровоцирована конкретными лекарственными препаратами – иммуносупрессантами, особенно при их применении после трансплантации костного мозга или паренхиматозных органов. Заболевание также было описано во взаимосвязи с ВИЧинфекцией, беременностью, раком и химиотерапией. ТТП остается идеальным примером того, как знания об этиологии заболевания могут изменить подходы к его терапии. Литература [1] Moschcowitz E. Hyaline thrombosis of the terminal arterioles and capillaries: a hitherto undescribed disease. Proceedings of New York Pathology Society 1924;24:21 – 4. [2] Singer K, Bornstein F, Wiles A. Thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood 1947;2:542 – 54. [3] Rose M, Eldor A. High incidence of relapses in thrombotic thrombocytopenic purpura. Clinical study of 38 patients. Am J Med 1987;83(3):437–44. [4] Torok TJ, Holman RC, Chorba TL. Increasing mortality from thrombotic thrombocytopenic purpura in the United States—analysis of national mortality data, 1968– 1991. Am J Hematol 1995;50(2):84 –90. [5] Petitt RM. Thrombotic thrombocytopenic purpura: a thirty-year review. Semin Thromb Hemost 1980;6(4):350 –5. [6] Monnens LA, Retera RJ. Thrombotic thrombocytopenic purpura in a neonatal infant. J Pediatr 1967;71(1):118– 23. [7] Kennedy SS, Zacharski LR, Beck JR. Thrombotic thrombocytopenic purpura: analysis of 48 unselected cases. Semin Thromb Hemost 1980;6(4):341 –9. [8] Kwaan HC. Clinicopathologic features of thrombotic thrombocytopenic purpura. Semin Hematol 1987;24(2):71 –81. [9] Shepard KV, Bukowski RM. The treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura with exchange transfusions, plasma infusions, and plasma exchange. Semin Hematol 1987;24(3): 178–93. [10] Bell WR, Braine HG, Ness PM, et al. Improved survival in thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome. Clinical experience in 108 patients. N Engl J Med 1991; 325(6):398– 403. [11] Kwaan HC, Soff GA. Management of thrombotic thrombocytopenic purpura and hemolytic uremic syndrome. Semin Hematol 1997;34(2):159–66. [12] Gasser C, Gautier E, Steek A, et al. Ha¨molytisch-uramische syndrome: bilaterale Nierenrindennekrosen bei akuten eroworbenen ha¨amolytischen Anamien. Schweiz Med Wochenschr 1955;85:905–9. [13] Kaplan BS, Proesmans W. Hemolytic uremic syndrome of childhood and its variants. Semin Hematol 1987;24:148– 60. [14] Moake JL. Haemolytic-uraemic syndrome: basic science. Lancet 1994;343(8894):393–7. [15] Rondeau E, Peraldi M-N. Escherichia coli and hemolytic uremic syndrome. N Engl J Med 1996;335:660–2. [16] Drummond KN. Hemolytic uremic syndrome—then and now. N Engl J Med 1985;312(2): 116 – 8. [17] Feldman JD, Mardiney MR, Unanue ER, et al. The vascular pathology of thrombotic thrombocytopenic purpura. An immunohistochemical and ultrastructural study. Lab Invest 1966; 15(6):927– 46. [18] Mant MJ, Cauchi MN, Medley G. Thrombotic thrombocytopenic purpura: report of a case with possible immune etiology. Blood 1972;40(3):416– 21. [19] de la Hunt MN, Morris KP, Coulthard MG, et al. Oesophageal and severe gut involvement in the haemolytic uraemic syndrome. Br J Surg 1991;78(12):1469 –72. [20] Blecher TE, Raper AB. Early diagnosis of thrombotic microangiopathy by paraffin sections of aspirated bone marrow. Arch Dis Child 1967;42(222):158– 62. [21] Cuttner J. Thrombotic thrombocytopenic purpura: a ten-year experience. Blood 1980;56(2): 302– 6. [22] Goodman A, Ramos R, Petrelli M, et al. Gingival biopsy in thrombotic thrombocytopenic purpura. Ann Intern Med 1978;89(4):501– 4. [23] Kwaan HC. The pathogenesis of thrombotic thrombocytopenic purpura. Semin Thromb Hemost 1979;5(3):184 – 98. [24] Kwaan HC, Domer PH. Fatal thrombotic thrombocytopenic purpura despite plasmapheresis. A case report of autopsy findings. Haemostasis 1989;19(6):344– 7. [25] Kwaan HC. Role of fibrinolysis in thrombotic thrombocytopenic purpura. Semin Hematol 1987;24:101– 9. [26] Kwaan HC. Role of fibrinolysis in thrombotic thrombocytopenic purpura. Semin Thromb Hemost 1980;6(4):395 – 400. [27] Wu K. Role of prostacyclin in the pathogenesis and therapy of thrombotic thrombocytopenic purpura. In: Kaplan BS, Trompeter RS, Moake JL, editors. Hemolytic uremic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura. New York: Marcel Dekker, Inc.; 1992. p. 483–9. [28] Laurence J, Mitra D, Steiner M, et al. Plasma from patients with idiopathic and human immunodeficiency virus– associated thrombotic thrombocytopenic purpura induces apoptosis in microvascular endothelial cells. Blood 1996;87(8):3245– 54. [29] Mitra D, Jaffe EA, Weksler B, et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura and sporadic hemolytic-uremic syndrome plasmas induce apoptosis in restricted lineages of human microvascular endothelial cells. Blood 1997;89(4):1224– 34. [30] Siddiqui FA, Lian EC. Characterization of platelet agglutinating protein p37 purified from the C. Nabhan, H.C. Kwaan / Hematol Oncol Clin N Am 17 (2003) 177–199 193 plasma of a patient with thrombotic thrombocytopenic purpura. Biochem Mol Biol Int 1993; 30(2):385– 95. [31] Siddiqui FA, Lian EC. Novel platelet-agglutinating protein from a thrombotic thrombocytopenic purpura plasma. J Clin Invest 1985;76(4):1330– 7. [32] Siddiqui FA, Lian EC. Platelet-agglutinating protein p37 from a thrombotic thrombocytopenic purpura plasma forms complexes with platelet membrane glycoprotein IV (CD36). Biochem Int 1992;27(3):485 –96. [33] Asada Y, Sumiyoshi A. Histopathology of thrombotic thrombocytopenic purpura. Nippon Rinsho 1993;51(1):159 –62. [34] Asada Y, Sumiyoshi A, Hayashi T, et al. Immunohistochemistry of vascular lesion in thrombotic thrombocytopenic purpura, with special reference to factor VIII related antigen. Thromb Res 1985;38(5):469– 79. [35] Moake JL. Studies on the pathophysiology of thrombotic thrombocytopenic purpura. Semin Hematol 1997;34(2):83 –9. [36] Tsai HM. Physiologic cleavage of von Willebrand factor by a plasma protease is dependent on its conformation and requires calcium ion. Blood 1996;87(10):4235– 44. [37] Furlan M, Robles R, Lamie B. Partial purification and characterization of a protease from human plasma cleaving von Willebrand factor to fragments produced by in vivo proteolysis. Blood 1996;87(10):4223– 34. [38] Tsai HM, Nagel RL, Hatcher VB, et al. Multimeric composition of endothelial cell– derived von Willebrand factor. Blood 1989;73(8):2074– 6. [39] Tsai HM, Sussman II, Nagel RL. Shear stress enhances the proteolysis of von Willebrand factor in normal plasma. Blood 1994;83(8):2171– 9. [40] Moake JL, Rudy CK, Troll JH, et al. Unusually large plasma factor VIII: von Willebrand factor multimers in chronic relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 1982;307 (23):1432– 5. [41] Moake JL. Moschcowitz, multimers, and metalloprotease. N Engl J Med 1998;339(22): 1629– 31. [42] Furlan M, Robles R, Galbusera M, et al. von Willebrand factor-cleaving protease in thrombotic thrombocytopenic purpura and the hemolytic uremic syndrome. N Engl J Med 1998;339(22): 1578–84. [43] Tsai HM, Lian EC. Antibodies to von Willebrand factor-cleaving protease in acute thrombotic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 1998;339(22):1585– 94. [44] Furlan M, Robles R, Solenthaler M, et al. Deficient activity of von Willebrand factorcleaving protease in chronic relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood 1997; 89(9):3097–103. [45] Furlan M, Robles R, Solenthaler M, et al. Acquired deficiency of von Willebrand factorcleaving protease in a patient with thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood 1998;91(8): 2839–46. [46] Veyradier A, Obert B, Houllier A, et al. Specific von Willebrand factor-cleaving protease in thrombotic microangiopathy: a study of 111 cases. Blood 2001;98(15):1765 –72. [47] Levy GG, Nichols WC, Lian EC, et al. Mutations in a member of the ADAMTS gene family cause thrombotic thrombocytopenic purpura. Nature 2001;413(6855):488– 94. [48] Fujikawa K, Suzuki H, McMullen B, et al. Purification of human von Willebrand factorcleaving protease and its identification as a new member of the metalloproteinase family. Blood 2001;98(6):1662–6. [49] Gerritsen HE, Robles R, Lammie B, et al. Partial amino acid sequence of purified von Willebrand factor-cleaving protease. Blood 2001;98(6):1654– 61. [50] Bukowski RM. Thrombotic thrombocytopenic purpura: a review. Progress in Hemostasis and Thrombosis 1982; 6:287– 337. [51] Rarick MU, Espina B, Mocharnuk R, et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura in patients with human immunodeficiency virus infection: a report of three cases and review of the literature. Am J Hematol 1992;40(2):103– 9. C. Nabhan, H.C. Kwaan / Hematol Oncol Clin N Am 17 (2003) 177–199 194 [52] Amorosi EL, Ultmann JE. Thrombotic thrombocytopenic purpura: report of 16 cases and review of the literature. Medicine (Baltimore) 1966;45:139– 59. [53] Ridolfi RL, Bell WR. Thrombotic thrombocytopenic purpura. Report of 25 cases and review of the literature. Medicine (Baltimore) 1981;60(6):413–28. [54] Rock GA, Shumak KH, Buskard NA, et al. Comparison of plasma exchange with plasma infusion in the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. Canadian Apheresis Study Group. N Engl J Med 1991;325(6):393– 7. [55] Thompson C, Damon L, Ries C, et al. Thrombotic microangiopathies in the 1980s: clinical features, response to treatment, and the impact of the human immunodeficiency virus epidemic. Blood 1992;80:1890. [56] Lewellen Jr DR, Singerman LJ. Thrombotic thrombocytopenic purpura with optic disk neovascularization, vitreous hemorrhage, retinal detachment, and optic atrophy. Am J Ophthalmol 1980;89(6):840– 4. [57] Percival SP. The eye and Moschcowitz’s disease (thrombotic thrombocytopenic purpura). Transactions of the Ophthalmological Society of United Kingdom 1970;90:375– 82. [58] Percival SP. Ocular findings in thrombotic thrombocytopenic purpura (Moschcowitz’s disease). Br J Ophthalmol 1970;54(2):73 – 8. [59] Chandler WL, Jelacic S, Boster DR, et al. Prothrombotic coagulation abnormalities preceding the hemolytic uremic syndromes. N Engl J Med 2002;346(1):23 –32. [60] James TN, Monto RW. Pathology of the cardiac conduction system in thrombotic thrombocytopenic purpura. Ann Intern Med 1966;65(1):37 – 43. [61] Ridolfi RL, Hutchins GM, Bell WR. The heart and cardiac conduction system in thrombotic thrombocytopenic purpura. A clinicopathologic study of 17 autopsied patients. Ann Intern Med 1979;91(3):357– 63. [62] Chang JC, Aly ES. Acute respiratory distress syndrome as a major clinical manifestation of thrombotic thrombocytopenic purpura. Am J Med Sci 2001;321(2):124– 8. [63] Varadarajulu S, Ramsey WH, Israel RH. Thrombotic thrombocytopenic purpura in acute pancreatitis. J Clin Gastroenterol 2000;31(3):243–5. [64] Devinsky O, Petito CK, Alonso DR. Clinical and neuropathological findings in systemic lupus erythematosus: the role of vasculitis, heart emboli, and thrombotic thrombocytopenic purpura. Ann Neurol 1988;23(4):380– 4. [65] Asherson RA, Piette JC. The catastrophic antiphospholipid syndrome 1996: acute multi-organ failure associated with antiphospholipid antibodies: a review of 31 patients. Lupus 1996;5(5): 414– 7. [66] de la Rubia J, Lopez A, Arriaga F, et al. Response to plasma exchange and steroids as combined therapy for patients with thrombotic thrombocytopenic purpura. Acta Haematol 1999;102(1): 12– 6. [67] Jackson AM, Rose BD, Graff LG, et al. Thrombotic microangiopathy and renal failure associated with antineoplastic chemotherapy. Ann Intern Med 1984;101(1):41– 4. [68] Martin Jr JN, Blake PG, Perry Jr KG, et al. The natural history of HELLP syndrome: patterns of disease progression and regression. Am J Obstet Gynecol 1991;164:1500 –13. [69] George JN, Woolf SH, Raskob GE, et al. Idiopathic thrombocytopenic purpura: a practice guideline developed by explicit methods for the American Society of Hematology. Blood 1996;88(1):3– 40. [70] Armstrong GL, Hollingsworth J, Morris Jr JG. Emerging foodborne pathogens: Escherichia coli O157:H7 as a model of entry of a new pathogen into the food supply of the developed world. Epidemiol Rev 1996;18(1):29 – 51. [71] Cimolai N, Carter JE, Morrison BJ, et al. Risk factors for the progression of Escherichia coli O157:H7 enteritis to hemolytic-uremic syndrome. J Pediatr 1990;116(4):589– 92. [72] Griffin PM, Olmstead LC, Petras RE. Escherichia coli 0157:H7-associated colitis. A clinical and histological study of 11 cases. Gastroenterology 1990;99(1):142– 9. [73] Griffin PM, Ostroff SM, Tauxe RV, et al. Illnesses associated with Escherichia coli 0157:H7 infections. A broad clinical spectrum. Ann Intern Med 1988;109(9):705–12. C. Nabhan, H.C. Kwaan / Hematol Oncol Clin N Am 17 (2003) 177–199 195 [74] Karmali MA, Petric M, Lim C, et al. The association between idiopathic hemolytic uremic syndrome and infection by verotoxin-producing Escherichia coli. J Infect Dis 1985;151(5): 775– 82. [75] Komori R. Thrombotic microangiopathy in patients with malignant tumors. Acta Pathol Jpn 1962;12:379– 405. [76] Louise CB, Obrig TG. Shiga toxin– associated hemolytic uremic syndrome: combined cytotoxic effects of Shiga toxin, interleukin-1 beta, and tumor necrosis factor alpha on human vascular endothelial cells in vitro. Infect Immun 1991;59(11):4173– 9. [77] Dundas S, Murphy J, Soutar RL, et al. Effectiveness of therapeutic plasma exchange in the 1996 Lanarkshire Escherichia coli O157:H7 outbreak. Lancet 1999;354(9187):1327– 30. [78] Wong C, Jelacic S, Habeeb RL, et al. The risk of the hemolytic uremic syndrome after antibiotic treatment of Escherichia coli O157:H7 infections. N Engl J Med 2000;342:1930– 6. [79] Gordon LI, Kwaan HC. Cancer– and drug– associated thrombotic thrombocytopenic purpura and hemolytic uremic syndrome. Semin Hematol 1997;34(2):140 –7. [80] Gordon LI, Kwaan HC. Thrombotic microangiopathy manifesting as thrombotic thrombocytopenic purpura/hemolytic uremic syndrome in the cancer patient. Semin Thromb Hemost 1999; 25(2):217– 21. [81] Keusch GT, Acheson DW. Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with shiga toxins. Semin Hematol 1997;34(2):106 –16. [82] Lohrmann HP, Adam W, Heymer B, et al. Microangiopathic hemolytic anemia in metastatic carcinoma. Report of eight cases. Ann Intern Med 1973;79(3):368–75. [83] Lesesne JB, Rothschild N, Erickson B, et al. Cancer– associated hemolytic uremic syndrome: analysis of 85 cases from a national registry. J Clin Oncol 1989;7(6):781 – 9. [84] Antman KH, Skarin AT, Mayer RJ, et al. Microangiopathic hemolytic anemia and cancer: a review. Medicine (Baltimore) 1979;58(5):377–84. [85] Liu K, Mittelman A, Sproul EE, Elias EG. Renal toxicity in man treated with mitomycin C. Cancer 1971;28(5):1314– 20. [86] Casper ES, Green MR, Kelsen DP, et al. Phase II trial of gemcitabine (2,20difluorodeoxycytidine) in patients with adenocarcinoma of the pancreas. Invest New Drugs 1994;12(1):29 – 34. [87] Harrell RM, Sibley R, Vogelzang NJ. Renal vascular lesions after chemotherapy with vinblastine, bleomycin, and cisplatin. Am J Med 1982;73(3):429–33. [88] Licciardello JT, Moake JL, Rudy CK, et al. Elevated plasma von Willebrand factor levels and arterial occlusive complications associated with cisplatin-based chemotherapy. Oncology 1985; 42(5):296– 300. [89] Murgo AJ. Thrombotic microangiopathy in the cancer patient including those induced by chemotherapeutic agents. Semin Hematol 1987;24(3):161– 77. [90] Finn NG, Wang JC, Hong KJ. High–dose intravenous gamma-immunoglobulin infusion in the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. Arch Intern Med 1987;147(12):2165– 7. [91] Kwaan HC, Gordon LI. Thrombotic microangiopathy in the cancer patient. Acta Haematol 2001;106:52– 6. [92] Snyder Jr HW, Balint Jr JP, Jones FR. Modulation of immunity in patients with autoimmune disease and cancer treated by extracorporeal immunoadsorption with PROSORBA columns. Semin Hematol 1989;26:31 – 41. [93] Snyder Jr HW, Mittelman A, Oral A, et al. Treatment of cancer chemotherapy– associated thrombotic thrombocytopenic purpura/hemolytic uremic syndrome by protein A immunoadsorption of plasma. Cancer 1993;71(5):1882– 92. [94] Holler E, Kolb HJ, Hiller E, et al. Microangiopathy in patients on cyclosporine prophylaxis who developed acute graft-versus-host disease after HLA– identical bone marrow transplantation. Blood 1989;73(7):2018– 24. [95] Kalhs P, Brugger S, Schwarzinger I, et al. Microangiopathy following allogeneic marrow transplantation. Association with cyclosporine and methylprednisolone for graft-versus- host disease prophylaxis. Transplantation 1995;60(9):949– 57. [96] Valilis P, Zeigler Z, Shadduck R. A prospective study of bone marrow transplant-associated thrombotic microangiopathy (BMT-TM) in autologous (Auto) and allogeneic (Allo) AMT [abstract]. Blood 1995;86:970a. [97] Reece DE, Frei-Lahr DA, Shepherd JD, et al. Neurologic complications in allogeneic bone marrow transplant patients receiving cyclosporin. Bone Marrow Transplant 1991;8(5): 393– 401. [98] Schriber JR, Herzig GP. Transplantation-associated thrombotic thrombocytopenic purpura and hemolytic uremic syndrome. Semin Hematol 1997;34(2):126–33. [99] Carlsen E, Flatmark A, Prydz H. Cytokine-induced procoagulant activity in monocytes and endothelial cells. Further enhancement by cyclosporine. Transplantation 1988;46(4): 575– 80. [100] Garcia-Maldonado M, Kaufman CE, Comp PC. Decrease in endothelial cell-dependent protein C activation induced by thrombomodulin by treatment with cyclosporine. Transplantation 1991; 51(3):701–5. [101] Neild GH, Rocchi G, Imberti L, et al. Effect of Cyclosporin A on prostacyclin synthesis by vascular tissue. Thromb Res 1983;32(4):373– 9. [102] Brown Z, Neild GH, Willoughby JJ, et al. Increased factor VIII as an index of vascular injury in cyclosporin nephrotoxicity. Transplantation 1986;42(2):150 –3. [103] Collins P, Wilkie M, Razak K, et al. Cyclosporine and Cremophor modulate von Willebrand factor release from cultured human endothelial cells. Transplantation 1993;56(5):1218– 23. [104] Butkus DE, Herrera GA, Raju SS. Successful renal transplantation after cyclosporineassociated hemolytic uremic syndrome following bilateral lung transplantation. Transplantation 1992; 54(1):159–62. [105] Dhib M, Moulin B, Abderrahim E, et al. Cyclosporine-associated thrombotic microangiopathy: report of two cases with good outcome and successful subsequent reuse. Transplant Proc 1993; 25(3):2294–6. [106] Dzik WH, Georgi BA, Khettry U, et al. Cyclosporine– associated thrombotic thrombocytopenic purpura following liver transplantation—successful treatment with plasma exchange. Transplantation 1987;44(4):570–2. [107] Kaufman DB, Kaplan B, Kanwar YS, et al. The successful use of tacrolimus (FK506) in a pancreas/kidney transplant recipient with recurrent cyclosporine-associated hemolytic uremic syndrome. Transplantation 1995;59(12):1737– 9. [108] Parker C, Barnett D. Microangiopathic hemolysis and thrombocytopenia related to penicillin drugs. Arch Intern Med 1976;127:474–7. [109] Montes A, Powles TJ, O’Brien ME, et al. A toxic interaction between mitomycin C and tamoxifen causing the haemolytic uraemic syndrome. Eur J Cancer 1993;13(7):1854– 7. [110] Schoolwerth AC, Sandler RS, Klahr S, et al. Nephrosclerosis postpartum and in women taking oral contraceptives. Arch Intern Med 1976;136(2):178– 85. [111] Bennett CL, Kiss JE, Weinberg PD, et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura after stenting and ticlopidine. Lancet 1998;352(9133):1036– 7. [112] Bennett CL, Weinberg PD, Rozenberg-Ben-Dror K, et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with ticlopidine. A review of 60 cases. Ann Intern Med 1998;128(7):541–4. [113] Page Y, Tardy B, Zeni F, et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura related to ticlopidine. Lancet 1991;337(8744):774–6. [114] Bennett CL, Connors JM, Carwile JM, et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with clopidogrel. N Engl J Med 2000;342(24):1773– 7. [115] Boccia RV, Gelmann EP, Baker CC, et al. A hemolytic-uremic syndrome with the acquired immunodeficiency syndrome. Ann Intern Med 1984;101(5):716–7. [116] Chu QD, Medeiros LJ, Fisher AE, et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura and HIV infection. South Med J 1995;88(1):82 – 6. [117] Leaf AN, Laubenstein LJ, Raphael B, et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) infection. Ann Intern Med 1988;109(3): 194–7. [118] Hoffkes HG, Weber F, Uppenkamp M, et al. Recovery by splenectomy in patients with relapsed thrombotic thrombocytopenic purpura and treatment failure to plasma exchange. Semin Thromb Hemost 1995;21(2):161– 5. [119] Veltman GA, Brand A, Leeksma OC, et al. The role of splenectomy in the treatment of relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura. Ann Hematol 1995;70(5):231– 6. [120] Hymes KB, Karpatkin S. Human immunodeficiency virus infection and thrombotic microangiopathy. Semin Hematol 1997;34(2):117– 25. [121] Meisenberg BR, Robinson WL, Mosley CA, et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura in human immunodeficiency (HIV)- seropositive males. Am J Hematol 1988;27(3):212– 5. [122] McCrae KR, Cines DB. Thrombotic microangiopathy during pregnancy. Semin Hematol 1997; 34(2):148– 58. [123] Sibai BM, Taslimi MM, el-Nazer A, et al. Maternal-perinatal outcome associated with the syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets in severe preeclampsiaeclampsia. Am J Obstet Gynecol 1986;155(3):501– 9. [124] Ezra Y, Rose M, Eldor A. Therapy and prevention of thrombotic thrombocytopenic purpura during pregnancy: a clinical study of 16 pregnancies. Am J Hematol 1996;51(1):1– 6. [125] Van Buren D, Van Buren CT, Flechner SM, et al. De novo hemolytic uremic syndrome in renal transplant recipients immunosuppressed with cyclosporine. Surgery 1985;98(1):54 – 62. [126] Weiner CP. Thrombotic microangiopathy in pregnancy and the postpartum period. Semin Hematol 1987;24(2):119– 29. [127] Natelson EA, White D. Recurrent thrombotic thrombocytopenic purpura in early pregnancy: effect of uterine evacuation. Obstet Gynecol 1985;66(Suppl 3):54S– 6S. [128] Jorfen M, Callejas JL, Formiga F, et al. Fulminant thrombotic thrombocytopenic purpura in systemic lupus erythematosus. Scand J Rheumatol 1998;27(1):76 –7. [129] Miller A, Ryan PF, Dowling JP. Vasculitis and thrombotic thrombocytopenic purpura in a patient with limited scleroderma. J Rheumatol 1997;24(3):598– 600. [130] Hayward CP, Sutton DM, Carter Jr. WH, et al. Treatment outcomes in patients with adult thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome. Arch Intern Med 1994; 154(9):982– 7. [131] Pisciotta AV, Garthwaite T, Darin J, et al. Treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura by exchange transfusion. Am J Hematol 1977;3:73– 82. [132] Roberts AW, Gillett EA, Fleming SJ. Hemolytic uremic syndrome/thrombotic thrombocytopenic purpura: outcome with plasma exchange. J Clin Apheresis 1991;6(3):150 –4. [133] Pereira A, Mazzara R, Monteagudo J, et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura/hemolytic uremic syndrome: a multivariate analysis of factors predicting the response to plasma exchange. Ann Hematol 1995;70(6):319 –23. [134] Rubenstein M, Kagan B, MacGillviray M. Unusual remission in a case of thrombotic thrombocytopenic purpura syndrome following fresh blood exchange transfusions. Ann Intern Med 1959;51:1409– 19. [135] Blitzer JB, Granfortuna JM, Gottlieb AJ, et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura: treatment with plasmapheresis. Am J Hematol 1987;24(4):329– 39. [136] Rock G, Shumak K, Kelton J, et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura: outcome in 24 patients with renal impairment treated with plasma exchange. Canadian Apheresis Study Group. Transfusion 1992;32(8):710– 4. [137] Byrnes JJ, Khurana M. Treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura with plasma. N Engl J Med 1977;297(25):1386– 9. [138] Moake JL, Byrnes JJ, Troll JH, et al. Effects of fresh-frozen plasma and its cryosupernatant fraction on von Willebrand factor multimeric forms in chronic relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood 1985;65(5):1232– 6. [139] Obrador GT, Zeigler ZR, Shadduck RK, et al. Effectiveness of cryosupernatant therapy in refractory and chronic relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura. Am J Hematol 1993; 42(2):217– 20. [140] Sutton DM, Nair RC, Rock G. Complications of plasma exchange. Transfusion 1989;29(2): 124– 7. [141] Gordon LI, Kwaan HC, Rossi EC. Deleterious effects of platelet transfusions and recovery thrombocytosis in patients with thrombotic microangiopathy. Semin Hematol 1987;24(3): 194– 201. [142] Winslow GA, Nelson EW. Thrombotic thrombocytopenic purpura: indications for and results of splenectomy. Am J Surg 1995;170(6):558– 63. [143] Ruggenenti P, Remuzzi G. The pathophysiology and management of thrombotic thrombocytopenic purpura. Eur J Haematol 1996;56(4):191– 207. [144] Durand JM, Lefevre P, Kaplanski G, et al. Ineffectiveness of high– dose intravenous gammaglobulin infusion in thrombotic thrombocytopenic purpura. Am J Hematol 1993;42(2):234. [145] Finazzi G, Bellavita P, Falanga A, et al. Inefficacy of intravenous immunoglobulin in patients with low – risk thrombotic thrombocytopenic purpura/hemolytic-uremic syndrome. Am J Hematol 1992;41(3):165– 9. [146] Kolodziej M. Case report: high– dose intravenous immunoglobulin as therapy for thrombotic thrombocytopenic purpura. Am J Med Sci 1993;305(2):101– 2. [147] Rosove MH, Ho WG, Goldfinger D. Ineffectiveness of aspirin and dipyridamole in the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. Ann Intern Med 1982;96(1):27 – 33. [148] Levin M, Grunwald HW. Use of vincristine in refractory thrombotic thrombocytopenic purpura. Acta Haematol 1991;85(1):37 – 40. [149] Byrnes JJ, Baquerizo H, Gonzalez M, et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura subsequent to acute myelogenous leukemia chemotherapy. Am J Hematol 1986;21(3):299– 304. [150] Canpolat C, Pearson P, Jaffe N. Cisplatin-associated hemolytic uremic syndrome. Cancer 1994; 74(11):3059– 62. [151] Ehrich W, Seifter J. Thrombotic thrombocytopenic purpura caused by iodine. Arch Pathol Lab Sci 1949;47:446– 9. [152] Fahal IH, Williams PS, Clark RE, et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura due to rifampicin. BMJ 1992;304(6831):882. [153] Fisher DC, Sherrill GB, Hussein A, et al. Thrombotic microangiopathy as a complication of high-dose chemotherapy for breast cancer. Bone Marrow Transplant 1996;18(1):193– 8. [154] Holman MJ, Gonwa TA, Cooper B, et al. FK506-associated thrombotic thrombocytopenic purpura. Transplantation 1993;55(1):205– 6. [155] Karpatkin S. HIV-1-related thrombocytopenia. Hematol Oncol Clin North Am 1990;4(1): 193– 218. [156] Kovacs MJ, Soong PY, Chin-Yee IH. Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with ticlopidine. Ann Pharmacother 1993;27(9):1060– 1. [157] Maguire RB, Stroncek DF, Campbell AC. Recurrent pancytopenia, coagulopathy, and renal failure associated with multiple quinine-dependent antibodies. Ann Intern Med 1993;119(3): 215– 7. [158] Symmers W. Thrombotic microangiopathy associated with acute hemorrhagic leucoencephalitis and sensitivity to oxophenarsine. Brain 1956;79:511– 21. [159] Tarr PI, Fouser LS, Stapleton AE, et al. Hemolytic uremic syndrome in a six-year-old girl after a urinary tract infection with Shiga-toxin-producing Escherichia coli O103:H2. N Engl J Med 1996;335(9):635– 8. [160] Walters MD, Matthei IU, Kay R, et al. The polymorphonuclear leucocyte count in childhood haemolytic uraemic syndrome. Pediatr Nephrol 1989;3(2):130 –4.