План-конспект лекции на тему &quot

План-конспект лекции Дешевой Ю.А.
Тема лекции – Вирусные гепатиты.
Место проведения – лекционный зал Учебной части ФБГУ «НИИЭМ» СЗО РАМН.
Аудитория – студенты 2-го курса факультета стоматологии и медицинских технологий
СПБГУ.
Вид лекции: по содержанию – академическая, по дидактическим задачам – текущая, по
способу изложения материала – визуализация (лекция представляет собой развернутое
комментирование зрительно предъявляемого объекта, такого как презентация), по форме
организации – монолог с элементами вопросно-ответной формы.
Цель: формирование у студентов представлений о вирусных инфекциях, вызванных
вирусами гепатита с энтеральным и парентеральным путем передачи.
Задачи: - ознакомиться с существующими определениями гепатитов, вирусной инфекции
и патогенеза.
- рассмотреть строение и организацию вирусных частиц с позиций их
потенциальной опасности и резистентности, способы выявления вирусных гепатитов.
- изучить пути передачи вирусных гепатитов и способы дезинфекции
медицинского инструментария.
- понять, каким аспектам профилактики вирусных гепатитов необходимо уделять
внимание в практике врача-стоматолога
План:
1. Введение.
2. История изучения вирусных гепатитов.
3. Классификация вирусов - возбудителей гепатитов.
4. Вирусы гепатитов с энтеральным путем передачи.
2.1 Сем. Picornaviridae: р. Hepatovirus (вирус гепатита А).
2.2 Сем. Hepeviridae: вирус гепатита Е
5. Вирусы гепатитов с парентеральным путем передачи.
3.1. Сем. Hepadnaviridae, р. Orthohepadnavirus: Вирус гепатита В.
3.2. Вирус гепатита D (дельта).
3.3. Сем. Flaviviridae: Вирус гепатита С.
3.4. Вирус гепатитa G (НGV), семействo флавивирусов.
6. Заключение.
Рекомендованная литература:
Вирусология. Под ред. Б. Филдса и др./Издательство «Мир», 1989
www. Virology.net
http://diagnos.ru/diseases/jekat/virgepa
http://www.who.int/topics/hepatitis/ru/
Учайкин В. Ф.,Чередниченко Т.В., Смирнов А.В. Инфекционная гепатология: руководство
для врачей.
Конспект:
1.
Вирусные гепатиты (hepatitis viralis) – группа антропонозных, вызываемых
гепатотропными вирусами болезней с различными механизмами заражения,
характеризующихся
преимущественно
поражением
печени
с
развитием
циклических(доброкачественных) и ациклических (прогрессирующих) форм заболевания.
2. История изучения вирусных гепатитов
В 1860-х гг. С. П. Боткин впервые описал болезнь, которую до него считали желудочнокишечным катаром с механической задержкой жёлчи. Заболевание это проявлялось не
только желтухой, но и увеличением селезёнки, иногда заболеванием почек. Этот вид
катаральной желтухи он отнес к инфекционным болезням, что и было подтверждено в
дальнейшем (болезнь Боткина, вирусный гепатит А).
1
Клинико-эпидемиологические доказательства вирусной природы заболевания получены в
1937 г. в США Findlay, McCallum и в 40-х годах П.П. Сергиевым и Е.М. Тареевым в
России в процессе вакцинации от желтой и флеботомной лихорадок соответственно. При
этом стали различать эпидемический (инфекционный) и сывороточный типы гепатита.
В 1962—1964 гг. Б. Бламбергом был открыт «австралийский антиген», связь которого с
сывороточным гепатитом установлена А. Принсом и др. в 1968 г. В 1970 г. Д. Дейн и
соавт. обнаружили в сыворотке крови и в ткани печени возбудитель сывороточного
гепатита – вирус В. В 1973 г. в США С. Фейнстоун открыл возбудитель инфекционного
гепатита – вирус А. В 1975 г. в США была разработана вакцина против гепатита В. В 1977
г. М. Ризетто и соавт. открыли дельта-антиген – возбудитель вирусного гепатита.
Сероэпидемиологические исследования 70-х годов установили существование группы
гепатотропных вирусов, не относящихся к ранее известным возбудителям (гепатиты ни А
ни В) и вызывающих как посттрансфузионный гепатит, так и водные вспышки болезни. В
1989—1990 гг. эти возбудители были идентифицированы соответственно как вирус С и
вирус Е.
Наряду с этим имеются случаи вирусных гепатитов, при которых известные вирусные
маркеры не выявляются.
2.
Вирус гепатита А (ВГА).
Первичным местом размножения ВГА является эндотелий тонкой кишки и
мезентериальные лимфатические узлы. Достигнув печени и проникнув внутрь
гепатоцитов, ВГА начинает интенсивно размножаться. Затем он попадает в желчные
протоки, в желчевыводящие пути и оказывается в просвете кишечника. Как правило,
антитела к ВГА появляются рано и определяются в сыворотке в период экскреции вируса.
На основании этих данных построено предположение о том, что поражение печени, а
именно разрушение гепатоцитов, причинно связано с иммунопатологическим процессом,
проявляющимся в виде антителозависимой цитотоксичности лимфоцитов. По другим
представлениям, гепатоциты повреждаются в результате прямого цитопатогенного
действия ВГА. Разрушение клеточной мембраны и органелл клетки вызывает поражение
гепатоцита под действием протеолитических ферментов. ВГА и его антигены,
высвободившиеся из разрушенной клетки, приводят к активизации клеточного и
гуморального звена иммунитета.
2.1. Особенности репродукции пикорнавирусов.
-Способность геномной РНК служить м РНК:
-Ферменты синтезируются после заражения – не нужно их иметь в составе вириона
-Первичный продукт трансляции представляет единый белок
Геном представлен линейной однонитевой плюс-РНК, выполняющей также функции
иРНК и обладающей инфекционностью. РНК пикорнавирусов после проникновения в
клетку связывается с рибосомами и полностью транслируется.
Геномные РНК выполняют функцию матрицы для синтеза комплементарных минус-цепей
при участии полимеразы, появившейся в результате расщепления полипротеина.
На этих минус-цепях синтезируются новые плюс-цепи, которые могут использоваться как:
1. мРНК
2. матрицы для синтеза новых минус-цепей.
3. составной части вирусных частиц потомства
2.2. Поражение печени при вирусных гепатитах складывается из нескольких синдромов:
- цитолитического, в основе которого лежат явления цитолиза гепатоцитов в результате
нарушения метаболических функций печени;
- мезенхимально-воспалительного, обусловленного первичной или вторичной реакцией
ретикулогистиоцитарной системы печени;
- экскреторно-билиарного, проявляющегося нарушением выделительной функции печени.
2
Билирубинемия - потемнение мочи при гепатите вызвано попаданием в мочу пигмента
билирубина, который в здоровом организме, перерабатывается клетками печени и
выводится с желчью. В норме билирубин в моче отсутствует.
2.3. Диагностика ВГА.
Обнаружение в сыворотке крови специфических антител класса IgM (анти-HAV IgM),
синтез которых начинается еще до появления первых клинических симптомов и нарастает
в острой фазе болезни, а затем содержание антител постепенно снижается, и они исчезают
из циркуляции через 3-6 недель болезни. Дополнительное значение может иметь
определение антител класса IgG, синтез которых начинается в более поздние сроки - на 23 неделе от начала болезни: их содержание увеличивается медленнее, достигая максимума
на 5-6 месяце периода реконвалесценции. Поэтому определение анти-HAV IgG имеет
диагностическое значение лишь в случае выявления нарастания титров антител в
динамике заболевания. Исследование на анти-HAV IgG имеет большое значение для
проведения широких эпидемиологических обобщений.
3.
Вирус гепатита В (ВГВ).
3.1. Репродукция гепаднавирусов.
В отличие от других ДНК-содержащих вирусов гепаднавирусы не способны к прямой
репликации ДНК. При проникновении вируса в цитоплазму ДНК ВГВ достраивается с
помощью ДНК-полимеразы вириона.
При транскрипции вирусного генома в ядре гепатоцита клеточная ДНК — зависимая РНК
— полимераза синтезирует два типа мРНК — большего размера (прегеном) и меньшего
размера (для синтеза вирусных белков). Прегеном и вирусная ДНК — полимераза
упаковываются в капсид и переносятся в цитоплазму. Под действием вирус индуцированной обратной транскриптазы на матрице прегенома (РНК) синтезируется
новая минус — нить ДНК. Вирионная ДНК - полимераза на минус - цепи синтезирует
плюс -цепь. Если вирусная двухцепочечная ДНК не вступает в дальнейшую репликацию,
сформировавшийся нуклеокапсид, проходя через мембрану клетки, покрывается
суперкапсидом и отпочковывается от клетки.
3.2. Антигены.
В составе вируса гепатита В обнаружено 4 антигена: HBs, HBc, Нве и НВх.
3.3. Изменчивость ВГВ.
Вирус гепатита В имеет 8 генотипов. HBsAg содержит группоспецифическкую
антигенную детерминанту (а) и две пары взаимоисключающих детермининт (d/y) (w/r). Их
комбинация дает 8 основных подтипов, которые распространены в разных частях света и
обладают разными биологическими свойствами.
Генотип вируса определяет течение болезни, а также чувствительность к различным
антивирусным препаратам.
3.4. Клиника ВГВ.
Тип: субклиническая, стертая, безжелтушная и желтушная.
Течение: острое, затяжное, хроническое.
Тяжесть: легкая, среднетяжелая, тяжелая, злокачественная, фульмининтная.
Внепеченочная патология иммунокомплексного генеза (гломерулонефрит, васкулит,
артерииты, артриты)
Иммуноклеточная патология по типу ГЗТ (миокардит, полимиозит, панкреатит)
Поражение системы крови (иммунные цитопении, гемолитическая анемия)
Внепеченочная репродукция: мононуклеары крови, костного мозга, селезенки, ЛУ –
ускользание от иммунной системы
3.5. Диагностика ВГВ.
При гепатите В в сыворотке крови могут обнаруживаться до 7 различных маркеров. Их
количество и сочетание могут быть различными и зависят от стадии и исхода гепатита.
HBsAg (поверхностный антиген вируса гепатита В) является основным рутинным
показателем инфицирования пациента вирусом гепатита В и представляет собой основной
3
элемент защитной оболочки вируса. Его обнаружение в крови на протяжении 6 месяцев и
более свидетельствует о хроническом течении процесса, но не несет информации об
активности гепатита. Поэтому его выявление в крови служит только основанием для
исследования других маркеров гепатита В у больного.
Anti-HBc суммарные (антитела к ядерному антигену вируса гепатита В) являются
антителами, которые свидетельствуют о попадании вируса гепатита В в организм
человека. Они могут обнаруживаться как при текущем гепатите (в сочетании с HBsAg),
так и в случае выздоровления (обычно в сочетании со специфическими антителами к
HBsAg).
Anti-HBcIgM (антитела к ядерному антигену вируса гепатита В класса IgM) - это так
называемые антитела острой фазы, которые могут быть выявлены как при остром, так и
при обострении хронического гепатита В.
HBeAg (е-антиген вируса гепатита В) - маркер фазы размножения (репликации) вируса.
Может выявляться как при остром, так и при хроническом гепатите В. Наличие этого
показателя учитывается при решении вопроса о проведении противовирусного лечения.
Anti-HBe - антитела к HBeAg - появляются в крови после исчезновения HBeAg и, как
правило, свидетельствуют о прекращении размножения вируса. Однако существует
измененная (мутантная) разновидность вируса гепатита В, при инфицировании которой
активное размножение вируса сохраняется при наличии anti-HBe.
Anti-HBs (антитела к поверхностному антигену вируса гепатита В) - это антитела,
которые обнаруживаются у лиц, выздоровевших от гепатита В или вакцинированных от
него. Это показатель иммунной защиты организма от вируса гепатита В. О степени
надежности этой защиты свидетельствует уровень (количество) anti-HBs в крови
пациента.
ДНК ВГВ присутствует в крови больного в случае активного размножения вируса
гепатита В. Этот показатель является современным, более чувствительным, аналогом
HBeAg. При инфицировании больного мутантным вирусом гепатита В выявление ДНК
ВГВ может стать единственным свидетельством репликации вируса.
Anti-HBs (антитела к поверхностному антигену вируса гепатита В) - это антитела,
которые обнаруживаются у лиц, выздоровевших от гепатита В или вакцинированных от
него. Это показатель иммунной защиты организма от вируса гепатита В. О степени
надежности этой защиты свидетельствует уровень (количество) anti-HBs в крови
пациента.
3.6. Динамика сывороточных маркеров при ВГВ (Санитарно-эпидемиологические
правила СП 3.1.1.2341-08).
Для постановки диагноза следует выявлять серологические маркеры инфицирования
вирусом ГВ (HBsAg, анти-HBcIgM, анти-НВс, анти-HBs, HBeAg, анти-НВе) и ДНК вируса
ГВ.
Выявление ДНК ВГВ означает вирусемическую стадию процесса и свидетельствует О
высокой репликативной активности вируса. Циркуляция ДНК более 6 мес. –
неблагоприятный диагностический признак.
Количественное определение ДНК – менее 500 фг/мкл – низкое, 500-2000 среднее (25-30%
хронизации), больше 2000 – высокое.
4.
Вирус гепатита D обнаружил М. Ризетто и сотр. (1977) в ядрах гепатоцитов во
время необычно тяжёлой вспышки сывороточного гепатита в Южной Европе. Позднее его
стали обнаруживать повсеместно, особенно часто в Северной Америке и странах СевероЗападной Европы.
Облигатная связь обоих вирусов определяет возможность возникновения инфекции,
которая проявляется либо при одновременном заражении этими вирусами, либо при
суперинфицировании дельта-вирусом «здорового» носителя или больного хроническим
гепатитом В.
4
Инфицирование HBsAg-положительных лиц сопровождается активным размножением
вируса гепатита D в печени и развитием хронического гепатита — прогрессирующего или
фульминантного. Клинически проявляется только у лиц, инфицированных вирусом
гепатита В.
Вирусные частицы сферической формы диаметром около 36 нм не имеет внутреннего
нуклеокапсида. Внешняя оболочка содержит HBs-антиген. Геном BГD представлен
однонитевой циклической молекулой минус-РНК, ~1700 нуклеотидов. Упаковка генома
определяется высокой степенью комплементарности нуклеотидов, входящих в его состав.
Необычайно малым геномом этого вируса можно объяснить его неспособность к
самостоятельной репликации в гепатоцитах хозяина. Репликация РНК BГD происходит в
ядре зараженного гепатоцита.
Внутренний
белок
(дельта-антиген)
представляет
собой
единственный
вирусоспецифический продукт генома дельта-вируса. Выявлено две разновидности HDAg
с молекулярными массами в 24 и 27 кД. На их поверхности расположен общий эпитоп,
определяемый при помощи моноклональных антител. Считается, что малая форма HDAg
Малая форма HDAg необходима для репликации вирусной РНК, большая форма
подавляет репликацию и инициирует самосборку вирусных частиц
Недавно получены экспериментальные данные, что дельта-вирус может размножаться в
организме приматов и без участия вируса гепатита В, но при этом никаких повреждений
не наблюдается. Предположительно наружная оболочка дельта-вируса формируется из
клеточных белков, вследствие чего его обнаружение затруднено.
5.
Гепатит С.
Флавивирусы. Вирус желтой лихорадки, Денге, энцефалита Сент-Луис, гeпатита С и G
Гепатит С — наиболее тяжелая форма вирусного гепатита, которую называют еще
посттрансфузионным гепатитом. Тестировать донорскую кровь на вирус гепатита С стали
всего несколько лет назад. Наибольшую опасность представляет собой хроническая
форма этой болезни, которая нередко переходит в цирроз и рак печени.
Распространён повсеместно, наиболее высокая заболеваемость в Южной Азии, Египте и
Центральной Африке. По данным Robert-Koch-Institute гепатит С является причиной, 20 %
острых гепатитов, больше чем 40 % всех случаев цирроза печени, 70-85 % хронических
гепатитов, и 60 % всех опухолей печени.
Сочетание гепатита С с другими формами вирусного гепатита резко утяжеляет
заболевание и грозит летальным исходом.
Положительный РНК-геном, одноцепочечный, несегментированный, есть оболочка. РНК
содержит 5’ и 3’нетранслируемые области, отвечающие за регуляцию, которые окружают
непрерывную ОРФ, кодирующую полипротеин. 5’ конец благодаря сложной вторичной
структуре взаимодействует с рибосомами, позволяя трансляцию вирусного полипротеина
по кэп-независимому пути.
Жизненный цикл происходит в цитоплазме, вирусная РНК не проникает в ядро.
Геном кодирует полипротеин, который процессируется в вирусные белки. Структурные:
сердцевинный (нуклеокапсидный) белок (Сor) и оболочечные белки Е1 и E2.
Неструктурные белки с ферментативной активностью, необходимые для репликации
вируса NS1, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B.
Не интегрируется с клеточной ДНК, но использует для репликации клеточные
цитоплазматические компоненты
Высокоэффективная репликация (до трл. вирусных частиц в сутки).
5.1. Диагностика ВГС.
Анти-ВГС начинают определяться в сыворотке крови примерно через 4-6 недель после
инфицирования, иногда и через 8 месяцев. Средний период между заражением и
обнаружением антител составляет 12 недель. Уровень анти-ВГС IgM коррелирует с
активностью вирусной инфекции и биохимическими показателями активности
воспалительного процесса в печени.
5
Определение РНК-ВГС с помощью ОТ-ПЦР позволяет уточнить, является ли анти-ВГС
свидетельством активной или перенесенной в прошлом инфекции. РНК-ВГС может быть
выявлена у тех больных, у которых отсутствуют анти-ВГС и, следовательно, на основании
только теста на анти-ВГС можно недооценить распространенность ВГС инфекции.
5.2. Изменчивость ВГС.
В настоящее время выделяют 8 генотипов (1-7, 10) с многочисленными подгруппами.
6.
Вирус гепатитa G (НGV).
Семейство Флавивирусов, сложный вирус, 55-60 нм, линейная нефрагментированная (+)
РНК. Серологически неоднороден, поверхностный HGsAg, сердцевинный HGcAg
Источник заражения - больные HGV и его носители.
Парентеральный путь заражения, имеет широкое распространение среди наркоманов.
Возможен вертикальный путь передачи от инфицированной матери ребенку.
От момента заражения до начала заболевания может пройти от двух недель до полугода.
Чаще всего вирусный гепатит G протекает стерто или без каких-либо жалоб и изменений
биохимических параметров крови. Процент хронизации инфекции ниже, чем при
вирусных гепатитах В и С. Достаточно часто вирусный гепатит G протекает в виде
коинфекции, когда он присоединяется к вирусному гепатиту В, С или Д. При этом тяжесть
заболевания не изменяется.
Диагностика – ПЦР, выявляют РНК вируса в крови
7.
Профилактика вирусного гепатита осуществляется двумя основными путями:
информирование граждан о том, как избежать передачи гепатита от инфицированного
человека, и профилактические прививки против гепатита.
1.7.1. Для активной профилактики гепатита А в настоящее время применяются
инактивированные вакцины ГЕП-А-ин-ВАК (Россия), Хаврикс 1440, Хаврикс
720(Бельгия), Аваксим(Франция), Вакта (США).
Использование
донорского
иммуноглобулина возможно непосредственно перед предполагаемым заражением
(например, поездка в неблагополучный район) или в течение 2 недель после заражения.
Это позволит в течение короткого времени защититься либо от заражения, либо от
развития заболевания при состоявшемся заражении.
1.7.2. Гепатит В: отечественные вакцины: Комбиотех, Регевак; Энджерикс
(ГлаксоСмитКляйн, Бельгия); Шанвак-В (Индия);Эувакс (Корея). Комбинированные:
Бубо-М комбинированная вакцина против дифтерии, столбняка и гепатита В; Бубо-Кок комбинированная вакцина для профилактики дифтерии, столбняка, коклюша и вирусного
гепатита В. Схема вакцинации:0-1-2 мес. Протективный титр антител:≥10 Ме/мл.
Иммуноглобулин человека против гепатита В – концентрированный раствор
иммунологически активной фракции, выделяемый из плазмы здоровых доноров,
иммунизированных вакциной против ВГВ (50 МЕ/мл). Аварийная ситуация
(постэкспозиционная профилактика): лицам, не привитым против ВГВ до начала
гемодиализа или переливания препаратов крови; для профилактики инфицирования
трансплантата печени у HBsAg-положительного реципиента.
8.
Лечение сывороточных гепатитов: препараты интерферона (реаферон, роферон,
интрон А); индукторы интерферона (циклоферон, неовир, амиксин); противовирусная
терапия (аналоги нуклеозидов –рибавирин, ацикловир, зидовудин); препараты
глицерризиновой кислоты (виусид, фосфоглив); иммуномодуляторы (тимозин, непон).
9.
Заключение.
«Вирусные гепатиты» - общее название воспалительных заболеваний печени, вызванных
гепатотропными вирусами, принадлежащими к разным семействам. Наиболее
распространенные типы - гепатит А, гепатит B и Гепатит С. Хронический гепатит грозит
тяжелыми осложнениями: циррозом, раком печени и печеночной комой. Плановая
профилактика гепатита заключается в проведении профилактических прививок и
информированием граждан о том, как избежать передачи гепатита от инфицированного
человека.
6
Неспецифическая профилактика: в случае гепатитов с энтеральным путем передачи это:
-чистые руки
-использование чистой воды и продуктов
-применение дезинфицирующих средств
-соблюдение правил гигиены
Профилактика заражения сывороточными гепатитами заключается в защите от заражения
крови любым способом, а также в применении защиты при половых контактах.
Наиболее надежным способом является вакцинация.
Вопросы для самопроверки.
1. Назовите основные антигены вирусной частицы возбудителя вируса гепатита В .
2. Покажите связи, которые, на ваш взгляд, существуют между структурой генома
вируса гепатита В его биологическими свойствами.
3. Сравните простые и сложные вирусы гепатитов, а затем обоснуйте механизм их
повреждающего действия на гепатоциты.
4. Охарактеризуйте основные свойства поверхностных гликопротеинов вируса
гепатита С.
5. Определите возможные критерии оценки эффективности вакцинации против
вирусных гепатитов.
7
8