РИСК РАЗВИТИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА У ПАЦИЕНТОВ С НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПЕЧЕНИ ПРИ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ
advertisement
На правах рукописи ПЛАТОНОВА Оксана Евгеньевна РИСК РАЗВИТИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА У ПАЦИЕНТОВ С НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПЕЧЕНИ ПРИ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ 14.00.05 – Внутренние болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2009 2 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» Научный руководитель: Член-корреспондент РАМН Доктор медицинских наук, профессор, Заслуженный врач РФ Ройтберг Григорий Ефимович Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Джанашия Платон Харитонович доктор медицинских наук, профессор Задионченко Владимир Семенович Ведущая организация: Центральный научно-исследовательский Департамента Здравоохранения г. Москвы институт гастроэнтерологии Защита диссертации состоится “1”июня 2009 г. в.14.00 часов на заседании Диссертационного совета Д 208.072.01 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д.1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д.1. Автореферат диссертации разослан 20 апреля 2009 г. Ученый секретарь Диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор П.Х.Джанашия 3 Общая характеристика работы Актуальность исследования. В последнее время наряду с сердечно-сосудистыми заболеваниями, изменениями липидного и углеводного обмена инсулинорезистентности (ИР) рассматриваются в рамках синдрома заболевания печени, желчного пузыря, желчевыводящих путей (Буеверов А.О., Маевская М.В. 2003; Овсянникова О. Н., Звенигородская Л. А., Ильченко А. А. и др. 2006). Весь спектр метаболических поражений печени при ИР объединяется понятием «неалкогольная жировая болезнь печени» (НАЖБП) (Яковенко Э.П., Григорьев П.Я., Агафонов Н.А., Яковенко А.В. 2003; Богомолов П.О., Цодиков Г.В., 2006) и включает жировую дистрофию, жировую дистрофию с воспалением и повреждением гепатоцитов - неалкогольный стеатогепатит и фиброз с возможностью прогрессии в цирроз печени (Лазебник Л. Б., Звенигородская Л. А., Овсянникова О. Н. 2007; Dixon J. et al., 2001; Younossi Z. et al. 2004). Течение повреждающих НАЖБП агентов, непрогрессирующим в целом благоприятное характеризуется течением. Однако при и, при длительным наличии отсутствии стабильным, сопутствующих факторов риска у части пациентов со стеатозом печени возможность развития цирроза печени отмечается от 20 до 37% случаев (Гинзбург М. М., Крюков Н. Н. 2002; Marchesini G. et al. 2001; Neuschwander-Tetri B. A., Caldwell S. H., 2002; Harrison S. A., 2003). Патогенетические механизмы развития НАЖБП остаются предметом дискуссий. Представленные в литературе данные отражают взаимосвязь развития НАЖБП с ожирением, сахарным диабетом 2 типа (СД), атерогенной дислипидемией. Обсуждаются такие патогенетические факторы, как генетически обусловленные дефекты углеводного обмена, приводящие к изменениям чувствительности к инсулину не только в мышечной ткани, но и в самой печени (Перова Н.В., Метельская В.А., Мамедов М.Н., Оганов 4 Р.Г.2001; Ивашкин В.Т., Шульпекова Ю.О. 2002; М. Карнейро де Мур. 2003). В норме в печени инсулин стимулирует образование гликогена и тормозит глюконеогенез и гликогенолиз. При резистентности печени к действию инсулина, происходит переключение процессов метаболизма: усиливается синтез и секреция в кровь глюкозы, начинается распад гликогена, а его образование и накопление в печени угнетается. Таким образом, нарушения обмена веществ в печени, также как и в периферических тканях, обусловлены патологическими изменениями в системах транспорта липидов и углеводов, что можно связать с патогенезом атеросклероза и СД 2 типа (Бутрова С.А., 1999; Бутрова С.А. 2002; Angulo P. 2002). Общность патогенеза, тесные ассоциации с другими проявлениями ИР позволяют рассматривать НАЖБП как поражение печени при метаболическом синдроме (Богомолов П.О., Цодиков Г.В., 2006; Leon A. Adams, Paul A., Keith D. 2005). Однако, вовлекаясь в патологический процесс, печень становится не только органом-мишенью, но и сама усиливает метаболические нарушения при ИР (Бутрова С. А. 2001; Буеверов А.О., Маевская М.В. 2003). В печени при НАЖБП нарушается распад инсулина, что может поддерживать гиперинсулинемию. Накопление в печени свободных жирных кислот (СЖК) приводит к нарушению проницаемости клеточных мембран, в том числе для глюкозы, к нарушению использования глюкозы в гепатоцитах, что поддерживает гипергликемию (Гинзбург М. М., Крюков Н. Н. 2002; Yu A. S., Keeffe E. B. 2002). Кроме того, при ИР печень переполняется липидами и начинает синтезировать большое количество холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП), которые являются короткоживущими и быстро превращаются в длительно живущие липопротеиды низкой плотности (ХС ЛПНП), последние легко подвергаются различным модификациям, в частности, окисляются под действием свободных радикалов, и являются ведущим фактором развития атеросклероза (Гинзбург М.М. 2000; Brea A., Mosquera D., Martín E., Arizti A., Cordero J.L., Ros E. 2005). При гиперинсулинемии (ГИ) в печени активизируется липаза, 5 которая расщепляет холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП). Снижение ХС ЛПВП также способствует развитию атеросклероза. К настоящему времени получены убедительные данные о наличии патогенетической связи между НАЖБП и ожирением (Гинзбург М. М., Крюков Н. Н., Ивашкин В.Т., Шульпекова Ю.О. 2002; K. te Sligte, Bourass I., Sels J.P., Driessen A., Stockbrugger R.W., Koek G.H. 2004). При абдоминальном ожирении одним из путей утилизации СЖК, поступающих в большом количестве в печень при липолизе висцерального жира, является их превращение в глюкозу в процессе глюконеогенеза. В результате печень секретирует в кровоток избыточное количество глюкозы. Развивается гипергликемия, в ответ на которую удаление инсулина печенью из кровотока замедляется, что способствует ГИ (Зимин Ю.В., Мамедов М.Н., Перова Н.В., Метельская В.А., Оганов Р.Г., 2004; Ройтберг Г.Е., 2007). Другой путь утилизации поступающих в печень свободных жирных кислот — это синтез триглицеридов (ТГ) (Метельская В.А.,Перова Н.В., 2006). В результате избыточного поступления в печень СЖК, снижения скорости бета окисления СЖК в митохондриях гепатоцитов, избыточного образования и всасывания СЖК в кишечнике, снижения синтеза липопротеинов разной плотности в самой печени, функциональной печеночной недостаточности происходят изменения паренхимы печени по типу жировой инфильтрации. До настоящего времени остается неизученным вопрос о роли ИР в развитии НАЖБП у лиц с нормальной массой тела. Клиническая значимость метаболических нарушений и заболеваний, объединенных рамками синдрома ИР велико. Их сочетание в значительной степени ускоряет развитие и прогрессирование атеросклероза и связанных с ним сердечно-сосудистых заболеваний. В этой связи актуальным является изучение НАЖБП как самостоятельного независимого дополнительного фактора риска развития атеросклероза у лиц без ожирения. Таким образом, печень можно рассматривать не только как орган-мишень при 6 метаболическом синдроме, но и как дополнительный фактор риска развития атеросклероза. Цель исследования. Изучение атеросклероза, взаимосвязи между начальными проявлениями неалкогольной жировой болезнью печени и клинико- лабораторными проявлениями синдрома инсулинорезистентности у лиц средней возрастной группы без ожирения. Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи: 1. Изучить частоту встречаемости ультразвуковых признаков НАЖБП и холестероза желчного пузыря при инсулинорезистентности среди пациентов средней возрастной группы без ожирения. 2. Изучить выраженность изменения показателей липидного и углеводного обменов при НАЖБП. 3. Оценить степень изменения сосудистой стенки общих сонных артерий у пациентов с НАЖБП. 4. Оценить взаимосвязь размеров печени с клинико-лабораторными показателями синдрома инсулинорезистентности. 5. Определить информативность и прогностическую значимость НАЖБП и клинико-лабораторных компонентов синдрома инсулинорезистентности для индивидуальной оценки проявления ранних признаков атеросклероза. Научная новизна работы. Впервые изучены частота и характер ультразвуковых и клинических признаков НАЖБП, произведена оценка состояния стенки желчного пузыря у пациентов без клинических жалоб, без ожирения при синдроме ИР. Установлено, что у пациентов данной группы наиболее часто встречается диффузная форма жировой дистрофии печени в сочетании с холестерозом стенки желчного пузыря. 7 Впервые выявлена прямая корреляционная зависимость между косым вертикальным размером правой доли печени и лабораторными признаками синдрома инсулинорезистентности с преобладанием атерогенной дислипидемии и нарушением регуляции глюкозы. Впервые показана взаимосвязь увеличения размеров паренхимы печени со степенью атеросклеротического поражения каротидных артерий у клинически здоровых пациентов в рамках синдрома инсулинорезистентности. Впервые определена прогностическая значимость комплексного влияния НАЖБП и клинико-лабораторных показателей синдрома ИР позволяющих оценить индивидуальный риск развития атеросклеротического поражения сосудов у клинически здоровых пациентов. Практическая значимость работы. При наличии факторов риска развития синдрома ИР обоснована необходимость комплексного обследования пациентов с применением клинико-лабораторных и ультразвуковых методов для оценки углеводного и липидного обменов, функции печени, ранних проявлений атеросклеротических изменений общих сонных артерий и своевременное назначение лечения НАЖБП для профилактики атеросклероза. Клиническое значение полученных результатов заключается в необходимости более тщательного обследования пациентов с НАЖБП для оценки факторов риска прогрессирования патологии не только самой печени, но и сердечно-сосудистых заболеваний. Получение ранжированного ряда прогностических факторов, влияющих на степень изменения стенки каротидных артерий, делает возможным построение оценки индивидуального атеросклероза у клинически здоровых пациентов. риска развития 8 Научные положения, выносимые на защиту. 1. В группе пациентов без клинических жалоб, без ожирения при наличии синдрома инсулинорезистентности чаще встречается диффузная форма жировой дистрофии печени в сочетании с холестерозом желчного пузыря. 2. Пациенты с НАЖБП имеют лабораторные признаки синдрома инсулинорезистентности с преобладанием атерогенной дислипидемии и нарушением регуляции глюкозы. 3. Взаимосвязь размеров паренхимы печени с повышенной активностью трансаминаз и холестаза, а также с изменениями показателей углеводного и липидного обменов позволяет рассматривать косой вертикальный размер правой доли печени в качестве значимого ультразвукового критерия наличия НАЖБП. 4. Клинически здоровые пациенты с ультразвуковыми и лабораторными признаками НАЖБП имеют высокий риск развития атеросклеротического поражения сосудистой стенки каротидных артерий. 5. НАЖБП можно рассматривать как дополнительный независимый фактор риска развития атеросклероза. Внедрение в практику. Предложенное использованием артерий, клинико-инструментальное ультразвукового исследования обследование печени и с каротидных внедрено в практику клиники ОАО «Медицина» для ранней диагностики НАЖБП, как дополнительного фактора риска развития ИР и атеросклероза скрининга синдрома инсулинорезистентности. Отдельные положения и выводы нашли применение в учебном процессе подготовки врачей общей практики на кафедре терапии и семейной медицины ФУВ ГОУ ВПО «РГМУ Росздрава» и кафедре гатроэнтерологии ФГУ "Учебно-научный медицинский центр Управления делами Президента РФ" на базе ГКБ №51. 9 Личный вклад автора в научное исследование. Автором пациентов, непосредственно ультразвуковое проведено исследование клиническое органов обследование брюшной полости, дуплексное сканирование каротидных артерий, статистическая обработка и анализ полученного материала. Апробация работы. Апробация диссертации состоялась на совместной научно- практической конференции кафедры терапии и семейной медицины ФУВ ГОУ ВПО «РГМУ Росздрава», кафедры госпитальной терапии №2 лечебного факультета ГОУ ВПО «РГМУ Росздрава» 29 мая 2008г. Материалы диссертации доложены на II и III Национальных конгрессах терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации», Москва 7-9 ноября 2007г., Москва 5-7 ноября 2008 г. Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 2 в центральной печати. Структура и объем работы. Диссертация изложена на 99 страницах машинописного текста, состоит из введения, четырех глав (обзор литературы; материалы и методы; глава, описывающая результаты собственных исследований и обсуждение), выводов, практических рекомендаций и приложения. Список литературы включает 57 работ отечественных и 88 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 13 таблицами и 23 рисунками. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования. В исследование были включены 100 клинически здоровых пациентов в возрасте от 30 до 55 лет с индексом массы тела (ИМТ) не более 30 кг/м2. Критериями исключения из исследования являлись клинически значимые 10 сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет 2 типа, заболевания почек и желудочно-кишечного тракта, требующие лекарственной терапии. При оценке алкогольного анамнеза всех обследованных выявлено, что 58,6% больных употребляли алкоголь в низких дозах. Оценка доз употребления алкоголя проводилась согласно рекомендациям ВОЗ (2000год). Употребление алкоголя свыше 5 лет назад в количестве, превышающем нормы ВОЗ, не было отмечено. По данным анамнеза исключались перенесенные ранее вирусные гепатиты, токсические и лекарственные поражения печени. Изучали две группы пациентов: пациенты с НАЖБП и контрольная группа, которые были сопоставимы по полу и возрасту. Основную изучаемую группу составили пациенты с клиническими и лабораторно- инструментальными признаками НАЖБП – 44 человека, контрольную – 56 человек. Диагноз НАЖБП устанавливался по результатам клинико- лабораторных данных и ультразвукового исследования (УЗИ) печени. Средний возраст пациентов в основной группе и контрольной группах составил 41,1±2,1 и 37,2±1,9 лет соответственно (р=0,172). В основной группе было 27 мужчин (61,4%) и 17 женщин (38,6%) по сравнению с контрольной группой - 25 мужчин (44,6%), 31 женщина (55,4%), р=0,098. Проводили физикальный антропометрических Определяли показателей показатели осмотр и углеводного пациентов уровня обмена с измерением артериального (уровень давления. глюкозы и иммунореактивного инсулина натощак (ИРИ) и на фоне перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) через 2 часа после нагрузки 75г глюкозы). Наличие ИР устанавливали по уровню ИРИ натощак более 11 мкМЕ/мл и по индексу НОМА-IR=(инсулин/глюкоза)/22,5 более 2,5. Липидный профиль оценивали по показателям общего холестерина (ОХ), ХС ЛПВП, ТГ и коэффициента атерогенности (КА). Пороговые уровни компонентов синдрома ИР устанавливали в соответствии с критериями, предложенными European Group on Insulin Resistance (EGIR, 2002). 11 Всем пациентам было проведено УЗИ печени с определением косого вертикального размера печени (КВР), плотности паренхимы, состояния печеночных желчных протоков и сосудистого рисунка. Для получения изображения паренхимы печени и проведения измерений ее долей и оценки структуры использовали систему VOLUSON 730 EXPERT 2006г., оснащенную конвексным датчиком с фазированной решеткой с частотой 3,5 МГц используемым для сканирования внутренних органов в В-режиме. УЗИ печени проводили согласно отечественным методическим рекомендациям (Митьков В.В. 2007). По эхогенности ткань неизмененной паренхимы печени сравнивалась с эхоплотностью и гомогенностью коркового вещества почки, являющегося эталоном при отсутствии патологии органа. Оценивались архитектоника и сосудистый рисунок печени. Сосудистый рисунок нормальной паренхимы печени отчетливо выражен. В нашем исследовании диагноз НАЖБП был установлен на основании о результатов лабораторного и ультразвукового исследований, не был подтвержден биопсией. Учитывая, что пациенты изучаемой группы являлись клинически здоровыми и без ожирения, показаний для проведения биопсии печени не было. В представленной работе НАЖБП диагностировали на основании клинико-лабораторных и ультразвуковых критериев, которые также принято считать достаточно объективными. Главная особенность НАЖБП - это малосимптомность. Чаще всего болезнь выявляли случайно на основании лабораторных или инструментальных тестов, выполняемых пациентам с метаболическими нарушениями. Измерение толщины комплекса интима-медиа (ТКИМ) общих сонных артерий (ОСА) проводили по стандартной методике на аппарате VOLUSON 730 EXPERT 2006г., оснащенном линейным датчиком с фазированной решеткой с частотой 7,5 МГц. Исследование ОСА проводили по 3 точкам на 1см ниже уровня бифуркации справа и слева. Вычисляли среднюю ТКИМ ОСА по 6 точкам. Наличие ранних признаков атеросклероза определялось как 12 местное утолщение ТКИМ ОСА более 1,0 мм в любой из точек сонных артерий (ТКИМ ОСА максимальная). Статистическую обработку данных проводили с использованием стандартного пакета статистических программ SPSS версии 11.0. Количественные показатели описывали в терминах среднего значения и стандартной ошибки среднего (Mm), достоверность различий между группами оценивали по t-критерию Стьюдента. Различия между качественными показателями оценивали методом χ2. Результаты признавали значимыми при уровне вероятности P≤0,05. Результаты исследования. Наличие жировой инфильтрации паренхимы печени было выявлено у 44 пациентов из 100 обследованных. Отмечалось повышение эхогенности измененной паренхимы печени, сопровождающееся акустическим эффектом ослабления ультразвука в глубоких слоях паренхимы. Структура паренхимы печени оставалась однородной. При этом не нарушалась форма органа, контуры оставались ровными, край острый. 7% 73% Формы жировой инфильтрации печени: Диффузная 20% Локальная Очаговая Рис. 1. Распределение форм жировой инфильтрации печени при НАЖБП (N=44) Чаще всего в группе с НАЖБП встречалась диффузная форма жировой инфильтрации – 32 человека (72,7% случаев), при которой отмечалось равномерноое повышение эхогенности над всей поверхностью печени, 13 очаговая форма была выявлена всего у 3 пациентов (6,8%), и локальная форма у 9 человек (20,5%). Результаты представлены на Рис. 1. Таблица 1. УЗИ признаки НАЖБП в изучаемой группе (N=44) ДАННЫЕ УЗИ N % Сглаженность сосудистого рисунка 18 40,9 Снижение звукопроводимости печени 8 18,2 КВР > 140 мм 12 27,3 При оценке сосудистого рисунка отмечалась «сглаженность» (меньшая отчетливость) сосудистой сети у 18 пациентов (40,9%), обусловленная ухудшением визуализации мелких ветвей печеночных вен, которые не выделяются на фоне высокоэхогенной паренхимы из-за отсутствия четко видимых стенок. Ветви воротной вены во всех случаях визуализировались хорошо, нарушений печеночной гемодинамики не наблюдалось. Применение методики цветового доплеровского исследования не выявляло патологии мелких и средних печеночных вен и воротной вены. Снижение звукопроводимости наблюдалось у 8 пациентов (18,2%). Наиболее информативным и общепринятым является КВР правой доли печени. В группе с НАЖБП КВР правой доли печени у 12 пациентов (27,3%) превышал пороговые значения и был больше 140 мм (Таб.1). Клинические проявления НАЖБП были неспецифичны, не выражены, выявлялись только при подробном опросе пациентов и не являлись достоверными, за исключением симптома тяжести в правом подреберье - у 10 пациентов (22,7%) в основной и у 3 обследованных контрольной группы (5,4%), р=0,012. Периодически возникающее вздутие живота было отмечено у 4 пациентов основной группы (9,1%) и 4 из контрольной группы (7,1%), р=0,715. Непереносимость жирной пищи выявлялась у 15 (34,1%) против 13 (23,2%) пациентов (р=0,231), и астенический синдром – у 8 (15,9%) против 6 (10,7%) обследованных (р=0,444). Также всем пациентам наряду с состоянием печени состояние желчного пузыря и желчных протоков. оценивали 14 При наличии НАЖБП чаще выявляли деформацию желчного пузыря, которая составила 34,1% против 23,2% (р=0,231) в контрольной группе: У 10 пациентов с НАЖБП (22,7%) наблюдали «застойный» желчный пузырь в то время, как в контрольной группе данная патология была выявлена у 6 человек – 10,7% (р=0,107). Холестероз стенок желчного пузыря выявляли достоверно чаще у пациентов в группе с НАЖБП (во всех случаях наблюдалась диффузная форма), что составило 18 человек – 41%, против 4 человек – 7,1% в контрольной группе (р=0,001). Конкременты в полости желчного пузыря выявляли редко в обеих изучаемых группах - всего у 5 пациентов. Рис. 2. Ультразвуковая картина сочетания холестероза желчного пузыря и НАЖБП. В группе пациентов с НАЖБП уровень глюкозы крови натощак составил 5,35±0,07 против 5,05±0,07 ммоль/л (р=0,006) в контрольной группе и через 2 часа после нагрузки 75г глюкозы соответственно 5,20±0,16 и 4,74±0,13 ммоль/л (р=0,026). Также наблюдали различия по уровню ИРИ натощак 10,1±0,71 мкМЕ/л в основной против 5,85±0,39 мкМЕ/л (р<0,001) в группе контроля и после проведения ПГТТ – 24,7±2,8 против 17,0±1,6 мкМЕ/л (р=0,015) соответственно. Индекс НОМА-IR, характеризующий чувствительность тканей к инсулину, у пациентов с НАЖБП имел достоверно более высокие значения 2,42±0,19 по сравнению с 1,34±0,10 (р<0,001) в контрольной группе (Табл. 2). 15 Изменения углеводного обмена (наличие гипергликемии натощак, регуляции обмена глюкозы по критериям ВОЗ, ИР и/или гиперинсулинемии) в группе пациентов с НАЖБП составила 45,5% в сравнении с группой контроля 26,8% (р=0,010) Рис. 3. 45,5 50 40 26,8 30 % 20 10 0 НАЖБП (N=44) Контрольная группа (N=56) Рис. 3. Наличие нарушений углеводного обмена по критериям ВОЗ в основной и контрольной группах. Таблица 2. Показатели углеводного обмена в изучаемых группах Показатели Глюкоза натощак, ммоль/л Глюкоза через 2 часа ммоль/л ИРИ натощак, мкМЕ/мл ИРИ через 2ч, мкМЕ/мл Индекс НОМА-IR Пациенты с НАЖБП (N=44) 5,35±0,07 5,20±0,16 10,1±0,71 24,7±2,82 2,42±0,19 Контрольная группа (N=56) 5,05±0,07 4,74±0,13 5,85±0,40 17,0±1,60 1,34±0,10 р 0,006 0,026 <0,001 0,015 <0,001 В группе пациентов с НАЖБП достоверно чаще отмечали изменения показателей липидного профиля. Так, Так, уровень ОХ составил 5,96±0,21 ммоль/л в основной группе против 5,11±0,15 ммоль/л (р=0,001) в контрольной группе. Значения ХС ЛПВП в группе с НАЖБП составляли 1,29±0,04ммоль/л, по сравнению с контрольной группой – 1,51±0,04 ммоль/л (р=0,001). Достоверно выше оказались показатели ТГ у пациентов с НАЖБП: 1,72±0,20 против 0,81±0,05 ммоль/л (р<0,001) и КА, который составил в изучаемой группе 3,76±0,17, против 2,46±0,10 у пациентов контрольной группы (р<0,001) (Табл.3). Таблица 3. Показатели липидного профиля в изучаемых группах 16 Показатели ОХ, ммоль/л ТГ, ммоль/л ХС ЛПВП, ммоль/л КА Пациенты с НАЖБП (N=44) 5,96±0,21 1,72±0,20 1,29±0,04 3,76±0,17 Контрольная группа (N=56) 5,11±0,15 0,81±0,05 1,51±0,04 2,46±0,10 р 0,001 <0,001 0,001 <0,001 В группе пациентов с НАЖБП достоверно чаще отмечали изменения показателей липидного обмена, превышающие пороговые уровни по критериям EGIR (2002), 40,9% случаев против 1,8% в контрольной группе (Рис. 4). 40,9 50 40 30 % 20 1,8 10 0 НАЖБП (N=44) Контрольная группа (N=56) Рис. 4. Наличие изменений показателей атерогенных фракций липидного профиля в основной и контрольной группах. Учитывая, что КВР печени в обеих группах в среднем не превышал нормативных значений, нами изучено распределение этого показателя по третилям и его взаимосвязь с клинико-лабораторными факторами, ассоциированными с ИР. По данным Табл. 4, с увеличением КВР наблюдали достоверное увеличение уровня ТГ в первой группе от 0,81±00,08 до 1,90±0,25ммоль/л в третьей группе (р=0,001); достоверное снижение показателей ХС ЛПВП от 1,54±0,29 до 1,25±0,31ммоль/л у пациентов первой и третьей групп соответственно (р=0,001); достоверное повышение КА от 2,39±0,14 до 3,82±0,21 (р=0,001). Таблица 4. Уровни клинико-лабораторных показателей в зависимости от величины КВР показатели 1 группа 2 группа 3 группа Р 17 Глюкоза натощак, ммоль/л Глюкоза через 2 часа, ммоль/л ИРИ натощак, мкМЕ/мл ТГ, ммоль/л ОХ, ммоль/л ХС ЛПВП, ммоль/л Индекс НОМА IR КА АЛТ, Ед/л АСТ, Ед/л ГГТП, Ед/л КВР ≤117 N=37 5,02±0,08 117<КВР≤130 N=33 5,19±0,11 КВР > 130 N=30 5,37±0,05 тренда 0,035 4,66±0,17 4,95±0,18 5,29±0,19 0,050 5,42±0,47 0,81±0,08 5,10±0,21 1,54±0,29 1,24±0,12 2,39±0,14 10,76±0,89 23,23±1,37 27,60±3,95 7,47±0,63 1,03±0,009 5,56±0,22 1,42±0,35 1,75±0,17 3,05±0,19 31,10±3,11 24,70±2,62 28,03±2,81 10,76±0,89 1,90±0,25 5,88±0,26 1,25±0,31 2,60±0,24 3,82±0,21 45,19±3,70 31,47±2,30 60,09±10,6 0,001 0,001 0,052 0,001 0,001 0,001 0,001 0,031 0,023 В первой группе уровень глюкозы крови натощак составил 5,02±0,08 против 5,37±0,05 ммоль/л (р=0,035) в третьей группе и через 2 часа после нагрузки 75г глюкозы соответственно 4,66±0,17 и 5,29±0,19ммоль/л (р=0,050). Отмечалось достоверное повышение показателей ИРИ натощак от 5,42±0,47 до 10,76±0,89 ммоль/л (р=0,001) и индекса НОМА-IR, характеризующего чувствительность тканей к инсулину, от 1,24±0,12 до 2,60±0,24 (р=0,001) в первой и третьей группах соответственно. При анализе функционального состояния печени выявлена достоверное повышенние активности трансаминаз и холестаза с увеличением КВР, так АЛТ увеличился от 10,76±0,89 Ед/л в первой группе до 45,19±3,70 Ед/л в третьей (р=0,001), АСТ от 23,23±1,37 до 31,47±2,30 Ед/л (р=0,031), ГГТП от 27,60±3,95 до 60,09±10 Ед/л соотвественно (р=0,023). По нашим данным, КА плазмы крови у пациентов с НАЖБП в среднем был выше нормы и составил 3,76±0,17 против 2,46±0,10 в контрольной группе (р<0,001). Признаки раннего атеросклероза, оцененные по ТКИМ ОСА, достоверно отличались (Табл. 5): локальное утолщение ТКИМ ОСА более 1,0 мм наблюдали в 25% случаев среди пациентов с НАЖБП против 1,8% в контрольной группе (р<0,001); в основной группе пациентов с НАЖБП 18 средняя ТКИМ ОСА составила 0,76±0,02 против 0,65±0,01 мм (р<0,001) в группе контроля; максимальная ТКИМ ОСА была 0,87±0,03 против 0,73±0,01мм (р<0,001). Таблица 5. Значение ТКИМ каротидных артерий в исследуемых группах Показатели Пациенты с НАЖБП (N=44) 0,76±0,03 0,87±0,02 25% ТКИМ, средняя мм ТКИМ, max мм ТКИМ>1,0 мм Контрольная группа (N=56) 0,65±0,03 0,73±0,01 1,8% р 0,001 0,001 <0,001 25 25 20 15 % 10 1,8 5 0 НАЖБП (N=44) Контрольная группа (N=56) Рис. 5. Доля пациентов с локальным утолщением ТКИМ ОСА более 1 мм в изучаемых группах. Таблица 6. Значения ТКИМ ОСА в зависимости от КВР печени (N=100) показатели ТКИМ ОСА max, мм ТКИМ ОСА общая, мм 1 группа КВР ≤117 N=37 0,73±0,02 0,66±0,15 2 группа 3 группа 117<КВР≤130 КВР > 130 N=33 N=30 0,78±0,02 0,89±0,04 0,70±0,19 0,77±0,17 Р тренда 0,001 0,001 Прямая зависимость ТКИМ ОСА от величины КВР достоверно прослеживается в Табл. 6 ТКИМ ОСА мах увеличивалась от 0,73±0,02 до 0,89±0,04 мм (р=0,001), ТКИМ ОСА общая изменялась от 0,77±0,17 мм (р=0,001). 0,66±0,15 до 19 1,50 тким_м ах 1,25 1,00 0,75 100 0,50 125 150 175 квр Рис. 6. Корреляционная зависимость КВР печени и максимальной по 6-ти измерениям ТКИМ ОСА (N=100). Степень увеличения КВР имела прямую корреляционную зависимость с максимальной величиной ТКИМ ОСА (R= 0,328, p=0,001), Рис. 6. Для оценки значимости каждого взятого в отдельности клинического или лабораторного фактора риска, связанных с инсулинорезистентностью, в возникновении ранних признаков развития атеросклероза в соответствии с изменениями ТКИМ ОСА, был проведен пошаговый множественный регрессионный анализ на всей выборке пациентов. В математическую модель регрессионного анализа были включены переменные, для которых наличие связи НАЖБП с развитием атеросклеротического поражения каротидных артерий является более или менее обоснованным предположением. Описательная статистика показателей, включенных в модель, представлена в Табл.7. В качестве зависимой переменной, отражающей ранние признаки атеросклеротического процесса, было принято максимальное значение ТКИМ ОСА. Таблица 7. Описательная статистика всех включенных в пошаговую регрессионную модель показателей (N=100) Показатели, включенные в модель Среднее значение Стандартное Коэффициент отклонение корреляции с Мах 20 ТКИМ ОСА Мах ТКИМ ОСА, мм Триглицериды, ммоль/л НАЖБП* Индекс HOMA- IR ХС ЛПВП, ммоль/л ВОЗРАСТ, лет ИМТ, (кг/м2), ОТ, см КВР печени, мм Глюкоза натощак ммоль/л Инсулин натощак мкМЕ/мл 0,79 1,20 0,44 1,82 1,41 40,0 24,73 85,86 125,06 5,18 7,70 0,17 1,0 0,50 1,14 0,33 7,01 3,31 11,95 16,67 0,56 4,35 R=0,42 (p<0,000) R=0,49 (p<0,000) R=0,48 (p<0,000) R=0,24 (p=0,008) R=0,47 (p<0,000) R=0,41 (p<0,000) R=0,50 (p<0,000) R=0,33 (p<0,000) R=0,29 (p=0,002) R=0,46 (p<0,000) * - показатель имел значение «1» в случае наличия признака, а в случае его отсутствия – «0». Значение вероятности для полученной модели в целом, рассчитанное по критерию Фишера (F=18,6), составило менее 0,001. Это означает, что построенная регрессионная взаимосвязь признаков. модель достаточно Коэффициент адекватно множественной описывает детерминации составил R2=0,439. Степень проявлений атеросклеротического поражения каротидных артерий в изучаемой группе наиболее выражена при сочетании компонентов синдрома ИР с учетом ОТ, возраста, наличия НАЖБП, индекса HOMA-IR (табл. 8). Основным результатом проведенного анализа можно считать получение ранжированного ряда прогностических факторов, влияющих на степень изменения стенки каротидных артерий у пациентов изучаемой группы. 21 Таблица 8. Итоговая таблица пошаговой множественной регрессии для прогнозирования ранних проявлений атеросклеротического поражения каротидных артерий (N=100) Показатель НестандарСт. Стандартиt тизованный ошибка зованный коэффициент коэффициент Beta Beta (Константа) 0,189 0,122 1,546 ОТ 0,733 0,001 0,196 3,682 Возраст 7,156 0,002 0,301 2,393 НАЖБП 7,185 0,032 0,215 2,232 HOMA-IR 2,883 0,014 0,197 2,106 Примечание: зависимая переменная – ТКИМ ОСА максимальная р 0,125 0,051 0,000 0,028 0,038 Таким образом, результаты проведенного исследования позволили установить взаимосвязь между наличием НАЖБП и признаками раннего атеросклероза в рамках синдрома ИР. Являясь одним из проявлений синдрома, НАЖБП становится самостоятельным независимым дополнительным фактором развития раннего атеросклероза, способствует развитию и прогрессированию нарушений углеводного и липидного обменов в организме. Выводы. 1. У пациентов с НАЖБП наиболее распространенным сочетанием ультразвуковых признаков в 41,0% случаев является диффузная форма жировой дистрофии печени и холестероза желчного пузыря. 2. Изменения показателей углеводного обмена встречались достоверно чаще в группе пациентов с НАЖБП, составляя 45,5% в сравнении с группой контроля 26,8% (р=0,010). Средние уровни индекса НОМА-IR достигали достоверно более высоких значений в группе лиц с НАЖБП (2,42±0,19 против 1,34±0,10, р<0,001). При НАЖБП достоверно чаще отмечались изменения показателей липидного обмена с преобладанием атерогенной дислипидемии, составляя 40,9% случаев против 1,8% в контрольной группе. 22 3. Выявлена достоверная взаимосвязь размеров паренхимы печени с повышенной активностью трансаминаз и холестаза, а также с изменениями показателей углеводного и липидного обменов, что позволяет рассматривать косой вертикальный размер правой доли печени в качестве значимого ультразвукового критерия наличия НАЖБП. 4. Ультразвуковые признаки раннего атеросклероза достоверно чаще выявлялись среди пациентов с НАЖБП, составляя 25% случаев по сравнению с 1,8% в контрольной группе. Получена прямая корреляционная зависимость ТКИМ ОСА от величины КВР ( R= 0,328, р=0,001). 5. По данным многомерного регрессионного анализа наличие неалкогольной жировой болезни печени, увеличение объема талии, индекса HOMA-IR и возраста явились значимыми прогностическими факторами атеросклеротического поражения сосудистой стенки общих сонных артерий у бессимптомных пациентов с нормальной массой тела. Практические рекомендации. 1. При наличии синдрома инсулинорезистентности необходимо проведение комплексного обследования пациентов с применением клинико- лабораторных и ультразвуковых методов для оценки углеводного и липидного обменов, функции печени и ранних проявлений атеросклеротических изменений общих сонных артерий. 2. Необходимо проводить более тщательное обследование пациентов с НАЖБП для оценки факторов риска прогрессирования патологии не только самой печени, но и сердечно-сосудистых заболеваний. 3. Для проведения рекомендуется эффективных учитывать оценку профилактических индивидуального мероприятий риска развития атеросклероза у клинически здоровых пациентов на основании полученного ранжированного ряда прогностических факторов - наличия неалкогольной жировой болезни печени, показателя объема талии, индекса HOMA-IR и возраста. 23 4. При наличии стеатоза неалкогольного генеза рекомендуется проведение лечебно-профилактических мероприятий для снижения риска развития атеросклеротических изменений сосудистой стенки. Публикации по материалам диссертации. 1. Roytberg G.E., Sharkhun O., Platonova O. Nonalcoholic fatty liver disease in hypertensive patients // WONCA Europe Regional Conference, August 2006. - 2006.- Р. 132. 2. Ройтберг Г.Е., Шархун О.О., Платонова О.Е. Состояние каротидных артерий у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени и метаболическим синдромом //. Сборник тезисов докладов конгресса Российского национального общества кардиологов «От диспансеризации к высоким технологиям» 10-12 октября 2006г.-М., 2006.-С. 314. 3. G.Roytberg., O.Sharkhun., T.Ushakova., O.Platonova. Metabolic syndrome and carotid atherosclerosis in nonalcoholic fatty liver disease patients // 4-th Annual World Congress on the IRS, Dibetes & Vascular Disease Research, September 2006.- 2006.- Vol.4.- Issue3.- Р.268. 4. Ройтберг Г.Е., О.О. Шархун., О.Е. Платонова. Дополнительные факторы риска формирования атеросклероза при метаболическом синдроме // тезисы участников Международной научно-практической конференции «Современные аспекты метаболического синдрома – взгляд в будущее», 20 сентября 2007г.-М., «Клиницист». №1. 2007.- С. 67-68. 5. Ройтберг Г.Е., О.Е. Платонова., О.О. Шархун. Неалкогольная жировая болезнь печени как фактор риска атеросклероза в условиях инсулинорезистентности //Тезисы докладов II Национального конгресса терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации» Сборник материалов. 7-9 ноября 2007г. - М., 2007. - С.183. 6. G.Roytberg., O. Platonova., T. Ushakova. Nonalcoholic fatty liver disease as additional risk factor for early atherosclerosis in insulin resistant non- 24 obese men // 5-th Annual World Congress on the IRS, Dibetes & Vascular Disease Research, September 2007.- 2007.- Vol. 4.- Issue 3.- Р.274. 7. G.Roytberg., O. Sharkhun., T. Ushakova., O. Platonova., D. Sobolev. Impact of insulin resistance and nonalcoholic fatty liver disease on left ventricular diastolic dysfunction in non-obese patients // The 2008 World Congress of Cardiology Abstracts, Buenos Aires. Argentina. May 2008. Circulation published online May 2008.- 2008. Р.162 8. Ройтберг Г.Е., Платонова О.Е. Оценка состояния сосудистой стенки каротидных артерий у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени // Сборник тезисов докладов Материалов всероссийского национального конгресса кардиологов «Повышение качества и доступности кардиологической помощи» 7-9 октября 2008г. - М., 2008.- С. 312. 9. Ройтберг Г.Е., Платонова О.Е., Шархун О.О. Клинические и ультразвуковые характеристики печени и желчного пузыря при неалкогольной жировой болезни печени //. «Клиницист». - 2008. - №3. 2008 — стр. 19 - 23. 10. Ройтберг Г.Е., Шархун О.О., Платонова О.Е., Ушакова Т.И. Связь неалкогольной жировой болезни печени c факторами риска развития атеросклероза //. Вестник РГМУ 2008. - 2008. - №6 - стр. 8-10. 25 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ГИ - гиперинсулинемия ИР - инсулинорезистентность ИРИ - иммунореактивный инсулин КА - коэффициент атерогенности КВР - косой вертикальный размер НАЖБП - неалкогольная жировая болезнь печени HOMA-IR — (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) — модель оценки гомеостаза для инсулинорезистентности ОСА - общая сонная артерия ОХ - общий холестерин ПГТТ - пероральный глюкотолерантный тест СД - сахарный диабет СЖК - свободные жирные кислоты ТГ - триглецириды ТКИМ - толщина комплекса интима-медиа УЗДС - ультразвуковое дуплексное сканирование ХС ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности ХС ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности ХС ЛПОНП - холестерин липопротеидов очень низкой плотности