Место и роль флударабина в терапии больных неходжкинскими
advertisement
Место и роль флударабина в терапии больных неходжкинскими лимфомами Профессор С.С. Бессмельцев, профессор К.М. Абдулкадыров Российский НИИ Неходжкинские гематологии лимфомы лимфопролиферативных и (НХЛ) опухолей, трансфузиологии представляют отличающихся МЗ собой по РФ, Санкт-Петербург гетерогенную биологическим группу свойствам, морфологическому строению, клиническим проявлениям, ответу на терапию и прогнозу. Они составляют около 2% всех регистрируемых злокачественных опухолей. В течение последних 20 лет ежегодный прирост заболеваемости НХЛ в США и Европе колеблется от 4 до 7% [1]. Для лечения НХЛ применяются все виды противоопухолевой терапии. Следует отметить, что опухоли низкой степени злокачественности (НСЗ) характеризуются медленным прогрессированием, длительной выживаемостью, низкой пролиферативной активностью клеток и поэтому лишь умеренной чувствительностью к химиотерапии (ХТ). Лечение их является сложной проблемой, а терапевтические результаты нельзя считать удовлетворительными. Стандартные методы терапии весьма редко вызывают полную ремиссию, а излечивающей терапии для большинства форм нет [2,3]. Комбинированные схемы ХТ, увеличив число полных ремиссий (ПР), не дали значительного увеличения продолжительности жизни больных. Медиана (Ме) выживаемости для больных с НХЛ НСЗ – 6,2 года от момента постановки диагноза и только 5 лет от возникновения 1 рецидива [1]. Высокоагрессивные лимфомы быстро прогрессируют, выживаемость составляет лишь месяцы, они умеренно– и высокочувствительны к цитостатическим препаратам и могут быть излечены стандартными методами ХТ. Однако внутри этой группы НХЛ выявляются существенные различия в продолжительности жизни. Так, 5–летняя выживаемость колеблется от 78% при анапластической крупноклеточной лимфоме до 14% при лимфоме зоны мантии, в то время как при диффузной В–крупноклеточной лимфоме и 3 типе фолликулярной лимфомы этот показатель равен 38% и 68% соответственно. Основными факторами, влияющими на выбор терапевтической тактики НХЛ, являются: морфологический вариант опухоли, распространенность процесса (клиническая стадия – I–II или III–IV), первичная или преимущественная локализация опухолевого поражения, факторы прогноза [3,4,5]. Разработка и введение в клиническую практику структурных аналогов пурина, в частности, флударабина фосфата (компании «Schering АГ») представляется перспективным и может служить базой для создания излечивающих программ [6,7]. Высокая эффективность пуриновых аналогов убедительно показана при лечении различных вариантов НХЛ, в том числе высокоагрессивных и прогностически неблагоприятных форм [8,9]. Флударабин с одинаковой активностью действует на покоящиеся и делящиеся клетки. Одним из звеньев механизма действия флударабина является индукция апоптоза. После внутривенного введения флударабин монофосфат перед транспортом через клеточные мембраны подвергается дефосфорилированию до флударабинаденина, который и поступает в лимфоциты. Внутриклеточно наблюдается его быстрое рефосфорилирование дезоксицитидинкиназой до активного метаболита – фтор–аденин–арабинозид–трифосфата или флударабин–трифосфата. Флударабин–трифосфат ингибирует синтез ключевых ферментов ДНК, включая альфа–полимеразу, примазу и лигазу, что приводит к нарушению построения цепи ДНК. Из опухолевых лимфоцитов препарат удаляется медленнее, чем из гемопоэтических клеток, что объясняет его потенциальную терапевтическую эффективность при лимфоидных опухолях [10,11]. В настоящее время флударабин широко применяется в терапии различных лимфопролиферативных заболеваний, и, кроме того, входит в состав немиелоаблативных режимов кондиционирования при трансплантации периферических стволовых клеток или костного мозга [12–14]. Доказана высокая эффективность флударабина при III–IV стадиях НХЛ и хроническом лимфолейкозе/лимфоме из малых лимфоцитов. Однако она неодинакова при применении препарата на разных этапах болезни. Например, при рецидиве заболевания и у рефрактерных к I линии терапии пациентов с НХЛ НСЗ терапевтический ответ при назначении флударабина (25 мг/м2 курсами по 5 дней) достигает 68%, а ПР – 48% [15]. Опубликованы сообщения о больных НХЛ, получавших флударабин в связи с развитием резистентности к алкилирующим агентам. Так, A. Tinmouth et al. [16] проанализировали эффективность флударабина у 17 таких больных. В целом ответ составил 53%, при этом у одного пациента достигнута ПР, у 8 – частичная ремиссия (ЧР), а Ме общей выживаемости для всех больных – 15,4 мес. Четырем пациентам в последующем была произведена аутологичная трансплантация периферических стволовых клеток, у трех из которых ремиссия сохраняется уже более 12 мес. Во II фазе клинических испытаний продемонстрирована противоопухолевая активность флударабина при лечении больных с НХЛ НСЗ с малым периодом ответа на стандартную терапию [17]. Еще более убедительные данные получены при использовании препарата в качестве I линии терапии, когда его эффективность зачастую превышала таковую стандартных методов лечения. В мультицентровом исследовании II фазы клинических испытаний H. Caspard et al. [18] 54 ранее нелеченным больным в продвинутых стадиях фолликулярной лимфомы назначали флударабин по 25 мг/м2 в течение 5 дней каждые 4 недели (максимальное число циклов 9). Общий ответ составил 65% с достижением ПР у 37% больных. Ме выживаемости без прогрессирования болезни равнялась 13,6 мес. J.C. Adkins et al. [12] обращают внимание на то, что флударабин по крайней мере не уступает по эффективности стандартным протоколам СОР или СНОР у ранее леченных больных НХЛ, но более эффективен, чем хлорамбуцил. Однако в последние годы рядом рандомизированных исследований продемонстрированы преимущества флударабина и по сравнению с наиболее распространенными схемами ХТ. Так, R. Marcus [19] приводит результаты III фазы рандомизированных исследований по сопоставлению эффективности монотерапии флударабином и схемы СОР. В исследование был включен 381 пациент с НХЛ НСЗ. В группе получавших флударабин общая частота ответа составила 69% (ПР – 39%, ЧР – 30%) против 53% общих ответов и двукратном снижении частоты ПР (17%) в группе пациентов, получавших СОР. Следует также обратить внимание на более высокую результативность лечения В–клеточного хронического лимфолейкоза/ лимфомы из малых лимфоцитов (ХЛЛ) продемонстрировано флударабином в по сравнению мультицентровом с программой проспективном СОР, что рандомизированном исследовании французской кооперативной группы [20]. Анализу были подвергнуты как ранее нелеченные больные, так и получавшие хлорамбуцил или другие не– антрациклинсодержащие режимы ХТ. Ответ на флударабин достиг 60%, а на СОР ниже – 44%, причем и в группе нелеченных (71% против 60%), и леченных ранее (48% и 27%). А в 2001 г. [21] этой же кооперативной группой опубликованы данные рандомизированных исследований в 73 центрах по сопоставлению эффективности монотерапии флударабином и схем СОР и СНОР, которые использовались в качестве I линии терапии у больных ХЛЛ в В или С ст. (классификация Binet). В исследование включено и оценено 938 пациентов (651 В ст. и 287 С ст.). Установлено, что при применении флударабина или программы СНОР существенных различий в целом в частоте наступления ремиссий нет (71,1% и 71,5%), однако при использовании СОР этот показатель ниже (58,2%). В то же время частота достижения ПР в группах была различна и составила 40,1%, 29,6% и 15,2% больных соответственно. Ме выживаемости не зависела от программы лечения (69, 67 и 70 мес. для флударабина, СНОР и СОР). Частота возникновения инфекций (< 5%) и аутоиммунной гемолитической анемии (< 2%) также не зависела от методов лечения, хотя при назначении флударабина чаще наблюдалась тромбоцитопения, но реже – тошнота, рвота, выпадение волос. Авторы делают заключение, что в качестве I линии терапии больных ХЛЛ с одинаковой эффективностью могут применяться как монотерапия флударабином, так и СНОР. Однако, учитывая большую частоту наступления ПР при использовании флударабина и лучшую его переносимость, следует отдать предпочтение флударабину. Несмотря на то, что флударабин является наиболее активным агентом, применяемым в режиме монотерапии при лимфомах, у большинства пациентов наблюдаются рецидивы и общую выживаемость продлить не удается. В ряде случаев уже в начале лечения возникает резистентность, либо после 2 лет от получения ответа регистрируется рецидив заболевания. Попытки использовать альфа–интерферон с целью увеличения продолжительности ремиссии не дали обнадеживающих результатов [22]. Так как флударабин является дериватом цитозин–арабинозина и поэтому потенцирует действие цитозара, а также других цитостатических препаратов на лейкемические бласты, то это послужило основой для создания комбинированных схем терапии. Многочисленными рандомизированными исследованиями показана возможность повышения эффективности флударабина путем сочетания его с другими цитостатическими препаратами (циклофосфамидом, эпирубицином, идарубицином, цитозаром, митоксантроном и др.). Причем такое сочетание препаратов оказалось одинаково эффективным как у ранее нелеченных, так и у больных, получавших терапию алкилирующими агентами. Общий ответ у ранее леченных пациентов достигал 40–50%, а при использовании таких комбинаций в качестве терапии I линии – 70–100%. Как показали многочисленные исследования, отчетливый эффект вызывает комбинация флударабина с циклофосфамидом. M. Lazzarino et al. [23] 25 больным в продвинутых стадиях НХЛ применили схему FluCyD, включающую флударабин (25 мг/м 2 1–3 дни), циклофосфамид (350 мг/м2 1–3 дни) и дексаметазон (20 мг внутрь 1–3 дни). Проводилось до 6 курсов с 4–недельными интервалами. Терапевтический ответ получен у 18 (72%) больных, из них у 8 (32%) – ПР и у 10 (40%) – ЧР, продолжительностью 5–26 мес. Из осложнений авторы тромбоцитопении наблюдали (16%), только инфекций (11%), развитие в том гранулоцитопении числе вирусных. (10%), Восточной кооперативной онкологической группой (ECOG) [24] в 2000 г. опубликованы результаты I фазы клинических испытаний по изучению эффективности комбинации флударабина (20 мг/м2 в течение 5 дней) с циклофосфамидом в возрастающих дозах (от 600 мг/м2 до 1000 мг/м2) у ранее нелеченных больных с НХЛ НСЗ. Кроме того, интервалы между курсами колебались от 21 до 28 дней. Установлено, что, во–первых, при интервале в 21 день чаще наблюдается длительная цитопения и легочная токсичность. Во–вторых, наиболее эффективной дозой циклофосфамида является 1000 мг/м2. Терапевтический ответ при этом получен в 100% (ПР 89%, ЧР 11%). 5–летняя общая и свободная от неудач лечения выживаемость составили 66% и 53% соответственно. Нейтропения 4 степени наблюдалась у 17% больных, а тромбоцитопения III или IV степени – у 1%. Между тем во II фазе клинических испытаний, включавшей 36 больных ХЛЛ, немецкой группой исследователей показана высокая эффективность 3–дневной комбинации флударабина (30 мг/м2) с циклофосфамидом (250 мг/м2). Объективный ответ, независимо от того, получали больные ранее терапию или нет, в целом составил 90,6%. Убедительные данные продемонстрированы при лечении данной комбинацией первичных, ранее нелеченных больных. Так, по результатам исследования B. Schmitt et al. [26], у ранее леченных больных ответ колеблется от 70 до 94% с ПР 11–34%, а у первичных, ранее нелеченных, пациентов – 64–88% и 21–46% соответственно. Небольшой собственный опыт убеждает нас в целесообразности применения флударабина в сочетании с циклофосфамидом при рефрактерных формах НХЛ [27]. В исследование было включено 17 больных с НХЛ (ХЛЛ/лимфома из малых лимфоцитов, диффузная В– крупноклеточная лимфома, В–клеточный пролимфоцитарный лейкоз, фолликулярная лимфома 1 и 2 типов, лимфоплазмоцитарная лимфома) в возрасте от 45 до 70 лет с выраженной генерализацией опухолевого процесса (IV ст., при ХЛЛ классификация K. Rai) и рефрактерных к предшествующей ХТ. Больные разделены на 2 группы: 1 группа – 11 пациентов, которые получали представленную выше программу FluCyD (от 2 до 6 курсов с интервалом 4 недели); 2 группа – 6 больных, которым флударабин назначался в виде монотерапии (25 мг/м2 5 дней от 2 до 6 циклов). Контрольную группу составили 19 химиорезистентных больных с НХЛ IV ст. (с такими же гистологическими вариантами), которым проводилось лечение по стандартной программе CHOP. Оценка противоопухолевого ответа осуществлялась согласно общепринятым международным критериям. Полная ремиссия: отсутствие любых признаков лимфомы в течение 1 месяца после констатации первичной ПР. Частичная ремиссия: уменьшение размеров опухолевого образования, наибольшего до начала лечения, более чем на 50% (при измерении двух диаметров) при отсутствии появления (увеличения) других опухолевых образований. Менее чем частичная ремиссия: уменьшение размеров опухолевого образования, наибольшего до начала лечения, менее чем на 50%. Стабилизация заболевания: отсутствие изменений размеров опухолевых образований. Прогрессирование заболевания: появление новых опухолевых образований или увеличение размеров хотя бы одного из ранее существовавших опухолевых образований более чем на 25%, или появление (возобновление) В–симптомов до истечения 3 мес после констатации стабилизации заболевания или ремиссии. Рецидив: появление новых опухолевых образований или увеличение размеров хотя бы одного из ранее существовавших опухолевых образований более чем на 25%, или появление (возобновление) В–симптомов по прошествии 3 мес после констатации стабилизации заболевания или ремиссии. При применении программы FluCyD отчетливый положительный ответ получен у 8 (72,7%) больных. При этом ПР удалось достичь у 3 (37,5%), ЧР – у 3 (37,5%) и менее чем частичную – у 2 (25%) больных. Ме полной ремиссии на момент обсчета результатов исследования составила 8 мес, частичной – 4 мес, менее чем частичной – 2 и 3 мес. Еще у 2 (28,6%) больных, получивших 2 курса лечения, наблюдалась стабилизация заболевания. Лишь у одного пациента с диффузной В–крупноклеточной лимфомой лечение оказалось неэффективным. Гематологическая токсичность (III ст. миелосупрессии по критериям ВОЗ) зарегистрирована у 4 (36%) больных. Инфекционные осложнения отмечены у 5 (45%) больных (у 2 – herpes zoster, у 2 – острый бронхит с субфебрильной температурой и у 1 больного через 2 недели после курса наблюдалось развитие вирусного гепатита В). При оценке эффективности монотерапии флударабином ответ зарегистрирован у 4 (66,6%) больных, причем у 2 (33,3%) больных достигнута ПР и у 2 (33,3%) – ЧР (продолжительность ремиссий от 4 до 12 мес). У 2 (33,3%) пациентов отмечена стабилизация заболевания. У всех больных на фоне курсов отмечалась нейтропения (III ст.), а у 4 (66,6%) – тромбоцитопения (III ст.). В контрольной группе больных, получавших только схему CHOP, частота ответа составила 53%. У 1 (5%) пациента достигнута ПР, у 9 (48%) – ЧР (Ме 4,6 мес). У 5 (26%) больных наблюдалась стабилизация патологического процесса и у 4 (21%) лечение оказалось неэффективным. Трем больным в связи с отсутствием эффекта, что выражалось в сохранении у них остаточных опухолевых масс, дополнительно была назначена локальная g–терапия. При этом удалось у 1 больного добиться развития ПР длительностью 12 мес и у 2–х – ЧР продолжительностью 4 и 6 мес. Таким образом, наши данные подтверждают высокую эффективность флударабина при лечении больных результативна НХЛ, программа рефрактерных FluCyD, к предшествующей которая ХТ, характеризуется однако более отчетливой противоопухолевой активностью и в целом превышает эффективность как монотерапии флударабином, так и стандартного протокола CHOP. Некоторые исследователи пытались получить более высокий показатель ремиссии за счет добавления к этой комбинации третьего цитостатического препарата. Например, G. Santini et al. [28] приводят результаты лечения 53 больных с рецидивирующими НХЛ НСЗ. 22 пациента получали 3–х дневную комбинацию флударабина с циклофосфамидом (FLU/CY), а 31 – дополнительно митоксантрон 10 мг/м2 1 день (FLU/CY/MITO). Оба режима оказались эффективны, но различий в частоте достижения полных и частичных ремиссий не выявлено: ПР 58%, ЧР 30%. Однако следует отметить, что при применении FLU/CY/MITO полную ремиссию удалось достичь у 60% больных с фолликулярной лимфомой и у 40% больных с лимфомой из клеток мантийной зоны (из группы пациентов с плохим прогнозом). Необходимо подчеркнуть, что сложность достижения первой ПР и ее сохранения на протяжении относительно продолжительного периода времени является одной из терапевтических проблем при фолликулярной лимфоме [3,29]. Поэтому сообщения по использованию сочетания флударабина с митоксантроном являются вполне обнадеживающими. Результативность такого сочетания превышает 90%, а ПР удается получить в 56–67%. Большое количество работ при фолликулярных лимфомах посвящено FMD–режиму (флударабин 20–25 мг/м2 1–3 дни, митоксантрон 8–12 мг/м2 1 день, дексаметазон 20 мг/м2 1–5 дни или преднизолон 40 мг/м2 1–5 дни), применение которого позволяет получить до 94% ответов (47% ПР, причем часть больных PCR–негативные), даже у пациентов, леченных ранее интенсивной ХТ [30]. А при применении данного протокола в качестве терапии I линии частота достижения ПР оказалась еще выше (79%) при общем ответе 95% [31,32]. Чрезвычайно важно обратить внимание на то, что при достижении ПР в 82% случаев регистрировались молекулярные ремиссии и в 84% ПР сохранялись в течение 2–х лет. Из побочных эффектов данной комбинации авторы отметили лишь оппортунистические инфекции. D.D. Wilder et al. [32] считают схему FMD альтернативной программе CHOP при лечении больных с фолликулярной лимфомой и высокой опухолевой массой. Существуют и другие сочетания. Так, убедительные результаты получены при лечении рецидивирующих, рефрактерных, высокоагрессивных и прогностически неблагоприятных форм НХЛ комбинацией флударабина с цисплатиной и цитарабином. Многие авторы рассматривают эту комбинацию в данных ситуациях в качестве Salvage–терапии (терапии спасения). J.F. Seymour et al. [33] применили ее у 45 больных, у 85% которых была диагностирована диффузная В–крупнокеточная или иммунобластная лимфома, а у 18% – лимфома из клеток мантийной зоны. Общий ответ составил 48% (ПР 7%, ЧР 41%). Но наиболее чувствительными оказались пациенты с лимфомой из клеток мантийной зоны по сравнению с другими гистологическими вариантами (88% против 39%). Актуариальная 2– х летняя выживаемость в целом составила 20±6%, а при НХЛ зоны мантии – 50±18%. Авторы делают вывод об эффективности данной комбинации при НХЛ, но предпочтительнее – лимфомы из клеток мантийной зоны. Небезынтересно представить программу FLUDAP, содержащую флударабин, дексаметазон, цитозар и цисплатину. J.A. Child et al. [34] сообщили о ее эффективности при рецидивирующих и рефрактерных формах агрессивных НХЛ. В исследование было включено 33 пациента, у 73% из которых зарегистрирована рефрактерность к ранее проводимой ХТ и большинство из них находились в продвинутых стадиях заболевания. У 13 больных получен ответ (у 5 – ПР, у 3 – хорошая частичная ремиссия и у 5 – ЧР). Всем больным в последующем произведена трансплантация костного мозга. Еще более эффективной при лечении НХЛ оказалась комбинация MIFAP, включающая введение флударабина (15 мг/м 2 в течение 12 часов 1–4 дни), цитарабина (50 мг/м2 инфузии до 22 часов 1–4 дни), цисплатины (25 или 30 мг/м2 суточные инфузии 1–4 дни) и митоксантрона (4 мг/м2 2–5 дни). Общий ответ при назначении этой схемы, по данным M. Hanel et al. [35], которые также считают ее Salvage– терапией, получен в 61%, при этом у 28% больных достигнута ПР и у 33% – ЧР. 3–летняя свободная от неудач лечения выживаемость составила 40%, общая – 60%. В течение последних лет появились многочисленные сообщения по изучению эффективности сочетания флударабина с идарубицином, обладающего рядом уникальных фармакологических свойств. В 1997 году F. Coracciolo et al. [36] опубликовали результаты пилотного исследования, в котором при индолентных лимфомах НСЗ была изучена эффективность комбинации флударабина с идарубицином и преднизолоном (FLIDA). Общий ответ, по их данным, составил 93,8% (ПР 43,8%, ЧР 50%). P.L. Zinzani et al. в течение 3 лет использовали такую комбинацию [37–40] и в 2000 г. опубликовали результаты многоцентрового рандомизированного исследования по сопоставлению эффективности монотерапии флударабином и схемы Flu–ID (флударабин 25 мг/м2 1–3 дни, идарубицин 12 мг/м2 в 1–й день) при индолентных лимфомах II–IV ст. и лимфоме из клеток мантийной зоны. В исследование были включены 199 больных в возрасте 25–65 лет с впервые выявленным заболеванием, 101 из которых получили монотерапию флударабином, а 98 – Flu–ID (по 6 курсов). Показано, что оба режима высокоэффективны, но видимых различий в частоте наступления полных и частичных ремиссий не выявлено. Так, в группе больных, получавших флударабин, частота ПР составила 47%, а ЧР – 37%, в Flu–ID– группе – 39% и 42% соответственно. Однако анализ результативности в зависимости от морфологического варианта лимфомы позволил доказать большую эффективность флударабина по сравнению с FLU–ID–режимом в лечении фолликулярных лимфом (60% и 40%), но меньшую при других вариантах лимфом (при лимфоме из малых лимфоцитов 29% против 43%, при иммуноцитоме 23% и 38 соответственно) за исключением лимфомы из клеток мантийной зоны, при которой различия были не существенными. Между тем отдаленные результаты в группах больных оказались не сопоставимы, так как ПР были более стойкими при использовании комбинации FLU–ID. Кроме того, при Ме наблюдения 19 мес ПР в группе больных, получивших только флударабин, сохранилась в 62%, а в группе Flu–ID – в 84%. Значимых различий в токсичности обоих протоколов не выявлено. Миелосупрессия с развитием III–IV ст. угнетения кроветворения обнаружена у 8,7% больных, получавших флударабин и у 7,7% – FLU–ID. Авторы приходят к выводу о целесообразности использования комбинации Flu– ID при индолентных лимфомах, что позволяет увеличить длительность полной ремиссии. Особенно эффективна данная комбинация при лимфоме из малых лимфоцитов и иммуноцитоме. Что касается НХЛ зоны мантии, то, как известно, она характеризуется агрессивным течением и несмотря на высокий показатель ответа (50–70%) на различные химиотерапевтические режимы, у всех больных быстро наступает прогрессия заболевания, а Ме выживаемости не превышает 3 лет [41]. Между тем применение флударабина оказалось весьма перспективным. Однако уже во II фазе клинических испытаний D. Decaudin et al. [42] убедительно показали, что при монотерапии флударабином лишь продолжительностью у 4–8 33% мес. больных Вместе удается с тем получить комбинация частичный ответ флударабина с циклофосфамидом высоко эффективна как у больных de novo, так и при рецидиве или рефрактерных формах лимфомы из клеток мантийной зоны. Терапевтический ответ при применении данной комбинации препаратов, по результатам работы B.J. Cohen et al. [43], составил 63% (ПР 30%, ЧР 33%), а общая выживаемость – 17,5 мес. У больных, ранее нелеченных, показатель ответа достиг 100% (ПР 70%), а выживаемость 42,3 мес. Изучались и другие, более редкие сочетания с флударабином. A. Younes et al. [44] представили результаты I фазы клинических испытаний по применению при НХЛ НСЗ флударабина (20 мг/м2 в течение 5 дней) в сочетании с паклитакселом (60 мг/м2 однократно внутривенно в течение 72–96 часов). В исследование было включено 19 больных с рецидивами заболевания. В целом ответ составил 50% (у 2 пациентов зарегистрирована ПР продолжительностью 22 и 17 мес). Из побочных эффектов обращается внимание лишь на развитие нейтропенической лихорадки у 5 больных, а также стоматита (14%), нейропатии (14%) и гипотензии (14%). По мнению авторов, комбинация флударабина с паклитакселом является высокоактивной и может быть рекомендована для лечения рецидивирующих форм НХЛ. Следует обратить внимание еще на одну проблему, связанную с лечением больных НХЛ пожилого возраста. Как известно, частота возникновения НХЛ увеличивается с возрастом – к моменту постановки диагноза более половины больных старше 60 лет [45]. Во многих исследованиях установлено, что пожилые больные, получающие агрессивную терапию по поводу НХЛ, имеют худший исход, чем молодые пациенты, получающие аналогичное лечение. Считается, что возраст старше 60 лет является независимым прогностическим фактором [3,46]. Пожилые больные на момент диагноза, как правило, имеют более высокий показатель по IPI (Международный прогностический индекс) в сравнении с молодыми больными. При лечении пожилых больных НХЛ, имеющих факторы неблагоприятного прогноза, возникают проблемы, связанные еще и с тем, что таким больным необходимо назначение высокодозовых режимов ХТ, содержащих антрациклиновые антибиотики, в частности, доксорубицин в полных дозах, высокие дозы циклофосфамида. Однако такое лечение может привести к осложнениям со стороны сердца с быстрым развитием дилатационной миокардиопатии, а в последующем – хронической сердечной недостаточности [47,48]. Все вышеперечисленные факты объясняют стремление назначать пожилым пациентам высокоэффективные и одновременно малотоксичные препараты. В связи с этим перспективно использование программ, включающих флударабин, который менее токсичен, хорошо переносится и не оказывает серьезного повреждающего воздействия на сердечную мышцу. R. Bordonaro et al. [49] рассматривают флударабин в качестве Salvage–терапии пожилых пациентов при рецидиве или рефрактерных формах НХЛ. Хотя следует отметить, что не все исследователи придерживаются такой точки зрения. В одном из исследований GELA [50] больным старше 59 лет с фолликулярными лимфомами рандомизированно был назначен флударабин или циклофосфамид в комбинации с доксорубицином, тенипозидом и преднизолоном (CHVP) и интерферон. Применение схемы CHVP сопровождалось более высокой частотой достижения ПР, а 2–х летняя выживаемость свободная от неудач лечения составила 63% против 49% среди больных, получавших монотерапию флударабином. Общая выживаемость в группе флударабина была ниже (62% против 77%). По–видимому, пожилым пациентам также следует рекомендовать использование комбинации флударабина с другими цитостатическими препаратами. Это, в частности, подтверждено исследованием G. Marotta et al. [51]. Сочетание флударабина с циклофосфамидом, даже в сниженных дозах, позволило авторам получить более высокий терапевтический ответ (85%), ПР (15%) и ЧР (70%) и одновременно снизить токсичность. В настоящее время для усиления действия флударабина и преодоления резистентности к нему некоторыми авторами предлагается комбинировать его не только с другими цитостатическими, но и нецитостатическими препаратами – ритуксимабом (Мабтерой), алемтуцумабом (Campath–1H), пентоксифилином [52,53]. Keating M.J. et al. [53], применив при неэффективности флударабина Campath–1H, получили объективный ответ у 33% больных (ПР 2%, ЧР 31%) с Ме ответа 1,5 мес. В целом Ме выживаемости составила 16 мес, а для ответивших на лечение – 32 мес. Перспективно использование ритуксимаба для лечения больных НХЛ. В исследовании, проведенном в США MD Anderson Cancer Center, 79 ранее не леченных больных ХЛЛ получили по 6 курсов терапии, включающей ритуксимаб, флударабин, циклофосфамид. Общая эффективность лечения составила 95%, при 66% полных ремиссий. Высокая эффективность данного протокола недавно была продемонстрирована в исследованиях Т.Е. Бялик и соавт. [54]. Авторам удалось у 12 из 14 больных с ХЛЛ (6 из них ранее не получали лечения, у 8 – наблюдалось прогрессирование заболевания) достичь ответа (у 9 – ПР, у 3 – ЧР). Хотя количество больных невелико, тем не менее полученные результаты обнадеживают. Наш собственный опыт по использованию данного протокола также еще крайне недостаточен. Лечение проведено 2 больным ХЛЛ (IV ст. по Rai). У одного из них ПР получена после 3 курсов лечения (продолжается уже 8 мес), у другого – после 2 курсов (продолжается 5 мес). Что касается использования флударабина при трансплантации костного мозга, то нельзя не отметить актуальность и высокую эффективность немиелоаблативных режимов кондиционирования, которые рассматриваются в настоящее время в качестве альтернативы миелоаблативным режимам при проведении трансплантации стволовых клеток при различных злокачественных и других заболеваниях системы крови [55]. Аллогенная трансплантация периферических стволовых клеток считается одним из методов выбора при лимфоидных опухолях. Между тем использование миелоаблативных режимов сопровождается высокой токсичностью и смертностью больных [56,57]. Флударабин является основой немиелоаблативных режимов. Как было показано A.Nagler et al. [58], при аллогенной трансплантации периферических стволовых клеток с применением немиелоаблативного режима кондиционирования в прогностически неблагоприятной группе больных НХЛ, 37–месячная общая и свободная от болезни выживаемость составила 40%, а вероятность рецидива – 26%. В группе из 26 больных с различными заболеваниями (острый и хронический лейкоз, НХЛ, миелодиспластический синдром, генетические нарушения) после аллогенной трансплантации через 1 год, по результатам исследования S. Slavin et al. [55], живы оставались 85% пациентов, а 81% были свободны от болезни. 14–месячная актуариальная выживаемость составила 77,5% (95% конфиденциальный интервал). Следует отметить, что в целом флударабин хорошо переносится, лишь изредка наблюдается тошнота, рвота, алопеция. Правда, при использовании флударабина сообщается, как уже указывалось, о развитии гранулоцитопении, тромбоцитопении и СD4–лимфопении (III–IV ст. миелосупрессии по критериям ВОЗ возникает у 20–79% больных). У 15–20% больных наблюдаются инфекционные осложнения (чаще со стороны легких), которые значительно увеличиваются, если курс сочетается с кортикостероидами [59]. Возникновению инфекционных осложнений способствует не только цитостатическая нейтропения, но и иммуносупрессивное воздействие флударабина, что благоприятствует возникновению оппортунистических инфекций [60]. Возможна реактивация вируса Эпштейн–Барра, что подтверждено в исследованиях D.J. Shields et al. [61]. Авторы описали 5 пациентов с В–клеточными лимфопролиферативными заболеваниями, у 3 из которых на фоне лечения флударабином с использованием PCR–реакции был обнаружен вирус Эпштейн–Барра, а в последующем наблюдалась трансформация опухоли в высокозлокачественную. А Y.L Chee et al. [62] продемонстрировали 2 больных, у которых на фоне лечения флударабином наблюдалась потеря зрения. Использование PCR–реакции позволило выявить в слезе больных вирус Varicella–zoster. Развитие у одного из наблюдаемых нами больных, вирусного гепатита В на фоне проведения 2 курсов FluCyD, не исключает возможность реактивации HBV. Известно, что у 20–50% HBs–Ag– позитивных больных на фоне иммуносупрессивной или цитостатической терапии наблюдается реактивация HBV [63]. Использование гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (КСФ) после окончания курса лечения флударабином достоверно уменьшает частоту инфекционных осложнений. Так, при применении схемы MIFAP, по данным M. Hanel et al. [35], гематологическая токсичность IV стадии наблюдалась у всех больных, а токсическая летальность (септицемия) составила 4%. Назначение G. Santini et al. [28] с профилактической целью антибиотиков и КСФ (при III ст. гематологической токсичности) позволило полностью предотвратить развитие инфекционных осложнений (лишь один пациент умер через 3 мес после достижения ремиссии от неизвестной причины). Негематологические побочные эффекты (периферическая нейропатия, интерстициальные пневмониты, гепатиты) возникают реже и чаще соответствуют I–II стадии [64]. S. Garg et al. [65] описали 73–летнюю женщину, у которой после лечения флударабином в течение 2 недель наблюдалась лихорадка и кашель. При рентгенографии грудной клетки обнаружено нодулярное поражение легких, а при гистологическом исследовании – мононуклеарная интерстициальная инфильтрация легочной ткани, причина которой не была связана с опухолью, инфекцией или поражением сосудов. Назначение кортикостероидов привело к выздоровлению больной. Из других осложнений следует отметить возможность развития аутоиммунной гемолитической анемии, особенно у больных, которые уже имели в анамнезе эпизоды аутоиммунной гемолитической анемии. Имеются сообщения о развитии аутоиммунной тромбоцитопении, синдрома распада опухоли с урикемией и болезни «трансплантат против хозяина», возникающей в период или после лечения флударабином при обычных гемотрансфузиях и обусловленной вызываемой препаратом глубокой иммуносупрессией [11,66]. Описаны единичные случаи развития в отдаленные сроки после лечения флударабином вторичного миелодиспластического синдрома [67] и острого миелобластного лейкоза [68]. С целью снижения токсичности M. Bocchia et al. [69] предложили использовать малые дозы флударабина (FLU) с эпирубицином (EPI) и циклофосфамидом (CY), так называемый FLEC–режим (EPI 60 мг/м2 1–й день, FLU 15 мг/м2 (не более 25 мг) и CY 250 мг/м2 в течение 4 дней). В исследование было включено 30 больных НХЛ de novo, с рецидивом или рефрактерностью к ранее проводимой ХТ. В целом ответ составил 79% (ПР 43%, ЧР 36%). У 9 из 13 больных, достигших полной клинико–гематологической ремиссии, в сроки 2–23 месяца (в среднем 13 месяцев) наблюдался рецидив заболевания. Нейтропения отмечена у 43% больных, лихорадка – у 26% с возникновением документированных инфекционных осложнений только у 2 из 30 (6%) пациентов. А G. Marotta et al. [51], как уже указывалось выше, предложили больным пожилого возраста назначать 4–х дневную схему, включающую низкие дозы флударабина и циклофосфамида. Авторам удалось не только получить высокий терапевтический ответ, но и снизить частоту осложнений. Лишь у 4 (20%) из 20 больных наблюдалась нейтропения и у 1 пациента инфекционные осложнения, потребовавшие назначения системных антибиотиков и КСФ. Привлекают к себе внимание и пока еще единичные сведения об использовании флударабина при Т– и NK–клеточных опухолях [70]. J.J. Scarisbrick et al. [71] применили комбинацию флударабина с циклофосфамидом (ежемесячные 3–х дневные циклы в течение 3–6 мес) 12 больным Т–клеточными неходжкинскими лимфомами кожи (у 8 пациентов верифицирована болезнь Сезари, а у 3 – опухолевая стадия грибовидного микоза). У 5 пациентов с болезнью Сезари получен ответ (у 1 – полная, у 4 – частичная ремиссия) и у одного пациента с опухолевой стадией грибовидного микоза – стабилизация заболевания. Продолжительность ответа составила 10 мес, выживаемость – 11 мес. Такие результаты обусловлены чувствительностью Т–клеточных лимфом кожи к комбинации флударабина с циклофосфамидом, обладающих синергичной токсичностью. Таким образом, уже сегодня мы располагаем достаточным опытом по применению флударабина у больных НХЛ. Представленный обзор литературы убедительно показывает, что современная терапия больных НХЛ немыслима без использования флударабина. Большинство исследователей считают его для больных НХЛ средством «спасения». Известны сложности при терапии рецидивов болезни и рефрактерных форм НХЛ. Следует отметить, что флударабин используется как в качестве терапии I линии, так и с целью преодоления химиорезистентности, а также при развитии рецидива заболевания. Применение флударабина, особенно в комбинации с другими действенными цитостатическими препаратами, позволило существенно повысить частоту достижения объективного ответа, полной клинико–гематологической ремиссии заболевания, увеличить выживаемость и длительность жизни больных. Необходимо помнить, что большинство больных НХЛ – это лица пожилого и старческого возраста, отягощенные сопутствующими заболеваниями. Salvage–терапией в таких ситуациях нередко являются программы, включающие флударабин. И, наконец, этот препарат хорошо зарекомендовал себя при использовании в немиелоаблативных режимах кондиционирования при трансплантации периферических стволовых клеток. Безусловно, пока нам известны еще не все грани возможностей этого препарата. Но уже сейчас флударабин имеет все основания занять надлежащее ему место в небогатом арсенале действенных противоопухолевых препаратов. Литература: 1. Czuczman M.S., Fallon A., Mohr A. et al. Rituximab in combination with CHOP or fludarabine in low–grade lymphoma// Semin. Oncol. – 2002. – Vol. 29 (Suppl. 2). – P. 36–40. 2. Абдулкадыров К.М., Самускевич И.Г., Бессмельцев С.С. и др. Диагностика и лечение больных неходжкинскими лимфомами низкой степени злокачественности//Пособие для врачей, СПб., 2000. 3. Поддубная И.В. Обоснование лечебной тактики при неходжкинских лимфомах// Современная онкология. – 2002. – №1. – С. 3–7. 4. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Возможности применения производных нитрозометилмочевины и вепезида в химиотерапии множественной миеломы и злокачественных лимфом// Современная онкология. – 2002. – №1. – С. 25–29. 5. Osterman B., Cavallin–Stahl E., Hagberg H. et al. High–grade non–Hodgkin’s lymphoma stage I. A retrospective study of treatment, outcome and prognostic factors in 213 patients// Acta Oncol. – 1996. – Vol. 35. – P. 171–177. 6. Vargo F., Demeter J. Progress in treatment of non–Hodgkin’s lymphomas// Magy Onkol. – 2001. – Vol. 45. – P. 45–50. 7. Cheson B.D. Perspectives on purine analogues// Hematol. Cell. Ther. – 1996. – Vol. 38 (Suppl. 2). – P. S109–116. 8. Fidias P., Chabner B.A., Grossbard M.L. Purine analogs for the treatment of low–Grade lymphopoliferative disorders// Oncologist. – 1996. – Vol. 1. – P. 125–139. 9. Ogura M. Recent progress in the treatment of malignant lymphoma// Gun To Kagaku Ryoho. – 2001. – Vol. 28. – P. 1213–1235. 10. Johnson S.A., Thomas W. Therapeutic potential of purine analogus combinations in the treatment of lymphoid malignancies// Hematol. Oncol. – 2000. – Vol. 18. – P. 141–153. 11. Волкова М.А. Флударабин – новая эра в терапии хронического лимфолейкоза// Новое в онкологии: Сб. научных трудов/Под ред. И.В. Поддубной, Н.А. Огнерубова, Воронеж (Воронежский Университет). – 1998. – вып. 3. – С. 6–11. 12. Adkins J.C., Peters D.H., Markham A. Fludarabine. An update of is pharmacology and use in the treatment of haematological malignancies// Drugs. – 1997. – Vol. 53. – P. 1005–1037. 13. Khouri I.F., Keating M., Korbling M., Przepiorka D. et al. Transplant–lite: induction of graft–versus–malignancy using fludarabine–based nonablative chemotherapy and allogeneic blood progenitor–cell transplantation as treatment for lymphoid malignancies// J. Clin. Oncol. – 1998. – Vol. 16. – P. 2817–2824. 14. Пивник А.В., Кременецкая А.М., Яхнина Е.И. и др. Первый опыт лечения зрелоклеточных лимфопролиферативных заболеваний аналогами пурина// Проблемы гематологии и переливания крови. – 1996. – №2. – С. 55–62. 15. Tondini C., Balzarotti M., Rampinelli I. et al. Fludarabine and cladribine in relapsed/refractory low–grade non–Hodgkin’s lymphoma: a phase II randomized study// Ann. Oncol. – 2000. – Vol. 11. – P. 231–233. 16. Tinmouth A., Zanke B., Imrie K.R. Fludarabine in alkylator–resistant follicular non– Hodgkin’s lymphoma// Leuk. Lymphoma. – 2001. – Vol. 41. – P. 137–145. 17. Falkson C.I. Fludarabine: a phasa II trial in patients with previously treated low–grade lymphoma// Am. J. Clin. Oncol. – 996. – Vol. 19. – P. 268–270. 18. Caspard H., Bastion Y., Haioun C. et al. Phase II trial of fludarabine monophosphate as first– line treatment in patients with advanced follicular lymphoma: a multicenter study by the Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte//Clin. Oncol. – 1996. – Vol. 14. – P. 514–519. 19. Marcus R. Fludarabine alone compared to CVP in patients with non–Hodgkin’s lymphoma// Leukaemia and lymphoma. – 1999. – Vol. 1, Abstr. 217 (VII International Conference on Malignant Lymphoma, 2–5 June, 1999, Lugano Switztrland). 20. Johnson S., Smith A.G., Loffler H. et al. Multicentre prospective randomised trial of fludarabine versus cyclophosphamide, doxorubicin, and prednisone (CAP) for treatment of advanced–stage chronic lymphocytic leukaemia. The French Cooperative Group on CLL// Lancet. – 1996. – Vol. 347. – P. 1432–1438. 21. Leporrier M., Chevret S., Cazin B. et al. Randomized comparison of fludarabine, CAP, and ChOP in 938 previously untreated stage B and C chronic lymphocytic leukemia patients// Blood. – 2001. – Vol. 98, – P. 2319–2325. 22. Zinzani P.L., Bendandi M., Magagnoli M. et al. Results of a fludarabine induction and alpha–interferon maintenance protocol in pretreated patients with chronic lymphocytic leukemia and low–grade non–Hodgkin’s lymphoma// Eur. J. Haematol. – 1997. – Vol. 59. – P. 82–88. 23. Lazzarino M., Orlandi E., Montillo M. et al. Fludarabine, cyclophosphamide, and dexamethasone (FluCyD) combination is effective in pretreated low–grade non–Hodgkin’s lymphoma// Ann. Oncol. – 1999. – Vol. 10. – P. 59–64. 24. Hochster H.S., Oken M.M., Winter J.N. et al. Phase I study of fludarabine plus cyclophosphamide in patients with previously untreated low–grade lymphoma: results and long– term follow–up– a report from the Eastern Cooperative Oncology Group// J. Clin. Oncol. – 2000. – Vol. 18. – P. 987–994. 25. Hallek M., Schmitt B., Wilhelm M. et al. Fludarabine plus cyclophosphamide is an efficient treatment for advanced chronic lymphocytic leukaemia (CLL): results of a phase II study of the German CLL Study Group// Br. J. Haematol. – 2001. – Vol. 114. – P. 342–348. 26. Schmitt B., Wendtner C.M., Bergmann M. et al. Fludarabine combination therapy for the treatment of chronic lymphocytic leukemia//Clin. Lymphoma. – 2002. – Vol. 3. – P. 26–35. 27. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М., Самускевич И.Г. и др. Опыт использования флударабина в терапии больных неходжкинскими лимфомами// Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии (материалы Российской научно–практической конференции, посвященной 70–летию Российского научно–исследовательского института гематологии и трансфузиологии, Санкт–Петербург, 18–20 июня 2002 года). – Санкт– Петербург, 2002. – С. 98–99. 28. Santini G., Nati S., Spriano M. et al. Fludaraine in combination with cyclophosphamide plus mitoxantrone for relapsed or refractory low–grade non–Hodgkin’s lymphoma// Haematologica. – 2001. – Vol. 86. – P. 282–286. 29. Поддубная И.В. Неходжкинские лимфомы// Клиническая онкогематология/ Под ред. М.А. Волковой. – М., 2001. – С. 336–375. 30. Crawley C.R., Foran J.M., Gupta R.K. et al. A phase II study to evaluate the combination of fludarabine, mitoxantrone and dexamethasone (FMD) in patients with follicular lymphoma// Ann. Oncol. – 2000. – Vol. 11. – P. 861–865. 31. Boogaerts M. Innovative chemotherapeutic approaches to the treatment of CLL and indolent lymphoma// Hematologic malignancies. Current management and future directions: Super Saturday corporate symposium preceding the 28th World Congress of the International Society of Hematology (Toronto, 2000. – P. 4–5) 32. Wilder D.D., Ogden J.L., Jain V.K. Efficacy of fludarabine/mitoxantrone/dexamethasone alternating with CHOP in bulky follicular non–Hodgkin;s lymphoma// Clin. Lymphoma. – 2002. – Vol. 2. – P. 229–237. 33. Seymour J.F., Grigg A.P., Szer J. et al. Cisplatin, fludarabine, and cytarabine: a novel, pharmacologically designed salvage therapy for patients with refractory, histologically aggressive or mantle cell non–Hodgkin’s lymphoma// Cancer. – 2002. – Vol. 1. – P. 585–593. 34. Child J.A., Johnson S.A., Rule S. et al. FLUDAP: salvage chemotherapy for relapsed/refractory aggressive non–Hodgkin’s lymphoma// Leuk. Lymphoma. – 2000. – Vol. 37. – P. 309–317. 35. Hanel M., Kroger N., Kroschinsky F. et al. Salvage chemotherapy with mitoxantrone, fludarabine, cytarabine, and cysplatin (MIFAP) in relapsing and refractory lymphoma// J. Cancer Res. Clin. Oncol. – 2001. – Vol. 127. – P. 387–395. 36. Caracciolo F., Capochiani E., Papineschi F., Petrini M. A new effective treatment for indolent lymphoma: a pipot study with fludarabine, idarubicin and prednisolone combination (FLIDA)// Hematol. Oncol. – 1997. – Vol. 15. – P. 27–31. 37. Zinzani P.L., Bendandi M., Gherlinzoni F. et al. FLU–ID (fludarabine and idarubicin) regimen as salvage therapy in pretreated low–grade non–Hodgkin’s lymphoma// Haematologica. – 1996. – Vol. 81. – P. 168–171. 38. Zinzani P.L. Idarubicin in low–grade non–Hodgkin’s lymphomas// Haematologica. – 1997. – Vol. 82. – P. 23–24. 39. Zinzani P.L., Magagnoli M., Moretti L. et al. Fludarabine–based chemotherapy in untreated mantle cell lymphomas: an encouraging experience in 29 patients// Haematologica. – 1999. Vol. 84. – P. 1002–1006. 40. Zinzani P.L., Magagnoli M., Moretti L. et al. Randomized trial of fludarabine versus fludarabine and idarubicin as frontline treatment in patients with indolent or mantle–cell lymphoma// J. Clin. Oncol. – 2000. – Vol. 18. – P. 773–779. 41. Densmore J.J., Williams ME. Mantle cell lymphoma// Curr. Treat. Options Oncol. – 2000. – Vol. 1. – P. 281–285. 42. Decaudin D., Bosq J., Tertian G. et al. Phase II trial of fludarabine monophosphate in patients with manle–cell lymphomas// J/ Clin. Oncol. – 1998. – Vol. 16. – P. 579–583. 43. Cohen B.J., Moskowitz C., Straus D. et al. Cyclophosphamide/fludarabine (CF) is active in the treatment of mantle cell lymphoma// Leuk. Lymphoma. – 2001. – Vol. Vol. 42. – P. 1015– 1022. 44. Younes A., Rodriguez M.A., McLaughlin P. et al. Phase I study of fludarabine and paclitaxel for the treatment of low–grade non–Hodgkin’s lymphoma//Leuk. Lymphoma. – 1997. – Vol. 26. – P. 77–82. 45. Glass A.G., Karnell L.H., Menck H.R. The National Cancer Data Base report on non– Hodgkin’s lymphoma// Cancer. – 1997. – Vol. 80. – P. 2311–2315. 46. Jelic S., Milanovic N., Tomasevic Z. et al. Comparison of two non–anthracycline–containing regimens for elderly patients with diffuse large–cell non Hodgkin’s lymphoma—possible pitfalls in results reporting and interpretation// Neoplasma. – 1999. – Vol. 46. – P. 394–399. 47. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Ультразвуковая диагностика в гематологической практике. – СПб: « KN», 1997.– 176 с. 48. Crivellari D., Bonetti M., Castiglione–Gertsch M. et al. Burdens and benefits of adjuvant cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil and tamoxifen for elderly patients with breast cancer: the International Breast Cancer Study Group Trial VII// J. Clin. Oncol. – 2000. – Vol. 18. – P. 1412–1422. 49. Bordonaro R., Ferrau F., Giuffrida D. et al. Fludarabine as an active and well tolerated salvage therapy in an elderly heavily pretreated Hodgkin’s disease patients: a case report// Tumori. – 1999. – Vol. 85. – P. 288–289. 50. Coiffier B., Neidhardt–Berard E.M., Tilly H. et al. Fludarabine alone compared to CHVP plus interferon in eldery patients with follicular lymphoma and adverse prognostic parameters: a GELA study. Groupe d’Etudes des lymphomes de l’Adulte// Ann. Oncol. – 1999. – Vol. 10. – P. 1191–1197. 51. Marotta G., Bigazzi C., Lenoci M. et al. Low–dose fludarabine and cyclophosphamide in elderly patients with B–cell chronic lymphocytic leukemia refractory to conventional therapy// Haematologica. – 2000. – Vol. – 85. – P. 1268–1270. 52. Alas S., Bonavida B., Emmanouilides C. Potentiation of fludarabine cytotoxicity on non– Hodgkin’s lymphoma by pentoxifylline and rituximab// Anticancer Res. – 2000. – Vol. 20, N 5A. – P. 2961–2966. 53. Keating M.J., Flinn I., Jain V. Et al. Therapeutic role of alemtuzumab (Campath–1H) in patients who have failed fludarabine: results of a large international study// Blood. – 2002. – Vol. 99. – P. 3554–3561. 54. Бялик Т.Е., Волкова М.А., Лысюк Е.Ю. и др. Результаты 3–х компонентной терапии хронического лимфолейкоза// Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии (материалы Российской научно–практической конференции, посвященной 70–летию Российского научно–исследовательского института гематологии и трансфузиологии, Санкт–Петербург, 18–20 июня 2002 года). – Санкт–Петербург, 2002. – С. 102. 55. Slavin S., Nagler A., Naparstek E. et al. Non–myeloablative stem cell transplantation and cell therapy as an alternative to conventional bone marrow transplantation with lethal cytoreduction for the treatment of malignant and nonmalignant hematologic disease// Blood. – 1998. – Vol. 91. – P. 756–763. 56. Grigg A., Bardy P., Byron K. Fludarabine–based non–myeloablative chemotherapy followed by infusion of HLA–identical stem cells for relapsed leukaemia and lymphoma// Bone Marrow Transplant. – 1999. – Vol. 23. – P. 107–110. 57. Michallet M., Bilger K., Garban F. et al. Allogeneic hematopoietic stem–cell transplantation after nonmyeloablative preparative regimens: impact of pretransplantation and posttransplantation factors on outcome// J. Clin. Oncol. – 2001. – Vol. 19. – P. 3340–3349. 58. Nagler A., Slavin S., Varadi G. Allogeneic peripheral blood stem cell transplantation using a fludarabine–based low intensity conditioning regimen for malignant lymphoma// Bone Marrow Transplant. – 2000. – Vol. 25. – P. 1021–1028. 59. Byrd J.C., Hargis J.B, Kester K.E. et al. Opportunistic pulmonary infections with fludarabine in previously treated patients with low–grade lymphoid malignancies: a role for Pneumocystis carinii pneumonia prophylaxis// Am. J. Hematol. – 1995. – Vol. 49. – P. 135–142. 60. Lazzarino M., Orlandi E., Baldanti F. et al. The immunosupression and potential for EBV reactivation of fludarabine combined with cyclophosphamide and dexamethasone in patients with lymphoproliferative disorders// Br. J. Haematol. – 1999. – Vol. 107. – P. 877–882. 61. Shields D.J., Byrd J.C., Abbondanzo S.L. et al. Detection of Epstein–Barr virus in transformations of low–grade B–cell Lymphomas after fludarabine treatment// Mod. Patho. – 1997. – Vol. 10. – P. 1151–1159. 62. Chee Y.L., Culligan D.J., Olson J.A. et al. Sight–threatening varicella zoster virus infection after fludarabine treatment// Br. J. Haematol. – 2000. – Vol. 110. – P. 874–875. 63. Rossi G., Pelizzari A., Motta M., Puoti M. Primary prophylaxis with lamivudine of hepatitis B virus reactivation in chronic HbsAg carriers with lymphoid malignancies treated with chemotherapy// Br. J. Haematol. – 2001. – Vol. 115. – P. 58–62. 64. Solal–Celigny P., Brice P., Brousse N. et al. Phase II trial of fludarabine monophosphate as first–line treatment in patients with advanced follicular lymphoma: a multicenter study by the Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte// J. Clin. Oncol. – 1996. – Vol. 14. – P. 514–519. 65. Garg S., Garg M.S., Basmaji N. Multiple pulmonary nodules: an unusual presentation of fludarabine pulmonary toxicity: case report and review of literature// Am. J. Hematol. – 2002. – Vol. 70. – P. 241–245. 66. Weiss R.,; Freiman J., Kweder S.L. et al. Hemolytic anemia after fludarabine therapy for chronic lymphocytic leukemia.// J. Clin. Oncol. – 1998. – Vol. 16. – P. 1885–1889. 67. Misgeld E., Germing U., Aul C., Gattermann N. Secondary myelodysplastic syndrome after fludarabine theraphy of a low–grade non–Hodgkin’s lymphoma// Leuk. Res. – 2001. – Vol. 25. – P. 95–98. 68. Bernasconi P., Orlandi E., Cavigliano P. et al. Translocation (8; 16) in a patient with acute myelomonocytic leukemia, occurring after treatment with fludarabine for a low–grade non– Hodgkin’s lymphoma// Haematologica. – 2000. – Vol. 85. – P. 1087–1091. 69. Bocchia M., Bigazzi C., Marconcini S. et al. Favorable impact of low–dose fludarabine plus epirubicin and cyclophosphamide regimen (FLEC) as treatment for low–grade non–Hodgkin’s lymphomas// Haematologica. – 1999. – Vol. 84. – P. 716–720. 70. Wiedmann E., Boehrer S., Chow K.U. et al. Treatment of aggressive, or progressing indolent peripheral T– and NK–cell neoplasias by combination of fludarabine, cyclofosphamide and doxorubicine// Onkologie. – 2001. – Vol. 24. – P. 162–164. 71. Scarisbrick J.J., Child F.J., Clift A. et al. A trial of fludarabine and cyclophosphamide combination chemotherapy in the treatment of advanced refractory primary cutaneous T–cell lymphoma// Br. J. Dermatol. – 2001. – Vol. 144. – P. P. 1010–1015.
