What is new in Lymphoma?
advertisement
Перевод к.м.н. А.А. Даниленко ГУ МРНЦ РАМН (Обнинск) февраль 2005 г. Cancer J Clin 2004; 54:260-272 Bruce D. Chenson What is new in Lymphoma? Резюме. Лимфомы представляют собой разнородную группу злокачественных заболеваний различающихся по молекулярным, генетическим признакам, клиническим проявлениям, прогнозу. В течение последних лет получено много новых сведений относительно биологии этих заболеваний, позволивших разработать всесторонне адаптированную классификационную систему ВОЗ. В настоящее время имеются новые терапевтические средства, обладающие возможностью улучшить результаты лечения, а Международный Прогностический Индекс и стандартизованные критерии эффективности помогают интерпретировать результаты исследований. Наиболее замечательным является то, что химерическое анти CD20 моноклональное антитело «ритуксимаб» изменило наши терапевтические парадигмы для В-клеточных заболеваний. Комбинация этого антитела с цитостатиками и другими биологическими агентами дают обещающие результаты лечения лимфом. Другие антитела, радиоиммуноконъюгаты (Y-90 ибритумомаба тиуксетан и I-131 тозитумомаб), и облимерсона карбонат ( BCL-2 замещающий олигонуклеотид) также показывают обнадеживающие перспективы. Новые химиотерапевтические режимы, включающие блеомицин, этопозид, доксорубицин, циклофосфан, винкристин, прокарбазин и преднизолон (BEACOPP), и такие агенты, как гемцитабин, моноклональное к CD30 антитело изучаются также при лечении лимфомы Ходжкина. Задачи клинических исследований заключаются в оптимизации применения этих агентов, отборе пациентов с прогнозируемым хорошим ответом, разработке многоцелевых стратегий, основанных на научном расчете, с целью улучшения результатов лечения больных лимфомами. Лимфомы составляют около 4% новых случаев заболевания раком, диагностируемых в США ежегодно, выходя на 5-е место среди наиболее часто встречающихся опухолей и на 5-е место среди приводящих к смерти причин. Диагноз «лимфома» будет поставлен 62000 человек в 2005 г. в США, из которых 54000 – «неходжкинская лимфома». В то время как заболеваемость большинством раков снижается, лимфома является одной из двух опухолей, частота случаев которых увеличивается, по неизвестным причинам. Классификация. НХЛ представляют собой неоднородную группу заболеваний либо Т-, либо В-клеточной природы. В течение нескольких десятилетий они классифицировались согласно Международной Рабочей Формулировке, основанной преимущественно на гистологических особенностях и, в меньшей степени, клинических. В 1994 г. REAL-классификация разделила лимфомы не только по гистологическим, но и иммунофенотипическим, генетическим и клиническим характеристикам. Эта система в дальнейшем была модифицирована в качестве общепринятой классификации ВОЗ. Прогноз. В наиболее общем виде НХЛ подразделяются на индолентные, агрессивные, и очень агрессивные. Тем не менее, даже в рамках одной и той же гистологии пациенты прогностически весьма различны. В 1993 г. был опубликован Международный Прогностиче- ский Индекс (IPI), разработанный на данных большого количества леченных одинаково пациентов с диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой. На основании возраста, общесоматического статуса, уровня ЛДГ, количества вовлеченных экстранодальных областей и стадии пациенты могут быть разделены на отличающиеся клинически группы. Недавно сходная система была разработана для фолликулярных лимфом (Follicular Lymphoma IPI). Новейшие технологии, такие, как исследование ДНК для определения гипер- или гипоэкспрессируемых генов злокачественных клеток позволили дальнейшее разделение пациентов даже в составе одной гистологической формы. Например, существует по крайней мере две субкатегории диффузной крупноклеточной В- клеточной лимфомы: с В-клеточным типом зародышего центра, и менее благоприятный активированный В-клеточный тип, ведущие себя различно даже в рамках одной IPI категории. Успехи в лечении фолликулярной лимфомы. Фолликулярная лимфома является наиболее часто встречающейся среди индолентных лимфом, составляя около 30% от всех лимфом. Она характеризуются индолентным клиническим течением с медианой выживаемости от 6 до 10 лет. Только около 10 % больных имеют ограниченную распространенность (I или non-bulky II ст.). Радиотерапия для таких больных может обеспечить длительную безрецидивную выживаемость. Нельзя судить о том, излечены ли они, так как рецидивы встречаются даже через 10 – 20 лет. До недавнего времени не существовало терапевтического режима, способного повысить выживаемость больных с генерализованными стадиями фолликулярной лимфомы. Результатом этого явилась тактика «наблюдать-ждать», применяемая до появления связанных с заболеванием симптомов, требующих начала терапии. Несмотря на десятилетние исследования, нет единого мнения относительно оптимальной начальной терапии фолликулярной и низкодифференцированной лимфом. Ни алкилирующий агент самостоятельно, ни комбинированный с винкристином, доксорубицином и преднизолоном (CHOP), или основанные на флударабине режимы не способны дать какого-либо ощутимого преимущества. Ритуксимаб. Наличие активных моноклональных антител революционизировало наш подход к лечению индолентных В-клеточных лимфом. Ритуксимаб, химерическое анти CD20 моноклональное антитело, изучался обычно у пациентов с рецидивами и рефрактерной фолликулярной и низкодифференцированной лимфомами. В пилотном исследовании на 166 больных доза 375 мг/м² еженедельно в течение 4-х недель дала положительный результат у половины пациентов ( включая 6% полных ремиссий) с продолжительностью ответа около 11 мес. Это антитело широко распространено как из-за хорошей эффективности, так и из-за малой токсичности. В недавних исследованиях была предпринята попытка повысить активность ритуксимаба. Увеличение количества еженедельных введений до 8-и, использование более высоких доз не дало преимущества. Более значительный общий ответ был получен при применении ритуксимаба в качестве первичной терапии; продолжительность ответа, тем не менее, разочаровывала. Оценивалась также эффективность его испольщования в качестве поддерживающей терапии для удлинения продолжительности ремиссии. Hainworth et al. лечили 62 пациента с фолликулярной и низкодифференцированной лимфомами, применяя 4-х недельное введение с последующими введениями раз в 6 мес. в течение двух лет. Время до прогресссирования 32 мес. было более ожидаемого. В рандомизированном исследовании Ghielmini et al. сообщили о результатах лечения леченных ранее (n=128) и впервые (n=57) 4-х недельными введениями ритуксимаба с последующей рандомизацией на прекращение лечения или поддерживающую терапию введением каждые два мес. в течение восьми мес. Период до прогрессирования был значительно дольше у больных с поддерживающим лечением; к сожалению, этот эффект в значительной мере относился к не леченным ранее больным. Роль поддерживающей терапии подкреплена тем, что 40% пациентов, давших положительный ответ продолжительностью хотя бы 6 мес., дадут ответ и второй раз с продолжительностью, аналогичной первому разу. Таким образом, возникает вопрос о предпочтительности поддерживающей терапии или лечения рецидива. Hainsworth et al. попытались решить это исследованием, в котором больные, леченные 4-х недельными введениями ритуксимаба, были рандомизированы на поддерживающую терапию, или на лечение рецидивов. Хотя уровень ответов и продолжительность времени до прогрессирования были предпочтительнее в первой группе, время до вынужденного применения других средств оказалось одинаковым в обеих группах (31 и 27 мес.). In vitro изучения показали, что моноклональные антитела способны повысить чувствительность опухолевой клетки к другим агентам. Эти наблюдения были поддержаны сообщениями о превышении эффективности использования ритуксимаба вместе с химиотерапией над химиотерапией только. Первый из этих режимов был применен Czuczman et al. у 38 больных, 31 из которых не были лечены ранее: СНОР + ритуксимаб. Общие ответы составили 100% при 58% полных ремиссий и медианой времени до прогрессирования 8 лет. Сопоставимые уровни ответов были получены и при других комбинациях «ритуксимаб + ПХТ». Например, Czuczman et al. сообщили о комбинации флударабина и ритуксимаба с 93% ответов, из которых 80% - полных. Тем не менее, небольшая разница в результатах может быть связана с различной комбинацией больных или временем оценки полноты ответа, так как ответ может реализовываться в течение нескольких месяцев после окончания лечения. Marcus et al. сообщили о 322 пациентах фолликулярной лимфомой с промежуточным и плохим прогнозом, получивших либо CVP, либо R-CVP. Уровни общих и полных ответов для сочетанной терапии составили 81% и 40% соответственно, в то время как при одной ПХТ – 57% и 10%. При средней продолжительности наблюдения 18 мес. у R-CVP пациентов медиана времени до прогрессирования была значительно больше (27 мес.), чем у получивших только CVP больных (7 мес.). Будет ли достигнуто преимущество одного из этих подходов в выживаемости, покажет продолжающееся наблюдение. Таким образом, необходимы дальнейшие клинические исследования начальной терапии фолликулярной или низкодифференцированной лимфом. В будущем выбор оптимальной терапии должен определяться клиническими и биологическими характеристиками каждого больного. Тем не менее, ясно, что не все больные отвечают как на самостоятельную терапию ритуксимабом, так и в сочетании ее с ПХТ. Наиболее вероятные по хорошему ответу пациенты могут быть предсказаны наличием полиморфизма FcR-gamma-III, представляющего связывающее антитело место, и определенными характеристиками ДНК. Более того, вероятно, что польза от ритуксимаба ограничена у пациентов, опухолевые клетки которых избыточно экспрессируют ген BCL-2. Пока остается неизвестным, помогут ли эти наблюдения отбору больных для лечения ритуксимабом. Другие моноклональные антитела. Другие исследуемые неконъюгированные антитела включают эпратузумаб, аполизумаб, алемтузумаб, галиксимаб, и несколько человеческих анти CD20 антител; до настоящего времени роль их в лечении неизвестна. Алемтузумаб (Campath-1H) представляет собой человеческое моноклональное антитело против CD52 антигена, точная функция которого до настоящего времени не определена; он экспрессируется на поверхности всех лимфоцитов, моноцитов, макрофагов и эозинофилов. Хотя алемтузумаб кажется активным при хроническом лимфолейкозе и Т-клеточных лимфомах, его эффективность при В-клеточных лимфомах разочаровывает, обеспечивая только частичный ответ у 14% больных. Эпратузумаб является человеческим IgG1 моноклональным антителом, направленным против CD22 антигена, экспрессируемого клетками некоторых лимфом. В дозо-эскалационном исследовании эпратузумаба у 55 больных индолентными лимфомами не было установлено дозы, вызывающей токсичность. Уровень общего ответа составил 24% при фолликулярном типе. Тем не менее, результаты последующего изучения комбинации ритуксимаба и эпратузумаба разочаровали, что было отнесено за счет субоптимального выбора доз и расписания введения агентов. Аполизумаб (Hu1D10, Remitogen) является человеческим моноклональным антителом, направленным против полиморфных детерминант HLA-DR, обнаруживаемых как на нормальных В-клетках, так и у половины больных лимфоидными опухолями. Хотя в I фазе была установлена некоторая противоопухолевая активность, II фаза оказалась разочаровывающей. Более того, токсичность, включающая тромбозы и гемолитический уремический синдром, ограничили его применение. CD80 представляет собой иммуно-костимулирующую молекулу на поверхности клеток лимфом. Галиксимаб является «макако-человеческим» химерическим, направленным против CD80, антителом с in vivo антилимфомной активностью. В настоящее время он изучается у больных с рефрактерными формами НХЛ. Хорошо переносится, противоопухолевая активность достигает 15%. Базируясь на данных преклинических исследований, недавно завершены фазы I/II комбинации галиксимаба и ритуксимаба. Результаты анализируются. Радиоиммунотерапия. Несмотря на ободряющие результаты лечения ритуксимабом, все пациенты рано или поздно становятся резистентными к этому агенту. Относительно причины этого явления существует несколько предположений, включающих неадекватную концентрацию его в сыворотке, потерю экспрессии CD20, и невосприимчивость опухолевых клеток к антителу. Одной из попыток преодоления этой проблемы явилось использование радиоиммунотерапии, при которой используется моноклональное антитело с присоединенным радиоизотопом. Этот агент убивает не только клетки с соответствующим рецептором, но и окружающие, не имеющие этого рецептора клетки. Два иммуноконъюгата доступны для покупки в настоящее время. Y-90 ибритумомаба тиуксетан (зевалин) представляет собой мышиный ритуксимаб, конъюгированный с Y-90. Зевалин назначается в течение восьми дней. В первый день вводится неконъюгированный ритуксимаб для связывания CD20 неопухолевых клеток и обеспечения лучшей биодоступности. Так как Y-90 является бета-излучателем, распределение препарата может быть визуализировано, в качестве альтернативы меченному In-111 ибритумомабу. В 0, 2, 3, 6 дни проводится визуализация для контроля биодоступности. На 7-й день опять вводится неконъюгированное антитело, вслед за чем 0,4 mCi/kg зевалина (не более 32 mCi) для больных с количеством тромбоцитов не менее 150 тыс. Доза уменьшается до 0,3 mCi/kg при диапазоне тромбоцитов 149 – 100 тыс. Исследования такого режима показали превышение эффективности радиоиммуноконъюгатов по сравнению с таковой несвязанных антител, и целесообразность их применения у рецидивировавших после и рефрактерных к ритуксимабу только. Уровень ответов на зевалин после неудачи с ритуксимабом достигает 74% при 15% полных ремиссий. В рандомизированном исследовании 143 пациента с рецидивом CD20+ лимфомы без применения ритуксимаба получили либо ритуксимаб, либо зевалин. Уровень ответов был выше при зевалине (80%), чем при ритуксимабе (56%), указывая на преимущество зевалина. Тем не менее, время до прогрессирования в обеих ветвях совпадало. Несколько меньший уровень ответов на зевалин может быть достигнут и при подведении меньших доз в связи с тромбоцитопенией. Самым значительным осложнением терапии зевалином является его миелотоксичность, возникающая в более отдаленные сроки, чем после химиотерапии (7– 9 недель после лечения). Как результат, исключением для терапии зевалином являются вовлечение в опухолевый процесс более 25% костного мозга и его гипоклеточность (менее 15% клеточность, тромбоциты менее 100 тыс.), наличие предшествовавшей экстенсивной радиотерапии и трансплантации стволовых клеток (так как безопасность такого сочетания пока неизвестна). Бекссар является конъюгатом мышиного против CD20 антитела тозитумомаба и I-131. Так как он эмитирует гамма лучи, существует возможность для дозиметрии. Длительность терапии, как и при зевалине, составляет около недели. Но в этом случае необходимо проведение радиопротекции щитовидной железы. В пилотном мультицентрическом исследовании 60 пациентов, получивших значительное предшествовавшее лечение, при терапии бекссаром был получен ответ у 65% при 20% полных ремиссий. Пациенты с фолликулярной гистологией ответили лучше, при уровне общих ответов 81%. Уровень ответов и их продолжительность значительно превышали таковые после применения химиотерапии. У рефрактерных к ритуксимабу пациентов уровень ответов составил 63% с 29% полных ремиссий. Бекссар постепенно утверждается для использования при рецидивах или рефрактерных фолликулярных или трансформировавшихся лимфомах. Он также может применяться для не леченных ранее пациентов с возможность достижения уровня ответов 97% с 63% полных ремиссий. Наибольшая токсичность – со стороны костного мозга. Может безопасно назначаться после СНОР-терапии, переводя часть неполных ответов в полные. Рандомизированная фаза III применения бекссара после СНОР против R-CHOP продолжается в настоящее время в рамках Юго-западной ОнкологичеСкой Группы (SWOG) и Раковой и Лейкемической Группы (CALGB). Одной из наибольших проблем при лечении бекссаром является возможность индукции миелолейкоза/МДС. Из опубликованных данных следует, что такая вероятность составляет 1,5% для зевалина и 6,3% - для бекссара. Все же, развитие этих вторичных опухолей может быть вызвано предшествовавшей химиотерапией. Сообщения о совместном применении зевалина и бекссара не отмечают повышения связанной с этим переносимости; данные об эффективности и токсичности пока не получены. Радиоиммуноконъюгаты могут быть полезны при подготовке к трансплантации стволовых клеток. Gopal et al. сравнили результаты лечения больных фолликулярной лимфомой высокими дозами I-131-тозитумомаба с леченными высокодозовой ПХТ. Результаты общей выживаемости и времени до прогрессирования были выше у леченных тозитумомабом, при меньшей токсичности. В настоящее время продолжаются исследования, направленные на совмещение или последовательное применение радиоиммуноконъюгатов, ПХТ и других средств. Другие новые агенты. Замещающие олигонуклеотиды являются химически модифицированными частями ДНК с нуклеотидной последовательностью, комплементарной целевой РНК. Поэтому они способны ингибировать экспрессию целевого гена. BCL-2 ген является потенциально важной целью, так как сверхэкспрессируется при большинстве фолликулярных В-клеточных лимфом и хроническом лимфолейкозе, а также у четверти крупноклеточных В-клеточных лимфом. Предполагается, что «upregulation» BCL-2 повышает способность опухолевых клеток к выживанию и формированию лекарственной устойчивости. Повышение уровня BCL-2 также связано с плохим ответом на ПХТ. Эти и другие наблюдения повышают интерес к разработке замещающей BCL-2 и другие гены, важные для выживания опухолевых клеток, стратегии. Для ингибирования целевой ДНК, замещающие олигонуклеотиды должны сначала быть инкорпорированы в клетки с помощью эндоцитоза. Далее олигонуклеотид ингибирует экспрессию гена путем гибридизации с РНК, расщепленной РНК-азой и другими эндонуклеазами. G3,139 ( oblimersen sodium, Genasense, Genta Incorporated, Berceley Heights, NJ) является первой замещающей молекулой, широко исследованной в клинике для лечения опухолей человека. G3,139 является фосфоротиоатом олигонуклеотида, состоящего из 18-и измененных оснований ДНК (18-mer), который направлен на первые 6 кодонов белка BCL-2 РНК для формирования дуплекса ДНК/РНК. В I фазе исследования генасенса на 21 пациенте с НХЛ у 1 из них, с прогрессированием в лимф. узлах и костном мозге, после двух проведенных ранее режимов получен полный ответ, продержавшийся более 3-х лет. Субъективное улучшение отмечено у всех больных с симптомами. Генасенс также активен у больных с рецидивом/рефрактерностью лимфомы зоны мантии. Из побочных эффектов отмечены нейтропения, тромбоцитопения. Хотя уровень ответов на одиночный агент умеренный, он повышает активность других средств, таких, как ритуксимаб, флударабин и циклофосфан. Таким образом, этот агент имеет большое значения для комбинационной терапии. Такие режимы в настоящее время исследуются. Вакцины. Лимфомы характеризуются уникальным идиотипом, наличием ряда легких цепей иммуноглобулина, дающих возможность создания вакцины против лимфомы. В исследовании в Стэнфорде 49% больных с фолликулярной лимфомой при введении этого протеина, связанного с хемоцианином, демонстрировали клеточный и гуморальный иммунный ответ. Способность генерировать такой ответ коррелирует с временем до прогрессирования ( 7,9 лет против 1,3 года). Клиническая польза антиидиотипической вакцины изучается в трех рандомизированных исследованиях. В двух из них больные получают ПХТ с последующей серией вакцинаций с применением гранулоцитарно - макрофагального КСФ, или ГМ КСФ только. В третьем исследовании в качестве начальной терапии применяется ритуксимаб. Успехи в лечении агрессивных НХЛ. В течение десятилетий CНОР оставался стандартным режимом лечения пациентов диффузной крупноклеточной В–клеточной лимфомой. Применение этого сравнительно малотоксичного режима дает продолжительную ремиссию у 40% пациентов. Более агрессивные режимы не показали какого-либо преимущества в рандимизиованных исследованиях. Ритуксимаб в качестве единичного агента обеспечил 33% уровень ответов, показав целесообразность объединения его с ПХТ. В первых исследованиях Vose et al. полных и общих ответов на R-CHOP было больше, чем на СНОР. Значительное смещение парадигмы было вызвано публикацией 2002 г . Группой Изучения Агрессивных Лимфом (GELA). В их рандомизированном исследовании 399 больных диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой в возрасте от 60 до 80 лет получили CHOP или R-CHOP. Уровень полных ответов (76% против 63%), как и бессобытийная и общая выживаемости были значительно выше в группе комбинированного лечения. Хотя различие в последних двух выживаемостях удерживается длительно, со временем оно конвергирует. Межгрупповые исследования ECOG, CALGB и SWOG применения CHOP и R-CHOP у 632 больных старше 60 лет включали также вторичную рандомизацию на поддерживающее лечение ритуксимабом и наблюдение только. В противоположность проведенному ранее GELA исследованию, не получено разницы в уровне ответов, времени до прогрессирования, выживаемости за счет режимов индукции. Незапланированный анализ, предпринятый для исключения «мажущего» эффекта ветви поддерживающей терапии ритуксимабом, выявил превосходство выживаемости только у пациентов, не получивших ритуксимаб исходно. Таким образом, этими исследованиями внедрен новый стандарт – R-CHOP. Клинические исследования других средств. Галлия нитрат. Это – один из тестированных в Национальном Институте Рака элементов, у которого обнаружена противоопухолевая активность. Исследования на людях были начаты в 1976 г. Была обнаружена его выраженная гипокальцемическая активность, что послужило основанием для утверждения его в качестве антикальциемического средства. Показано, что галлий может использоваться в качестве целевой терапии, так как накапливается в опухоли, что было использовано в сцинтиграфии. В I и II фазах исследований на различных лимфомах применялись быстрые введения препарата, вызывавшие значительную токсичность, включая неврит глазного нерва. В результате стали применять меньшие дозы и более длительные введения, достигая 43% ответов у больных с рецидивами и рефрактерностью. Мультицентровое (фаза II) исследование с применением современных диагностических критериев только что завершено в США, данные анализируются. Бендамустин. Это – бифункциональный состав мустаргена и пуриноподобного бензимидазолового кольца. Впервые он был синтезирован в ГДР в 1963 г., где и широко применялся. Была показана его активность при индолентных и агрессивных НХЛ, хроническом лимфолейкозе и миеломной болезни. Как in vitro, так и в клинических исследованиях его сочетание с ритуксимабом дает дополнительный эффект. В исследовании на 63 пациентах с рецидивом или рефрактерными индолентными лимфомами и лимфомой зоны мантии уровень ответа этой комбинации составил 94% с 74% полных ремиссий. Эта комбинация очень хорошо переносима. Для более подробного изучения эффективности бендамустина и его комбинаций в настоящее время в США начата II фаза исследований. Бортезомиб. (PS-341; Velcade) – потенциальный, обратимый ингибитор 26S протеасомы, энзима, имеющего важное значение во внутриклеточном катализе белка, включая участие в регуляции клеточного цикла, в активации фактора транскрипции, апоптозе и движении клетки. Среди них примечателен NF-kB . Бортезомиб является первым ингибитором протеасом, примененным в клинике, и недавно утвержден в США для лечения рецидива и рефрактерной миеломы. Целесообразность его применения при НХЛ вызвана тем, что NF-kB гиперэкспрессируется при многих вариантах НХЛ. В сообщении Goy et al., содержащем результаты исследования 51 больного, которым проведено ранее в среднем по 3,5 режима ( включая 8 пациентов с трансплантацией аутологичных стволовых клеток), уровень ответов составил 48% при 26% полных ремиссий среди 26 больных лимфомой зоны мантии. Более умеренный ответ в 16% был получен у пациентов с другими вариантами лимфом. Токсичность зарегистрированна у 22 больных с тромбоцитопенией III степени, у одного – IV степени, у двоих развился тяжелый инфекционный процесс. Аналогичный эффект получен у 10 пациентов с лимфомой зоны мантии в исследовании O`Connor et al., которые отметили одну полную и пять частичных ремиссий у восьми пациентов с фолликулярной гистологией при отсутствии положительного ответа у 3-х больных мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой. Преклиническими исследованиями отмечено повышение активности бортезомиба ингибитором BCL-2, что является целью дальнейшего клинического изучения. Ингибиторы деацетилазы гистона. Депсипептид (NSC 6,30176) является бициклическим пептидом, обычно изолируемым из Chromobacterium violaceum штамма 968, производится Fujisawa Farmaceutiсals. Депсипептид самостоятельно, либо в комбинации с гипометилирующими агентами способен потенцировать несколько белков, оказывающих критический эффект на апоптоз, пролиферацию и восприимчивость к иммунологическим процессам. Это вещество обладает также антиангиогенной активностью, что является противоопухолевым фактором. В I фазе исследования Национального Ракового Общества положительные ответы наблюдались у 11 пациентов: 1 полный у больного периферической Т-клеточной лимфомой при дозе 12,7мг/м², частичные ответы были у 9-и пациентов с периферической Т-клеточной лимфомой при дозе 17,8 мг/м². Токсичность включала тромбоцитопению, тошноту, рвоту, слабость, повышение уровней трансаминаз, креатинина, гипокальциемию, асимптоматичные изменения ЭКГ и суправентрикулярные аритмии. В настоящее время продолжается фаза II исследования. Другой ингибитор деацетилазы гистона, суберояланимидовая гидроксамиковая кислота (SAHA) показала активность относительно НХЛ в I фазе, в настоящее время продолжается II фаза исследования. Аналог рапамицина. Макролид рапамицин (sirolimus, Rapamuner, Wyeth-Ayerst, Princeton, NJ) и его дериваты ингибируют «дочернюю» цель рапамицина (mTOR), разрегулирывая специфические РНК, необходимые для клеточного цикла от G1 до S фазы. Преклинически была показана mTOR ингибирующая способность подавлять рост и пролиферацию лимфоцитов и опухолевых клеток. Сегодня рапомицин утвержден в качестве иммуносупрессора, применяемого при трансплантации почек. Аналогичное вещество CCI-779 (Wyeth-Ayerst, Princeton, NJ) разработано для противоопухолевой активности. В начальных исследованиях активность наблюдалась при лимфоме зоны мантии, но при значительной миелотоксичности. Исследования направлены на изучение эффективности меньших доз. Литература: 1. Jemal A, Tiwari RC, Murray T, et al. Cancer statistics, 2004. CA Cancer J Clin 2004; 54: 8–29.[Abstract/Free Full Text] 2. Harris NL, Jaffe ES, Stein H, et al. A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood 1994; 84: 1361–1392.[Free Full Text] 3. Harris NL, Jaffe ES, Diebold J, et al. World Health Organization classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues: report of the clinical advisory committee meeting - Airlie House, Virginia. J Clin Oncol 1999; 17: 3835– 3849.[Abstract/Free Full Text] 4. Shipp MA, Harrington DP, Anderson JR, et al. Development of a predictive model for aggressive lymphoma: The International Non-Hodgkin’s Lymphoma Prognostic Factors Project. New Engl J Med 1993; 329: 987–994.[Abstract/Free Full Text] 5. Colombat P, Solal-Celigny P, Roy P. Validity of the Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI) in all age groups. Blood 2002; 100: 770a. 6. Alizadeh AA, Eisen MB, Davis RE, et al. Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene expression profiling. Nature 2000; 403: 503– 511.[Medline] 7. Rosenwald A, Wright G, Chan WC, et al. The use of molecular profiling to predict survival after chemotherapy for large B-cell lymphoma. New Engl J Med 2002; 346: 1937–1947.[Abstract/Free Full Text] 8. McLaughlin P, Grillo-Lopez AJ, Link BK, et al. Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody therapy of relapsed indolent lymphoma: half of patients respond to a four-dose treatment program. J Clin Oncol 1998; 16: 2825–2833.[Abstract] 9. Piro LD, White CA, Grillo-Lopez AJ, et al. Extended rituximab (anti-CD20 monoclonal antibody) therapy for relapsed or refractory low-grade or follicular non-Hodgkin’s lymphoma. Ann Oncol 1999; 10: 655–661.[Abstract] 10. O’Brien SM, Kantarjian H, Thomas DA, et al. Rituximab dose-escalation trial in chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2001; 19: 2165–2170.[Abstract/Free Full Text] 11. Byrd JC, Murphy T, Howard RS, et al. Rituximab using a thrice weekly dosing schedule in B-cell chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic lymphoma demonstrates clinical activity and acceptable toxicity. J Clin Oncol 2001; 19: 2153– 2164.[Abstract/Free Full Text] 12. Colombat P, Salles G, Brousse N, et al. Rituximab (anti-CD20 monoclonal antibody) as single first-line therapy for patents with follicular lymphoma with a low tumor burden: clinical and molecular evaluation. Blood. 2001; 97: 101–106.[Abstract/Free Full Text] 13. Hainsworth JD, Lichty S, Burris HA III, et al. Rituximab as first-line and maintenance therapy for patients with indolent non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2002; 20: 4261–4267.[Abstract/Free Full Text] 14. Ghielmini M, Schmitz S-FH, Cogliatti S, et al. Prolonged treatment with rituximab significantly improves event free survival and duration of response in patients with follicular lymphoma: a randomised SAKK trial. Blood 2002; 100: 161a 15. Davis TA, Grillo-López AJ, White CA, et al. Rituximab anti-CD20 monoclonal antibody therapy in non-Hodgkin’s lymphoma: safety and efficacy of retreatment. J Clin Oncol 2000; 18: 3135–3143.[Abstract/Free Full Text] 16. Hainsworth JD, Litchy S, Greco FA. Scheduled rituximab maintenance therapy versus rituximab retreatment at progression in patients with indolent non-Hodgkin’s lymphoma (NHL) responding to single-agent rituximab: a randomized trial of the Minnie Pearl Cancer Research Network. Blood. 2003; 102: 231. 17. Demidem A, Lam T, Alas S, et al. Chimeric anti-CD20 (IDEC-C2B8) monoclonal antibody sensitizes a B cell lymphoma cell line to cell killing by cytotoxic drugs. Cancer Biother Radiopharm 1997; 12: 177–186.[Medline] 18. Johnson TA, Press OW. Synergistic cytotoxicity of iodine-131-anti-CD20 antibodies and chemotherapy for treatment of B-cell lymphomas. Int J Cancer 2000; 85: 104– 112.[Medline] 19. Czuczman MS, Grillo-López AJ, White CA, et al. Treatment of patients with low-grade B-cell lymphoma with the combination of chimeric anti-CD20 monoclonal antibody and CHOP chemotherapy. J Clin Oncol 1999; 17: 268–276.[Abstract/Free Full Text] 20. Czuczman M, Grillo-López AJ, LoBuglio AF, et al. Patients with low-grade NHL treated with rituximab + CHOP experience prolonged clinical and molecular remission. Blood 2003; 102: 1493a. 21. Czuczman MS, Fallon A, Mohr A, et al. Phase II study of rituximab plus fludarabine in patients (pts) with low-grade follicular lymphoma (LGL): Final report. Blood 2001; 98: 601a. 22. Vitolo U, Boccomini C, Ladetto M, et al. High clinical and molecular response rate in elderly patients with advanced stage follicular lymphoma treated at diagnosis with a brief chemo-immunotherapy FND + rituximab. Blood 2002; 100: 359a. 23. Martinelli G, Laszlo D, Mancuso P, et al. Rituximab plus chlorambucil in low-grade non Hodgkin’s lymphomas (NHL): clinical results of a phase II study. Blood 2002; 100: 777a. 24. Sacchi S, Tucci A, Merli F, et al. Phase II study with fludarabine and cyclophosphamide plus rituximab (FC+R) in relapsed follicular lymphoma patients. Blood 2002; 100: 572a. 25. Gregory SA, Venugopal P, Adler S, et al. Combined fludarabine, mitoxantrone and rituximab achieves a high response rate as initial treatment for advanced low grade nonHodgkin’s lymphoma (LGNHL). Blood 2002; 100: 362a. 26. Zinzani PL. A multicenter randomized trial of fludarabine and mitoxantrone (FM) plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment in patients with follicular lymphoma. Blood. 2002; 100: 93a. 27. Marcus R, Imrie K, Belch A, et al. An international multi-centre, randomized, open-label phase III trial comparing rituximab added to CVP chemotherapy to CVP chemotherapy alone in untreated stage III/IV follicular non-Hodgkin’s lymphoma. Blood 2003; 102: 87a. 28. Hiddemann W, Dreyling M, Forstpointner R, et al. Combined immuno-chemotherapy (RCHOP) significantly improves time to treatment failure in first line therapy of follicular lymphoma - results of a prospective randomized trial of the German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG). Blood 2003; 102: 352a. 29. Rummel MJ, Kim SZ, Chow KU, et al. Bendamustine and rituximab act synergistically in vitro and are effective in the treatment of relapsed or refractory indolent and mantle cell lymphomas. Blood. 2003; 102: 104a. 30. Weng WK, Levy R. Two immunoglobulin G fragment C receptor polymorphisms independently predict response to rituximab in patients with follicular lymphoma. J Clin Oncol 2003; 21: 3940–3947.[Abstract/Free Full Text] 31. Bohen SP, Troyanskaya OG, Alter O, et al. Variation in gene expression patterns in follicular lymphoma and response to rituximab. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100: 1926–1930.[Abstract/Free Full Text] 32. Mounier N, Briere J, Gisselbrecht C, et al. Rituximab plus CHOP (R-CHOP) overcomes bcl-2-associated resistance to chemotherapy in elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). Blood 2003; 101: 4279–4284.[Abstract/Free Full Text] 33. Keating MJ, Flinn I, Jain V, et al. Therapeutic role of alemtuzumab (CAMPATH-1H) in patients who have failed fludarabine: results of a large international study. Blood 2002; 99: 3554–3561.[Abstract/Free Full Text] 34. Lundin J, Osterborg A, Brittinger G, et al. CAMPATH-1H monoclonal antibody therapy for previously treated low-grade non-Hodgkin’s lymphomas: a phase II multicenter study. J Clin Oncol 1998; 16: 3257–3263.[Abstract] 35. Leonard JP, Coleman M, Ketas JC, et al. Phase I/II trial of epratuzumab (humanized antiCD22 antibody) in indolent non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2003; 21: 3051– 3059.[Abstract/Free Full Text] 36. Emmanouilides C, Leonard J, Schuster SJ, et al. Multi-center, phase 2 study of combination antibody therapy with epratuzumab plus rituximab in recurring low-grade NHL. Blood 2003; 102: 233a. 37. Hegde U, White T, Stetler-Stevenson M, et al. Phase I study of combination rituximab (CD20) and apolizumab (Hu1D10) monoclonal antibody therapy in previously treated Bcell lymphoma and chronic lymphocytic leukemia. Blood 2002; 100( Suppl 1): 358a(abstract 1389). 38. Link BK, Wang H, Byrd JC, et al. Phase I trial of humanized 1D10 (Hu1D10) monoclonal antibody targeting class II molecules in patients with relapsed lymphoma. Proc Am Soc Clin Oncol 2000; 19: 24a. 39. Link BK, Kahl B, Czuczman M, et al. A phase II study of RemitogenTM (Hu1D10), a humanized monoclonal antibody in patients with relapsed or refractory follicular, small lymphocytic, or marginal zone/MALT B-cell lymphomas. Blood 2001; 98: 606a. 40. Czuczman M, Witzig TE, Vose JM, et al. Results of a phase I/II multicenter trial of galiximab (IDEC-114, anti-CD80 antibody) therapy for relapsed or refractory follicular lymphoma. Blood 2003; 102: 647–648a. 41. Gordon LI, Moore JO, Cheson BD, et al. Phase I results from a multicenter trial of galiximab (anti-CD80 antibody, IDEC-114) in combination with rituximab for the treatment of follicular lymphoma. Blood 2003; 102: 307b. 42. Cheson BD. Radioimmunotherapy of non-Hodgkin’s lymphomas. Blood 2003; 101: 391–398.[Abstract/Free Full Text] 43. Witzig TE, Flinn IW, Gordon LI, et al. Treatment with ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy in patients with rituximab-refractory follicular non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2002; 20: 3262–3269.[Abstract/Free Full Text] 44. Witzig TE, Gordon LI, Cabanillas F, et al. Randomized controlled trial of yttrium-90labeled ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy versus rituximab immunotherapy for patients with relapsed or refractory low-grade, follicular, or transformed B-cell nonHodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2002; 20: 2453–2463.[Abstract/Free Full Text] 45. Wiseman GA, Gordon LI, Multani PS, et al. Ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy for patients with relapsed or refractory non-Hodgkin’s lymphoma and mild thrombocytopenia: a phase II multicenter trial. Blood 2002; 99: 4336– 4342.[Abstract/Free Full Text] 46. Kaminski MS, Zelenetz AD, Press OW, et al. Pivotal study of Bexxar (Iodine I131 tositumomab) for chemotherapy-refractory low-grade or transformed low-grade B-cell non-Hodgkin’s lymphomas. J Clin Oncol 2001; 19: 3918–3928.[Abstract/Free Full Text] 47. Kaminski MS, Tuck M, Regan D, et al. High response rate and durable remissions in patients with previously untreated, advanced-stage, follicular lymphoma treated with tositumomab and iodine I-131 tositumomab (Bexxar). Blood 2002; 100: 356a. 48. Press OW, Unger JM, Braziel RM, et al. A phase 2 trial of CHOP chemotherapy followed by tositumomab/iodine I 131 tositumomab for previously untreated follicular non-Hodgkin’s lymphoma: Southwest Oncology Group protocol S9911. Blood 2003; 102: 1606–1612.[Abstract/Free Full Text] 49. Bennett JM, Kaminski MS, Knox SJ, et al. Assessment of treatment-related myelodysplastic syndromes (tMDS) and acute myeloid leukemia (tAML) in patients with low-grade non-Hodgkin’s lymphoma (LG-NHL) treated with tositumomab and iodine131 tositumomab (the Bexxar therapeutic regimen). Blood 2003; 102: 91a. 50. Witzig TE, White CA, Gordon LI, et al. Safety of yttrium-90 ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy for relapsed low-grade, follicular, or transformed non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2003; 21: 1263–1270.[Abstract/Free Full Text] 51. Kaminski M, Bahm V, Estes J, Ratanatharathorn V. Tolerance of treatment subsequent to frontline BexxarTM (tositumomab and iodine I131 tositumomab) in patients (Pts) with follicular lymphoma. Blood 2001; 98: 603a. 52. Ansell SM, Ristow KM, Habermann TM, et al. Subsequent chemotherapy regimens are well tolerated after radioimmunotherapy with 90Yttrium ibritumomab tiuxetan for nonHodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2002; 20: 3885–3890.[Abstract/Free Full Text] 53. Gopal AK, Gooley TA, Maloney DG, et al. High-dose radioimmunotherapy versus conventional high-dose therapy and autologous stem cell transplantation for relapsed follicular non-Hodgkin lymphoma: a multivariable cohort analysis. Blood 2003; 102: 2351–2357.[Abstract/Free Full Text] 54. Waters JS, Webb A, Cunningham D, et al. Phase I and pharmacokinetic study of bcl-2 antisense oligonucleotide therapy in patients with non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2000; 18: 1809–1811.[Free Full Text] 55. Leonard J, Hainsworth J, Bernstein S, et al. Genasense (Oblimerson sodium, G3139) is active and well-tolerated both alone and with R-CHOP in mantle cell lymphoma. Blood 2003; 102: 490a. 56. Hsu FJ, Caspar C, Czerwinski D, et al. Tumor-specific idiotype vaccines in the treatment of patients with B-cell lymphoma—long term results of a clinical trial. Blood 1997; 89: 3129–3135.[Abstract/Free Full Text] 57. Vose JM, Link BK, Grossbard ML, et al. Long term follow-up of a phase II study of rituximab in combination with CHOP chemotherapy in patients with previously untreated aggressive non-Hodgkin’s lymphoma (NHL). Blood 2002; 100: 361a. 58. Coiffier B, Lepage E, Briere J, et al. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma. New Engl J Med 2002; 346: 235–242.[Abstract/Free Full Text] 59. Habermann TM, Weller EA, Morrisson VA, et al. Phase III trial of rituximab-CHOP (RCHOP) vs. CHOP with a second randomization to maintenance rituximab (MR) or observation in patients 60 years of age or older with diffuse large B-cell lymphoma. Blood 2003; 102: 8a. 60. Warrell RP Jr., Coonley CJ, Straus DJ, Young CW. Treatment of patients with advanced malignant lymphoma using gallium nitrate administration as a seven-day continuous infusion. Cancer 1983; 51: 1982–1987.[Medline] 61. Kath R, Blumenstengel K, Fricke HJ, Hoffken K. Bendamustine monotherapy in advanced and refractory chronic lymphocytic leukemia. J Cancer Res Clin Oncol 2001; 127: 48–54.[Medline] 62. Schwanen C, Karakas T, Begmann L. Bendamustine in the treatment of low-grade nonHodgkin’s lymphomas. Onkologie 2000; 23: 318–324. 63. Weidmann E, Kim SZ, Rost A, et al. Bendamustine is effective in relapsed or refractory aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. Ann Oncol 2002; 13: 1285–1289.[Abstract/Free Full Text] 64. Bremer K. High rates of long-lasting remissions after 5-day bendamustine chemotherapy cycles in pre-treated low-grade non-Hodgkin’s lymphomas. J Cancer Res Clin Oncol 2002; 128: 603–609.[Medline] 65. Richardson PG, Barlogie B, Berenson JR, et al. A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma. New Engl J Med 2003; 348: 2609–2617.[Abstract/Free Full Text] 66. Goy A, Younes A, McLaughlin P, et al. A phase II study of proteasome inhibitor bortezomib in relapsed or refractory B-cell non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2004;In press. 67. O’Connor OA, Wright J, Moskowitz C, et al. Phase II clinical experience with the novel proteasome inhibitor bortezomib in patients with indolent non-Hodgkin’s lymphoma and mantle cell lymphoma. J Clin Oncol 2004;In press. 68. Piekarz RL, Robey R, Sandor V, et al. Inhibitor of histone deacetylation, depsipeptide (FR901228), in the treatment of peripheral and cutaneous T-cell lymphoma: a case report. Blood 2001; 98: 2865–2868.[Abstract/Free Full Text] 69. O’Connor OA, Richon V, Moskowitz C, et al. Clinical experience of the histone deacetyalse inhibitor suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA) in heavily pre-treated patients with aggressive non-Hodgkin’s lymphoma (NHL) and Hodgkin’s disease (HD). Blood 2002; 100: 301b. 70. Proud CG, Denton RM. Molecular mechanisms for the control of translation by insulin. Biochem J 1997; 328: 329–341.[Medline] 71. Hjalgrim H, Askling J, Rostgaard K, et al. Characteristics of Hodgkin’s lymphoma after infectious mononucleosis. New Engl J Med 2003; 349: 1324–1332.[Abstract/Free Full Text] 72. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW, eds. Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. World Health Organization Classification of Tumours: Pathology & Genetics. Lyon, France: IARC Press; 2001. 73. Rehwald U, Schulz H, Reiser M, et al. Treatment of relapsed CD20+ Hodgkin lymphoma with the monoclonal antibody rituximab is effective and well tolerated: results of a phase 2 trial of the German Hodgkin Lymphoma study group. Blood 2003; 101: 420–424.[Abstract/Free Full Text] 74. Ekstrand BC, Lucas JB, Horwitz SM, et al. Rituximab in lymphocyte-predominant Hodgkin disease: results of a phase 2 trial. Blood. 2003; 101: 4285–4289.[Abstract/Free Full Text] 75. Meyer R, Gospodarowicz M, Connors J, et al. A randomized phase III comparison of single-modality ABVD with a strategy that includes radiation therapy in patients with early-stage Hodgkins disease: the HD-6 trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (Eastern Cooperative Oncology Group Trial JHD06). Blood 2003; 102: 26a. 76. Duggan DB, Petroni GR, Johnson JL, et al. Randomized comparison of ABVD and MOPP/ABV hybrid for the treatment of advanced Hodgkin’s disease: report of an intergroup trial. J Clin Oncol 2003; 21: 607–614.[Abstract/Free Full Text] 77. Diehl V, Franklin J, Hasenclever D, et al. BEACOPP, a new dose-escalated and accelerated regimen, is at least as effective as COPP/ABVD in patients with advancedstage Hodgkin’s lymphoma: interim report from a trial of the German Hodgkin’s lymphoma study group. J Clin Oncol 1998; 16: 3810–3821.[Abstract] 78. Santoro A, Bredenfeld H, Devizzi L, et al. Gemcitabine in the treatment of refractory Hodgkin’s disease: results of a multicenter phase II study. J Clin Oncol 2000; 18: 2615– 2619.[Abstract/Free Full Text] 79. Bartlett NL, Bernstein SH, Leonard JP, et al. Safety, antitumor activity and pharmacokinetics of six weekly doses of SGN-30 (anti-CD30 monoclonal antibody) in patients with refractory or recurrent CD30+ hematologic malignancies. Blood 2003; 102: 647a. 80. Grillo-Lopez AJ, Cheson BD, Horning SJ, et al. Response criteria for NHL: importance of "normal" lymph node size and correlations with response rates. Ann Oncol 2000; 11: 399–408.[Abstract] 81. Cheson BD, Horning SJ, Coiffier B, et al. Report of an International Workshop to standardize response criteria for non-Hodgkin’s lymphomas. J Clin Oncol 1999; 17: 1244–1253.[Abstract/Free Full Text] 82. Spaepen K, Stroobants S, Dupont P, et al. Prognostic value of positron emission tomography (PET) with fluorine-18 fluorodeoxyglucose ([18F]FDG) after first-line chemotherapy in non-Hodgkin’s lymphoma: Is [18F]FDG-PET a valid alternative to conventional diagnostic methods? J Clin Oncol 2001; 19: 414–419.[Abstract/Free Full Text] 83. Spaepen K, Stroobants S, Dupont P, et al. Early restaging positron emission tomography with 18F-fluorodeoxyglucose predicts outcome in patients with aggressive nonHodgkin’s lymphoma. Ann Oncol 2002; 13: 1356–1363.[Abstract/Free Full Text] 84. Spaepen K, Stroobants S, Dupont P, et al. Prognostic value of pretransplantation positron emission tomography using fluorine 18-fluorodeoxyglucose in patients with aggressive lymphoma treated with high-dose chemotherapy and stem cell transplantation. Blood 2003; 102: 53–59.[Abstract/Free Full Text] 85. Van Den Bossche B, Lambert B, De Winter F, et al. 18FDG PET versus high-dose 67Ga scintigraphy for restaging and treatment follow-up of lymphoma patients. Nuc Med Comm 2002; 23: 1079–1083. 86. Schot B, van Imhoff G, Pruim J, et al. Predictive value of early 18F-deoxyglucose positron emission tomography in chemosensitive relapsed lymphoma. Br J Haematol 2003; 123: 282–287.[Medline]