14 июня - всемирный день донора крови
advertisement
14 ИЮНЯ – ДЕНЬ ДОНОРА В мае 2005 г ., в ходе 58-й сессии Всемирной ассамблеи здравоохранения, в Женеве было принято решение еж егодно 14 июня проводить Всемирный день донора крови.В этот день в 1868 году родился Карл Ландштейнер, австрийский врач, иммунолог , получивший в 1930 году Нобелевскую премию за открытие групп крови человека. Инициаторами проведения 14 июня Всемирного дня донора выступили четыре меж дународные организации, призывающие к добровольной и бесплатной сдаче крови - Всемирная организация здравоохранения, Меж дународная федерация Красного Креста и Красного Полумесяца, Меж дународная федерация организаций доноров крови и Меж дународное общество по переливанию крови. Кроме Всемирного дня донора крови, в России проводится свой, Национальный день донора крови, который отмечается 20 апреля. В этот день, 20 (8) апреля 1832 года, в. Санкт-Петербурге акушер Андрей Вольф впервые успешно перелил рож енице с акушерским кровотечением кровь от ее муж а и тем самым спас ж изнь ж енщине. Вольф использовал для переливания аппарат и методику, полученную им от пионера мировой трансфузиологии Дж еймса Бланделла, который выполнил первую успешную трансфузию в Лондоне 25 сентября 1818 года. Много крови с тех пор утекло в сосудистое русло реципиентов. Далеко вперед шагнула трансфузиологическая наука: открыты группы крови, внедрены технологии получения и применения компонентов и препаратов крови. Однако, как и преж де, миллионы ж изней больных людей спасает кровь доноров. Дар своей крови символ современной цивилизации, пример гуманизма, феномен социальной солидарности. КНИГИ О донорстве крови: Метод, пособие /Мво здравоохранения Респ. Татарстан, Казан, гос. мед. акад., Респ. станция переливания крови МЗ РТ; Сост.:Э.Р.Хамидуллина, Л.Н. Сибгатуллина. — Казань: Медицина, 2004. — 96с. Цель данного издания — ознакомить медицинских работников с проблемами и состоянием донорства крови и ее компонентов в Республике Татарстан. В пособии приведены практически все действующие нормативные документы РФ и РТ, регулирующие донорство крови. Для врачей службы крови, организаторов здравоохранения и врачей других специальностей, а также для организаторов и пропагандистов донорского движения и студентов медицинских вузов. Практическая трансфузиология / под ред. Г.И.Козинца. — М.: Практическая медицина, 2005. - 544 с: ил. Книга предназначена для практикующих врачей, освещает ключевые вопросы трансфузиологии обоснование и тактику применения трансфузионных сред и методов гемокоррекции в лечении различных заболеваний, аутодонорство и аутогемотрансфузии, лечение трансфузионных реакций и осложнений. Отдельные главы посвящены основам кроветворения и функциональным свойствам клеток крови, иммунологии крови, гемостазу, острой кровопотере. Подробно описаны кровесберегающие методы - как классические, так и современные; рассмотрены лекарственные средства, применяемые в трансфузионной медицине. В приложениях приведены важные нормативные документы, а также пособие по этическим и юридическим проблемам, связанным с гемотрансфузией. Для трансфузиологов, анестезиологовреаниматологов, хирургов, специалистов отделений гемодиализа, врачей службы крови. Абдулкадыров А13 Клиническая гематология: Справочник. — СПб: Питер, 2006. — 448с. — (Серия «Спутник врача»). В издании рассмотрены вопросы этиологии, патогенеза и эпидемиологии забо- леваний системы крови, описаны современные методы диагностики и лечения. Представлены новейшие данные о цитогенетических нарушениях и иммунодиагностике гемопластозов. Широко освещены вопросы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, гемокомпонентной и сопроводительной терапии при заболеваниях системы крови. Большое внимание уделено описанию наиболее часто встречающихся гематологических симптомов и синдромов, неотложных состояний в гематологии, а также наследственных и приобретенных иммунодефицитов и нейтропений. Приведены нормальные уровни лейкограммы, миелограммы и биохимических показателей сыворотки крови. Книга предназначена для гематологов, терапевтов, онкологов, лаборантов, а также для студентов старших курсов медицинских вузов. Трансфузиология: учебник. — СПб: Питер, 2002. — 736 с. — (Серия «Национальная медицинская библиотека»). В учебнике последовательно рассмотрены история трансфузиологии; требования и характеристика врачатрансфузиолога; организация службы крови; донорство; физиология крови; заготовка крови, производство компонентов и препаратов крови; технология гемотрансфузии; переливание гемокомпонентов; аутогемотрансфузии; альтернативы переливанию крови; тактика трансфузиолога в отдельных клинических ситуациях; трансфузионные реакции и осложнения; гемотрансмиссивные инфекции и их профилактика. Книга также содержит перечень документов, регламентирующих деятельность службы крови России и список дополнительной литературы по специальности. Для специалистов по производственной и клинической трансфузиологии, врачей-лаборантов, хирургов, реаниматологов, а также студентов старших курсов медицинских ВУЗов. Анемия — скрытая эпидемия/ Пер. с англ. — М.: «МегаПро», 2004 — 76 с; 11 рис. Перевод с английского к.м.н. И.С. Тарасовой Редактор перевода д.м.н. В.М. Чернов В книге изложены проблемы диагностики, механизмы развития и современные подходы к лечению анемии при различных внутренних болезнях. Своевременная коррекция анемии, как синдрома, улучшает течение основного процесса, улучшает исход, повышает качество жизни больных. Представлены результаты эффективного лечения анемии в нефрологической практике, у больных сахарным диабетом, у кардиологических больных, в хирургической практике, у больных ревматоидным артритом, воспалительными заболеваниями кишечника, при вирусном гепатите С, ВИЧ-инфекции, злокачественных новообразованиях и улиц пожилого возраста. Книга рассчитана на гематологов, терапевтов, педиатров и врачей других специальностей. В книге 11 рисунков, 5 таблиц, список литературы включает 434 источника. ЖУРНАЛЬНЫЕ ПУБЛИКАЦИИ СВИРОНИВСКИЙ, А.И. БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ЛЕЙКОЗНЫХ КЛЕТОК И КЛИНИЧЕСКИЙ ФЕНОТИП ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ЛИМФОЦИТАРНОМ ЛЕЙКОЗЕ/ А. И. СВИРНОВСКИЙ// ГЕМАТОЛОГИЯ И ТРАНСФУЗИОЛОГИЯ.-2010.-№1.-С.25-31. Резюме. При сопоставлении биологических свойств лейкозных клеток и клинических проявлений хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) оценивается проблема соответствия биологического и клинического фенотипов при этом заболевании, развивается положение о прогнозировании возможностей терапии и ее индивидуализации на основе типовых и разрабатываемых протоколов лечения с учетом ожидаемой вариабельности молекулярно-биологических характеристик лейкозных клеток, что может являться предметом анализа in vitro. Ключевые слова: хронический лимфоцитарный лейкоз, клеточный фенотип, клинический фенотип, ответ клеток на стимулирующие и повреждающие воздействия in vitro. Общепризнанное разнообразие вариантов клинического течения хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ), относимого к зрелоклеточным опухолевым заболеваниям лимфоидной ткани В-типа и являющегося самой распространенной формой лейкозов взрослых в странах Северной Америки и Европы (в том числе в России и Беларуси), диктует необходимость анализа материального субстрата болезни, ответственного за клинические проявления заболевания и определяющего как общую стратегию лечения ХЛЛ, так и конкретную тактику ведения отдельных больных. Рассмотрение биологических свойств лейкозных клеток на различных уровнях их организации подразумевает оценку общей морфологии клеток, характеристику основных субклеточных структур (клеточная поверхность, хромосомы, гены и их экспрессия), предполагаемое происхождение из нормальных клеток (уровень трансформации), сравнение некоторых фундаментальных процессов жизнедеятельности (апоптоз, пролиферация, чувствительность к терапевтическим воздействиям, а также ответ на стимуляцию некоторых сигнальных путей). При этом важным представляется такой фактор, как стабильность тех или иных свойств или динамика их приобретения (при диагностике, прогрессировании болезни, после терапии). При обнаружении в крови более 90% лимфоцитов малых или средних размеров со скудной цитоплазмой, с ядром круглой или овальной формы с конденсированным и глыбчатым хроматином и практически незаметными ядрышками нередко наблюдается более благоприятное течение ХЛЛ, иногда длительное время не требующее назначения терапии. Примесь небольшой части клеток (менее 10%) типа пролимфоцитов или с ядрами неправильной формы обычно не влияет на тяжесть клинических проявлений заболевания, особенно на ранней стадии заболевания. Относительно связи числа типичных для ХЛЛ разрушенных (размазанных) клеток в мазках крови с содержанием лимфоцитов в крови существуют противоречивые мнения [1], однако наличие большего количества этих клеток совпадает с клиническими проявлениями заболевания, которые в течение длительного времени не требуют коррекции. С другой стороны, пролимфоцитарная или лимфоплазмацитарная морфология достаточно большой части клеток при ХЛЛ, а также клеток с расщепленными ядрами при плейоморфной морфологической картине нередко сопровождается высоким лимфоцитозом, выраженной спленомегалией, увеличением пролиферативной активности клеток, ранним прогрессированием заболевания и снижением выживаемости. Если при морфологическом исследовании крови обнаруживают клетки типа иммунобластов, то при этом заметно значительное увеличение лимфатических узлов (трансформация в крупноклеточную лимфому, синдром Рихтера) и ухудшение клинического статуса больного. Вместе с тем не все клинические признаки заболевания удается связать с конкретной морфологией клеток, часть из них определяется характером поражения костного мозга (нодулярная, интерстициальная, диффузная или комбинированная инфильтрация, причем первые 2 варианта поражения обнаруживаются чаще на ранних стадиях, диффузная — на более поздних стадиях и приводит к недостаточности костного мозга) [1]. Развитие рихтеровской трансформации, которое может наблюдаться у 5% больных ХЛЛ, трудно предсказать на основании клинических признаков заболевания в момент постановки диагноза ХЛЛ. Однако в этом случае существенную помощь могут оказать определение длины теломер [2] и полиморфизм гена CD38. Молекулы клеточной поверхности имеют значение для распознавания клеток, запуска программ поддержания их жизнеспособности или, напротив, сигнальных путей апоптотической гибели, а также миграции клеток и др., что принципиально важно для идентификации линейной принадлежности, степени дифференцировки и зрелости клеток (диагностика); выживания или гибели клеток в различных условиях (патогенез и ответ на терапевтические воздействия); распространения клеток в организме (метастазирование). Фактически эти процессы определяют поведение и судьбу опухолевой клетки в организме и в значительной степени могут выступать в роли предикторов формирования тех или иных симптомов заболевания, т. е. вариантного клинического фенотипа. Так как сигнальный компонент рецепторного комплекса антигенов на В-клетках (BCR) формируется вследствие димеризации иммуноглобулина р(CD79P) с иммуноглобулином a (CD79ct), то от вариабельности экспрессии CD79P зависит индукция пролиферации или апоптоза. При этом его высокая экспрессия сочетается с атипичной морфологией, выраженной экспрессией поверхностных иммуноглобулинов, продвинутой клинической стадией и сниженными выживаемостью без прогрессии и общей выживаемостью. Для фенотипа активации клеток характерны также экспрессия CD38, высокая степень экспрессии CD40, CD69, CD790. Участие BCR и соответственно CD79P в активации клеток, их выживаемости, а также в профессии клеточного цикла позволило констатировать [3], что больные с количеством CD79p+-клеток более 30% относятся к группам промежуточного и высокого риска, имеют высокое содержание р2-микро-глобулина (выше 2,2 мг/дл), увеличенные лимфатические узлы в грудной или брюшной полости и/или спленомегалию, трисомию 12 или del(17pl3), тогда как низкое содержание С079р+-клеток коррелировано с мутантным статусом IgVH или с низким содержанием растворимых CD23, а также 2АР70-положительных клеток. Слабо экспрессированный CD79P, выступающий в роли экстраклеточного эпитопа р-цепи BCR, может объяснять патологию передачи сигналов в лейкозных клетках аналогично энергичным В-лимфоцитам. Важность использования CD79P как прогностического параметра подчеркивается тем, что при мультивариантном анализе свободной от прогрессии и общей выживаемости установлена его независимость от ряда других прогностических факторов. CD38, наличие которого на клетках при ХЛЛ указывает на неблагоприятный прогноз, рассматривается как суррогатный маркер мутантного статуса IgVH, имеющий значительную независимость от указанного показателя. Однако в отличие от этого биологического маркера CD38 не является фиксированным параметром, так как его экспрессия регулируется взаимодействием с незлокачественными клетками (активированными С04+-Т-клетками) опухолевого микроокружения в пределах псевдофолликулов во вторичных лимфоидных органах, в которых и происходит пролиферация лейкозных клеток [4]. В свою очередь пролиферирующие в лимфатических узлах лейкозные клетки, экспрессирующие CD38, ассоциируются с повышенной васкуляризацией этих образований. В совокупности эти данные могут объяснить связь между экспрессией CD38 на клетках и клиническими проявлениями прогрессирующего заболевания. Больные с экспрессией ZAP70 подлежат более тщательному мониторингу, так как именно этот фактор имеет наибольшую прогностически неблагоприятную значимость, если сравнивать его с CD38 или с отсутствием мутаций гена IgVH [5]. Хемокины CCL3 и CCL4, продуцируемые CD38+-лимфоцитами при ХЛЛ, способствуют взаимодействию лейкозных клеток с микроокружением через CD49d/ VCAM, обеспечивая их выживаемость и рециркуляцию, что в свою очередь может влиять на клинические особенности заболевания и его ответ на терапию. Решающую роль в выживаемости и миграции лейкозных клеток при ХЛЛ играют рецепторы CXCR4 [6]. Ингибиторы фосфоинозитид-З'-киназы, которые подавляют CXCR4-сигнальные пути, способны преодолевать лекарственную устойчивость, опосредованную стромальными клетками [7]. В миграции лейкозных клеток и их инвазии участвуют также хемокины CCL.21, CCL.19, CXCL.12, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), интегрины <xLp2, а4р,, а также матриксные металлопротеиназы (ММР), причем ММР-9 определяют и трансэндотелиальную миграцию лейкозных клеток, и их проникновение через базальные мембраны. Уровень проММР-9, которая колокализуется с CD44v (190 кД), значительно выше в лейкозных клетках по сравнению с нормальными В-клетками, что коррелирует с более продвинутой стадией заболевания и снижением выживаемости больных, при этом секреция фермента усиливается а4р,, CXCR4 или CCR7 [8]. В большинстве случаев лейкозные клетки при ХЛЛ с немутантным геном вариабельной области тяжелых цепей иммуноглобулинов отвечают на стимуляцию BCR in vitro, тогда как при наличии мутантного гена они на такую стимуляцию не реагируют [9]. Клетки, которые in vitro не отвечают на перекрестное связывание поверхностных иммуноглобулинов, напоминают В-клетки, приобретающие анергию после контакта с антигеном in vivo. В этих клетках конститутивно экспрессирована фосфо-рилированная киназа (ERK)l/2, регулируемая экстраклеточными сигналами, при отсутствии активации АКТ (протеинкиназы В). Кроме того, имеются конститутивное фосфорилирование МЕК1/2 и повышенная трансактивация ядерного фактора активированных Тклеток (NF-AT), а также активация сигнального пути, опосредованного митогенактивированной протеинкиназой (МАРК). Сочетание отсутствия реактивности BCR с конститутивной активацией МАРК может быть признаком клеточной анергии in vivo, что в свою очередь определяет фенотип малосимптомного течения заболевания именно у этой части больных [10]. Следовательно, гетерогенность клеточного ответа на стимуляцию рецепторов in vitro может определять варианты клинического фенотипа [11]. Оценивая иммунофенотип лейкозных клеток и некоторые показатели иммунного статуса больных с учетом клинических проявлений ХЛЛ, можно отметить, что повышенная экспрессия мембранного глико-протеина CD49d (а4-цепь интегрина), который обеспечивает взаимодействие с элементами внеклеточного мат-рикса, в частности с фибронектином, на лимфоцитах части больных указывает на вероятность прогрессии заболевания и неблагоприятный прогноз. Корреляция с экспрессией других неблагоприятных факторов не исключает независимую прогностическую значимость экспрессии этого белка для оценки времени до начала терапии и общей выживаемости [12]. В отличие от здоровых людей, у которых популяция регуляторных Т-клеток (Т^, CD4+CD25+) является очень динамичной за счет дифференцировки из быстро-пролиферирующих Т-клеток памяти и высокой чувствительности к апоптозу, при ХЛЛ может происходить их накопление вследствие повышенного образования, опосредованного взаимодействием CD27—CD70 в пролифе-ративных центрах лимфатических узлов, и сниженной чувствительности к апоптозу в результате дисбаланса Noxa—Bcl-2, что отрицательно сказывается на течении заболевания. Особенности клинической картины болезни могут проявиться в более ранний срок после установления диагноза и при сниженном количестве СОЗ+-клеток в крови больных. Если расположить наблюдаемый у больных хромосомный статус в порядке снижения связанной с ним агрессивности течения заболевания, то получится следующая последовательность: 17р", llq~, 6q~, + 12, норма, 13q" [13]. Обнаружение одной и той же хромосомной аберрации у больных, например del(17pl3), не исключает значительных различий в клиническом течении ХЛЛ, что проявляется в наличии части больных с маловыра-женными проявлениями заболевания и длительной выживаемостью. Очевидно, что в таких случаях прогнозирование времени до начала терапии и выживаемости должно базироваться на клинических и других биологических характеристиках. Представляет интерес тот факт, что наличие известных делеций в одной или обеих хромосомах, в частности 13q, одинаково влияет на выживаемость без лечения и общую выживаемость больных ХЛЛ, что позволяет отнести больных с поражением одного или обоих аллелей к одной группе риска [13]. Выживаемость больных с делецией 17р плюс мутация Т53, только с де-лецией 17р или только с мутацией Т53 также существенно не различается [14]. Однако все же не исключается, что при del(17pl3) именно мутации оставшегося аллеля определяют наихудший прогноз, в частности низкие общую выживаемость и выживаемость без прогрессии. Стандартизация панелей диагностики с помощью флюоресцентной гибридизации in situ (fluorescence in situ hybridization — FISH) и введение балльной системы учета получаемых при этом количественных показателей будут способствовать сопоставимости цитогенетических показателей при кооперативных исследованиях, что, разумеется, является целесообразным и при анализе самых разнообразных лабораторных параметров. Технология сканирования всего генома повышает разрешающую способность кариотипирования [15]. При анализе изменения структуры и экспрессии генов при ХЛЛ обращает на себя внимание, что индивидуальный риск прогрессии моноклонального В-лимфо-цитоза в ХЛЛ может быть связан с различным молекулярным профилем генов тяжелых цепей иммуноглобулинов BCR, т. е. на этом основании можно фактически определить, является ли каждый конкретный случай клинически бессимптомного лимфоцитоза предлейкозным состоянием или нет. Возможно, детальное сравнительное исследование молекулярных характеристик клеток при ХЛЛ и моноклональном В-клеточном лимфоцитозе, который является не таким уж редким событием, особенно у родственников больных ХЛЛ, и мониторирование развития клинических симптомов позволят проследить за формированием вариантов соответствия клинического и биологического фенотипов уже на более ранних этапах развития ХЛЛ. При ХЛЛ имеется и соматическая гипермутация генов легких цепей, влияющая на специфичность лейкозных BCR, стереотипность которых определяется обеими цепями, что и создает места для связывания антигенов. Несмотря на известную закономерность связи высокого риска ранней прогрессии ХЛЛ у больных с немутантным состоянием генов вариабельной области тяжелых цепей иммуноглобулинов, у небольшой части больных с экспрессией мутантного гена IGHV3-21 также наблюдается агрессивное течение заболевания [16]. При сравнительной оценке встречаемости генов вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулинов при семейных и спорадических случаях ХЛЛ оказалось, что мутации чаще обнаруживаются именно в первых случаях и при этом имеется внутрисемейная конкордантность мутационного статуса. Однако частота встречаемости этих генов не различались существенно в обеих группах больных. Более того, встречаемость генов тяжелой цепи иммуноглобулинов не коррелировала у заболевших членов одной и той же семьи [17], что позволяет предполагать участие в патогенезе заболевания не одного какого-либо фактора окружающей среды, а общей генетической базы. Для сопоставления клинического фенотипа с мутантным статусом гена IgVH можно использовать и так называемые суррогатные маркеры этого состояния [18]. Аллель-ные вариации гена регуляторного фактора интерферо-на-4 (/Л/¥)/онкогена 1 множественной миеломы (MUM1) влияют не только на риск развития ХЛЛ, но и на прогноз заболевания (укорочение периода от момента диагностики до начала терапии, но не снижение общей выживаемости). Получены доказательства участия и других сигнальных путей, например Wnt, в характеристике биологических свойств клеток и даже в лейкозогенезе [19]. Профили экспрессии мРНК различных генов, характеризующие репертуар транскрипционной активности в клетках больных ХЛЛ, позволяют выделить среди них несколько подгрупп и классифицировать эти подгруппы по сути процессов прогрессии заболевания, прогнозирующих его течение [20]. В связи с этим важно отметить, что лейкозные клетки при ХЛЛ, которые находятся в различном микроокружении, т. е. в периферической крови, костном мозге, лимфатических узлах, используют различные молекулы NF-кВ для пролиферации/выживания, а также миграции [21]. Особая роль многочисленных белков семейства Bcl-2, регулирующих поддержание жизнеспособности и гибель клеток (6 антиапоптотических белков, 3 структурно аналогичных и несколько структурно отличных про-апоптотических белков), имеет принципиальное значение для понимания патогенеза как ХЛЛ, так и других хронических лимфопролиферативных заболеваний [22]. Однако их значение в проявлении индивидуальных особенностей клинического фенотипа пока менее понятно, так как высокая активность антиапоптотических белков отмечается у большинства больных. Накопление лимфоцитов характерно для ХЛЛ как заболевания, хотя скорость этого процесса варьирует на различных стадиях болезни и у разных больных. Тем не менее активность антиапоптотических белков может определять резистентность к химиотерапии. Не касаясь механизмов центральной интегративной роли белков семейства Вс1-2 в выживании клеток, полагаем, что сами белки или соответствующие гены и мРНК являются мишенями для новых терапевтических воздействий, как, например, антисенсо-вых олигонуклеотидов, химических антагонистов, способных трансформировать протективные белки в апоп-тотические, и др. [22]. Известны ключевая роль белка р53 в обеспечении на транскрипционном уровне апоп-тотического ответа лейкозных клеток при действии ге-нотоксических агентов и ее нарушение в случае мутации или делеций соответствующего гена или гена, кодирующего ATM (мутантный ген при атаксии-телеангиэкта-зии) протеинкиназу, выступающую в роли регулятора р53, что указывает на неблагоприятный прогноз. Оказалось также, что прямое взаимодействие р53 с митохонд-риальными антиапоптотическими белками, включающими Вс1-2, может явиться основным путем индукции апоптоза клеток при ХЛЛ [23]. Снижение чувствительности к апоптозу может быть связано и с экспрессией гена TOSO, который регулирует Fasиндуцированный апоптоз [24]. Повышенная экспрессия гена TOSO, кодирующего Fas-ингибирующие молекулы, обычно коррелирует с высоким лейкоцитозом, более поздними стадиями заболевания, немутантным статусом гена IgVH, экспрессией CD38, стимуляцией BCR, необходимостью более раннего начала терапии и прогрессией заболевания, что позволяет считать экспрессию этого гена предиктором высокого риска при ХЛЛ [25]. Вопрос о роли полиморфизма генов, в частности генов, участвующих в поддержании жизнеспособности лейкозных клеток в различных условиях, для оценки его клинической значимости пока не решается однозначно [26, 27]. С другой стороны, имеются сведения о том, что хотя полиморфизм гена CD38 не влияет на вероятность возникновения ХЛЛ, однако присутствие определенных аллелей в генотипе CD38 ассоциируется с большей вероятностью трансформации заболевания в синдром Рихтера [28]. Несмотря на то что серийный анализ экспрессии генов в образцах лейкозных клеток показал повышенную экспрессию 55 генов и сниженную экспрессию 49 генов по сравнению с нормальными В-клетками, связи большинства этих изменений с клиническим фенотипом установить пока не удалось [24]. Поиск новых генетических вариантов, которые могут влиять на прогноз ХЛЛ, в том числе и среди генов, ответственных за репарацию ДНК, продолжается [27]. Фармакогеномика приобретает все большее значение для индивидуализации типовой терапии. Длина теломер является значимым и независимым предиктором многих клинических событий при ХЛЛ, как, впрочем, и развития синдрома Рихтера, что отмечено выше [2]. В то же время наличие в клетках больного ХЛЛ как IGVH4-39, так и стереотипного HCDR3 при постановке диагноза указывает на высокий риск развития синдрома Рихтера (независимый предиктор), но не на риск прогрессирования ХЛЛ без рихтеровской трансформации. Изменения в экспрессии генов, которые обеспечивают поддержание длины теломер в норме, свидетельствуют о нарушении механизмов их функционирования при ХЛЛ [29]. Короткие теломеры ассоциируются с комплексными генетическими нарушениями, геномными аберрациями высокого риска, короткой продолжительностью жизни без терапии и сниженной общей выживаемостью [30]. Правда, при этом неясно, какое из генетических нарушений является первичным. На проявления клинической картины заболевания оказывает влияние и уровень микроРНК (miR), которые представляют собой класс небольших некодирующих молекул РНК, участвующих в регуляции генов. Уровни miR-29c и miR-223 снижены у больных с плохим прогнозом заболевания, установленным в соответствии с известными прогностическими показателями [31], что подтверждается агрессивным течением болезни, наличием большего количества лейкозных клеток и неблагоприятной эволюцией состояния больного, а также корреляцией с длительностью выживания без лечения и общей выживаемостью. Учет этих факторов способствует индивидуализации стандартной тактики ведения больных. В большинстве лейкозных клеток при ХЛЛ снижено и содержание miR-15 и miR-16, которые отрицательно регулируют Вс1-2 на посттранскрипционном уровне [32]. Известно, что активация других miR, например miR-1066, способствует апоптотическому ответу клеток по р53-не-зависимому пути [33]. В роли регулятора резистентности лейкозных клеток может выступать miR-34a [34]. При ХЛЛ пролиферирует только небольшая фракция клеток, а остальные клетки не находятся в клеточном цикле. Однако эти клетки в организме характеризуются повышенной резистентностью к апоптозу благодаря своеобразному механизму аутокринной секреции проан-гиогенного фактора роста эндотелия сосудов (Vascular endothelial growth factor — VEGF) [35]. Повышенная секреция VEGF обеспечивается мезенхимальными стволовыми клетками вследствие секреции лимфоцитами тромбоцитного ростового фактора (platelet-derived growth factor — PDGF), т. е. лейкозные лимфоциты сами обладают способностью активировать функцию стволовых мезенхимальных клеток, усиливая их миграцию и пролиферацию, создавая тем самым благоприятное для выживания микроокружение. Паракринные механизмы также принимают участие в этом процессе [36]. Эндоте-лиальные клетки сосудов поддерживают жизнеспособность лейкозных лимфоцитов вследствие повышающей регуляции Вс1-2 и Вс1-Х, [37]. Коэкспрессия двух или более белков семейства ингибиторов апоптоза в клетках при ХЛЛ указывает на неблагоприятный прогноз. Спонтанному апоптозу в большей степени подвергаются клетки с комплексными хромосомными аберрациями и сниженным содержанием Вс1-2, чем клетки с прогностически благоприятной цитогенетикой, которые характеризуются низкой чувствительностью к апоптозу in vitro и повышенной иммуногенностью [38]. Влияние интенсивности спонтанного апоптоза лейкозных клеток, особенно в связи с соотношением этого процесса с пролиферацией и с чувствительностью к лекарственно-индуцированному апоптозу, на клинический фенотип заболевания нуждается в дальнейшем изучении. Так как взаимодействия между лейкозными клетками и внеклеточным мат-риксом, являющимся существенным компонентом микроокружения, частично опосредуется через CD44, диме-ризация CD44 активирует антиапоптотические механизмы (через сигнальные пути PI3K/AKT и MARK/ERK повышается уровень белка MCL-1), которые защищают клетки при ХЛЛ не только от спонтанного, но и от флу-дарабининдуцированного апоптоза [39]. Клетки с нему-тантным статусом гена IgVH характеризуются более высокой экспрессией CD44, что и определяет агрессивное течение заболевания. Стимуляция CD40 также способствует пролиферации, избеганию апоптоза [40], а также формированию резистентности к различным лекарственным препаратам, в том числе и к флударабину. Однако в клетках с мутантным IgVH лекарственная чувствительность восстанавливается при добавлении в среду культивирования синтетического олигонуклеотида CpG, тогда как клетки с немутантным статусом lgVu сохраняют свою резистентность, что связывают с различиями в активации сигнального пути NF-кВ в клетках обоих типов. Ряд цитокинов поддерживают пролиферацию и выживаемость клеток при ХЛЛ, тогда как другие, напротив, способствуют их апоптозу, что объясняют активацией различных сигнальных путей, однако пока не установлено связи ответа клеток на эти цитокины с экспрессией прогностических факторов [41]. Более высокая способность лейкозных клеток при ХЛЛ включать сигнальные пути Akt/Mcl-1, обеспечивающие устойчивость к апоптозу, и экспрессия ряда генов через BCR характерны для прогностически неблагоприятных случаев ХЛЛ [42]. Первоначальная клональная экспансия и последующая прогрессия ХЛЛ тесно связаны с этими процессами, хотя стимуляция BCR in vitro, напротив, индуцирует апоптоз. Участие сигнального пути, запускаемого через BCR, в поддержании резистентности к апоптозу клеток при ХЛЛ in vitro подтверждается обнаружением повышенной экспрессии селезеночной тирозинкиназы, которая является ключевым компонентом этого пути, что опять-таки более характерно для клеток с немутантным вариантом IgVH. Допускается возможность применения ингибиторов упомянутого фермента при ХЛЛ в случае наличия неблагоприятных прогностических факторов, так как при этом возможны усиление действия флударабина и независимость от защитного влияния микроокружения. Несмотря на экспрессию Fas на поверхности лейкозных клеток, они остаются резистентными к Fas-индуцированному апоптозу. Более того, индукция Fas-экспрессии не способствует нарастанию интенсивности Fas-опосредованного апоптоза [43], хотя связывание CD40 повышает чувствительность лейкозных клеток при ХЛЛ к Fasопосредованному апоптозу [44]. Ядерный фактор кВ (NF-кВ), рассматриваемый как общее название для группы индуцируемых гомо- и гетеродимерных транскрипционных факторов, состоящих из членов семейства Rel ДНК-связывающих белков, повышает выживаемость клеток, индуцируя апоптозингибирующие белки. Для лейкозных клеток при ХЛЛ характерна высокая конститутивная активация этого фактора по сравнению с нормальными В-клетками. Этот неблагоприятный прогностический фактор связан с экспрессией ZAP-70. Действительно, к стимуляции BCR оказываются более чувстви'тельными гАР-70+-клетки. Снижение ДНК-связы-ваюшей способности NF-кВ усиливает апоптоз в лейкозных клетках, причем между этой способностью и чувствительностью к флударабину существует обратная корреляция [45]. Сопоставление уровня пролиферации клеток с различными клиническими и лабораторными проявлениями ХЛЛ не всегда дает однозначные результаты, хотя содержание клеток в S + С^М-фазах клеточного цикла среди лейкозных В-клеток выше, чем среди нормальных В-клеток, причем в костном мозге оно выше, чем в периферической крови. Частота случаев с анеуплоидией ДНК при ХЛЛ обычно невысокая и ассоциируется с более высоким содержанием клеток в S + G2/M-<pa3ax, трисомией 12. Более высокий уровень пролиферации клеток характерен для больных в стадиях В и С по сравнению с аналогичным показателем у больных в стадии А, с двумя или более экстранодальными областями лейкозной инфильтрации, с тромбоцитопенией ниже 100 • 109/л, с повышенным уровнем активности лактатдегидрогеназы. Напротив, наличие лейкоцитоза и лимфоцитоза ассоциируется с меньшей долей клеток в S + Gj/M-фазах. Количество пролиферирующих клеток не коррелирует с характеристикой общего статуса, наличием аденопатии, анемии, стабильным или прогрессирующим состоянием заболевания [46]. Однако пролиферативная способность немутантных клеток достоверно выше, чем мутантных [47]. Поскольку повышенная пролиферативная активность часто сочетается с высокой способностью к спонтанному апоптозу, перспективным для оценки связи клинического фенотипа с пролиферативным статусом лимфоидной популяции клеток при ХЛЛ может оказаться дополнительный учет соотношения между пролифе-рирующими и апоптотическими клетками, тем более что при ХЛЛ в течение 1 дня может замещаться от 0,1 до 1 % клонов опухолевых клеток [48, 49]. Пролиферация и выживаемость лейкозных В-лимфоцитов могут быть обусловлены не столько их внутриклеточными свойствами, сколько взаимодействием с клетками микроокружения (дендритные клетки фолликулов, стромальные клетки костного мозга, интерлейкин-6-продуцирующие эндотелиальные клетки, клетки, продуцирующие фактор стро-мальных клеток, С04+-Т-клетки, экспрессирующие CD40L). Вместе с тем клетки, находящиеся в нишах, обеспечивающих их химиорезистентность (например, в лимфатических узлах), могут быть чувствительными к ингибиторам с-АЫ (иматинибу или дасатинибу [50]. Именно в лимфатических узлах формируются клетки, резистентные к цитостатическим препаратам [51]. Несмотря на способность активных форм кислорода (АФК) усиливать пролиферацию и генетическую нестабильность, значительное увеличение их уровня индуцирует гибель лейкозных клеток, что чаще наблюдается при нарушении функции р53. В таких случаях следует ожидать более эффективный ответ на АФК-стимулирующую терапию у больных с неблагоприятным прогнозом, тем более что содержание АФК в лейкозных клетках выше, чем в нормальных. Это в сочетании со сниженным уровнем глутатиона способствует окислительному повреждению ДНК и возникновению мутаций митохондриальных ДНК, особенно у ранее леченных больных [52]. На основании использования молекулярных и расчетных методов анализа генов IgVH предполагают, что при наличии на клетках кластерных (стереотипных) BCR (экспрессирован ограниченный набор высококонсервативных BCR) и при гетерогенном некластерном репертуаре иммуноглобулинов BCR на клетках других больных клоногенные предшественники лейкозных клеток могут происходить из разных субпопуляций В-клеток, характерных для врожденного и традиционного адаптированного иммунитета. При этом клетки — предшественники ХЛЛ, активируясь или реактивируясь, например, микробными патогенами, получают сигналы, способствующие их выживаемости, экспансии, злокачественной трансформации и в последующем клональной эволюции [53]. Важно, что специфика стереотипной соматической гипермутабельности может варьировать у разных больных с мутантным статусом генов иммуноглобулинов и даже при наличии минимально мутантных последовательностей. В связи с этим следует, что С05+-В-клетки при ХЛЛ ведут свое происхождение из клеток, которые продуцируют так называемые естественные антитела, устраняющие апоптотические клетки и патогенные бактерии [54]. Более того, очевидно, что лейкозные клетки при ХЛЛ с генами IGHV3-21/IGLV3-21 происходят из В-клеток, которые подверглись соматической мутации и созреванию в зародышевом центре в процессе вызванного антигеном иммунного ответа до перестройки имму-ноглобулиновых рецепторов и после лейкозогенной селекции в зародышевом центре [16]. Не исключено, что представление о стволовых лейкозных клетках при ХЛЛ, являясь частью общей проблемы стволовых опухолевых клеток, имеет свои особенности, обусловленные зрело-клеточным морфологическим субстратом этого заболевания и спецификой антигензависимого и антигеннеза-висимого образования лимфоидных клеток. Разработка этой концепции может внести свой вклад в создание новых подходов к терапии ХЛЛ, исходящих из более патогенетически оправданного выбора мишеней воздействия налейкозный процесс. Повидимому, эволюция популяции лейкозных клеток может быть обусловлена накоплением изменений тех биологических свойств, которые ранее присутствовали в клетках (например, более выраженная экспрессия некоторых поверхностных антигенов, индукция белков множественной лекарственной устойчивости и др.), отбором в результате химиотерапии пред-существующего субклона, который ранее присутствовал в популяции в незначительном количестве и которому изначально присуща лекарственная резистентность, или, наконец, появлением нового клона клеток вследствие качественно новых генетических изменений. Динамика клинического фенотипа заболевания может быть обусловлена и изменением реакции организма непосредственно на опухолевый процесс или на другие эндогенные или экзогенные факторы в частности за счет углубления дисбаланса иммунитета, развития иммунодефицита или аутоиммунных осложнений, присоединения инфекций (микробы, вирусы, грибы), проявлений недостаточности нормального кроветворения и др. Совокупность биологических свойств лейкозных клеток определяет клинические проявления заболевания и обладает предсказательной ценностью в плане индивидуализации ответа на терапию и вероятности исхода ХЛЛ. Системы стадирования заболевания только по клиническим признакам, несмотря на их известную прогностическую значимость, все же менее пригодны для выделения групп больных с потенциальной вероятностью быстрого прогрессирования ХЛЛ или с длительным стабильным состоянием. Между генотипом, его экспрессией в лейкозных клетках и клиническим фенотипом существуют неоднозначные взаимоотношения, что, по-видимому, определяет многообразие форм клинического течения заболевания. Это разнообразие подкрепляется еще и тем, что в клетках с различным генотипом при действии эндогенных, и экзогенных факторов микроокружения могут использоваться различные сигнальные пути, что может быть продемонстрировано in vitro. Разумеется, генетически детерминированный ответ систем целостного организма на присутствие в нем опухолевых клеток и экзогенные терапевтические воздействия на эти клетки вносят свой вклад в формирование клинического фенотипа болезни. Сходным клиническим проявлениям ХЛЛ могут соответствовать отличающиеся биологические свойства лейкозных клеток, которые, с одной стороны, могут определять срок развития этих симптомов и ответ на терапию (степень риска), а с другой — определять тип молекулярно-генетического субстрата и чувствительности к лекарственным препаратам. В свою очередь в основе отличающегося клинического фенотипа у разных больных могут лежать сходные биологические свойства клеток. Хотя поведение клеток в культуре не всегда коррелирует с клиническим течением, временем удвоения клеточной лимфоидной популяции, некоторыми молекулярными маркерами [55], заслуживает внимания ответ клеток на воздействия in vitro как показатель их биологических особенностей и гетерогенности клинического течения [56]. Это может касаться профилей экспрессии генов (лекарственной резистентности, репарации, апоптоза, включения различных сигнальных путей, выживаемости клеток в ответ на повреждения и др.), т. е. оцениваться должны не столько статика биологических свойств клеток и их изменчивость в процессе развития заболевания, сколько ответ клеток на комплекс воздействий in vitro как показатель особенностей их биологического фенотипа. При отсутствии ответа клеток на стимуляцию BCR можно предположить более благоприятное течение ХЛЛ, тогда как способность клеток больного реагировать на указанный тип воздействия коррелирует с неблагоприятным прогнозом. Полагаем, что репара-тивные возможности клетки в ответ на действие цито-статиков либо ионизирующего облучения in vitro с учетом активности ферментов, участвующих в репарации [57], являются существенной характеристикой биологических свойств опухолевых клеток, определяющих их выживаемость в процессе терапии. Экспрессия белков множественной лекарственной резистентности в ответ на действие цитостатических препаратов отражает потенциальную возможность клеток выводить из них лекарственные препараты и тем самым снижать чувствительность к ним, тем более что экспрессия этих белков в интактных лейкозных клетках однозначно не связана с резистентностью клеток к лекарственным препаратам [58]. Таким образом, ответ на различные воздействия, например способствующие экспрессии защитных систем клетки, может использоваться для предсказания эволюции заболевания и прогнозирования адекватности назначаемой терапии. Фактически оценка молекулярного субстрата эффекта стимуляции сигнальных путей в клетке может рассматриваться и с этой точки зрения, а определение лекарственной чувствительности клеток к отдельным препаратам in vitro позволит даже проводить отбор этих препаратов для терапии. При этом исследования in vitro путей подавления лекарственной резистентности лейкозных клеток имеют определенную клиническую значимость. По-видимому, в понятие биологического фенотипа, особенно при анализе патогенеза заболевания с позиций гетерогенности клинического фенотипа и возможностей воздействия на опухолевый процесс при ХЛЛ в принципе и у конкретного больного в частности, должны быть включены и типы реакций лейкозных клеток на потенциальные эндо- и экзогенные воздействия, что может определить новые направления в решении проблемы ХЛЛ. "Реактивный" (потенциальный) молекулярно-био-логический фенотип клеток может способствовать прогнозированию характера развития клинического фенотипа. Результаты определения лекарственной резистентности и способы ее преодоления in vitro следует рассматривать как вероятные проявления "реактивного" молеку-лярнобиологического фенотипа клеток, а ответ больного на терапию in vivo — как проявление "реактивного" клинического фенотипа. При внедрении в рутинную клиническую практику ряда новых наукоемких методов исследования предстоит еще решить вопрос о степени их взаимозависимости, об экономической целесообразности использования получаемых с их помощью результатов с учетом диагностической или прогностической значимости этих данных и в первую очередь возможности выбора адекватной терапии. При этом следует иметь в виду, что оценка экономической эффективности сугубо прикладных и фундаментально ориентированных результатов нуждается в различных подходах. ЛИТЕРАТУРА 1. Matutes Е., Wotherspoon A., Catovsky D. Differential diagnosis in chronic lymphocytic leukaemia. Clin. Haematol. 2007; 20(3): 367-384. 2. Rossi D., Bodoni C. L., Genuardi E. et al. Telomere length is an independent predictor of survival, treatment requirement and Richter's syndrome transformation in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2008; 112(11): abstr. 1052. 3. Del Poeta G., Del Principe M. I., ZucchetloA et al. High CD79a expression predicts a poor outcome in B-cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL). Blood 2008; 112(11): abstr. 1054. 4. Patten P. E. M., Buggins A. G. S.., Richards J. et al. CD38 expression in chronic lymphocytic leukemia is regulated by the tumor microenvironment. Blood 2008; 111(10): 5173—5181. 5. Burger J. A., Quiroga M. P., Hartmann E. et al. High-level expression of the T-cell chemokines CCL3 and CCL4 by chronic lymphocytic leukemia В cells in nurse-like cell cocultures and after BCR stimulation. Blood 2009; 113(13): 3050—3058. 6. Rassenti L. Z., Jain S., Keating M. J. et al. Relative value of ZAP70, CD38, and immunoglobulin mutation status in predicting aggressive disease in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2008; 112(5): 19231930. 7. Niedermeier M., Hennessy В. Т., Knight Z. A. et al. Isoform-se-lective phosphoinositide З'-kinase inhibitors inhibit CXCR4 signaling and overcome stromal cell-mediated drug resistance in chronic lymphocytic leukemia: a novel therapeutic approach. Blood 2009; 113(22): 5549-5557. 8. Redondo-Munoz J., Ugarte-Berzal E., Garcia-Marco J. A. et al. a4Rl integrin and 190-kDa CD44v constitute a cell surface docking complex for gelatinase B/MMP-9 in chronic leukemic but not in normal В cells. Blood 2008; 112(1): 169—178. 9. Guarini A., Chiaretti S., Tavolaro S. et al. BCR ligation induced by IgM stimulation results in gene expression and functional changes only in IgVH unmutated chronic lymphocytic leukemia (CLL) cells. Blood 2008; 112(3): 782-792. 10.Muzio M., Apollonio В., Scielzo C. et al. Constitutive activation of distant BCR-signaling pathways in a subset of CLL patients: a molecular signature of anergy. Blood 2008; 112(1): 188—195. 11.Chiron D., Bekeredjian-Ding I., Pellat-Deceunynck C. et al. Tolllike receptors: lessons to learn from normal and malignant human В cells. Blood 2008; 112(6): 2205-2213. 12.Gattel V., Bulian P., Del Principe M. I. Relevance of CD49d protein expression as overall survival and progressive disease prognosticator in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2008; 111(2): 865-873. 13.Van Dyke D. L., Shanafelt T. D., Call T. G. et al. Clinical outcome of chronic lymphocytic leukemia patients with sole 13q FISH detectable defects: one versus two 13q deletions. Blood 2008; 112(11): abstr. 1068. 14.Zenz Т., Krober A., Scherer K. et al. Monoallelic TP53 inacti-vation is associated with poor prognosis in chronic lymphocytic leukemia: results from a detailed genetic characterization with long-term follow-up. Blood 2008; 112(8): 3322—3329. 15.Maciejewski J. P., Mufti G. J. Whole genome scanning as a cytogenetic tool in hematologic malignancies. Blood 2008; 112(4): 965-974. 16.Ghia E. M., Jain S., Widhopf G. F. et al. Use of IGHV3-21 in chronic lymphocytic leukemia is associated with high-risk disease and reflects antigen-driven, post-germinal center leuke-mogenic selection. Blood 2008; 111(10): 5101—5108. 17.Crowther-Swanepoel D., Wild R., Sellick G. et al. Insight into pathogenesis of chronic lymphocytic leukemia (CLL) through analysis of IgVH gene usage and mutation status in familial CLL. Blood 2008; 111(12): 5691-5693. 18.Бидерман Б. В., Никитин Е. А., Грецов Е. М. и др. Экспрессия липопротеинлипазы — эффективный показатель прогноза В-клеточного хронического лимфолейкоза. Гёматол. и трансфузиол. 2008; 5: 67—71. 19.Gutierrez A., Tschumper R., Eckel-Passow J. et al. Overexpres-sion of the LEF-1 and TCF4 transcription factors in B-CLL: further evidence for a role of the Wnt signaling pathway in B-CLL biology and leukemogenesis. Blood 2008; 112(11): abstr. 544. 20.Chuang H.-Y., Rasetti L., Ideker Т., Kipps T. J. Interactome-based molecular prognosis of chronic lymphocytic leukemia. Blood 2008; 112(11): abstr. 545. 21.Mittal A. K., Iqbal J., Nordgren Т. M. et al. Molecular basis of proliferation/survival and migration of CLL in peripheral blood, bone marrow and lymph nodes. Blood 2008; 112(11): abstr. 546. 22.Reed J. C. Bcl-2 — family proteins and hematological malignancies: history and future prospects. Blood 2008; 111(7): 3322-3330. 23.Steele A. J., Prentice A. G., Hoffbrand V. et al. p53-mediated ap-optosis in CLL cells: evidence for a transcription-independent mechanism. Blood 2008; 112(9): 3827-3834. 24.Proto-Siquera R., Panpucci R. A., Careta F. et al. SAGE analysis demonstrates increased expression of TOSO contributing to Fas-mediated resistance in CLL. Blood 2008; 112(2): 394—397. 25.Pallasch C. P., Schultz A., Kutsch N. et al. Overexpression of TOSO in CLL is triggered by B-cell receptor signaling and associated with progressive disease. Blood 2008; 112(10): 4213— 4219. 26.Nuckel H., Frey U. H.f Bali M. et al. Association of a novel regulatory polymorphism (-938C-A) in the BCL-2 gene promoter with progression and survival in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2007; 109(1): 290-297. 27.Sellick G. S., Wade R., Richards S. et al. Scan of 977 nonsyn-onymous SNPs in CLL4 trial patients for the identification of genetic variants influencing prognosis. Blood 2008; 111(3): 1625-1633. 28.Aydin &, Rossi D., Bergui L. et al. CD38 gene polymorphism and chronic lymphocytic leukemia: a role in transformation to Richter syndrome. Blood 2008; 111(12): 5646-5653. 29.Poncet D., Belleville A., de Roodenbeke C. Changes in the expression of telomere maintenance genes suggest global telomere dysfunction in B-chronic lymphocytic leukemia. Blood 2008; 111(4): 23882391. 30.Roos G, KroberA., Grabowski P. Short telomeres are associated with genetic complexity, high-risk genomic aberrations, and short survival in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2008; 111(4): 2246-2252. 31.Stamatopoulos В., Meuleman N., Haibe-Kains B. et al. microR-NA-29c and micro RNA-223 down-regulation has in vivo significance in chronic lymphocytic leukemia and improves disease risk stratification. Blood 2009; 113 (21): 5237-5245. 32.Pepper C., Lin Т. Т., Ptatt G. et al. Mcl-1 expression has in vitro and in vivo significance in chronic lymphocytic leukemia and is associated with other poor prognosis markers. Blood 2008; 112(9): 3807-3817. 33.Sampath D., Calin G. A., Puduvalli V. K. et al. Specific activation of microRNA 106b enables the p73 apoptotic response in chronic lymphocytic leukemia by targeting the ubiquitin ligase Itch for degradation. Blood 2009; 113(16): 3744-3753. 34.Zenz Т., MohrJ., Elderin E. et al. miR-34a as part of the resistance network in chronic lymphocytic leukemia Blood 2009; 113(16): 3801-3808. 35.Ghosh A. K., Shanafelt Т., Calin G. A. et al. Aberrant regulation of pVHL levels by micro RNA may explain autocrine secretion of VEGF in CLL В cells. Blood 2008; 112(11): abstr. 1064. 36.Gehrke I., Paesler J., Kumar R. et al. Chronic lymphocytic leukemia (CLL) cells require microenvironmental stimuli to resist apoptosis through activation of STAT3 mediated by VEGF. Blood 2008; 112(11): abstr. 1069. 37.BugginsA. G. S., Patten P. E. M., Gohil S. G. et al. Vascular endothelial cells promote the viability of CLL cells via up-regula-tion of Bcl-2 and Bcl-XL. Blood 2008; 112(11): abstr. 357. 38.Jahrsdorfer В., Woolddridge J. E., Blackwell S. E. et al. Good prognosis cytogenetics in B-cell chronic lymphocytic leukemia is associated in vitro with low susceptibility with apoptosis and enhanced immunogenicity. Leukemia 2005; 19: 759—766. 39.Herishanu Y., Gibellinin F, Njuguna N. et al. CD34 signaling via PI3K/AKT and MARK/ERK pathway protects CLL cells from spontaneous and drug induced apoptosis. Blood 2008; 112(11): abstr. 541. 40.Lugman M., Klabunde S., Lin K. et al. The antileukemia activity of a human anti-CD440 antagonist antibody, HCD122, on human chronic lymphocytic leukemia cells. Blood 2008; 112(3): 711-720. 41.De Totero D., Meazza R., Capaia M. et al. The opposite effects of IL-15 and IL-21 on CLL В cells correlate with differential activation of the JAK/STAT and ERK1/2 pathways. Blood 2008; 111(2): 517-524. 42.Longo P. G., Laurenti L., Gobessi S. et al. The Akt/Mcl-1 pathway plays a prominent role in mediating antiapoptotic signals downstream of the B-cell receptor in chronic lymphocytic leukemia В cells. Blood 2008; 111(2): 846-855. 43.Romano C, De Fanis U., Sellitto A. et al. Induction of CD95 upregulation does not render chronic lymphocytic leukemia В cells susceptible to CD95-mediated apoptosis. Immunol. Lett. 2005; 97: 131-139. 44.Dicker F, KaterA. P., Fukuda T. et al. Fas-ligand (CD178) and TRAIL synergistically induce apoptosis of CD40-activated chronic lymphocytic leukemia В cells. Blood 2005; 105: 4213— 4219. 45.Hewamana S., Alghazal S., Lin Т. T. The NF-kB subunit Rel A is associated with in vitro survival and clinical disease progression in chronic lymphocytic leukemia and represents a promising therapeutic target. Blood 2008; 111(9): 4681—4689. 46.Quijano S., Lopez A., Rasillo A. et al. Association between the proliferative rate of neoplastic В cells, their maturation stage, and underlying cytogenetic abnormalities in B-cell chronic lym-phoproliferative disorders: analysis of a series of 432 patients. Blood 2008; 111(10): 5130-5141. 47.Longo P. G., Laurenti L., Gobessi S. et al. The Akt signaling pathway determines the different proliferative capacity of chronic lymphocytic leukemia B-cells from patients with progressive and stable disease. Leukemia 2007; 21: 110—120. 48.Chiorazzl N, Rai K. R., Ferrarini M. et al. Chronic lymphocytic leukemia. N. Engl. J. Med. 2005; 352: 804-815. 49.Messmer В. Т., Messmer D., Allen S. L. et al. In vivo measurements document the dynamic cellular kinetics of chronic lymphocytic leukemia cells. J. Clin. Invest. 2005; 115: 636—643. 50.Hallaert D. Y. H., Jaspers A., van Noesel C. J. et al. c-ABL kinase inhibitors overcome CD40mediated drug resistance in CLL: implications for therapeutic targeting of chemoresistant niches. Blood 2008; 112(13): 5141-5149. 51.Vogler M, Butterworth M., Majid A. et al. Concurrent up-regu-lation of BCL-X, and BCL-2A1 induces approximately 1000-fold resistance to ABT-737 in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2009; 113(18): 4403-4413. 52.Trachootham D., Zhang H., Zhang W. et al. Effective elimination of fludarabine-resistant CLL cells by PEITC through a redox-mediated mechanism. Blood 2008; 112(5): 1912-1922. 53.Murray F, Darzentas N., Hadzidimitriou A. et al. Stereotyped patterns of somatic hypermutation in subsets of patients with chronic lymphocytic leukemia: implications for the role of antigen selection in leukemogenesis. Blood 2008; 111(3): 1524— 1533. 54.Myhrinder A. L., Hellqvist E., Sidorova E. et al. A new perspective: molecular motifs on oxidized LDL, apoptotic cells, and bacteria are targets for chronic lymphocytic leukemia antibodies. Blood 2008; 111(7): 3838-3848. 55.Gill D., Burgess M., Knop L. et al. Identification of two novel chemokines (CCL2 and CXCL2) in B-chronic lymphocytic leukemia (B-CLL) and prolonged survival of primary B-CLL in vitro. Blood 2008; 112(11): abstr. 3157. 56.Свирновский А. И. Хронический лимфоцитарный лейкоз: парадигмы и парадоксы. Мед. новости 2008; 13: 7—19. 57.Marston Е., Weston V., Jesson J. et al. Stratification of pediatric ALL by in vitro cellular responses to DNA double-strand breaks provides insight into the molecular mechanisms underlying clinical response. Blood 2009; 113(1): 117—126. 58.SvirnovskiA. L, Shman Т. V., Sergienka T. F. et al. ABCB, and ABCG2 proteins, their functional activity and gene expression in conceit with drug sensitivity of leukemia cells. Hematology 2009; 14(4): 204212. КУЗНИК, Б.И. ГРУППЫ КРОВИ И СИСТЕМА ГЕМОСТАЗА/ Б.И. КУЗНИК// ГЕМАТОЛОГИЯ И ТРАНСФУЗИОЛОГИЯ.-2010.-№1.-С.32-36. Резюме. В статье приведены сведения литературы и собственные данные автора о состоянии системы гемостаза в зависимости от групповой принадлежности крови по системе AB0. Ключевые слова: группы крови 1(0), 11(A), 111(B), IV(AB), свертываемость крови, агрегация тромбоцитов, тромбозы. Известно, что существует связь между группами крови и предрасположенностью людей к различным заболеваниям. Более того, установлена тесная зависимость между отдельными групповыми признаками по системам AB0 и Rh+ и состоянием системы гемостаза [1—10]. Впервые на связь групп крови по системе AB0 с состоянием системы гемостаза обратили внимание В. Bronte-Stewart и соавт. [1]. Оказалось, что у людей, имеющих группу крови 11(A), увеличен риск возникновения тромбозов в связи с ускорением способности крови к свертыванию. Вскоре Т. Allan и A. Dawson [2] показали, что мужчины, имеющие группы крови А(П), В(Ш) и AB(IV), значительно чаще подвержены возникновению ишемической болезни сердца. А уже через год после этих исследований Н. Jick и соавт. [3] сообщили, что у людей ненулевой группы крови приблизительно в 2 раза чаще возникают венозные тромбоэмболии. В дальнейшем многочисленными исследованиями было доказано, что люди с группами крови А(Н), В(Ш) и AB(IV) по сравнению с лицами, имеющими 0(1)-группу, больше предрасположены к развитию тромбоэмболических заболеваний. В настоящее время известно, что люди, имеющие группу крови 0(1), менее подвержены тромбозам, но при этом у женщин отмечается более выраженная наклонность к патологической кровопотере в родах. В нашей лаборатории установлено, что у здоровых людей и больных атеросклерозом, имеющих группы крови А(П), В(Ш) и AB(1V), повышена активность прокоагулянтов в эритроцитах [4]. Оказалось, что у таких людей усилены процессы перекисного окисления липидов в мембранах различных клеток и снижена электрофоретическая подвижность красных кровяных телец [5, 6]. У людей с А(П) группой крови, по сведениям Г. А. Лобань [5], несколько увеличено число тромбоцитов. Согласно данным, полученным в нашей лаборатории [7], у людей с группами крови А(П), В(Ш) и AB(IV) по сравнению с носителями 1(0)-группы содержание тромбоцитов увеличено, хотя и не выходит за пределы средних показателей нормы. Однако основная причина тромбоопасности у людей с группами крови А(П), В(Ш) и AB(IV) меньше всего зависит от свойств самих эритроцитов. Установлено, что у людей с группами крови А(П), В(Ш) и AB (IV) в плазме увеличена концентрация фактора фон Виллебранда (ФВ) и фактора VIII(OVIll) [8, 11]. Одновременно у людей с 0 (1)-группой по сравнению со 11(A) и другими группами крови оказалась ослабленной экспрессия GpIIb/IIIa на тромбоцитах, что коррелирует с уменьшением концентрации ФУШ и ФВ. Если блокировать GpIIb/IIIa тиро-фибаном, то скорость образования тромбоцитарной пробки и сгустка крови у людей с 0(1)- и А(П)-группами крови становится одинаковой [11]. У людей с 0(1)-груп-пой крови по сравнению с ненулевыми группами усилена способность металлопротеиназы ADAMTS-13 разрушать гигантские мультимеры ФВ [9, 10]. Исследованиями, проведенными в нашей лаборатории [11], установлено, что у людей с А(И) и AB(IV) группами крови увеличена скорость спонтанного образования тромбоцитарных агрегатов, тогда как у лиц с В(Ш) группой имеется лишь тенденция к возрастанию агрега-бельной активности тромбоцитов. Кроме того, у лиц с группами крови А(П), В(1П) и AB(IV) по сравнению с 0(1)-группой агрегация оказалась повышенной, если в качестве лиганда использовался коллаген. Адреналин вызывал большее, чем у обладателей 0(1)-группы, усиление агрегации тромбоцитов лишь у лиц с АВ(1У)-группой крови. Известно [8, 9, 11], что спонтанная агрегация тромбоцитов осуществляется, главным образом, при участии фибриногена, вступающего во взаимодействие с GpIIb/ Ша, благодаря чему между отдельными тромбоцитами образуются мосты. Вместе с тем у лиц с ненулевыми группами крови по сравнению с 0(1)-группой экспрессия GpIIb/IIIa повышена [7]. Именно этим свойством, а также увеличением числа тромбоцитов объясняется усиление спонтанной агрегации тромбоцитов у людей, имеющих ненулевые группы крови. При индуцированной агрегации тромбоцитов коллагеном их склеивание осуществляется при участии ФВ. Если учесть, что ненулевые группы крови содержат повышенную концентрацию ФВ [7— 9], то можно понять, почему агрегация на коллаген усилена в крови, принадлежащей к группам крови А(П), В(Ш) и AB(IV). Кроме того, ФВ содержит в своем составе антигены А и В. В то же время антигены А и В способны покидать эритроциты и переходить в плазму [12, 13]. Не исключено, что "плазменные" антигены А и В усиливают агрегацию тромбоцитов. Вполне возможно, что у людей с АВ(1У)-группой на тромбоцитах повышена плотность адренорецепторов, что может способствовать усилению агрегации, если в качестве лиганда используется адреналин. Однако это предположение нуждается в экспериментальной проверке. Следует отметить, что групповые признаки крови не отражаются на ее фибринолитической активности [5]. Т. Larsen и соавт. [14] наблюдали 71 129 женщин во время беременности и в послеродовом периоде и при этом у 129 обнаружили венозные тромбозы. Наиболее высокая вероятность тромбоза оказалась у женщин со II группой крови с фенотипами АА и АО. В отличие от других исследователей эти авторы не выявили повышенной склонности к развитию тромбозов у беременных женщин с группой крови В(Ш). М. Canonico и соавт. [15] обследовали 271 женщину с клиническими проявлениями венозных тромбоэмболии и 610 женщин из группы контроля. Все женщины (за исключением 2 женщин, находящихся в менопаузе), принимали 17(3-эстрадиол. Средняя доза препарата для приема внутрь составила 1,5 мг в день (0,5—2 мг), дозировка трансдермальных эстрогенов — 50 мкг и менее. Установлено, что у женщин с ненулевыми группами крови риск развития венозных тромбоэмболии оказался в 2 раза выше, чем у обладательниц группы крови 0(1). При этом пероральный прием эстрогенов увеличивал риск до 68%. Напротив, трансдермальное применение эстрогенов не связывалось с риском развития венозной тромбоэмболии. Известно, что ожирение, семейный анамнез тромбоэмболии и наличие протромботических мутаций сами по себе являются предрасполагающими факторами к развитию тромбоэмболических заболеваний. Однако среди обследуемых женщин не обнаружено связи между этими факторами, группой крови и развитием венозных тромбоэмболии. Оригинальные данные получены К. Wiggins и соавт. [16], изучавшими генотипы AB0 и риск возникновения тромботических и геморрагических осложнений. При этом были обследованы мужчины и женщины пожилого возраста, перенесшие инфаркт миокарда, ишемический инсульт, артериальные или венозные тромбозы. Сразу же следует отметить, что авторы не обнаружили связи между геморрагиями и различными группами крови. Вместе с тем риск возникновения артериальных и венозных тромбозов увеличился у людей при наличии А,- и В-аллелей. У лиц, в крови которых содержится аллель Ам- или А,,-диплотип, по сравнению с людьми с наличием группы 0,0, был явно повышен риск возникновения венозных тромбозов. При наличии В-гапло- или диплотипа был повышен риск не только венозных тромбозов, но и ише-мического инсульта, что было обнаружено впервые. Кстати, среди лиц с указанными групповыми признаками значительно увеличено содержание ФВ и ФУШ. Особенно высоким оказался риск возникновения венозных тромбозов при наличии диплотипа АВ Исследования с использованием коронарной ангиографии, проведенные N. von Beckerath и соавт. [17], показали, что риск возникновения инфаркта миокарда приблизительно на 39% меньше у лиц с присутствием по крайней мере одного 01-аллеля по сравнению с не имеющими этого группового признака. В то же время риск возникновения инфаркта миокарда увеличивается троекратно (!) в присутствии В-аллеля по сравнению с людьми, у которых этот групповой признак отсутствует [18]. У женщин, находящихся в менопаузе, при наличии групп крови А(П) или В(Ш) риск возникновения ише-мической болезни сердца по сравнению с женщинами с группой крови 0(1) увеличивается в 2 раза [19]. В исследованиях, проведенных в Нидерландах [20], показано, что у людей с диплотипами А,А,, А,0, В и АВ риск возникновения венозных тромбозов оказался в 2 раза выше, чем у обладателей диплотипов 0,0,/0,02. И этот список мог быть значительно продолжен. С. Norma и соавт. [21] предприняли попытку установить, как изменяется содержание антигена ФВ, его рис-томицинового кофактора и ФУШ у людей в зависимости от наличия различных подгрупп крови. С этой целью были обследованы 114 здоровых доноров. Оказалось, что носители одного аллеля 0 (АО или ВО) отличались более низким содержанием ФУШ и ФВ. Концентрация указанных факторов, а также ристомицинового кофактора была значительно ниже у людей, имеющих подгруппы крови А20|, А30,, АД и BelOl, по сравнению с теми, кто имел группы 0,0,, АА, АВ, ВВ и А2В. Улиц с подгруппой крови А20, содержание ФУШ, ФВ и ристомицинового кофактора было меньше, чем у обладателей АА, АВ, ВВ, А2В, но выше, чем у обследованных с 0,0, группой. Следовательно, люди с группой 0 и А2 и низким содержанием ФУШ меньше подвержены риску тромбоза, чем лица с группами А,, А,В и В,. В то же время у доноров с высокой концентрацией Н-антигена отмечалось уменьшение уровня ФУШ и антигена ФВ по сравнению с теми, у кого уровень Н-антигена был относительно низким. Объяснение полученным фактам в работе не приводится. Согласно данным A. Garcia и соавт. [22], наибольшая активность ФУШ и ФВ отмечается при следующих сочетаниях антигенов: А,А,/А,А2, А|0,/А,02, А,В/А2В, ВВ/ В0,/В02 и А202/А202/А2А2. Наименьшее содержание ФУШ и ФВ отмечается при генотипе 00. Авторы пришли к парадоксальному выводу, что при высоком содержании ФУШ и ФВ значительно увеличивается риск не только тромбозов, но и возникновения кровотечений в случае использования антагонистов витамина К. Это явление исследователи объяснили тем, что при указанных состояниях повреждение эндотелия не зависит от уровня ФУШ и ФВ, а происходит по другим, неизвестным причинам. Однако не исключено, что при отсутствии антигенов 00 одновременно с увеличением концентрации ФУШ и ФВ компенсаторно в крови происходит снижение витамин К-зависимых факторов. Интересно отметить, что возможность возникновения тромбозов при наличии фактора VЛейден у людей, имеющих группу крови 0(1), меньше, чем при других группах крови. Более того, согласно данным V. Morelli и соавт. [20], у людей с группой 0(1) фактор V-Лейден встречается реже, чем при других групповых признаках. Известно, что при наличии фактора V-Лейден отмечается резистентность к действию активированного протеина С, вследствие чего возникают гиперкоагуляция и при отягчающих обстоятельствах развитие тромбозов. F. Massimo и М. Pier [23] исследовали наличие мутаций генов фактора II, протеина С, фактора XIII, ингибиторов активатора плазминогена, метилентетрагидро-фолатредуктазы (МТГФР) в зависимости от групп крови AB0. С этой целью они обследовали 127 больных с венозными тромбоэмболиями и 53 — без таковых. При этом все обследуемые больные являлись носителями гомозиготных мутаций фактора V-Лейден. Обнаружено, что среди пациентов с венозными тромбоэмболиями частота встречаемости Т-аллеля МТГФР С677Т выше, чем у больных без тромботических осложнений (68 и 45% соответственно). При этом не выявлено различий в носительстве других протромботических мутаций. Однако ненулевые группы крови чаще встречались у лиц с клиническими проявлениями тромбоэмболии, чем у бессимптомных носителей (84 и 57% соответственно). Вместе с тем Т. Ohira и соавт. [24] отмечают, что тромбозы глубоких вен гораздо чаще наблюдаются среди афроамериканцев, чем у представителей белой расы. В то же время у афроамериканцев чаще, чем у коренных европейцев и американцев белой расы, встречается группа крови 0(1). Проведя исследования у 492 пожилых пациентов с тромбозом глубоких вен и 1008 лиц того же возраста, не страдавших данной патологией и относящихся к представителям белой и черной расы, Т. Ohira и соавт. [24] не смогли подтвердить факты, установленные V. Morelli и соавт. [20]. Оказалось, что по сравнению с белыми афроамериканцы чаще страдают ожирением, диабетом, имеют высокий уровень ФУШ и очень низкую частоту фактора V-Лейден и протромбина G20210A, предрасполагающих к развитию тромбоза глубоких вен. Кроме того, афроамериканцы имеют более высокий уровень фибриногена, ФВ, D-димеров и комплексов плаз-мин-антиплазмин, но наиболее низкую концентрацию ингибитора активатора плазминогена-1 [25]. У людей, не страдающих тромбозом глубоких вен и , имеющих группу крови 0(1), частота встречаемости фактора V-Лейден и протромбина G20210A была приблизительно такая же, как и у обследованных с другими группами крови. Однако наличие фактора V-Лейден у людей с группой крови 0(1) обусловливает меньший риск возникновения тромбоза глубоких вен, чем у представителей ненулевой группы. Не выявлено различий в содержании фибриногена у людей с различными группами крови. В то же время скорость свертывания крови у людей с ненулевой группой крови была в 1,64 раза выше, чем у людей с группой 0(1) того же возраста. Исследователи приходят к парадоксальному выводу, что люди с ненулевой группой крови подвержены развитию тромбоза глубоких вен независимо от уровня ФУШ, а содержание ФУШ является предрасполагающим моментом к возникновению тромбоза глубоких вен независимо от групп крови AB0. Между тем у представителей ненулевой группы крови низкое содержание ФВ встречалось даже чаще, чем у лиц, имеющих группу крови 0(1). Кроме того, у лиц, имеющих группы крови А(П) и AB(IV), содержание ФУШ и ФВ было ниже, чем у людей с группой В(Ш). Следует также отметить, что у пациентов с группой крови А(11) чаще, чем у представителей 0(1)-группы, встречался сахарный диабет (/? < 0,06). В то же время у здоровых людей концентрация ФУШ и ФВ была значительно ниже, чем у больных с тромбозами глубоких вен [26]. Вместе с тем, как отмечают A. Minano и соавт. [27], у людей с ненулевой группой крови риск возникновения артериальных и венозных тромбозов глубоких вен при наличии мутаций фактор VЛейден и протромбина G20210A намного выше, чем у людей с группой крови 0(1). До сих пор не существует единого мнения относительно того, при какой концентрации ФУШ возникает риск развития тромбозов, инсультов и инфаркта миокарда. J. Hemandez-Jeronimo и соавт. [28], обобщив сведения, имеющиеся в литературе, отмечают, что при активности ФУШ 120—150 МЕ/мл риск возникновения тромбозов возрастает в 3 раза, а при активности выше 150 МЕ/мл — в 6 раз. Лиц с активностью ФУШ выше 100 МЕ/мл авторы относят к группе риска возникновения тромбозов и тромбоэмболических осложнений. В то же время большинство исследователей считают, что, если содержание ФУШ в крови превышает 175% (условно норма принимается за 100%), развивается тромбофилия, так как система протеина С не справляется с разрушением ФУШ [29—33]. Среди условно здоровых людей региона Западной Сибири частота тромбофилий вследствие высокого содержания ФУШ соответствует приблизительно 8%, причем в 3% случаев она превышала 200% от установленной классической нормы [32]. Высказано предположение, что ген, ответственный за формирование групповых признаков крови, одновременно связан с особенностями метаболизма факторов гемокоагуляции в плазме и форменных элементах крови [6], что и приводит к увеличению прокоагулянтной активности эритроцитов и других клеток крови. Однако, какова связь между агглютиногенами А и В и повышением концентрации ФВ, удалось установить только в последние годы [8, 9]. Оказалось, что агглютиногены А и В, являющиеся углеводными структурами, связанными с протеинами на поверхности эритроцитов, обнаружены также в молекуле ФВ. В ходе посттрансляционного изменения предшественника ФВ в эндоплазматическом ретикулуме и аппарате Гольджи к нему присоединяются Н- и 0-связанные олигосахаридные боковые цепи и среди них — групповые цепи AB0. Образование данных структур начинается с общего предшественника Нантигена, который под воздействием гликозилтрансфераз изменяется и превращается в антигены А и В. Влияние различных антигенов группы AB0 на уровень ФВ осуществляется на стадии его процессинга с последующим изменением стабильности или элиминации фактора. В частности, антиген Н (группа I или 0) может усиливать клиренс ФВ вследствие уменьшения защиты последнего от расщепления метал-лопротеиназами, в частности ADAMTS-13 [8, 9]. В связи с этим скорость расщепления ФВ имеет следующий порядок при различных группах AB0: 0 > В > А > АВ. В таком же порядке повышается активность ФВ и, в частности, его способность связываться коллагеном [34]. Установлено, что у 70—80% всех больных болезнью Виллебранда имеется группа 0(1). У таких больных к генетическим особенностям ФВ присоединяются те изменения устойчивости этого фактора к металлопротеина-зам, о которых говорилось выше [9]. В то же время у обладателей группы 0(1) снижена экспрессия GpIIb/IIla на тромбоцитах [7] и повышена активность фермента ADAMTS-13, разрушающего гигантские мультимеры ФВ [9]. Следует отметить, что увеличение концентрации ФУШ в крови оказывает влияние на скорость ее свертывания не только за счет более быстрого образования внутренней теназы (ФУШа + Ф1Ха) и протромбиназы (ФУа + ФХа). За последние годы установлено, что ФУШ играет существенную роль в активации тромбоцитов. В частности, при инкубации тромбоцитов с ФУШ усиливается их агрегационная активность, а также способность прилипать к нитям фибрина. По-видимому, этот механизм играет роль в патогенезе тромбозов у лиц ненулевой группы крови [35]. Наконец, необходимо обратить внимание на то, что повышение концентрации ФУШ является одной из основных причин возникновения тромбоза глубоких вен и эмболии легочной артерии. Согласно данным Д. М. Зу-баирова [36], A. Nicolaides и соавт. [37] и И. С. Явелова [38], врожденные тромбофилий, связанные с увеличением концентрации ФУШ, встречаются в популяции в 11%, а среди больных с тромбозами глубоких вен и/или эмболиями легочной артерии — в 25%. У практически здоровых людей может быть увеличено содержание Ф1Х (свыше 130%) и при этом также отмечается повышенный риск возникновения венозных тромбозов. Очень опасно одновременное увеличение концентрации ФУШ и Ф1Х, что чаще наблюдается при наличии групп крови А(П) и В(Ш) [19, 21]. Вопрос о связях групповых признаков с процессом свертывания крови не решен окончательно. Имеются данные [39], что в селезенке мышей и человека выявлены В-1-лимфоциты, способные в норме синтезировать ау-тоантитела, относящиеся к иммуноглобулинам класса М, к углеводному компоненту групповых антигенов А и В. Не исключено, что образуемые при этом иммунные комплексы могут повреждать мембрану эритроцитов и тем самым усиливать процесс свертывания крови. Особенно интенсивно подобная реакция должна протекать при различных патологических состояниях [40]. Известно, что беременность сопровождается значительной гиперкоагуляцией и депрессией фибринолиза. Эти реакции являются эволюционно оправданными, ибо направлены на ограничение кровопотери в родах. Вместе с тем при гетероспецифической беременности изменения в свертываемости крови нередко выходят за рамки приспособительных физиологических реакций и приводят к развитию хронического ДВС-синдрома, а зачастую заканчиваются возникновением патологической кровопотери в родах. Так, у женщин при Rh-несовместимости групп крови матери и плода патологическая кровопотеря в родах составляла, по данным исследований наших сотрудников, около 13%, тогда как при гомоспецифиче-ской беременности — всего лишь 3,3% [41, 42]. При сочетании АВО-несовместимости как с Rh~, так и с Rh+ у 70% беременных при ультразвуковом исследовании на сроке 32—34 нед в плаценте были обнаружены признаки фетоплацентарной недостаточности (множественные инфаркты, низкое краевое предлежание плаценты), что позволяет иммунным антителам проникнуть к плоду и неблагоприятно отразиться на его развитии [43]. Существует взаимосвязь между группами крови и биомеханическими и реологическими свойствами эритроцитов [44]. Наибольший средний объем эритроцитов присущ людям с В(Ш), а наименьший — с 0 (I)- и А (II)-группами крови. Показатель анизоцитоза максимален у доноров с АВ (IV), а минимален у людей с В(Ш)-группой крови. Наибольшая способность к дезагрегации свойственна людям с группами крови 0(1) и А(Н). Эритроциты группы В(Ш) обладают повышенной агрегационной активностью, тогда как группы AB(IV) быстро разрушаются в процессе хранения. В отличие от резус-отрицательных эритроцитов, которые склонны к агрегации, резус-положительные легче поддаются дезагрегации и фрагментации [44]. Вместе с тем, не подвергая сомнению результаты, приведенные автором, мы все же должны отметить, что полученные данные должны быть проверены с помощью более совершенных современных методов исследования. Представленные данные свидетельствуют о том, что проблема взаимосвязи между группами крови и ее способностью к свертыванию, а также риском возникновения тромбозов и кровотечений пока далека от окончательного разрешения. Необходимо помнить, что при прочих равных условиях наличие ненулевых групп крови является существенным дополнительным фактором, предрасполагающим к развитию тромбозов, тромбоэмболических заболеваний и синдрома диссеминированного внутрисосуди-стого свертывания крови (ДВС). Особо следует обратить внимание на то, что тромбозы чаще возникают у женщин, принимающих оральные контрацептивы, а также у беременных, носительниц групп крови А(П), В(Ш) и AB(IV) [15, 24]. Об этом необходимо знать врачам всех специальностей и своевременно принимать профилактические меры, предупреждающие развитие тромбоэмболических заболеваний и ДВСсиндрома. ЛИТЕРАТУРА 1. Bmnte-Stewart В., Botha М. С, Krut L. Н. ABO blood groups in relation to ischemic heart disease. Br. Med. J. 1962; 1: 1646— 1650. 2. Allan Т. M., Dawson A. A. ABO blood groups and ischemic heart disease in men. Br. Heart J. 1968; 30: 377—382. 3. Jick H., Stone D., Westerholm D. et al. Venous thromboembolic disease and ABO blood type. Lancet 1969; 1: 539—542. 4. Моржуева Г. Я. Зависимость коагулограммы от групповой принадлежности крови. В кн.: Физиология и патология системы гемостаза. Чита; 1980: 105—106. 5. Лобань Г. А. Гемокоагулирующие свойства плазмы, тромбоцитов и эритроцитов людей с различными группами крови системы AB0. Проблемы гематол. 1981; 3: 15—17. 6. Мищенко В. П., Мищенко И. В. Физиология системы гемостаза. Полтава; 2003. 7. Гергесова Е. Е., Витковский Ю. А., Гринь А. М., Осипов И. В. Степень лимфоцитарнотромбоцитарной адгезии зависит от количества тромбоцитов и имеет особенности у лиц с различной групповой принадлежностью крови по системе AB0. В кн.: У1 Сибирский физиологический съезд: Тезисы докладов. Барнаул; 2008. т. 1: 91—92. 8. Jenkins P. V., O'DonnellJ. S. ABO blood group determines plasma von Willebrand factor levels: a biologic function after all? Transfusion 2006; 46: 1836—1844. 9. Bowen D. J. An influence of ABO blood group on the rate of proteolysis of von Willebrand factor by ADAMTS-13. J. Thromb. Haemost. 2003; 1(1): 33-40. 10.Crawley J. Т., Lane D. A., Woodward M. et al. Evidence that high von Willebrand factor and low ADAMTS-13 levels independently increase the risk of a non-fatal heart attack. J. Thromb. Haemost. 2008; 6(4): 583-588. 11.Feuring M., Harenberg A., Peiter A. et al. Impact of ABO blood groups on tirofiban mediated inhibition of platelet function. Platelets 2005; 16: 430-434. 12.Жибурт E. Б. Трансфузиологии. M.; СПб.: Питер; 2002: 44-45. 13.Кузник Б. И., Максимова О. Г. Общая гематология. В кн.: Михайленко А. В. (ред.). Гематология детского возраста. Ростов н/Д: Феникс; 2007: 413—415. 14.Larsen Т. В., Johnsen S. P., Gislum М. et al. ABO blood groups and risk of venous thromboembolism during pregnancy and the pruerpertium. J. Thromb. Haemost. 2005; 3(2): 300—304. 15.Canonico M., Olie V., Carcailon L. et al. Synergism between non-0 blood group and oral estrogen in the risk of venous thromboembolism among postmenopausal women: The ESTHER study. Thromb. Haemost. 2008; 92(1): 246-248. 16.Wiggings K. L., Smith N. L., Glazer N. L. et al. ABO genotype and risk of thrombotic events and hemorrhagic stroke. J. Thromb. Haemost. 2008; 6(7): 263-269. 17.von Beckerath N., Koch W., Mehilli J. et al. ABO locus 01 allele and risk of myocardial infarction. Blood Coagul. Fibrinolysis 2004; 15: 61-67. 18.Nydegger U. E., Wuillemin W. A, Julmy F. et al. Carrel TP association of ABO histo-blood group В allele with myocardial infarction. Eur. J. Immunogenet. 2003; 30: 201—206. 19.Roest M., Voorbij H. A., Barendrecht A. D. et al. Risk of acute ischemic heart disease in postmenopausal women depends on von Willebrand factor and fibrinogen concentrations, and blood group genotype. J. Thromb. Haemost. 2007; 5(5): 189—191. 20.Morelli V. M., De Visser M. C, Vos H. L. et al. ABO blood group genotypes and the risk of venous thrombosis: effect of factor V-Leiden. J. Thromb. Haemost. 2005; 3(1): 183-185. 21.Norma C. S., Joyce M. A., Maria F. L. et al. The relationship between ABO groups and subgroups, factor VIII and von Willebrand factor. Haematologica 2007; 91(2): 236—239. 22.Garcia A. A., van der Heljden J. F, Mijers С. M. et al. The relationship between ABO blood group and the risk of bleeding during vitamin К antagonist treatment. J. Thromb. Haemost. 2006; 4(6): 1418-1420. 23.Massimo F, Pier M. M. Interactions between genotype and phe-notype in bleeding and thrombosis. Haematologica 2008; 93(5): 649-652. 24.Ohira Т., Kushman M., Tsai M. et al. ABO blood group, other risk factors and incidence of venous thromboembolism. J. Thromb. Haemost. 2007; 5(7): 1455-1461. 25.Lutsey P. L., Cushman M., Steffen L. M. et al. Plasma haemostatic factors and endothelial markers in four facial/ethnic groups: The MESA study. J. Thromb. Haemost. 2006; 4(12): 2629-2635. 26.Robert A., Aillaud M. F, Eschwege V. et al. ABO blood group and risk of venous thrombosis in heterozygous carriers of factor V Leiden. Thromb. Haemost. 2000; 83(3): 630-631. 27.Minano A., Ordonez A., Espana F. et al. ABO group and risk of venous or arterial thrombosis in carriers of factor V Leiden or prothrombin G20210A polymorphisms. Haematologica 2008; 93(5): 729-734. 28.Hemandez-Jeronimo J., Perez-Campos E., Matadamas C. et al. Un Nuevo factor de riesgo trobmofilico. Rev. Invest. Clin. 2003; 4: 448-457. 29.Баркаган 3. С. Учение о тромбофилиях на современном этапе. Консилиум 2000; 6: 61—65. 30.Мамаев А. Н. Клиническая апробация новых способов диагностики нарушений гемостаза, обусловленных патологией в системе физиологических антикоагулянтов: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Барнаул; 2006. 31.Мамаев А. Н., Баркаган 3. С, Момот А. П., Петрова Е. В. Частота высокой активности фактора VIII больных с венозными тромбозами в регионе Западной Сибири. В кн.: Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечнососудистой хирургии: Тезисы докладов. М.; 2005: 219. 32.Мамаев А. Н., Петрова Е. В., Баркаган 3. С. Способ диагностики тромбофилии вследствие гиперпродукции фактора VIII. Клин. лаб. диагн. 2007; 5: 26—28. 33.Adamo P. J., Whitney С. The individualized prescription for maximizing health. New York; 2001. 34.ШитиковаА. С. Тромбоцитопатии врожденные и приобретенные. СПб.; 2008: 18-19; 182-183. КУЗИВ, Т. ВЫ ТАК НУЖНЫ, ДАЮЩИЕ КРОВЬ!/ КУЗИВ, Т.// МЕДИЦИНСКАЯ ГАЗЕТА.201-.-№37.-С.7. В Общественной палате обсудили перспективы развития массового донорства В Общественной палате РФ прошел «круглый стол» на тему «Проблемы развития безвозмездного массового донорства в России и пути их решения». В его работе приняли участие представители Минздравсоцразвития России, Федерального медико-биологического агентства, некоммерческих организаций, занимающихся вопросами донорства крови в стране (из 21 региона), а также представители самой Общественной палаты. В донорской крови потребность велика всегда. Она требуется ежедневно - пострадавшим от ожогов и травм, при проведении сложных операций, при тяжелых родах, она необходима самым разным больным для поддержания жизни. В России катастрофически не хватает компонентов крови и препаратов отечественного производства на ее основе, ведь по статистике, ежегодно в переливании крови нуждаются 1,5 млн человек. За последние 10 лет в стране значительно сократилось число доноров, как и упало уважение к человеку, готовому поделиться с другим своей кровью. Акт гражданского самосознания - Тема, которую мы сегодня поднимаем на «круглом столе», является чрезвычайно важной, сказала, открывая заседание, председатель комиссии Общественной палаты по социальным вопросам и демографической политике, председатель попечительского совета Национального фонда развития здравоохранения Елена Николаева.- Это тема массового безвозмездного донорства - своего рода акта гражданского самосознания, выражения активной гражданской позиции. И мы должны говорить не о разовом донорстве, а о донорстве постоянном, при котором человек становится осознанным участником процесса, воспитывая в себе гуманизм, любовь к ближнему, чувство того, что донором быть почетно. И такое отношение нужно пронести через поколения. То, что сказала Е.Николаева, явилось, по сути, отправной точкой для работы «круглого стола». В ее дальнейших выступлениях, а также в выступлениях других участников прослеживалась одна мысль: нужно ликвидировать пробел в нашей нравственности, воспитании, который существовал долгие годы и препятствовал пониманию сути проблемы. До 2006-2007 гг. происходило уменьшение количества доноров, но сейчас эту опасную тенденцию удалось переломить. Вот что, в частности, отметила на «круглом столе» начальник Управления по организации службы крови ФМБА России Вера Богданова: - В 2008-2011 гг. за счет средств федерального бюджета предусмотрено оснастить 100 станций переливания крови (СПК) современным специализированным, технологическим и компьютерным оборудованием, создать единую информационную сеть, организовать мероприятия по пропаганде донорства. К концу нынешнего года будет оснащено 74 учреждения службы крови в 63 субъектах Российской Федерации. По сравнению с 2008 г. общая численность доноров в 2009 г. возросла на 4,2%, количество заготовленной крови - на 7,5%, на 4% увеличилось число безвозмездных доноров. В настоящее время разработан проект нового закона о донорстве, который проходит сейчас процедуру согласования. Простых вопросов в организации и развитии службы крови нет, в том числе по совершенствованию нормативной базы, но решать их надо. Одна из животрепещущих проблем, которая обсуждалась на «круглом столе» - проблема заметно возросшего платного донорства. Все участники с сожалением констатировали этот факт, поскольку платное донорство пытается вытеснить безвозмездное. По словам Е.Николаевой, продажа донорской крови через посредников, использование «товарной» крови может нанести непоправимый вред здоровью людей, нуждающихся в помощи. Всё это говорит о том, что проблема переливания крови, проблема донорства требует принятия срочных и самых решительных мер. Нужен координационный центр - Ситуация по донорству в регионах совершенно разная, -продолжила Елена Николаева. - Мы это поняли, проводя исследования в нескольких субъектах Федерации. Сегодня, как никогда, возрастает роль некоммерческого сектора. Но мы столкнулись и с ситуацией, когда чиновники ставят препоны и не верят в потенциал некоммерческих организаций (НКО). Наша задача - объединить усилия всех НКО, поэтому необходимо создание координационного центра (на базе Общественной палаты РФ) по развитию, организации и пропаганде донорства крови в регионах. Центр сможет консолидировать усилия по согласованию действий органов власти и некоммерческих структур по формированию системы донорства на регулярной основе. В задачи центра войдет взаимодействие с государственными и муниципальными органами власти, бизнес - структурами, институтами гражданского общества, представителями межправительственных и неправительственных организаций, средств массовой информации. На взгляд Е.Николаевой, все новации, исходящие от европейских государств, необходимо анализировать. Их можно использовать только с учетом нашего менталитета и наших приоритетов, отбирая всё самое лучшее и отодвигая негативное. В настоящее время в субъектах Федерации формируется волонтерское движение, которое своей деятельностью привлекает население страны к самому широкому и деятельному участию в безвозмездной сдаче крови. Без сомнения, именно молодежь как наиболее активная часть нашего общества будет и должна играть в этом движении ключевую роль. На молодых людей возлагаются особые надежды, связанные с популяризацией массового и безвозмездного донорства. Для его развития нужно усовершенствовать законодательную базу, и прежде всего внедрить электронные паспорта для доноров, чтобы любой желающий мог сдать кровь независимо от места прописки. Председатель совета регионального общественного движения активных доноров Тамбовской области «Доноры Тамбовщины» Евгений Преображенский рассказал о проекте «Университет милосердия», который начался в регионе несколько месяцев назад. Этим проектом охвачено три главных вуза города, которые проводят акции по добровольной сдаче крови. Люди охотно откликаются на подобные акции, но, по мнению Е.Преображенского, проблему донорства как медицинскую и социальную невозможно решить за 2-3 года. Нужна постоянная, кропотливая работа, которая будет шаг за шагом продвигать идеи безвозмездного донорства среди населения. А ядро доноров должны составить именно студенты. Е.Преображенский считает, что одна из главных проблем, которая тормозит сегодня развитие донорства в стране, - это отсутствие понимания со стороны руководителей предприятий и организаций к гражданской позиции своих сотрудников. Доноров с трудом отпускают с работы, очень неохотно предоставляют выходные дни (если вообще предоставляют), то есть требования закона простонапросто игнорируются. Поэтому создание координационного центра под эгидой Общественной палаты РФ даст возможность нормально работать некоммерческим организациям и повысит статус НКО в регионах. Равный обучает равного На «круглом столе» прозвучала информация о том, что в последнее время наметился позитивный сдвиг в отношении тех, кто подвержен фобии заражения от сдачи крови или испытывает неприятные ощущения и даже страх при ее заборе. И значительно повысилась положительная оценка работы служб крови по всей стране, хотя, по мнению некоторых выступающих, эти службы всегда работали неплохо. В Оренбургской области, как рассказала заведующая единым донорским центром Оренбургской областной станции переливания крови врач высшей категории Ирина Захарова, в последние годы наметилась устойчивая тенденция к росту донорских рядов. В регионе, так же как и по всей стране, до 2006 г. наблюдалось снижение количества доноров. Но ситуацию удалось переломить. Первый шаг был сделан в школах, затем в вузах. В настоящий момент Оренбургская станция переливания крови благодаря спонсорской помощи оснащена современным высокотехнологичным оборудованием, и для доноров созданы все условия. Прежде всего изменился режим работы станции переливания крови, что позитивно сказалось на активности людей, которые теперь регулярно приходят сдавать кровь. «Равный обучает равного» -проект под таким названием имеет место в Белгороде. Реализуют его лидеры молодежного движения, волонтеры, и одно из направлений проекта - донорство. Как сказала председатель белгородского отделения Российского Красного Креста Нина Ушакова, люди милосердными не рождаются. Милосердие воспитывается в процессе жизни, а донорство - один из этапов милосердия. В городе хорошо поставлена просветительская работа, истоки которой кроются в работе с молодежью. Благодаря такому проекту молодые люди, прежде всего студенты, сами обучают школьников, доступно рассказывая о том, что если ты отдаешь свою кровь, то спасаешь чью-то жизнь, и что для здорового организма дача крови совершенно безопасна. Школьники получают информацию о том, что донорская кровь нужна нашим согражданам каждый час, каждую минуту. А потом уже учащиеся сами создают лекторские группы в школе и самостоятельно читают лекции своим сверстникам. Таким образом, равный обучает равного. Но в регионе пошли еще дальше: дети пишут сочинения, диктанты, рефераты на тему «Донор - это живое лекарство», заменить которое нельзя ничем. В конце года подводятся итоги, и лучшим школьникам вручаются грамоты и ценные подарки. Тем самым поднимается престиж донорства, ради чего, собственно, и был начат проект. Уважайте доноров! - Волонтеры-студенты не могут постоянно отпрашиваться с лекций, чтобы проводить донорскую работу в школах или на предприятиях, - резонно заметил Андрей Дьячков из С.-Петербургского Красного Креста. -На мой взгляд, в школах нужно ввести специальные уроки по донорству. Людям, которые приходят сдавать кровь, очень не нравится ожидание в очередях. В европейских странах человека записывают на забор крови именно на то время, которое удобно ему. Ну не все же могут отпроситься с работы в 9 утра! Полагаю, надо пересмотреть время и дни работы станций переливания крови. Открыть их в выходные, а также в вечерние часы... Далее: нередко случается и так, что человек отстоял 3 часа в очереди, у него от длительного ожидания поднялось давление, и сотрудники станции отправляют донора назад. Ситуация малоприятная. Придет ли опять этот человек? Ирина Семёнова, координатор благотворительного фонда «АдВита», говорила о том, что потенциальный донор обязательно нуждается в информации - где, когда и как он может сдать кровь. Человек должен получать ответы на все свои вопросы, следовательно, нужна единая компьютерная информационная система, чтобы донору для его благородного дела хватало бы только паспорта. Иногородние обычно ущемлены: у них отказываются брать кровь, хотя среди некоторых встречаются и почетные доноры. По словам И.Семёновой, помещения пунктов приема крови зачастую очень маленькие, люди ожидают своей очереди часами, порой даже стоя. Не везде хватает холодильников, кресел, расходного материала, персонал зачастую недоброжелательный, и всё это, естественно, не способствует росту донорских рядов. Нужно увеличивать количество станций переливания крови, повышать, качество их работы и, безусловно, ликвидировать информационный провал, который мешает развитию донорства. А еще - создавать региональные Call-центры, которые помогут человеку найти пункт переливания крови рядом с домом, узнать точное расписание работы и ознакомиться со списком необходимых документов, считает Ирина Семёнова. В каждом регионе своя проблема В Республике Татарстан столкнулись со следующей проблемой: здесь закупили передвижные станции переливания крови, что оказалось очень удобным для предприятий. Все руководители обычно говорят: приезжайте, сотрудники готовы сдать кровь. Но при закупке таких станций не были учтены особенности российской зимы: температуру -8°С СПК не выдерживают, они становятся просто нежизнеспособными! Крайне не хватает станций в Волгограде, городе, растянувшемся на 72 км. Человеку, пожелавшему сдать кровь, нужно преодолеть массу препятствий, в том числе временных и транспортных, чтобы выполнить свой гражданский долг. Единая системная база данных в Волгограде отсутствует, а о мобильной СПК приходится только мечтать. Поэтому доноров в городе-герое очень мало. - Мы все должны научиться говорить на одном языке, - подчеркнула Вера Богданова. - И не должны выдергивать из европейской практики то, что не влезает в наш кафтан. Нужно сшить костюм по нашей, российской мерке. Массовое безвозмездное донорство стране необходимо, но торопить события нельзя, тем более что дело не в разовых акциях: нам нужны регулярные доноры, кадровые. Мы уже отказались от рекламы, которая призвана «давить» на жалость, не в этом суть. К проблеме развития донорства нужен другой подход. - Иначе говоря, мы идем пошагово, - сказала, закрывая «круглый стол», Елена Николаева. Восстановление и дальнейшее развитие системы массового безвозмездного донорства в России вопрос стратегический. При должном понимании со стороны государства и правильной работе с некоммерческими структурами есть возможность изменить ситуацию, как и есть надежда на то, что общими усилиями можно объединить общественные организации, занимающиеся донорством, и государство. Это позволит значительно улучшить ситуацию с донорством в России, и в первую очередь сократить потребность лечебных учреждений в донорской крови.