18. Эпилепсия и судорожные синдромы 2011
advertisement
2 Одобрено Международной лигой по борьбе с эпилепсией (ILAT) 17 ноября 2009 г. Рецензенты: 1. Заведующий кафедрой неврологии ТМА, доктор медицинских наук, профессор Г.С. Рахимбева. 2. Заведующий кафедрой психиатрии ТашИУВ, доктор медицинских наук, профессор У.Х. Алимов. В настоящем Руководстве для врачей описаны история изучения эпилепсии и судорожных синдромов в этиологическом и патогенетическом аспектах, существующие классификации эпилепсии и эпилептических припадков. Достаточно подробно изложены клинические признаки, особенности течения, общие принципы и алгоритмы диагностики эпилепсии. Большая роль отводится электроэнцефалографическим изменениям, имеющим значение не только для диагностики заболевания, но и определяющим вид терапии и прогноз заболевания. Определены тактические и стратегические позиции в терапии эпилепсии; при этом авторы особый акцент делают на лечении основного заболевания головного мозга, способствующего развитию судорожного синдрома в виде парциальных или генерализованных припадков. Это лечение объемных процессов головного мозга (опухоли, сосудистые аневризмы, АВМ, паразитарные заболевания, абсцесс) медикаментозными или нейрохирургическими методами лечения хронического лептоменингита, возникшего под влиянием общей или местной инфекции, черепно-мозговой травмы сопровождающегося судорожным синдромом. Особое значение при определении терапии эпилепсии авторы придают выбору антиэпилептических препаратов. Обобщая опыт ведущих ученых мира, они попытались создать алгоритмы назначения антиконвульсантов с учетом механизма их действия и фармакокинетики. Подробно изложены и нейрохирургические аспекты лечения эпилепсии. Руководство предназначено для врачей-неврологов, психиатров, нейрохирургов и педиатров, занимающихся вопросами эпилепсии и судорожного синдрома, а также для студентов и резидентов медицинских институтов. 3 Посвящается доброй памяти профессора М.Х. Кариева – учителя, отца и наставника УСЛОВНЫЕ СОКРАЩЕНИЯ АВМ – артерио-венозная мальформация АД – артериальное давление АКТД – адренокортикотропный гормон АПФ – ангиотензинпревращающий фермент АЭП – антиэпилептический препарат АЭС – антиэпилептическое средство БЗП – бензодиазепины ВПА – вальпроаты ВМАК – возбуждающие медиаторные аминокислоты ГАМК – гамма-аминомасляная кислота ГСП – генерализованный судорожный припадок ЕТ – эндотелины КБЗ – карбамазепины КТ – компьютерная томография ЛТД – ламотриджин ЛТЦ – леветирацетам МРТ – магнитно-резонансная томография МЭ – менингоэнцефалит НМК – нарушение мозгового кровообращения ПНМК – преходящее нарушение мозгового кровообращения ПОЛ – перекисное окисление липидов ПЭГ – пневмоэнцефалография ПЭП – противоэпилептический препарат САК – субарахноидальное кровоизлияние СМЖ – спинномозговая жидкость СОД – супероксиддисмутаза ТИА – транзиторная ишемическая атака ТПМ – топирамат Т1/2 – период полувыделения ФТ – фенитоин ХЦЛ – хронический церебральный лептоменингит ЦАМФ – циклический аденозин-монофосфат ЦГМФ – циклический гуанозин-монофосфат ЦНС – центральная нервная система ЭСМ – этосуксимид ЭЭГ – электроэнцефалография 2 Оглавление Введение Стр. Глава I. Этиология и патогенез эпилепсии. Глава II. Классификация и клинические проявления эпилепсии Глава III. Общие принципы и алгоритмы диагностики эпилепсии Глава IV. Клиническое значение электроэнцефалографии в изучении эпилепсии Глава V. Принципы терапии эпилепсии Глава VI. Нейрохирургические аспекты лечения эпилепсии Заключение Библиографический указатель 3 «Больной эпилепсией – это обычный человек, с которым иногда происходит нечто необычное». А. Mathes 1984. Введение Среди заболеваний нервной системы эпилепсия занимает третье место (0,51,5% случаев). Однако это не только проблема неврологии, так как эпилепсией также вплотную занимаются психиатры, нейрохирурги, педиатры, что показывает чрезвычайно важную клиническую значимость этой проблемы. Заболеваемость эпилепсией составляет 50-70 чел. на 100 000 населения; распространенность 5-10 чел. на 1000 [Е.И. Гусев и соавт., 1999]. В России эпилепсия встречается с частотой 1,1-8,9 случая на 1000 чел. Риск возникновения эпилепсии зависит от возраста: наиболее часто болеют дети до 15 и лица старше 65 лет. У примерно 2% детей до 2 лет и 5% 8 летних случался, по крайней мере, один эпилептический припадок [Е.И. Гусев, Г.С. Бурд, 1999]. Не только частота эпилепсии (около 1% популяции) определяет ее важность, но и ряд других не менее значимых факторов: преимущественное начало в детском возрасте, прогредиентность течения большинства ее форм, неблагоприятное влияние припадков на головной мозг, частота изменений психики, потенциальная опасность припадков для больных и окружающих и т.д. Другим не менее существенным аспектом эпилепсии следует считать социальный. Жизнь больного с припадками делится на два периода: до и после диагноза «эпилепсия», ибо этот диагноз обладает ярко выраженной негативной социальной значимостью. У больных эпилепсией много проблем, касающихся работы, климата в семье, потомства и вождения автомобиля. Особую остроту представляет эпилепсия у женщин - проблема беременности, риск рождения больного ребенка, влияние антиконвульсантов на организм матери и плода и т.д. Эпилептические припадки отрицательно действуют на когнитивные функции, внимание, темп работы и др. Длительный прием антиэпилептических препаратов (АЭП), в свою очередь, неблагоприятно воздействует на печень, кровь, желудочно-кишечной тракт, обмен веществ и, особенно, на нервную систему, вызывая седацию или возбуждение (последнее чаще случается у детей), снижение внимания, памяти и т.д. Таким образом, очевиден и не менее важен второй аспект проблемы эпилепсии - социальный. Это делает понятным участие социологов, психологов, реабилитологов в разработке проблемы эпилепсии. Существует третий аспект эпилепсии – нейрофизиологический. Эпилептическое возбуждение является «мышечным», оно имеет патогномоничный электроэнцефалографический коррелят и поэтому может быть хорошо прослежено при регистрации ЭЭГ. Вследствие этого эпилепсия была и продолжает оставаться моделью для изучения функциональной организации головного мозга человека. За последние десятилетия в клиническую практику введены десятки новых АЭП. Конечно, это существенно расширило возможности медикаментозной терапии эпилепсии, но и породило ряд новых проблем. Главная из них - лекар4 ственное взаимодействие: индукция или, наоборот, ингибирование одного препарата другими, стимулирующий, аддитивный, позитивный и негативный эффекты взаимодействия. Причем, этот аспект проблемы - терапевтический - один из важнейших и труднейших. В целом стратегия лечения эпилепсии за последние годы особо не изменилась: ранее начало, комплектность, непрерывность, длительность, преемственность. Однако тактика претерпела определенные изменения. Главным все же остается максимальная индивидуализация терапии. Как указывает Комитет экспертов ВОЗ (1995), более 75% из 40 миллионов больных эпилепсией не получают адекватного лечения [M.S. Yerby, 2000]. Конечно, лечебный аспект тесно связан с диагностическим. При обращении больного с первым припадком следует прежде всего решить о каком припадке идет речь – эпилептическом или неэпилептическом. Проблема дифференциального диагноза припадков, особенно демонстративных (так называемых псевдоприпадков), иногда и других (пароксизмальных, форм мышечной дистонии), весьма непроста. Анализ публикаций, посвященных патогенезу эпилепсии, свидетельствует о том, что для развития эпилептического пароксизма необходимо наличие стойкого очага, связанного с органическим поражением именно головного мозга, а не каких-либо других органов. В свою очередь, немаловажную роль отводят влиянию этих органов на другие структры мозга, которые могут способствовать возникновению межпароксизмальных клинических проявлений болезни. В главе I Руководства обсуждаются основные аспекты патогенеза эпилепсии при органических заболеваниях головного мозга и пароксизмах неизвестной этиологии. В обеих случаях ведущую роль отводят генетической несостоятельности мозговых структур, в частности, нейрональной системы и нейроглии, в том числе проводящих путей, т.е. белой части мозга. Однако при этом особо подчеркивается то, что большая частота судорожного синдрома соответствует воспалительным заболеваниям головного мозга и его оболочек, этиологией которых является общая и местная инфекция, черепно-мозговые травмы различной степени выраженности. Конечно, при легких формах черепно-мозговых травм решающими являются возникающие мелкоточечные кровоизлияния, являющиеся антигеном к собственной мозговой ткани, т.е. аутоиммунная перестройка организма. В последующем иммунологические нарушения вызывают аутоагрессию, способствующую спайкообразованию. Спайки чаще всего образуются в мозговых оболочках (преимущественно между pia mater и cortex cerebri, pia mater и arachniodea), формируя клинику хронического церебрального лептоменингита (арахноидита) с судорожным синдромом. В начальных периодах болезни нередко наблюдаются фокальные приступы в виде Джексоновских эпилептических припадков с последующей трансформацией в генерализованные приступы. В аспекте возникновения судорожного синдрома при хронических воспалительных заболеваниях оболочек головного мозга существуют многочисленные нерешенные вопросы, которые стыкуются с патофизиологической 5 основой эпиприступов при других заболеваниях головного мозга, таких как объемные образования (опухоли, паразитарные заболевания, абсцесс мозга, АВМ, аневризмы сосудов, гематомы, кисты и др.). При этих заболеваниях главная роль принадлежит эпилептическому очагу процесса, локализации, размеру и основным его свойствам, способствующим чрезмерному нейронному разряду. Поэтому в данной главе всесторонне обсуждается роль гипоксии в головном мозге, который обладает собственной системой ауторегуляции. При этом особое значение отводится сосудистому фактору, оксидантному стрессу с соответствующими изменениями ПОЛ и эндотелиальными нарушениями. Продукты ПОЛ избирательно ингибируют способность сосудистых стенок синтезировать простациклин. Таким образом, при формировании дистрофических процессов в головном мозге и его оболочках немаловажное значение имеет локальное повреждение эндотелия сосудов, питающих мозг, и резкое повышение агрегационной способности в этой зоне, приводящее к нарушению трофики ткани. В главе II описаны существующие классификации эпилептических припадков и клинические проявления различных их форм с акцентом на виды (генуинная, симптоматическая и криптогенная) эпилепсии. Внимание читателя акцентируется на клинических проявлениях фокальных форм эпилепсии в зависимости от локализации очага, так как по характерным феноменам можно судить о височной, лобной, теменной или затылочной эпилепсии. Следует обратить особое внимание на большие эпилептические припадки (grand mal), их клинику, дифференциальную диагностику, принципы терапии основного заболевания и эпилептических пароксизмов. Лечение основного заболевания заключается в удалении опухоли, абсцесса мозга, эхинококкового пузыря или сосудистой аневризмы, балонизации АВМ. При хронических заболеваниях мозга и его оболочек проводят консервативную терапию, включающую противовоспалительные, десенсибилизирующие, дегидратирующие или гидратирующие, рассасывающие препараты. Радикальной терапией является пневмоэнцефалография (ПЭГ), способствующая разрыванию фиброзированных спаек между arachnoidea и pia mater, между корой и pia mater поствоспалительного генеза, являющегося патоморфологическим субстратом, приводящим к чрезмерному нейронному разряду преимущественно клетки коры головного мозга. Однако обязательным стандартом сразу же после ПЭГ следует назначать противовоспалительную (антибиотики), десенсибилизирующую (антигистаминную), регенераторную (витамины группы В) и рассасывающую (биостимуляторы) терапию. Назначение противовоспалительной терапии объясняется наличием местного или оболочечного хронического воспалительного процесса, обусловленного общей или местной инфекцией, черепно-мозговой травмой различной степени выраженности. Особый интерес при интерпретации локального воспалительного процесса играет механизм формирования посттравматических фиброзирующих спаечных процессов между листками мягких мозговых оболочек (leptomeningx) и веществом головного мозга. Патофизиологической основой фиброзирования при травмах является аутоиммунный конфликт, развивающийся 6 из-за мелкоточечных кровоизлияний в вещество головного мозга, даже при самой легкой закрытой черепно-мозговой травме и являющийся причиной антиген антителообразования. Спаечно-рубцовый процесс может поддерживаться повторными черепно-мозговыми травмами или влиянием общей (грипп или другие виды нейроинфекции) или местной (хронический тонзиллит, гайморит, синусит) инфекции. Интересно, что один этиологический фактор может запустить, а другой - провоцировать и поддерживать хронический оболочечный процесс, так как лептоменингиты и менингоэнцефалиты являются заболеванием полиэтиологическим. Поэтому через 2-3 мес. больным необходимо проводить повторные комплексные медикаментозные курсы лечения (даже при отсутствии признаков клиники рецидива болезни) до исчезновения локальных неврологических симптомов и нормализации внутричерепного ликворного давления. Только таким способом можно добиться регресса заболевания, в том числе судорожного синдрома, сопровождающего хронический оболочечный воспалительный процесс. Выбор АЭП требует дифференцированного подхода в зависимости от вида, типа, возраста и пола больного с эпилептическим пароксизмом. Этим вопросам посвящена отдельная глава, помещенная ниже. Глава III отражает общие принципы и алгоритмы диагностики эпилепсии. Подчеркивается значение сбора анамнеза, с детализацией эпилептического припадка: его характер, частота, длительность, наличие ауры, обстоятельства, способствующие возникновению приступа, постприпадочное состояние, наследственность и возраст больного в момент развития первого приступа. Немаловажное значение имеет изучение межприступного состояния больного с группировкой неврологических, характерологических и психиатрических признаков и симптомов. Причем, следует дифференцировать эпилептические припадки от неэпилептических, исключая при этом метаболические и структурные повреждения мозга, требующие экстренной и специальной терапии. Кончено, именно вышеуказанные случаи нуждаются в тщательном нейрофизиологическом (ЭЭГ-мониторинг) и нейровизуализационном обследовании (КТ, МРТ). Но также важно отличать психогенные (истерические) припадки, протекающие необычно, без четкой смены тонической и клонической фаз, с различной длительностью и фоном начала эпипароксизма. Необходимо знать алгоритмы диагностики пароксизмального феномена, единичного приступа - припадка «впервые в жизни», дифференциальнодиагностических признаков пароксизмальных двигательных расстройств и нарушений сознания, мышления и чувствительности. В каждом конкретном случае знание ЭЭГ (фоновой, при различных нагрузках, долговременный мониторинг) позволит не только правильно диагностировать заболевание, но и определить эффективность антиконвульсантов и прогноз. ЭЭГ является одним из основных диагностических методов идеопатической и симптоматической эпилепсии (подробно описано в главе IV). На ЭЭГ при этой патологии выявляются несколько типов эпилептиформной активности: 7 спайки, острые волны, комплексы «спайк-волна» в виде комплексов множественные «спайки–волны» или «острая волна-медленная волна». Следует различить дополнительные феномены, относящиеся к эпилептологической диагностике: группировки перечисленных выше эпилептоформных графоэлементов или других волн в ЭЭГ. Это – вспышка, обозначающая группу колебаний, четко отличающихся от фоновой активности частотой, формой и амплитудой; разряд и паттерн эпиприпадка, обычно совпадающий со вспышкой и разрядом эпилептиформной активности, с одной стороны, и с эпилептическим приступом, с другой. Анализ публикаций о роли и значении ЭЭГ в эпилептологии показал, что она позволяет судить не только о наличии пароксизмов и эпилептических припадков, но и характере эпиприпадка, фокальности или генерализованности приступа, характеризирующихся очаговыми или диффузными изменениями ЭЭГкартины. Для практического врача большой интерес представляет V глава, посвященная принципам терапии эпилепсии. Несомненно, что терапия эпилепсии должна быть направлена на этиопатогенетический аспект болезни, т.е. на первичное заболевание, которое явилось непосредственной причиной эпилептического припадка. В связи с этим при эпилепсии, особенно симптоматической, лечение состоит из двух основополагающих крупных этапов: 1) лечения основного заболевания; 2) лечение эпилептического припадка. Первый этап чрезвычайно важен: состоит из нейрохирургических вмешательств и медикаментозной терапии. При объемных процессах головного мозга производится удаление опухоли или абсцесса мозга, сосудистой аневризмы, внутрисосудистая балонизация при АВМ, удаление эхинококкового однокамерного пузыря. Но неотъемлемой частью при этом является борьба с эпилептическими припадками, хотя по сущности и содержанию они являются причиной чрезмерного раздражения нервных клеток коры головного мозга, а по форме - симптоматическими. В этих случаях необходимо назначать АЭП, порою в больших дозировках. Однако после нейрохирургического вмешательства появляется возможность постепенно снижать дозировку противосудорожных препаратов. Следует обратить особое внимание на судорожные синдромы, возникшие на фоне хронических церебральных лептоменингитов, чаще всего конвекситальной локализации, вызванные общей и локальной инфекцией, а также черепномозговыми травмами различной степени выраженности. Весьма интересным является то, что закрытые черепно-мозговые травмы легкой степени очень часто вызывают хронический оболочечный воспалительный процесс, так как они не лечатся или лечатся недостаточно. Поэтому скрупулезное лечение хронического церебрального лептоменингита (ХЦЛ) чрезвычайно важно при симптоматической эпилепсии с учетом этиологии и наличия или отсутствия внутричерепного гипер- и гипотензионного синдрома. Конечно, при этом сначала следует ликвидировать очаг местной инфекции типа гайморита, синусита, тонзилли8 та или отита. Лишь после санации начинают лечение ХЦЛ с применением противовоспалительных, десенсибилизирующих, дегидратирующих или гидратирующих, рассасывающих препаратов. Удачная и своевременная терапия позволяет уменьшить дозировки АЭП, а в последующем, в связи с прекращением припадков, нередко появляется возможность вообще отменить антиконвульсанты. Вторым этапом лечения симптоматической эпилепсии является правильное и адекватное применение противосудорожных препаратов. Здесь очень важно определить наличие впервые диагностированного припадка или оценить предшествующую неэффективную или плохо перенесенную противоэпилептическую терапию, а также вероятную продолжительность лечения. Существующие научные публикации, посвященные вопросам терапии эпилепсии однозначно доказывают правильность и необходимость монотерапии. Наиболее оптимальным принципом является «один больной-один препаратодин врач». Немаловажно определить характер и вид пароксизма, а также решить - является ли этот приступ эпиприпадком, так как существуют две категории пароксизмальных неврологических расстройств: эпилептические и неэпилептические (обмороки, снохождения, ночные страхи и др.). Золотым каноном при этом должно быть следующее положение: назначение АЭП оправдано только в случае эпилепсии; ведь единичный пароксизм может быть «случайным» спровоцированным лихорадкой, перегревом тела, интоксикацией, метаболическими расстройствами, алкогольной абстиненцией, воздействием лекарственных препаратов, лишением сна, даже длительным просмотром телепередач и работой на компьютере. Немаловажное значение имеет ведение дневника больным с некоторыми заметками лечащего врача. Выбор препарата не должен быть эмпирическим: АЭП назначаются строго в соответствии с формой эпилепсии и характером приступов с учетом альтернативных препаратов и препаратов, которых следует избегать. АЭП назначают начиная с малой дозы, постепенно увеличивая ее до появления первых признаков побочных эффектов. Четко установлено, что при неэффективности одного препарата, нельзя сразу к нему присоединить второй, т.е. переходить на дуотерапию, не используя всех резервов монотерапии. Если монотерапия неэффективна и, мало того, появились признаки передозировки препарата, то его заменяют другим антиконвульсантом. Существуют несколько вариантов такой замены: 1) можно снижать дозу первоначального антиконвульсанта, наращивая дозу последующего под контролем ЭЭГ; 2) назначать второй АЭП до достижения общепринятой дозы с последующей постепенной отменой исходного препарата. Однако иногда возникает необходимость назначения дуотерапии (комбинированной). При этом учитывают фармакокинетическое и фармакодинамическое взаимодействия АЭП. Наиболее удачным и эффективным является сочетания вальпроатов с ламотриджином, а также введение в схему леветирацетама. 9 В Руководстве описаны основная тактика применения АЭП при генерализованных и парциальных припадках, а также алгоритмы терапии для каждого вида эпилептических судорожных припадков. Анализ механизма воздействия и фармакокинетики различных препаратов весьма точно позволяет установить, препаратом I ряда АЭП является вальпроевая кислота, она показана при всех эпилептических синдромах и типах припадков (кроме неонатальных, фебрильных). Именно вальпроаты наиболее эффективно подавляют эпилептическую разрядную активность. Об этом в течение многих лет неустанно пишет ведущий эпилептолог Л.Р. Зенков. Его скрупулезные исследования весьма убедительно позволили научно обосновать и доказать, что эффективность вальпроатов заключается не только в антиэпелептическом, но и в нейропротекторном, нейропсихотическом воздействии без седативного эффекта. Глава VI посвящена нейрохирургическим аспектам лечения эпилепсии, в историческом развитии. Описаны особенности хирургии фокальной и генерализованной эпилепсии. Уже давно было доказано, что нередко основным эпилептогенным очагом, вызывающим припадок, является мозговой или оболочечный рубец. В связи с этим хирургическая тактика определялась в тех случаях, где имелись четкие очаговые симптомы и судороги Джексоновского типа. Однако в истории развития нейрохирургии эпилепсии известны оперативные вмешательства в виде перевязки позвоночных артерий, иссечения шейных симпатических узлов, денервации каротидного синуса, операции на надпочечниках, применявшиеся для лечения генуинной эпилепсии. В настоящее время для хирургического лечения эпилепсии широко используют стереотаксический метод. Не вызывает сомнений и то обстоятельство, что изучение биоэлектрической активности головного мозга с помощью глубинных электродов часто является единственным и наиболее оптимальным методом уточнения круга структур, подлежащих стереотаксической деструкции. Подобная деструкция структур одностороннего эпилептического фокуса может быть использована в качестве первого этапа хирургии эпилепсии. Интересно то, что у некоторых больных уже на этом этапе возникает стойкое улучшение состояния вследствие значительного снижения уровня эпилептической активности. Таким образом, предлагаемое руководство для врачей суммирует многолетний опыт ученых в исследовании наиболее проблемных и актуальных вопросов эпилепсии: этиологии и патогенеза, классификации, особенностей клинического проявления заболевания, общих принципов диагностики с их алгоритмами, терапии и нейрохирургических методов лечения. Причем, особая роль отводится клиническому значению электроэнцефалографии при диагностике, выборе АЭП, определении их эффективности и прогноза заболевания. Библиографический указатель включает основные публикации по этой теме, а также литературные источники, имеющие особое значение для раскрытия проблемы эпилепсии. 10 11 Глава I. Этиология и патогенез эпилепсии Издавна врачи проявляют чрезвычайно большой интерес к эпилепсии неустанно изучают причины, патофизиологические механизмы формирования различных судорог. Медики всего мира пытаются выяснить и осмыслить сущность эпилептического припадка, когда, по выражению древних ученых, «душа покидает тело и человеческое тело оставляется на произвол судьбы». Действительно, каждый человек, наблюдая большой эпилептический припадок у больного, приходит в ужас от состояния этого индивидуума и у него возникает страх в душе. Выражение лица, судорожное движение рук, ног и всего туловища во время тонических, затем клонических подергиваний вызывает необъяснимое чувство и большой интерес к этой патологии. Из многочисленных названий («священная», «дьявольская», «падучая болезнь», «лунная болезнь») наиболее приемлемым оказался термин «эпилепсия» (греч. – схватываю). Впервые он появился в рукописях Абу Али Ибн Сино в Багдаде (XI в. нашей эры). С тех пор этот термин принят почти всюду. Он отражает состояние побежденного, схваченного или пораженного человека, и наводит на мысль о том, что какая–то внешняя сила овладевает им и наносит ему удар. В представлении древних людей такой силой был бог или демон. Долгое время эпилепсию считали наследственной болезнью. По мере развития науки и внедрения новых методов исследований накапливалось все больше данных, подтверждающих доминирующее значение экзогенных вредностей в генезе этого заболевания. Особенно резкой критике сторонники наследственного происхождения эпилепсии были подвергнуты в 1935 г. на международном съезде невропатологов мира в Лондоне (Англия). «Всякая эпилепсия - результат экзогенных влияний, всякая эпилепсия – симптоматична» - таково заключение съезда. Вопрос о роли наследственной отягощенности в возникновении эпилепсии долгое время был дискутабельным. Сегодня большинство ученых считают, что причина болезни - в совокупности неблагоприятных условий, среди которых, несомненно, имеют значение наследственная отягощенность, интранатальные, пери- и постнатальные вредности (различные травмы, общие и местные инфекции матери и плода, ребенка), но и не менее важно влияние образа жизни и внешней среды. Кроме того, большую роль при этом играют перенесенные инфекционные заболевания больного с первичным или вторичным повреждением мозга и его оболочек. Непосредственное или опосредованное повреждение различных структур головного мозга во внутриутробном периоде и после рождения способствует возникновению органической основы формирования болезни. Отсюда - заключение последних лет, согласно которому для развития эпилепсии необходимо наличие стойкого очага эпилептической активности, связанного с органическим поражением головного мозга. В то же время, эпилептизация нейронов в очагах органического поражения мозга и степень эпилептического влияния этих очагов на мозговые структуры зависят от преморбидных особенностей организма, в частности, от эпилептического предрасположения. 12 Последнее определяется как конституциальное или приобретенное состояние, предрасполагающее человека к различным формам эпилептических припадков при поражении головного мозга. В течение многих лет эпилепсия считалась болезнью психической сферы, так как в клинике межприступного периода преобладали нарушения личности и психической несостоятельности. Только с 60-х годов прошлого столетия эпилепсия кардинально перешла в раздел невропатологии. Стремление к более углубленному изучению способствовало тому, что при исследовании эпилепсии исключались больные, у которых основной или единственной симптоматикой была психиатрическая или, в крайнем случае, нейропсихологическая. Немаловажным выражением этой точки зрения является одно из последних определений Международной противоэпилептической лиги (2001, США), согласно которому эпилепсия - это «хроническое неврологическое состояние, характеризующееся повторяющимися эпилептическими припадками». Между тем, в последние десятилетия накопилось достаточно фактов о том, что эпилептическая разрядная активность в функционально значимых областях мозга приводит к перманентным внеприпадочным расстройствам мозговых функций у больных. Обобщив эти данные, Международная противоэпилептическая лига ввела в проект новой классификации эпилептических синдромов обширную рубрику «эпилептических энцефалопатий». В нее были включены эпилепсии и эпилептические синдромы, «при которых эпилептиформные нарушения приводят к прогрессирующей мозговой дисфункции» [Donat J.F., 1999; Engel J., 2001; Зенкова Л.Р., 2007]. Эпилептической энцефалопатией в настоящее время определяют состояние, при котором перманентные неврологические нарушения полностью или частично могут быть отнесены на счет эпилептической активности [Dulac O., 2001; Engel J., 2001]. Много публикаций посвящено патофизиологии эпилепсии. Причем большая роль отводится генетической несостоятельности мозговых структур, в частности нейрональной системы и нейроглии, а также проводящих путей, т.е. белой части головного мозга [Петрухин А.С., 1999; Кузьминова М.В., 2000, Beaumont A., Whittle J.R., 2000]. Большая частота судорожного синдрома соответствует воспалительным заболеваниям головного мозга и его оболочек, так как главная причина их возникновения - местная и общая инфекция и черепно-мозговые травмы. Патогенез формирования судорожного синдрома при этих процессах вызывает большой интерес среди ученых, занимающихся проблемой эпилепсии, так как имеются иммунологические, сосудистые и биохимические нарушения, способствующие и усиливающие спаечно-рубцовый процесс. Однако возникает вопрос: что представляет собой сам эпилептический очаг, где он расположен и какими основными свойствами обладает? Эпилептический очаг располагается, в основном, вблизи центров пирамидной, экстрапирамидной и сенсорной систем - предцентральной, постцентральной извилин головного мозга, подкорковых ядер, мозолистого тела, а также верхней височной извилины [Гусев Е.И., 2000; Карлов В.А., 2000]. Как известно, для функционирования структуры, отличной от здоровой части головного 13 мозга, необходимы специфические условия, И такие условия эпилептический очаг «создает» для себя сам. По данным нейрофизиологических исследований [Дамбинова С.А., 1989; Ерениев С.И.,1990], в эпилептическом очаге различают несколько популяций клеток: играть по своим “правилам» головной мозг “заставляют» клетки I типа (клетки–пейсмекеры). Они генерируют пароксизмальный разряд, образующийся за счет ионов кальция. В норме нейроны передают потенциал действия между собой через ионы натрия [Garret R.H., Grisham C.M., 1995; Klaassen T, 1999; Зенков Л.Р., 1999-2000; Крылова В.Ю., 2000]. “Охранниками» клеток I типа являются клетки II типа - частично эпилептизированные, которые сами не могут образовывать пейсмекерный ритм и всецело зависят от клеток I типа. Клетки II типа выполняют различные функции: 1) защитную - создают условия для нормальной работы клеток I типа – “отвлекают» иммунную систему от эпилептического очага. В начале процесса вокруг эпилептического очага, а позднее и в крови больных обнаружены аутоантигены к мозговой ткани и оболочкам [Зенков Л.Р., 1997; Громов С.А., Смирнов Д.П., 1998; Н.Н. Яхно, И.В. Дамулин, В.В. Захаров, А.А. Скоромец, В.А. Сорокоумов, 1998]. Тем самым иммунная система организма стремится ликвидировать не сам эпилептический очаг, а борется с циркулирующими в крови и «осевшими» на здоровую часть мозговых оболочек комплексами аутоантигеныаутоантитела [Громов С.А., Смирнов Д.П., Хоршев С.К., 1998]; 2) создают особые условия для существования клеток I типа – гипоксию. Так, в зоне очага резко повышается содержание продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) на фоне снижения антиоксидантной системы защиты. Выраженным вазоспастическим свойством обладает малоновый диальдегид конечный продукт перекисного окисления липидов [Карлов В.А., 1999-2000; Никушкин Е.В.]. Вокруг клеток II типа находятся клетки III типа – неэпилептизированные. Они составляют здоровую часть эпилептического очага. Генерация потенциала действия в них происходит за счет натриевого тока [С.И. Ерениев, Р.И. Генне, В.В. Семченко, С.С. Степанов, 1990]. Таким образом, эпилептический очаг всегда развивается в условиях гипоксии [В.З. Горкин, Д.И. Райгородская, А.Е. Медведев, И.Б. Федотова, 1991; Крылова В.Ю., 1991; Асадуллаев М.М., Сысуев О.М., Муратов Ф.Х., 1998]. Но возникает ли она в головном мозге, который обладает собственной системой ауторегуляции? Весьма просто: эпилептический очаг действует сразу в нескольких направлениях, влияя и на артериальное, и на капиллярное, и на венозное звенья церебрального кровотока. И это действие осуществляется за счет продуктов перекисного окисления липидов [Ахмеров Н.У., 1996; Асадуллаев М.М., Сысуев О.М., Рахимбаева Г.С., 1999]. Но система перекисного окисления липидов существует и в норме [Дзяк Л.А., Голик В.А., Рожкова И.В, 1997; М.М. Асадуллаев, О.М. Сысуев, Г.С. Рахимбаева, Х.М. Маткулиев, И.А Бикулова, 1998], т.е. свободные радикалы образуются и в физиологических условиях. Основным их источником в организ14 ме человека служат фагоциты: гранулоциты и моноциты крови, тканевые макрофаги. Свободнорадикальные реакции необходимы для образования многих жизненно важных ферментов, а также для нормального функционирования иммунной системы и ее компонентов (нейтрофилов, макрофагов и других иммунокомпетентных клеток), т.е. для формирования адекватного иммунного ответа. Установлено, что при воспалении фагоциты и Т-лимфоциты (Т-киллеры) активно образуют такие свободнорадикальные соединения, как супероксидный радикал (О2*) , гипохлорит (СLО―) и окись азота (NO*), оказывающие выраженное бактерицидное и противоопухолевое действие. Свободные радикалы, кроме того, абсолютно необходимы для активизации многих транскрипционных факторов, участвующих в экспрессии генов, а также для трансдукции гормональных и клеточных сигналов. Выработку и утилизацию продуктов перекисного окисления липидов постоянно контролируют ферменты системы антиоксидантной защиты: каталаза, супероксиддисмутаза (СОД), глутатионпероксидаза и др. Именно нарушение баланса между антиоксидантной системой и перекисным окислением липидов вызывает “оксидативный стресс». Предполагается, что интенсификация ПОЛ является следствием избыточного накопления в дыхательной цепи митохондрий - переносчиков электронов, препятствующих восстановлению растворенного в липидном матриксе мембраны молекулярного кислорода. Из-за этого в клетке возрастает содержание активных форм кислорода, способных взаимодействовать с полиненасыщенными жирно-кислотными остатками мембранных фосфолипидов, в результате чего запускаются реакции свободнорадикального перекисного окисления. Но такой выраженности оксидативного “взрыва», который происходит в головном мозге, не наблюдается ни в одной другой системе человеческого организма. Возникает вопрос: почему головной мозг не может справиться с “оксидативным взрывом» своими силами? Это обусловлено несколькими причинами. Во-первых, мозг человека, составляющий всего 2% от общей массы тела, утилизирует до 20% потребляемого кислорода. Интенсивность потребления кислорода нейронами в десятки, а то и в сотни раз выше, чем другими клетками тканей. А ведь именно кислород так необходим для образования первичных радикалов, запускающих перекисное окисление липидов. Во-вторых, в головном мозге плохо развита антиоксидантная система защиты [С.И. Ерениев, Р.И. Генне, В.В. Семченко, С.С. Степанов, 1990]. Кроме того, в ткани мозга содержится большое количество аскорбата (в 100 раз больше, чем в крови), который при определенных концентрациях из антиоксиданта превращается в прооксидант и активизирует процессы перекисного окисления липидов. И, самое главное, головной мозг содержит огромное количество липидов (более 56% сухого вещества), ненасыщенные связи которых становятся субстратом для оксидативного взрыва [Карлов В.А., 1999-2000]. В то же время объекты воздействия продуктов перекисного окисления липидов в организме весьма разнообразны. Установлено [Бурцев В.М., Трошин В.Д., Трошин О.В., 1998; Карлов В.А., 1999], что продукты ПОЛ обладают мутаген15 ным действием и способны разрывать нити ДНК за счет блокирования сульфгидрильных групп с образованием аутоантигенов в крови и, тем самым, поддерживать аутоиммунный процесс. ДНК-разрушающий эффект связывают с воздействием гидроперекисей. Кроме того, продукты ПОЛ вызывают деполяризацию гиалуроновой кислоты и инфильтрацию нейтрофилов в месте воспаления, что служит причиной длительного поддержания воспалительных процессов. Отсюда становится понятным - почему в крови у больных с судорожным синдромом, особенно развившимся на фоне хронических воспалительных заболеваний мозга и его оболочек, выявляют циркулирующие аутоантитела к мозгу и его оболочкам. Причём уровень антител в крови зависит от тяжести заболевания, т.е. от частоты эпилептических припадков [Верещагин Н.В., 1993]. Другой точкой приложения продуктов ПОЛ являются сосуды, обеспечивающие эпилептический очаг кровью. Было выявлено, что гидроксильные радикалы способны увеличивать синтез коллагеновых волокон - основного компонента для спаек, образующихся в головном мозге. По данным морфологических исследований [Зенков Л.Р., 1996], вокруг крупных и средних церебральных сосудов возникают диффузные периваскулярные круглоклеточные инфильтраты. По мере прогрессирования заболевания наблюдаются периадвентициальные разрастания соединительной ткани в виде кольцевидных периваскулярных муфт, нередко поствоспалительный склероз, гиалиноз стенок артерий и облитерация их просвета. Эти воспалительные муфты как «тиски» сжимают артерии, не давая им возможность увеличить приток крови. Вследствие этого развиваются тяжелые ишемические изменения коры головного мозга. Аналогично продукты перекисного окисления липидов нарушают структуры артериол, капилляров и венул головного мозга. Но чтобы понять механизм этого действия, необходимо понять, что представляют собой эти структуры и какие вещества они образуют в процессе жизнедеятельности организма. Концевые артерии и артериолы относят к так называемым резистивным сосудам, имеющим мышечный слой клеток. Сокращение мышечных волокон изменяет диаметр и общую площадь поперечного сечения сосудов. Если учесть, что гидродинамическое сокращение в значительной степени зависит от площади поперечного сечения сосуда, то именно сокращение гладких мышц артериол является основным механизмом регуляции объемного кровотока в сосудах головного мозга. В прекапиллярах гладкомышечные волокна располагаются в виде прекапиллярных сфинктеров. Капиллярная сеть не имеет сократительных элементов [А.В. Астапенко, И.П. Антонов, В.Б. Шалькевич, Г.И. Овсянкина, 1999] и состоит из одного слоя эндотелиальных клеток. Таким образом, объем кровотока через прекапилляры и капилляры, в основном, зависит от степени сокращения мышечных волокон артериол. Как известно [Яхно Н.Н., Штульман Д.Р., Мельничук П.В., 1995], эндотелий сосудов представляет собой прозрачный одноклеточный слой, образующий внутреннюю поверхность всех кровеносных сосудов и являющийся пограничным слоем клеток между кровью и мышечной оболочкой сосуда. Эндотелий 16 важнейшая структура поддержания равновесия между тонусом сосуда, его физической целостностью и реологическими свойствами текущей крови, т.е. он обеспечивает гемоваскулярный гомеостаз. Если свойства крови меняются (возрастает ее вязкость, увеличивается число микроагрегатов и возникает опасность нарушения транскапиллярной функции), то в дело вступают биохимические системы, регулирующие реологию крови и изменения мышечного тонуса сосудов. Эндотелий - это активный эндокринный “орган». В нем образуется ряд факторов релаксации: эндотелиальный фактор релаксации - NO2 (оксид азота), эндотелиальный фактор гиперполяризации, простациклин, натрийуретический пептид (С–типа), адреномедулин и некоторые другие. Кроме того, эндотелий сосудов образует вазоконстрикторные агенты: эндотелины, простаноиды и др. Оксид азота присутствует во всех типах эндотелия. В покое клетки постоянно секретируют определенное его количество, поддерживая артериальный тонус сосудов. Увеличение количества NO2 наблюдается при динамическом напряжении мышечных элементов сосуда, при снижении содержания О2 и в ответ на выброс в кровь ацетилхолина, гистамина, норадреналина и брадикинина, которые стимулируют мембранные рецепторы эндотелиальных клеток. Стимуляция этих рецепторов увеличивает содержание внутриклеточного кальция и активизирует NO-синтазу. Под ее влиянием из нитро-L-аргинина в клетках эндотелия вырабатывается NO2, который проникает в гладкомышечные клетки сосудов, активизирует гуанилатциклазу и продукцию циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Увеличение продукции цГМФ снижает содержание кальция внутри миоцитов, вызывает дефосфорилирование легких цепей миозина и, соответственно, расслабление мышечных волокон, и снижение тонуса церебральных сосудов. Кроме того, NO2 самостоятельно или через образование цГМФ влияет на тонус гладкомышечных волокон через калиевые каналы. Увеличенный синтез NO2 приводит к релаксации гладкомышечных клеток, увеличению просвета сосуда и объема церебрального кровотока. Сосудорасширяющее действие NO2 на гладкомышечные клетки осуществляется и за счет миоэндотелиальных контактов базального выпячивания цитоплазмы эндотелиоцита с выростами гладкого миоцита. Число таких контактов увеличивается (особенно в артериолах) с уменьшением диаметра сосуда. Это убедительно доказывает значение артериол в регуляции микроциркуляторного русла и влияние эндотелия на состояние мышечного тонуса церебральных сосудов. Но NO2 образуется не только эндотелиальными клетками, его включения обнаружены в мышечных клетках сосудистой стенки, макрофагах, нейтрофилах, тромбоцитах и нейронах головного мозга [Лебедев А.А., Бурдаков В.В., 1990; Гуревич В.С., Михайлова И.А., 1993; Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Рыкова Е.А., 1997]. Из других метаболитов эндотелия, оказывающих сосудорасширяющее действие при гипоксии, следует отметить простациклин, аденозин, эндотелиальный фактор гиперполяризации и брадикинин. Простациклин активизирует аденилатциклазу, в результате чего увеличивается образование циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), который вызывает релаксацию сосудов и препятствует активизации тромбоцитов. Для него характерно синергическое взаимо17 действие с NO2. Прямая релаксация гладкомышечных клеток происходит при блокировании действия NO2, т.е. при подавлении функции одной системы другая компенсирует ее недостаточность, сохраняя необходимый сосудистый тонус. Эндотелиальный фактор гиперполяризации вызывает открытие кальцийзависимых калиевых каналов в гладких мышцах сосудов, т.е. расслабляет сосудистую стенку. Но эндотелий может вызывать и сужение сосудов за счет выработки вазоконстрикторов - эндопероксидов, тромбоксана А2 и простогландина Н2, которые еще и стимулируют агрегацию тромбоцитов. Одними из наиболее мощных вазоконстрикторных веществ являются эндотелиальные пептиды – эндотелины (ЕТ). Выделено три их вида: ЕТ-1, ЕТ-2 и ЕТ-3 и обнаружено два типа ЕТрецепторов - ЕТА и ЕТВ. ЕТА-рецепторы высокоспецифичны для ЕТ-1 и частично для ЕТ-2. Они преобладают в гладкомышечных сосудистых клетках и при воздействии на них вызывают выраженную вазоконстрикцию. Механизм возбуждения ЕТА–рецепторов в гладкомышечных клетках связан с активизацией фермента инозитолтрифосфата и высвобождением внутриклеточных ионов кальция (Са²+). Эндотелины обнаружены не только в эндотелии сосудистого тракта, но и в нейронах головного мозга. Предполагается [Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Рыкова Е.А., 1997], что в пределах головного мозга некоторые из них могут синтезироваться в нервном ганглии и транспортироваться к нервным окончаниям. Отдельное место в регуляции сосудистого тонуса принадлежит нейрогуморальной ренин-ангиотензиновой системе, основным компонентом которой является ангиотензин II, образующийся из ангиотензина I под действием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Этот фермент присутствует в эндотелиальных клетках, что обеспечивает образование ангиотензина II на поверхности эндотелия. Рецепторы к ангиотензину II имеют клетки различных тканей, в том числе эндотелий сосудов, а также гладкие мышечные клетки сосудистой стенки - миоциты. Вазоконстрикцию ангиотензин II осуществляет через ЕТА– рецепторы, увеличивая уровень внутриклеточного кальция и снижая содержание цАМФ за счет блокады аденилатциклазы. АПФ карбоксипептидаза не только превращает ангиотензин I во II, но и инактивизирует брадикинин, который стимулирует эндотелий с освобождением NO2 и простациклина. Таким образом, функция эндотелия у здоровых людей складывается как баланс противоположно действующих начал: усиление-ослабление сосудистого тонуса, агрегация–дезагрегация клеток крови. В каждом конкретном случае результат определяется увеличением или снижением синтеза соответствующих химических субстанций, между которыми существуют строгая зависимость и равновесие. Но что происходит с эндотелием сосудов под воздействием продуктов перекисного окисления липидов? Как известно, одним из высокоактивных радикалов системы ПОЛ является супероксидный радикал (*О2―). Он может вступать в реакцию с оксидом азота, образуя токсичное соединение пероксинитрита (OONO), который массивно разрушает эндотелиий сосудов. Кроме того, супе18 роксидный радикал (*О2―) может восстанавливать трехвалентное железо (Fe3+) эритроцитов в двухвалентное (Fe2+), биохимическая активность которого на несколько порядков выше. Как только образуется Fe2+, запускается его цепная реакция с перекисью водорода, гипохлоритом и перекисями липидов. Итогом этих реакций являются высокоактивные вторичные радикалы, которые также приводят к разрушению эндотелия сосудов [Никушкин Е.В., Кучеряну В.Г., 1993]. Несмотря на высокую активность регенеративных процессов в сосудистой стенке, полного ее восстановления не происходит. Продукты ПОЛ избирательно ингибируют способность сосудистых стенок синтезировать простациклин. Достаточный уровень простациклина определяет агрегационные и адгезивные свойства тромбоцитов, и совместно с комплексом гепарин-нтитромбин III он препятствует процессам свертывания крови. При недостатке эндогенного гепарина или антитромбина III в области поврежденного эндотелия процессы свертывания крови усиливаются. Образующийся субстрат является основой для возникновения патологического иммунного ответа, одним из проявлений которого является образование иммунных комплексов. Часть из них фиксируется в местах повреждения, а другая - циркулирует в общей системе кровообращения [Гариб Ф.Ю., Шамсиев А.М., 1995]. Следовательно, локальное нарушение состояния эндотелия сосудов головного мозга и резкое повышение агрегационной способности крови в зоне поврежденного эндотелия приводит к нарушению питания ткани головного мозга и развитию в нем дистрофических процессов. С другой стороны, под воздействием продуктов ПОЛ происходит поступление ионов кальция (Са²+) в гладкомышечные клетки церебральных сосудов (вплоть до артериол), что повышает их тонус, затрудняет приток крови, вызывает артериовенозную дисциркуляцию. Эти процессы усиливают гипоксические нарушения в головном мозге. Функции сосудов нарушаются не только на биохимическом уровне, но и со стороны ликворной гипертензии. Была прослежена [Вейн А.М., 1994, Асадуллаев М.М., Рахимбаева Г.С., 1999] взаимосвязь между частотой эпилептических припадков и выраженностью внутричерепной гипертензии, и выявлена прямая корреляция: чем чаще возникают припадки, тем выраженней внутричерепная гипертензия. Это связано с влиянием частоты припадков на степень спаечного процесса в оболочках головного мозга. При воспалительных оболочечных процессах это приводит к ещё большему нарушению ликворо- и гемоциркуляции. Повышенное внутричерепное давление сдавливает сосуды головного мозга, в первую очередь, венул. Задержка оттока крови по венозной системе головного мозга вызывает венозный стаз и повышение давления - сначала в венулах, затем (через капилляры) в артериолах и мелких артериях. Вследствие этого увеличивается сосудистое сопротивление и снижается кровоток. Описанный процесс запускает метаболитические и миогенные механизмы регуляции тонуса артериол головного мозга. На ранних этапах развития воспалительного процесса и при небольшом повышении внутричерепного давления в 19 ответ на увеличивающееся сосудистое сопротивление, повышение давления и снижение кровотока, эндотелиальные клетки артериол и мелких сосудов головного мозга больше, чем обычно, секретируют факторы вазодилатации, которые расслабляют сосудистую стенку, расширяют просвет сосуда и нормализуют церебральный кровоток. Следовательно, формируется механизм равновесия между факторами вазоконстрикции и вазодилатации, что компенсирует церебральный кровоток. Однако при прогрессировании хронических церебральных лептоменингитов и отсутствии компенсации внутричерепного давления постепенно нарушается механизм ауторегуляции церебральных сосудов. Это происходит из-за дисфункции эндотелиальных клеток сосудов, возникаемой вследствие воздействия на них продуктов перекисного окисления липидов [М.М. Асадуллаев, О.М. Сысуев, Г.С. Рахимбаева, Х.М. Маткулиев, И.А Бикулова, 1998]. Кроме того, у больных с высокой частотой эпилептических припадков обнаружена повышенная чувствительность эндотелиальных сосудистых клеток к фактору вазоконстрикции ЕТ-1. Таким образом, эпилептический очаг у больных воспалительными заболеваниями мозга и его оболочек окончательно «покоряет» церебральный кровоток и ликвидирует его самостоятельность. Цель для эпилептического очага достигнута – созданы подходящие условия (прогрессирующая гипоксия головного мозга) для развития и захвата “пока ещё» здоровых нейронов головного мозга. Но церебральный кровоток, обладающий мощной системой ауторегуляции, стремится бороться с гипоксией головного мозга, поддерживающей перекисное окисление липидов. Как известно, если нельзя увеличить приток крови в головной мозг, то можно постараться качественно изменить саму кровь. Для этого запускается работа костного мозга. Он усиленным темпом начинает синтезировать эритроциты. Появляется эритроцитоз в крови. Но и здесь эпилептический очаг “не оплошал». Позволив войти в головной мозг эритроцитам, перегруженным ионами железа, он начинает их депонировать в виде монетных столбиков развивается сладж-синдром [В.З. Горкин, Д.И. Райгородская, А.Е. Медведев, И.Б. Федотова, 1991; Малахов В.А., Кочуева Е.В., 1997]. Как известно, в норме продолжительность жизни эритроцитов составляет 120 дней. При их попадании в самый центр оксидативного «взрыва», продукты перекисного окисления липидов просто “сжигают» их мембрану: происходит их лизис и выход содержимого в очаг воспаления. В процессе перекисного окисления липидов начинают активно участвовать ионы железа, обладающие мощнейшим каталитическим центром. Результатом этого участия является образование вторичных радикалов [Никушкин Е.В., Кучеряну В.Г., 1993; Мухин К.Ю., Петрухин А.С., 1997; Максутова А., 1998]. И вновь наблюдается победа эпиоочага. Поэтому гистологически в его зоне находят целые “залежи» ионов железа в виде гемосидерина, а также повышение содержания железа в сыворотке крови [С.И. Ерениев, Р.И. Генне, В.В. Семченко, С.С. Степанов, 1990]. Интенсификация ПОЛ вновь усиливает гипоксию, которая, в свою очередь, вызывает рост эпилептического очага. Клинически это проявляется учащением 20 эпиприпадков. Происходит массивная гибель нейронов головного мозга. Хотелось бы отметить, что погибают преимущественно лишь участки, ответственные за антиэпилептическую систему защиту. Во время гибели нейронов наблюдается развитие асептического некроза, который вновь приводит к взрыву оксидативного стресса. Продукты ПОЛ превращают нейроны II порядка в нейроны I порядка – пейсмекеры (водители ритма), а III порядка (здоровые нейроны) “становятся» на место нейронов II порядка. Наблюдается увеличение размера эпилептического очага и, самое главное, его мощности. При увеличении длительности воспалительного процесса и учащении эпилептических припадков увеличивается не только сам очаг, но и цементируются пути, по которым передается пароксизмальный разряд - создается “особая» проводящая система, в которой в качестве медиаторов используются возбуждающие аминокислоты (ВМАК) [Петрухин А.С., 1999]. Наиболее мощное их представительство находится в коре головного мозга и гиппокампальной извилине. Взаимодействие ВМАК со специфическими рецепторами головного мозга деполяризует их и увеличивает проницаемость мембран нейронов для ионов кальция и натрия. Избыточное накопление в нейронах свободных ионов кальция активизирует определенные ферментные системы и запускает каскад неуправляемых биохимических реакций. Этот цитотоксический эффект ионов Са2+ способствует генерации патологической активности и ее распространению [Коровин А.М., Савельева-Васильева Е.А., Чухловина М.Л., 1991]. В.К. Поздеев (1998) доказал, что продолжительность заболевания способствует лучшему установлению и закреплению путей распространения эпилептической активности и повышает активность эпилептического очага. Учитывая, что пароксизмальный разряд, генерируемый эпилептическим очагом, в сотни или даже в тысячи раз превосходит разряд, создаваемый в норме головным мозгом, становится понятным изменение формы и, видимо, качественного состава синапсов. Ведь именно в них электрическая энергия переходит в химическую (через обмен медиаторов в синаптической щели), а затем вновь в электрическую. Если бы такая перестройка в синапсах не происходила, то они просто “сгорели» бы во время передачи такого мощного разряда. Экспериментально установлено [Зенков Л.Р., 1998; А.В. Астапенко, И.П. Антонов, В.Б. Шалькевич, 1999], что учащение эпилептических припадков уменьшает плотность межнейронных контактов на 53,9%. При этом нарушается синаптоархитектоника молекулярного слоя коры головного мозга. Если в норме молекулярный слой коры представлен симметричными и асимметричными контактами в соотношении 1:4,6, то при учащении припадков почти полностью редуцируется содержание симметричных контактов и гипертрофируются сохранившиеся асимметричные. При этом усложняется форма синапсов, которые вначале становятся дисковидными, а затем принимают вид кольца или подковы [Зенков Л.Р., 1998]. Но для генерирования пароксизмального разряда эпилептическому очагу необходим особый механизм, который отличался бы от существующего в нормальной мозговой ткани. И вновь этот механизм создается оксидативным 21 стрессом. Патологическое усиление возбудимости нейронов обусловлено повреждением структуры нейрональных мембран продуктами ПОЛ, что приводит к дополнительному открытию ионных каналов и перераспределению электролитного баланса. Согласно данным Ю.А. Владимирова (1991), эпилептичность нейронов заключается в непостоянстве мембранного потенциала и в его ритмических колебаниях, вызывающих спонтанные разряды. Непостоянство потенциала обусловлено неспособностью нейронов поддерживать по обе стороны мембраны адекватный градиент ионной концентрации. Следовательно, непостоянство мембранного потенциала зависит от неадекватного распределения электролитов: происходит чрезмерное внутриклеточное накопление ионов Na+ и Са++, что порождает спонтанную деполяризацию клетки в покое [Бадалян Л.О., 1990; Лебедев А.А., 1990; Коровин А.М., 1991; Крылова В.Ю., 1991; Никушкин Е.В., Кучеряну В.Г., 1993; Михайленко А.А., 1994; Мухин К.Ю., 1997; Бурцев В.М., 1998; Громов С.А., 1998; Максутова А., Фрешер В., 1998;]. Но почему эпилептический припадок развивается только у одного из трех перенесших тяжелую черепно-мозговую травму? Почему для развития припадка необходимо время после травмы или тяжелой интоксикации? Видимо, в течение этого «светлого» промежутка идет борьба между эпилептической и антиэпилептической системами. Слабость антиэпилептической и активизация проэпилептической систем проявляется на генном уровне. Ведь определенная специализация частей головного мозга эмбриона закладывается в процессе его развития. Но этот процесс возможен только при участии генов, так как именно в них сосредоточена вся информация о любой ткани и клетке организма. Иными словами, должны существовать гены с разнонаправленным действием: одни отвечают за работу эпилептических структур головного мозга, другие - за противоэпилептическое структуры. Видимо, развитие и формирование эпилептического очага в головном мозге возможно только при воздействии каких-то факторов: тяжелой травмы, интоксикации или сильнейшего стресса, а может быть, и наслоения нескольких факторов одновременно на про- и противоэпилептические гены. Эпилептические очаги, образующиеся в головном мозге, резко отличаются друг от друга: 1) локализацией в структуре головного мозга; 2) мощностью и качеством образования пароксизмального разряда; 3) специфическими продуктами «потребления», т.е. в образовании очага принимают участие преимущественно те или иные возбуждающие аминокислоты либо их различные соотношения; продукты нарушения триптофанового обмена (кинуренин, хинолиновая кислота); разная степень угнетения противосудорожной системы; разная степень отключения рецепторного аппарата тормозных аминокислот и их концентрации; 4) разным влиянием на организм - выпадает та или иная функция иммунной, эндокринной, сердечно-сосудистой и выделительной (почки, печень) систем, а возможно и сочетание различных нарушений. 22 В то же время эпилептические очаги имеют и общие свойства: трехуровневая организация очага (нейроны I, II, III типа), развитие в условиях гипоксии за счет продуктов перекисного окисления липидов – веществ, являющихся для организма токсическими, а для них - нормой. Поэтому становится понятным, почему эпилептические очаги по-разному реагируют на противосудорожные препараты: звенья патогенеза развития судорог “выходят» из строя по-разному: какие-то выпадают первыми, возможно сочетание нескольких звеньев или даже разная степень выпадения одного звена. Таким образом, все эпилептические очаги генерируют свои по мощности, и качество пароксизмальных разрядов, каждого отличается именно теми “продуктами потребления», которые пошли на его образование. Известно несколько групп эндогенных конвульсантов разного химического строения и механизма действия. Абсолютно возбуждающим действием обладают глутаминовая и аспарагиновая аминокислоты, а также ацетилхолин. Глутамат деполяризует нейроны, понижает мембранную резистентность и, посредством этого повышает мембранную возбудимость. Это действие осуществляется за счет повышения мембранной проницаемости для ионов К+ и Na+. Показано также, что глутамат вначале усиливает высвобождение ГАМК, а затем снижает ее уровень ниже базального. Кроме того, накопление глутамата в синаптической щели перевозбуждает глутаматные рецепторы постсинаптических мембран нейронов. Блокирование Na+―K+ АТФазы приводит к эпилептизации нейронов и созданию эпилептического очага. В последнее время обнаружено, что ионы хлора и кальция усиливают связывание глутамата синаптическими мембранами, а ионы калия и натрия тормозят этот процесс. Глутамат выраженно влияет и на агрегацию тромбоцитов [Белов Ю.В., Кубатиев А.А., Адамчик А.С., 1995]. Он поступает в цитозоль тромбоцитов с помощью системы высокоаффинного транспорта и накапливает во внутриклеточных пулах хранения, вблизи Са, Mg-АТФазы, связываясь с ней посредством GTP-связывающего белка. Резкая концентрация глутамата увеличивает проницаемость кальциевых каналов и подавляет Са, Mg-АТФазы, что в конечном итоге усиливает агрегацию тромбоцитов. Аспарагиновая кислота стимулирует ферменты, участвующие в распаде ГАМК, уменьшая, тем самым, концентрацию этого тормозящего медиатора, что становится причиной повышения судорожной готовности коры головного мозга. По данным В.К Поздеева (1983), у больных с «большими» судорожными припадками уровень аспартата и глутамата в спинно-мозговой жидкости значительно выше, чем у здоровых. При “малых» припадках в ликворе возрастает содержание глутамата, аспартата на фоне снижения уровня глицина. Одновременно компенсаторно активизируется высвобождение ГАМК, предотвращающей генерализацию процесса. Отмечено, что между уровнем возбуждающих аминокислот в крови и степенью дефицита мозгового кровотока существует обратная корреляционная зависимость: чем ниже церебральный кровоток, тем выше содержание возбуждаю23 щих аминокислот, в первую очередь, аспартата и глутамата. Высвобождение избыточных количеств глутамата усиливает возбуждение глутаматных рецепторов, активизирует натриевые и кальциевые каналы, увеличивает внутриклеточную концентрацию кальция, снижает внутриклеточную pH, стимулирует кальцийзависимые протеолитические ферменты. Все это интенсифицирует перекисное окисление липидов и, в конечном счете, вызывает гибель нейронов. К возбуждающим веществам относятся также метаболиты незаменимой аминокислоты триптофана - кинуренин и хинолиновая кислота [Кузьминова М.В., 2000; R.J. Porter, B.S. Lunn, L.L. Walker, J.M., 2000; Liechti M.E., Baumann C., 2000; Montero P.J., 2000; Young A.H., Henry M.E., Moore C.M., 2000]. Они оказывают анти-ГАМКергическое действие: тормозят активность глутаматдекарбоксилазы и ГАМК-трансаминазы – ферментов синтеза и распада ГАМК, тормоэя этим скорость ее обновления. Кинуренин обладает также антисеротониновым и антидофаминовым эффектом. В последнее время большую роль в механизме действия кинуренина отводят его влиянию на бензодиазепиновые рецепторы. Оказалось, что кинуренин может влиять на бензодиазепиновые рецепторы двумя путями Лапин И.П., (1986): 1) блокадой бензодиазепиновых рецепторов через свои метаболиты; 2) снижением функциональной активности этих рецепторов без специфического связывания с ними. Считают, что за судорожный эффект кинуренина отвечают мозговые эпилептогенные структуры, находящиеся вблизи стенок желудочков мозга: гиппокамп, хвостатое ядро и перегородка. Кинуренин как эндогенный конвульсант осуществляет свое судорожное действие, главным образом, угнетая тормозные структурқ. Тормозные аминокислоты - таурин и глицин – избирательно подавляют судороги, вызываемые кинуренином. В пределах системы кинуренинов найдены как конвульсанты (сам кинуренин), так и антиконвульсанты (конечные метаболиты кинуренина - хинолиновая, кинуреновая, ксантуреновая и антраниловая кислоты). Регуляция в этой системе осуществляется по типу обратной связи [Кузьминова М.В., 2000; R.J. Porter, B.S. Lunn, 2000]. Следующим возбуждающим веществом в организме человека являются фолиевая кислота и ее метаболиты. Механизм судорожного действия фолата и фолинатов связывают с угнетением пресинаптического торможения системы ГАМК. Хорошо известно [М.М. Асадуллаев, О.М. Сысуев, Б.У. Ирискулов, Р.Б. Ходжаев, 2001], что большинство противосудорожных средств (карбамазепин, дифенин, фенобарбитал и др.) создают дефицит метаболитов фолиевой кислоты, с чем связан один из механизмов противоэпилептического действия этих препаратов. Накопилось достаточно данных о том, что эндорфины, синтезируемые головным мозгом, могут оказывать как судорожное, так и противосудорожное действие. Так, метэнкефалин и лейэнкефалин в определенной концентрации в ликворе вызывают появление на ЭЭГ эпилептогенной активности. Считается, что механизм судорожного и противосудорожного действия опиоидов обусловлен их влиянием на разные 24 типы опиатных рецепторов. Судорожный эффект опиоидных пептидов осуществляется двумя механизмами: 1) взаимодействием с опиатными рецепторами; 2) действием на глицин - и ГАМК-рецепторы, в результате чего эндорфины угнетают высвобождение глицина и ГАМК и, тем самым, нейтрализуют ответы этих тормозящих аминокислот. К возбуждающим веществам относят также цистеиновую и гомоцистеиновую кислоты, а также метаболиты метионина. Обе кислоты возбуждают нейроны головного мозга, причем в большей степени, чем аспартат и глутамат. Механизм судорожного действия гомоцистеина обусловлен тем, что он тормозит активность глутаматдекарбоксилазы и ГАМК-трансаминазы, нарушая, тем самым, обновление ГАМК. По предположению ученых, гомоцистеин влияет на глутаматные рецепторы. Возбуждающее и тормозящее действие способны оказывать и простагландины, синтезируемые эндотелием сосудов. Высокая концентрация простагландина F2λ всегда сопровождается судорожными расстройствами у больных. Простагландины Е2 и F2λ изменяют содержание биогенных моноаминов и скорость их метаболизма в отдельных частях головного мозга, что и является причиной их судорожного действия. Кроме того, уровень простагландина F2λ зависит от снижения концентрации серотонина в головном мозге, а дефицит мозгового серотонина способствует развитию судорог. Как известно, судорожная активность головного мозга определяется также гормональным фоном, в первую очередь уровнем эстрогенов в крови. Механизм судорожного действия эстрогенов малоизвестен. Предполагается, что они активизируют ферменты, участвующие в распаде ГАМК в коре головного мозга: ГАМКтрансаминазы и сукцинатсемиальдегиддегидрогеназы, т.е. снижают концентрацию ГАМК, что и является причиной их конвульсигенного действия. В настоящее время важную роль в формировании судорожных припадков отводят серотонинергической системе мозга. При этом степень тяжести припадков коррелирует со снижением уровня серотонина. Однако аналогичный эффект возникает и в результате изменения чувствительности рецепторов к серотонину. Продукты перекисного окисления липидов могут не только снижать уровень серотонина, но и изменять чувствительность серотониновых рецепторов. Указанно также, что глюкокортикоиды непосредственно влияют на метаболизм серотонина в мозге, причем между серотонином и кортикостероидными гормонами возможна обратная связь. Завершая анализ и интерпретацию современных взглядов на патогенез развития судорог, следует отметить, что не все вопросы достаточно хорошо изучены. До сих пор не сделано обобщающих выводов по результатам комплексного изучения разных звеньев эпилептогенеза. Не разработаны некоторые прогностические критерии заболевания и не на все звенья патогенеза развития судорог разработаны патогенетически обоснованные методы лечения. Наличие на фармацевтическом рынке многочисленных противосудорожных препаратов требует от врача дифференцированного подхода к их выбору, в зависимости от клинической особенности, вида припадка, ЭЭГ-показателей, токсичности и, конечно стоимости. 25 26 Глава II. Классификация и клинические проявления эпилепсии Эпилепсия — это не единое заболевание, а группа заболеваний (или эпилептических синдромов), каждое из которых характеризуется определенным возрастом начала, типом припадков, специфическими изменениями ЭЭГ, этиологией и сопутствующими симптомами. В зависимости от типа припадков выделяют парциальную (характеризующуюся различными вариантами парциальных припадков или фокальными – мультифокальными - изменениями на ЭЭГ) и генерализованную эпилепсию (характеризуется генерализованными припадками и отсутствием фокальных, но наличием диффузных изменений на ЭЭГ). В клинической неврологии с этиологической точки зрения выделяют следующие виды эпилепсии: - генуинная (идиопатическая); - симптоматическая; - криптогенная. Следовательно, требуется систематизация не только по видам эпилептических припадков, но и по происхождению с учетом этиологических основ развития болезни, так как виды припадков весьма многочисленны и разнообразны, а учет и анализ причин пароксизмов является обязательным. В эпилептологии существуют многочисленные классификации, неоднократно обсужденные на кворумах невропатологов, нейрохирургов, психиатров и других медиков, соприкасающихся с областью судорожных синдромов, в частности педиатров и нейрофизиологов. Одной из них более популярных являются международная классификация эпиприпадков (ILAE, Киото, 1981) и международная классификация эпилепсии, эпилептических синдромов и схожих заболеваний (Нью-Дели, 1989). Международная классификация эпилептических припадков выделяет следующие виды: 1) парциальные припадки: а) простые; б) сложные; в) с вторичной генерализацией; 2) генерализованные припадки: а) абсансы; б) миоклонические припадки; в) клонические припадки; г) тонические припадки; д) тонико-клонические припадки; е) атонические припадки; 3) неклассифицируемые припадки: Вышеуказанная классификация предусматривает лишь вид эпиприпадка, что важно для выбора антиконвульсанта, т.е. препарата противосудорожного воздействия. Это считается симптоматической терапией. Однако известно, что лечение больного не ограничивается лишь симптоматической терапией. Следует учитывать этиологические и патогенетические аспекты развития основной болезни с последующим определением комплексной терапии. В этом направлении была 27 разработана классификация Всемирной противоэпилептической лиги. Она предусматривает следующее деление: 1. Локализационно-обусловленные формы (парциальные): 1.1. Идиопатические (с возрастзависимым началом): - доброкачественная эпилепсия детского возраста с центрально-височными пиками (роландическая); - эпилепсия детского возраста с затылочными пароксизмами - первичная эпилепсия чтения. 1.2. Симптоматические: - хроническая прогрессирующая парциальная эпилепсия Кожевникова; - припадки, характеризующиеся специфическими способами провокации; - другие формы эпилепсии с известной этиологией или органическими изменениями в мозге (лобная, височная, теменная, затылочные). 1.3. Криптогенные (с неустановленной этиологией). 2. Генерализованные формы эпилепсии 2.1. Идиопатические (с возрастзависимым началом): - доброкачественные семейные судороги новорожденных; - доброкачественные судороги новорожденных; - доброкачественная миоклоническая эпилепсия младенческого возраста; - детская абсансная эпилепсия (пикнолепсия); - юношеская абсансная эпилепсия; - юношеская миоклоническая эпилепсия; - эпилепсия с генерализованными судорожными приступами пробуждения; - другие идиопатические генерализованные формы эпилепсии; - формы, характеризующиеся специфическими способами провокации (рефлекторные эпилепсии). 2.2. Криптогенные и/или симптоматические: - синдром Уэста (инфантильные спазмы); - синдром Леннокса-Гасто; - эпилепсия с миоклонически-атаксическими приступами; - эпилепсия с миоклоническими абсансами. 2.3. Симптоматические: - неспецифической этиологии (ранняя миоклоническая энцефалопатия, синдром Отахара, другие симптоматические генерализованные эпилепсии); - специфические синдромы. 3. Эпилепсии, не имеющие четкой классификации как генерализованные или парциальные 3.1. Имеющие как генерализованные, так и парциальные проявления: - судороги новорожденных; - тяжелая миоклоническая эпилепсия раннего возраста; - эпилепсия с непрерывными пик-волнами во время медленного сна; - приобретенная эпилептическая афазия (синдром Ландау-Клеффнера); - другие неклассифицируемые формы эпилепсии, не определенные выше. 3.2. Припадки, не имеющие четких генерализованных или парциальных признаков. 28 IV. Специфические синдромы 4.1. Ситуационно обусловленные припадки: - фебрильные судороги; - припадки, возникающие только в результате острых метаболических или токсических нарушений. 4.2. Изолированные припадки или изолированный эпилептический статус. Следовательно, на данной классификации все эпиприпадки по происхождению представляют три большие группы: идиопатическая, симптоматическая и криптогенная. Генуинная (идиопатическая) эпилепсия обычно имеет наследственный характер, начинается в детском, подростковом или юношеском возрасте и редко сопровождается какими-либо другими неврологическими или психическими нарушениями. При этом в межприступном периоде на ЭЭГ обычно не выявляется каких-либо отклонений неврологического статуса, отсутствуют органические изменения при компьютерной или магнитно-резонансной томографии (КТ и МРТ). Многие формы идиопатической эпилепсии начинаются в определенном возрасте, что облегчает их диагностику. Частой особенностью идиопатических форм эпилепсии является их сравнительно «доброкачественное» течение с возможностью спонтанной ремиссии и хорошей отзывчивостью на антиэпилептическую терапию. Симптоматическая эпилепсия — эпилепсия, возникающая при органических заболеваниях головного мозга с первичным структурным и метаболическим поражением. Как уже указывалось, различные структурные повреждения мозга и наблюдающиеся при многочисленных органических заболеваниях мозга эпилептические припадки являются лишь одним из симптомом наряду с другими клиническими признаками - головная боль, головокружение, тошнота, рвота, застой на глазном дне, пальцевые вдавления и выраженный рисунок диплоических вен на краниограмме, ликворологические и ликвороциркуля-ционные нарушения, изменения на КТ и МРТ мозга и др. Иными словами, нозология имеет полный своеобразный неврологический симптомокомплекс, помимо существующего эпилептического припадка. Генерализованная эпилепсия чаще (но не всегда) имеет идиопатический характер, тогда как фокальная (парциальная) эпилепсия нередко бывает симптоматической. Однако исключением являются варианты идиопатической парциальной эпилепсии, чаще встречающиеся в детском возрасте. Симптоматическая эпилепсия наблюдается при следующих заболеваниях: - опухоли головного мозга; - аневризмы мозговых сосудов; - артерио-венозные мальформации; - паразитарные заболевания мозга (эхинококкоз, цистецеркоз и др.); - субарахноидальные, субарахноидально-паренхиматозные кровоизлияния; - хронические церебральные лептоменингиты (арахноидиты); - менингоэнцефалиты; - абсцессы мозга; - последствия мозговых инсультов и др. 29 Таким образом, в дифференциации идиопатической и симптоматической эпилепсии важен возраст, семейный анамнез, тип припадков, течение, наличие сопутствующих синдромов. Клинические проявления при симптоматической эпилепсии зависят от локализации очага (табл.1). Так, для лобных припадков характерны быстрая вторичная генерализация, кратковременность, причудливые движения и позы, поворот головы и глаз в сторону, остановка речи. Для височных — вегетативные симптомы (дискомфорт в эпигастрии, прилив к голове, тахикардия), ороалиментарные автоматизмы, обонятельные феномены, психические изменения (например, ощущение уже виденного или дереализации), для затылочных — элементарные зрительные ощущения. Таблица 1 Клинические проявления фокальных (парциальных) форм эпилепсии в зависимости от локализации очага Вид эпилепсии Характерные феномены Сенсорные (обонятельные, слуховые, вкусовые), вегетативные (дискомфорт в эпигаВисочная стрии, отрыжка, приливы, задержка дыхания), (височно-долевая) дисмнестические, аффективные, ороалиментарные автоматизмы, после-припадочная спутанность Моторные (клонические, тонические, дистонические, адверсивные, постуральные, псевдоистерические - дополнительная моторная кора), фонаторные, глотательные и жеваЛобная тельные движения (оперкулярная кора), веге(лобно-долевая) тативные, психические, сенсорные (обонятельные (орбитофронтальная кора), вкусовые (оперкулярная кора), часто со вторичной генерализацией Полиморфные сенсорные, реже сенсомоТеменная торные, иногда с маршем, головокружение и (теменно-долевая) дезориентация в пространстве (нижняя теменная долька), нарушения речи Зрительные расстройства (фотопсии, скоЗатылочная тома, гемианопсия), реже иллюзии (макро- и (затылочно-долевая) микропсии, метаморфопсии) и галлюцинации, окуломоторные феномены Тип припадков Простые парциальные Сложные парциальные Парциальные с вторичной генерализацией Простые парциальные Сложные парциальные Парциальные с вторичной генерализацией Простые парциальные Парциальные с вторичной генерализацией Простые парциальные Парциальные с вторичной генерализацией Хроническая прогрессирующая эпилепсия Кожевникова (epilepsia partialis continua) представляет собой статус простых парциальных моторных припадков, обычно ограниченных определенной областью (лицо, рука). Интенсивность и локализация мышечных подергиваний может меняться, по сути, они являются корковой миоклонией. Мышечные подергивания сопровождаются разрядами на ЭЭГ и иногда провоцируются движениями и сенсорными стимулами. Иногда происходит вторичная генерализация с развитием тонико-клонического припадка. Подергивания продолжаются несколько часов или дней и часто оставляют после себя послеприпадочный парез. 30 Кожевниковская эпилепсия может иметь различную этиологию. У детей ее причиной может быть хронический прогрессирующий фокальный энцефалит неясной этиологии (синдром Расмуссена). Заболевание возникает в возрасте до 10 лет, часто спустя 1-6 мес. после неспецифической инфекции, проявляясь поначалу генерализованными тонико-клоническими припадками, к которым присоединяются парциальные припадки, нарастающая очаговая симптоматика (гемипарез, гемианопсия, афазия), психические расстройства. КТ и МРТ выявляют асимметричную корковую атрофию. Причиной этой эпилепсии могут быть также черепно-мозговая травма (ЧМТ), мозговой инсульт, опухоли, энцефалит, а также некоторые метаболические поражения мозга (нектогенная гипергликемия). О криптогенной эпилепсии идет речь в том случае, когда клинически можно предполагать симптоматическую эпилепсию (например, у взрослого больного со сложными парциальными припадками), однако выявить конкретное заболевание ЦНС не удается. Криптогенная эпилепсия нередко связана с микроструктурными изменениями в веществе мозга (например, склерозом гиппокампа). Некоторые исследователи в эту группу включают все эпилепсии неизвестной этиологии. Таким образом, учеными-эпилептологами предпринимались многочисленные попытки классифицировать эпилепсию, исходя из различных принципов: этиологии, симптоматики и продолжительности припадков, провоцирующих факторов, характера ауры и постиктальных (послеприпадочных) явлений. С точки зрения лечения, наиболее удобна классификация, основанная на симптоматике припадков. Она помогает также отличить эпилепсию от других пароксизмальных состояний. Однако существуют пароксизмальные состояния, которые требуют дифференциации с глубоким клиническим анализом. Пароксизмальные состояния, сходные с эпилепсией 1. Нарколепсия 2. Мигрень 3. Детские пароксизмальные боли в животе 4. Детские аффективно-респираторные судороги 5. Цианотические кризы 6. Импульсивные припадки (вздрагивания) 7. Обмороки 8. Истерия 9. Симуляция 10. Невралгия тройничного нерва (болевой тик) 11. Синдромы с пароксизмальным головокружением. Таким образом, эпилептический припадок — это лишь признак повышенной нейронной активности. Такая активность, в свою очередь, может наблюдаться при самых различных заболеваниях нервной системы и внутренних органов. Они перечислены ниже. A. Генетические, пре- и перинатальные нарушения 1. Генетические нарушения (первичная или идиопатическая, эпилепсия), хромосомные аберрации. 2. Пренатальные повреждающие воздействия, обусловленные инфекциями, лекарственными средствами, гипоксией. 31 3. Перинатальные нарушения (родовая травма, асфиксия новорожденных). Б. Инфекции 1. Менингит 2. Эпидуральный и субдуральный абсцесс 3. Абсцесс и гранулема головного мозга 4. Энцефалит B. Действие токсических веществ и аллергенов 1. Неорганические вещества (например, угарный газ, свинец, ртуть) 2. Органические вещества (например, этанол) 3. Лекарственные средства и их отмена 4.Аллергические реакции Г. Травма 1. Черепно-мозговая 2. Субдуральная и эпидуральная гематома или выпот 3. Посттравматические рубцы мозговых оболочек Д. Нарушения мозгового кровообращения 1. Субарахноидальное кровоизлияние (САк) 2. Тромбоз синусов твердой мозговой оболочки 3. Инсульт 4. Острая гипертоническая энцефалопатия Е. Метаболические нарушения 1. Гипоксия 2. Нарушения водно-электролитного баланса (гипонатриемия, гипокальциемия, водная интоксикация, дегидратация) 3. Нарушения углеводного обмена (гипогликемия, гликогенозы) 4. Нарушения аминокислотного обмена (например, фенилкетонурия) 5. Нарушения липидного обмена (липидозы) 6. Дефицит витаминов и витаминозависимые состояния (пиридоксиновая зависимость, недостаточность биотинидазы) Ж. Опухоли 1. Первичные внутричерепные (астроцитома и другие глиомы, менингиомы) 2. Метастатические (рак молочной железы, легких, меланома) 3. Лимфомы и лейкозы 4. Сосудистые опухоли и мальформации 3. Наследственные заболевания 1.Нейрофиброматоз 2. Туберозный склероз 3. Синдром Стерджа-Вебера И. Лихорадка (фебрильные припадки) К. Дегенеративные заболевания мозга Л. Неизвестные причины Следовательно при наличии судорожного синдрома необходимы глубокое обследование, последующий анализ и дифференциация для постановки окончательного клинического диагноза. 32 Теперь рассмотрим различные разновидности эпилепсии в зависимости от их происхождения. Идиопатическая фокальная эпилепсия, как правило, возникает в детском возрасте в отсутствие каких-либо предшествующих заболеваний, анатомических повреждений, других неврологических или когнитивных нарушений и сопровождается фокальными изменениями на ЭЭГ с одной или обеих сторон. Доброкачественная детская эпилепсия с пиками в центрально-височной области (роландическая эпилепсия) — причина почти 25% случаев припадков у детей 2-13 лет, наследуется по аутосомно-доминантному типу и проявляется тоникоклоническими сокращениями мышц лица, языка, глотки, сенсорными нарушениями на лице и языке, гиперсаливацией, остановкой речи, иногда вторичной генерализацией. В 75% случаев припадки возникают в ночное время. На ЭЭГ выявляются пики в центрально-височной области. Обычно припадки хорошо поддаются лечению. В подростковом возрасте часто наступает спонтанная ремиссия. Детская эпилепсия с затылочными пароксизмами проявляется зрительными нарушениями (слепота, ограничение полей зрения, фотопсии, иллюзии или галлюцинации), вслед за которыми наступают гемиклонические или генерализованные тонико-клонические судороги, автоматизмы или дизартрия. Припадки появляются в 5-7 летнем возрасте, наследуются, вероятно, по аутосомнодоминантному типу. У взрослых идиопатическая парциальная эпилепсия встречается исключительно редко, поэтому при наличии клинических и ЭЭГ-признаков парциальных припадков их необходимо тщательно обследовать, чтобы найти причину очагового поражения головного мозга. Симптоматическая и криптогенная парциальная эпилепсия может быть проявлением склероза медиальных отделов височной доли, врожденной аномалии мозга, артериовенозной мальформации (АВМ), опухоли, последствий инсульта, ЧМТ, энцефалита, абсцесса мозга или другой очаговой патологии. Идиопатическая генерализованная эпилепсия. Абсансы особенно чacтo возникают при двух эпилептических синдромах: 1) детской абсансной эпилепсии (пикнолепсии), начинающейся в возрасте 4-10 лет и проявляющейся абсансами, возникающими много раз в день (у половины больных возникают генерализованные тонико-клонические припадки, иногда одновременно с абсансами, иногда после их исчезновения), 2) и юношеской абсансной эпилепсии, которая начинается позже и проявляется более редкими абсансами, к которым тоже могут присоединяться генерализованные тонико-клонические припадки. В обоих случаях интеллектуальные нарушения и очаговые неврологические симптомы обычно отсутствуют, а на ЭЭГ выявляются характерные изменения по типу «пик-волна». Юношеская миоклоническая эпилепсия — наследственный генерализованный эпилептический синдром, обычно проявляющийся в подростковом возрасте (1218 лет). Внезапные размашистые миоклонические подергивания часто возникают по утрам, сразу после пробуждения или во время завтрака. Нередко больные опрокидывают со стола посуду. Миоклонии обычно двусторонние, более выражены в руках и могут быть различной силы - от едва заметных до резких движений. В 80% случаев отмечаются также генерализованные тонико-клонические припад33 ки, иногда возникающие после короткой серии миоклонических подергиваний. Иногда у больных отмечается и третий тип припадков — абсансы. Очаговые неврологические и психические расстройства отсутствуют. Приступы провоцируются тревогой, внезапным раздражителем, бессонницей, приемом алкоголя, фотостимуляцией. На ЭЭГ выявляются двусторонние симметричные комплексы множественные пики-волна или медленные волны. В межприступном периоде ЭЭГ может быть нормальной. Вальпроаты эффективны почти у 90% больных, но их приходится принимать пожизненно. Иногда миоклонии остаются незамеченными, а внимание привлекают тонико-клонические припадки, что ведет к неадекватной терапии. Симптоматическая и криптогенная генерализованная эпилепсия. Инфантильные спазмы — эпилептический синдром, наблюдающийся у детей первого года жизни. Для этого синдрома характерен особый тип припадков, которые преимущественно вовлекают туловищную мускулатуру и протекают сериями. У подавляющей части больных развивается умственная отсталость. Во время припадка могут происходить сгибание головы, рук и ног, сокращения мышц живота, заставляющие туловище складываться как перочинный нож. Иногда спазмы бывают разгибательными (с разгибанием головы, туловища и конечностей) или смешанными (со сгибанием туловища и рук и разгибанием ног). В большинстве случаев на ЭЭГ выявляется высокоамплитудный ритм, включающий высокие пики, медленные волны и гипсаритмию. Когда инфантильные спазмы сочетаются с гипсаритмией, нужно думать о синдроме Уэста. Инфантильные спазмы могут быть связаны с врожденными пороками развития или инфекциями головного мозга, родовой травмой, туберозным склерозом. С возрастом инфантильные спазмы могут трансформироваться в синдром Леннокса-Гасто или другие эпилептические синдромы. Синдром Леннокса-Гасто возникает обычно в возрасте 1-6 лет. Этиология может быть различной: аномалии развития головного мозга, перинатальные гипоксические повреждения, энцефалиты, менингиты, туберозный склероз, в 30% случаев синдром имеет криптогенный характер. Подавляющее большинство детей умственно отсталы. Для синдрома характерно сочетание 3 типов генерализованных припадков: абсансов, атонических и клонических. На ЭЭГ регистрируется постоянная активность: асимметричные комплексы пик-волна частотой менее 3 в секунду и мультифокальные пики на фоне общего замедления электрической активности. Прогрессирующая миоклоническая эпилепсия (миоклонус-эпилепсия) обычно наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Встречается реже, чем ювенальная миоклоническая эпилепсия. Причина ее возникновения - не менее 15 наследственных метаболических заболеваний ЦНС, в том числе нейрональный цероидлипофусциноз, болезнь телец Лафоры или Унверихта—Лундборга. Для этих заболеваний характерны постепенное нарастание тяжести эпилептического синдрома, снижение эффективности антиэпилептических средств (АЭС), усиление деменции, атаксии, других неврологических расстройств. Вальпроевая кислота и клоназепам эффективны лишь поначалу, а затем их эффект постепенно снижается. Фенитоин (дифенин) нередко ухудшает состояние. 34 Специфические эпилептические синдромы Фебрильные припадки обычно возникают у детей в возрасте от 6 мес. до 5 лет на фоне нормального неврологического статуса при температуре, превышающей 38,5°С, обычно имеют первично-генерализованный тонико-клонический характер. Так называемые «простые» фебрильные припадки бывают короткими, одиночными, не имеют фокальных проявлений и не оставляют после себя длительной спутанности или сонливости. «Осложненные» фебрильные припадки могут быть затяжными или серийными, либо включают фокальный компонент и требуют обязательного более тщательного обследования. Фебрильные припадки встречаются у 3-4% детей, причем примерно у трети из них они повторяются, но только у 3% детей, перенесших фебрильные припадки, в последующем развивается эпилепсия. При этом афебрильные припадки обычно возникают в первые два года. Риск рецидива выше при положительном семейном анамнезе, а также в том случае, если первый припадок возник в раннем возрасте (до 18 мес.) либо на фоне непродолжительной или невысокой лихорадки. При появлении после припадка угнетения сознания, очаговых симптомов или менингеального синдрома необходима экстренная госпитализация и исключение инфекции ЦНС. Лекарственные припадки. Из медикаментозных средств припадки чаще всего вызывают кокаин и амфетамины. Лекарственные средства, способные индуцировать припадки (жирным шрифтом выделены препараты с наиболее выраженным эпилептогенным действием): анальгетики – фентанил, пентазоцин, пропоксифен, мефенамноая кислота антидепрессанты – имипрамин, амитриптилин, доксепин, мапротилин*, миансерин нейролептики – аминазин, тиоридазин, перфеназин, прохлорперазин, трифлуоперазин, галоперидол антибактериальные средства – пенициллины, цефалоспорины, ципрофлоксацин, метронидазол, налидиксовая кислота, изониазид, пириметамин психостимуляторы – амфетамин, метилфенидат симпатомиметики – эфедрин, тербуталин, фенилпропаноламин, кокаин местные анестетики – лидокаин, прокаин, буливакаин общие анестетики – кетамин, галотан, пропанидин, пропофол бронходилататоры – аминофиллин, теофиллин цитостатики – винкристин, хлорамбуцил, метотрексат, препараты нитрозомочевины, цитозин-арабинозид другие препараты – антигистаминные, антихолинергические средства, баклофен, циклоспорин, литий, атенолол, фенциклидин, домперидон, фолиевая кислота, камфора, йодсодержащие контрастные средства, окситоцин, инсулин/ В токсических дозах припадки могут спровоцировать пенициллин, лидокаин, аминофиллин, изониазид. Фенотиазины и трициклические антидепрессанты обладают способностью снижать судорожный порог и при наличии определенной предрасположенности могут индуцировать припадок. Припадки возможны также при отмене барбитуратов, бензодиазепинов, баклофена. Кроме того, многие АЭС обладают эпилептогенным действием в токсической дозе. 35 Психические нарушения у больных эпилепсией Помимо припадков у большинства больных эпилепсией отмечена устойчивая межприступная симптоматика: психические расстройства, включая нарушения мышления, нередко паранойального или шизофренического типа, аффективные расстройства, характерологические особенности, аутические черты, нарушение социального функционирования, обучения, поведения, специфические нейропсихологические нарушения во всем их спектре - от самых разнообразных речевых до агностических, диспраксических и других расстройств. Современные концепции лечения эпилепсии ставят во главу угла коррекцию именно этих перманентных нарушений, что привело к специальному сосредоточению внимания на механизмах их возникновения у больных эпилепсией. Эти расстройства в большинстве случаев играют гораздо большую роль в нарушении качества жизни пациента, чем эпилептические припадки, иногда достаточно редкие и нетяжелые, возникающие в обстановке, не создающей проблем социального функционирования. Именно целенаправленное изучение клиники психических и нейропсихологических расстройств интериктальной (внеприступной) эпилептической активности позволило определить причину их возникновения в постоянно присутствующих в мозге эпилептических разрядов, выявляемых на ЭЭГ в виде эпилептиформной активности. Иногда, вопреки бытующим представлениям, у некоторых больных эпилепсией не выявляется явных психических расстройств. Изменения личности чаще возникают у больных со сложными парциальными припадками и/или очаговым поражением височной и лобной долей. Они могут также иметь психогенную природу, отражая реакцию личности на хроническое заболевание, ограничивающее ее жизненные отправления, или связаны с действием АЭС. Таким образом, психические расстройства включают: • когнитивные нарушения (нарушения внимания, памяти, обучения); • аффективные нарушения (депрессия, маниакальные состояния, тревожные расстройства, в том числе панические атаки, фобии); • истериоформные расстройства с развитием псевдоприпадков; • изменения личности (гиперграфия — склонность к писанию длинных трактатов, псевдорелигиозность, вязкость, агрессивность, гипосексуальность, склонность к морализаторству — синдром Гешвинда); • нарушения пищевого поведения (булимия или анорексия); • эпилептические психозы. Эпилептические психозы чаще наблюдаются у больных с атрофическими или очаговыми изменениями в головном мозге. Психоз может возникнуть в связи с припадком (в продромальном периоде, во время или сразу после припадка) либо в межприпадочном периоде и проявиться зрительными и слуховыми галлюцинациями или бредом. Иногда психоз развивается на фоне прекращения припадков, возможно, в связи с действием АЭС (например, карбамазепина или этосуксимида). Когнитивные нарушения зависят от этиологии, обширности и локализации поражения, а также от частоты припадков и действия АЭС (особенно барбитуратов и бензодиазепинов). Прием АЭС с медленным высвобождением или их дробный 36 прием в течение суток (обеспечивает более стабильную концентрацию) уменьшает вероятность когнитивных нарушений. Этому же способствуют монотерапия и применение минимальной эффективной дозы. Учитывая то, что существуют многочисленные клинические разновидности эпилепсии, в каждом конкретном случае требуется всестороннее обследование больного с детальным изучением анамнеза, неврологического статуса, краниограммы, состояния глазного дна, общего анализа крови, мочи, острофазных проб крови, обязательного анализа ЭЭГ в динамике, с нейровизуализацией (КТ, МРТ мозга) и др. Установление основного диагноза и определение вида эпилепсии позволит выбрать рациональную терапию. При этом лечение должно основываться не на терапии судорожного синдрома, а на лечении основного заболевания, что особенно важно при симптоматической эпилепсии. Если судорожный синдром обусловлен объемным процессом головного мозга (опухоли, абсцесс мозга, аневризмы, паразитарные заболевания и др.), то необходимо нейрохирургическое вмешательство. При хронических воспалительных заболеваниях мозга и его оболочек проводят этиопатогенетическую терапию - применяют противовоспалительные, десенсибилизирующие, общеукрепляющие и рассасывающие препараты. Лечение спаечно-фиброзирующего процесса оболочек мозга наиболее эффективно, если использовать пневмоэнцефалографию (ПЭГ), связанную с введением воздуха или закиси азота в субарахноидальное пространство. Этот метод позволяет разорвать спайки между листками arachnoidea и pia mater, а также pia mater и корой головного мозга. Но после ПЭГ необходимо требуется обязательно проводить комплексную медикаментозную терапию с учетом патоморфологического субстрата и состояния внутричерепного давления. Если в результате клинических исследований появилось предположение о нарушении ВЧД (головная боль, головокружение, тошнота, рвота, застой или атрофия диска зрительного нерва на глазном дне, характерные изменения на краниограмме, расширение размеров желудочков на КТ или МРТ), то в процессе ПЭГ можно окончательно выяснить степень этого повышения или понижения. Немаловажное значение при этом придается дегидратационной или гидратирующей терапии, направленной на нормализацию ВЧД. Необходимо отметить, что многие специалисты при люмбальной пункции определяют состояние ВЧД, ошибочно считая капли ликвора выходящего из иглы. Ведь известно, что в спинно-мозговой полости, где производится люмбальная пункция, волокна cauda egina плавают в ликворе и под влиянием высокого ликворного давления корешок может закрыть просвет иглы. Капли будут редкими, и высокое ликворное давление, и полученный результат будет ошибочным. Ликворное давление следует мерить с помощью специальной установки в стеклянной пипетке в мм. водного столба. На фоне лечения основного заболевания в каждом конкретном случае требуется назначать противосудорожную терапию. Выбор антиконвульсантов зависит от вида эпилептического припадка. Напоминаем, что выделяют два основных типа судорожных припадков: фокальные (парциальные) и генерализованные (табл. 2.). Существование многочисленных клинических форм и разновидностей эпилептических припадков потребовало разработки дополнительной классификации, учитывающей аспекты эпилептогенеза. 37 Парциальные (фокальные) припадки — результат охвата эпилептическим возбуждением ограниченного участка коры головного мозга. Фокальные припадки обычно указывают на очаговое поражение головного мозга. О парциальности припадка судят по его клиническим проявлениям, данным ЭЭГ, наличию фокального поражения при КТ или МРТ. К фокальным относятся примерно 80% припадков у взрослых и не менее 60% - у детей. Фокальные припадки делят на 3 группы. Таблица 2 Классификация эпилептических припадков I. Парциальные (фокальные) припадки A. Простые парциальные припадки (без нарушения сознания) 1. Моторные 2. Сенсорные 3. Вегетативные 4. Психические Б. Сложные парциальные припадки (с нарушением сознания; психомоторная или височная эпилепсия). 1. Начинающиеся как простые парциальные припадки с последующим нарушением сознания 2. Начинающиеся с нарушения сознания B. Парциальные припадки со вторичной генерализацией 1. Простые парциальные со вторичной генерализацией 2. Сложные парциальные со вторичной генерализацией 3. Простые парциальные с переходом в сложные парциальные и последующей генерализацией II. Генерализованные припадки A. Абсансы 1. Типичные 2. Атипичные (в том числе синдром Леннокса-Гасто) Б. Миоклонические 1. Синдром Уэста (инфантильные спазмы, детская миоклоническая энцефалопатия с гипсаритмией) 2. Детская доброкачественная миоклония 3. Юношеская миоклоническая эпилепсия 4. Другие виды (в том числе подострый склерозирующий панэнцефалит и болезнь Лафоры) B. Клонические Г. Тонические Д. Тонико-клонические Е. Атонические Ж. Фебрильные припадки III. Неклассифицируемые Простые фокальные припадки характеризуются элементарными движениями (судорогами), ощущениями или вегетативными изменениями, возникающими на фоне сохранного сознания. Они составляют 10—15% от всех припадков и обычно связаны с вовлечением только одного из полушарий. Продолжительность припадка 10-180 сек. Послеприпадочные расстройства (спутанность, ослабление внимания, сонливость, головная боль, чувство разбитости) отсутствуют или легко выражены. Моторные фокальные припадки проявляются клоническими подергиваниями, изменением позы (постуральные припадки), вращательным движением головы и 38 туловища (адверсивные припадки), вокализацией или остановкой речи (фонаторные припадки); после припадка иногда отмечается преходящий парез в конечности, вовлеченной в судорожную активность (паралич Тодди). Сенсорные припадки проявляются чувством «парестезии» т.е. покалыванием, ощущением ползанья мурашек, онемением, зудом, неприятным вкусом или запахом, а также зрительными, слуховыми или вестибулярными ощущениями. Подергивания или парестезии иногда последовательно вовлекают различные части конечности, «маршируя» по ней (джексоновские припадки). Вегетативные припадки сопровождаются изменением окраски кожи, артериального давления (АД), ритма сердца, зрачков, дискомфортом в эпигастральной области. Психические проявления простого фокального припадка могут включать дисфазические феномены (изменение речи), дисмнестические феномены (ощущение уже виденного - deja vu или никогда не виденного - jamais vu), другие когнитивные феномены (сновидное помрачнение сознания, наплыв мыслей, ощущение дереализации или деперсонализации), аффективные феномены (страх, депрессия, гнев), а также иллюзорные (иллюзии размера, формы, веса, дистанции) и сложные галлюцинаторные расстройства (зрительные, слуховые, обонятельные, вкусовые галлюцинации). Простые фокальные припадки, проявляющиеся только психическими феноменами, встречаются исключительно редко (чаще они предшествуют сложному парциальному припадку). С другой стороны, подобные психические ощущения на практике чаще всего встречаются у больных с невротическими расстройствами тревожно-фобического характера. В отличие от последних, психические изменения эпилептического генеза более ярки и стереотипны, кроме того, они обычно сочетаются с другими эпилептическими феноменами. Простой фокальный припадок может перейти в сложный парциальный или генерализованный тонико-клонический припадок. В этом случае он представляет собой ауру - начальную часть припадка, протекающую на фоне сохранного сознания, о которой больной еще может дать отчет. Сложные фокальные припадки встречаются в 30-40% случаев и могут сопровождаться автоматизмами (психомоторные припадки) и вегетативными проявлениями (например, расширением зрачков или слюнотечением). Они характеризуются нарушением (изменением) сознания: ареактивность больного, невозможность вступить с ним в контакт, спутанность сознания или дезориентация. Сознание нарушается с началом припадка или вслед за симптоматикой простого фокального припадка. Все, что происходит во время припадка, больной амнезирует. Автоматизм - координированный двигательный акт (облизывание губ, улыбка, потирание руками, хождение по кругу, жевание, глотание, повторение звуков или слов, пение и др.), осуществляемый на фоне помрачнения сознания во время или после эпилептического припадка и в последующем амнезируюшийся. Во время припадка больной может продолжать движения, начатые до припадка, если они относительно элементарны (например, ходьбу или жевание), иногда они могут даже выпить из поднесенной чашки. В отличие от ауры автоматизм не имеет топического значения. 39 Сложные парциальные припадки вызывает эпилептический разряд, возникающий в височной или лобной, реже затылочной коре и обычно вовлекающий оба полушария. Продолжительность припадка колеблется от нескольких секунд до нескольких минут (в среднем 2 мин.), послеприпадочный период длится от нескольких секунд до нескольких десятков минут. Особенно трудна диагностика сложных парциальных припадков лобного происхождения, которые нередко принимают за психогенные припадки (псевдопсевдоприпадки). Для них характерны двусторонние двигательные проявления: тонические спазмы, причудливые позы (например, поза пловца, прыгающего в воду), сложные автоматизмы (например, имитация удара по мячу или сексуальных телодвижений), вокализация; нередко они возникают в ночное время на фоне сна. При поражении полюса медиальных отделов лобных долей возможны так называемые «лобные абсансы», которые возникают в отсутствие ауры и проявляются внезапным нарушением сознания с прекращением всякой активности, в том числе и речи (приступы замирания); по их завершению (через 10-30 сек.) возможна легкая спутанность. Фокальные припадки с вторичной генерализацией начинаются как простые или сложные парциальные, а затем трансформируются в генерализованные тоникоклонические припадки. В этом случае парциальный компонент может проявляться аурой, постиктальным (послеприпадочным) параличом Тодда или наличием фокальных изменений на ЭЭГ. Припадки продолжаются от 30 сек. до 3 мин., послеприпадочный период - от нескольких минут до нескольких часов. Генерализованные припадки — результат диффузного охвата головного мозга эпилептическим возбуждением, инициированным, вероятно, патологической активизацией срединных (центрэнцефалических) структур мозга (в частности, таламокортикальной системы). Тонико-клонические припадки (большие припадки grand mal). Генерализованные тонико-клонические припадки чаще всего возникают при наследственных эпилептических синдромах или метаболических расстройствах (например, при алкогольной абстиненции). Они встречаются реже, чем вторично генерализованные припадки, от которых их иногда бывает трудно отличить (если фокальное начало припадка кратковременно). Тонические припадки представляют собой своеобразный фрагмент тонико-клонических приступов; они характеризуются внезапным напряжением конечностей и туловища, как правило, приводящим к падению. В клинике генерализованных припадков различают 4 периода: 1) аура 2) стадия тонических судорог 3) стадия клонических судорог 4) патологический сон. АУРОЙ (aura, греч. - дуновение, ветерок) в клинике называют предвестника эпилептического припадка, непосредственно предшествующего потере сознания. Аура может быть вегетативной, моторной, сенсорной, психической. Чаще всего регистрируются сенсорные, в виде зрительных, обонятельных и слуховых галлюцинаций, например, запах нежных роз, гнилого мяса или тухлого яйца. Аура ха40 рактеризуется постоянством (у каждого больного своя, всегда одна и та же аура) и кратковременностью - длится всего несколько секунд. Расценивается как симптом раздражения определенного участка мозга - эпилектогенной зоны. Вслед за аурой больной теряет сознание и падает как подкошенный, припадок переходит в стадию тонических судорог. Больной кричит (крик эпилептика), его дыхание останавливается, лицо бледнеет, затем краснеет и быстро делается синюшным. Голова судорожно повернута в сторону и несколько запрокинута, глаза так же обращены в сторону или кверху, зрачки расширяются и не реагируют на свет. Шейные вены вздуты, челюсти крепко сжаты. В углах рта - слизь, слюна, иногда кровь. Руки разогнуты в локтевых суставах и сжаты в кулак. Ноги резко разогнуты в тазобедренных и коленных суставах. Мышцы живота напряжены. Часто происходит непроизвольное мочеиспускание, реже - дефекация. Эта фаза длится от нескольких секунд до полминуты. В конце её наступает дрожание, которое сменяется клоническими судорогами. В этой фазе голова больного сгибается и разгибается, с силой поворачивается в сторону, больной бьется о землю, руки и ноги с силой сгибаются и разгибаются. Дыхание восстанавливается и делается хрипящим. Цианоз лица проходит, кожа покрывается потом. Эта фаза длится от 30 сек. до 5 мин. После периода клонических судорог у большинства больных наступает сон, который длится до нескольких часов. Проснувшись, больной чувствует общую разбитость, ноющую боль во всем теле, как после тяжелой физической нагрузки. О припадке он ничего не помнит. (Иногда наблюдаются явления амбулаторного автоматизма, временные парезы, афазии, жалобы на головную боль). Абсансы (малые припадки - petit mal) проявляются внезапным кратковременным выключением сознания. Оно продолжается несколько секунд и обычно сопровождающимся застыванием, легким клоническим, тоническим или атоническим компонентами, автоматизмами, вегетативными проявлениями. Типичный абсанс продолжается 5-20 сек. и может сопровождаться легкими клоническими подергиваниями, особенно в мимической мускулатуре, изменением мышечного тонуса, иногда короткими автоматизмами, вегетативными проявлениями, но не падением больного. На ЭЭГ выявляются характерные разряды пик — медленная волна частотой 3 сек. Заканчивается припадок столь же внезапно, как и начинается. После него не возникает послеприпадочной спутанности. Абсанс может остаться незамеченным для окружающих и самого больного. Типичные абсансы обычно служат проявлением идиопатической генерализованной эпилепсии и возникают главным образом в детском и подростковом возрасте (4-12 лет). Атипичные (сложные) абсансы, как правило, более продолжительны и сопровождаются более выраженными колебаниями тонуса. В зависимости от характера колебаний, выделяют атонические, акинетические и миоклонические абсансы. Во время приступа возможны падение или непроизвольное мочеиспускание. Для атипичных абсансов свойственны неполное выключение сознания, более постепенное начало и окончание припадка, гетерогенные изменения на ЭЭГ (медленная пик-волновая активность частотой менее 2,5 сек. или более быстрая, но не столь регулярная, как при типичных абсанах). Они могут возникать в любом возрасте, но чаще наблюдаются у детей. Причем, обычно это - проявление симптома41 тической эпилепсии, возникающей на фоне тяжелого органического поражения мозга, и сочетание с припадками иного типа, задержкой развития и другими неврологическими нарушениями. Абсансы иногда трудно отличить от сложных фокальных припадков, которые также сопровождаются автоматизмами. По сравнению с абсансами сложные фокальные припадки более продолжительны, могут начинаться с ауры, а заканчиваться послеприпадочной спутанностью или сонливостью. С другой стороны, абсансы, как правило, не начинаются у взрослых, никогда не сопровождаются галлюцинациями, генерализованными судорогами или речевой продукцией. Автоматизмы при абсансах обычно менее сложны, чем при сложных парциальных припадках (облизывание губ, жевание, перебирание пальцев, реже глотание, зевота, гримасничанье, скребущие движения, потирание руками, шарканье ногами, перебирание ногами на месте) и более кратковременны. Абсансы практически никогда не сочетаются со сложными парциальными припадками (исключение - синдром Леннокса-Гасто), но иногда сочетаются с генерализованными тоникоклоническими припадками. Миоклонические припадки. Миоклонии — отрывистые кратковременные неритмичные или ритмичные мышечные подергивания, которые могут возникать на корковом, подкорковом или спинальном уровнях. В отличие от клонических припадков (с повторяющимися ритмичными массивными генерализованными подергиваниями) миоклонические обычно характеризуются единичными подергиваниями или их короткой серией. Эпилептические миоклонии - обычно двусторонние, нередко мультифокальные и асимметричные. Одиночный припадок продолжается около 1 сек. и напоминает удар тока. Сознание во время приступа обычно сохранено. Миоклонические подергивания могут наблюдаться в структуре абсансов и парциальных припадков. Атонические (акинетические или астатические) припадки - это внезапная утрата тонуса и падение больного на пол, часто приводящее к травме головы. Продолжительность припадка — несколько секунд (до 1 мин.). В легких случаях припадок проявляется внезапным свисанием головы (если больной сидит за столом) или нижней челюсти. Падение тонуса наблюдается и при абсансах, простых или сложных фокальных припадках, но во всех этих случаях падение тонуса происходит не столь внезапно, и больные не падают на пол стремительно, а медленно оседают. В отличие от атонических абсансов атонические припадки более продолжительны и сопровождаются послеприпадочными явлениями. У большинства больных с эпилепсией доминирует лишь один тип припадка, но иногда он проявляется не полностью, а отдельными «фрагментами», что создает впечатление о полиморфности припадков. Иногда у одного больного один тип припадков со временем дополняется другим (например, к абсансам или миоклоническим припадкам могут присоединяться генерализованные тоникоклонические припадки) или сразу же возникают несколько типов припадков (обычно не более 2-3). Таким образом, эпилепсия – это не монозаболевание, а группа патологий головного мозга (или эпилептических синдромов), единственным и доминирующим признаком которых являются повторяющиеся эпилептические припадки. Каждое 42 заболевание характеризуется определенным возрастом начала, типом припадков, специфическими изменениями ЭЭГ, этиологией и сопутствующими симптомами. Эпилептический припадок проявляется внезапно возникающей преходящей неврологической дисфункцией, связанной с чрезмерным гиперсинхронным разрядом корковых нейронов. Эпилепсию принято диагностировать при возникновении у больного не менее 2 спонтанных (неспровоцированных) припадков с интервалом не менее 24 час. От эпилепсии следует отличать спровоцированные припадки, которые могут возникать вследствие метаболических расстройств, лихорадки, алкогольной абстиненции, интоксикаций, острых поражений головного мозга (энцефалита, инсульта или черепно-мозговой травмы), опухолей мозга и др. Смерть во время припадка наблюдается очень редко и обычно вызвана асфиксией или нарушением ритма сердца. III. Общие принципы и алгоритмы диагностики эпилепсии. В течение последнего десятилетия происходит быстрое накопление новых знаний по проблеме диагностики эпилепсии. Внедрение в клиническую практику новых методов исследований особенно нейровизуализации и компьютерной ЭЭГ значительно изменили возможности в диагностике эпилепсии и выявлении этиологических факторов заболевания. Как было описано выше эпилепсия представляет, собой хроническое заболевание головного мозга, характеризующееся повторными непровоцируемыми приступами нарушений двигательных, чувствительных, вегетативных, мыслительных или психических функций, возникающих вследствие чрезмерных нейронных разрядов. Данное представленное определение содержит два важных положения. Во первых, эпилепсия не включает единичные приступы вне зависимости от их клинических проявлений. Только повторные эпилептические присту43 пы являются основанием для установления диагноза эпилепсии. Во вторых, к эпилепсии относятся спонтанные, непровоцируемые приступы (исключение – рефлекторные формы). В постановке диагноза весьма важное значение придается правильной интерпретации и анализа жалоб больного с учетом того, что генерализованный эпиприпадок амнезируется и больной может знать о приступе по полученном различным травмам, чаще всего черепно-мозговым и по наличию прикуса языка. Иногда больные могут указать на какой-либо вид ауры и выраженную боль и ломоту во всем теле, как будто после тяжелой физической нагрузки. Необходимо отметить, что сбор данных жалоб и особенно подробностей анамнеза надо собирать как у пациента так и у свидетелей приступа и родственников больных. Особый акцент делается на жалобы межприступного периода, распределяя их на неврологические, нейропсихологические, характерологические и психиатрические группировки. При сборе анамнеза особое внимание уделяется на следующие основные моменты: - наследственность- наличие эпилепсии или судорожных синдромов и иных заболеваний, проявляющихся неврологическими пароксизмальными расстройствами у кровных родственников; - неонатальные приступы, судороги при повышении температуры; -токсические, ишемические, гипоксические, травматические и инфекционные поражения мозга, обязательно акцентируя на внутриутробный период и возраст матери при беременности; - возраст больного в момент первого приступа; - хронология по времени (по месяцам и годам) эпиприпадков с созданием графика в динамике; - характеристику течения заболевания с учетом возрастной эволюции (включая периоды гормональных перестроек – детский, юношеский, зрелый, пожилой, старческий) - обстоятельства способствующие появлению приступа: недосыпание, связь с токсикоманий, физические и психические перегрузки, фармакотерапия и специфические факторы; - клинические особенности типичных для данного пациента приступов (частота и время возникновения в течение суток, наличие ауры, продолжительность, состояние после приступа, психоневрологическая симптоматика во время приступа). Следовательно, при диагностике эпилепсии прежде всего нужно отдифференцировать эпилептические припадки от неэпилептических и исключить метаболические или структурные повреждения, которые могли послужить причиной припадков и требуют экстренной или специальной терапии. Определив, является ли припадок парциальным или генерализованным, а эпилепсия — идиопатической, симптоматической или криптогенной, врач тем самым открывает дорогу к правильному прогнозу и дифференцированной терапии. При опросе больного так же нужно узнать, в каких условиях обычно развиваются припадки, как часто они возникают, в какое время суток, изменились ли 44 характер или частота припадков в последние месяцы. Больной с простыми фокальными припадками обычно способен связно описать последовательность событий во время припадка. При сложных фокальных припадках больной может рассказать о них лишь со слов окружающих. Важно узнать, как начинается и заканчивается припадок, испытывает ли больной ауру в виде неприятных ощущений в животе, изменений запаха или вкуса, микропсии или макропсии и т.д., отмечаются ли упускание мочи и прикус языка, возникают ли после припадка спутанность, сонливость, головные боли, недомогание. Важно выяснять, был ли припадок спонтанным или спровоцированным (лишением сна, алкогольной абстиненцией, фотостимуляцией или более специфическими стимулами — например, музыкой или чтением), расспросить о травмах, которые перенес больной, перинатальной патологии, инфекциях, семейном анамнезе. Общий осмотр должен быть направлен на поиск признаков травмы, инфекции (лихорадка, менингеальные симптомы) и соматического заболевания. Особенно важен осмотр кожи, который может выявить признаки туберозного склероза, нейрофиброматоза, ангиоматозов, хронических заболеваний печени и почек. Необходим тщательный неврологический осмотр, включающий исследование нейропсихологических функций. Выявление патологии со стороны краниальных нервов, асимметрия рефлексов, признаки легкого гемипареза или афазии, нарушение чувствительной сферы могут указывать на очаговое поражение мозга. Основным методом диагностики эпилепсии является электроэнцефалография. Однако в межприпадочном периоде эпилептическую активность обнаруживают не более чем у 40% больных. Особенно часто стандартная ЭЭГ не выявляет изменений при височной эпилепсии, в этом случае рекомендуют исследовать ЭЭГ после депривации сна, или во время сна либо использовать специальные (нижневисочные, сфеноидальные или носоглоточные) отведения. Гарантированно зарегистрировать эпилептическую активность можно лишь во время припадка, поэтому в специализированных центрах в сложных случаях применяют видео-ЭЭГмониторинг. При фокальных припадках или выявлении очаговой симптоматики при осмотре обязательно направление больного на КТ или МРТ головы. Если первое исследование не дало результата, целесообразно повторное исследование, которое иногда выявляет медленно прогрессирующий процесс. КТ (особенно с контрастированием) обычно надежно исключает опухоль или крупную кисту, но только МРТ, например, может выявить фокальный глиоз в медиальных отделах височной доли или артериовенозную мальформацию. В то же время МРТ, в отличие от КТ, может не обнаружить внутримозговой кальцификации. Лабораторное исследование должно включать клинический анализ крови, исследование уровня в крови электролитов, глюкозы, кальция, магния, тесты на функцию печени и почек. Проводя обследование, важно помнить, что припадки, проявившиеся в детском и молодом возрасте, чаще связаны с наследственными факторами, перинатальной патологией, аномалиями развития, инфекциями, ЧМТ, системными заболеваниями, в среднем и пожилом — с опухолями, сосудистыми заболеваниями, ЧМТ, алкоголизмом, соматическими и нейродегенеративными заболеваниями. Эпилепсию необходимо дифференцировать с ТИА, обмороком, по45 зиционным головокружением, мигренью, транзиторной глобальной амнезией, миоклонией и пароксизмальными дистониями, метаболическими неэпилептическими нарушениями (гипогликемией, лекарственными интоксикациями), нарколепсией и парасомниями, вегетативными кризами. Особенно сложен бывает дифференциальный диагноз с психогенными припадками (псевдоприпадками), связанными с истерией, реже с другими психическими заболеваниями (например, депрессией, шизофренией или синдромом Мюнхгаузена — имитацией того или иного заболевания, реализующей патологическое стремление больного получить лечение и вместе с ним внимание врачей и медицинского персонала), симуляцией. Истерические припадки встречаются в практике довольно часто, но столь же часто их неверно диагностируют и длительное время лечат АЭС. Очень важный признак псевдоприпадков — рефрактерность к АЭС (назначение АЭС при псевдоприпадках может приводить к временному улучшению в связи с эффектом плацебо). В анамнезе у больных с псевдоприпадками нередко встречаются эпизоды резкого учащения приступов, ошибочно расценивавшиеся как эпилептический статус. Иногда психогенные припадки возникают и у больных с истинной эпилепсией, особенно в тех случаях, когда заболевание началось в детском возрасте. Внезапное «учащение» припадков возвращает к больному особое внимание родственников или дает ему возможность получить «индульгенцию» от тех или иных обязанностей, но одновременно заставляет увеличивать дозу АЭС или прибегать к комбинации АЭС, что чревато развитием побочного эффекта. При дифференциальной диагностике следует иметь в виду совокупность признаков (см. табл. 3). Истерические примерно в 8 раз чаще возникают у женщин. Как правило, они протекают необычно, без четкой смены тонической и клонической фаз, их длительность и проявления не соответствуют характеристикам основных типов припадков. Во время припадка больной может лежать неподвижно, выгибаться, поднимая таз («истерическая дуга»), молотить руками об пол или мотать головой из стороны в сторону, биться головой об пол, кусать или царапать себя, рвать белье. Движения рук и ног при истерическом припадке часто происходят не одновременно, а скорее по очереди, асинхронно. Псевдоприпадки реже сопровождаются бледностью и цианозом. Зрачки могут быть широкими, но реакции на свет всегда сохранены (если источник света достаточно яркий!), так же как и роговичные рефлексы (но последние — менее постоянны). Больные оказывают сопротивление попыткам врача открыть глаза (произвольное зажмуТаблица 3. Дифференциальный диагноз эпилептических и психогенных припадков Эпилептические припадки Признаки Психогенные припадки Любой, в том числе ранний Возраст начала детский 46 Чаще старший детский или взрослый Обычно внезапное, иногда Начало предшествует кратковременная аура Часто постепенное, предшествуют вариабельные неспецифические симптомы, нередко связанные с гипервентиляцией Необязательно Наличие наблюдателя Нет Возможность индукции припадка внушением Часто менее 2 мин Продолжительность припадка Обычно поддается классифи- Тип припадка кации Почти обязательное условие Характерна Вариабельные припадки Стереотипность Часто Обычно более 2 мин Необычные, причудливые проявления, которые трудно классифицировать Двусторонние синхронные Двигательные судороги (при генерализован- проявления ных припадках) Ригидность, квазикло-нические поочередные асинхронные движения конечностей, мотание головы и туловища из стороны в сторону, истерическая дуга Обычно не сомкнуты Часто сомкнуты; попытки открыть глаза наталкиваются на сопротивление Веки Возможны резкий крик в Вокализация начале припадка или мычащие звуки во время клонической фазы Рыдания, стоны, вопли, иногда отдельные слова, произносимые с драматической или мистической интонацией Травма во время припадка Часто Отсутствует или незначительная (если нет тенденции к самоповреждению) Ночные припадки Нередко Редко (предварительно больной просыпается) Вегетативные проявления Апноэ, бледность, цианоз, тахикардия, гиперсаливация, зрачки расширены, не реагируют на свет Тахипноэ, кашель, одышка, редко бледность или цианоз, тахикардия, зрачки часто расширены, их реакция на свет может быть снижена, но почти всегда выявляется (при ярком источнике света) Недержание мочи Нередко Редко, но возможно Прикусывание языка Часто (при клонических ках) тонико- Очень редко (при тенденции к самоприпад- повреждению, чаще прикусывается слизистая щек или губы) Реактивность во время при- Отсутствует при гене- Часто снижена (иногда не реагируют падка рализованных и слож- на болезненные раздражения) ных парциальных припадках 47 Очаговые неврологические Могут выявляться симптомы во время припадка Послеприпадочные явления Часто Отсутствуют* Амнезия периода припадка Может отсутствовать (больные иногда подробно описывают, что происходит с ними во время припадка) Присутствует Часто отсутствуют, иногда больные испытывают облегчение после припадка ЭЭГ во время припадка или Почти всегда выявляет Обычно не выявляет изменений сразу после него изменения Эффект АЭС Обычно отмечается Нередко отсутствует * «Опытные» больные могут имитировать во время припадка рефлекс Бабинского. ривание), иногда наблюдается тремор век. Псевдоприпадок нередко развивается на фоне симптомов гипервентиляции. Нехарактерна и послеприпадочная спутанность. Особенно трудно отдифференцировать психогенные припадки от сложных: парциальных, а иногда и от атонических припадков, особенно у молодых женщин, которые падают без судорог и могут даже упустить мочу, обнаружив, что это беспокоит врачей. Очень трудно дифференцировать псевдоприпадки и с редко встречающимися лобными припадками (псевдопсевдоприпадками), при которых возможны асинхронные движения конечностями, двусторонние движения без полной утраты сознания, необычные вокализации. Поскольку больные часто очень внушаемы, психогенные припадки можно индуцировать или остановить внушением, что является особенно важным диагностическим критерием. Особенности личности, наличие рентной установки нужно безусловно учитывать, но иногда переоценка подобных факторов приводит к ошибочным выводам. При неразрешенном сомнении диагноз эпилепсии лучше избегать до тех пор, пока он не будет доказан окончательно. ЭЭГ во время истинного припадка всегда выявляет эпилептическую активность, особенно если нарушено сознание (при генерализованных тонико-клонических и сложных парциальных припадках), а после припадка — замедление ритмов. Наиболее полезный метод диагностики — видео-ЭЭГ-мониторинг. Полезно также определение содержания пролактина в крови в первые 10—20 мин после припадка (при генерализованных тонико-клонических и сложных парциальных припадках его уровень значительно повышается). Гораздо менее надежный признак — появление после истинного припадка альбуминурии и лейкоцитоза. Требуется обязательный углубленный осмотр неврологического статуса с целью определения основного заболевания с учетом возможности очаговых (фокальных) нарушений головного мозга и психоневрологического дефицита, выявления заболеваний сопровождающихся приступами, похожими на эпилептические. При этом особо акцентируется на исключения объемных процессов головного мозга (опухоли мозга, паразитарных заболеваний, АВМ, аневризмов сосудов, абсцесс мозга и др.), хронических воспалительных заболеваний мозга и его 48 оболочек. Причем при анализе анамнеза необходимо делать особый акцент на причинные моменты с учетом инфекционной, инфекционно-аллергической и травматической этиологии. При наличии пароксизмального феномена нужно думать о припадке типа приступа церебрального генеза и феноменов, напоминающие эпилептический припадок (обморок, панические атаки, мигрень, преходящие нарушения мозгового кровообращения, двигательные расстройства, нарушение сна и др.). Многофакторность и полиэтиологичность, а также возможности разнообразных клинических форм требует использования специального алгоритма диагностики эпилепсии (см.рис.1) Рис.1. Алгоритм диагностики эпилепсии Пароксизмальный феномен Припадок –приступ церебрального генеза Неэпилептический (психогенный, аноксии-ишемический ) Повторные неспровоцированные припадки Феномены, напоминающие эпилептический припадок (обморок, паническая атака, мигрень, преходящее нарушение мозгового кровообращения (ПНМК), двигательные расстройства, нарушение сна и др.) Эпилептический (гиперсинхронный разряд нейронов коры головного мозга) Единичный неспровоцированный приступ (см.рис.2) Припадок при острых церебральных процессах (ЧМТ, инсульт, инфекционно-воспалительные заболевания, экзо-и эндотоксические воздействия и др.) 49 Этиология (наследственность по эпилепсии, возраст матери во время беременности, роды, перинатальный период, фебрильные приступы в дестве, факторы провокации, неврологический осмотр, нейровизуализационные методики, лабораторные тесты) ЭПИЛЕПСИЯ Тип припадка (клиника приступа, ЭЭГ, видео-ЭЭГ) Несоответствие определенному эпилептическому синдрому (неклассифицируемый) Генерализованный (абсанс, тоникоклонический, миоклонический и др.) Парциальный (простой/сложный/ вторично-генерализованный) Идеопатические Симптоматические Эпилептические синдромы Неклассифицируемый Вероятно симптоматические (криптогенные) Единичные приступы могут быть спровоцированными вследствие депривации сна, алкоголя и мелькающего света. Однако не всегда удается определить спровоцированных факторов, тогда появиться необходимость отдифференцировать неспровоцированных единичных приступов. Алгоритм их диагностики представлен в рис.2. Рис.2. Алгоритм диагностики единичного приступа –припадка «впервые в жизни». Единичный приступ впервые в жизни = (серия припадков/ (статус) за 24 часа) Неспровоцированный Спровоцированный (алкоголь, мелькающий свет, депривация сна и др.) Комплексное обследование для исключения текущего церебрального процесса неврологическое, МРТ, ЭЭГ и др. Терапия выявленного заболевания III –высокая степень риска Исключить факторы провокации Признаков текущего (инфекционного, сосудистого, травматического и др.) церебрального процесса не выявлено Тяжелый ГСП (без ауры) на фоне грубых структурных 50 изменений ЦНС с высокой вероятностью повторения и получением травмы В некоторых индивидуальных случаях возможно назначения АЭП. Динамического наблюдения Наблюдение в динамике, исключения возможных факторов провокации, периодический ЭЭГ контроль При дальнейшем обследовании требуется дифференциация пароксизмальных двигательных, чувствительных и иных расстройств. Для этого необходимо проводить дифференциальную диагностику в соответствии с исходными пароксизмальными феноменами. Пароксизмальные двигательных расстройства по NICE 2004 c изменениями делятся на генерализованные, дропп атаки, переходящие фокальные моторные атаки и др. Алгоритм дифференциальной диагностики их приведен в рис.3. Рис.3. Дифференциально-диагностический алгоритм пароксизмальных двигательных расстройств Пароксизмальные двигательные расстройства (по NICE 2004 c изменениями) Генерализованные судорожные (синкопы со вторичными судорогами; первичные кардиальные при респираторные расстройства, реализующиеся в аноксические припадки; непроизвольные двигательные расстройства; гиперэксплексия; неэпилептические атаки) Дроп-атаки (кардиоваскулярные расстройства; двигательные расстройства; катаплексия; метаболические расстройства; идеопатические дроп-атаки; дисциркуляция в вертебрально-базиллярном бассейне) Преходящие фокальные моторные атаки (тики, преходящие НМК, пароксизмальные двигательные расстройства, тонические спазмы при рассеянном склерозе) 51 Двигательные феномены в мышцах лица и глазодвигательный (тики, лицевой гемиспазм, лицевой параспазм) Эпизодические проявления во сне (физиологические движения; патологический фрагментальный миоклонус; синдром беспокойных ног; REM/non REM парасомнии; сонное апное; другие движения во сне) Немаловажное значение имеет дифференциальная диагностика пароксизмов расстройств сознания, мышление и чувствительности, алгоритм которых приведен в рис.4., т.к. приступы типа пароксизмов требуют исключения эпилепсии симптоматической или идеопатической природы. Рис.4. Дифференциальная диагностика пароксизмов расстройств сознания, мышления и чувствительности. Пароксизмальные расстройства сознания, мышления и чувствительности (по NICE 2004 c изменениями) Снижения уровня сознания (синкопа, расстройства сердечной деятельности; панические атаки; гипогликемия; другие неврологические нарушения) Преходящие чувствительные расстройства (соматосенсорные атаки; преходящие НМК, гипервентиляция, преходящие вестибулярные нарушения; периферический вестибулярный синдром; мигрень) Психические проявления (мигрень, панические атаки, лекарственно-индуцированные, психотические галлюцинации) Агрессия либо вскрики (связанные с трудностями обучения; волевые) Длительные изменения уровня сознания (острые энцефалопатии; периодический психоз; транзи- торная глобальная амнезия) При постановке диагноза важное значение придается методам нейровизуализации – КТ и МРТ, позволяющие получить изображений головного мозга. Эти исследование проводятся в целях: - определении этиологии заболевания; - при исключении объемного образования мозга акцентируется внимание на состояние мозговых структур как коры так и подкорковых образований, также белого вещества. Особо изучается желудочковая система и субарахноидальное пространство в сопоставлении с показателями правого и левого полушария. При этом важное значение имеет наличие атрофии извилин конвекситальной поверхности и эпендимы желудочков выражающиеся расширением субарахноидальной полости, наличием межоболочечных спаек фиброзно-рубцовой ткани визуализирующиеся на МРТ. - выяснении прогноза на будущее; - оказания помощи в планировании нейрохирургического вмешательства; Лабораторные исследования необходимы в диагностике причин приступов, в период лечения антиконвульсантами и при проведении клинических обследова- 52 ний. Они включают исследования общего анализа крови, мочи, биохимического анализа крови, нейрофизиологических и генетических анализов эпилепсии. Однако требуется также исследование содержание электролитов в сыворотке кальция и фосфатов, активности печеночных ферментов, особенно, щелочной фосфатазы, уровень билирубина, креатин и глюкозы в крови. Также важно исследование кала на скрытую кровь, люмбальная пункция с определением ликворного давления, клеточного состава, белка и биохимии СМС. Особое внимание обращается на исключение метастатического опухолевого процесса, особенно рака молочной железы, толстой кишки, почек или меланомы и врожденных аномалий. В отличии от детей у взрослых тяжелые заболевания мозга обычно встречаются чаще и в связи с этим объем исследований у них обычно больше и развернутый. Нейрофизиологические исследования в виде электроэнцефалографии как фоновая, так и при различных функциональных пробах являются не только решающим при диагностике, но и при лечении больных различными противосудорожными препаратами. Наш многолетний опыт подсказывает о том, что многократное исследование ЭЭГ позволяет определить как особенность течения, так и прогноз заболевания. Под контролем ЭЭГ имеется возможность подбирать наиболее эффективный антиконвульсант, его дозировку и суточного распределения. Обычно проводятся: А. Поверхностные исследования ЭЭГ позволяют: - отображения нормальных и патологических участков ЭЭГ. При этом необходимо не менее 16-ти каналов одновременной регистрации (фоновая электроэнцефалограмма и ЭЭГ в условиях функциональных нагрузок – гипервентиляции, фото-и фоно стимуляция). - дополнительные каналы могут быть использованы для контроля и наблюдения за другими физиологическими функциями (сердечный ритм, дыхание, мышечная активность, движения глаз и тд.). - базовая ЭЭГ должна содержать в себе, крайней мере, 20 минут технически пригодной к расшифровке записи, однако, проведение дополнительно световой и звуковой стимуляции, гипервентиляции и особенно, исследования во время сна, потребует уже более продолжительной записи. Зрительная, слуховая и соматосенсорная стимуляция могут быть проведены поочередно во время записи, давая дополнительную информацию о нарушениях мозговой деятельности у пациента. Б. Диагностические пробы: - в соответствии с общепринятыми правилами необходимо исследовать влияние на ЭЭГ некоторых раздражителей. Гипервентиляция должна выполнятся (если она не противопоказана по медицинским или иным причинам) как минимум пять минут, с непрерывной записью, по крайней мере, в течении одной минуты после ее прекращения. Допускается проведении гипервентиляции в два этапа- в начале три минуты, и повторно, минимум две минуты спустя 5-10 минут после первой пробы). Проведение ЭЭГ должно включать в себя световую стимуляцию. 53 - искомые нарушения могут быть зафиксированы в момент проведения провокационной пробы, а также по окончании в ответ на нее, и отображены на соответствующем канале ЭЭГ. В. Долговременный мониторинг ЭЭГ. - одновременная ЭЭГ и наблюдения клиники в течении продолжительного отрезка времени оценивает состояние больных; - ЭЭГ может регистрироваться как от поверхностных, так и от вживленных электродов и передаваться напрямую по кабелю или посредством телеметрии; - долговременная запись ЭЭГ, необходимые исследования в эпилептологических центрах; - в определенных случаях диагностически ценным является снятие ЭЭГ во время ночного сна; - проведение пациента может в течении длительного времени может записыватся видеокамерой и ЭЭГ. IV. Клиническое значение электроэнцефалографии в изучении эпилепсии. ЭЭГ исследования является обязательным при обследовании больного эпилепсией, т.к. по результатам которого можно судить о пороге судорожной готовности коры головного мозга. Самым простым методом, позволяющим определить место локализации очага, является электроэнцефалограмма [Гафуров Б.Г., 1995; Дубенко А.Е., 1998; В.З. Горкин, Д.И. Райгородская, 1991; С.И. Гаврилова, И.В. Колыхалов, 1995; М. Вудли, А.Уэлан, 1995; Титов В.Н., 1992; Ходос Х.Г., 1999]. Согласно классификации ЭЭГ, предложенной Е.А Жирмунской, с той или иной степенью точности можно определить мощность эпилептического очага и выраженность изменений биопотенциалов коры головного мозга. Для каждого эпилептического очага существует свой ритм генерации пароксизмальной активности [Герасимова М.М, 2000; Дубенко А.Е., 1998; Touboul P.J., 1999, Young A.H., Hughes J.H., 2000]. Как известно, в норме в головном мозге генерируются два основных типа волн: альфа- и бета. Каждая из них образуется в строго определенной области и имеет качественные и количественные различия Количественное отличие состоит в амплитуде и 54 частоте самой волны. Качественное же отличие заключается в том, что каждая волна имеет разную мощность заряда. Необходимо подчеркнуть, что альфа-волны образуются в основном в задней части головного мозга затылочной, теменной и задней части височной доли, а бета-волны – в передней (лобная и передняя часть височной доли). В норме у людей наблюдается разное соотношение этих двух типов волн: преобладает либо альфа-ритм, либо бета-ритм, но возможно и их сочетание. Такое преобладание обусловлено разной степенью развития образующих их центров [Герасимова М.М., 2000; Гусев Е.И., Бурд Г.С., Коновалов А.Н., 2000; Cahill H., Knipe S., 2000; Young A.H., Hughes J.H., 2000]. Учитывая, что эпилептические очаги генерируют разные по мощности пароксизмальные разряды, для каждого очага характерен свой “набор“ патологических волн [Герасимова М.М., 2000; Гусев Е.И., Бурд Г.С., Коновалов А.Н., 2000]. Так, для генерализованного судорожного припадка и моторного Джексона, то есть очагов, локализующихся в области мозолистого тела и передней центральной извилины, главенствующим будет видоизмененный бета-ритм (пик-волна, спайки, волновые комплексы ”пик-медленная волна”); а для малого припадка, возникающего в пределах “чувствительных” центров, преобладание видоизмененного альфа – ритма (тета-ритм). Если же малый припадок в последующем генерализуется, то наблюдается сочетание обоих видоизмененных ритмов. Логичным следует признать следующее рассуждение: если в образовании эпилептического очага принимают участие разные по мощности, амплитуде и длительности патологические волны, то и для лечения больных необходимы разные лекарственные препараты либо их сочетания. Каждый противоэпилептический препарат обладает своей “энергетической мощностью”, обусловленной его фармакологической формулой. И если его мощность совпадает по мощности с образующимся пароксизмальным разрядом, то происходит их взаимное “гашение”: у больного прекращаются припадки и развивается длительная ремиссия [М.М. Асадуллаев, О.М. Сысуев, Б.У. Ирискулов, Р.Б. Ходжаев, 2001; R.J. Porter, B.S. Lunn, L.L. Walker, J.M. Gray, C.G. Ballard, 2000; Kaplan P., 2000; Liechti M.E., Baumann C., 2000; Mangano N.G., 2000; Montero P.J., 2000; C.R. Markus, B. Olivier, J., 2000; Young A.H., Hughes J.H., 2000]. Не только нейрофизиологу, но и каждому врачу, необходимо сочетать ЭЭГ с клинической особенностью болезни, полностью представляя механизм возникновения энцефалографических отклонений. Надо понимать, что именно разнообразные нарушения морфо- функциональной активности головного мозга, выражающиеся наклонностью к спонтанному объединению нейронов в группы, дающие массивные высокочастотные разряды потенциалов действия лежат в основе эпилептического процесса. Распространяясь по афферентным путям эти потенциалы, воздействуют синхронными залпами на соответствующие системы головного мозга, вовлекая в эту активность все большие количества нейронов и в конечном итоге все структуры мозга в целом (рис.1) Рис. 1. Развитие эпилептического процесса на модели фокальной височно-долевой эпилепсии. 55 OFC — орбито-фронтальная кора, Hipp — гиппокамп, Thai — таламус, М — мезенцефальные неспецифические структуры, uncus — крючок гиппокампа, g. hippocampi — гиппокампальная извилина, g. cinguli — поясная извилина, girus limbicus — лимбическая кора, включающая поясную и гиппокампальную извилину, представляющую один из основных путей распространения возбуждения в лимбической системе, callosum — мозолистое тело, septum — ядра перегородки, OFC — ольфакторная кора. На верхней половине рисунка (1) представлено распространение эпилептических разрядов происходящее по коротким и длинным проекциям эпилептогенного фокуса и связанных с ним структур. В выносе представлена патофизиологическая организация эпилептогенного фокуса. Поврежденные «нейроны 1» (заполнены) постоянно генерируют пароксизмальные деполяризационные сдвиги и воздействуют залпами спайков потенциально нормальные «нейроны 2» (пустые), вовлекая их в эпилептическую активность. (2) При парциальном припадке эпилептический разряд вовлекает ограниченную область, соответствующую локализации эпилептогенного фокуса в гиппокампальной формации. Нейроны мозга, вовлеченные в вышеописанную гиперсинхронную спонтанную активность, не смогут на достаточном уровне перерабатывать информацию, именно необходимую для выполнения приспособительных функций, начиная от вегетативной регуляции и кончая высшими психическими операциями, в том числе когнитивных функций мозга. Это память, речь, мотивация, целенаправленные поведения, стратегические планирования. Рис. 2. Дальнейшее распространение эпилептического процесса на модели фокальной височно-долевой эпилепсии. 56 Комплексный парциальный припадок вовлекает дополнительно лимби-коретикулярные системы, связанные с автоматизированным поведением и регуляцией сознания: лимбическую кору, орбитофронтальную кору лобной доли, свод, ядра перегородки, неспецифические ретикулярные ядра ствола, гипоталамуса и таламуса. (1) Общий тонико-клонический припадок помимо упомянутых выше структур через их диффузные двусторонние проекции и поперечные спайки мозга (прежде всего мозолистое тело) массивно вовлекает новую конвекситальную кору, включая моторные области (2). Вышеуказанные непрерывные эпилептические разряды протекающие в головном мозге эпилептика в большем или меньшем объеме обуславливают эпилептических припадков. Клинический припадок наблюдается только в те относительно редко возникающие моменты, когда эпилептический разряд захватывает область мозга, связанную с определенной нормальной функцией, например моторной или сенсорной имеющей внешние проявления или эквиваленты в системе осознаваемых переживаний и ощущений пациента. Если же разряды происходят в системах, не имеющих выхода на поведенческие аспекты существования пациента, или в системах, связанных с неосознаваемыми процессами (составляющими на самом деле подавляющее большинство), то клинических приступообразных проявлений этих разрядов не наблюдается. Однако эти перманентные эпилептические разряды в «молчаливых» зонах мозга оказывают весьма существенное влияние на развитие приступа и межприступного состояния больного. Изучение основ ЭЭГ диагностики опирается на характеристику основных критериев диагностики эпилептической дисфункции и некоторых дополнительных графоэлементов и параметров. Они могут играть вспомогательную роль в диагностике эпилепсии, когда прямая эпилептиформная активность в узком значении этого термина в ЭЭГ не выявляется. Процесс эпилептической синхронизации активности нейронов приводит к нарастанию амплитуды волн на ЭЭГ. Если разряды нейронов очень плотно группируются во времени, наблюдается и уменьшение длительности суммарного потенциала, что приводит к образованию высоко57 амплитудного, но короткого феномена с острой вершиной. Именно такого рода потенциалы и соответствуют эпилептической активности на ЭЭГ и называются собственно эпилептиформной активностью. К ней относятся следующие графоэлементы (рис.3). Острая волна. Отличается от спайка растянутостью во времени, из-за чего часто называется «медленный спайк». Длительность острой волны 70-200 мс, частота 5-14 Гц. Амплитуда может достигать тех же значений, что и амплитуда спайков. В эпилептологии строгого различения электроэнцефалографических терминов «спайк» и «медленная волна» не проводится и медленную волну часто называют спайком slow spike или «медленным спайком». Спайк (англ. spike — острие). Имеет острую форму, длительность 20-70 мс, что соответствует частоте 14-50 Гц. Амплитуда, как правило, превосходит амплитуду фоновой активности и может достигать сотен или даже тысяч микровольт. Чаще всего группируются в короткие или более длинные пачки, образуя феномен, носящий название «множественные спайки». Спайк-волна. Комплекс комбинации спайка с медленной волной. Часто несколько спайков комбинируются с одной волной. Такой комплекс называется «множественные спайки-волна». Частота комплексов спайк-волна 2,5-6/с, соответственно период составляет 160-250 мс. Рис. 3. Основные типы эпилептиформной активности. 1 - спайки; 2 - острые волны; 3 - комплексы спайк-волна; Острая волна-медленная волна. Комплекс составляется из острой волны и следующей за ней медленной волны. Частота комплексов острая волна — медленная волна обычно 0,7-2 Гц, период — соответственно 1300-500 мс. Характерным примером эпилептологических вольностей в использовании ЭЭГ терминов является эпилептологическое понятие «центро-темпоральные спайки», являющиеся типичными комплексами острая волна-медленная волна (рис. 4). Рис 4. Типы эпилептиформной активности. 58 1 - комплексы множественные спайки-волны; 2 и 3 - комплексы острая волна-медленная волна (Значение калибровочного сигнала для «3» - 100 мкВ, для остальных записей - 50 мкВ). Дополнительные феномены, имеющие отношение к эпилептологической диагностике, представляют собой группировки перечисленных выше эпилептиформных графоэлементов или других волн в ЭЭГ. Вспышка — описательный термин, обозначающий группу колебаний с внезапным возникновением и исчезновением, четко отличающихся от фоновой активности частотой, формой и (или) амплитудой. Понятие «вспышка» в общем случае не означает ненормальности, однако наличие вспышек билатеральносинхронных высокоамплитудных волн различного диапазона достаточно характерно для эпилепсии [Niedermeyer E., 1993; Зенков Л.Р., 2005]. Разряд — интерпретативный термин, употребляемый для обозначения вспышки эпилептиформной активности. Один из наиболее достоверных маркеров эпилептической дисфункции (рис. 5). Паттерн (картина) эпилептического припадка. Этим термином обозначают разряд эпилептиформной активности, обычно совпадающей с эпилептическим приступом. Наиболее характерные типы такой активности соответствуют простым, атипичным абсансам и миоклоническим припадкам (рис. 6). Поэтому обнаружение таких феноменов, даже если не удается четко Рис. 6. Вспышки и разряды. 59 1 - вспышка заостренных -волн высокой амплитуды; 2 - вспышка заостренных -волн высокой амплитуды; 3 - разряд острых волн; 4 - вспышка полифазных колебаний; 5 -вспышка -волн; 6 вспышка -волн; 7 - разряд спайков, множественных спайков', острых волн и комплексов спайкволна. оценить состояние сознания пациента, также характеризуется как «паттерн эпилептического припадка». Гипсаритмия (высокий ритм) — паттерн, состоящий из высоковольтных (до 1000 мкВ и более) аритмичных медленных волн, перемежаемых разрядами спайков, без существенной синхронизации между сторонами головы или разными областями одной стороны (рис. 6). Рис. 6. Паттерн эпилептического припадка (типичного абсанса). Разряд генерализованных билатерально-синхронных комплексов спайк-волна частотой 3,5 Гц. Наличие эпилептиформных феноменов в ЭЭГ является свидетельством того, что в соответствующей области мозга в данный момент происходят гиперсинхронные, патологические разряды больших групп нейронов, а следовательно, 60 нарушено нормальное их функционирование по приему, переработке и передаче информации, что, собственно, и является механизмом эпилептической церебральной дисфункции. Повторное обнаружение эпилептических разрядов в определенной постоянной области мозга свидетельствует о наличии фокального эпилептического нарушения. Поскольку проведение электроэнцефалографического исследования во всей полноте, включая повторные регистрации, исследования во время сна или при отмене противосудорожной терапии, нередко практически неосуществимо, определенное значение приобретают графоэлементы, не относящиеся к собственно эпилептиформной активности. В качестве феноменов, расцениваемых обычно как признаки снижения порога судорожной готовности, могут иметь значение следующие графоэлементы на ЭЭГ: 1. Гиперсинхронная, заостренная по форме -активность, превышающая 130 мкВ. Волны имеют заостренные вершины, нередко на фоне регулярных веретен появляются компактные группы -волн, существенно превышающих амплитуду фона. Такие колебания носят название «заостренные (sharp-looking) альфа-волны». 2. Гиперсинхронная бета-активность. Признаком снижения порога судорожной готовности можно считать бета-ритм амплитудой более 40 мкВ. Обычно он представлен в виде веретен, часто распространяющихся за пределы нормальной его локализации в лобно-центральной области. 3. Вспышки высокоамплитудных -, -, - и -волн с крутыми фронтами, возникающие билатерально-синхронно или локально на фоне относительно нормальной или дезорганизованной активности. Феномены этого типа отличаются от не связанной с эпилепсией активности внезапностью возникновения и исчезновения, явной активацией их при гипервентиляции, резким превышением основного фона по амплитуде (обычно в 3-5 раз) [Зенков Л.Р., 2004]. В ряде исследований показано, что во время вспышек описанной выше активности в межприступном периоде в глубинных структурах мозга регистрируется типичная эпилептиформная разрядная активность [Mantord M., Fish D.R., Shorvon S.D.,1996]. ЭЭГ паттерны височных и лобных припадков с автоматизмами и психическими симптомами чаще не содержат в своем составе острых волн и спайков, а проявляются только внезапно возникающей (иногда сначала в одном полушарии) и затем генерализующейся ритмичной высокоамплитудной - или -активностью. В цикле исследований по поиску дополнительных критериев диагностики эпилепсии и определению ее риска было показано, что по «сырой» ЭЭГ пациентов с эпилепсией, помимо собственно эпилептиформной активности, достоверно отличает избыточная амплитуда альфа-, бета-, дельта-активности, наличие вспышек билатерально-синхронных тета-, дельта- и альфа-волн, сниженная частота доминирующей альфа-активности. Соответственно этому эпилептических больных в компьютерной ЭЭГ отличала избыточная мощность (и, соответственно, средняя амплитуда) во всех спектральных диапазонах. Все эти данные убедительно свидетельствуют об избыточной эпилептической синхронизации актив61 ности нейронов и, соответственно, об ограничениях возможности выполнения ими их нормальных функций. Различия пациентов с эпилепсией и с неэпилептическими расстройствами оказались достаточно достоверными для того, чтобы на основе мультипараметрического спектрального анализа данных как обычного «ручного», так и компьютерного анализа ЭЭГ получить алгоритмы статистически достоверного распознавания специфически эпилептически измененных ЭЭГ даже при отсутствии в ней собственно «эпилептиформной активности» [Зенков Л.Р., 1995, 1998]. Кроме того, было показано, что снижение спектральной мощности (и, соответственно, средней амплитуды) ЭЭГ по основным полосам является достоверным критерием эффективности противоэпилептического лечения вальпроевой кислотой (Конвулекс). Следовательно, данные специальных исследований показывают наличие дополнительных к специфической эпилептиформной активности показателей и признаков, позволяющих расширить возможности использования ЭЭГ для диагностики эпилептической мозговой дисфункции, а также для отслеживания эффективности подавления эпилептической активности в мозге на фоне антиконвульсивной терапии. Ниже рассматриваются расстройства функций мозга при эпилептических нарушениях, вовлекающих те или иные из упомянутых систем. Легко видеть, что нарушения первого рода в классификации эпилепсии связаны с первично генерализованными, а вторые — с фокальными эпилептическими синдромами. Нижеследующее изложение в основном следует единому плану: сначала дается краткий обзор функции определенной системы мозга, затем обсуждаются нарушения, возникающие при формах эпилепсии, вовлекающих, по имеющимся данным, по преимуществу данную систему. Нарушения высших психических функций при первично генерализованных эпилептических расстройствах. В диэнцефальной и лимбической системах, также в мозговом стволе имеются ядра, активация которых приводит к глобальному изменению уровня функциональной активности всего мозга. Среди этих систем выделяют так называемые восходящие активирующие, пробуждающие системы и подавляющие, или тормозящие, сомногенные системы. Общими чертами обеих этих систем являются ретикулярная организация их подкорковых механизмов, тесная связь гомологичных структур двух полушарий через поперечные спайки мозга и диффузные, двусторонние корковые проекции. Такая общая организация способствует тому, что локальная активация части неспецифической подкорковой системы благодаря ее сетевидному строению приводит к вовлечению в процесс всей системы и к практически одновременному распространению ее влияний на весь мозг (рис.7 Зенков Л.Р., 1988). Это определяет роль неспецифических срединных структур мозга в генерализации эпилептического процесса, а вовлечение в эпилептические разряды самих неспецифических систем объясняет механизмы нарушения сознания при эпилептическом припадке [Зенков Л.Р., 2002, 2004]. 62 Рис. 9. Восходящая ретикулокортикальная неспецифическая система регуляции уровня функциональной активности мозга. ДС1 и ДС2 — десинхронизующие активирующие системы среднего мозга и переднего мозга соответственно. С1 и С2 — синхронизующие тормозящие сомногенные системы продолговатого мозга и моста и неспецифических ядер промежуточного мозга соответственно. ДС2 и С2 включают помимо неспецифических ядер таламуса неспецифические ядра гипоталамуса, ядра перегородки, свод, орбитофронтальную кору базальных отделов лобных долей и поперечные межполушарные связи между этими структурами. Являясь основными целевыми ядрами гиппокампальных эфферентных систем, ДС2 и С2 играют важнейшую роль в двустороннем распространении и генерализации через свои диффузные эфферентные проекции эпилептической активности, возникающей в гиппокампальной формации или срединных структурах мозга. Высокий уровень функциональной активности, соответствующий эмоциональному напряжению, направленному вниманию, выполнению новой задачи, требующей интеллектуальной мобилизации, характеризуется повышением объема перерабатываемой мозгом информации и, соответственно, требований к гибкости и мобильности мозговых систем. Для этого необходима большая автономия нейронов в осуществлении их функций. Это повышение свободы и автономности отдельных нейронов и проявляется десинхронизацией в суммарной электрической активности. При эпилепсии патологическое возбуждение активирующих восходящих систем вследствие эпилептических разрядов нейронов в медиобазальных структурах приводит к так называемой «насильственной нормализации» ЭЭГ, сопровождающейся клинически психомоторным возбуждением, спутанностью, онейрическими и галлюцинаторными переживаниями, психозами [Yallhoter B., Trimble M.R., Fras Kowiak Retal 1985]. Появление низкоамплитудной высокочастотной активности в ЭЭГ в начале абсанса и некоторых других эпилептических приступов, очевидно, также связано с начальным ответом десинхронизующих неспецифических систем на первые эпилептические разряды в глубинных структурах мозга. Обратные изменения наблюдаются при активации сомногенных ретикуло-и таламо-кортикальных систем. При этом происходит переход на более низкий уровень бодрствования, к дремотному состоянию или сну. Снижение уровня функциональной активности сопровождается сокращением экзогенного афферентного притока к коре и большей зависимостью организации нейронной активности мозга от эндогенных механизмов. В этих условиях отдельные нейроны, объединяясь в синхронизированные группы, оказываются в большей зависимости от связанных с ними популяций нейронов. 63 Определенный уровень синхронизации систем мозга является необходимым условием его надежности. При дефектности тормозных механизмов на тот же объем афферентного притока мозговые системы реагируют синхронным ответом гораздо больших популяций нейронов, в свою очередь генерируемые этими нейронами более массивные и синхронные залпы потенциалов действия обусловливают более массивные ответы нейронов последующих каскадов. Важнейшая роль здесь принадлежит неспецифическим лимбико-ретикулярным структурам, содержащим на всех уровнях ядра с активными тормозными механизмами и ГАМК-чувствительными рецепторами [Зенков Л.Р., 1995; 2002; Yalinat J, Hegerl U, 1999; Powell Elizobet M 2003]. В настоящее время убедительно показано, что у больных с генерализованной эпилепсией, обусловленной вовлечением ядер неспецифической активирующей ретикулярной формации (прежде всего неспецифических ядер таламуса), эпилептические разряды, проявляющиеся хорошо известными паттернами типичных и атипичных абсансов, наблюдаются не только соответствующие типы припадков, но и определенные нарушения функции слежения, направленного внимания, краткосрочной памяти, выявляющиеся в моменты субклинических (то есть не проявляющихся как типичный абсанс в поведении) разрядов в ЭЭГ при применении более тонких тестов на слежение и реагирование на внешние стимулы. При тяжелых эпилептических расстройствах типа синдрома ЛенноксаГасто, для которых характерно постоянное наличие в ЭЭГ соответствующей эпилептиформной разрядной генерализованной активности, характерна и соответствующая клиническая картина, которая определяется как хронический эпилептический статус с нарушением сознания, целенаправленного поведения, внимания, функции осознанного контакта, способности обучения. Если при синдроме Леннокса-Гасто эти расстройства могут быть объяснены тяжелой органической церебральной симптоматикой, наблюдающейся обычно у этих пациентов, то при идиопатических формах эпилепсии они обусловливаются именно эпилептической дисфункцией нейронов мозга. Как известно, характерные для типичных абсансов генерализованные билатерально-синхронные разряды комплексов спайк-волна триггируются в неспецифических таламических ядрах, относящихся к неспецифической восходящей ретикулярной системе, и гипоталамических ядрах и системах волокон, составляющих продольный ретикулярный пучок переднего мозга, продолжающийся в орбитофронтальную кору и другие медиобазальные структуры префронтальной коры, определяющие уровень бодрствования, широту поля внимания и его направленную фокусировку, и осуществляющий общую регуляцию функциональной активности мозга, необходимую для осуществления перечисленных выше функций [Зенков Л.Р., Ycarebe E.L., Яхно Н.Н., 1998; Steriade M., 1993; Niedermeyer E. 1993]. Срединно лимбико-ретикулярные структуры и связи лобных медиобазальных отделов лимбико-ретикулярного комплекса даже получили в нейропсихологии обозначение «социальные структуры мозга» [Yrainne M., MeAlonan, Viuci Cheund, Charlin Cheund etal., 1993]. Вовлечение этих структур в эпилептическую 64 активность обычно проявляется также нелатерализованными билатеральносинхронными разрядами эпилепти-формной активности, часто неотличимыми от ЭЭГ-картины типичных абсан-сов. Однако в подавляющем большинстве случаев вовлечение фронтальных срединных структур, цингулярной коры и орбитофронтальной коры проявляется в ЭЭГ билатерально-синхронными разрядами эпилептиформной активности, локализующимися или преобладающими по амплитуде в лобных или даже в фронтополярных отведениях. Трехмерная локализация источников ЭЭГ дает в этих случаях диполь по средней линии мозга в медиобазальных отделах лобных долей, соответствующих цингулярной извилине, что подтверждается также стереотаксическими исследованиями [Engel J. Jr, Caldecott-Hazazd S., Bandler R., 1986; Heath R.Y. 1962; Карлов В.А.; Генездцкий В.В., 2005; Sem- Jacobson C.W. 1959]. Типичным расстройством, при котором ядро интериктальной симптоматики составляет эпилептическая дисфункция неспецифических срединных структур мозга, является эпилептическая энцефалопатия, уже внесенная в официальные предложения по новой Классификации эпилепсий синдромов [Engel J.Jr. 2001] под названием «эпилепсия с непрерывными комплексами спайк-волна в медленноволновом сне». Как известно, организация общей структуры суточного цикла сон-бодрствование и внутренняя организация каждой из стадий бодрствования и сна являются прямой функцией неспецифических срединных структур мозга, а именно нарушение одной из самых продолжительных и функционально значимых стадий сна — медленноволновой — является основой эпилептических расстройств. Таким образом, анализируя существующий литературный материал и делая заключение вышеописанному можно отметит, что ЭЭГ является основным и немаловажным компонентом диагностики эпилепсии. ЭЭГ картина не только свидетельствует о наличии пароксизмов и эпилептических припадков, но дает еще убедительные сведения об участвующих структурах мозга. По картине ЭЭГ определяется характер эпиприпадка в аспекте фокальности или генерализованности приступа, характеризующиеся очаговыми или диффузными изменениями электроэнцефалографической картины. По – мимо этого по ЭЭГ можно судить о состоянии межприступного периода с нарушением памяти, сосредоточенности, внимания, мышления и проведения, анализируя и рассуждая о привлеченных мозговых структурах. Глава V. Принципы терапии эпилепсии Лечебная тактика при эпилепсии тесно связана с аспектом диагностическим. При обращении больного с первым припадком следует, прежде всего ре65 шить, о каком припадке идет речь эпилептическом или неэпилептическом. Проблема дифференциального диагноза эпилептических припадков с неэпилептическими, в особенности псевдоприпадками (истерическими), а иногда и другими (прежде всего пароксизмальные формы мышечной дистонии), весьма непроста. В наиболее крупных клиниках мира применяют для полной дифференцировки видео и электроэнцефалотелемонтирование. В Узбекистане подобному обследованию еще нет технической возможности. Лечение эпилепсии в основном должен быть направлен на этиопатогенетический аспект болезни т.е. на первичное заболевание, которое явилось непосредственной причиной эпилептического припадка. Как ранее указывалось это лечение объемных процессов головного мозга путем нейрохирургического вмешательства (удаление опухоли или абсцесса мозга, сосудистой аневризмы, внутрисосудистая балонизация, чаще всего внутриартериальная при АВМ, удаление эхинококкового однокамерного пузыря и др.) или лечение воспалительных заболеваний мозга и его оболочек. Это менингоэнцефалиты, хронические церебральные лептоменингиты (арахноидиты). Причем как до, так и после удаления объемного процесса больные нуждаются назначению антиэпилептических препаратов (АЭП) в достаточной и требуемой дозировке. Дозировка АЭП определяется на основании особенностей клиники основной болезни, частотой и разновидностью эпиприпадка, тяжестью состояния больного и электроэнцефалогрофической характеристики. Эпиприпадки возникающие на почве поствоспалительных фиброзирующих спаечно-рубцовых процессов мозга и его оболочек инфекционной, инфекционно– аллергической и травматической этиологии требуют комплексной терапии. Конечно, во всех этих случаях назначаются АЭП в зависимости от вида припадка, но немаловажное внимание отводится на воздействие этиологии и патогенеза основного заболевания. Следовательно, терапия идиопатической (генуинной) и симптоматической эпилепсии если имеет однородность и сходство по вопросам выбора АЭП с учетом типа и клинических форм эпиприпадков, то по структуре и алгоритма терапии принципиально отличается. В связи с этим при диагностике эпилепсии проводятся тщательные клинико-неврологические, нейрофизиологические, нейровизуализационные, лабораторно-биохимические исследования, направленные на поиск этиологии и выяснении патофизиологических основ у каждого больного. Данная интерпретация требуется по отношению каждого больного, если даже ему уже неоднократно установлен диагноз идиопатической эпилепсии. Целенаправленное на этот предмет проведенное углубленное обследование иногда позволяет менять диагноз в пользу симптоматической эпилепсии, т.к. в динамике со временем органическое заболевание становится отчетливым по сравнению в прошлом. Например, размеры опухолей или эхинококка стали заметными или появилась клиника объемного процесса. Лечение симптоматической эпилепсии. Симптоматическая эпилепсия требует при лечении проведения двух взаимосвязанных мероприятий: 1. Мероприятия направленные на лечение основного заболевания, т.е. воздействие на этиопатогенетическую основу болезни. 66 2. Лечение эпилептического припадка в зависимости от его вида, частоты, время развития судорог, возраста и пола больного. В комплекс мероприятий по лечению основного заболевания прежде всего входят: 1. Выяснение и убедительное определение этиологии развития болезни с последующим определением мер воздействия. При воспалительных заболеваниях мозга и его оболочек как церебральные лептоменингиты и менингоэнцефалиты этиологией являются общая и местные инфекции, так же черепно-мозговые травмы, что в некоторой степени обсуждались в предыдущих главах. Нейровирусная инфекция, чаще грипп, пневмонии нередко осложняются церебральными и оболочечными поствоспалительными процессами. В связи с вышеизложенным ведущее место занимает в комплексе терапии антибактериальная терапия в виде антибиотиков широкого спектра действия и противонейровирусные препараты, как в остром периоде болезни, так и в резидуальном. Возникновение аутоиммунного процесса при воспалительных заболеваниях требует включение к вышеуказанному комплексу антигистаминных препаратов (димедрол, диазолин, супрастин). Нередко причиной воспаления структур мозга и его оболочек являются местные инфекционное процессы как хронический тонзиллит, гайморит, фронтит и отит. При подобных процессах требуется сначало ликвидация местного воспалительного и гнойного процесса, без которого лечения основного заболевания не имеет смысла. Для этого требуется скрупулезное и длительное лечение воспаленных и увеличенных небных миндалин при тонзиллитах, возможно при некоторых случаях возникает необходимость тонзилэктомии, в связи с отсутствием эффекта от консервативной терапии. При гнойных гайморитах показано гайморотомия, удаление гноя, неоднократное промывание гайморовой пазухи с последующим проведением антибактериальной терапии. В случаях возникновения хронического оболочечного процесса вследствие гнойного среднего отита также требуется оперативное вмешательство, направленное на окончательную ликвидацию гнойного очага, способствующего и поддерживающего воспалительного процесса. Следовательно, борьба и ликвидация местного воспалительного процесса при лечении симптоматической эпилепсии обусловленной хроническим церебральным лептоменингитом тонзилогенной, рино-синусогенной и отогенной этиологии является основным и обязательным компонентом лечения заболевания. Проведенная терапия, не учитывающая вышеизложенных требований, т.е. без ликвидации местного гнойного или воспалительного процесса с применением мощных и высоких доз антиконвульсантной терапии не позволит получить положительного результата. Эпиприпадки будут иметь тенденцию к учащению и даже трансформации, т.е переходят с Джексоновских фокальных на генерализованные. В связи с этим окончательно можно сделать вывод о том, что при лечении симптоматической эпилепсии обусловленной оболочечно-спаечным процессом главенствующее место должна занимать борьба с местным воспалительно гнойным процессом в виде оперативного вмешательство с последующим проведением противовоспалительной терапии. 67 2. Учитывая формирования спаечно-рубцового и фиброзирующего процесса с развитием кистозно-слипчивых образований при воспалительных заболеваниях оболочек головного мозга как при менингоэнцефалитах (МЭ) и хронических церебральных лептоменингитах (ХЦЛ) требует включения в комплекс терапии препаратов рассасывающего воздействия таких как стекловидное тело, фибс, экстракт алое, экстракт плаценты, гумизоль и др. Если этиологией болезни является черепно-мозговая травма различной степени выраженности, то более лучший клинический эффект можно получить введением раствора лидазы. Лидаза влияя на гиалуранидазу способствует более лучшему рассасыванию посттравматических фиброзирующих спаек и межоболочечных рубцов. Обычно биостимуляторы назначаются в чередовании до 20-30 дней, т.е. по 10 или 15 инъекций. 3. Воспалительные заболевания головного мозга не редко сопровождаются внутричерепными гипер-или гипотензивными синдромами, что связаны с гиперили гипопродукцией ликвора или ликвороциркуляционными нарушениями. В зависимости от представленности изменения ВЧД назначают дегидратационные (40% раствор глюкозы или уротропина, 10% кальций хлорид или обычный гипертонический раствор в виде 10% натрий хлорида внутривенно, 25% раствора магнезий сульфат внутримышечно, таблетки верошпирона иногда, фурусемид или лазикса, медицинский глицерин по 1 ст.л. 3р.в день) препараты при гипертензионных синдромах. Доза вышеуказанных препаратов зависит от степени выраженности повышения внутричерепного давления. При наличии клиники синдромокомплекса гипотензионного синдрома (клиника описана в главе III) требуется включение в комплексную терапию препаратов гидратирующего эффекта, т.е. способствующие повышения ВЧД. Для этого назначается раствор натрий хлорида 0,9%-30,0 или 40,0 в/в капельно или струйно на фоне раствора прозерина 0,05%1,0 п/к №10-15. 4. В комплекс терапии ХЦЛ и МЭ необходимо включить препаратов способствующих усилению регенерации нервной ткани, таких как пиридоксин, тиамин и цианкобаламин в виде инъекций или в таблетированной форме. К настоящему времени фармокологический рынок обогащен препаратом нейромультивит фирмы Ланнахер (Австрия), имеющее свойство последовательного всасывания и действия пиридоксина, тиамина и цианкобаламина благодаря наличию отдельных их растворимых оболочек. Назначаются комплекс витаминов В с первого дня лечения до 20 дней. Пиридоксин, тиамин и цианкобаламин не только способствуют регенерацию поврежденной нервной ткани, но и улучшают рассасывание оболочечных спаек и рубцов, также и межоболочечных кистозных образований способствующих раздражению нервных клеток следствием которого является эпилептический припадок. 5. Симптоматическая эпилепсия возникшая на фоне объемных образований головного мозга (опухоли, абсцессы, эхиноккок, цистицерка, аневризмы или АВМ) требует нейрохирургического вмешательство, путем удаление объема или балонизации при АВМ. Однако при хирургическом удалении у большинства больных возникают постоперационные спайки и межоболочечные рубцы, иногда с формированием кист различного размера заполненного ликвором. Если после удаление объема возникает возможность уменьшения дозы АЭП, то через опреде68 ленный промежуток времени из-за учащения пароксизмов или эпилептических припадков связанным с раздражением постоперационных спаек врач вынужден будет вновь увеличить их дозу. В связи с вышеизложенным после нейрохирургического вмешательство необходимо в ранний послеоперационный период назначать больным комплексную терапию против спаек и рубцов, т.е. препаратов антифиброзирующего действия. Конечно, данная терапия при опухолях должна иметь свою особенность, зависящая от характера удаленной опухоли. При злокачественных образованиях требуется особый подход, т.к. некоторые препараты рассасывающего или регенераторного воздействия противопоказаны. При абсцессах, паразитарных заболеваниях после их удаления возникает необходимость проведения терапии по борьбе с постоперационными спайками и рубцами. 6. При наличии тяжелых форм интракраниального спаечно-рубцового процесса показана пневмоэнцефалография (ПЭГ) способствующая введенным воздухом раскрытию межоболочечного пространство и разрыву спаек и рубцов с последующим обяъзательным проведением терапии с противовоспалительными, десенсибилизирующими и рассасывающими препаратами. Методика и показания ПЭГ подробно описана в главе III. Лечение эпилептического припадка. Выбор тактики лечения больного страдающего эпилептическими припадками зависит от множества параметров, таких как форма основного заболевания, возраст, пол, сопутствующая патология, необходимостью приема несколько других лекарственных препаратов. Также особое значение имеет наличие впервые диагностированного заболевания или оценки предшествующей противоэпилептической терапии (неэффективность или плохая переносимость), вероятная продолжительность лечения. Практически для всех форм эпилепсии принята начальная монотерапия, и ответ на нее является важным прогностическим фактором. Так примерно 60% больных входят в ремиссию на фоне первой начатой монотерапии, причем у 31% из них полная ремиссия наступает буквально после начала приема препарата. Монотерапия предпочтительна в силу более низкой частоты побочных эффектов, большего удобства для больного и, соответственно, более высокой его комплаентности. Следовательно наиболее оптимальный принцип ведения больного с эпилептическими припадками- «один больной –один препарат – один врач». Однако существует ряд проблем перед решением назначения антиэпилептического препарата (АЭП). Первым и немаловажным является определение характера и вида пароксизма и решение вопроса укладывается ли или нет этот приступ в эпилептический припадок. Термины «предэпилепсия» и профилактическое лечение эпилепсии являются абсурдными. Существуют две категории пароксизмальных неврологических расстройств: эпилептические и неэпилептические (обмороки, снохождения, ночные страхи и пр.), и назначение АЭП оправдано только в случае эпилепсии. По мнению большинства неврологов лечение эпилепсии следует начинать после повторного эпилептического припадка. Единичный пароксизм может быть «случайным» обусловленной спровоцированными факторами (лихорадкой, перегревом, интоксикацией, метаболическими расстройствами, ал69 когольной абстиненцией, лекарственными препаратами, длительным просмотром телепередач или работой за компьютером, лишение сна и др.). В этом случае немедленное назначение антиконвульсантов не может быть оправданным, так как данные препараты являются потенциально высокотоксичными и не применятся с целью «профилактики». В этих случаях требуется ряд мероприятий направленных на ликвидацию вышеизложенных спровоцированных факторов. Например отменяется лекарственное средство (антидепрессант, нейролептик и др.) или рекомендуется смотреть телевизор с расстояния не менее 3 м., либо пользоваться телевизором с небольшим экраном (менее 25 см по диагонали) или использовать специальные очки, закрывающие один глаз. Таким образом, АЭП могут применятся только в случае повторных непровоцируемых эпилептических припадков. При спонтанном припадке вероятность его повторения колеблется от 30 до 70%. Она выше при фокальных припадках, абсансах, миоклонических и атонических припадках, наличии изменений ЭЭГ, очаговых неврологических симптомов, задержке психического развития и/или очаговых изменений на КТ или МРТ, при положительном семейном анамнезе, а также у детей и пожилых. Поэтому во всех перечисленных случаях принято назначать АЭС даже после первого припадка. Вместе с тем, нужно учитывать, что АЭС не предотвращают развития эпилепсии, а только уменьшают вероятность повторного припадка. В случае установления точного диагноза эпилептического припадка необходимо решить вопрос, следует или нет назначать АЭП? Разумеется в подавляющем большинстве случае АЭП назначаются немедленно после диагностирования эпилепсии. Однако при некоторых доброкачественных эпилептических синдромах детского возраста (прежде всего, при роландической эпилепсии) и рефлекторных формах эпилепсии (эпилепсия чтения, первичная фотосенситивная эпилепсия и др.) допускается ведение пациентов без применения АЭП. Подобные случаи должны быть строго аргументированы. Диагноз эпилепсии установлен и решено назначить АЭП. С 1980-х годов в клинической эпилептологии прочно утвердился, как выше указывалось, принцип монотерапии: купирование эпилептических припадков должно осуществляться преимущественно одним препаратом. С проявлением хромотографических методов определения уровня АЭП в крови стало очевидным, что многие антиконвульсанты имеют взаимный антогизм, и одновременное их применение может значительно ослабить противосудорожный эффект каждого. Кроме того, применение монотерапии позволяет избежать возникновения тяжелых побочных эффектов и тератогенного воздействия, частота которых значительно возрастает при назначении нескольких препаратов одновременно. Следовательно, в настоящее время полностью доказана несостоятельность старой концепции о назначении большого количества антиконвульсантов одновременно в малых дозах. Политерапия оправдана только в случае резистентных форм эпилепсии и не более 3х АЭП одновременно. Таким образом, после 2 не спровоцированных припадков АЭС назначают почти всегда, так как вероятность последующих припадков весьма высока. Одна70 ко некоторые больные с редкими припадками считают, что лучше время от времени иметь припадки, чем ежедневно испытывать токсическое действие АЭС. Основная цель лечения заключается в возможно более полном устранении припадков. Об эффективности терапии лучше всего судить по дневнику пациента, в котором его просят отмечать произошедшие припадки. Но при этом следует учитывать, что, во-первых, некоторые пациенты могут быть заинтересованы в сокрытии припадков или преувеличении их числа. Во-вторых, пациенты не имеют точного представления о частоте некоторых типов припадков — таких, как абсансов, припадков, связанных с амнезией или возникающих во сне. В подобных случаях оценка эффективности терапии может основываться на словах близких или данных ЭЭГ. В любых случаях надо рекомендовать больным дневник примерно представленной ниже, состоящий из календаря наблюдений, назначенной и получаемой больным терапии, также некоторых советов и инструктивных данных свидетелям эпилептического припадка. Также на лицевой части жирными буквами обозначить паспортные данные (Ф.И.О., год рождения, адрес), телефоны больного и родственников, данные лечащего врача. На 2 стр. нужно указать используемые знаки для обозначения основных симптомов: большие припадки; - малые припадки; х- непонятные припадки; Х - смешанные; ! 2 - припадки после пробуждения; 1 – обозначение частоты припадков. Внизу 2 стр. желательно написать следующие слово: пожалуйста, носите этот календарь всегда при себе и берите с собой на каждый прием к врачу. Примерная схема стр.3,4,5 и 6 представленный ниже. Таблица 4.АЭП в зависимости от эпилептического синдрома и типа припадков Эпилептический синдром/тип припадков Генерализованная эпилепсия (тоникоклонические припадки) Препарат выбора Вальпроевая кислота Ламотриджин Альтернативные препараты Топирамат Фенобарбитал Примидон Леветирацетам Карбамазепин 71 Препараты, которых следует избегать Этосуксимид Фенитоин Клоназепам Генерализованная эпилепсия (абсансы) Этосуксимид Вальпроевая кислота Топирамат, Клоназепам Леветирацетам Ламотриджин Фокальная эпилепсия Карбамазепин Валь- Ламотриджин, (простые или сложные проевая кислота Окскарбазепин фокальные припадки Топирамат* Фенобарбитал со вторичной генеПримидон рализацией или без Фенитоин нее) Леветирацетам Габапентин Клоназепам Атипичные абсансы, Вальпроевая кислота Ламотриджин атонические припадки Топирамат Клоназепам Леветирацетам Фелбамат Миоклоническая эпиВальпроевая Ламотриджин лепсия кислота Топирамат Клоназепам Леветирацетам Ацетазоламид Фенобарбитал Инфантальные спазмы Вальпроевая кислота Клоназепам НитКортикостероиды разепам Ламотриджин Топирамат Неонатальные/ Фенобарбитал Вальпроевая кислота фебрильные припадки * Препарат выбора при лобных парциальных припадках. Фенитоин Карбамазепин Габапентин Фенитоин Карбамазепин Габапентин Календарь наблюдений Терапия Дата Медикаменты Конвулекс Капсулы 150 мг Капсулы 300 мг Капсулы 500 мг Раствор – Доза 72 Примечание 300 мг/мл Сироп – 50 мг/мл Таблетки –ретард 300 мг Таблетки –ретард 500 мг Карбалекс Таблетки 200 мг 73 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 П 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 П 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 П 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 П 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 П 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 П 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 П 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 74 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 П 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 П 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 П 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 П 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 П 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 Вечер Обед Утро Дни Декабрь Вечер Обед Утро Дни Ноябрь Вечер Обед Утро Дни Октябрь Вечер Обед Утро Дни Сентябрь Вечер Обед Утро Дни Август Вечер Обед Утро Дни Вечер Июль Обед Утро Дни Июнь Вечер Обед Утро Дни Май Вечер Обед Утро Дни Апрель Вечер Обед Утро Дни Март Вечер Обед Утро Дни Февраль Вечер Обед Утро Дни Январь Припадок- что делать? Вы можете мне помочь. Придайте мне горизонтальное положение. Развяжите и снимите с шеи любую тугую деталь туалета (галстук и др.), положите под голову что-нибудь мягкое. Не пытайтесь остановить судороги. Не пытайтесь разжать зубы или вставить в рот что-либо. Пожалуйста, сохраняйте спокойствие, засеките время. Если через 3 мин.припадок не пройдет, вызовите «Скорую помощь». Пожалуйста, заботьтесь о том, чтобы я своими бесконтрольными движениями не поранил Вас и себя. После того, как судороги прошли, переверните меня на бок, чтобы дыхание оставалось свободным. Оставайтесь, пожалуйста, возле меня, пока я не приду в сознание, или не приедет «Скорая помощь». Пожалуйста, не давайте мне ничего есть и пить. Большое спасибо Вам за оказанную мне помощь!!! 25 Выбор препарата не должен быть эмпирическим АЭП назначаются строго в соответствии с формой эпилепсии и характером приступов с учетом альтернативных препаратов и препаратов которых следует избегать (табл.4). Как видно из данных таблицы 4, препаратом I ряда АЭП является вальпроевая кислота, т.к. во всех эпилептических синдромах и типах припадков (кроме неонтальных/фебрильных) данный препарат показан. Конечно, важным является знание препаратов, которых следует избегать при определенных типах припадков. АЭП назначаются, начиная с малой дозы, с постепенным увеличением до достижения терапевтической эффективности или появления первых признаков побочных эффектов. При этом определяющим является клиническая эффективность и переносимость препарата, а не содержание его в крови в случае неэффективности одного препарата он должен быть постепенно заменен другим АЭП, эффективным при данной форме эпилепсии. При неэффективности одного препарата нельзя сразу прибавлять к нему второй препарат, т.е. переходить на политерапию не используя всех резервов монотерапии. При отсутствии достаточного эффекта монотерапии и наличии признаков передозировки препарата он заменяется другим. Возможно несколько вариантов замены антиконвульсанта. Часть специалисты снижают дозу первоначального препарата и наращивают последующего. В нашей деятельности мы преимущественно придерживаемся тактики назначения второго антиконвульсанта до достижения общепринятой дозы с последующей постепенной отменой исходного назначенного. Данный подход позволяет более правильно интерпретировать клинический эффект, т.к. при первом варианте продолжения препаратов возможно в результате уменьшения дозы превого антиконвульсанта, либо недостатка второго. Кроме того, необходимо учесть, что о возможном парадоксальном учащении припадков при введении нового АЭП, являющиеся непрогнозируемым моментом в лечении эпилепсии. В месте с тем, на практике примерно в 35% случаев приходится применить комбинированную терапию (обычно двумя препаратами дуотерапия). При этом учитываются фармакокинетическое и фармакодинамическое взаимодействия АЭП, однако нередко самая действенная схема подбирается эмпирически (Deckers CLP, Yenton P. Sills G.Jetal 2003). Одним из наиболее эффективных следует признать сочетание вальпроата (ВПА) с ламотриджином (ЛТД), а также введение в схему лечения леветирацетама (ЛТЦ). Причинами декомпенсации медикаментозной ремиссии обычно является нарушение ритма дозирования АЭП больным или самостоятельное прекращение лечения. В этих случаях требуются более высокие дозы АЭП или переход на новый препарат. Вообще как при моно или политерапии используются противоэпилептические (ПЭП) или антиэпилептические (АЭП) препараты. Основными средствами первой линии в терапии этих заболеваний остаются традиционные АЭП 1 поколения (АЭП-1), такие как вальпроаты (ВПА), карбамазепин (КБЗ), этосуксимид (ЭСМ), фенитоин (ФТ). В последние десятилетие заметно увеличилось число новых АЭП. За это время на основные мировые фармацевтические 26 рынки выведены 6 АЭП II поколения – фелбамат, вигабатрин, тиагабин, зонизамид, ламотриджин (ЛТД), топирамат (ТПМ), габапентин (ГБП), оксикарбамазепин и леветирацетам (ЛТЦ). Выбор АЭП основывается в первую очередь конечно от формы приступов, клинической картины и доступности препарата. Терапия антиконвульсантами проводится непрерывно в течении нескольких лет, а иногда и всей жизни больного (В.А.Карлов, 1996). Механизм действия противосудорожных средств, предотвращающих распространение возбуждения нейронов, не до конца установлен. АЭП делятся на средства со стабилизирующим эффектом на возбудимые мембраны клеток и препараты, изменяющие функциональную активность нейронов, что сопровождается ингибирующим воздействием на распространение судорожной активности путем блокады синаптической передачи. Из нейромедиаторов, изменяющихся под влиянием АЭП, основным является нейромедиатор ингибиторного типа – гамма- аминомасляная кислота (ГАМК). Бензодиазепины и барбитураты повышают функцию ГАМК путем взаимодействия с ГАМК- рецепторами на уровне ГАМК- бензодиазепинового комплекса с рецептором. Вальпроаты повышают содержание ГАМК, путем увеличения синтеза ГАМК и/или ее высвобождения. Если карбамазепин (финлепсин, тегретол) фенитоил (дифенин) блокируют каналов Na, то ламотритджин (ламиктал) блокирует и каналов Na и также Са, а леветирацетам (кеппра) влияет на каналы Са N-типа (см. табл.5). При неэффективности АЭП- I ряда, чтобы заменить препаратом вновь Iряда, или ПЭП- II ряда необходимо учесть предполагаемый механизм действия, т.к. заменяемый препарат должен обладать другим механизмом воздействия на головной мозг. Важным моментом являются также схемы дозирования (табл.5) таблица 5. Показания к применению ПЭП-I и ПЭП-II Препарат Предполагаемые механизмы действия Эффективность для некоторых форм приступов ПЭП -I 27 Одобрена ли монотерапия Схемы дозирования, раз в сутки ФТ ↓Na- -каналы (+++) КБЗ ↓Na- -каналы (+++) ВПА ↑ГАМК (++) ↓Na- -каналы (+) ↓Сa2 -каналы Т-типа (+) ↓стимулирующего (глутаматного) переноса (+) ↓Сa2 -каналы Т-типа (+++) ЭСМ ФБ БЗП ↑ГАМК (+++) ↓стимулирующего (глутаматного) переноса (+) ↓Сa2 -каналы Т-типа (+) ↑ГАМК (+++) ЛТД ↓Na- -каналы (+++) ↓Сa2 -каналы Т-типа (+) ТПМ ↓Na- -каналы (++) ↑ГАМК (++) ↓стимулирующего (глутаматного) переноса (++) ↓Сa2-каналы Т-типа(++) ↑ГАМК (++) ↓Na- -каналы (+) ↓Сa2-каналы Т-типа(+) ГБП ЛТЦ Парциальные (+), тоникоклонические (+), абсансы (-), миоклонии (-), атонико/тонические (0) Парциальные (+), тоникоклонические (+), абсансы (-), миоклонии (-), атонико/тонические (0) Парциальные (+), тоникоклонические (+), абсансы (+), миоклонии (+), атонико/тонические (+) да 1-2 да 3-4; 2 пролонг. да 2-3 при конвулекс R- можно 1 или 2 Парциальные (0), тоникоклонические (0), абсансы (+), миоклонии (0), атонико/тонические (0) Парциальные (+), тоникоклонические (+), абсансы (0), миоклонии (?+), атонико/тонические (?) да 2-4 да 1-3 Парциальные (+), тоникоклонические (+), абсансы (?), миоклонии (+), атонико/тонические (+) ПЭП -II Парциальные (+), тоникоклонические (+), абсансы (+), миоклонии (+), атонико/тонические (+) Парциальные (+), тоникоклонические (+), абсансы (?), миоклонии (+), атонико/тонические (+) да различные да 2 да 2 Парциальные (+), тоникоклонические (+), абсансы (-), миоклонии (-), атонико/тонические (0) Парциальные (+), тоникоклонические (+), абсансы (+), миоклонии (+), атонико/тонические (?) да 3-4 ↓Сa2-каналы N-типа (+) нет 2 ↑ГАМК (+) ↓стимулирующего (глутаматного) переноса (+) Примечание: Механизм действия: (+++)- первичный, (++)- вероятный, (+)- возможный; эффективность: (+)- эффективен, (?+)- возможно эффективен, (0)- неэффективен, (-)- утяжеление приступов, (?)эффект не установлен. Таким образом, при выборе нового препарата как вышеописано целесообразно учитывать механизм их действия. Например, при неэффективности карбамазепина целесообразнее вместо него назначить не фенитоин или ламотриджин, которые, как и карбамазепин, блокируют натриевые каналы в мем28 бране нейронов, а препарат вальпроевой кислоты или топирамат, имеющие иной механизм действия. Однако фармакотерапию следует начать с препарата первой очереди выбора, которая зависит прежде всего как выше указывалось от формы эпилепсии и типа припадка (табл.6). Таблица №6. Препараты выбора в зависимости от типа припадка Тип припадка Простые Сложные Вторичные- генерализованные Тонико-клонические Тонические Клонические Препараты 1 ряда Парциальные Карбамазепин Вальпроаты, Фенитоин Вальпроаты Топирамат Генерализованные Вальпроаты Карбамазепин Топирамат Фенитоин Типичные абсансы Атипичные абсансы Атонические Вальпроаты Этосуксимид Тонические Миоклонические Вальпроаты Препараты 2 ряда Ламотриджин Клобазам Ацетазоламид Фенобарбитал Ламотриджин Клобазам Фенобарбитал Ацетазоламид Клоназепам Клобазам Фенобарбитал Фенобарбитал Ацетазоламид Клоназепам При неэффективности терапии препаратами первого выбора, назначенными в эффективных дозах, к терапии следует присоединять препараты следующей очереди выбора. Таким образом, при генерализованных эпилепсиях препаратом 1 выбора в основном являются препараты вальпроевой кислоты (конвулекс, конвульсофин, депакин), при парциальных эпилепсиях – карбамазепины и вальпроаты. При их неэффективности возникает необходимость назначения препаратов 2 ряда. Однако, в различных регионах мира АЭП имеют разные названия и даты регистрации. Изучение литературы позволило нам выяснить даты регистрации АЭП в России, что позволило сделать взгляд на историю внедрения современных препаратов (табл.7). Таблица 7. Торговые названия, международные наименования и дата государственной регистрации АЭП. Торговое название Международное название Год регистрации 29 Конвулекс Конвулекс ретард Депакин хроно Депакин энтерик Энкорат Энкорат хроно Карбамазепин –акри Карбамазепин- никомед Карбамазепин- тева Карбапин Тегретол Тегритол ЦР Зептол Зептол ретард Кеппра Суксилеп Стазепин Тимонил Клоназепам Дифенин Фенобарбитал Диакарб Сабрил Тебантин Ламиктал Топамакс Мексидол Вальпроат калия Вальпроат калия Вальпроат натрия + вальпроевая кислота Вальпроат натрия Вальпроат натрия + вальпроевая кислота Вальпроат натрия Карбамазепин Карбамазепин Карбамазепин Карбамазепин Карбамазепин Карбамазепин Карбамазепин Карбамазепин Леветирацетам Этосуксимид Карбамазепин Карбамазепин Клоназепам Фенитонин Фенобарбитал Ацетазоламид Вигабатрин Габапентин Ламотриджин Топиромат Нет препарата 2004 2004 2001 2002 2004 2002 2001 2001 2002 2000 2000 2000 2004 2004 2002 2002 1997 1999 2003 1975 2001 2003 1998 2001 2000 1999 2003 Многочисленность антиконвульсантов, кроме распределения их на препараты 1 и 2 ряда требует учета суточной дозы, количество приемов за сутки и побочных эффектов, что представлены в табл.8. Таблица 8. АЭП с учетом суточной дозы, количество приемов за сутки и побочных эффектов. 30 Действующее вещество Препарат Производные вальпроевой кислоты Конвулекс Депакин Орфирил Эргенил Тегретол Финлипсин Тимонил Стазепин Карбамазепин Фенитоин Дифенин Дилантин Гидантоин Фенидан Ламотриджин Ламиктал Топирамат Топамакс Суточная доза для взрослых 600-1800 мг за 1-3 приема Показания Парциальные и генерализованные приступы, а также абсансы 400-1200 Парциальные и гемг 1-3 нерализованные приема приступы. Не эффективны при абсансах 150-300 мг Парциальные и геза 1-2 при- нерализованные ема приступы. Не эффективны при абсансах 200-400 мг за 2 приема 200-400 мг за 2 приема Парциальные и вторично- генерализованные приступы. Парциальные и генерализованные приступы. Побочные эффекты редко сонливость, тремор, прожорливость. выпадение волос, запоры сонливость, тошнота, диплопия, пошатывание. сонливость, нарушение координации и речи, набухание десен, оволосение, угревая сыпь головокружение, сыпь снижение веса, редко нефролитиаз Препараты последнего поколения Наиболее широко применяемыми из новых антиконвульсантов являются ламотриджин (ламиктал, ламитор), топирамат (топамакс), габапентин (нейронтин) и леветирацетам (кеппра) (табл.7). Ламиктал - показан для лечения парциальных и генерализованных припадков, включая тонико-клонические припадки, а также припадки, связанные с синдромом Леннокса-Гасто. Не обнаружено мутагенного, канцерогенного и тератогенного действия препарата, влияния его на фертильность. Объективным критерием эффективности является способность уменьшать частоту спайков на ЭЭГ на 78-98%. Слабо ингибирует дегидрофолатредуктазу, не снижает содержание гемоглобина и фолатов в крови. Топамакс (топирамат) - препарат обладает широким спектром действия как в качестве средства монотерапии, так и в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами. Особенностями применения топамакса является тот факт, что лечение часто сопровождается потерей массы тела. Фармакокинетика топирамата носит линейный характер, и терапия не требует проведения ТЛМ. Кеппра (леветирацетам) - является дополнительным средством терапии парциальных эпилепсии. Отличительными свойствами препарата является отсутствие взаимодействия с другими препаратами и сохранение нормальной нейротрансмиссии. Препарат также не влияет на ферментативную активность гепатоцитов. 31 Еще одним из перспективных направлений в комплексном лечении эпилепсии является применение блокаторов кальциевых каналов, однако, данная проблема требует дальнейшего изучения. Тактика применения препаратов при парциальной эпилепсии 1. Назначение адекватной для данных типов припадков и синдромов парциальной эпилепсии терапии одним (монотерапия) из препаратов 1-го ряда; лечение начинают с небольшой дозы(1/8 - 1/4) и постепенно увеличивают ее до прекращения припадков или появления признаков передозировки. 2. При недостаточном эффекте уточняют форму эпилепсии и тип приступа, проверяют регулярность приема препарата, рассчитывают достижение максимально переносимой дозы с учетом массы тела. 3. Как правило, у 70% больных правильно подобранная монотерапия, обеспечивает адекватный контроль припадков. 4. При применении большинства традиционных препаратов желательно оценивать их концентрацию в крови, а при применении фенитоина - обязательно. 5. Препараты выбора при парциальных припадках (без вторичной генерализации или вторично-генерализованных) - вальпроевая кислота и ее производные, карбамазепин, топирамат. 6. В целом при парциальных припадках ряд препаратов (вальпроевая кислота и ее производные, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал) обладают достаточной эффективностью, однако фенобарбитал и фенитоин не являются препаратами выбора вследствие побочных явлений. 7. При резистентности к карбамазепинам и вальпроатам или плохой их переносимости применяют новые ПЭП (топирамат, леветирацетам, окскарбазепин, тиагабин, ламотриджин) в качестве дополнительной терапии или монотерапии (если таковая предусмотрена зарегистрированными для данного препарата показаниями) 8. Из перечисленных новых препаратов наиболее сильное противоэпилептическое действие (критерий эффективности - доля больных 50% с уменьшением частоты припадков) в режиме дополнительной терапии при парциальной эпилепсии имеют топирамат и леветирацетам. 9. Только при неэффективности правильно подобранной монотерапии возможна политерапия. 10. Политерапия целесообразна после не менее чем двух последовательных попыток применения препаратов в режиме монотерапии. При плохой переносимости первого назначенного в режиме монотерапии препарата вторая монотерапия обязательна. 11. В то же время, при хорошей переносимости и неэффективности терапевтических доз первого адекватно назначенного в режиме монотерапии препарата возможен переход на комбинированную терапию (два препарата). 12. Длительное лечение двумя препаратами осуществляют исключительно при невозможности адекватной монотерапии. Лечение тремя препаратами целесообразно только при неэффективности терапии двумя адекватными препаратами. 32 13. Резкая отмена противоэпилептических препаратов угрожает жизни пациентов. 14. Частота приема ПЭП обычно определяется их периодом полувыведения. 15. Следует стремиться к минимально возможной при лечении конкретным препаратом частоте приема (не более 2-3 раз в день). 16. Целесообразно применение пролонгированных форм ПЭП, вследствие стабильной концентрации в плазме крови или препаратов с 1 -2 кратным применением. 17. Время приема препарата определяется как особенностями заболевания (временем развития припадков и т.д.), так и характеристиками препарата (в том числе, побочными эффектами). 18. Однако во избежание резких колебаний концентрации препарата в крови может быть предпочтительнее двукратный его прием. 19. У пожилых пациентов метаболизм ряда ПЭП снижен. В сравнении с пациентами молодого возраста, аналогичные дозы ПЭП создают более высокую их концентрацию в крови у пожилых. Это обусловливает необходимость начала лечения пожилых пациентов с малых доз препарата и тщательного их титрования. Начальная доза ПЭП у пожилых пациентов должна быть на 30-50% меньше. 20. В лечении парциальной эпилепсии у пожилых необходимо учитывать заболевания, вызвавшие эпилепсию, сопутствующую патологию, взаимодействие ПЭП с другими средствами, принимаемыми больным вследствие соматических расстройств, возможную гипоальбуминемию и возрастные особенности абсорбции лекарств. 21. Следует учитывать возможность взаимодействия ПЭП и других параллельно принимаемых препаратов. 22. Не следует назначать фенобарбитал из-за седативного влияния и индукции ферментов печени. Показано, что при назначении большинства противоэпилептических препаратов их побочным эффектом является повышение щелочной фосфатазы и развитие остеопороза. Для предотвращения этого явления больным эпилепсией показано назначение витамина D фолиевая кислота применяется для снижения риска тератогенеза. Вышеизложенное позволяет предложить упрощенный алгоритм терапии парциальных припадков (рис.8) который успешно оправдал себя в практическом здравоохранении особенно в амбулаторно-поликлинических условиях. 33 Рис.8. Упрощенный алгоритм терапии парциальных приступов Парциальные приступы I ряд терапии ВПА II ряд терапии Добавить КБЗ или монотерапия Ест эффекта Нет эффекта Нет эффекта III ряд терапии Добавить ЛТД или переход на монотерапию Нет эффекта IV ряд терапии Предложить больному хирургическое лечение Нет согласия или возможность V ряд терапии Добавить барбитураты, лучше ГБП Примечание. Со второго и далее рядов терапии возможен переход на монотерапию. Однако упрощенный алгоритм нередко не оправдывает себя, т.к. является сравнительно устаревшим, не учитывающим АЭП последнего поколения, такие как леветерацетам, топамакс, габапентин и др. В связи с этим предлагается дополненный алгоритм лечения больных с парциальными припадками. (рис.9). 34 Рис. 9. Современный алгоритм терапии парциальных приступов эпилепсии. Парциальные приступы I ряд терапии ВПА Нет эффекта II ряд терапии Добавить КБЗ Нет эффекта III ряд терапии Добавить ЛТЦ или переход на монотерапию IV ряд терапии Добавить барбитураты, лучше ГБП или переход на монотерапию Нет эффекта V ряд терапии Добавить ЛТП Нет эффекта VI ряд терапии Добавить ТПМ или переход на монотерапию Нет эффекта VII ряд терапии Добавить или перейти на барбитураты Оценка возможности хирургического лечения или СБН 35 Ест эффекта Нет эффекта Примечание. Со второго и далее рядов терапии возможен переход на монотерапию. V-VII ряды терапии вряд ли применимы При подборе антиконвульсантной терапии при генерализованных припадках требуется более глубокое и дифференцированное обсуждение и анализ разновидностей приступов. При разработке алгоритма терапии генерализованных приступов эпилепсии необходимо учитывать абсансов, миоклонических, тонико-клонических, атонико-клонических припадков. Особое внимание заслуживает синдром Леннекса-Гасто или Веста, трудно поддающиеся обычно к терапии. Первично генерализованных тонико-клонических припадков обычно удается легче контролировать, чем парциальные. Препаратом выбора традиционно является вальпроевая кислота. При ее неэффективности или непереносимости могут быть испробованы карбамазепин в виде монотерапии или в комбинации, если и в этом случае нет эффективности, то топирамат, ламотриджин, фенобарбитал. У лиц с отсутствием сопутствующих абсансов или миоклонических припадков возможно применение карбамазепина, фенобарбитала или фенитоина. При абсансах особенно важен контроль ЭЭГ, так как кратковременные приступы могут оставаться незамеченными либо, наоборот, переоцениваться. Цель лечения в этом случае — добиться исчезновения генерализованных эпилептических разрядов на ЭЭГ (при этом могут сохраняться неэпилептиформные изменения). Примерно одинаковой эффективностью при абсансах обладают этосуксимид и вальпроевая кислота. Если у больного абсансы — единственный тип припадков, то в качестве средства первого выбора используют этосуксимид из-за его меньшей токсичности. При сочетании абсансов с генерализованными тонико-клоническими припадками препаратами выбора являются вальпроевая кислота, ламотриджин (ламиктал), топирамат (топамакс) действующие на оба типа припадков. В отсутствие эффекта при абсансах прибегают к назначению левотирацетама, и в этом случае если нет эффективности то сочетанию вальпроевой кислоты с этосуксимидом или клоназепапом. В тех случаях, когда не удается точно определить тип эпилепсии в качестве препарата первого ряда возможно применение АЭС широкого спектра действия, к которым относятся топирамат, препараты вальпроевой кислоты и ламотриджин. При миоклонических припадках (например, при юношеской миоклонической эпилепсии) препаратом выбора является вальпроат. При его непереносимости или неэффективности он может быть заменен ламотриджином. Если вальпроевая кислота оказала частичный эффект, то возможна комбинация вальпроевой кислоты и ламотриджина. При непереносимости или неэффективности этих препаратов прибегают к топирамату, при отсутствии эффекта комбинация клоназепамом. При синдроме Леннокса—Гасто первоначально назначают препарат вальпроевой кислоты (30 мг/кг/сут в 2 приема с увеличением дозы до 60 мг/кг/сут). При неэффективности или непереносимости его заменяют ламотриджином (0,5 мг/кг/сут в 2 приема с постепенным увеличением дозы в течение 6—8 нед до 5 мг/кг/сут). Возможна также комбинация вальпроевой кислоты с ламотриджином, в этом случае доза последнего должна быть снижена. 36 V ряд ерапии Генерализованные приступы Абсансы Атонико тонические Миоклонии Синдром ЛенноксаГасто или Веста ЭСМ ВПА ВПА ВПА Нет эффекта Нет эффекта Нет эффекта Нет эффекта Нет эффекта КБЗ или комбинация ВПА или комбинация ЛТД ЛТД ЛТД или комбинация Нет эффекта Нет эффекта Нет эффекта Нет эффекта Нет эффекта ЛТД или комбинация ТПМ Нет эффекта Нет эффекта Нет эффекта ТПМ или комбинация ЛТЦ в комбинации Ест ЛТД или комбинация эффект ВПА Комбинации с клонозепамом ТПМ Клоназепам Нет эффекта Нет эффекта Клоназепам ТПМ Нет эффекта Нет эффекта 37 Нет эффекта Нет эффекта Нет эффекта Ест эффект Тоникоклонические эффект II ряд ерапии Рис.10. Алгоритм терапии генерализованных приступов эпилепсии. Ест II ряд ерапии В последующем при необходимости могут быть добавлены клоназе-пам (0,01—0,03 мг/кг/сут в 2 приема с увеличением дозы до 0,1—0,2 мг/ кг/сут), или топирамат (0,5 мг/кг/сут в 2 приема с постепенным увеличением дозы до 10 мг/кг/сут). В качестве дополнительного средства применяют также ацетазоламид (диакарб), 10—15 мг/кг/сут, витамин В6, — в/в иммуноглобулин, кетогенную диету (диету с высоким содержанием жира и низким содержанием белка и углеводов, обеспечивающую высокий уровень в крови бета-гидроксибутирата). Последнюю применяют также при тяжелой миоклонической эпилепсии. Учитывая вышеизложенное предлагается алгоритм терапии генерализованных приступов эпилепсии (рис.10) Примечание. Со второго и далее рядов терапии возможен переход на монотерапию. V ряд терапии вряд ли применимы Резюмируя обсужденных алгоритмов терапии парциальных и генерализованных эпилептических приступов с учетом возможности развития эпилептического статуса или группы приступов предлагается общая схема терапии эпилепсии (рис.11) Конечно, при данной схеме могут быть некоторые отличия от предыдуще обсужденных алгоритмов, однако эта схема более упрощенная и ближе к работе в условиях амбулаторно-поликлинической службы. Рис.11.Общая схема терапии эпилепсии. Подтверждение эпилепсии Абсансные приступы Парциальные приступы Генерализованные тонико-клонические приступы Эпилептический статус или группа приступов 1. ЭСМ 2. ВПА 1. КБЗ 2. ВПА ВПА Барбитураты Без эффекта Есть эффект Без эффекта Есть эффект Добавить ранее не применявшийся ПЭП-I или ПЭП- II. Возможен переход на монотерапию Без эффекта Без эффекта Есть эффект Без эффекта Добавить КБЗ или ПЭП-II. Возможен переход на монотерапию Есть эффект Без эффекта Есть эффект Добавить или перейти на барбитураты Без эффекта Есть эффект Переход на ранее не применявшийся ПЭП или оценка возможности хирургического лечения. 38 Есть эффект Однако, среди лекарств I ряда также требуется определить основных, т.е. более эффективных и альтернативных препаратов, что дает возможность совершать комбинации, перед переходом на АЭП второго ряда (табл.9). Таким образом, при подборе АЭП врачу приходится в первом посещение (первичный прием) выяснить наличие у больного 2-х и более неспровоцированных припадков, по описанию похожих ни эпилептические и позволяющих заподозрить наличие и распространение эпилептической активности из какойлибо зоны головного мозга. Изучая неврологический статус, проводя лабораторные и нейровизуализационные исследования в сопоставлении с результатами ЭЭГ показателей и с учетом формы и приступов или синдрома эпилепсии требуется назначить АЭП 1 ряда или линии, при неэффективности II ряда. Данная таблица в упрощенной форме весьма удобно для использования в повседневной работе эпилептолога. Таблица 9. Основные и альтернативные препараты 1 и 2 ряда АЭП. Форма приступов или синдром эпилепсии Тонико-клинические Абсансы Миоклонии Атонико/тонические Синдром Леннокса- Гасто или Веста Наиболее применяемые лекарства первой линии Парциальные приступы ВПА Альтернатива: КБЗ, ЛТД, ГБП, ТПМ, ЛТЦ Генерализованные приступы ВПА Альтернатива: КБЗ, ЛТД, ТПМ ЭСМ Альтернатива: ВПА, ЛТД, ЛТЦ ВПА Альтернатива: ЛТД, ТПМ ВПА Альтернатива: КБЗ, ЛТД, ТПМ ВПА Альтернатива: ЛТД, ТПМ Наиболее применяемые лекарства второй линии ВПА, ЛТД, ГБП, ТПМ, ЛТЦ Альтернатива: ФТ, БЗП, барбитураты КБЗ, ЛТД, ТПМ Альтернатива: ФТ, БЗП, барбитураты ВПА, ЛТД, ЛТЦ Альтернатива: БЗП ЛТД, ТПМ Альтернатива: БЗП ЛТД, ТПМ Альтернатива: БЗП ЛТД, ТПМ Альтернатива: БЗП Примечание: лечение неклассифицированных приступов может вызвать паттерны либо парциальных, либо генерализованных приступов. При неонатальных припадках, не имеющих явной причины (менингит, гипогликемия, гипокальциемия и другие метаболические расстройства) пациентам прежде всего следует ввести пиридоксин (50—100 мг в/м или в/в, в последующем 5—10 мг/сут). При неэффективности пиридоксина лечение проводят с помощью диазепама, клоназепама или фенобарбитала. Возможно также парентеральное введение фенитоина — применение препарата внутрь не имеет смысла в виду его плохого всасывания. 39 При инфантильных спазмах назначают преднизолон, 1—2 мг/кг внутрь в течение 4 нед с последующей отменой, или препараты АКТГ, 0,125 мг в/м 1 раз в 2—3 дня. Альтернативой могут служить бензодиазепины (нитразепам, 0,3—1 мг/кг/сут в 1—2 приема) или вальпроат натрия (30 мг/кг/сут в 2 приема с увеличением дозы до 60 мг/кг/сут). В небольшой части случаев отмечается положительная реакция на пиридоксин (витамин В6). В резистентных случаях возможно применение в/в иммуноглобулина. При фебрильных припадках назначение фенобарбитала и вальпроевой кислоты (но не карбамазепина или фенитоина!) уменьшает вероятность повторения припадков, но эти препараты не способны предупредить развитие эпилепсии. К тому же длительное применение барбитуратов вызывает когнитивные нарушения и трудности обучения, а вальпроевая кислота, хотя и хорошо переносится в большинстве случаев, способна вызвать поражение печени. Поэтому у детей с неосложненными фебрильными припадками имеет смысл отказаться от профилактической терапии и прибегать к введению бензодиазепинов [диазепам (реланиум),0,3-0,5 мг/кг каждые 8 часов] внутрь или ректально при повышении температуры либо возникновении продромальных нарушений (наряду с обычными мерами, направленными на снижение температуры). Это не устраняет полностью припадки, но уменьшает их вероятность. Данный вопрос следует решать совместно с родителями. При катамениальной (менструальной) эпилепсии, проявляюшейся только в период менструации в качестве дополнительного средства иногда используют препараты прогестерона, обладающего некоторым противосудорожным действием, однако они могут способствовать повышению массы тела и развитию депрессии. Можно, однако, не всегда применяют диакарб 10-20 мг/сут. только в период «опасный» по перемежающейся схеме. Побочные эффекты антиконвульсантов можно разделить на 3 группы: дозозависимые, идиосинкразические, тератогенные.(табл.10) Дозозависимое действие связано с передозировкой АЭП и требует снижения дозы препарата. Как правило, передозировка характеризуется дисфункцией центральной нервной системы. Вероятность осложнений меньше при медленном титровании дозы. При комбинации нескольких средств вероятность дозозависимого эффекта повышается. Идиосинкразия обычно возникает как представлена в табл.10 в первые месяцы лечения и часто требует полной отмены препарата (см. табл. 6.). Риск этого осложнения тоже выше при комбинации препаратов, к тому же в этом случае бывает неясно, какой из препаратов оказывает побочное действие. Наиболее частая идиосинкразическая реакция — кожные высыпания - особенно часто наблюдаются при применении карбамазепина, ламотриджина, фенитоина и фенобарбитала. Риск развития кожных высыпаний выше при быстром титровании дозы. Тератогенный эффект имеет преимущественно идиосинкразический характер, поэтому во время беременности количество принимаемых препаратов следует свести к минимуму. 40 Таблица 10. Основные побочные действия антиэпилептических средств (по J.Kerrigan, R.Fisher, 1996, с изменениями) Антиэпилептические средства Карбамазепин Вальпроевая кислота Габапентин Ламотриджин Леветирацетам Топирамат Фелбамат Фенитоин Фенобарбитал, примидон Дозозависимые Тошнота Сонливость Атаксия Двоение Лейкопения Брадикардия Диспепсия Тошнота, рвота Тремор Тромбоцитопения Увеличение, реже снижение массы тела Диспепсия Диарея Раздражительность Инсомния Сонливость Утомляемость Головокружение Тошнота Сонливость Двоение Тошнота Головная боль Головокружение Атаксия Сонливость Астения Парестезии Снижение веса Сонливость Атаксия Двоение Дизартрия Депрессия Бессонница Тошнота Снижение аппетита и массы тела Головная боль Нистагм Сонливость Атаксия Двоение Психическая замедленность Сонливость Замедление когнитивной деятельности Гиперактивность (у детей) Атаксия 41 Идиосинкразические Кожные высыпания Гипонатриемия Апластическая анемия Тромбоцитопения Гепатит Панкреатит Синдром Стивенса—Джонсона Истончение и выпадение волос Гепатит Панкреатит Волчаночный синдром Поликистоз яичников Синдром Стивенса—Джонсона Кожные высыпания Кожные высыпания Синдром Стивенса—Джонсона Апластическая анемия Печеночная недостаточность Кожные высыпания Нарушение речи Нефролитиаз Кожные высыпания Панкреатит Апластическая анемия Гепатит Синдром Стивенса—Джонсона Волчаночный синдром Панкреатит Кожные высыпания (акне) Гипертрофия десен Гепатит Огрубение черт лица Гирсутизм Лимфоаденопатия Остеомаляция Кожные высыпания Поражение печени Депрессия Изменения личности Синдром Стивенса—Джонсона Этосуксимид Тошнота Диспепсия Сонливость Головная боль Кожные высыпания Волчаночный синдром Синдром Стивенса—Джонсона Апластическая анемия По возможности следует избегать, особенно у детей, препаратов с седативным действием (барбитуратов и бензодиазепинов), вызывающих когнитивные нарушения. Исключение составляют некоторые типы припадков (например, миоклонические), иногда требующие длительного применения бензодиазепинов, а также случаи непереносимости препаратов первого ряда. Выбрав препарат, следует постепенно титровать его дозу до уровня, оказывающего достаточный эффект или вызывающего побочное действие. Скорость наращивания дозы зависит от Т1/2 и времени достижения равновесия в сутки немаловажное значение при этом имеют начальная и поддерживающие дозы АЭП (табл.11). После каждого повышения дозы, даже небольшого, новое равновесие устанавливается примерно после 5 Т1/2. Таким образом, при более коротком Т1/2 состоит в том, что быстрее достигается равновесная концентрация (2-3 сут для карбамазепина и 5-7 сут для фенитоина). Таблица 11. Время полувыведения, достижения равновесия в сутки, держивающая дозы АЭП. Название Т1/2, ч Время до- Начальная Поддержистижения доза мг/сут вающая доравновесия, за1, мг/сут сут Вальпроевая кислота 8-16 2-4 300-600 600-2000 (конвулекс) начальная и подВозрастные ограничения С осторожностью до 2 лет >12 лет Габапентин (нейронтин, тебантин, неогаб) 5-7 1-2 300 1200-4800 Карбамазепин (финлепсин, тегретол) 16 3-10 200 400-1600 _ Ламотриджин (ламиктал) Леветирацетам (кеппра) Окскарбазепин (трилептал) Топирамат (топамакс) 242 5-10 254 150-4005 >2 лет 7 2-3 500-1000 1000-3000 > 16 лет 8-10 2-3 150-300 600-2400 >6 лет 21 5-10 25 100-400 >2 лет Фелбамат (фелбатол) 12-24 5-10 1200 Фенитоин (дифенин) 24-40 5-15 200-300 ? 200-400 — Фенобарбитал (люми- 72-120 16-21 100 100-200 нал) Этосуксимид 40-60 6-12 250 500-2000 (суксилеп, пикнолепсин) 1 Пожилым лицам в связи с изменением фармакокинетики препаратов обычно требуются более низкие дозы. 42 При комбинации с вальпроевой кислотой — 50—70 ч, при комбинации с карбамазепином Пч. 3 При комбинации с вальпроевой кислотой начальная доза 25 мг через день, при комбинации с карбамазепином - 50 мг/сут. 4 При комбинации с вальпроевой кислотой 100—300 мг/сут, при комбинации с карбамазепином - 200-800 мг/сут. 2 Особую осторожность следует соблюдать при замене барбитуратов и бензодиазепинов на неседативные препараты (карбамазепин, фенитоин и другие). При этом следует учитывать возможность временного учащения припадков, поскольку ни карбамазепин, ни фенитоин не предупреждают припадки, связанные с отменой барбитуратов и бензодиазепинов. В этой ситуации во избежание эпилептиТаблица 12. Комбинации антиэпилептических средств Показания Принимаемый Комбинация препарат возможна Парциальная Карбамазепин Вальпроевая кислота Феэпилепсия нобарбитал Габапентин Леветирацетам Фенитоин Вальпроевая кислота Фенобарбитал Габапентин Леветирацетам Вальпроевая Карбамазепин кислота Топирамат Ламотриджин Фенитоин Габапентин Фенобарбитал Карбамазепин Фенитоин Топирамат Ламотриджин Ламотриджин Вальпроевая кислота Габапентин Фенобарбитал Генерализо- Этосуксимид Вальпроевая кислота ванная эпиТопирамат лепсия (абсансы) Ламотриджин Леветирапетам Вальпроевая Топирамат кислота Ламотриджин Ацетазоламид Этосуксимид Эпилепсия с по- Вальпроевая Топирамат лиморфными кислота Леветирацетам припадками Ламотриджин Клоназепам Топирамат Вальпроевая кислота Леветирацетам Клоназепам 43 Комбинация нерациональна Ламотриджин Фенитоин Топирамат Карбамазепин Ламотриджин Топирамат Фенобарбитал Примидон Вальпроевая кислота Примидон Бензонал Габапентин Карбамазепин Фенитоин Топирамат Габапентин Фенобарбитал Фенитоин Карбамазепин Те же Ламотриджин Фенобарбитал Клоназепам Леветирацетам Леветирацетам ческого статуса не следует снижать дозу фенобарбитала быстрее, чем на 30 мг/мес, а дозу клоназепама — быстрее, чем на 0,04 мг/кг/нед. Примерно в 50% случаев припадки удается контролировать уже первым назначенным АЭС. Еще примерно в 15% случаев оказывается эффективным второй назначенный препарат. Если монотерапия вторым препаратом не обеспечила необходимого контроля припадков, то целесообразно назначить комбинацию двух антиэпилептических средств. Комбинировать целесообразно препараты с разным механизмом. Возможные комбинации АЭС представлены в таблице 12. Нецелесообразно сочетать препараты однотипного действия (например, карбамазепин с фенитоином или ламотриджином, фенобарбитал с примидоном), так как, не увеличивая эффективность лечения, подобная комбинация скорее способна увеличить вероятность токсического эффекта. При проведении комбинированной терапии важно своевременно отменять неэффективные препараты, чтобы избежать неоправданной политерапии. При комбинации нескольких препаратов или сочетании АЭС с другими средствами нужно учитывать также возможность лекарственного взаимодействия (см. табл. 13). Индукторы печеночных ферментов (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, топирамат), как правило, уменьшают концентрацию параллельно назначаемого средства. Ингибитор печеночных ферментов (вальпроевая кислота или этосуксимид) может увеличивать концентрацию одновременно назначаемого средства. Ускорение метаболизма оральных контрацептивов под действием АЭС (фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, топирамата) может вызвать нежелательную беременность. Чтобы избежать этого, рекомендуют вместо одной таблетки контрацептива принимать две (суточная доза эстрогена при этом должна достигать 50—100 мкг) либо перейти на иной метод контрацепции. В качестве контрацептива можно использовать и медроксипрогестерон, на метаболизм которого АЭС практически не влияют. Альтернативой может быть и переход на АЭС, не влияющие на метаболизм оральных контрацептивов (например, вальпроевую кислоту или ламотриджин). При болезнях печени метаболизм большинства АЭС замедляется, что повышает вероятность токсического действия. Вследствие аутоиндукции метаболизма концентрация карбамазепина в крови в первые 3-4 недели падает, что требует постепенного увеличения дозы. 44 Таблица-13. Взаимодействие АЭС с другими лекарственными средствами. Препараты Вальпроевая кислота Габапентин Средства, повышающие концентрацию препарата Фелбамат Клобазам Аспирин Антикоагулянты Салицилаты Напроксен Фенилбутазон Циметидин Эритромицин — Средства, снижающие концентрацию препарата Карбамазепин Этосуксимид Фенобарбитал Примидон Фенитоин Топирамат Средства, Средства, концентрацию концентрацию которых препарат которых препарат повышает снижает Фенобарбитал Этосуксимид Фенитоин Фенитоин Этосуксимид Ламотриджин Карбамазепин Примидон Антикоагулянты Mg-содержащие — антациды Карбамазепин Вальпроевая кис- Фенитоин Фенитоин лота Фенобарбитал Ламотриджин Примидон Эритромицин Фелбамат Циметидин Клоназепам Верапамил Теофиллин Изониазид Флуоксетин Антагонисты кальция — Ламотриджин Вальпроевая кис- Карбамазепин лота Фенобарбитал Примидон Фенитоин Леветираце- там Топирамат Карбамазепин Фенитоин Фенобарбитал Примидон Карбамазепин - - - Фенитоин Вальпроевая кислота 45 Вальпроевая кислота Ламотриджин Этосуксимид Топирамат Фенитоин Примидон Клоназепам Галоперидол Оральные контрацептивы Фенитоин Вальпроевая кисл. Диазепам Карбамазепин Клоназепам Топирамат Фелбамат Фенобарбитал Этосуксимид Ацетазоламид Амиодарон Аспирин Изониазид Левомицетин Омепразол Рифампицин Салицилаты Сульфаниламиды Фенотиазины Циметидин Эстрогены Карбамазепин Клоназенпам Фенобарбитал Фенотиазины Вальпроевая кислота Фенобарбитал Примидон Карбамазепин Вальпроевая кислота Ламотриджин Топирамат Этосуксимид Клоназепам Примидон Наркотические анальгетики Кортикостероиды Дикумарол Оральные контрацепти вы Фенобарбитал Фенитоин Фенотиазины Вальпроевая кис- Рифампицин лота Антигистаминные средства Транквилизаторы Кортикостёроиды Трициклические антидепрессанты Фенитоин Этосуксимид Вальпроевая кис- Карбамазепин лота Фенобарбитал Примидон Фенитоин Вальпроевая кислота Рифампицин Фенитоин Фенитоин Карбамазепин Вальпроевая кислота Ламотриджин Топирамат Клоназепам Этосуксимид Наркотические анальгетики Кортикостёроиды Дикумарол Циметидин Оральные контрацептивы Вальпроевая кислота Многие препараты имеют относительно короткий Т1/2 (см. табл.11), поэтому их нужно принимать несколько раз в день. Между тем, назначения врача выполняются лучше, когда препарат приходится принимать 1-2 раза в день. В настоящее время разработаны препараты карбамазепина и вальпроевой кислоты пролонгированного действия (соответственно конвулекс-ретард и финлипсин-ретард), которые можно принимать 1 -2 раза в сутки. При этом сглажива- 46 ются колебания концентрации препаратов в крови, и вероятность некоторых побочных эффектов уменьшается. При применении фенитоина - препарата с длительным Т1/2 -возможен однократный прием, но в ряде случаев предпочтительнее его дробный прием, так как это уменьшает вероятность желудочно-кишечных эффектов, токсического действия и улучшает биодоступность препарата. Вероятность токсического действия снижается также, если препараты назначают после еды (это уменьшает раздражающее действие на ЖКТ и обеспечивает более постепенное всасывание). Препараты с седативным действием (например, фенобарбитал) назначают на ночь, но это не уменьшает его отрицательного действия на когнитивные функции. При появлении признаков интоксикации назначают поливитамины, увеличивают кратность приема АЭС и лишь затем уменьшают дозу. Эффективность терапии зависит от типа припадков (особенно резистентны к терапии атонические и сложные парциальные припадки), наличия структурного повреждения мозга, правильности выбора препарата и его дозы. Но более частой причиной низкой эффективности лечения бывает нерегулярный прием препаратов, поэтому необходим тесный контакт с больным и его родственниками. В подобных случаях важное значение может иметь измерение концентрации АЭС в крови. Резистентность к противоэпилептической терапии всегда должна быть также поводом к тому, чтобы вновь оценить правильность диагноза, в частности, исключить психогенные припадки (см. выше). В некоторых случаях назначение АЭС приводит к учащению эпилептических припадков. Это может быть связано с неадекватным выбором АЭС (например, назначением карбамазепина при ювенильной миоклонической эпилепсии), токсическим действием препаратов при их передозировке. Таким образом, выбор АЭП при эпилепсии является важным звеном при ведении больного, правильность которого является решающим моментом в жизни данного индивидуума. Прекращение эпилептических припадков можно добиться с учетом многочисленных факторов, знание которых являются обязательным для каждого врача. Конечно, при этом требуется правильная интерпретация диагноза (идеопатическая, симптоматическая или криптогенная) с точным выяснением типа эпиприпадка. Как вышеуказывалось парциальные и генерализованные припадки имеют свои особенности как при выборе АЭП-1 и АЭП-2, так и альтернативных средств. Знание механизма воздействия АЭП лечащему врачу является одним из обязательным моментом, т.к. при неэффективности одних АЭП назначаются в основном средства иного механизма. Нужно отметить, то что ВПА, в частности конвулекс как ПЭП-1 признан во всем мире ведущим средством, так и по механизму воздействия превалирует существующих других АЭП. Немаловажное значение имеют побочные эффекты, комбинации АЭП и их взаимодействия с другими лекарственными средствами. И в этом аспекте ВПА являются лидером и наиболее эффективным препаратом подавляющим эпилептическую разрядную активность. Во многих эпилептологических клиниках мира проведены исследования по научному обоснованию и определению факторов эффективности ВПА при 47 лечении эпилепсии и судорожных синдромов сопровождаемых органических заболеваний мозга. В частности в многочисленных научных трудах ведущим эпилептологом и нейрофизиологом А.Р. Зенковом определены, обоснованы и доказаны следующие: Именно вальпроевая кислота среди существующих многочисленных АЭП наиболее эффективно подавляет эпилептическую разрядную активность. Практическое отсутствие риска утяжеления симптоматики и присоединения других расстройств, крайне редкое наличие противопоказаний обусловлены следующими клинико-фармакологическими особенностями вальпроевой кислоты: 1. ВПА не вызывают седативного эффекта, возбуждения, моторной скованности, дискинезий и других психомоторных феноменов, присущих нейролептиками, транквилизатором, психостимулянтам, антидепрессантам и другим, пахотропным препаратам (Locascio J.J., Malone R.P., Small A.M. et al 1991). 2. ВПА подавляют эпилептиформную активность и тем самым способствуют улучшению психического статуса в отличие от нейролептиков, особенно фенотиазинового ряда, антидепрессантов, снижающих порог судорожной готовности, и в том числе карбамазепина, часто усиливающего эпилептиформную активность в ЭЭГ с усугублением психиатрической симптоматики и возможным провоцированием припадков (Зенков Л.Р., 2005). 3. ВПА не вызывают зависимости и привыкания, так же толерантности симптомов к препарату, что в частности, свойственно бензодиазепинам (диазепам, альпрозалам, клоназепам и др.) из-за снижения чувствительных нейрональных рецепторов, ряду антидепрессантов и нейролептиков. Кроме того ВПА исключают риск развития ятрогенных поздних дистоний, дискинезий, паркинсонического синдрома, возможных при применении нейролептиков и иногда необратимых. Так же ВПА являются нейропротектором и предохраняют нейроны от эксайтоксической гибели, тем самым способствуя его прерыванию и прогрессированию заболевания. ВПА обладают собственным, не зависимым от противосудорожного противопсихотическим действием и применяются по чисто психиатрическим показанием как антипсихотический препарат, корректор поведения, анксиолитик, при расстройствах настроения, болезнях зависимости и эмоциональных нарушениях. ВПА способствуют нейрогенезу путем дифференциации нейробластов и пролиферации дендритов, благоприятствуя тем самым и созреванию функциональных систем мозга. Формирующая при этом нейроны обладают ГАМК- эргическими свойствами, что влечет подавление эпилептогенеза и торможение патологической гипоактивности нейронов. Подавление эпиактивности в ЭЭГ вальпроатами позволяет уже на 3-5 день на фоне стабилизированной терапевтической дозы убедится с помощью 48 энцефалографического контроля в правильности выбора препарата, прогнозировать успех или неуспех судорожный эпилептический статусе. Многолетнее клиническое наблюдение над большим количеством больных с эпилепсией, особенно симптоматической позволило нам доказать эффективность ВПА (конвулекс, конвулекс-ретард) при всех типах эпиприпадков, особенно при генерализованных тонико-клинических судорогах. Одиночный эпилептический припадок, как правило, не требует специальный неотложной терапии. Необходимо следить за тем, чтобы во время припадка больной не нанес себе повреждения: предотвратить прикусывания языка и ушибы от острые предметы, падение в огонь, воду и т.п. При эпилептическом статусе тактика совершенно иная. Больного следует срочно госпитализировать в реанимационное отделение для проведение интенсивной терапии как самого судорожного синдрома, так и вызванных им нарушений дыхания, сердечно-сосудистой системы и гомеостаза. Судорожный эпилептический статус — это состояние, при котором судороги продолжаются более достаточно долго, т.е. 30 мин. либо каждый последующий припадок возникает прежде, чем завершится предыдущий. Судороги во время статуса бывают постоянными или же периодически прерываются. В перерывах между припадками больной может реагировать на раздражители и даже выполнять простые инструкции, однако полностью сознание не восстанавливается. Диагностика судорожного эпилептического статуса не вызывает затруднений. Тонические или клонические судороги отмечаются во всех конечностях, часто они сочетаются с закатыванием глаз или их клоническими подергиваниями, направление которых время от времени меняется. Если сведений о начальных проявлениях припадка нет, то установить является ли он первично генерализованным или возник в результате генерализации парциального припадка, невозможно. Поэтому в первую очередь исключают очаговое поражение мозга например субдуральную гематому или объемный процесс головного мозга. При обследование необходимо тщательный сбор анамнеза (у друзей или родственников) и физикальное исследование. Особое внимание уделяют: а) Черепно-мозговой травме. б) Инфекциям ЦНС. в) Лекарственным интоксикациям. г) Эпилептическим припадкам в прошлом; выясняют, какие применялись противосудорожные средства. д) Выявлению парциального характера припадков. е) Недавно перенесенным хирургическим вмешательствам (операции на щитовидной или паращитовидных железах осложняющиеся гипокальциемией). 2) Анамнестические данные или следы инъекций инсулина могут указывать на гипогликемию. 3) Если в промежутке между припадками удается зарегистрировать ЭКГ, то особое внимание следует обратить на длительность интервала QT. Ее увеличение может указывать на выраженную гипокальциемию — возможную причину припадка. С другой стороны, удлинение интервала QT — фактор риска парок49 сизмальных тахиаритмий сопровождающихся, как и эпилептический припадок с потерей сознания. 4) Перед началом лечения необходимо определить содержание глюкозы, кальция и натрия в крови. По показаниям проводится токсикологическое исследование и измерение концентрации противосудорожных средств в сыворотке. 5) Во время судорожного эпилептического статуса почти всегда повышается температура, что само по себе не является показанием к люмбальной пункции. Во время припадка провести люмбальную пункцию сложно, поэтому ее выполняют только при подозрении на менингит. В остальных случаях люмбальную пункцию проводят после прекращения припадка. Прогноз при судорожном эпилептическом статусе зависит от основного заболевания, продолжительности припадков и сопутствующих метаболических нарушений. Как правило, исход более благоприятен при идиопатической эпилепсии и легко устраняемых метаболических нарушениях, чем при остром повреждении мозга вследствие гипоксии, энцефалита или травмы. Тяжелые метаболические нарушения (гипоксия, ацидоз, гипогликемия) ухудшают прогноз. Если припадок продолжается более 20—30 мин, то в мозге возникают биохимические изменения, а через 60 мин наступает необратимое повреждение нейронов. Лечение эпилептического статуса требует продуманной неотложной помощи. В то же время экстренные меры, направленные на немедленное (в течение секундов или минут) прекращение припадка, не показаны, если не развиваются тяжелые, угрожающие жизни гипоксия и ацидоз, либо продолжительность статуса не приближается к 60 мин. При этом необходимы следующие общие меры: 1) До восстановления сознания больного укладывают на живот, несколько повернув его набок и по возможности опустив голову вниз, чтобы предотвратить аспирацию желудочного содержимого. 2) Для поддержания проходимости дыхательных путей в большинстве случаев достаточно введения воздуховода, однако иногда требуется интубация трахеи. 3) Дают кислород через маску. 4) Вокруг больного не должно быть опасных предметов, о которые он может пораниться (для этого, например, необходимо обложить бельем острые утлы кровати). Нельзя удерживать больного силой, так как это ведет к дополнительной травме. 5) Медикаментозную терапию начинают после взятия крови для лабораторного исследования Медикаментозная терапия 1) Тиамин. Перед введением глюкозы взрослым обязательно назначают тиамин (100 мг в/в), чтобы предупредить энцефалопатию Вернике, нередко возникающую у больных с эпилептическим статусом. 2) Глюкоза в/в (взрослым — 25—50 г струйно, детям — 25% раствора 2—4 мл/кг). 3) Натрия хлорид 50 а) При гипонатриемии (содержание натрия меньше 120 мэкв/л) показано медленное в/в введение гипертонического (3%) раствора хлорида натрия. Припадки, вызванные гипонатриемией не поддаются обычной противосудорожной терапии. 6) Без лабораторных исследований гипонатриемия обычно остается нераспознанной. Ее следует заподозрить при указании в анамнезе на полидипсию, черепно-мозговую травму (которая может быть причиной синдрома гиперсекреции АДГ) или эпизоды гипонатриемии в прошлом. Поскольку введение гипертонического раствора опасно, он показан лишь в тяжелом состоянии при доказанной или весьма вероятной гипонатриемии. В этом случае с помощью 3% раствора восполняют лишь половину от вычисленного дефицита натрия (обычно этого бывает достаточно для прекращения припадков). Дальнейшее повышение концентрации натрия достигается ограничением жидкости. При слишком быстрой коррекции гипонатриемии возможны отек легких и центральный понтинный миелинолиз. в) Потребность в натрия рассчитывается по формуле: потребность в натрии (в мэкв) = (желаемая концентрация натрия в сыворотке- имеющаяся концентрация натрия в сыворотке) х (0,6 х вес в кг). 4) Кальций. При гипокальциемии вводят в зависимости от веса 1 или 2 ампулы глюконата кальция в/в в течение 5—10 мин; в 1 ампуле содержится 90 мг чистого кальция. Если причина припадков неизвестна, но велика вероятность гипокальциемии (удлинение интервала QT на ЭКГ. недавние операции на щитовидной или паращитовидных железах), кальций рекомендуют вводить даже до определения его концентрации в крови. 5) Фенитоин обладает сильным противосудорожиым действием и практически не угнетает сознание и электрическую активность мозга. а) Терапевтический уровень. Содержание фенитоина в сыворотке коррелирует с его клиническим эффектом. При в/в введении взрослым 15 мг/кг (примерно 1000 мг) в течение 20 мин терапевтический уровень в крови (5—20 мкг/мл) достигается через несколько минут. После введения за больным наблюдают 20— 30 мин. За это время в большинстве случаев припадки либо уменьшаются, либо прекращаются. 6) Фенитоин по возможности должен вводить врач. Во время инфузии следят за АД, частотой дыхания, ЭКГ, поскольку при слишком быстром введении возможны артериальная гипотония, нарушения проводимости сердца и угнетение дыхания, в том числе с летальным исходом. Фенитоин вводят без разведения, так как в растворе он может выпасть в осадок. Гели же необходима длительная инфузия. то фенитоин растворяют только в физиологическом растворе и вводят с помощью инфузионного насоса. в) В/в введение фенитоина опасно при заболеваниях сердца, особенно при нарушениях проводимости. б) Бензодиазепины а) Диазепам завоевал широкую популярность как средство для купирования судорожного эпилептического статуса. Однако он способен вызвать (особенно в сочетании с барбитуратами) выраженное угнетение дыхания и артериальную гипотонию. Кроме того, диазепам оказывает лишь кратковременный противо51 судорожный эффект, поэтому его приходится комбинировать с противосудорожным средством более длительного действия, например фенитонином. Тем не менее, при неэффективности обычной терапии или при выраженных нарушениях дыхания и гипоксии, когда нет возможности ждать наступления эффекта основных противосудорожных средств, диазепам помогает быстро купировать эпилептический статус. Препарат вводят в дозе 0.25—0.4 мг/кг (максимальная доза — 20 мг) в/в медленно. Следует быть готовым к тому, что потребуется интубация трахеи и коррекция артериальной гипотонии. 6) Лоразепам вводят в/в в дозе 0.05—0.1 мг/кг (максимальная доза — 4 мг) в течение 2 мин. Если эпилептический статус сохраняется, можно ввести еще 4 мг. Возможно угнетение дыхания, однако в целом препарат достаточно безопасен. в) Мидазолам — бензодиазепин короткого действия — также применяют при судорожном эпилептическом статусе. Препарат вначале вводят в дозе 0.2 мг/кг в/в медленно (I мг/мин). после чего проводится длительная инфузия со скоростью 0,2 мг/кг/ч под контролем ЭЭГ. г) Во время эпилептического статуса можно вводить только один препарат бенэодиазепинового ряда (диазепам. лоразепам или мидазолам). 7) Фенобарбитал широко применяют для лечения судорожного эпилептического статуса. Он является средством выбора у новорожденных. а) Дозы. Фенобарбитал по возможности вводят в/в. детям — в дозе 10 мг/кг, взрослым — 90—120 мг. Кто применяют как в первую, так и во вторую очередь (при неэффективности фенитоина). Препарат можно вводить повторно каждые 10—15 мин до максимальной дозы (25 мг/кг у детей и 1000 мг у взрослых). б) Угнетение дыхания — частое осложнение при применении барбитуратов, особенно при в/в введении. Поэтому барбитураты назначают лишь при возможности немедленной интубации трахеи. Если введение фенобарбитала не принесло эффекта, то можно назначить фенитоин. 8) Общая анестезия или барбитуратная кома — последние средства лечения судорожного эпилептического статуса. При этом не только прекращаются мышечные сокращения, но и подавляется эпилептическая активность на ЭЭГ. Предварительно вводят противосудорожные средства длительного действия. Применение пентобарбитала требует постоянного контроля ЭЭГ, на которой должны регистрироваться периоды электрического молчания. Г. Миоклоническая эпилепсии. Миоклония — гиперкинез, проявляющийся одиночными или повторяющимися непроизвольными подергиваниями отдельных групп мышц. Миоклония может возникать при поражении различных отделов нервной системы. При некоторых вариантах миоклонии на ЭЭГ обнаруживаются пароксизмальные разряды, свидетельствующие об эпилептической природе заболевания. В других случаях изменений на ЭЭГ нет, и такие миоклонии, видимо, не относятся к эпилептическим расстройствам; таковы, например, миоклония при метаболических нарушениях (в частности, при уремии и печеночной недостаточности), ночная миоклония (при засыпании), миоклония при некоторых заболеваниях спинного мозга, небная миоклония (обусловленная поражением центрального тракта покрышки ствола мозга). 52 Миоклония, возникающая только при движении (интенционная миоклония), иногда наблюдается при гипоксических поражениях мозга и энцефалитах; лишь в части случаев она сопровождается пиками на ЭЭГ. Синдром Уэста (детская миоклоническая энцефалопатия с гипс аритмией), часто называемая «инфантильными спазмами», возникает у грудных детей (обычно в возрасте 4—9 мес) и проявляется генерализованными сокращениями сгибателей (реже — разгибателей) туловища и конечностей и гипсаритмией на ЭЭГ. Существует две формы этого заболевания: идиопатическая и симптоматическая. Этиология идиопатической формы неизвестна. До появления припадков неврологических расстройств нет, однако после их возникновения обычно происходит регресс психического развития. КТ и МРТ (по крайней мере, в начале заболевания) нормальны. Симптоматическая форма синдрома Уэста может возникать при врожденных аномалиях мозга (особенно лиссэнцефалии) или инфекциях, нейроэктодермальных заболеваниях (например, при туберозном склерозе), осложненных родах, различных метаболических заболеваниях. В этом случае нарушения развития или неврологические симптомы обычно выявляются до начала припадков. Обе формы заболевания характеризуются генерализованными сгибательными судорогами шеи, туловища и конечностей. Приступы возникают несколько (иногда до 50) раз в сутки, часто во время сна. Диагноз основывается на характерной картине приступов, появляющихся в возрасте 4—9 мес. Иногда приступы возникают раньше или позже (до 2 лет). На ЭЭГ выявляются характерные изменения. называемые гипсаритмией (генерализованные асинхронные пики и высокоамплитудные медленные острые волны). Обследование должно быть направлено на поиск метаболических, инфекционных или иных органических заболеваний мозга. Прогноз неблагоприятный, особенно при раннем начале заболевания, нарушениях развития до начала припадков или изменениях при КТ или МРТ. Большая часть больных умирает в детстве от осложнений основного неврологического заболевания. Лечение 1) Кортикотропин иногда подавляет припадки и нормализует ЭЭГ. В то же время нет доказательств, что кортикотропин улучшает прогноз. Кортикотропин вводят в/м по 20—40 ед USP ежедневно. При хорошем эффекте можно ограничиться 2—3-недельным курсом. В устойчивых случаях приходится повышать дозу или продлевать лечение до 6—8 нед. Если после отмены кортикотропина возникает рецидив, показан повторный курс лечения. Во время терапии следят за содержанием электролитов, появлением признаков инфекции и проводят исследование кала на скрытую кровь. При контакте с больным ветряной оспой показано срочное введение иммуноглобулина против вируса varicella-zoster. 2) Вальпроевая кислота. Препарат чаще вызывает токсическое поражение печени у грудных детей, особенно если у ребенка имеется задержка развития или он одновременно получает другие противосудорожные средства. Детям до 2 лет вальпроевую кислоту вместе с другими противосудорожными средствами не назначают. Препарат противопоказан при метаболических расстройствах или даже при подозрении на них, особенно при дефектах митохондриальных фер53 ментов. Детям раннего возраста с высоким риском токсического повреждения печени назначают левокарнитин в дозе 50—100 мг/кг/сут (максимальная доза — 3 г/сут). 3) Клоназепам — производное бензодиазепина, близкое к диазепаму, — применяется для лечения различных типов миоклонии. Препарат назначают внутрь в начальной дозе 0.01—0,03 мг/кг/сут, затем дозу повышают до 0,1—0,2 мг/кг/сут (в 3 приема). 4) Иногда эффективен диазепам (1—2 мг внутрь каждые 3 ч). 5) Кетогенную диету применяют в сочетании с любым из указанных средств. 6) Ацетазоламид тоже можно сочетать с любыми из приведенных средств, за исключением кетогенной диеты. Детская доброкачественная миоклония. Припадки такие же, как при синдроме Уэста, однако отсутствуют нарушения развития и изменения ЭЭГ. Причина неизвестна. Необходимости в лечении нет. Прогноз благоприятный. Юношеская миоклоническая эпилепсия. Заболевание имеет наследственный характер; его ген расположен на 6-й хромосоме. Обычно оно начинается в возрасте 12—18 лет с миоклонических подергиваний, часто возникающих при пробуждении или вскоре после него. В руках миоклония выражена больше, чем в ногах. Во время приступа больной иногда теряет сознание. Могут также наблюдаться абсансы и большие эпилептические припадки. Очаговых неврологических симптомов не выявляется. На ЭЭГ обнаруживают повторяющиеся генерализованные пики и комплексы пик—волна. Препарат выбора — вальпроевая кислота. Следует избегать алкоголя и ограничения сна, которые могут спровоцировать припадок. Другие варианты миоклонической эпилепсии. Миоклоничсские припадки возникают при ряде непрогрессирующих, метаболических или дегенеративных заболеваний мозга, таких, как болезнь Лафоры, липидозы. подострый склерозирующий панэнцефалит. Объем диагностических исследований зависит от предполагаемой причины. в. Прогноз определяется основным заболеванием. г. Лечение 1) Вальпроевая кислота действует на все типы припадков, наблюдаемых при миоклонической эпилепсии, и подавляет эпилептическую активность на ЭЭГ (комплексы пик—волна). 2) Примидон — препарат второго ряда — назначают при неэффективности вальпроевой кислоты. 3) Клоназепам и диазепам 4) Фенитоин и фенобарбитал. Фебрильные припадки. Под неосложненными фебрильными припадками понимают кратковременные генерализованные судороги, обычно возникающие в возрасте от 6 мес. до 5 лет на фоне лихорадки — в отсутствие признаков инфекционного поражения ЦНС или каких-либо других причин, способных вызвать эпилептические припадки. Наличие в анамнезе припадков на фоне нормальной температуры исключает этот диагноз. Характерные признаки: 54 а. Возраст от 6 мес. до 5 лет. б.Четкие анамнестические данные о появлении припадков только на фоне повышенной температуры. в.Отсутствие парциального компонента припадка: припадок обычно заканчивается раньше, чем родители успевают доставить ребенка в больницу, неотложная терапия требуется редко. г. Кратковременность припадка (обычно до 10 мин). д.Отсутствие неврологической симптоматики и нормальное психомоторное развитие до и после припадка. е.Отсутствие эпилепсии в семейном анамнезе. ж.Нормальный состав СМ Ж. з.Нормальные биохимические показатели крови (электролиты, глюкоза, кальций, фосфаты, магний, AMК). и. Содержание в крови свинца меньше 30 мкг% (определяют при подозрении на свинцовое отравление). При наличии всех перечисленных признаков прогноз благоприятен, о чем необходимо сразу сообщить родителям. Однако в 30- 40% случаев неосложненные фебрильные припадки рецидивируют. Риск рецидива выше, если первый припадок возник в возрасте до I года. Если же имеются не все признаки, то припадки нельзя отнести к числу неосложненных; исход в этом случае может быть различным — в зависимости от основного заболевания. При осложненных припадках более вероятны рецидивы — как на фоне лихорадки, так и без нее — и бывает показана противосудорожная терапия. К признакам, указывающим на высокую вероятность последующих припадков уже без лихорадки, относятся очаговые неврологические симптомы, нарушение психомоторного развития, большая продолжительность и парциальный характер припадка, эпилепсия в семейном анамнезе. При однократном неосложненном фебрильном припадке лечение либо не требуется, либо сводится к минимуму: а. Снижение температуры 1) Охлаждающие ванны. 2) Парацетамол. 5—10 мг/кг/сут в 6 приемов внутрь или ректалыю. 3) НПВС. Детям старше 6 мес назначают ибупрофен в суспензии (в 5 мл содержится 100 мг препарата) по 5—10 мг/кг каждые 6 ч (максимальная суточная доза — 40 мг/кг). 4)Аспирин способствует развитию синдрома Рейе, поэтому он противопоказан, особенно при ветряной оспе или при подозрении на грипп. б. Противосудорожная терапия при неосложненпых фебрильных припадках, как правило, не нужна. в. Профилактическое лечение. Некоторым больным с рецидивирующими фебрильными припадками показана профилактическая терапия. Фенобарбитал с этой целью используется редко, так как он обычно неэффективен либо оказывает побочные эффекты. Согласно последним данным, рецидив можно предотвратить с помощью диазепама (0.33 мг/кг внутрь каждые 8 ч), если начать его прием сразу при возникновении лихорадки и продолжать еще 24 ч после нор55 мализации температуры. Если припадки возникают в начале лихорадки, диазепам можно назначать заранее — при появлении продромальных симптомов. 56 Глава VI. Нейрохирургические аспекты лечения эпилепсии Исторический аспект Возможно первое описание эпилепсии указано в «Евангелии» «Один из народа сказал в ответ: Учитель! Я привел к тебе сына моего, одержимого духом немым: где не схватывает его, повергает его на землю, и он испускается, и скрежещет зубами своими, и цепенеет»…. (Евангелие от Марка. Глава IX, строка 17. Первые хирургические вмешательства для лечении эпилептических припадков, начались еще в XIX столетии американским нейрохирургом Horsley, 1886 (1), который произвел операцию, заключавшуюся в рассечении части передней центральной извилины на стороне, противоположной судорогам джексоновского типа. Операция обычно сопровождалась возникновением глубокого гемипареза. С конца XIX века (2) и до тридцатых годов XX века оперативные вмешательства с целью устранения эпилептических припадков выполнялись хирургами преимущественно при последствиях травматических повреждений мозга (3), а также при эпилептических припадках, обусловленных опухолями или другими органическими поражениями головного мозга. Хирургическое лечение эпилептических припадков, связанных с образованием оболочечно-мозгового рубца при травмах мозга начал проводить А.С. Тауберг (1898г.). В.А. Муратов (1900г.) считал показанным хирургическое лечение эпилепсии в тех случаях, где имеются четкие очаговые симптомы и судороги джексоновского типа. С. Л. Тимофеев (1913) и Л .И. Пуссеп (1919) смогли сообщить об отдаленных результатах хирургического лечения больных по поводу джексоновской эпилепсии, а на 16-м Всероссийском съезде хирургов В.Н. Розанов (1925) и Я.М. Брускин (1933) выступили с докладами, подводившими итоги хирургического лечения травматической эпилепсии методом иссечения мозгового рубца. Только лишь исторический интерес представляют оперативные вмешательства в виде перевязки позвоночных артерий, иссечение шейных симпатических узлов, денервации каротидного синуса, операции на надпочечниках, применявшиеся для лечения генуинной эпилепсии. Только в отдельных работах сообщалось о положительных результатах этих операций (Абражанов А.А., 1909; Коротнев Н.И. и др., 1914), однако далеко не во всех случаях при хирургическом лечении были достигнуты положительные результаты. По мнению Е.С. Боришпольского (1927), это объяснялось тем, что из-за отсутствия методов точной диагностики очаг не был полностью удален. Даже уже в 1936 году П.И. Эмдин считал, что «...говорить о хирургическом методе лечения генуинной эпилепсии пока преждевременно. Хирургический метод может иметь место в той области, которая понятна с точки зрения патогенеза и топики, ибо хирургия воздействует на очаг, на узловой пункт. Не все, что «джексонит», является материалом для хирургического вмешательства» (Эмдин П.И., 1936). Несколько иной точки зрения придерживался Ю.В. Коновалов (1937). Он считал, что для нейрохирурга необходимо проводить четкую грань между эпилепсией общей и фокальной. По его мнению, следует в каждом припадке искать фокальный компонент в форме ауры или особенностей течения припадков. 57 Это должно служить направляющим моментом в топической диагностике для определения показаний к хирургическому лечению. Ю.В. Коновалов и Н.Н. Бурденко являлись сторонниками раннего хирургического вмешательства при фокальных формах эпилепсии. В целом хирургическое лечение использовали для лечения больных с частыми припадками, у которых выявлялись грубые органические изменения в коре головного мозга до тех пор, пока не стали применять ЭЭГ. Внедрение ЭЭГ показало, что мозговой рубец и окружающее его мозговое вещество является эпилептогенным очагом, который через активацию эпилептического очага вызывает припадок. Это привело к выделению височной эпилепсии и признанию того, что большая группа пациентов, которая страдала данной формой патологии, могла бы эффективно лечиться при помощи удаления, резекции височной доли (Иванов Э.В., 1969; Беляев В.П., Ревнивых Ю.А., 1970; Борейко В.Б., 1970; Рачков Б.М., 1975; Мякотных B.C., 1981; Шершевер А.С., 1984). Резекция височной доли до сего времени продолжает оставаться, пожалуй, самой распространенной операцией, используемой при лечении височной эпилепсии (Бехтерева Н.П. и др., 1998). Следующую группу пациентов, направляемых для нейрохирургического лечения по поводу эпилептических припадков, составили дети, у которых выявлялись грубые изменения полушария головного мозга. При этом в одних случаях стали использовать гемисферэктомию (Беляев Ю.И., Шевченко Л.Ю., 1972; Воцьян Ю., Бача Т., 1974; Бейн Б.Н., 1984; Берснев В.П. и др., 2003), в других случаях, при серийных генерализованных припадках, - каллозотомию (Бейн Б.Н., Рясик И.О., 2001; Бейн Б.Н., 2002; Шершевер А.С., 2001, 2002, 2003, 2004). Успехи в хирургическом лечении эпилепсии в США до 1975 года были зарегистрированы в ряде документов (Gastaut H. et al., 1954; Penfield W., 1954; Baldwin M. et al., 1958; Purpura DP, 1975). Однако в то время не существовало четких критериев объема резекции эпилептического очага. Существующие ранее операции по частичному удалению участков мозга выполнялись на основании изучения психологических тестов до операции. В основном это использовалось при резекции височной доли при эпилепсии. В то же время большое значение получили различные тесты, которые позволяли выявить функциональный очаговый дефицит (Engel J.Jr. et al., 1981) при появлении внезапных пароксизмов, подобных эпилептическим припадкам, что могло привести к неправильной локализации процесса по данным ЭЭГ. Хирургическое лечение в прошлые годы рекомендовалось в основном пациентам с хорошо определенным клинически и с помощью ЭЭГ очаговым поражением. Усовершенствование диагностики позволило определить локализованные эпилептогенные зоны у пациентов, которые имели двусторонние изменения на ЭЭГ (Engel J.Jr., 1983; So N. et al., 1989). Для их локализации приходится использовать инвазивные методы - имплантацию экстрацеребральных электродов. Данные методы исследования подняли вопросы, касающиеся того, как должны применяться неинвазивные методы обследования для дифференциальной диагностики неэпилептических приступов, а также для решения вопроса об объеме резекции во время хирурги58 ческого лечения эпилепсии без использования дополнительных инвазивных методов обследования, проводимых во время операции. Первая международная конференция по хирургическому лечению эпилепсии в Америке была проведена в 1986 г. (Engel J.Jr., 1987). Эта конференция была ориентирована на выбор существующих диагностических подходов и хирургических методов лечения и демонстрировала то, как программы хирургического вмешательства, используемые для удаления эпилептических очагов, влияют на функцию головного мозга (Engel J.Jr., 1987; 1989). В современной истории хирургического лечения эпилепсии наряду с успешными результатами лечения классических форм заболевания можно отметить, что стали оперироваться новые категории больных, которым, как оказалось, также может помочь операция (Беляев Ю.И. и др., 1969, 1972; Шефер Д.Г. и др., 1970; Земская А.Г. и др., 1975; Рачков Б.М. и др., 1975; Бейн Б.Н. и др., 1980, Земская А.Г., Рябуха Н.П., 1980; Чхенкели С.А., 1985; Шрамка М., Чхенкели С.А., 1990; Лапоногов О.А., 1997; Бейн Б.Н.,1998; Бехтерева Н.П. и др., 1998; Бойко В.Е. и др., 2001; Гвоздев П.Б. и др., 2002; Зотов Ю.В. и др., 2002; Лапоногов О.А., Костюк К.Р., 2002; Шершевер А.С. и др., 2002, 2004; Moniz E., 1934; Penfield W., Erickson T.C., 1941; Penfield W., Flanigin H., 1950; Penfield W., Jasper H., 1954; Bailey P., Gibbs F.A., 1948, 1951; Engel J.Jr., 1953, 1970; Gibbs F.A. et al., 1958; Duchowny M.S. et al., 1990; Eliassen J.C. et al. 2000; FandinoFranky J., 2000; Bjornnaes H. et al., 2002; Bravo M. et al., 2002). Небольшое число больных, страдающих от эпилептических припадков, причиной таковых имели арахноидит, или же выявлялись признаки специфического заболевания мозга; и только немногие больные имели физическое доказательство структурного повреждения головного мозга, которое выявлялось во время операции. Использование рентгенографии или таких процедур как пневмоэнцефалография (ПЭГ) (Рачков Б.М., 1974; Мякотных B.C., 1981, 1993; Dandy W.E., 1919), церебральная ангиография (Moniz E., 1934), магнитно-резонансная томография (МРТ) (Тальвик Т.А. и др., 1987; Холин А.В., 1999; Шершевер А.С. и др., 2001; Одинак М.М. и др., 2002; Алиханов А.А., 2003), однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ), позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) (Холин А.В., 1999; Тютин Л.С. и др., 2002; Шершевер А.С., 2003, 2004; Шершевер А.С. и др., 2003, 2004; Engel J.Jr. et al.,1982; Engel J.Jr. et al., 1983; Bercovic S.F., 1991; Cascino G.D. et al., 1991; Adeborn K. et al., 2002; Gruber L. et al., 2002) явилось надежным тестом, способствующим выявлению функционального дефицита и локализации повреждения мозга у кандидатов для лечения эпилепсии хирургическими методами (Угрюмов В.М. и др., 1971; Кандель Э.И., 1981; Бейн Б.Н., 1984; Бехтерева Н.П. и др., 1998; Зотов Ю.В. и др. 2002; Повереннова И.Е. и др., 2002; Рябуха Н.П. и др., 2002; Шершевер А.С. и др., 2002; Шефер Д.Г. и др., 1977; Wyllie E. et al., 1996; Hamiwka L. et al., 2002). Эти же методы исследования подняли вопросы, касающиеся того, как должны использоваться неинвазивные методы обследования для дифференциальной диагностики неэпилептических приступов, а также для решения вопроса об объеме резекции во время хирургического лечения эпилепсии без исполь59 зования дополнительных инвазивных методов обследования, проводимых во время операции (Одинак М.М. и др., 2002; Шершевер А.С., 2002). Что касается самой операционной оценки, то к настоящему времени практикуется большоеразнообразие постоянно меняющихся подходов к хирургическому лечению эпилепсии. Существует очень мало центров, которые в настоящее время оперируют только на основании данных ЭЭГ, записанных в межприступный период, или только проводят записи с интракраниальных электродов для локализации зоны резекции. Улучшение методов функциональной нейровизуализации в сочетании с анализом скальповой и сфеноидальной записи ЭЭГ в межприступном периоде увеличивает число пациентов, которые могут быть кандидатами для передней височной лобэктомии без необходимости использовать дооперационные и интраоперационные записи ЭЭГ (Гнездицкий В.В., 2000; Лаврова С.А. и др., 2003). Огромные успехи отмечены в технике длительного мониторинга за больными с эпилептическими припадками, особенно при использовании компьютеров - для накопления данных на оптические дисководы с использованием 16канальных ЭЭГ, для амбулаторного мониторинга. Используются имплантированные электроды для длительных записей ЭЭГ, чтобы исключить состояния, похожие на эпилепсию (Архипова Н.А., 2003). Глубинные электроды стали имплантировать более точно и более безопасно с использованием МРТ, который применяется для стереотаксических операций. Высокая разрешающая способность МРТ может выявлять склероз гиппокампа у больных эпилепсией, а также небольшие поражения вещества мозга в различных областях (Аничков А.Д. и др., 2002; Одинак М.М. и др., 2002). Однако нет точных указаний для использования полученной информации, для того чтобы решить вопрос, когда и как выполнить операцию и на каких структурах. Некоторые противоэпилептические центры используют интракаротидное введение амитала натрия, в основном для решения вопроса о резекции передней лобной доли, для того, чтобы быть уверенными, что противоположная лобная доля может поддерживать функцию памяти. Эти данные противоречивы и требуют дальнейшего изучения (Rausch R., 1982, 1987; Risinger M.W., 1989; Wyllie E. et al., 1996; Hamiwka L. et al., 2002). Сохраняются различные мнения относительно того, нужно ли использовать для передней височной лобэктомии либо стандартные методы резекции, либо другие виды операций. Небольшие стандартные резекции стали больше использоваться при амигдалогиппокампэктомии (Сигуа О.А., Чхенкели С.А., 1976; Яцук С.Л., 1997). Была предложена модификация передней височной лобэктомии с резекцией только латеральной коры. Гемисферэктомия и мультилобарные резекции гораздо чаще выполняются у детей грудного и дошкольного возраста, нежели это делали раньше. Это - особые вопросы, которые нуждаются в обсуждении. С помощью компьютеров осуществляют подходы и разрушение тканей, проводят субпиальные кортикальные транссекции (Степанова Т.С., Грачев К.В., 1971), которые возможны при идиопатической генерализованной эпилепсии. Многие центры выполняют каллозотомию, хирургические подходы становятся более стандартными, но указания по поводу этих стандартов приме60 нения представляются пока не совсем ясными (Шершевер А.С., 2001, 2003; Бейн Б.Н., 2002). Хирургия фокальной эпилепсии Как уже было сказано выше, хирургическое лечение использовали для лечения больных с частыми припадками, у которых выявлялись грубые органические изменения в коре головного мозга до тех пор, пока не стали применять ЭЭГ. Внедрение ЭЭГ показало, что мозговой рубец и окружающее его мозговое вещество являются эпилептогенным очагом, который вызывает припадок (Пенфилд У, Эриксон Т., 1949; ПенфилдУ,ДжасперГ, 1958; Bailey P. etal., 1951;FoersterO., 1930; Jasper H.etal., 1951;PenfildW., 1941). Это привело к описанию и выделению височной эпилепсии практически в самостоятельную нозологическую форму. Известно, что до 50% всех случаев эпилепсии составляет комплексная парциальная эпилепсия. При этом в 60-80% случаев височной эпилепсии, относящейся, согласно международной классификации, к локально обусловленной симптоматической эпилепсии, обнаруживается склероз медиального отдела височной доли, наиболее выраженный в области гиппокампа (Холин А.В., 1999; Одинак М.М. и др. 2002). По разным данным, от 30 до 60% всех случаев комплексной парциальной эпилепсии не поддаются консервативному лечению и требуют хирургического вмешательства или проведения лучевого воздействия (Ebner А., 1994). Результаты других исследователей (Kuzniecky R.I., 1995) показывают, что после хирургического лечения височной эпилепсии у 7090% больных приступы исчезают или становятся редкими. Так, только в США 50000 пациентов, страдающих комплексной парциальной эпилепсией, резистентной к медикаментозному лечению, нуждаются в проведении височной лобэктомии. Однако, по данным на 1986 г., лишь 500 больных в год подвергались оперативному вмешательству в связи со сложностью точной локализации эпилептического очага (Baldwin M., 1958; KuznieckyR.L, 1995). В 1992г. на конференции по хирургическому лечению эпилепсии сообщили о 1500 операций, произведенных в 1991 году По сравнению с 1986 г. эта цифра увеличилась в 3 раза. Сейчас в США насчитывается уже 5 тысяч кандидатов на операцию. Но количество пациентов, нуждающихся в хирургическом лечении, которым операция могла бы облегчить состояние, гораздо больше (NIH Consensus Pan...., 1990); в США имеется свыше 1 млн лиц, имеющих хроническое эпилептическое состояние. Из них 40% имеют парциальные припадки, а 20% - вторично генерализованные. Только половина этих больных контролируют припадки антиэпилептическими препаратами (Hauser W.A. et al., 1967, 1993, 1995). Если хотя бы одна треть из оставшихся является кандидатами на хирургическое лечение, это означает, что 100000 людей только в США могут иметь положительный эффект от хирургических вмешательств. Без операций у большинства из них будет снижено качество жизни. Улучшение методов функциональной нейровизуализации (Холин А.В., 1999; Тютин Л.С. и др., 2002; Risinger M.W. et al., 1989; Engel JJr. et al., 1990; Adeborn K. et al., 2002) в сочетании с анализом скальповой и сфеноидальной ЭЭГ, записанной в межприступном периоде (Risinger M.W., et al., 1989), увели61 чивает число пациентов, которые могут быть кандидатами для передней височной лобэктомии без необходимости использовать дооперационные и интраоперационные записи ЭЭГ (Engel J.Jr et al., 1982, 1990). Различные мнения остаются относительного того, нужно ли использовать для передней височной лобэктомии либо стандартные методы - резекцию, либо другие виды операций. Небольшие стандартные резекции стали больше использоваться при амигдалогиппокампэктомии (Yasargil M.G. et al., 1985; Wieser H.G., 1986). Была предложена модификация передней височной лобэктомии с резекцией только латеральной коры (Keogan M. et al., 1990). Рядом авторов (Kuzniecky R.I., 1995; Wyllie E., 1994) показано, что резекция пораженных отделов височной доли позволяет полностью избавиться от эпилептических припадков. Значительный успех достигнут при височной эпилепсии, сочетанной с выявлением специфических изменений - склероза гиппокампа (Sutula Т., 1989; Hauser W.A., 1990; Babb T.L., 1991). Резекция височной доли продолжает оставаться самой распространенной операцией, используемой при лечении височной эпилепсии (Земская А.Г., 1966, Земская А.Г. и др., 1971, 1985; Рачков Б.М., Федоренкова Ф.А., 1978; Скрябин В.В. и др., 1980, 1982, 1986; Бехтерева Н.П. и др., 1998; Лапоногов О.А.., Костюк К.Р., и др., 2002; Шрамка М., Чхенкели С.А., 1990). Фронтальная лобэктомия показана больным с эпилептической активностью, начинающейся с лобной доли (Cooper R. et al., 1965; Colicchio G. et al., 1985; Crespel A. et al., 2002). После фронтальной лобэктомии у 55% из числа правильно отобранных на операцию больных отмечается полное прекращение припадков или значительное уменьшение их частоты (Гексил С., Мерлин А., 1996). Гемисферэктомия при лечении фокальной эпилепсии Наряду с развитием методов щадящих и ограниченных резекций в начале 50-х годов появились отдельные сообщения об успешно проведенных гемисферэктомиях у больных детей с распространенным эпилептогенным поражением мозга и фокальными эпилептическими припадками (Krynau R.A., 1950). Использование гемисферэктомии у детей раннего возраста наиболее эффективным оказалось при лечении эпилепсии, обусловленной энцефалитом Расмуссена (Andermann E., ed., 1982, 1991). Гемисферэктомия и мультилобарные резекции гораздо чаще выполняются у детей грудного и дошкольного возраста (Беляев Ю.И., Шевченко Л.Ю., 1972; Панченко П.М. и др., 1984; Шершевер А.С., 1990, 2002; Chugani H.T., 1990; Duchowny M.S., 1990; Shewmon D.A., 1990). Однако использование многоконтактных электродов значительно увеличило число добавочных операций, которые проводятся для экстратемпоральных резекций (Luders H.O., 1987, 1992; Sutula Т., 1989; Chauvel P., 1992), что не всегда оправданно. Используются мультилобарные резекции и для лечения пациентов с инфантильными спазмами (Oppenheimer D. et al., 1966; Chugani H.T., 1990; Shewmon D.A., 1990; Shields W.D., 1990). Схематическое изображение данной операции представлено на рисунке по Shmidek H.H. (см.ниже) 62 Успешное хирургическое лечение спазмов в младенческом возрасте может, кроме всего прочего, остановить дегенеративные изменения головного мозга (How В. et al., 1966; Pagni С., 1967; Shewmon D.A., 1990; Shields W.D., 1990). Благодаря пластичности нервной системы формирование и функционирование эпилептогенных зон зависят от соответствующего правильного физиологического развития афферентных путей, связанных с различными образованиями головного мозга (Sutula Т. et al., 1989). Частое нарушение электрохимического баланса из-за эпилептических припадков, начинающихся в височной доле, может привести к постоянному неправильному, если так можно выразиться, развитию коры головного мозга на синаптическом уровне. Раннее вмешательство поэтому может быть даже более неотложной проблемой у грудных детей и дошкольников, чем у 63 детей более старшего возраста (White H.H., 1961). С другой стороны, способность остаточной части недоразвитого мозга принять на себя функции удаленной части уменьшает риск послеоперационных неврологических выпадений у этих пациентов (Wilson P.J., 1970). Это позволяет выполнять еще большие резекции в ситуациях, где полностью определить предельный уровень эпилептогенной области не всегда возможно. Более того, причиной повреждений в этих случаях является либо патологическое физическое развитие, либо повреждение в утробе матери. Ко времени проведения операции нужно учитывать пластичность и прогнозировать, как будет регрессировать неврологический дефицит, полученный от удаления части мозга. Знание этого факта помогает уменьшить некоторые страхи, сопровождающие идею больших резекций коры и оправды64 вает более решительный подход к операции, чем это возможно для пациентов старшего возраста. Следовательно, на чаши весов ложатся: относительно больший риск при постоянно повторяющихся припадках, которые оказывают вредное влияние на нормальные неврологические функции, и относительно меньший риск того, что хирургическая резекция даст определенное неврологическое ухудшение (Zaidel E., 1985). Это объясняет возрастающую тенденцию рекомендовать хирургическое вмешательство типа мультилобарных резекций, гемисферэктомий в катастрофических случаях припадков эпилепсии у детей до 7 лет, но лишь тогда, как только врачи придут к заключению о том, что припадки медикаментозно неизлечимы. Каллозотомия при лечении эпилепсии В ряде случаев, при серийных и генерализованных эпилептических припадках, стали применять каллозотомию(А1се1аШ8А.1. etal., 1942; VanWagenenW.P, 1940). Оперативное вмешательство направлено на рассечение мозолистого тела либо передних 2/3 либо задней 1/3 (схематичное изображение предложено ниже на рис 2 и 3). Хирургические подходы при проведении этой операции становятся более стандартными, но указания по поводу ее применения не всегда четко сформулированы (Бейн Б.Н., 1984, 2002; Spencer S.S. et al., 1987; Sass K.J., 1988). Проводится рассечение мозолистого тела при внезапных падениях больных с синдромом Леннокса-Гасто (Spencer S.S. et al., 1987). Отрабатывается техника субпиальной транссекции (под мягкой мозговой оболочкой), которая оказывает благоприятное воздействие на повторяющиеся припадки при идиопатической генерализованной эпилепсии, но в этих случаях не исключается появление неврологического дефицита (Morrell E, 1989). Пятикратное увеличение числа операций гемисферэктомий и четырехкратное - каллозотомий свидетельствуют об улучшении техники операций (NIH Consensus, 1983). Это - особые вопросы, которые нуждаются в дальнейшем обсуждении (Duchowny M.S., 1990; Winkler P.A., 2000). 65 Рис.2 Схематическое изображение доступа к мозолистому телу по Shmidek H.H. Рис. 3 Схематическое изображение мозолистого тела и перикаллезных артерий по Shmidek H.H. Использование интрацеребральных электродов в диагностике эпилепсии Разрабатываемые на протяжении последнего десятилетия различные виды вмешательств на эпилептическом фокусе (Kelly P.J., 1990) не только способствовали значительному прогрессу в хирургическом лечении эпилепсии, но и стимулировали дальнейшее развитие экспериментальных исследований в направлении изучения патогенеза заболевания. Использование новых технологий позволило проводить записи ЭЭГ с видеомониторингом (Engel J. Jr., 1991) как в стационаре, так и амбулаторно (Ives J.R. et al., 1990). Одновременно с интрацеребральными электродами (Степанова Т.С. и др., 1971; Бехтерева Н.П. и др., 1978, 1998; Чхенкели С.А., 1985; Лаврова С.А. и др., 2002; Grandall P.H., 1963; Talairach J., 1974; Geinisman Y. et al., 1990) стали применять электроды 66 для измерения внутричерепного давления (Gumnit R.J., 1975; Engel J.Jr. et al., 1985; Gotman I. et al., 1985). Используются имплантированные электроды (Barnett G.H., et al. 1990) для длительных записей ЭЭГ для того, чтобы исключить состояния, похожие на эпилепсию. Глубинные электроды стали имплантировать более точно и более безопасно с использованием технологии МРТ, которую используют для стереотаксических операций (Levesque M.F., 1990; Zhang J.-X., 1990). Хронические многоконтактные интрацеребральные электроды выявляли эпилептические очаги как на коре больших полушарий, так и в подкорковых структурах (Goldring S., 1984; Wyier A.R., 1985; Wieser H.G., 1986; Luders H.O. et al., 1987). Это, в свою очередь, подняло вопросы о том, сколько же необходимо электродов для локализации эпилептических очагов, а также вызвало дискуссию о том, всегда ли необходимо использовать данные технологии для регистрации количества повторяющихся припадков. Если есть грубые изменения вещества головного мозга (рубцы, атрофия), следует ли использовать эти методы обследования для решения вопроса об объеме резекции? Необходимо отметить, что далеко не у всех больных проведение классических резекций мозгового вещества физиологически дозволено и технически выполнимо, хотя операции становятся все более безопасными и более эффективными, чем это было раньше. Тем не менее, до настоящего времени остается не решенным вопрос о путях распространения эпилептических разрядов из глубинных отделов головного мозга. Еще в сообщениях М.А. Brazier (1972) отмечено, что вследствие патологических изменений в синаптическом аппарате заранее предсказать возможные направления распространения эпилептической активности часто бывает невозможно. Решение этого вопроса представляет значительные трудности еще и потому, что не исключена достаточно высокая вероятность эфаптического проведения разрядов (Чирков В.Д., 1973). Согласно мнению R. Cooper (1965), эпилептическая активность будет регистрироваться в поверхностных отделах мозга только при условии вовлечения в синхронную активность области площадью не менее 6 см2. В то же время известно, что минимальный диаметр эпилептогенного очага в зрительном бугре человека лежит в пределах от 0,5 до 3 мм, что соизмеримо с объемом мозговой ткани в 0,3-21,2 мм3 (Панченко П.М. и др., 1983). Амплитуда разряда, возникшего в этой области, зависит не столько от ее абсолютных размеров, сколько от степени синхронизации мембранных процессов в общей популяции нейронов фокуса (Prince D.A., 1968). Накопленный в этом направлении опыт позволяет сформулировать концепцию, согласно которой развитие эпилепсии представляет последовательную цепь событий, включающую стадии эпилептизации нейронов, эпилептического фокуса, эпилептической системы и эпилептического мозга (Степанова Т.С., Грачев К.В., 1971, 1976). В связи с этим становится очевидным, что открытые, часто ограниченные в объеме хирургические вмешательства наиболее приемлемы на стадии существования только эпилептического фокуса, а на следующих более поздних стадиях заболевания классическую краниотомию уже следует дополнять проведением стереотаксических операций. Более того, если эпилептическая система включает несколько фокусов, расположенных в противоположных полуша67 риях, стереотаксическое вмешательство является единственно возможным методом хирургического лечения. Стереотаксические методы деструкции проводящих путей эпилептической системы Развитие стереотаксической нейрохирургии открыло большие возможности для проведения лечебных деструкции различных подкорковых структур головного мозга у больных эпилепсией. Уже через 10 лет после первых попыток клинического применения стереотаксического метода при лечении приступов, протекавших в виде салаамовых судорог (Spiegel L.F. et al., 1958), ретроспективный анализ проведенных вмешательств показал, что улучшение состояния отмечено у половины оперированных (Wycis H. et al., 1966). Авторы данного сообщения отмечали, что комбинированные деструкции типа паллидоамигдалотомии приводят к лучшим результатам, чем раздельные вмешательства на одной из данных структур. В этой же работе подчеркивалось, что улучшение состояния после проведенных вмешательств развивается постепенно, причем на ЭЭГ даже при условии прекращения припадков может сохраняться эпилептическая активность. Применение стереотаксического метода для целей деструкции различных структур височного эпилептического фокуса получило наиболее полное развитие в целом ряде исследований (Иванов Э.В., 1969; Угрюмов В.М. и др., 1974; Шершевер А.С., 2004; Шрамка М, Надворник П., 1975; Chitanondh Н., 1966; Ramamurthi В., 1970; Racine R. et al., 1972; Chitanondh H., 1973; Talairach J., 1974). Так, в частности, H. Chitanondh et al. (1970) сообщают, что из 19 больных после одно- и двусторонней деструкции миндалевидных ядер у 8 (42,1%) полностью прекратились эпилептические припадки, а у 7 (36,8%) наблюдалась значительная их редукция. В работе, которую опубликовали М. Шрамка и П. Надворник (1975), приводятся сведения о прекращении или значительном снижении частоты повторения эпилептических припадков у 10 (76,9%) из 13 больных, которым произведена продольная гиппокампотомия. Особое значение для понимания возможных перспектив развития стереотаксической хирургии височной эпилепсии имеют многолетние наблюдения (Talairach J., 1974). Из 26 больных после односторонней деструкции таких образований, как миндалевидное ядро, аммонов рог, крючок гиппокампа, у 17 (65,4%) отмечено прекращение или значительное снижение частоты повторения эпилептических припадков, причем продолжительность наблюдения в послеоперационном периоде у некоторых больных достигала 14 лет. Данное направление в стереотаксической хирургии эпилепсии нашло свое продолжение в разработке методов селективной деструкции миндалевидного ядра (Mempel Е., 1971; Kim Y.K. et al., 1972; Bouchard G. et al., 1975). Основанием для проведения подобных локальных деструкции явились экспериментальные данные, свидетельствующие о преимущественном участии базолатеральных ядерных групп миндалин в патогенезе височных эпилептических припадков. Селективная деструкция миндалевидных ядер заслуживает серьезного внимания, однако накопленный клинический опыт еще крайне незначителен и не позволяет высказать окончательное мнение по этому вопросу. В 68 данном разделе мы не ставили перед собой задачи подробного обсуждения опубликованных к настоящему времени результатов стереотаксических вмешательств при височной форме эпилепсии. Из известных нам работ это наиболее полно сделано в целом ряде сообщений (Скрябин В.В. и др., 1979, 1982, 1986; Шершевер А.С. и др., 2002; Talairach J. et al., 1974; Ojemann G.A., 1975). В то же время нам хотелось бы отметить, что в опубликованных работах не проводилось специального анализа отдаленных результатов хирургии эпилепсии у больных с двусторонними височными фокусами. Нет в этих сообщениях и сравнительной оценки результатов вмешательств у больных данной группы с различными клиническими формами припадков. Последнее представляется чрезвычайно существенным, так как при битемпоральной форме эпилепсии формируются различные по своей структуре эпилептические системы, и последнее имеет определенное значение для выбора стереотаксических мишеней. Наряду с редукцией эпилептических припадков у многих больных после одно- или двусторонней деструкции миндалевидных ядер отмечается уменьшение клинической выраженности психических нарушений, проявляющихся прежде всего в форме эмоциональных расстройств (Панченко П.М. и др., 1975; Сигуа О.А., Чхенкели С.А., 1976; Сараджишвили П.М., Геладзе Т.Ш., 1977; Chitanondh H., 1966; Heinburger F.R. et al., 1966). Мы не встретили в доступной литературе указаний на развитие синдрома Клювера-Бюси у больных с двусторонними стереотаксическими деструкциями миндалевидных ядер, в то время как после билатеральной передней височной лобэктомии появление этого синдрома является частым осложнением. Параллельно с развитием направления, которое предусматривало вмешательство на различных структурах одного или нескольких эпилептических фокусов были предприняты попытки ограничить распространение эпилептических разрядов путем стереотаксического разрушения афферентных или эфферентных путей той или иной области головного мозга. Одна из первых работ, в которой рассматривались результаты деструкции свода, была опубликованы нейрохирургами из Фрайбурга (Umbach W. et al., 1959). Позднее К. Sugita (1970) сообщает о результатах стереотаксических деструкции свода уже у 20 больных эпилепсией, отмечая при этом, что данное вмешательство предпочтительнее производить в том случае, когда в клинической картине заболевания преобладают психомоторные припадки. Комбинированные выключения свода и передней мозговой спайки при двусторонних эпилептических фокусах произведены в Киевской нейрохирургической клинике (Божик В.П., 1971). Автор предполагает, что локальное разрушение этих мощных височных связей затрудняет процесс формирования вторичных фокусов. Наблюдается тенденция совмещать деструкции свода и передней спайки с образованием височного фокуса (Ромоданов А.П., Лапоногов О.А., 1971; Ромоданов А.П. и др., 1975). Авторы последней работы сообщают о превосходных результатах подобных вмешательств, отмечая, что у 6 (85,7%) больных из 7 в течение 5 лет после операции не было зарегистрировано ни одного эпилептического припадка. При экстратемпоральной локализации эпилептических фокусов наиболее широкое распространение получили стереотаксические вмешательства на вер69 тикально ориентированных проводящих системах. В работе S. Kalinaraman et al. (1970) обсуждаются результаты стереотаксической деструкции медиальных отделов заднего бедра внутренней капсулы у больных с генерализованными судорожными припадками. Из 8 оперированных у 4 (50%) в отдаленном послеоперационном периоде, достигавшем 5 лет, было отмечено существенное снижение частоты повторения припадков, и это наблюдалось несмотря на то, что на ЭЭГ за данный период не было выявлено каких-либо признаков редукции эпилептической активности. Деструкция полей Фореля для лечения больных с фокальными и генерализованными судорожными припадками была предложена D. Jinnai et al. (1963). Применив эту операцию, авторы опирались на гипотезу об афферентном механизме триггирования эпилептических разрядов. Обобщая результаты операций на полях Фореля у 28 больных с тяжелыми прогредиентными формами эпилепсии (Jinnai D. et al., 1970) авторы отмечают, что у 24 (85,7%) из них после вмешательства наступило улучшение состояния. Еще через 5 лет сообщается уже о 45 оперированных больных, причем продолжительность катамнеза у некоторых из них достигала 10 лет (Mukawa I. et al., 1975). В работе подчеркивается, что наиболее удовлетворительные результаты были получены у больных с судорожными припадками, и в то же время операция не оказала какого-либо влияния на формулу и частоту повторения эпилептических автоматизмов. Эти выводы получают подтверждение в других работах (Andreu I., 1974); более того, в каждом из сообщений подчеркивается, что даже при благоприятном течении заболевания в послеоперационном периоде не наблюдается существенной редукции эпилептических пароксизмов на ЭЭГ. Наряду с рассмотренными выше вмешательствами некоторые нейрохирурги производили и более расширенные деструкции, включающие медиальные отделы заднего бедра внутренней капсулы, субталамическую область и базальные отделы вентро-латерального ядра зрительного бугра. Основная цель этих операций заключалась в разрушении ревербирующих связей между зрительным бугром, бледным шаром и корой лобных долей. Несмотря на небольшое количество личных наблюдений, авторы опубликованных сообщений (Bogen I.E. et al., 1969; Lesser R.R et al., 1985; Chiron C. et al., 1990) приходят к единому мнению о том, что после подобных деструкции улучшается состояние только у больных с фокальными и вторично генерализованными судорожными припадками. Обобщая результаты стереотаксической хирургии больных с генерализованными эпилептическими припадками, со статусным течением и генерализованной эпилептической активностью на ЭЭГ авторы (Bouchard G., 1975) приходят к выводу о целесообразности сочетанной деструкции миндалин и передних ретикулярных ядер зрительного бугра. Вмешательства подобного типа производились ранее (Шрамка М., Надворник П., 1975; 1993; Sramka M. et al., 1985), причем авторы также отмечали значительное снижение частоты генерализованных судорожных припадков после диатермокоагуляции переднего вентрального ядра зрительного бугра, имеющего многочисленные восходящие проекции к конвекситальной коре больших полушарий (Spiegel L.A., 1958). Другие нейро70 хирурги (Угрюмов В.М. и др., 1974) с успехом применяли сочетанные деструкции вентро-латеральных и медиальных ядер зрительного бугра при хирургическом лечении генерализованной эпилепсии у детей и взрослых. На основании данных электрофизиологического исследования они выделяли в диэнцефальных образованиях как первичные триггеры судорожной активности, так и отдельные образования, играющие роль важных связующих звеньев эпилептической системы. Из представленных в настоящем обзоре фактов становится очевидным стремление к широкому использованию стереотаксического метода для хирургического лечения эпилепсии. Данную тенденцию можно объяснить многими причинами, и в том числе исключительно низким количеством осложнений, возникающих во время и после стереотаксического вмешательства. Не вызывает сомнений и то обстоятельство, что изучение биоэлектрической активности головного мозга с помощью глубинных электродов часто является единственным и наиболее оптимальным методом уточнения круга структур, подлежащих стереотаксической деструкции. При этом необходимо подчеркнуть, что применять данный метод следует исключительно в интересах больного и только в тех случаях, когда имеются твердые показания для хирургического лечения эпилепсии. Стереотаксическая деструкция структур одностороннего эпилептического фокуса может быть использована в качестве первого этапа хирургии эпилепсии. У некоторых больных уже на этом этапе следует ожидать стойкого улучшения состояния вследствие значительного снижения уровня эпилептической активности. Тем не менее, при наличии в последующем соответствующих показаний предварительное стереотаксическое вмешательство не исключает проведение в качестве второго этапа классической краниотомии с расширенной резекцией структур, входящих в эпилептический фокус. Вполне вероятно, что у больных с множественными эпилептическими фокусами стереотаксические операции являются единственно возможным методом хирургического лечения. Сочетанные деструкции различных звеньев сложной эпилептической системы создают благоприятные условия для ее последующего распада. Повышение судорожного порога головного мозга, наступающее после проведения лечебных деструкции, также представляется чрезвычайно важным в клиническом отношении, так как позволяет снизить дозу противосудорожных препаратов и тем самым уменьшить риск развития побочных лекарственных осложнений. 71 Заключение Одним из самых распространенных заболеваний головного мозга является эпилепсия. Это болезненное состояние сопровождает род человеческий на всем протяжении его существования. Первое известное упоминание об эпилепсии дошло до нас из 500-700 гг. до нашей эры. В Вавилоне были обнаружены каменные плиты, которые содержали подробное описание заболевания, типов приступов, провоцирующих факторов и постприступных симптомов. Античные греки видели в эпилепсии сверхъестественный божественный феномен и называли ее связанной болезнью. По их мнению, только бог мог бросить человека на землю, лишить его чувств, вызывая судороги, и вернуть его обратно к жизни практическим здоровым. Однако существовала и другая точка зрения, согласно которой во время приступов в больных вселялся злой дух; таких людей называли одержимым дьяволом и изгоняли из храмов. В Евангелии от Марка и Луки описано исцеление Христом мальчика от вселившегося в его тело дьявола. В 450 г. до нашей эры Гиппократ впервые указал, что заболевание имеет вполне естественные причины и берет начало в головном мозге. Углубленное изучение истории убедительно показывает, что многие известные и великие люди страдали эпилепсией: Сократ, Платон, Юлий Цезарь, Жанна д’Арк, Винсент Ван Гог, Жан Батист Мольер, Александр Македонский, Абу Али Ибн Сино, Петр Первый, Наполеон Бонапарт, Нобель, Чайковский, апостол Павел, Оскар Уайльд… Этот факт послужил предпосылкой для распространения теории о том, что больные эпилеп72 сией – люди большого ума. Однако впоследствии (XVIII в.) эпилепсию нередко стали отождествлять с сумасшествием и слабоумием. Больных эпилепсией насильственно госпитализировали в дома для умалишенных отдельно от других пациентов и, по данным некоторых исторических документов, это продолжалось до 1850г. В течение многих веков существовала точка зрения, что эпилепсия - это обязательно наследственное заболевание и что «эпилептик рождает эпилептика». Так, в США, вплоть до окончания второй мировой войны, в некоторых штатах существовали законы, запрещающие брак больным эпилепсией и рождение от них детей; были даже призывы к их принудительной стерилизации. В настоящее время представление об эпилепсии существенно изменилось. По современным данным, эпилепсия - группа разных заболеваний, основным проявлением которых являются спонтанно возникающие эпилептические приступы. Существуют доброкачественные и прогностически неблагоприятные формы эпилепсии. В большинстве случаев интеллект больных эпилепсией нормальный и психическое развитие на страдает. Большинство форм эпилепсии не является наследственным. Риск рождения больного ребенка, если один из родителей болен эпилепсией, составляет не более 8%. При эпилепсии деторождение не рекомендуется только при сопутствующих заболеваниях (олигофрения, психические нарушения) или по социальным показаниям. Еще один миф, существующий до наших дней, заключается в том, что «эпилепсия - неизлечимое заболевание»! Согласно мировой статистике, применение современных антиэпилептических препаратов (конвулекс, карбамазепин и др.) позволяет избавить от приступов 65% больных и существенно блокировать количество приступов еще у 20%. Резистентны лечению не более 15% пациентов. Больные, страдающие эпилепсией, не должны быть изолированы от общества. В большинстве случаев они должны посещать обычные детские сады, школы и вести активный образ жизни, всего лишь с некоторыми ограничениями. Существует около 40 различных форм эпилепсии и разных типов приступов. Лечащий врач должен провести необходимое обследование и точно диагностировать форму эпилепсии и характер приступов. При этом для каждой формы существуют определенный антиэпилептический препарат и своя схема терапии. В связи с этим в эпилептологии особое значение приобретает анализ и интерпретация этиологии и патогенеза формирования эпилептического припадка, а также эпилептической энцефалопатии, как следствия повторных эпиприступов. В этиологии развития болезни немаловажную роль отводят совокупности неблагоприятных условий, среди которых серьезное значение имеет наследственная отягощенность, интра-, пери- и постнатальные вредности (инфекция и травма матери и плода, несоответствие размеров таза матери и ребенка, молниеносные или затяжные роды, ранее отхождение вод во время родов, наложение различных акушерских инструментов на головку плода). Следовательно, непосредственное или опосредованное повреждение различных структур головного мозга в внутриутробном периоде или после рождения ребенка способствует возникновению органической основы формирования болезни. 73 Конечно, обращая скрупулезное внимание на комплекс факторов, способствующих повреждению мозговых структур и его оболочек при внутриутробном развитии ребенка, так же внимательно следует изучать особенности неонатального периода, роль и значение условий внешней среды, перенесенные инфекции и черепно-мозговые травмы. Факторы, связанные с формированием спаечно-рубцовых процессов внутри черепа и чрезмерного нейронного разряда головного мозга, должны быть взвешены с последующим определением основных причин и сущности органического заболевания мозга. Это же является первостепенной задачей практического врача при анализе теоретических предпосылок и формулировки диагноза, что вкупе позволит точнее определить терапию, как основного заболевания мозга, так и самого эпилептического приступа являющиеся одним из симптомов среди комплекса клинических признаков. Вышеизложенное позволяет распределить эпилепсию на три большие группы: 1) идеопатическая или генуинная эпилепсия; 2) симптоматическая эпилепсия или судорожный синдром, существующий на фоне какого-либо органического заболевания головного мозга или интоксикации; 3) криптогенная эпилепсия, когда этиологию заболевания не удается определить. Задачей практического врача является с самого начала обследования больного, определить к какой клинической форме эпилепсии относится патология данного индивидуума. Наиболее важную и необходимую ответственную часть составляет симптоматическая эпилепсия, так как судорожный синдром чаще является одним из наиболее грозных осложнений нейротоксикоза, повышения внутричерепного давления и отека мозга. Чаще всего судороги возникают при острых вирусных инфекциях, травмах, нарушениях обмена веществ, менингитах, энцефалитах, коматозных состояниях, нарушениях мозгового кровообращениях, иногда как неспецифическая реакция нервной системы на вакцинацию. При острых нейроинфекциях (токсикоз, азотемия) судорожный синдром является проявлением общемозговых нарушений, внутричерепной ликворной гипертензии и отека мозга. Часто такие состояния возникают на фоне гипертермии. Судороги наблюдаются и при токсоплазмозе, ожогах, отравлениях, даже при действии психических факторов. Причиной возникновения судорог могут быть расстройство обмена веществ (гипогликемия, ацидоз, гипонатриемия, обезвоживание), нарушение функции эндокринных органов (недостаточность надпочечников, нарушение функции гипофиза), артериальная гипертензия. При спазмофилии судороги обусловлены гипокальциемией. Судорожные приступы могут развиться вследствие уплотнения мозговой ткани за счет кровоизлияния в мозг или последующего развития спаек, глиоза, как следствие склерозирующего процесса. Судорожный синдром как бы является одним из основных ведущих проявлений опухолей мозга, аневризмы церебральных сосудов, АВМ, абсцессов, субарахноидальных и субарахноидально-паренхиматозных кровоизлияний, паразитарных заболеваний (эхинококкозов и цистецеркозов). Причем, при послед74 них клинических формах судорожного синдрома припадки имеют полиморфный характер; они начинаются то с рук, то с ног, то справа, то слева, что указывает на многоочаговость процесса и иноперабельность больного. Бесконечные повторения эпилептических припадков приводят обычно к эпилептичекой энцефалопатии и состоянию эпилептического статуса, являющегося грозным осложнением не только болезни мозга, но и возникающих эпиприпадков. Опасен эпилептический статус в связи с выраженной мышечной активностью: тонико-клонические судороги дыхательной мускулатуры, аспирация слюны и крови из ротовой полости, а также задержка и нарушение ритма дыхания ведут к гипоксии и ацидозу; сердечно-сосудистая система испытывает запредельные нагрузки в связи с гигантской мышечной работой; гипоксия усиливает отек мозга; ацидоз усугубляет нарушения гемодинамики и микроциркуляции; вторично все больше ухудшаются условия для работы мозга. При пролонгированном в клинике эпистатусе нарастает глубина коматозного состояния, судороги принимают тонический характер, гипотония мышц сменяется их атонией, а гиперрефлексия - арефлексией. Усиливаются гемодинамические и дыхательные нарушения. Судороги могут полностью прекратиться, и наступает стадия эпилептической прострации: глазные щели и рот полуоткрыты, взор безучастный, зрачки широкие. В таком состоянии может наступить смерть. Два основных механизма при эпистатусе ведут к цитотоксическому действию и некрозу. В них клеточная деполяризация поддерживается стимуляцией НМДА- глютамат рецепторов и ключевым моментом является запуск внутри клетки каскада разрушения. Первый механизм - чрезмерное нейрональное возбуждение вследствие отека (жидкость и катионы поступают внутрь клетки), ведущее к осмотическому повреждению и клеточному лизису, второй - стимуляция НМДА-рецепторов активизирует поток кальция в нейрон с аккумуляцией его содержания больше, чем вмещает цитоплазматический кальций, связывающий протеин. Свободный внутриклеточный кальций токсичен для нейрона и вызывает серию нейрохимических реакций, включающих митохондриальные дисфункции, активизацию протеолиза и липолиза, уничтожающих клетку. Данный замкнутый круг и лежит в основе гибели больного при эпилептическом статусе. В настоящее время больные в эпилептическом статусе госпитализируются в нейрореанимационные отделения, где адекватно им оказывается неотложная помощь. После выхода из статуса требуется всестороннее углубленное обследование больного с назначением несколько больших дозировок АЭП под контролем ЭЭГ. Целью при этом является: 1) снижение риска развития повторных припадков; 2) улучшение прогноза; 3) сведение к минимуму побочных эффектов лечения; 4) достижение ремиссии заболевания. Однако все вышеуказанные мероприятия являются симптоматичными, так как основным и решающим считается лечение базисного заболевания головного мозга. Здесь требуется радикальный подход, связанный с нейрохирургиче75 ским и медикаментозным лечением заболевания, одним из симптомов которого является эпиприпадок. После единичного приступа в большинстве случаев прогноз благоприятный. Приблизительно у 65% больных на фоне лечения наступает ремиссия, т.е. припадки отсутствуют в течение 5 лет. В 20-30% приступы продолжаются, в таких случаях согласно алгоритмам назначают АЭП, а при фармакорезистентности проводят нейрохирургическое вмешательство с постепенным снижением дозы антиконвульсанта. Немаловажное значение при лечении эпилепсии имеет специальная диета, так как АЭП высокоэффективны, но обладают разнообразными, порой весьма серьезными побочными эффектами. Существует метод лечения тяжелых форм эпилепсии, который почти не обладает побочными действиями и по эффективности, может быть сравним с современными лекарственными препаратами. Это так называемая кетогенная диета, которая сегодня широко распространена в странах Европы и Америки. Обычно кетогенную диету применяют при тяжелых, трудно поддающихся лечению формах эпилепсии, в том числе при синдроме Леннокса-Гасто и парциальных формах эпилепсии. Диета была изобретена в 20-х гг. прошлого века в США, когда диетологи и педиатры обратили внимание на особые биохимические процессы, происходящие в человеческом организме при голодании, приводящие в итоге к урежению эпилептических приступов. С помощью голодания эпилепсию пытались лечить еще в средние века (тогда это называлось «лечение молитвой и постом»), причем иногда эта практика действительно приводила к улучшению состояния больных. Кетогенная диета не требует длительного голодания, тем более что для маленького ребенка было бы чрезвычайно трудно воздержаться от еды хотя бы на сутки. Основное содержание нового метода лечения - это специальным образом рассчитанный рацион ребенка, в котором снижено количество углеводов (сахара) и основную массу пищи составляют жиры. При переваривании пищи жиры превращаются в специфические продукты обмена, так называемые кетоновые тела, которые попадают в головной мозг и обеспечивают противосудорожный эффект. При назначении кетогенной диеты рацион для каждого ребенка рассчитывает только врач строго индивидуально с учетом диагноза, возраста и массы ребенка, его пищевых потребностей. Содержание в пище основных питательных веществ (белков, жиров, углеводов) подбирается в определенном соотношении, которое определяет врач. В ходе лечения это соотношение может меняться, поэтому необходимо постоянное наблюдение больного и, при необходимости, корректировать диету. В рацион пациента включают различные виды жирных продуктов: бекон, жирные сливки, растительные масла (например, льняное). В странах, где кетогенная диета широко применяется, пищевая промышленность выпускает множество специальных продуктов, которые могут обеспечить разнообразное и полноценное меню. Для начинающих курс лечения диетологи разработали специальные молочные коктейли с большим количеством жира, которые дети могут не только пить, но и есть в замороженном виде как мороженое. Это помогает ребенку привыкнуть к жирной пище и создает необходи76 мые биохимические изменения в организме, которые обеспечивают противоэпилептический эффект. В ходе лечения от врача требуется большое искусство составления меню, иначе ребенку быстро надоест однообразное питание и он может вообще отказаться от еды. Обычно кетогенную диету применяют у детей в возрасте 1-12 лет, однако есть сведения о ее эффективности и у взрослых, а также у детей, начиная с 4месячного возраста. В раннем возрасте (до 1 года) трудно подобрать необходимые продукты, которые бы позволили ребенку нормально расти и развиваться. Применение кетогенной диеты позволяет снизить частоту эпилептических приступов (в некоторых случаях - добиться полной ремиссии), улучшить память, внимание пациентов. Кроме того, важным достоинством кетогенной диеты является возможность снижения дозы принимаемых антиэпилептических препаратов для избежания их побочных действий. У некоторых пациентов эффект кетогенной диеты может быть столь выраженным, что позволяет полностью отменить препараты. Эффект от кетогенной диеты наступает постепенно в течение первых 3-х месяцев. Обычно требуется длительное лечение (в течение нескольких лет, чаще 2-3 года), по окончании которого в основном наблюдается стойкое улучшение, сохраняющееся и при обычном режиме питания. Таким образом, нет необходимости использовать кетогенную диету всю жизнь. Побочных эффектов у кетогенной диеты мало. В основном это временные нарушения функции желудочно-кишечного тракта (запоры) и недостаток некоторых витаминов, что легко поддается коррекции с помощью современных витаминно-минеральных комплексов. Неудобствами можно считать необходимость ежедневного контроля питания ребенка, подбор специальных продуктов и исключение из пищи сахара, что вызывает особый протест пациентов. Иногда высказываются опасения о том, что при использовании высокожирных продуктов возрастает вероятность атеросклероза. Видимо, такие явления могут наблюдаться у людей с наследственной предрасположенностью, но проявлений атеросклероза у детей, получавших кетогенную диету, до сих пор не обнаружено, тем более что после окончания курса диеты все биохимические процессы быстро приходят в норму. Углубленное изучение отечественных и зарубежных публикаций посвященных патогенезу эпилептических припадков при хронических воспалительных заболеваниях оболочек головного мозга, и наши исследования позволили определить ряд заключительных позиций. Конечно, наши рассуждения не окончательные и объясняют лишь некоторые звенья патогенетического механизма возникновения эпилептического очага в головном мозгу при хроническом церебральном лептоменингите. Прежде всего, при этом значительная роль отводится структурно-морфологическим изменениям оболочек и краевой зоны головного мозга, вызывающим нарушение ликворо- и гемоциркуляции и, вследствие этого, к гипоксию мозговой ткани. Гипоксия мозга является причиной трех основных патологических процессов: 1) прогрессирования оксидативного стресса; 77 2) кластерного нарушения микроциркуляторного русла (уменьшение диаметра артериол и капилляров на фоне расширения венул; сладж-синдром; дальнейшее замедление скорости кровотока в капиллярах); 3) нарушения эластико-тонических свойств крупных и средних церебральных артерий (повышение индекса Пурсело и Гослинга на ТКДГ на фоне снижения средней скорости кровотока). Прогрессирование оксидативного стресса по известным нам причинам способствует биохимическим сдвигам: нарушению электролитного баланса и триптофанового обмена. Сочетание каскадного нарушения микроциркуляторного русла, нарушения эластико-тонических свойств крупных и средних церебральных артерий, доказанного на ТКДГ, и биохимических сдвигов происходит формирование эпилептического очага в головном мозгу с дальнейшим формированием судорог. Такое объяснение некоторых звеньев патогенеза эпилептического очага в головном мозгу при хронических церебральных лептоменингитах является новым направлением в теоретическом толковании судорожных синдромов, что имеет не только научное значение, но и позволяет практическому врачу ориентироваться в диагностике и определении терапии. При диагностике эпилепсии важно не только детально изучать разновидности и особенности эпилептического припадка, но и провести углубленный анализ неврологического статуса. Скрупулезное исследование изменений и клинических признаков поражения краниальных нервов, двигательной сферы, особенно состояния сухожильных и кожных рефлексов, координации движений, чувствительности позволяет дифференцировать симптоматическую эпилепсию от идиопатической. Наличие симптомов поражения черепно-мозговых нервов, даже по центральному типу (чаще VII, XII п.), анизорефлексии сухожильных рефлексов, вызываемых с верхних и нижних конечностей, не говоря о грубых парезах и расстройств чувствительности, требует исключения органического заболевания головного мозга. В этих случаях необходимо провести рентгенографию черепа ) желательно в 2-х проекциях), для исключения внутричерепного гипертензионного синдрома и патологии придаточных пазух носа (гайморитов, фронтитов и др.). Последняя как местный инфекционный процесс может быть причиной хронического воспалительного процесса оболочек головного мозга. Необходимо также детально исследовать состояние глазного дна, обращая пристальное внимание на артериолы и венулы (особенно на наличие или отсутствие венозного застоя) и диск зрительного нерва. При этом дифференцируется ангиопатия сосудов сетчатки, венозный застой, побледнение диска зрительного нерва, а при глубоко зашедших случаях гипертензионного синдрома его атрофиия с резким снижением остроты зрения или амаврозом, наблюдающихся при объемных процессах (в частности, при опухолях головного мозга). При выявлении, указанных нарушений больному следует провести МРТ мозга, так как визуализация различных структурных образований позволяет детализировать органическую особенность заболевания, одним из многочисленных симптомов которого является эпилептический припадок. Далее врач дол78 жен назначить антиконвульсант и под контролем ЭЭГ подобрать дозу АЭП, способствующую купированию эпилептических приступов. При подозрении на сосудистый аневризм или АВМ проводят контрастную КТ ангиографию или МРТ в сосудистом режиме. Следовательно, при судорожных синдромах, развившихся вследствие органического заболевания головного мозга, необходимо проводить комплексные неврологические, нейровизуализационные, ангиографические, клиникобиохимические исследования. Для дифференцировки эпилептических приступов разработан алгоритм диагностики эпилепсии, в котором рассматриваются повторные неспровоцированные припадки и единичный приступ «впервые в жизни». Существуют и дифференциально-диагностические алгоритмы пароксизмальных двигательных расстройств и пароксизмов расстройств создания мышления и чувствительности. Углубленный анализ клинического значения ЭЭГ в изучении эпилепсии убедительно показал, что электроэнцефалографическая картина не только показывает наличие пароксизмов и эпилептических припадков, но и дает весьма отчетливые сведения об участвующих структурах головного мозга. По ЭЭГкартине вполне можно определить характер эпилептического припадка в аспекте генерализованности или фокальности приступа, характеризующегося диффузными или очаговыми изменениями. Детальное клиникоэнцефалографическое изучение в межприступном периоде позволяет определить признаки эпилептической энцефалопатии (нарушение памяти, сосредоточенности, внимания, мышления, иногда личности) с соответствующими ЭЭГизменениями, что помогает выявить привлеченные структуры мозга. Таким образом, занимаясь терапией эпилепсии необходимо, прежде всего, предусмотреть лечение основного органического заболевания головного мозга, лишь затем - эпилептического припадка. Подбор АЭП проводятся с учетом вида эпиприступа (парциальный или генерализованный), возраста, пола, сопутствующей патологии, и формы основного заболевания головного мозга. Оптимальным принципом в лечении является монотерапия из-за более низкой частоты побочных эффектов, удобства для больного и, соответственно, более высокой его комплаентности. Фармакотерапию следует начать с препарата первого выбора, который зависит, прежде всего, от формы эпилепсии и типа припадка. При генерализованных эпилепсиях - это препараты вальпроевой кислоты (конвулекс, конвульсофин, депакин), при парциальных эпилепсиях карбамазепин и вальпроаты. При их неэффективности - назначают АЭП второго ряда. Если и они непомогают, то применяют препараты III ряда (ЛТЦ), IV (барбитураты, ГПП), V (ЛТП), VI ряда (ТПМ). А рассматривается возможность хирургического лечения. Наиболее удачными сегодня являются стереотаксические операции, особенно при генерализованных эпиприпадках со статусным течением и адекватными изменениями ЭЭГ. Стремление к широкому использованию стереотаксического метода связано с исключительно низким количеством осложнений, возникающих во время и после оперативного вмешательства. Также нужно отметить то, что изучение биоэлектрической активности головного мозга с помощью глубинных 79 электродов часто является единственным и наиболее оптимальным методом уточнения круга структур, подлежащих стереотаксической деструкции. Вполне вероятно, что у больных с множественными эпилептическими фокусами стереотаксические операции являются единственно возможным методом хирургического лечения. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Библиографический указатель Абражанов А.А. Оперативное лечение самородной (идиопатической) эпилепсии //Хирургия. - 1909, - №7. -С. 49-67. Алиханов А.А. Режим быстрых очищенных градиентов как средство магнитно-резонансной идентификации эпилептического очага //I Всеросс. конф. по детской нейрохирургии: Тез. докл. -М., 2003. -С. 184-185. Арушанян Э.Б. О двойственной роли хвостатого ядра в регуляции судорог //Журн. невропатол. и психиатр. -1975. - Т. 75, вып. 3. - С. 444-451. Асадуллаев М.М., Сысуев О.М. Профилактика нарушения функции слухового анализатора при воспалительных заболеваниях головного мозга с судорожным синдромом //Матер. I Междунар. конф. по проблеме формирования здорового образа жизни. -Астана, 1998. -С. 211-213. Асадуллаев М.М., Сысуев О.М., Муратов Ф.Х. Изменение регионарного мозгового кровотока при церебральных лептоменингитах с судорожным синдромом и применение препарата «Кавинтон» в комплексном их лечении //Значение кавинтона в лечении психических и неврологических расстройств при нарушении мозгового кровообращения: Матер. научн. конкурса. - М., 1998. -№ 32. -С. 14. Асадуллаев М.М., Сысуев О.М., Муратов Ф.Х. Применение препарата «Кавинтон» для коррекции функции слухового анализатора при церебральных лептоменингитах с судорожным синдромом //Значение кавинтона в лечении психических и неврологических расстройств при нарушении мозгового кровообращения: Матер. научн. конкурса. – М., 1998. - № 34. -С. 15. Асадуллаев М.М., Сысуев О.М., Рахимбаева Г.С. Клиниконейрофизиологические и биохимические показатели в патогенезе развития судорог, обусловленных церебральным лептоменингитом //Неврология. 1999. -№ 2. -С. 16-18. Асадуллаев М.М., Сысуев О.М., Рахимбаева Г.С. Некоторые клиникобиохимические особенности развития судорожного синдрома у больных церебральным лептоменингитом //Истъедод. -1998. -№8. -С. 31-34. Асадуллаев М.М., Сысуев О.М., Рахимбаева Г.С. Новые особенности фармакологического действия противосудорожного препарата «депакина» //Бюлл. ассоц. врачей Узбекистана. -1999. -№ 2. -С. 65-67. 80 10. Астапенко А.В., И.П. Антонов, В.Б. Шалькевич, Г.И. Овсянкина //Применение танакана в неврологической практике// Мед. новости (Минск). –1999. –№ 1–2. –С.32–33. 11. Ашмарина И.П., Стуколова П.В. Нейрохимия. -М.: НИИ биомедхимии, 1996. - 418 с. 12. Бадалян Л.О., Темин П.А., Никанорова М.Ю. Медикаментозное лечение эпилепсии //Клин. мед. - 1990. - №11. -С. 10-15. 13. Бейн Б.Н. Динамика ЭЭГ у больных эпилепсией после каллозотомии //Матер. III съезда нейрохирургов России. -СПб, 2002. -С. 458-459. 14. Бейн Б.Н. О компенсации двигательных функций у больных с детской резидуальной энцефалопатией и эпилепсией после гемисферэктомии //Вопр. нейрохир. - 1984. - № 5. -С. 50-56. 15. Бейн Б.Н., Рясик И. О. Каллозотомия в лечении резистентных форм эпилепсии //Ж. неврол. и психиатр. -2001. -Вып. 101,№6. -С. 56-62. 16. Беляев В.П., Ревнивых Ю.А. Особенности клиники височной эпилепсии различной этиологии //Матер. Всесоюзн. конф. невропатологов, психиатров и нейрохирургов «Височная эпилепсия». -Тюмень,1970. -С. 38-43. 17. Беляев Ю.И., Шевченко Л.Ю. Диагностика церебральной гемиатрофии и гемисферэктомия //Вопр. нейрохир. -1972. -№6. -С. 43-48. 18. Берснев В.П., Хачатрян В.А., Земская А.Г., Яцук С.Л. Расширенная лобэктомия и гемисферэктомия в лечении фармакорезистентных форм эпилепсии у детей и подростков //Тез. докл. Всеросс. конф. по детской нейрохирургии. М., 2003. -С. 171-172. 19. Бехтерева Н.П., Можаев С.В., Аничков А.Д. Диагностика и хирургическое лечение височной эпилепсии //Матер. II съезда нейрохирургов России. -Н. Новгород, 1998. -С. 200. 20. Болдырев А.И. Некоторые принципы оценки прогноза при эпилепсии //Журн. невропатолог. и психиатр. -1984. - №6. - С. 819-822. 21. Болдырев А.И. Эпилепсия у взрослых - М.: Медицина, 1984. -185 с. 22. Болдырев А.И. Эпилептические синдромы. - М.:Медицина,1976. -264 с. 23. Болдырев А.И., Сигидиненко Л. В. Лечение больных с психомоторными приступами, резистентными к обычной противосудорожной терапии //Журн. невропатол. и психиатр. -1990. -Т. 90, вып. 6. -С. 60-61. 24. Болондинский В.К., Пастухов В.А. Эффекты внутримозговых инъекций кинуренина на условнорефлекторную деятельность и содержание серотонина в крови собак //Журн. высш. нервн. деят. -1991. -Т. 41, вып. 6. -С. 1130-1134. 25. Борейко В.Б. Дисфории в клинике височной эпилепсии и их динамика при хирургическом лечении //Матер. Всесоюзн. конф. невропатологов, психиатров и нейрохирургов «Височная эпилепсия». -Тюмень,1970. -С. 91-95. 26. Бурцев В.М., Трошин В.Д., Трошин О.В. Основы неврологии: Рук-во в 3 т. - Н. Новгород: Изд-во НГУ, 1998. -560 с. 27. Вейн А.М., Мосолов С.Н. Антиконвульсанты в психиатрической и неврологической практике. - СПб, 1994. - 336 с. 28. Верещагин Н.В. Мозговое кровообращение. Современные методы исследования в клинической неврологии. - М.: Медицина, 1993. -345 с. 81 29. Власов П.Н., Карлов В.А., Хабибова А.О. Депакин - 300 и депакин-хроно в терапии эпилепсии //Журн. невропатол. и психиатр. - 1999. -Т. 99, №10. - С. 10-14. 30. Воронина Т.А. Антиконвульсанты в психиатрической и неврологической практике. - СПб, 1994. -С. 3-30. 31. Воцьян Ю., Бача Т. Гемисферэктомия в лечении эпилепсии //Эпилептогенный очаг и хирургическое лечение эпилепсии. -Киев,1974. №1. -С. 35. 32. Вудли М., А.Уэлан Терапевтический справочник Вашингтонского университета: Пер. с англ.; Под ред..- М.: Практика, 1995.-832 с. 33. Гариб Ф.Ю., Шамсиев А.М., Елисеева М.Р. Иммунозависимые болезни. Ташкент, 1995. - 72 с. 34. Гафуров Б.Г. Лечение эпилепсии. - Ташкент, 1995. -16 с. 35. Гафуров Б.Г. Электроэнцефалография в практике невропатолога: Метод. реком. - Ташкент, 1992. - С. 8-12. 36. Гафуров Б.Г. Эпилепсия: Метод. реком.. - Ташкент, 1995. -16 с. 37. Герасимова М.М. Нервные болезни. - Тверь, 2000. - 507 с. 38. Горкин В.З., Райгородская Д.И, Медведев А.Е, Федотова И.Б. //Изменение каталитических свойств митохондриальных моноаксидаз при аудиогенной эпилепсии в эксперименте// Вопр. мед. химии.-1991.-Т.37, № 2.-С.46-48. 39. Громов С.А., Лобзин В.С. Лечение и реабилитация больных эпилепсией. СПб., 1993. - 211 с. 40. Громов С.А., Смирнов Д.П., Хоршев С.К. Совершенствование фармакотерапии эпилепсии с различной степенью резистентности к лекарственному лечению //Журн. невропатол. и психиатр. -1998. -Т. 3, №2. -С. 25-30. 41. Гуревич В.С., Михайлова И.А. Влияние L-глутаминовой кислоты на АДФ индуцированную агрегацию и активность Са, Mg-АТФазы тромбоцитов человека //Гематол. и трансфузиол. -1993. - №2.-С. 20-23. 42. Гусев Е. И., Бурд Г.С. Эпилепсия. - М., 1994. -63 с. 43. Гусев Е. И., Бурд Г.С., Коновалов А. Н. Неврология и нейрохирургия. М.: Медицина, 2000. - 656 с. 44. Дамбинова С.А. Нейрорецепторы глутамата –Л. 1989-С. 19-28. 45. Дзяк Л. А., Голик В.А., Рожкова И. В.. Опыт использования танакана в лечении церебральных ишемий, обусловленных патологией магистральных артерий головы в послеоперационном периоде //Танакан: Матер. научн.–практ. симп. –Киев, 1997. –С. 5–6. 46. Дубенко А. Е. Энергетический обмен при эпилепсии //Журн. невропатол. и психиатр. -1998. -Т. 3, №5. -С. 32-35. 47. Ерениев С.И., Генне Р.И., Семченко В.В., Степанов С.С., Особенности синаптоархитектоники конечного мозга человека при эпилепсии и эпилептическом синдроме. //Журн. невропатологии и психиатрии им.С.С. Корсакова, 1990.- №10.-С.45-48. 48. Ерениев С.И., Р.И. Генне, В.В. Семченко, С.С. Степанов //Особенности синаптоархитектоники конечного мозга человека при эпилепсии и эпилептическом синдроме// Журн. невропатолог. и психиатр. - 1990. - №10.- С.45-48. 82 49. Жирмунская Е.А. Клиническая электроэнцефалография. - М., 1991. -77 с. 50. Зенков Л.Р, Усачева Е.Л., Яхно Н.Н. Электрофизиологические и поведенческие корреляты нарушений школьной адаптации в исследовании условного негативного от-клонения при эпилепсии. В кн.: V Международная конференция и школа «Совре-менное состояние методов неинвазивной диагностики в медицине», 7-11 сентября 1998 г. - М. - 1998. - С. 193-195. 51. Зенков Л.Р. Вальпроевая кислота в ретроспективе и перспективе //Неврологический журнал. - 2005. - Т. 10., №6. - С. 28-34. 52. Зенков Л.Р. Взаимодействие противоэпилептических лекарств //Неврологический журн. 1999.-Т.4, № 32.-С.67-71. 53. Зенков Л.Р. Кетогенная диета в лечении эпилепсии: обозрение по материалам журнала ”Epilepsia” за 1999-2000 гг. //Неврологический журн.-2000.-Т.5, №4.-С.24-28. 54. Зенков Л.Р. Клиническая электроэнцефалография (с элементами эпилептологии). -, М. Медпресс. - 2004. – С.? 55. Зенков Л.Р. Клиническая электроэнцефалография с элементами эпилептологии. - Таганрог, 1996.-112 с. 56. Зенков Л.Р. Клиническая эпилептология (руководство для врачей). М. Медицинское информационное издательство. -2002. – С.? 57. Зенков Л.Р. Компьютерные методы обработки в клинической электроэнцефалографии //Журн. невропатол. и психиатр. - 1990.-Т.90, №12.- С.103-109. 58. Зенков Л.Р. Нелекарственные методы лечения эпилептических припадков //Журн. невропатол. и психиатр.- 1998.- Т.3, №1.-С.5-21. 59. Зенков Л.Р. Патогенез и мультипараметрическая диагностика эпилептических и неэпилептических припадков //Terra media.-1997.-№6.-С.15-21. 60. Зенков Л.Р. Патогенез и мультипараметрическая диагностика эпилептических и неэпилептических припадков. Ч. 2 //Terra medica. - 1998. - №4. - С. 4446. 61. Зенков Л.Р., Карлов В.А., Ронкин М.А., Гедекова А., Камышев А.Н. Возможности диагностики и оценки риска эпилепсии по данным спектрального анализа ЭЭГ у детей и подростков //Ж. невропатол. и психиатр. - 1989. — Т. 89., вып. 8. - С. 20-22. 62. Зенков Л.Р., Ронкин М.А. Функциональная диагностика нервных болезней. - М.: Медицина, 1991.- 639 с. 63. Иванов Э.В.Стереотаксический метод в диагностике и лечении височной эпилепсии. Дисс.… канд. мед. наук.- Свердловск, 1969.-20 с. 64. Карлов В.А. IV Европейский конгресс по эпилептологии //Неврологический журн.-2001.-Т.6, №3.-С.21-23. 65. Карлов В.А. Неврология: Руководство для врачей.- М.1999,- 634 с. 66. Карлов В.А. Основные принципы терапии эпилептических припадков. //Неврологический журн.-1997.-Т.2, №5.-С.4-9. 67. Карлов В.А. Современная концепция лечения эпилепсии //Журн. невропатол. и психиатр. -1999.-Т.99, №5.-С.12-18. 68. Карлов В.А. Терапия нервных болезней.- М.,1996.-276 с. 83 69. Карлов В.А. Эпилепсия как клиническая и нейрофизиологическая проблема //Журн. невропатол. и психиатр.-2000.-Т.100, №9.-С.18-20. 70. Карлов В.А. Эпилепсия.- М.: Медицина, 1990.-335 с. 71. Карлов В.А., Гнездицкий В.В. Абсансная эпилепсия у детей и взрослых. — «Прессервис». - М. - 2005. - ? с. 72. Карлов В.А., Маджидов Н.М., Бова В.Е. /Джексоновский припадок. Ташкент: Медицина, 1988.-143 с. 73. Квитницкий-Рыжов Ю.Н., Матвиенко А.В. Современные представления о нейроглии головного мозга и ее реакциях на воздействие химических факторов (обзор) //Журн. невропатол. и психиатр.-1991.-Т.91, вып.3.- С.107-114. 74. Коровин А.М., Савельева-Васильева Е.А., Чухловина М.Л. Перекисное окисление липидов при неврологических заболеваниях //Журн. невропатол. и психиатр.- 1991.- №8.- С.111-115. 75. Коротнев Н.И., Минц В.М. Хирургическое лечение падучей //Русский врач.-1914.-Т.13.-С.472-476. 76. Крылова В.Ю. Динамика показателей перекисного окисления липидов в процессе комплексной терапии эпилепсии у детей //Матер. XIX научн.-практ. конф. молодых ученых и специалистов КГИУВ. Киев,- 1991.- С.146-148. 77. Кузьминова М.В. Изменения личности при эпилепсии //Рос. психиатр. журн. - 2000.-№3.-С.60-65. 78. Лебедев А.А., Бурдаков В.В. Лечебный эффект антиагрегантов у больных вегетативно-сосудистой дистонией с начальными проявлениями недостаточности кровоснабжения мозга //Журн. невропатол. и психиатр. -1990.-№1.С.48-52. 79. Левицкий Д.О. Кальций и биологические мембраны. - М.: Медицина, 1990.-105 с. 80. Асадуллаев М.М., О.М. Сысуев, Б.У. Ирискулов, Р.Б. Ходжаев //Некоторые аспекты патогенеза судорожного синдрома при церебральном лептоменингите// Неврология.- 2001.- №2.-С.65-67. 81. Асадуллаев М.М., О.М. Сысуев, Г.С. Рахимбаева, Х.М. Маткулиев, И.А. Бикулова //Влияние перекисного окисления липидов на состояние функции слухового анализатора при церебральных лептоменингитах с судорожным синдромом// Истъедод. -1998. -№3. -С. 60-62. 82. Максутова А., Фрешер В. Психофармакотерапия эпилепсии. БерлинВена,1998.-180 с. 83. Малахов В.А., Кочуева Е.В. Сравнительная эффективность винпоцетина и танакана при монотерапии больных с начальными формами сосудистых заболеваний головного мозга //Фармакол. вiсник (Киев). – 1997. –С.50–52. 84. Михайленко А.А., Иванов Ю.С., Семин Г.Ф. Ультразвуковая допплерография магистральных артерий головы и мозга в практике врача военного госпиталя: Учебн. пособие.- СПб, 1994.- 75 с. 85. Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Рыкова Е.А. Побочные эффекты антиконвульсантов при лечении идиопатической генерализованной эпилепсии //Журн. невропатол. и психиатр.-1997.-Т.97, №7.-С.26-30. 84 86. Мякотных В.С.Динамика пневмоэнцефалографических изменений при фокальной эпилепсии //Журн. Невропатологии и психиатр.-1981.-№6.-С.868873. 87. Никушкин Е.В., Кучеряну В.Г., Крыжановский Г.Н. Перекисное окисление липидов при деполяризации синаптосом //Бюлл. экспер. биол.-1993.-№3.С.244-246. 88. Одинак М.М., Поздняков А.В., Тютин Л.А. Комплексная нейровизуализация гиппокампальной патологии при фармакорезистентных формах височной эпилепсии и ее роль в определении показаний к неинвазивному нейрохирургическому лечению //Матер. III съезда нейрохирургов России. -СПб, 2002.С.473-474. 89. Опарина Т.И., Голубев А.Г. О связи показателей интенсивности ПОЛ и содержания липидов в СМЖ больных эпилепсии //Бюлл. экспер. биол.-1994.Т.117, №2.-С.215-217. 90. Петрухин А.С. Нейропсихиатрические проблемы эпилепсии. //Неврологический журн.-1999.-Т.4, №6.- С.17-18. 91. Поленов А.Л. Основы практической нейрохирургии.-Л.:Гос.изд-во мед.литературы, 1943.-548 с. 92. Рачков Б.М. Ближайшие и отдаленные результаты хирургического лечения височной эпилепсии.- Дисс….докт. мед. наук. -Л.,1975.-355 с. 93. Рейн Ф.А. Результаты оперативного лечения джексоновской эпилепсии и показания к нему //Хирургия.-1897.-№5.-С.378-414. 94. Ромоданов А.П., Рябоконь Н.С., Божик В.П. Хирургическое лечение эпилепсии у детей.-Омск,1975.-С.160-162. 95. С.И. Гаврилова, И.В. Колыхалов, И.М. Милопольская, М.А. Морозова, Н.Д. Селезнева //Танакан в лечении начальных проявлений церебрально– сосудистой недостаточности// Клин. геронтол. –1995. –№ 4. – С.22–23. 96. Титов В.Н., Творогова М.Г. Диагностическое значение ионизированного кальция в крови //Клин. мед.-1992.-№9.-С.25-30. 97. Тютин Л.С., Станжевский А.А. Современные возможности лучевой диагностики эпилепсии височной доли //Вестн. рентгенол. радиол. -2002.-№4.С.54-62. 98. Ходос Х.Г. Нервные болезни.- М.: МИА, 1999.-510 с. 99. Шахнович А.Р., Шахнович В.А. Диагностика нарушений мозгового кровообращения. Транскраниальная допплерография.- М., -1996.- 446 с. 100. Шершевер А.С. Динамика течения битемпоральной эпилепсии после хирургического лечения //Геронтология, гериатрия, послевоенная медицина: Матер. Межобл. научн.-практ. конф..-Екатеринбург,2002.-С.171-172. 101. Шершевер А.С. Использование однофотонной эмиссионной компьютерной томографии в диагностике при хирургическом лечении эпилепсии. //Нейрохирургия и неврология детского возраста.-2004.-№1.-С.46-52. 102. Шершевер А.С. Прогноз эпилепсии после операций на височной доле:Автореф.дисс.канд. мед. наук.-Л.,1984.-21 с. 103. Шершевер А.С. Способ стереотаксической передней каллозотомии в лечении эпилепсии.-Патент на изобретение №22005600.-10 июня 2003. 85 104. Шершевер А.С. Стереотаксическая передняя каллозотомия в лечении многоочаговой эпилепсии //Матер. IV Междун. симпоз. «Современные минимально-инвазивные технологии». -СПб, 2001.-С.462-464. 105. Шмидт Е.В. Фармакотерапия эпилепсии.- Харьков, 1996.- 325 с. 106. Шмидт Т.Е., Полунина А.Г., Хатиашвили И.Т. Эпилепсия: 100 элементарных принципов (Теодоре Р.Дж. Потер. Лондон, 161с.) //Неврологический журн.-1997.-№6.-С.23-26. 107. Эмдин П.И. Новейшие принципы и методы хирургического вмешательства при эпилепсии //Проблема эпилепсии: Тр. Моск. обл. конф. -М.,1936.-С.219224. 108. Яхно Н.Н., И.В. Дамулин, В.В. Захаров, А.А. Скоромец, В.А. //Сорокоумов Применение танакана при начальных стадиях сосудистой мозговой недостаточности: результаты открытого мультицентрового исследования// Неврологический журн. –1998. –Т.З. –С.18–22. 109. Яхно Н.Н., Штульман Д.Р., Мельничук П.В. Болезни нервной системы: Рук-во для врачей. - М., 1995.-Т.2.-С.280-314. 110. Abou-Khalil B., Welch L., BlumenkopfB. etal. Global aphasia with seizure onset in the dominant basal temporal region // Epilepsia. - 1994. - V 35 - P. 1079-84. 111. Adolphs R. Recognizing Emotion From Facial Expressions: Psychological and Neurological Mechanisms // Behav Cogn Neurosci Rev. - 2002. - V. 1 - P. 21-62. 112. Aggleton J. P. The contribution of the amygdala to normal and abnormal emotional states. [Review] // Trends Neurosci. - 1993. - V. 16 - P. 328-333. 113. Aicardi J. Epilepsy as a non-paroxysmal disorder // Acta Neuropediatr. 1996. - V. 2 - P. 249-257. 114. Aicardi J. Epileptic encephalopathies of early childood // Current Opinion in Neurology and Neurosurgery. - 1992. - V.5 - P. 344-348. 115. Aicardi J. Epilepsy in children. New York: Raven Press, 1994. 116. Akbarian S., Bunney J.E. Jr., Potkin S.G. et al. Altered distribution of nicotinamide-adenine dinucleotide phosphate-diaphorase cells in frontal lobe of schizophrenia implies disturbance of cortical development // Arch Gen Psychiatry. - 1993. - V. 50 - P. 169-177. 117. Aldenkamp A. The effect of epilepsy and epileptic seizures on cognitive function // Factors affecting cognitive function in epilepsy // Eurocare UCB Disease Management. - 2000. - P. 2-7. 118. Aldenkamp A., Bootsma H.-P. Cognitive side effects of antiepileptic drugs. In: Progress in epileptic disorders. V.l. Cognitive dysfunction in children with temporal lobe epilepsy. Arzimanoglou A., et al. (eds.). 2005, John Libbey Eurotext, Esher, Surrey, UK. - P. 217-232. 119. Ames D., Cummings J.L., Wirshing W.C. et al. Repetitive and compulsive behavior in frontal lobe degenerations // J. Neuropsychiatry. Clin. Neurosci. 1994. - V. 6 - P. 100-113. 86 120. Anti–aggregatori effects of flavonoids in vivo and their influence on lypoxegenase and cycloxygenase in vitro /J. Swies, J. Robak, L. Dabrowski, Z. Duniec //Pol. J. Pharmacol. Pharm. –1994. –Vol.36. –P.455–463. 121. Antochi R, Stavrakaki C, Emery P.C. Psychopharmacological treatments in persons with dual diagnosis of psychiatric disorders and developmental disabilities // Postgraduate Medical Journal. - 2003. - V.79 - P. 139-146. 122. Arrigo A. Die Behandiung der chronischen zerebrovaskularen Insuffizienz mit Ginkgo biloba extrakt//Therapiewoche. –1986. –Vol.36.- P.5208–5218. 123. Audenino D., Cocito L., Primavera A. Non-convulsive status epilepticus // Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry. - 2003. - V.74 - P. 15991600. 124. Auguet М., DeFeudis F.E., Clostre F. Effects of Ginkgo biloba on arterial smooth muscle responses to vasoactive stimuli //Gen. Pharmacol. – 1982. – Vol.13. –P.169–171. 125. Austin J.K., Harezlak J., Dunn D.W. et al. Behavior Problems in Children Before First Recognized Seizures // Pediatrics. - V. 107. - P. 115-122. 126. Babb T.L., Brown W.J. Neuronal, dendritic, and vascular profiles of human temporal lobe epilepsy correlated with cellular physiology in vivo // Adv Neurol. - 1986. - P. 949-966. 127. Babb T.L., Kupfer W.R, Pretorius J.K. Synaptic reorganization of mossy fibers into molecular layer in human epileptic fascia dentata // Abstracts of the Society for Neuroscience. - 1988.-V. 88-P. 351. 128. Baldwin M., Bailey P. Temporal lobe epilepsy.-Springfield,IL:Charles C.Thomas,1958. - ? р. 129. Ban W.B., Ashtari M., Bilder RM. et al. Brain morphometric comparison of first-episode schizophrenia and temporal lobe epilepsy//Br J Psychiatry. - 1997. - V. 170- P. 515-519. 130. Barth D.S., Baumgartner Ch., Di Shi. Laminar interactions in rat motor cortex during cyclical excitability changes of the penicillin focus// Brain Res. 1990. - V. 508. - P. 105-117. 131. Bauer L.O., O'Connor S., Hesselbrock V.M. Frontal P300 decrements in antisocial personality disorder//Alcohol: Clin Exp Res. - 1994. -V.l 8 - P. 13001305. 132. Bauer U. Etude clinicue EGb 761 dans 1’artertedes members inferieurs. Essai a duble insu face au placebosur 6 mois //Arzneim Forsh Drug Res. –1984. – Vol.34, N6. –P.716–720. 133. Beaumanoir A. The Landau-Kleffner syndrome. In: Roger J, Dravet C, Bureau M, Dreifus FE, Wolf P, eds Epileptic Syndromes in Infancy, Childhood and Adolescence London: John Libbey. - V. 1985 - P. 181-191. 134. Beaumont A., Whittle I.R. The pathogenesis of tumour associated epilepsy//Acta Neurochir (Wien).- 2000.-Vol142,-P.1-15.//St.Zouis, Baltimore: Mosby, 1993.- 323 p. 135. Beaussart M., Loiseau P., Roger J. The discovery of 'benign rolandic epilepsy' // Genetic of focal epilepsies: Clinical aspects and molecular biology. 87 S.F.Bercovic, P.Genton, E. Hirsch and F.Picard 1999 John Libbey & Company Ltd. - P. 3-6. 136. Bechara A., Damasio A.R., Damasio H., Anderson S. W. Insensitivity to future consequences following damage to human prefrontal cortex // Cognition. 1994. - V. 50 - P. 7-12. 137. Beers S.R., David RR, Elizabeth L.D. et al. Neuropsychological Study of Frontal Lobe Function in Psychotropic-Naive Children With ObsessiveCompulsive Disorder // Am. 138. Behbehani M.M. Functional characteristics of the midbrain periaqueductal gray //Prog. Neurobiol. - 1995. - Vol. 46 - P. 575-605. 139. Bemey T. Asperger syndrome from childhood into adulthood // Advances in Psychiatric Treatment. - 2004. - V.10 - P. 341-351. 140. Ben-Ari Yehezekel. Cell death and synaptic reorganization produced by seizures // Epilepsia. - 2001. - V. 42, Suppl. 3 - P. 5-7. 141. Benes EM. Altered glutamatergic and GABAergic mechanisms in the cingulate cortex of the schizophrenic brain //Arch Gen Psychiatry. - 1995. - V. 52 - P. 1015-1018. 142. Berkovic S.E, Scheffer I.E. Genetic of partial epilepsies: new frontiers. In: Genetics of focal epilepsies: Clinical aspects and molecular biology. - 2000. Berkovic S.F., Genton P., Picard F. John Libbey & Company Ltd. - P. 7-14. 143. Berkovic S.F., Scheffer I.E. Epilepsies with single gene inheritance // Brain Dev. - 1997. - V. 19 - P. 13-18. 144. Berndt E.D., Kramar M. Traiement medicamente ux des members inferieurs au stade 2b//Therapiewoche. –1984. –Vol.187, N37. –P.2815– 2819. 145. Berney T.P. Autism - an evolving concept // The British Journal of Psychiatry. - 2000. - \fol. 176. - P. 20-25. 146. Besag F.M.C. The EEG and learning disability. In: Trimble M.R. (Ed.). Learning disability and epilepsy: an integrative approach // Clarius Press Ltd. 2003. - P. 122-131. 147. Binnie CD. Significance and management of transitory cognitive impairment due to subclinical EEG discharges in children // Brain Dev. - 1993. - V. 15 - P. 23-30. 148. Binnie CD., Marston D. Cognitive correlates of interictal discharges // Epilepsia. - 1992. - V. 33, Suppl. 6.-P. 11-17. 149. Binnie D.B. Lamotrigine. In: Engel J, Pedley T.A., eds. Epilepsy. A comprehensive textbook. Philadelphia, New York: Lippencott-Raven, 1997 - P. 1531-1540. 150. Biraben A., Taussigb D., Thomasd P. et al. Fear as the main feature of epileptic seizures // Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2001. - V.70 - P. 186-191. 151. Blackstock E.G. Cerebral asymmetry and the development of early infantile autism // J Autism Child Schizophr. - 1978. - V. 8 - P. 339-353. 152. Blair R.J.R., Morris J. S., Frith CD. etal. Dissociable neural responses to facial expressions of sadness and anger//Brain. - 1999. - V.122. - P. 883-893. 153. Blume W. Т., Pillay N. Electrographic and clinical correlates of secondary bilateral synchrony // Epilepsia. - 1985. - V. 26 - P. 636-641. 88 154. Blume W.T. The EEG features of the Lennox-Gastaut syndrome. In: Niedermeyer E, Degan R, eds. The Lennox-Gastaut syndrome. New York: Alan R Liss, 1988. - V. 159-176. 155. Bolton P. Developmental assessment//Advances in Psychiatric Treatment. - 2001. - V.7 - P. 32-40. 156. Bolton P.F., Park R.J., Nicholas J. et al. Neuro-epileptic determinants of autism spectrum disorders in tuberous sclerosis complex//Brain. - 2002. -V. 125. P. 1247-1255. 157. Borgatti R, Zucca C, CavalliniA. etal. A novel mutation in KCNQ2 associated with BFNC, drug resistant epilepsy, and mental retardation // Neurology. - 2004. - V.63 - P. 57-65. 158. Boshuisen M.L., Den Boer J.A. Zolmitriptan (5-ht receptor agonist with central action) does not increase symptoms in obsessive compulsive disorder//Psychopharmacology.- 2000.-Vol.152, N1.-P.74-79. 159. Bowden C.L., Calabrese Joseph R., Gary V.S. et al. A PlaceboControlled 18-Month Trial of Lamotrigine and Lithium Maintenance Treatment in Recently Manic or Hypomanic Patients With Bipolar I Disorder Arch Gen Psychiatry. 2003. - V.60 - P. 392-400. 160. Bradley L.S., Jonathan W.M. Movement Disorders in Children Pediatr. Rev. - Feb 2003. - V. 24-P. 39-51. 161. Brandao ML, Cardoso SH, Melo LL, Motta V, Coimbra NC. Neural substrate of defensive behavior in the midbrain tectum. [Review] // Neurosci Biobehav Revl994. - V. 18 - P. 339-46. 162. Brinciotti M., Matricardi M., Paolella A. et al. Neuropsychological correlates of subclinical paroxysmal EEG activity in children with epilepsy, 1: qualitative features (generalized and focal abnormalities) // Functional Neurol. 1989. V. 4 - P. 235-239. 163. Brower M.C., Price B.H. Neuropsychiatry of frontal lobe dysfunction in violent and criminal behaviour: a critical review // J. Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2001. - V. 71 - P. 720-726. 164. Buxhoeveden Daniel P., Casanova Manuel F. The minicolumn hypothesis in neuroscience // Brain. - 2002. - V. 125. - P. 935-951. 165. Cahill H., Knipe S., McCann G.P. Sumatriptan reduces exercise capacity in healthy males: a peripheral effect of hydroxytryptamine agonism //Clin. Sci.2000.-Vol.98, №6.-P.643-648. 166. Callahan D.J., Noetzel M.J. Prolonged absence status epilepticus associated with car-bamzepine therapy, increased intracranial pressure and transient MRI abnormalities // Neurology. - 1992. - V. 42. - P. 2198-2201. 167. Caraballo Ricardo., Cersosimo Carlos Medina, Fejerman Natalio. Panayiotopoulos-type benign childhood occipital epilepsy. A prospective study // Neurology. - 2000. - V. 55 - P. 1096-1100. 168. Carpenedo R., Chiarugi A., Moroni F.Kynurenine disposition in blood and brain of mice: effects of selective inhibitors of kynurenine hydroxylase and kynureninase //J. Neurochem.- 1996.-Vol. 67, №2.-P.692-698. 89 169. Casanova Manuel F., Buxhoeveden Daniel, Gomez Juan. Disruption in the Inhibitory Architecture of the Cell Minicolummlmplications for Autisim // The Neuroscientist. - 2003. - V. 9. - P. 496-507. 170. Casas-FemandezC, Belmonte-AvilesF, Fernandez-FernandezM.V. etal. Transient cognitive disorder from sub clinical paroxysmal EEG activity // Rev Neurol. - 2002. - V. 35, Suppl. 1. - P. S21-29. 171. Centorrino F, Price B.H., Tuttle M. etal. EEG Abnormalities During Treatment With Typical and Atypical Antipsychotics // Am J Psychiatry. - 2002. V.159 -P. 109-115. 172. Ceresoli G.,Guidetti P., Schwarcz R. Metabolism of kynurenine in the developing rat brain in vivo: effect of intrastriatal ibotenate injections //Brain Res.- 1997.Vol.100,- №1.-P.73-81. 173. Ceresoli-Borroni G., Schwarcz R. Perinatal kynurenine pathway metabolism in the normal and asphyctic rat brain// Amino Acids.- 2000.-Vol. 19.-N1.P.311-323. 174. Cerminara C, Montanaro M.L., Curatolo P. et al. Lamotrigine-induced seizure aggravation and negative myoclonus in idiopathic rolandic epilepsy // Neurology. - 2004. - V. 63 - P. 373-375. 175. Chakrabarti S., Fombonne E. Pervasive Developmental Disorders in Preschool Children // JAMA. - 2001. - V. 285 - P. 3093-3099. 176. Chamey D.S., Deutch A. A functional neuroanatomy of anxiety and fear: implications forthe pathophysiology and treatment of anxiety disorders // Crit Rev Neurobiol. - 1996. - V. 10 - P. 419-446. 177. Chapman K., Holland K., Erenberg G. Seizure exacerbation associated with oxcarbazepine in idiopathic focal epilepsy of childhood // Neurology. - 2003. - V. 61 - P. 1012. 178. Chez M., Buchanon С Age of regression of language and behaviour in children referred for pervasive developmental delay correlate to severity of epileptiform activity on 24 hour EEG. // Epilepsia. - 1997. - V. 38 (Suppl. 3). - P. 50. 179. Chiarugi A., Carpenedo R., Moroni F. Kynurenine disposition in blood and brain of mice: effects of selective inhibitors of kynurenine hydroxylase and of kynureninase//J.Neurochem.- 1996.-Vol.67.-N2.-P692-698. 180. Childs J.A., Blair J.L. Valproic acid treatment of epilepsy in autistic twins // J Neurosci Nurs. - 1997. - V. 29. - P. 244-248. 181. Chugani D.C., Muzik O. Alfa-methyl –L-tryptophan PET maps brain serotonin synthesis and kynurenine pathway metabolism // Neuropharmacology.-1999.-Vol.38.-N8.-P.1225-1233. 182. Chugani H. Т., Mazziotta J.C., Engel J., Phelps M.E. The LennoxGastaut syndrome: metabolic subtypes determined by 2-deoxy-2-fluro-D-glucose positron emission tomography // Ann Neurol. - 1987. - V. 21. - P. 4 -13. 183. Chugani H. Т., Shields W.D., Shewmon DA. etal. I. PET identifies focal cortical dysgenesis in cryptogenic cases for surgical treatment // Ann Neurol 1990. - V. 27. - P. 406-413. 90 184. Chugani H.T., Da Silva E., Chugani D.C. Infantile spasms: III. Prognostic implications of bitemporal hypometabolism on positron emission tomogrpahy // Ann Neurol. - 1996. - V. 39. - P. 643-649. 185. Chugani H.T., Phelps M.E., Mazziotta J.C. Positron emission tomography study of human brain functional development // Ann Neurol. - 1987. - V. 22. P. 487-497. 186. Chugani H.T., Shewmon D.A., Sankar R., Chen B.C., Phelps M.E. Infantile spasms: II. Lenticular nuclei and brain stem activation on positron emission tomogrpahy // Ann Neurol. - 1992. - V 31. - P. 212-219. 187. Citrome L., Jaffe A., Levine L. et al. Datapoints: Use of Mood Stabilizers Among Patients With Schizophrenia, 1994-2001 // Psychiatr Serv. - 2002. Vol. 53. - P. 1212. 188. Clostre F. De 1’organisme aux membranes cellulaires : lex differents niveuax d’actions pharmacologiques de 1’extrait de Ginkgo biloba//Presse Med. –1986. –Vol.15.- P.1529–1538. 189. Porter R.J., B.S. Lunn, L.L. Walker, J.M. Gray, C.G. Ballard Cognitive deficit induced by acute tryptophan depletion in patients with Alzheimers disease //Amer. J. Psychiat.- 2000.-Vol.158, №4.-P.638-640. 190. Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes // Epilepsia. - 1989. - V 30 - P. 389-399. 191. Chiarugi A., Carpenedo R., M.T. Molina, R. Pellicciari, F. Moroni Comparison of the neurochemical and behavioral effects resulting from the inhibition of kynurenine hydroxylase and /or kynureninase / //J. Neurochem. -1995.- Vol. 65.№3.-P.1176-1183. 192. Cookson J. Use of antipsychotic drugs and lithium in mania FRCPsych //The British Journal of Psychiatry. - 2001. - V.178 - P. sl48-sl56. 193. Coppola G, Federico R., Auricchio G. et al. Levetiracetam as monotherapy in newly diagnosed benign rolandic seizueres in children: an open-label pilot trial // Epilepsia. - 2005. - V.46, Suppl. 6. - P. 102-103. 194. Coppola G., Castaldo, P., Miraglia del Giudice E. et al. A novel KCNQ2 K+channel mutation in benign neonatal convulsions and centrotemporal spikes // Neurology. - 2003. -V. 61.-P.131-134. 195. Courjon J., Cotte M.R. Les decharges pseudo-rythmiques localizees chez enfant et leur evolution a la puberte. 22eme Congres de Pediatrie de langue francaise. 1959. Montpellier: Dehan. - P. 247-250. 196. Cramer J.A., Van Hamee G, Sadzot B. Positive impact of adjunctive levetiracetam health-related quality of life in patients with partial epilepsy. // Epilepsia. - 2005. - V.46, Suppl. 6. - P. 106-107. 197. CukiertA., Forster C, Buratini J.A. et al. Secondary bilateral synchrony due to fronto-mesial lesions. An invasive recording study // Arq Neuropsiquiatr. 1999. - V. 57. - P. 636-642. 198. CummingsJ.L. Frontal-subcortical circuits and human behavior//Arch Neurol. - 1993. - P. 873-880. 91 199. Cvetkovska E., Pashu M., VaskovT. et al. Correlative study of seizure control, EEG changes and improvement of cognitive performance and mood in epilepsy patients treated with lamotrigine // Epilepsia. - 2004. - V 45. - Suppl. 3. P. 136. 200. Daffiier K.R., Mesulam M.M., Scinto L.F.M. et al. The central role of the prefrontal cortex in directing attention to novel events // Brain. - 2000. - V. 123. - P. 927 - 939. 201. Damasio A.R. On some functions of the human prefrontal cortex // Ann NY Acad Sci 1995. - V 769. -P. 241-251. 202. Damasio A.R., Tranel D., Damasio H. Individuals with sociopathic behavior caused by frontal damage fail to respond autonomically to social stimuli // Behav Brain Res. - 1990. - V. 41.-P. 81-94. 203. Damore J., Stine J., Brody L. Medication-induced hypomania in Asperger's disorder (letter) // J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. - 1998. - V. 37. - P. 248-249. 204. Davidson R.J., Irwin W. The functional neuroanatomy of emotion and affective style // Trends Cogn Sci. - 1999. - V. 3. - P. 11-21. 205. De Marco P., Negrin P. Parietal focal spikes evoked by contralateral tactile somatotopic stimulation in four non-epileptic subjects // Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1973. - V. 34. - P. 308-312. 206. De Marco P., Tassinari C.A. Extreme somatosensory evoked potentials (ESEP): an EEG sign forecasting the possible occurrence of seizures in children // Epilepsia 1981. - V. 22. - P. 269-575. 207. De Negri M., Doria L., Veneselli E. Acquired aphasia with epilepsy in the child // Neuropsychiat // Enfance adolesc. - 1983. - V. 31. - N 11-12. - P. 515525. 208. De Saint-Martin A.D., Seegmuller C, Carcangiu R. et al. Cognitive consequences of Rolandic Epilepsy // Epileptic Disord. - 2001. - V. 3 Spec No 2 - P. SI59-165. 209. Deckel A W., Hesselbrock V., Bauer L. Antisocial personality disorder, childhood delinquency, and frontal brain functioning: EEG and neuropsychological findings // J Clin Psychol 1996. - V. 52 - P. 639-50. 210. Declan G.M. Murphy, Siew E. Chua. Mapping the brain in autism. A voxel-based MRI study of volumetric differences and intercorrelations in autism // Brain. - doi:10.1093/brain/awh332. 211. DeFeudis F.V. Endothelium–dependent vasorelaxation – a new basis for development cardiovascular drugs//Drugs Today. –1988. –Vol.24. –P.103– 115. 212. Deisenhammer E. Transient global amnesia as an epileptic manifestation // J Neurol. 1981. - V. 225. - P. 289-292. 213. Delia Bernardino В., Sgro V., Fejerman N. Epilepsy with centrotemporal spikes and related syndromes // Epileptic syndromes in Infancy, Childhood and Adolescence (3rd edn). J.Roger, Barbau M., Ch.Dravet, P.Genton, C.A.Tassinari & P.Wolf. 2002 John Libbey & Co Ltd, p.181-202. 214. Deonna T. W. Acquired epileptiform aphasia in children (LandauKleffner syndrome) // J Clin Neurophysiol 1991. - V. 8. - P. 288-298. 92 215. Deonna T.W., Roulet E., Fontan D., Marcoz J.P. Speach and oromotor deficits of epileptic origin in benign partial epilepsy of childhood with rolandic spikes: relationship to the acquired aphasia-epilepsy syndrome // Neuropediatrics. - 1993. - V.24. - P. 83-87. 216. Deonna Т., BeaumanoirA., Gaillard F. Acquired aphasia in childhood with seizure disorder: a heterogeneous syndrome // Neuropadiatrie. - 1977. - V. 8. - P. 263-270. 217. Deonna Т., Fletcher P., Voumard С Temporary regression during language acquisition: a linguistic analysis of a 2 1/2-year-old child with epileptic aphasia // Dev Med Child Neurol. - 1982. - V. 24. - P. 156-63. 218. Devinsky O. Cognitive and behavioral effects of antiepileptic drugs // Epilepsia 1995. - V. 36, Suppl. 2. - P. 46-65. 219. Devinsky O., Gershengom J., Brown E. et al. Frontal functions in juvenile myoclinic epilepsy // Neurol. Neuropsychol. Behav. Neurol. // 1997. - V 10. P. 243-246. 220. Devinsky O., Kelly K., PorterRJ., Theodore W.H.: Clinical and electroencephalograph^ features of simple partial seizures // Neurology. - 1988. - V. 43 P. 1347-1352. 221. Devlin, J.H., Harkness W., Chong W.K. et al. Clinical outcomes of hemispherectomy for epilepsy in childhood and adolescence. - Brain. - 2003. - V. 126. - P. 556-566. 222. Dicks P., Myers R.E., KlingA. Uncus and amygdala lesions: effects on social behavior in the free-ranging rhesus monkey // Science. - 1969. - V. 165. - P. 69-71. 223. Dinner D.S., Lueders H., Lederman R., Gretter Т.Е. Aphasic status epilepticus: a case report. - Neurology. - V. 31. - P. 888-891. 224. Do-Hyung Kang, Jae-Jin Kim, Jung-Seok Choi et al. Volumetric Investigation of the Frontal -Subcortical Circuitry in Patients With ObsessiveCompulsive Disorder//J. Neuropsychiatry. Clin. Neurosci. - Aug 2004. - V. 16. P. 342-349. 225. Dolan R.J. On the neurology of morals//Nat Neurosci. - 1999. -V. 11. P. 927-929 226. DonatJ.F. The age-dependent epileptic encephalopathies //J Child Neurol 1992 - V7 - P. 7-21. 227. Doose H, Baier W.K. Benign partial epilepsy and related conditions: multifactorial pathogenesis with hereditary impairment of brain maturation // Eur. J. Pediatr. - 1989. - V. 149.-P. 152-158. 228. Doose H. Symptomatology in children with focal sharp waves of genetic origin // Eur. J. Pediatr. - 1989. - V.149. - P. 210-215. 229. Dougherty D.D., Shin L.M., Alpert N.M. et al. Anger in healthy men: a PET study using script-driven imagery// Biol Psychiatry. - 1999. - V. 46. - P. 466472. 230. Dulac О. Epileptic encephalopathy //Epilepsia. - 2001. - Vol. 42, Suppl. 3. - P. 23-26. 231. Dulac О. Epileptic encephalopathy//Epilepsia. - 2001. - V. 42, Suppl 3. 93 P. 23-26. 232. Eastman C.L., Guilarte T.R. Cytotoxicity of hydroxykynurenine in a neuronal hybrid cell line// Brain Res.- 1989.-Vol.495.-N2.-P.225-231. 233. EchenneB, Cheminal R, RivierF. Epileptic electroencephalographic abnormalities and developmental dysphasias: a study of 32 patients // Brain Dev. 1992. - V. 14. - P. 216-225. 234. Eckmann F., Schlag H. Kontrolierte Doppelblind–Studiezum Wirkzamkeitsnachweis von Tebonin forte bei Patienten mit zerebrovaskularer Insuffizienz//Fortschr Med. –1982. –Bd.100.–S.1474–1478. 235. Eeg-Olofsson O. The genetics of benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes. In: Genetics of focal epilepsies: Clinical aspects and molecular biology. - 2000. - Berkovic S.F., Genton P., Picard F. John Libbey & Company Ltd. - p.p. 35-41. 236. Eeg-Olofsson O., Petersen I., Selden U. The development of the electroencephalogram in normal children from the age of one throug 15 years // Neuropediatrics. - 1971. - V. 2. - P. 374-404. 237. Sram R.J., Binkova B., Stejskalova J., Topinka J., Ferradini C., M.T. Droy– Lefaix, Y. Christen (eds). Effect of Egb 761 on lipid peroxidation, DNA repair and antioxienzyme activity / Ginkgo biloba extract as free radical scavenger /Advances in Gink о biloba Extract Research. –1993. – Vol.2.–P.27–38. 238. Deby C., G. Deby–Dupont, M. Dister, J. Pincmail / C.Feraadini, M.T.Droy– Lefaix, Y.Christen (eds). //Efficiency of Ginkgo biloba extract (EGb 761) in neutralizing ferrylion–induced peroxidations: therapeutic implications Ginkgo biloba extract as free radical scavenger //Advances in Ginkgo biloba Extract Research. – 1993. –Vol.2.–P.13–26. 239. Einfeld S.L. Systematic management approach to pharmacotherapy for people with learning disabilities // Advan. Psychiatr. Treat. - Jan 2001. - V. 7 - P. 43-49. 240. Elliott F.A. Violence. The neurologic contribution: an overview // Arch Neurol. -1992. 49 - P. 595-603. 241. Elliott FA. Neurology of aggression and episodic dyscontrol // Semin Neurol 1990. - V. 10 - P. 303-312. 242. Kamata K., T. Mori, K. Shigenobu, R. Kasuya//Endothelium–dependent vasodilatation effects of platelet activation factor on rat resistance vesselsBrit. J. Pharmacol.–1989. –Vol.98.–P.1360–1364. 243. Engel J Jr, Bandler R, Griffith NC, Caldecott-Hazard S: Neurobiological evidence for epilepsy-induced interictal disturbances, in Neurobehavioral Problems in Epilepsy: Advances in Neurology, vol 55. Edited by Smith D, Treiman D, Trimble M. New York, Raven Press, 991, pp. 97-111. 244. Engel J. Jr, Caldecott-Hazard S, Bandler R. Neurobiology of behavior: anatomic and physiologic implications related to epilepsy //Epilepsia. — 1986. — Vol. 27, Suppl. 2.-P. S3-S13. 94 245. Engel J., Jr. A proposed diagnostic scheme for people with epileptic seizures and with epilepsy: report of the ILAE Task Force on Classification and Terminology //Epilepsia. — 2001. —Vol. 42. - P. 796-803. 246. Eriksson K, Kyllianen A., Hirvonen К etal. Visual agnosia in a child with non-lesional occip-ito-temporal CSWS // Brain Dev. - 2003. - V 25. - P. 262267. 247. Eriksson K,. Kylliainen A., Hirvonen К Etal. Viaual agnosia with occipital CSWS-A Landau-Kleffner equivalent? // Epilepsia. - 2000. - V. 41, Suppl. 7. P. 195. 248. Israel L., E. Dell’Accio, G. Martin, R. Hugonot//Extrait de Ginkgo biloba et expercises d’entrainement de la memoire. Evaluation comparative chez des personnes agees ambulatoiresPsychol Med. –1987. –Vol.19.-P.1431–1439. 249. Feely Morgan, Drug treatment of epilepsy Topiramate // BMJ. - 1999. V. 318. - P. 106-109. 250. Feme CD., Madigan C, Tilling K. et al. Adaptive and maladaptive behaviour in children with epileptic encephalopathies: correlation with cerebral glucose metabolism // Dev Med Child Neurol. - 1997. - V. 39. - P. 588-595. 251. Fenwick P. The use of magnetocencephalography in neurology, in Advances in Neurology, vol 54: Magnetoencephalography. Edited by Sato S. New York, Raven Press, 1990 - P. 271-282. 252. Ferrie CD., Maisey M., Cox T. et al. Focal abnormalities detected by FDG PET in epileptic encephalopathies // Arch Dis Child. - 1996. - V. 75. - P. 102-107. 253. Ferrie CD., Marsden P.K., Maisey M.N., Robinson R.O. Cortical and subcortical glucose metabolism in childhood epileptic encephalopathies // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 1997. - V. 63. - P. 181-187. 254. Filipek P.A., Accardo P.J., Ashwal S. et al. Positron emission tomography in two cases of childhood epileptic encephalopathy (Lennox-Gastaut syndrome) // Neurology. - 1982. - V. 32-P. 1191-1194. 255. Finn P.R., Ramsey S.E., Earleywine M. Frontal EEG response to threat, aggressive traits and a family history of alcoholism: a preliminary study // J Stud Alcohol. - 2000. - V. 61. - P. 38-45. 256. Fishbein D.H., Heming R.I., Pickworth W.B., et al. EEG and brainstem auditory evoked response potentials in adult male drug abusers with self-reported histories of aggressive behavior// Biol Psychiatry 1989. - V. 26. - P. 595-611. 257. Fisher R.S., van Emde Boas W., Blume W. et al. Epileptic seizures and Epilepsy: Definitions proposed by the International League Against Epilepsy (ILAE) // Epilepsia. - 2005. - V.46. - P. 470-472. 258. Folz E.L., White L.E. Pain «relief» by frontal cingulotomy // J. Neurosurg. - 1962. - V. 19. - P. 89-100. 259. Frazier J.A., Doyle R., Chiu S., Coyle J.T. Treating a child with Asperger's disorder and comorbid bipolar disorder // Am J Psychiatry. - 2002. - V. 159. - P. 13-21. 95 260. Manjarrez G., J.L. Contreras, G. Chagoya, R.J. Hernandez //Free tryptophan as an indicator of brain serotonin synthesis in infants Pediatr. Neurol.-1998. –Vol.18, N1.-P.57-62. 261. Freedman R., Coon H., Myles-Worsley M. et al. Linkage of a neurophysiologies deficit in schizophrenia to a chromosome 15 locus // Proc Natl Acad Sci USA. - 1997. - V. 94. - P. 587-592. 262. Friedman J.H. Chapter 3. Mood, emotion, and Thought // Textbook of clinical neurology / [edited by] Christopher G. Goetz. - 2nd ed. - 2003. - P. 33-52. 263. FritzN.E., ElgerC.E., Helmstaeder E. Effect of an add-on treatment with topiramate of lev-etiracetam on cognition and health related quality of life for patients with epilepsy. // Epilepsia. - 2005. - V.46, Suppl. 6. - P. 106-107. 264. Gaillard W.D., Hertz-Pannier L., Mott S.H. et al. Functional anatomy of cognitive development. fMRI of verbal fluency in children and adults //Neurology. - 2000. - V. 54. - P. 180. 265. Gallagher M., Chiba A.A. The amygdala and emotion. [Review] // Curr Opin Neurobiol. - 1996.-V. 6.-P. 221-227. 266. Gallhofer В., Trimble M.R., Frackowiak R. et al. A study of cerebral blood flow and metabolism in epileptic psychosis using positron emission tomography and oxygen // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 1985. - V. 48 - P. 201-206. 267. Gallinat J., Hegerl V. Limbic ictus as a condition for anxiety attacks // Nervenarzt. - 1999.-V. 70.-P. 206-215. 268. Garcia-Flores E. Corpus Callosotomy for the Treatment of LandauKleffner Synrome // Epilepsia. - 1999. - V. 40. - Suppl. 2. - P. 62. 269. Garcia-Penas J.J. Antiepileptic drugs in the treatment of autistic regression syndromes // Rev Neurol. - 2005. - V. 40, Suppl 1. - P. S173-176. 270. Garret R.H., Grisham C.M. Molecular aspects of Cell Biology. -Philadelphia: Saunders College Publ.-1995.-P.1227-1243. 271. Gastaut H. Benign epilepsy of childhood with occipital paroxisms // Roger J., Bureau M., Deifuss F.E., Wolf P. (eds.). Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence. London: John Libbey. - 1985. - P. 159-170. 272. Gastaut H. Colloque sur les problems d’anatonmie normale et patolologique pose par les decharges epileptiques //Acta Med. Belg.-Suppl.1954. P ? 273. Gastaut H., Zifkin B.G., Mariani E., Puig J.S. The long-term course of primary generalized epilepsy with persisting absences // Neurology. - 1986. - V. 36. - P. 1021-1028. 274.Gastaut H.et al.Colloque sur les problems d’anatonmie normale et patolologique pose par les decharges epileptiques //Acta Med.Belg.-Suppl.1954. 275. Gastaut Y. Un element deroutant de la semiology electroencephalographique: les points pre-rolandique sans signification focale // Rev. Neurol. (Paris). - 1952. - V.87. - P. 488-490. 276. Gedye A. Episodic rage and aggression attributed to frontal lobe seizures // Journal of Mental Deficiency Research. - 1989. - V. 33. - P. 369-79. 277. George M.S., Ketter T.A., Parekh PL, Horwitz В., Herscovitch P., Post R.M. Brain activity during transient sadness and happiness in healthy women // Am J Psychiatry. - 1995. - V 152.-P. 341-351. 96 278. Gessner В., Volp А., Klasser М. Study of the long–term action of a Ginkgo biloba extract on vigilance and mental perfomance as determined by means of quantative pharmaco–EEG and psychometric measurements //Arzneim Forsch Drug Res. –1985. –Vol.2.–P.35-40. 279. Ghaemi S.N., Boiman E.E., Goodwin F.K. Kindling and second messengers: an approach to the neurobiology of recurrence in bipolar disorder. - Biol Psychiatry 1999. - V 45. - P. 137-144. 280. Giancola P.R., Zeichner A. Neuropsychological performance on tests of frontal-lobe functioning and aggressive behavior in men // J Abnorm Psychol 1994. - V. 103. - P. 832-835. 281. Gibbs E.L., Gillen H.W., Gibbs F.A. Disappearance and migration of epileptic foci in childhood // Am. J. dis. child. - 1954. - V. 88. - P. 596-603. 282. Gibbs F.A., Gibbs E.L. Atlas of electroencephalography. - 1952. - V. 2. Reading, MA: Addison-Wesley. 283. Gilbert G.J. Transient global amnesia: manifestation of medial temporal epilepsy // Clin Electroencephalogr. - 1978. - V. 9. - P. 147-152. 284. Gillberg C, Uverbrant P., Carlsson G, Hedstrom A., Silfvenius H. Autism and epilepsy (and tuberous sclerosis?) in two pre-adolescent boys, neuropsychiatric aspects before and after epilepsy surgery//J Intellect Disabil Res. - 1996. V. 40. - P. 75-81. 285. Gillberg, C, Schaumann, H. Epilepsy presenting as infantile autism? Two case studies // Neuropediatrics - 1983. - V. 14. - P. 206 -212. 286. Gilliam F., Kanner A.M. Treatment of depressive disorders in epilepsy patients. - Epilepsy Behav. - 2002. - V. 3. - P. 2-9. 287. Packer L., N. Haramaki, J. Kawabata /Y. Christen, Y. Courtois, M.T. Droy–Lefaix (eds). Gingko biloba extract (EGb 761): antioxidant action and prevention of oxidative stress–induced injuryEffects of Ginkgo biloba extract (EGb 761) on agi g and age– related disorders//Advances in Ginkgo biloba Extract Research. –1995.–Vol.4. – P.23–48. 288. Glick I.D., Suppes Т., DeBattista С et al. Psychopharmacologic Treatment Strategies for Depression, Bipolar Disorder, and Schizophrenia //Ann Intern Med. - 2001. - V. 134. - P. 47-60. 289. Gloor P. Neurobiological substrates of ictal behavioral changes, in Neurobehavioral Problems in Epilepsy: Advances in Neurology, vol 55. Edited by Smith D, Treiman D, Trimble M. New York, Raven Press, 1991. - P. 1-34. 290. Gordon N. The Landau-Kleffner syndrome: increased understanding // Brain Dev 1997. - V. 19.-P. 311-316. 291. Goyer P.F., Andreason P.J, Semple W.E. et al. Positron-emission tomography and personality disorders // Neuropsychopharmacology. - 1994. - V. 10. - P. 21-28. 292. Grafman J., Litvan I. Importance of deficits in executive functions // Lancet. - 1999. - V. 354. - P. 1921-1923. 293. Grafman J., Schwab K., Warden D. et al. Frontal lobe injuries, violence, and aggression: a report of the Vietnam Head Injury Study // Neurology. - 1996. V. 46. - P. 1231-1238. 97 294. Graitme M. McAlonan, V. Cheung, C. Cheung. Mapping the brain in autism. A voxel-based MR1 study of volumetric differences and intercorrelations in autism Brain, doi:10.1093 /brain /awh332. 295. Graitme M. McAlonan, Vinci Cheung, Charlton Cheung et al. Mapping the brain in autism. A voxel-based MR1 study of volumetric differences and intercorrelations in autism Brain, doi:10.1093/brain/awh332. 296. Green A.R., Curson G. The effect of tryptophan metabolites on brain hydroxytriptamine metabolism//Biochem. Pharmacol.-1980.-Vol.19, N6.P.2061-2068. 297. Greenberg B.D., Ziemann U., Cora-LocatelliG. etal. Altered cortical excitability in obsessive-compulsive disorder// Neurology. - 2000. - V. 54. - P. 142. 298. Grimes D.A., Guberman A. De novo aphasic status epilepticus // Epilepsia. - 1997. - V. 38. - P. 945-949. 299. Gross-Selbeck G. Treatment of «benign» partial epilepsies of childhood, including atypical forms // Neuropediatrics. - 1995. - V. 26. - P. 45-50. 300. Gross-Tsur V., Shalev R.S., Manor 0., Amir N. Developmental righthemisphere syndrome: clinical spectrum of the nonverbal learning disability // J. Learn Disabil. - 1995. - V. 28. - P. 80-86. 301. Gross-Tsur V., Shalev Ruth S. Reversible language regression as an adverse effect of topira-mate treatment in children // Neurology. - V 62. - P. 299300. 302. Grote C.L., Van Slyke P., Hoeppner J.A. Language outcome following multiple subpial transection for Landau Kleffner syndrome // Brain. - 1999. - V. 122. - P. 561-566. 303. Guerreiro M.M., Camargo E.E., Kato M. Brain single photon emission computed tomography imaging in Landau - Kleffner syndrome // Epilepsia. 1996. - V. 37. - P. 60-67. 304. Guipponi M., Vigevano F., EchenneB., MalafosseA. Gene mapping for benign infantile familial convulsions. In: Genetics of focal epilepsies: Clinical aspects and molecular biology. - 2000. - Berkovic S.F., Genton P., Picard F. John Libbey & Company Ltd. - P. 69-72. 305. Gusel W.A. Relationships between kynurenine and serotonin pathways and antiepileptic treatment strategies//International study group for tryptophan research.- Baltimore,1989.-P.43. 306. Habib Michel. The neurological basis of developmental dyslexia. An overview and working hypothesis. - Brain. - 2000. - V. 123. - 2373-2399. 307. Halama P. Was leistet der Spezialextrakt (Egb 761) //Therapiewoche. – 1990. –Vol.40. –P.3760–3765. 308. Halama P., Bartsch G., Meng G.. Hirnleistungstorungen vaskularer Genese. Randomisierte Doppelblindstudie zur Wirksamkeit von Ginkgo–biloba Extrakt //Fortschr Med. –1988. –Bd.106. –S.402–412. 309. Halasz P., Kelemen A., Clemens B. et al. The perisylvian epileptic network. A unifying concept // Ideggyogy Sz - 2005. - V. 58. - P. 21-31. 98 310. Halgren E. Emotional neurophysiology of the amygdala within the context of human cognition. In: Aggleton JP, editor. The amygdala: neurobiological aspects of emotion, memory, and mental dysfunction. New York: Wiley-Liss. - V. 1992. - P. 191-228. 311. Hamano S., Mochizuki M., Morikawa T. Phenobarbital-induced atypical absence seizure in benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes // Seizure. - 2002. - V 11. - P. 201-204. 312. Hamano Т., Luders H.O., Ikeda A. et al. The cortical generators of the contingent negative variation in humans: a study with subdural electrodes // Electroencephalogr Clin Neurophysiol. - 1997. - V. 104. - P. 257-268. 313. Harris John Т., Roache John D., Thornton Joseph E. A role for valproate in the treatment of sedative-hypnotic withdrawal and for relapse prevention // Alcohol and Alcoholism. - 2000. - V.35. - P. 319-323. 314. Haverkamp F., Hanisch C, Mayer H, Noeker M. Evidence of a specific vulnerability for deficient sequential cognitive information processing in epilepsy // J Child Neurol. - 2001. -V. 16. - P. 901-905. 315. Heath R.G. Common clinical characteristics of epilepsy and schizophrenia: clinical observa-tion and depth electrode studies //Am. J. Psychiatry. - 1962. - Vol. 118. - P. 1013-1026. 316. Hendriks M.P.H., Scholtes F.B.J. Neuropsychological Profiles of 11 Children with Continuous Spikes and Waves During Sleep (CSWS). A Clinical Follow-Up // Epilepsia. - 1999. - Vol. 40, Suppl. 2. - P. 165. 317. Hermann B.P., Dikmen S., Schwartz M.S., Karnes W.E. Interictal psychopathology in patients with ictal fear: a quantitative investigation // Neurology. - 1982. - V. 32. - P. 7-11. 318. Hertz-Pannier L., Chiron Catherine, Jambaqu Isabelle et al. Late plasticity for language in a child's non-dominant hemisphere. A pre - and post-surgery fMRI study. - Brain. - 2002. -V.125. - P. 361-372. 319. Hian-Tat Ong, Wyllie Elaine. Benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes: Is it always benign? - Neurology. - 2000. - V. 54. - P. 11821185. 320. Hilty Donald M., Rodriguez Gerardo D., Hales R.E. Treatment of Comorbid Bipolar Disorder and Epilepsy With Valproate // J. Neuropsychiatry. Clin. Neurosci. - May 2000. - V. 12. - P. 283-85. 321. Hiratani M. Electrical status epilepticus during sleep(ESES). Different clinical syndromes: towards a unifying view //Brain Dev. – 1997.-Vol.19, №7. P.447-451. 322. Hirsch Lawrence J., Emerson Ronald G., Ped/ey Timothy A., Prolonged «postictal» aphasia: Demonstration of persistent ictal activity with intracranial electrodes // Neurology. - 2001.-V. 56. -P. 134-136. 323. Hodges J.R., Warlow C.P. The aetiology of transient global amnesia: a case control study of 114 cases with prospective follow-up // Brain. - 1990. - V. 113. - P. 639-657. 324. Hofferberth B. The efficacy of Egb 761 in patients with senile dementia of the Alzheimer type, a, double blind placebo–controlled study on different level of investigation//Hum. Psychopharmacol. –1994. – Vol.9. –P.215–222. 99 325. Holdago Madruga M., De Castro S., Macias–Nunez J.F. Effects of Ginkgo biloba extract (Egb 761) ob brain aging and oxygen free radicals metabolism in rat/Y. Christen, Y. Courtois, M.T. Droy–Lefaix (eds). Effects of Ginkgo biloba extract (EGb 76 ) on aging and age– related disorders//Advances in Ginkgo biloba Extract Research.–1995.Vol.4 –P.71–76. 326. Holmes G.L., McKeever M., Saunders Z. Epileptiform activity in aphasia of childhood: an epiphenomenon? // Epilepsia. - 1981. - V. 22. - P. 631-639. 327. Huck F.R., Radvany J., Avila J.O., Pires de Camargo C.H. et al. Anterior callosotomy in epileptics with multiform seizures and bilateral synchronous spike and wave EEG pattern // Acta Neurochir Suppl (Wien). - 1980. - V 30. - P. 127135. 328. Hurley Robin A., Lewine J.D., Jones G.M. et al. Application of Magnetoencephalography to the Study of Autism // J. Neuropsychiatry. Clin. Neurosci. 2000. - V. 12. - P. 1-3. 329. Hurt R. W., Ballantine H. T. Stereotactic anterior cingulate lesions for persistent pain: a report of 68 cases // Clin. Neurosurg. - 1973. - V 21. - P. 334351. 330. Iivanainen M., Bergstrom L., Nuutila A., Viukari M. Psychosis-like absence status of elderly patients: successful treatment with sodium valproate // Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry. - 1984. - V.47. - P. 965-969. 331. Carpenedo R., A. Chiarugi, P. Russi, G. Lombardi, V. Carla, L. Mattoli9//Inhibitors of kynurenine hydroxylase and kynureninase increase cerebral formation of kynurenate and have sedative and anticonvulsant activitiesNeuroscience.- 1994.Vol. 61, N2.-P.237-243. 332. Itil T.M., Soldatos С Epileptogenic side effects of psychotropic drugs // JAMA. - 1980. - V.244. - P. 1460-1463. 333. Ivanova N.A., Nikitina Z.S. Elevated kynurenine concentration in the blood serum of children with epilepsy and bronchial asthma //Psychopharmacology (Berl.).- 1995.-Bd.119. №3.-S.247-260. 334. Jambaqu I., Mottron L., Ponsot G. // Chironc Autism and visual agnosia in a child with right occipital lobectomy // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 1998. - V. 65. - P. 555-560. 335. Janssen-Silag. Topamax. Product monograph. 1996. 336. Janszky J., Jokeit H., Heinemann D. et al. Epileptic activity influences the speech organization in medial temporal lobe epilepsy// Brain. - 2003. - V.126. - P. 2043-2051. 337. Janszky J., Ollech I., Jokeit H. et al. Epileptic activity influences the lateralization of mesiotemporal fMRI activity// Neurology. - 2004. - V. 63. - P. 1813-1817. 338. Johnston M. V. Neurotransmitters and epilepsy. In: Wyllie E, ed. The treatment of epilepsy: principles and practice. Philadelphia: Lea and Febiger, 1993. - V. 111-125. 100 339. Jokeit H, Daamen M., Zang H. et al. Seizures accelerate forgetting in patients with left-sided temporal lobe epilepsy// Neurology. - 2001. - V. 57. - P. 125 - 126. 340. Joseph M.N., Risby D. The determination of kynurenine in plasma//Clin. Chim. Acta.- 1975.-Vol.63, N2.-P.197-204. 341. Jung K. Y, Kim J.M., Kim D. W., Chung C.S. Independent component analysis of generalized spike-and-wave discharges: primary versus secondary bilateral synchrony // Clin Neurophysiol. - 2005. - V. 116. - P. 913-919. 342. Kallen Ronald J. A Long Letter and an Even Longer Reply About Autism Magnetoencephalography and Electroencephalography // Pediatrics. - 2001. V.107. - P. 1232-1235. 343. Kanemoto K., Kawasaki J., Kawai J. Postictal psychosis: a comparison with acute interictal and chronic psychoses // Epilepsia. - 1996. - V 37. - P.551556. 344. Kanner Andres M., Balabanov Antoaneta. Depression and epilepsy: How closely related are they? // Neurology. - 2002. - V. 58. - P. 27 - 39. 345. Kaplan P. Prognosis in nonconvulsive status epilepticus//Epileptic Disord. -2000.-Vol.2, N4.-P.185-194. 346. Kaplan P. Prognosis in nonconvulsive status epilepticus //Epileptic Disord. 2000.-Vol.2, №4.-P.185-194. 347. Kapoor V.,Kapoor R., Chalmers J. Kynurenic acid, an endogenous glutamate antagonist, in SHR and WKY rats: possible role in central blood pressure regulation//Clin. Exp. Pharmacol. Physiol.- 1994.-Vol.21, N11.-P.891-896. 348. Kawasaki Y, Yokota K., Shinomiya M. et al. Electroencephalographic paroxysmal activities in the frontal area emerged in middle childhood and during adolescence in a follow-up study of autism // Journal of Autism and Developmental Disorders. - 1997. - V.27. - P. 605 -620. 349. KendrickJ.F., Gibbs FA. Origin, spread and neurosurgical treatment of the psychomotor type of seizure discharge // J Neurosurg. - 1957. - V. 14. - P.270284. 350. Khatami R., Grosse P., Hoffmann K.-T., Venz S., Schmitz B. Treatment of Nonconvulsive Status Epilepticus with Topiramate // Epilepsia. - 1999. - V. 40, Suppl. 2. - P. 285. 351. Kim Edward, Humaran Teresa J. Divalproex in the Management of Neuropsychiatry Complications of Remote Acquired Brain Injury // J Neuropsychiatry Clin Neurosci. - 2002. - V.14 - P. 202-205. 352. Klaassen T., Riedel W.J., Van Someren A. Specificity of the tryptophan depletion method //Psychopharmacology.-1999.-Vol.141, №3.-P.279-86. 353. Kleijnen J., Knipschild P. Ginkgo biloba//Lancet.–1992. –Vol.340, N7.– P.1136–1139. 354. Kling A.S., Brothers L.A. The amygdala and social behavior. In: Aggleton J.P., editor. The amygdala: neurobiological aspects of emotion, memory, and mental dysfunction. New York: Wiley-Liss. - 1992. - P. 353-377. 355. Koft J. Clinical chemistry of monoamins, S.-Francisco, 1984.- 94 p. 101 356. Koutroumanidis Michael, Binnie Colin D., Elwes Robert D. et al. Interictal regional slow activity in temporal lobe epilepsy correlates with lateral temporal hypometabolism as imaged with 18FDG PET: neurophysiological and metabolic implications // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 1998. - V. 65. - P. 170-176. 357. Kozik A. Localization and lateralization of epileptic foci in children. An analysis of spike mapping // Epileptologia. - 2005. - V.13, Suppl. 1. - P. 108. 358. Kramer U., Nevo Y, Neufeld M.Y. Epidemiology of epilepsy in childhood: a cohort of 440 consecutive patients // Pediatr Neurol. - 1998. - V. 18. - P. 46-50. 359. Kunkel H. Comparative study on the EEG active spectrum of Tebonin (80 mg) and two partial extracts- Karlsruhe, 1989. 360. Kutschke G, Brodbeck V., BoorR., Reitter B. Do subclinical epileptic discharges (SED) influence language functions in children with developmental language disorder (DLD)? // Epilepsia. - 1999. - V. 40. - Suppl. 2. - P. 20. 361. Kwan P., Brodie M.J. Potential role of drug transporters in the pathogenesis of medically intractable epilepsy // Epilepsia. - 2005. - V. 46. - P. 224-235. 362. Kwan P., Brodie M.J. Refractory epilepsy: a progressive, intractable but preventable condition? // Seizure. - 2002. - V. 11. - P. 77-84. 363. Kynurenine pathway enzymes in a rat model of chronic epilepsy: immunohistochemical study of activated glial cells/J. Williamson, E. Bertram, E. Lothman, R. Okuno// J. Neurosci.- 1993.-Vol.55, N4.-P.975-989. 364. LabateA., Briellmann R.S., Scheffer I.E. etal. Amygdala dysplasia with temporal lobe epilepsy and obsessive-compulsive disorder: An fMRI/EEG study // Neurology. - 2005. - V. 64. -P. 1309- 1310. 365. Laeng P., Pitts R.L., Lemire A.L. et al. The mood stabilizer valproic acid stimulates GABA neurogenesis from rat forebrain stem cells//J. Neurochem. 2004. - V. 91. - P. 238-251. 366. Landau W.M. Landau-Kleffner syndrome. An eponymic badge of ignorance // Arch Neurol. - 1992. - V. 49. - P. 353. 367. Landau W.M., Kleffner F.R. Syndrome of acquired aphasia with convulsive disorder in children // Neurology. - 1957. - V. 7. - P.523-530. 368. Landau Y.E., Auerbach J.G., Gross-Tsur V., Shalev R.S. Speed of performance of children with developmental right hemisphere syndrome and with attention-deficit hyperactivity disorder // J Child Neurol. - 2003. - V. 18. - P. 264268. 369. Landau Y.E., Gross-Tsur V., Auerbach J.G. et al. Attention-deficit hyperactivity disorder and developmental right-hemisphere syndrome: congruence and incongruence of cognitive and behavioral aspects of attention // J Child Neurol. - 1999. - V. 14 - P. 299-303. 370. Lane R.D., Chua P.M., Dolan R.J. Common effects of emotional valence, arousal and attention on neural activation during visual processing in pictures // Neuropsychologia. - 1999. - V 37. - P. 989-997. 102 371. Lapierre D., Braun C.M.J., Hodgings S. Ventral frontal deficits in psychopathy: neuropsychological test findings // Neuropsychologia. - 1995. - V. 33. P. 139-151. 372. Lapin I.P. Structure-activity relationships in kynurenine, diazepam and some putative endogenous, ligands of the benzodiazepine receptors//Neurosci. A. Biobehav. Rev. 1983.-Vol.7.-P.107-118. 373. Lau M.A., Pihl R.O., Peterson J.B. Provocation, acute alcohol intoxication, cognitive performance, and aggression // J Abnorm Psychol. - 1995. - V.104. - P. 150-155. 374. Lawson J.A., Cook M.J., Vogrin S. et al. Clinical, EEG, and quantitative MRI differences in pediatric frontal and temporal lobe epilepsy // Neurology. 2002. - V.58 - P. 723-729. 375. LeDoux J.E. Emotions: clues from the brain. [Review] // Annu Rev Psychol. - 1995. - V. 46. - P. 209-235. 376. Lee S.J. Nonconvulsive status epilepticus // Arch Neurol. - 1985. - V. 42. - P. 778-781. 377. Leiderman D.B., Balish M., Bromfield E.B., Theodore W.JJ. Effect of valproate on human cerebral glucose metabolism // Epilepsia. - 1991. - V.32 - P. 417-422. 378. Leiz S., Van-Stulpnagel C, Orden D. Levetiracetam as add-on therapy in idiopathic focal epilepsies // Epilepsia. - 2005. - V.46, Suppl. 6. - P. 103. 379. Lenz F.A., Rios M., Zirh A. et al. Lesser painful stimuli evoke potentials recorded over the human anterior cingulate gyrus // The Journal of Neurophysiology. - 1998. - V. 79. - P. 2231-2234. 380. Lethel V., ChabrolB., LivetM.O., ManciniJ. Lamotrigine therapy in children. Retrospective study of 32 children // Arch Pediatr. - 2000. - V. 7. - P. 234242. 381. Levin В., Duchowny M. Childhood obsessive-compulsive disorder and cingulate epilepsy // Biol Psychiatry. - 1991. - V. 30. - P. 1049-1055. 382. Levine D.N., Finklestein S. Delayed psychosis after right temporoparietal stroke and seizures or trauma: relation to epilepsy // Neurology. - 1982. V. 32. - P. 267-273. 383. Lewine J.D., Andrews R., Chez M. et al. Magnetoencephalographic Patterns of Epileptiform Activity in Children With Regressive Autism Spectrum Disorders // Pediatrics. - 1999. - Vol. 104. - P. 405-418. 384. Lewine Jeffrey D., Davis John Т., Funke Michael et al. A Long Letter and an Even Longer Reply About Autism Magnetoencephalography and Electroencephalography // Pediatrics. - 2001. - V.107. - P. 1232-1235. 385. Libenson Mark H., Caravale Barbara, Prasad Asuri N. Clinical correlations of occipital epileptiform discharges in children // Neurology. - 1999. - V.53. - P. 265. 386. Licht R., Bakker D.J., Kok A. Bouma A. The development of lateral event-related potentials (ERPs) related to word naming: a four year longitudinal study // Neuropsychologia. - 1988. - V 26. - P. 327-340. 103 387. Liechti M.E., Baumann C. Acute psychological effects of methylenedioxymethamphetamine are attenuated by the serotonin uptake inhibitor citalopram //Neuropsychopharmacology.-2000.-Vol.22, N5.-P.513-521. 388. Liegeois F. de Schonen S. Picture naming in young children: a developmental study on inter-hemispheric collaboration // Brain Cogn. - 2002. - V. 49. P. 123-137. 389. Lindsay J., Ounstead C, Richards P. Long term outcome in children with temporal lobe seizures, III: psychiatric aspects in childhood and adult life // Dev Med Child Neurol. -1979.-V. 21.-P. 630-636. 390. Locascio J.J., Malone R.P., Small A.M. et al. Factors related to haloperidol response and dyskinesias in autistic children // Psychopharmacol Bull. - 1991. - V. 27. - P.119-126. 391. LockardJ.S. A primate model of clinical epilepsy. Mechanisms of action through quantification of therapeutic effects. In: Lockhard J.S. Ward A.A. (eds): Epilepsy: A window to Brain Mechanisms. New York, Rawen Press, 1980. 392. LockardJ.S. Social primate model of epilepsy. In: Lockhard J.S. Ward A.A. (eds): Epilepsy: A window to Brain Mechanisms. New York, Rawen Press, 1980a. 393. Logsdail S.J., Toone B.K. Postictal psychosis: a clinical and phenomenological description // Br J Psychiatry. - 1988. - V. 152. - P. 246-252. 394. Loisau P., Panayiotopoulos Ch.P, Hirsh E. Childhood absence epilepy and related syndromes // Epileptic syndromes in Infancy, Childhood and Adolescence (3rd edn). J.Roger, M.Barbau, Ch.Dravet, P.Genton, C.A.Tassinari & RWolf. 2002 John Libbey & Co Ltd, p. 203-227. 395. Loiseau P., Beaussart M. Hereditary factors in partial epilepsy // Epilepsia. - 1969. - V. 10. - P. 23-31. 396. Loiseau P., Fame J. Une forme particuliere d'epilepsie de la seconde enfance // J. med. Bordeaux. - 1961. - V. 138. - P. 381-289. 397. Loiseau P., Pestre M., Dartigues J.F. et al. Long-term prognosis in two forms of childhood epilepsy: typical absence seizures and epilepsy with rolandic (centrotemporal) EEG foci // Ann Neurol. - 1983. - V. 13. - P. 642-648. 398. Loiseau P.,Cohadon F., Mortureux Y. A propos d'une forme singuliere d'epilepsie de l'enfant // Rev. Neurol. (Paris). - 1967. - V. 116. - P. 244-248. 399. Lombroso С. Т. Silvian seizures and mid-temporal spike foci in children // Arch. Neurol. - 1967. - V. 17. - P. 52-59. 400. Loring David W., KimfordJ. Meador. Cognitive side effects of antiepileptic drugs in children // Neurology. - 2004. - V. 62. - P. 872-877. 401. Loscher W. Potschka Heidrun. Blood-Brain Barrier Active Efflux Transporters: ATP-Binding Cassette Gene Family // NeuroRx. - 2005. - V 2. - P. 86-98. 402. Loscher W., Potschka H. Role of multidrug transporters in pharmacoresistance to antiepileptic drugs // Journal of pharmacology and experimental therapeutics. - 2002, - V. 301. - P. 7-14. 104 403. Lott I. Т., Coulombe Т., Di Paolo R. V. et al. Vitamin B6-dependent seizures: pathology and chemical findings in brain // Neurology. - 1978. - V. - P. 4754. 404. Lowey A., McKellar S. Serotoninergic projections from the ventral medulla to the intermediolateral cell column in the rat//Brain Res.1991. -Vol.211.- N1.-P.146-152. 405. Lucey J. V., Costa D.C., Adshead G et al. Brain blood flow in anxiety disorders. OCD, panic disorder with agoraphobia, and post-traumatic stress disorder on 99mTcHMPAO single photon emission tomography (SPET) //The British Journal of Psychiatry. - 1997. - V. 171. - P. 346-350. 406. Lucey J. V., Costa D.C., Blanes T. et al. Regional cerebral blood flow in obsessive-compulsive disordered patients at rest. Differential correlates with obsessive-compulsive and anxious-avoidant dimensions // The British Journal of Psychiatry. - 1995. - V.167. - P. 629-634. 407. Luthringer R., D’Arbigny K., Macher J.P. Ginkgo biloba extract (EGb 761), EEG and event–related potentials mapping profile /Y. Christen, Y. Courtois, M.T. Droy–Lefaix (eds). Effects of Ginkgo biloba extract (EGb 761) on aging and age– related di orders //Advances in Ginkgo biloba Extract Research.–1995. –Vol.4.P.107–118. 408. Lynch Berkley A., Lambeng Nathalie, Nocka Karl et al. The synaptic vesicle protein SV2A is the binding site for the antiepileptic drug levetiracetam // PNAS. - 2004. - V.101. - P. 9861-9866. 409. Malloy P., Bihrle A., Duffy J. The orbitomedial frontal syndrome // Arch Clin Neuropsychol. - 1993. - V. 8. - P. 185-201. 410. Manford M., Fish D.R., Shorvon S.D. An analysis of clinical seizure patterns and their localizing value in frontal and temporal lobe epilepsies //Brain.- 1996.Vol.119.-P.-17-40. 411. Mangano N.G. Epilepsies and time to diagnosis. Descriptive results of the Carole survey //Rev. Neurol.(Paris).- 2000.-Vol.156, №5.-P.481-490. 412. Manganotti P., Miniussi C, Santorum E. et al. Influence of somatosensory input on paroxysmal activity in benign rolandic epilepsy with 'extreme somatosensory evoked potentials' // Brain. - 1998. - V.121. - P. 647-658. 413. Marrosu F., Brundu A., Rachele M.G., Marrosu G. Epileptic aphasia as dynamic disturbance. A case report // Acta Neurol (Napoli). - 1983. - V. 5. - P. 4346. 414. Marshall J.E., SyedG.M.B., Fenwick P.B.C., Lishman W.A. A pilot study of schizophrenialike psychosis in epilepsy using single-photon emission computerised tomography // Br J Psychiatry. - 1993. - V. 163. - P. 32-36. 415. Marston D., Besag F, Binnie CD., Fowler M. Effects of transitory cognitive impairment on psychosocial functioning of children with epilepsy: a therapeutic trial // Dev Med Child Neurol. - 1993. - V 35. - P. 574-581. 416. Massa R., de Saintandash A., Carcangiu R. et al. EEG criteria predictive of complicated evolution in idiopathic rolandic epilepsy // Neurology 2001. - V. 57. - P. 1071-1079. 105 417. Matejcek M. Vigilance and the EEG: psychological, phisiological and pharmacological aspects /W.M. Hermann (ed). Electroencefalography in Drug Research.- Fisher, Shtuttgart, –1982. –P.405–508. 418. MatricardiM., BrinciottiM., PaolellaA., PorroG., Benedetti P. Neuropsychological correlates of subclinical paroxysmal EEG activity in children with epilepsy: quantitative aspects // Functional Neurol. - 1989. - V. 4. - P. 241-246. 419. Mattes A., Schneble H. Epilepsien. Diagnostik und Terapie fur Klinik und Praxis, Tieme \ferlag Stuttgart New York, 1992. 420. Mazurkiewicz-Beldzinska Maria, Olszewska Anna. Wplyw karbamazepiny, fenytoiny i okskar-bazepiny na funkcje poznawcze u dzieci chorych na padaczke // Epileptologia. - 2000. - V.8. - P. 1-8. 421. McDanal C.E, Bolman W.M. Delayed idiosyncratic psychosis with diphenylhydantoin // JAMA. - 1975. - V. 321. - P. 1063. 422. McEachin J.J., Smith Т., Lovaas O.I. Long-term outcome for children with autism who received early intensive behavioral treatment // American Journal on Mental Retardation. - 1993. - V. 97. - P. 359 -372. 423. Me Eva, Exner Cornelia, Thielen Karsten et al. Obsessive-Compulsive Disorder and Ventromedial Frontal Lesions: Clinical and Neuropsychological Findings // Am. J. Psychiatry. - 1998. - V. 155. - P. 255-263. 424. Mechanism of delayed increases in kynurenine pathway metabolism in damagen brain regions following transient cerebral ischemia/K. Saito, T.S. Nowak, S.P. Markey, M.P. Heyes// J. Neurochem.-1993.- Vol.60, N1.-P.180-192. 425. Medford Nick, Sierra Mauricio, Baker Dawn, David Anthony S. Understanding and treating depersonalisation disorder//Advan. Psychiatr. Treat. - 2005. V 11. - P. 92-100. 426. Mednik S.A., Volavka J., Gabrielli W.F. et al. EEG as a predictor of antisocial behavior // Criminology. - 1982. - V.19. - P. 219-231. 427. Meldrum B.S. Pathophysiology of chronic epilepsy. In.: Trimble M.R. (ed.). Chronic epilepsy: its prognosis and management. John Wiley a. Sons Inc., NY, 1989. P. 1-12. 428. Menkes J. H, Sankar R. Paroxysmal disorders. In: «Child neurology» (Menkes J. H., Sarnat H. В., eds.). 6-th ed. Philadelphia-Baltimore: Lippincott Williams and Wilkins, 2000, p. 919-1026. 429. Mereu G, Fa M., Santoni F. et al. Levetiracetam decreases spontaneous spiking activity and increases EEG gamma frequencies in DBA2J mice: role of GABA receptors // Epilepsia. - 2005. - V. 46. - Suppl. 6. - P. 268. 430. Miller B.L., Darby A., Benson D.F., CummingsJ.L., Miller M.H. Aggressive, and socially disruptive and antisocial behaviour associated with frontotemporal dementia // Br J Psychiatry. - 1997. - V. 170. - P. 150-154. 431. Miller J. W., Yanagihara Т., Petersen R.C., Klass D. W. Transient global amnesia and epilepsy: electroencephalographic distinction // Arch Neurol. - 1987. - V.44. - P.629-633. 432. Millichap J. G. Behavior Problems Antedating Clinical Epilepsy // AAP Grand Rounds. - 2001. - V. 5. - P. 42 - 43. 106 433. Mindus P., Rasmussen S.A., Lindquist С Neurosurgical treatment for refractory obsessive-compulsive disorder: implications for understanding frontal lobe function // J. Neuropsychiatry. Clin. Neurosci. - 1994. - V. 6. - P. 467 - 477. 434. Minshew N.J., Goldstein G., Dombrowski S.M. et al. A preliminary 3IP MRS study of autism: evidence for undersynthesis and increased degradation of brain membranes // Biological Psychiatry. - 1993. - V. 33. - P. 762 -773. 435. MirskyA.F., Duncan C.C., Levav M.L. Neuropsychological and psychophysiolgical aspects of absence epilepsy. In: Duncan J.S., Panayiotopoulos C.P. (eds) // Typical absence and related epileptic syndromes. Edinburgh: Churchill Livingstone. P. 112-121. 436. Miyauchi Т., Nomura Y, Ohno S., Kishimoto H., Matsushita M. Positron emission tomography in three cases of Lennox-Gastaut syndrome // Japanese Journal of Psychiatry and Neurology. - 1988. - V.42. - P. 795-804. 437. Mochizuki H., Saito H. Mesial frontal lobe syndromes: correlations between neurological deficits and radiological localizations // Tohoku J Exp Med. 1990. - V. 161, Suppl. - P. 231-239. 438. Modulation of guinolinic and kynurenic acid content in the rat brain: effects of endotoxins and nicotinylalanine/F. Moroni, P. Russi, M.A. Gallo-Mezo, G. Moneti, R. Pellicciari//J.Neurochem.-1991.-Vol.57, N5.-P.1630-1645. 439.Montero P.J. Fluoxetine and convulsive crisis//Med Clin.(Barc.).-2000.Vol.114, N20.-P.790-793. 440. Montero P.J. Fluoxetine and convulsive crisis //Med. Clin. (Barc.).-2000.Vol.114, №20.-P.790-793. 441. Moon Нее Han, Chang Kee-Hyun, Kwon Jun Soo. Volumetric Investigation of the Frontal-Subcortical Circuitry in Patients With Obsessive-Compulsive // Disorder J. Neuropsychiatry. Clin. Neurosci. - 2004. - V. 16. - P. 342 - 349. 442. Moroni F. Comparison of the neurochemical and behavioral effects resulting from the inhibition of kynurenine hydroxylase and/or kynureninase//J.Neurochem.- 1995.-Vol.65, N3.-P.1176-1183. 443. Morrell F, Whisler W., Bleck T.P. Multiple subpial transection: a new approach to the surgical treatment of focal epilepsy [see comments] //J Neurosurg. - 1989. - V. 70. - P. 231-239. 444. Morrell F, Whisler W., Smith M.C. et al. Landau-Kleffner syndrome: treatment with subpial intracortical transection // Brain. - 1995. - V. 118. - P. 1529-1546. 445. Morrell F. Electrophysiology of ESES and Landau-Kleffner syndrome // Beaumanoir A., Bureau Т., Mira L., Tassinari С (eds). Continuous spikes and waves during slow sleep. Electrical status epilepticus during slow sleep. London: John Libbey. - 1995. - P. 77-90. 446. Morris Т., Jafari Neda, Rice Ann С et al. Persistent increased DNAbinding and expression of serum response factor occur with epilepsy-associated long-term plasticity changes // Journal of Neuroscience. - 1999. - V. 19. - P. 82348243. 107 447. Mouridsen S.E. The Landau-Kleffner Syndrome, a review // European Child & Adolescent Psychiatry. - 1995. - V. 4. - P. 223-228. 448. Muhle Rebecca, Trentacoste Stephanie V, Rapin Isabelle. The Genetics of Autism // Pediatrics. - 2004. - V. 113. - P. 472-486. 449. Mula M., SanderJ.W., Trimble M.R. The role of hippocampal sclerosis in drug related psy-chopathology of epilepsy // Epilepsia. 2002 - V.44, Suppl. 8. P. 53. 450. Mula M., Trimble M.R., Lhatoo S.D., Sunder J. W. Topitamate and psychiatric adverse events in patients with epilepsy // Epilepsia. - 2003. - V. 44. - P. 659-663. 451. Muller-Oerlinghausen В., Retzow A., Henn F.A., et al, for the European Valproate Mania Study Group. Valproate as an adjunct to neuroleptic medication for the treatment of acute episodes of mania: a prospective, randomized, doubleblind, placebo-controlled, multicen-ter study // J Clin Psychopharmacol. - 2000. V.20. - P. 195-203. 452. Nabbout R., Dulac 0. Epileptic encephalopathies: a brief overview // J Clin Neurophysiol. - 2003. - V. 20. - P. 393-397. 453. Nabbout R., Soufflet C, Plouin P., Dulac O. Pyridoxine dependent epilepsy: a suggestive elec-troclinical // Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. - 1999. V.81. - P. F125-F129. 454. Nanda A.S., Westenskow P., Charlier С et al. KCNQ2 and KCNQ3 potassium channel genes in benign familial neonatal convulsions: expansion of the functional and mutation spectrum// Brain. - 2003. - V. 126. - P. 2726-2737. 455. Nass R., Devinsky 0. Autistic regression with rolandic spikes // Neuropsychiatry Neuropsychol Behav Neurol. - 1999. - V. 12. - 193-197. 456. Nass R., Gross A., Devinsky O. Autism and autistic epileptiform regression with occipital spikes// Dev Med Child Neurol. - 1998. - V.40. - P. 453-458. 457. Nass R., Gross A., WisoffJ., Devinsky O. Outcome of multiple subpial transection for autistic epileptiform regression // Pediat Neurol. - 1999. - V. 21. P. 464-470. 458. Nayrac P., Beaussart M. Les points-ondes prerolandiques: expression EEG tres particulier. Etude electro-clinique de 21 cas // Rev. Neurol. (Paris). 1958. - V.99. - P. 201-206. 459. Neppe V.M. Carbamazepine as adjunctive treatment in nonepileptic chronic inpatients with EEG temporal lobe abnormalities // J Clin Psychiatry. 1983. - V. 44. - P. 326-331. 460. Neppe V.M., Tucker G.J. Modern perspectives on epilepsy in relation to psychiatry: behavioral disturbances of epilepsy // Hosp Community Psychiatry. 1988. - V. 39. - P. 389-396. 461. Neubauer B.A., Sephani U., Doose H. et al. The genetic of focal epilepsy and related conditions: multifactorial inheritance with a major gene effect // Genetic of focal epilepsies: Clinical aspects and molecular biology. S.F.Bercovic, PGenton, E. Hirsch and F. Picard. - 1999. - John Libbey & Company Ltd. - P. 5766. 108 462. Neurotrific (and/of neuritogenic) properties of the extract of Ginkgo biloba (Egb 761) as an evidence in vestibular compensation/M. Lacour, L. Ez– Zaher, J. Raymond, B. Tighilet/ Y. Cristen, J. Costentin, M. Lacour (eds). Effects of Ginkgo biloba ex racts on the cental nervous system//Advances in Ginkgo biloba extract research. –1992. –Vol.4.-P.37–56. 463. Neville B.G. Boyd S.G. Selective epileptic gait disorder // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 1995.-V. 58.-P. 371-373. 464. Neville B.G., Harkness W.F., Cross J.H., Cass H.C, Burch V.C., Lees J.A., Taylor D.C Surgical treatment of severe autistic regression in childhood epilepsy // Pediatr Neurol. - 1997. - V. 16. - P. 137-140. 465. Neville B.G.R. Reversible disability associated with epilepsy // Brain Dev. - 1999. - P. 82-85. 466. Neville B.G.R., Besag F.M.C., Marsden CD. Exercise induced steroid dependent dystonia, ataxia, and alternating hemiplegia associated with epilepsy // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 1998. - V. 65. - P. 241-244. 467. Neville B.G.R., Spratt H.C, Birtwistle J. Early onset epileptic auditory and visual agnosia with spontaneous recovery associated with Tourette's syndrome // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2001. - V. 71. - P. 560-561. 468. New Webster's Dictionary of the English Language. 158 000 Entries. College Edition // .Surjeet Publications, Foth Reprint, 1988.149. - P. 152158. 469. Niedermeyer E. Abnormal EEG patterns: epileptic and paroxysmal. In: Niedermeyer E., Da Silva L. eds. Electroencephalography: basic principles, clinical applications, and related fields. Baltimore: Williams and Wilkins, 1993.- Vol. 217240. 470. Niedermeyer E. Abnormal EEG patterns: epileptic and paroxysmal. In: Niedermeyer E, Da Silva L, eds. Electroencephalography: basic principles, clinical applications, and related fields. Baltimore: Williams and Wilkins, 1993. V. 217-240. 471. Niedermeyer E. Epileptic seizure disorders. In: Niedermeyer E, Da Silva L, eds. Electroencephalography: basic principles, clinical applications, and related fields. Baltimore: Williams and Wilkins, 1993. - V. 461-564. 472. Niedermeyer E. Frontal lobe functions and dysfunctions // Clin Electroencephalogr. - 1998. - V. 29. - P. 79-90. 473. Niedermeyer E. Primary (idiopathic) generalized epilepsy and underlying mechanisms // Clin Electroencephalogr. - 1996. - V. 27. - P. 1-21. 474. Nishida Т., Kudo Т., Nakamura F. et al. Postictal mania associated with frontal lobe epilepsy// Epilepsy Behav. - 2005. - V. 6. - P. 102-110. 475. O'Connor S., Bauer L., Tasman A. et al. Reduced P3 amplitudes are associated with both a family history of alcoholism and antisocial personality disorder // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. - 1994. - V.18. - P. 13071321. 476. Oishi M., Otsubo H., Kameyama S. etal. Ictal magnetoencephalographic discharges from elementary visual hallucinations of status epilepticus // Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry. - 2003. - V.74. - P. 525-527. 109 477. Okubo , Matsuura M., Asai T. et al. Epileptiform EEG discharges in healthy children: prevalence, emotional and behavioral correlates, and genetic influences // Epilepsia. - 1994. - V. 35. - P.832-843. 478. Okuyaz K., Gucuyener Aydin K., Serdaroglu A. Treatment of electrical status epilepticus during slow-wave sleep with high-dose corticosteroid // Pediatr Neurol. - 2005. - V. 32. - P. 64-67. 479. On the mechanism of antithrombotic action of flavinoids/R.J. Grylewski, R. Korbut, J. Robak, J. Swies//Biochem Pharmacol. –1987. – Vol.36. –P.317– 322. 480. Ong Hian-Tat, Wyllie E. Benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes: Is it always benign? //Neurology. - 2000. - V. 54. - P. 1182-1185. 481. Onset of memory disorders: specific and combined contribution of memory– training programs and Ginkgo biloba (Egb 761) treatment/Y. Christen, Y. Courtois, M.T. Droy–Lefaix (eds). Effects of Ginkgo biloba extract (EGb 761) on aging and age–related disorders//Advances in Ginkgo biloba Extract Research. –1995. –Vol.4.-P.119–130. 482. O'Regan M.E., Brown J.K., Goodwin G.M., Clarke M. Epileptic aphasia: a consequence of regional hypometabolic encephalopathy? // Dev Med Child Neurol. - 1998. - V. 40. - P. 508-516. 483. Otsubo H., Chitoku S., Ochi A. et al. Malignant rolandic-sylvian epilepsy in children. Diagnosis, treatment, and outcomes // Neurology. - 2001. - V.57. P. 590-596. 484. Oxygen–centered free radicals and their interaction with Egb 761 or CP 202 /M. Gardes–Albert, C. Ferradini, A. Sekaki, M.T. Droy–Lefaix, Y.Christen (eds). Ginkgo biloba extract as free radical scavenger //Advances in Ginkgo biloba Extract Research. –1993. –Vol.2.–P.1–12. 485. Pan A., Gupta A., Wyllie E. et al. Benign focal epileptiform discharges of childhood and hippocampal sclerosis // Epilepsia. - 2004. - V 45. - P. 284-288. 486. Panayiotopoulos C.P. Extraoccipital benign childhood partial seizures with ictal vomiting and excellent prognosis //J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999. - V.66. - P. 82-85. 487. Panayiotopoulos C.P. Idiopathic childhood occipital epilepsies // Epileptic syndromes in Infancy, Childhood and Adolescence (3rd edn). J.Roger, M.Barbau, Ch.Dravet, P.Genton, C.A.Tassinari & P.Wolf. 2002 John Libbey & Co Ltd. - P. 203-227. 488. Panayiotopoulos C.P. Panayiotopoulos syndrome: a common and benign childhood epileptic syndrome. London: John Libbey, 2002. 489. Panayiotopulos C.P. Benign childhood partial epilepsies: benign childhood seizure susceptibility syndromes // J. Neurol. Neurosur. Psychiatry. - 1993. V. 56. - P. 2-5. 490. Panayiotopulos C.P. Benign childhood partial seizures and related epileptic syndromes. John Libbey & Company Ltd. 1999. 491. Panayiotopulos C.P. Letter to the editor// Epilepsia. - 1999. - V.50. - P. 1320-1324. 110 492. Papavasiliou A., Mattheou D., Bazigou H., Kotsalis C, Paraskevoulakos E. Written language skills in children with benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes // Epilepsy & Behavior. - 2005. - V 6. - P. 50-58. 493. Paquier P.P., Van Dongen H.R., Loonen C.B. The Landau-Kleffher syndrome or «acquired aphasia with convulsive disorder»: long-term follow-up of 6 children and a review of the recent literature // Arch Neurol 1992. - V.49. - P. 354359. 494. Paradise S., Johnson D.L., Andreasen N.C. et al. Cerebral blood flow changes associated with attribution of emotional valence to pleasant, unpleasant, and neutral visual stimuli in a PET study of normal subjects // Am J Psychiatry. 1999. - V. 156. - P. 1618-1629. 495. Pardo J.V., Pardo P.J., Raichle M.E. Neural correlates of self-induced dysphoria // Am J Psychiatry. - 1993. - V. 150. - P. 713-719. 496. Parent Jack M., Yu Timothy W., Leibowitz Rebecca T. et al. Dentate granule cell neurogenesis is increased by seizures and contributes to aberrant network reorganization in the adult rat hippocampus // J. Neuroscience. - 1997. - V. 17. - P. 3727-3738. 497. Parkinson G.M. High incidence of language disorder in children with focal epilepsies // Dev. Med. Child. Neurol. - 2002. - V. 44. - P. 533-537. 498. Parmeggani L., Guerrini R. Idiopatic partial epilepsy: electroclinical demonstration of a prolonged seizure with sequential rolandic and occipital involvement. Seizure spraed due to regional susceptebility? // Epileptic disorders. 1999. - V. 1. - P. 35-40. 499. Parry-Fielder В., Nolan T.M., Collins K.J., Stojcevski Z. Developmental language disorders and epilepsy // J. Paediatr. Child Hlth. - 1997. -Vol. 33. - P. 277-280. 500. Patill A.A., Andrews R.V. Surgical treatment of autistic epileptiform regression // J Epilepsy. - 1998. - V. 11. - P. 368-373. 501. Patry G., Lyagoubi S., Tassinari C.A. Subclinical electrical status epilepticus induced by sleep in children // Arch Neurol 1971. - V.24. - P. 242-252. 502. Penfield W. Temporal lobe epilepsy //Brit. J. Surg.-1954.-Vol. 41 (168).-P.337343. 503.Penfield W.Temporal lobe epilepsy //Brit.J.Surg.-1954.-V.41 (168).-P.337343. 504. Perez E.R., Davidoff V. Sign language in childhood epileptic aphasia (Landau-Kleffher syndrome) // Dev Med Child Neurol. - 2001. - V. 43. - P. 739744. 505. Perez E.R., DavidoffV., Despland PA, Deonna T. Mental and behavioural deterioration of children with epilepsy and CSWS: acquired epileptic frontal syndrome // Developmental Medicine & Child Neurology. - 1993. - Vol. 35. - P. 661-674. 506. Perez M.M., Trimble M.R., Murray N.M.F., Reider I. Epileptic psychosis: an evaluation of PSE profiles // Br J Psychiatry 1985. - V. 146. - P. 155-163. 507. Perminder Sachdev. Schizophrenia-Like Psychosis and Epilepsy: The Status of the Association // Am J Psychiatry. - 1998. - V. 155. - P. 325-336. 111 508. Persinger M.A. Subjective improvement following treatment with carbamazepine (Tegretol) for a subpopulation of patients with traumatic brain injuries // Percept Mot Skills. - 2000. - V. 90. - P. 37-40. 509. Perucca E. Management of refractory idipathic epilepsies // Epilepsia. 2001. - V. 42. - Supplement 3. - P. 31-35 510. Peterson B.S. Neuroimaging in child and adolescent neuropsychiatric disorders // J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. - 1995. - V. 34. - P. 1560-1576. 511. Picard A., Heraut F.C, Bouskaoui M., et al. Sleep EEG and developmental dysphasia // Developmental Medicine and Child Neurology. - 1998. - V. 40. P. 595 -599. 512. Picard F., Baulac S., Kahane P., Hirsch E. et al. Dominant partial epilepsies. A clinical, electrophysiological and genetic study of 19 European families // Brain. - 2000. - V. 123. - P. 1247-1262. 513. Pidoux B., Bastein C., Niddam S. Clinical and quantative EEG double– blind study of GBE//J. Cerebral Blood Flow Metabolism. –1983. –Vol.3. – P.5556–5557. 514. Pietrini P., Guazzelli M., Basso G. et al. Neural correlates of imaginal aggressive behavior assessed by positron emission tomography in healthy subjects // Am J Psychiatry 2000. - V. 157.-P. 1772-1781. 515. Plesner A.M., Munk-Andersen E., Luhdorf K. Epileptic aphasia and dysphoria interpreted as endogenous depression // Acta Neurol Scand. - 1987. - V. 76. - P. 215-218. 516. Plioplys A. Autism: electroencephalogram abnormalities and clinical improvement with valproic acid // Archives of Pediatrics and Adolescent Medicine. - 1994. -Vol. - 148. - P. 220-222. 517. Pollock D.C Models for understanding the antagonism between seizures and psychosis // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. - 1987. - V. 11. - P. 483-504. 518. Pontius Anneliese A. Homicides with Partial Limbic Seizures: Is Chemical Seizure Kindling the Culprit? // Int J Offender Ther Comp Criminol. - 2001. V. 45. - P. 515-527. 519. Powell E.M., Campbell D.B., Stanwood G.D. Genetic Disruption of Cortical Interneuron Development Causes Region – and GABA Cell Type-Specific Deficits, Epilepsy, and Behavioral Dysfunction //J. Neurosci., 2003.- Vol. 23.- 622-631. 520. Powell Elizabeth M., Campbell Daniel В., Stanwood Gregg D. et al. Genetic Disruption of Cortical Interneuron Development Causes Region - and GABA Cell Type-Specific Deficits, Epilepsy, and Behavioral Dysfunction // J. Neurosci. - Jan 2003. - V. 23. - 622-631. 521. Praline J., Hommet C, Bartez C. et al. Outcome at adulthood of the continuous spike-waves in slow sleep and Landau-Kleffher syndromes // Epilepsia. 2003. - V. 44. - P. 1434-1440. 522. Prats J.M., Graraizar C, Garcia-Nieto M.L., Madoz P. Antiepileptic drugs and atypical evolution of idiopathic partial epilepsy // Pediatr. Neurol. 1998. - V. 18. - P. 402-406. 112 523. Pressler R., Robinson R.O., Wilson G.A., Binnie CD. Treatment of interictal EEG discharges improves behaviour in children with epilepsy // Epilepsia. 2002. -Vol. 43, Suppl. 8. - P. 44 524. Pressler, R.O., Robinson R.O., Wilson G.A., Binnie CD. Treatment of interictal epileptiform discharges can improve behavior in children with behavioral problems and epilepsy // J Pediatr. - 2005. - V. 146. - P. 112-117. 525. Prevett M.C., Duncan J.S. Functional imaging studies in humans. In: Duncan JS, Panayiotopoulos CP, et al, eds. Typical absences and related epileptic syndromes. London: Churchill Communications, 1995. - V. 83-91. 526. Primavera A., Bo G-P., Venturi S. Aphasic status epilepticus // Eur Neurol. - 1988. - V. 28. - P. 255-257. 527. Proposed diagnostic scheme for people with epileptic seizures and with epilepsy. Summarized by Charlotte Dravet Member of the ILAE Task Force on Classification and Terminology // Epileptic syndromes in Infancy, Childhood and Adolescence (3rd edn). J.Roger, M.Barbau, Ch.Dravet, P.Genton, CATassinari & P.Wolf. 2002 John Libbey & Co Ltd, p. 535-536. 528. Protective effect of Ginkgo biloba extract (Egb 761) against the lipid peroxidation of low density lipoproteins initiated by .OH and .02 free radicals / M. Gardes– Albert, A. Khalil, A. Fortun, Y. Christen, Y. Courtois, M.T. Droy–Lefaix (eds). Effects of Ginkgo biloba extract (EGb 761) on aging and age– related disorders //Advances in Ginkgo biloba Extract Research. –Vol.4. –1995. –P.49–64. 529. Pujol Jesus, Soriano-Mas Carles, Alonso Pino et al. Mapping Structural Brain Alterations in Obsessive-Compulsive Disorder//Arch Gen Psychiatry. 2004. - V. 61. - P. 720-730. 530. Racy M.A, Osbom B.A V., Molinari G.F. Epileptic aphasia. First onset of prolonged mono-symptomatic status epilepticus in adults //Arch Neurol. - 1980. - V 37. - P. 419-422. 531. Raine A, Lencz Т., Bihrle S., LaCasse L., Colletti P. Reduced prefrontal gray matter volume and reduced autonomic activity in antisocial personality disorder // Arch Gen Psychiatry. - 2000.-V. 57.-P. 119-127. 532. Raine A., Buchsbaum M.S., Stanley J, Lottenberg S., Abel L., Stoddard J. Selective reductions in prefrontal glucose metabolism in murderers // Biol Psychiatry. - 1994. - V. 36. - P. 365-373. 533. Raine A., Stoddard J., Bihrle S., Buchsbaum M. Prefrontal glucose deficits in murderers lacking psychosocial deprivation // Neuropsychiatry Neuropsychol Behav Neurol. - 1998. - V 11.-P. 1-7. 534. Ramamurthi B. Stereotactic operation in behaviour disorders. Amygdalotomy and hypothal-amotomy // Acta Neurochir Suppl (Wien). - 1988. - V. 44. P. 152-157. 535. Ramelli G.P., Donati F, Kaufmann F, Vassella F. Motor and cognitive profile during successful treatment in a case of continuous spike-waves during sleep (CSWS) // Epilepsia. - 1998. - V. 39. Suppliment 2. - P. 54. 536. Rauch S.L., Jenike M.A., Alpert N.M. et al. A positron emission tomographic study of simple phobic symptom provocation. Arch Gen Psychiatry. 1995. - V. 52. - P. 20-28. 113 537. Rauch S.L., Jenike M.A., Alpert N.M. et al. Regional cerebral blood flow measured during symptom provocation in obsessive-compulsive disorder using oxygen 15-labeled carbon dioxide and positron emission tomography // Arch Gen Psychiatry. - 1994. - V. 51. P. 62-70. 538. Razdan S, KoulR.L. Epileptic aphasia. - Neurology. - 1987. - V. 37. - P. 1571. 539. Reduction of platelet serotonin content in depressed patients treated with either paroxetine or desipramine/M.A. Javors, J.P. Houston, J.L. Tekell, S.K. Brannan//Int. J. Neuropsychopharmacol.- 2000.-Vol.3, N1.-P.123-131. 540. Regulation of the kynurenine metabolic pathway by interferongamma in murine cloned macrophages and microglial cells/D. Alberati-Giani, P. Ricciardi-Castagnoli, C. Kohler, A.M. Cesura//J. Neurochem. - 1996 -Vol.66,N 3.-P.996-1004. 541. Reiman E.M., Raichle M.E. et al. Focal brain abnormalities in panic disorder, a severe form of anxiety // Nature. - 1984. - V 310. - P. 683-685. 542. Reith J., Benkelfat C, Shenvin A. et al. Elevated dopa decarboxylase activity in living brain of patients with psychosis // Proc Natl Acad Sci USA. - 1994. - V. 91. - P. 11651-11654. 543. Remy S., Gabriel S., Urban B.W. et al. A novel mechanism underlying drug resistance in chronic epilepsy // Ann Neurol. - 2003. - V. 53. - P. 469-479. 544. Reynolds E. Mechanisms of intractability. In: Epileptic seizures and syndromes. P. Wolf (ed.) - London: John Libbey, 1994 - P. 599-604. 545. Riedel W.J., Klaassen T., Deutz N.E. Tryptophan depletion in normal volunteers produces selective impairment in memory consolidation//Psychopharmacology.-1999.-Vol.141, N4.-P.345-345. 546. Robertson M.M. Affect and mood in epilepsy: an overview with a focus on depression // Acta Neurol Scand. - 1992. - V 140. Suppl. - P. 127-132. 547. Rocamora R., Schulze-Bonhage A. Levetiracetam reduces interictal activity frequency and duration in patients eith primary generalised epilepsy. // Epilepsia. - 2005. - V.46, Suppl. 6. - P. 102. 548. Rolls E. T. Neurophysiology and functions of the primate amygdala. In: Aggleton J.P., editor. The amygdala: neurobiological aspects of emotion, memory, and mental dysfunction. New York: Wiley-Liss. -1992. - P. 143-165. 549. Rosenbaum D.H., Siegel M., Ban W.B., Rowan A.J. Epileptic aphasia // Neurology. - 1986. - V. - P. 822-825. 550. Ross E.D., Homan R. W., Ross B. Differential hemispheric lateralization of primary and social emotions // Neuropsychiatry, Neuropsychology and Behavioral Neurology. - 1994. - V.7. - P. 1-19. 551. Rossi P.G., Parmeggiani A., Bach V., Santucci M., Visconti P. EEG features and epilepsy in patients with autism // Brain Dev. - 1995. - V. 17. - P. 169174. 552. Saavedra J. Distribution of serotonin and synthesizing enzymes in discrete areas of the brain//Federat. Pros.1997.-Vol.36, N8-P.2134-2141. 114 553. Sadzot В., Debets R., Maquet P., Comar C, Franck G. PET studies of patients with partial epilepsy: visual interpretation vs semiquantification/quantification // Acta Neurol Scand. - 1994. - V. 152. - P. 175-178. 554. Sanchez-Carpintero R., Neville B.G. Attentional ability in children with epilepsy // Epilepsia. - 2003. - V. 44. - P. 1340-1349. 555. Sander J.W.A.S., White H.S. Disease modification in epilepsy// Progress in neurology and psychiatry. 2001. Supplement. P. 1-12. 556. Sato M. Long-lasting hypersensitivity to methamphetamine following amygdaloid kindling in cats: the relationship between limbic epilepsy and the psychotic state // Biol Psychiatry. - 1983. -V.18. - P. 525-536. 557. Savard G., Andermann F, Olivier A., Remillard G.M. Postictal psychosis after partial complex seizures: a multiple case study // Epilepsia. - 1991. - V. 32. P. 225-231. 558. Schachter S.C., Galaburda A.M., Ransil B.J. Associations of dyslexia with epilepsy, handedness, and gender // Ann. N.Y. Acad. Sci. - Jun 1993. - V. 682. - P. 402-403. 559. Scharfman Helen E., Goodman Jeffrey H., Sottas Anne L. Granule-like neurons at the hilar/САЗ border after status epilepticus and their synchrony with area CA3 pyramidal cells: functional implications of seizure-induced neurogenesis // Journal of Neuroscience. - 2000. - V. 20. - P. 6144-6158. 560. Scheffer I.E. Autosomal dominant rolandic epilepsy with speech dyspraxia // Epileptic Disord. - 2000. - V. 2, Suppl. 1. - P. 19-22. 561. Scheffer I.E. Familial partial epilepsy with variable foci. // Genetics of focal epilepsies: Clinical aspects and molecular biology. - 2000. - Berkovic S.F., Genton P., Picard F. (Eds). John Libbey & Company Ltd. - P. 103-108. 562. Scheffer I.E., Jones L., Pozzebon M. Autosomal dominant rolandic epilepsy and speech dyspraxia: a new syndrome with anticipation // Ann Neurol. 1995. - V. 8. - P. 633-642. 563. Scheffer Ingrid E. Autosomal dominant rolandic epilepsy with speech dispraxia. In: Genetics of focal epilepsies: Clinical aspects and molecular biology. 2000. - Berkovic S.F., Genton P., Picard F. John Libbey & Company Ltd. - P. 109-114. 564. Schindler K, Gast H., Bassetti C. et al. Hyperperfusion of anterior cingulate gyrus in a case of paroxysmal nocturnal dystonia // Neurology. - 2001. - V. 57. - P. 917-920. 565. Schmitz B. Mood effects of antiepileptic drugs. In: Progress in epileptic disorders. V.l. Cognitive dysfunction in children with temporal lobe epilepsy // Arzimanoglou A. et al. (eds.). 2005, John Libbey Eurotext, Esher, Surrey, UK. - P. 233-250. 566. Scholtes F.B., Renter W.O., Meinardi H. Non-convulsive status epilepticus: causes, treatment, and outcome in 65 patients // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 1996. - V. 61. - P. 93-95. 567. Scott R.C., Neville B.G. Developmental perspectives on epilepsy // Curr Opin Neurol. - 1998.-V. 11.-P. 115-118. 115 568. ScottD.F, SchwartzM.S. EEG features of depressive and schizophrenic states //The British Journal of Psychiatry. - 1975. - V. 126. - P. 408-413. 569. Sechi G.P., Deiana G.A., Deriu M.G. et at. Non-fluent speech in patients with partial epilepsy: beneficial effect of levetiracetam. // Epilepsia. - 2005. V.46, Suppl. 6. - P. 104. 570. Seidenwurm David, Pounds Thomas R., Globus Albert, Valk Peter E. Abnormal Temporal Lobe Metabolism in Violent Subjects: Correlationof Imaging and Neuropsychiatric Findings //AJNR Am J Neuroradiol. - 1997. - V. 18. - P. 625-631. 571. Sem-Jacobsen C.W. Depth electrographic observations on psychotic patients: a system related to emotional behavior //Acta Psychiatr Scand.-1959.-V.34.-P.412416. 572. Semrud-Clikeman M., Wical B. Components of attention in children with complex partial seizures with and without ADHD // Epilepsia. - 1999. - V. 40. - P. 211-215. 573. Shenvin I., Peron-Magnan P., Bancaud J, Bonis A., Talairach J. Prevalence of psychosis in epilepsy as a function of the laterality of the epileptogenic lesion // Arch, of neurol. - 1982. - V 39. - P. 621. 574. Shorvon S. A semiological classification of status epilepticus // Epileptic disorders. - 2003.-V. 7.-P. 7-12. 575. Shue K.L., Douglas V.I. Attention deficit hyperactivity disorder and the frontal lobe syndrome // Brain Cogn. - 1992. - V. 20. - P. 104-124. 576. ShuperA., Stahl В., Mimouni M. Transient opercular syndrome: a manifestation of uncontrolled epileptic activity // Acta Neurol Scand. - 2000. - V 101. P. 335-338. 577. Simister Robert J, McLean Mary A., Barker Gareth J., Duncan John S. Proton MRS reveals frontal lobe metabolite abnormalities in idiopathic generalized epilepsy // Neurology. - 2003. - V. 61. - P. 897-902. 578. Sisodiya S.M. Mechanisms of antiepileptic drug resistance // Curr Opin Neurol. - 2003. - V 16. - P. 197-201. 579. Sitzer G. Die zerebrovaskulare Insuffizienz //Kassenartz. –1997. – Bd.17-18. – S.2–12. 580. Sitzoglu K.O.N., Papadopoulos КО. N, GrivasG.E.O. etal. Recovery ofexplicit memory after switching therapy using new generation antiepileptic drugs. // Epilepsia. - 2005. - V.46, Suppl. 6. - P. 107. 581. Slater E., Beard A. W., Glithero E. The schizophrenia-like psychoses of epilepsy, i-v // Br J Psychiatry. - 1963. - V. 109. - P. 95-150. 582. Smith D., Backer G., Davies G. et al. Outcome of add on treatment with lamotrigine in partial epilepsy. Epilepsia. - 1993. - V.34. - P. 312-322. 583. Smith J.M.B., Kellaway P. Central (rolandic) foci in children: an analysis of 200 cases // Electroenceph. Clin, neurophysiol. - 1964. - V. 17. - P. 460. 584. Smith M.C., Hoeppner T.J. Epileptic Encephalopathy of Late Childhood: Landau-Kleffner Syndrome and the Syndrome of Continuous Spikes and Waves During Slow-Wave Sleep // Journal of Clinical Neurophysiology. - 2003. - V. 20. - P. 462-472. 116 585. Smith M.L., Elliott I..M., Snead O.C. Malignant rolandic-sylvian epilepsy in children Diagnosis, treatment, and outcomes // Neurology. - 2001. - V. 57. P. 590-596. 586. Sobel D.F., Otsubo H, Smith M.C. Magnetoencephalography in Children with Landau-Kleffner Syndrome and Acquired Epileptic Aphasia // American Journal of Neuroradiology. - 2000. - Vol. 21. - P. 301-307. 587. Sokol Deborah K, Edwards-Brown Mary. Neuroimaging in Autistic Spectrum Disorder (ASD) // J Neuroimaging. - 2004. - V. 14. - P. 8-15. 588. Soprano AM., Garcia E.F., Caraballo R., Fejerman N. Acquired epileptic aphasia, neuropsychologic follow-up of 12 patients //Pediatric Neurology. - 1994. - V.ll. - P. 230-235. 589. Spinnewyn B., Blavet N., Qreieu K. Effect of Ginkgo biloba extract (Egb 761) on oxygen consumption by isolated cerebral mitochondria /Y. Christen, Y. Courtois, M.T. Droy–Lefaix (eds). Effects of Ginkgo biloba extract (EGb 761) on aging and age–related disorders//Advances in Ginkgo biloba Extract Research. –1999. – Vol.4.- P.17–22. 590. Staden U., Isaacs E., BoydS.G. etal. Language dysfunction in children with Rolandic epilepsy//Neuropediatrics. - 1998. - V. 29. - P. 242-248. 591. State R.C., Altshuler L.L., FryeM.A. Mania and Attention Deficit Hyperactivity Disorder in a Prepubertal Child: Diagnostic and Treatment Challenges // Am. J. Psychiatry. - 2002. - V. 159. - P. 918-925. 592. Staufenberg E.F., Brown S. W. Some issues in non-convulsive status epilepticus in children and adolescents with learning difficulties [see comments] // Seizure. - 1994. - V. 3 - P. 95-105. 593. Stefanatos G.A., Graver W., Getter E. Case study: corticosteroid treatment of language regression in pervasive developmental disorder//Journal of the Academy of Child and Adolescent Psychiatry. - 1995. -Vol. 34. - P. 1107-1111. 594. Steriade M. Cellular substrates of brain rhythms. In: Niedermeyer E, Da Silva L. eds. Electroencephalography: basic principles, clinical applications, and related fields. Baltimore: Williams and Wilkins, 1993.- P. 27-62. 595. Steriade M. Cellular substrates of brain rhythms. In: Niedermeyer E, Da Silva L, eds. Electroencephalography: basic principles, clinical applications, and related fields. Baltimore: Williams and Wilkins, 1993. - P. 27-62. 596. Stevens J.R. Clozapine: the yin and yang of seizures and psychosis // Biol Psychiatry. - 1995. - V. 37. - P. 425-426. 597. Stevens J.R. Epilepsy, Schizophrenia, and the Extended Amygdala // Ann. N.Y. Acad. Sci. - 1999. - V 877. - P. 548. 598. Stevens J.R. Psychiatric consequences of temporal lobectomy for intractable seizures: a 20-30 year follow-up of 14 cases // Psychol Med. - 1990. - V. 20. - P. 529-545. 599. Stone J.L., McDaniel K.D., Hughes J.R., Hermann B.P. Episodic dyscontrol disorder and paroxysmal EEG abnormalities: successful treatment with carbamazepine // Biol Psychiatry. - 1986. - V. 21. - P. 208-212. 117 600. Stone Valerie £., Baron-Cohen Simon, Knight Robert T. Frontal Lobe Contributions to Theory of Mind // The Journal of Cognitive Neuroscience. 1998. - V. 10. - P. 640-656. 601. Studio clinico in doppio cieco del Tanakan nell”insufficienza cerebrale cronica /G. Dieli, V. LaMantia, M. Saetta, E. Constanzo//Lav Neuropsihiatr. – 1981. –Vol.68. –P.3–15. 602. Sutula Т., НеХ.Х., CavazosJ., Scott G. Synaptic reorganization in the hippocampus induced by abnormal functional activity//Science. - 1988. - V. 239. P. 1147-1150. 603. Swanberg M.M., Nasreddine Z.S., Mendez M.F., Cummings J.L. Chapter 6. Speech and language. // Textbook of clinical neurology / edited by] Christopher G. Goetz. - 2nd ed. - 2003. - P. 77-98. 604. Swartz Conrad M., Bottum Kathleen M., Salazar Leonardo S. Jr. Suppression of Catatonia-Like Signs by Lorazepam in Nonconvulsive Status Epilepticus Without Seizure Termination // Am J Geriatr Psychiatry. - 2002. - V. 10. - P. 348-350. 605. Swedo S.E., Schapiro M.B., Grady C.L. et al. Cerebral glucose metabolism in childhood-onset obsessive-compulsive disorder Arch Gen Psychiatry. 1989. - V 46. - P. 518-523. 606. Swoboda K.J., Jenike M.A. Frontal abnormalities in a patient with obsessive-compulsive disorder: the role of structural lesions in obsessive-compulsive behavior // Neurology. - 1995. _ V. - P. 2130-2134. 607. Szeszko Philip R., MacMillan Shauna, McMeniman Marjorie et al. Brain Structural Abnormalities in Psychotropic Drug-Naive Pediatric Patients With Obsessive-Compulsive // Disorder Am. J. Psychiatry. - 2004. - V. 161. - P. 1049 1056. 608. Szeszko Philip R., Robinson Delbert, Ahir Jose Ma.J. et al. Orbital Frontal and Amygdala \folume Reductions in Obsessive-compulsive Disorder // Arch Gen Psychiatry. - 1999. - V. 56. - P. 913-919. 609. Takanori Yamagata, Momoi Mariko Y, Miyao Masutomo et al. Blink induced centrotempo-ral spikes in benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 1997. - V.63. - P. 528-530. 610. Talwar D., Arora M.S., Sher P.K. EEG changes and seizure exacerbation in young children treated with carbamazepine // Epilepsia. - 1994. - V. 35. - P. 1154-1159. 611. Tan M., Appleton R. Attention deficit and hyperactivity disorder, methylphenidate, and epilepsy // Archives of Disease in Childhood. - 2005. V.90. - P. 57-59. 612. Tanaka Naoaki, Kamada Kyousuke, Takeuchi Fumiya, Takeda Youji. Magnetoencephalographic Analysis of Secondary Bilateral Synchrony // J Neuroimaging. - 2005. - V. 15. P. 89-91. 613. Taneii B. Epileptic phenomena underlying psychiatric disorders: schizophrenic disorder, affective and anxiety disorder // Epileptologia. - 2001. - V.9, Suppl. 1. - P. 18-19. 118 614. Taylor D.C., Neville B.G., Cross J.H. Autistic spectrum disorders in childhood epilepsy surgery candidates // Eur Child Adolesc Psychiatry. - 1999. V. 8. - P. 189-192. 615. Taylor J. Selected writings of John Hughlings Jackson.- New York: Basic Books, 1958.-256 p. 616.Taylor J.Selected writings of John Hughlings Jackson, Vol 1.- New York: Basic Books, 1958.-256 p. 617. Tharpe AM., Olson B.J. Landau-Kleffher syndrome: acquired epileptic aphasia in children // Journal of the American Academy of Audiology. - 1994. - V. 5. - P. 146-150. 618. The effect of acute tryptophan depletion and fenfluramine on guantitative EEG and mood in healthy male subjects/ V.J. Knott, A.L. Howson, M. Perugini, A.V. Ravindran//Amer. J. Clin. Nutr. – 2000.-Vol.74, N8.-P.15411548. 619. The bovine protein alpha-lactalbumin increases the plasma ratio of tryptophan to the other large neutral amino asids, and in vulnerable subjects raises brain serotonin activity, reduces cortisol concentration and improves mood under stress /C.R. Markus, B. Olivier, J. Van Der-Gugten, M.S. Alles //Amer. J. Clin. Nutr.- 2000.Vol.71, №6.-P.1536-1544. 620. Theodore W.H, Fishbein D., Deitz M., Baldwin P. Complex partial seizures: cerebellar metabolism // Epilepsia. - 1987. - V.28. - P. 319-323. 621. Theodore W.H, Rose D., Patronas N. et al. Cerebral glucose metabolism in the Lennox-Gastaut syndrome // Ann Neurol. - 1987. - V.21. - P. 14-21. 622. Theodore W.H. Antiepileptic drugs and cerebral glucose metabolism // Epilepsia. - 1988.- V. 29, Suppl. 2. - P. 48-55. 623. Theodore W.H. Epilepsy. In: Mazziotta JC, Gilman S, eds. Clinical brain imaging: principles and applications. Philadelphia: FA Davis, 1992. - V.136-165. 624. Thomas P., Borg M., Suisse G, Chatel M. Opercular myoclonic-anarthric status epilepticus // Epilepsia. - 1995. - V. 36. - P. 281-289. 625. Thomas P., Genton P., Wolf P., Gelisse P. Juvenile myoclinic epilepsy // Epileptic syndromes in Infancy, Childhood and Adolescence (3rd edn). J.Roger, M.Barbau, Ch.Dravet, P.Genton, C.A.Tassinari & PWfolf. 2002 John Libbey & Co Ltd, p. 335-355. 626. Thomson P.J., Baxendale S.A., Duncan J.S., Sander J. W. Effects of Topiramte on cognitive function//J.neurol., neurosurg., psychiatry. - 2000. - V. 69. P. 636-641. 627. Touboul P.J., Arbeille Ph. Exploration ultrasonore neurovasculaire.- Paris: Masson, 1999.-118 p. 628. Transcranial Doppler Sonography/Ed. R. Aaslid.- Wien, New York: Springer-Verlag, 1987.-176 p. 629. Trimble M.R., Reynolds E.H. Antyconvulsant drugs and mental symptoms: a review // Psychol, med. - 1976. - V.6. - P. 169-178. 119 630. Trinka E., Dilitz E., Unterberger I., Luef G et al. Non convulsive status epilepticus after replacement of valproate with lamotrigine // J Neurol. - 2002. V.249. - P. 1417-1422. 631. Tryptophan-depletion challenge in depressed patients treated with desipramine or fluoxetine: implications for serotonin in the mechanism of antidepressant action /P.L. Delgado, H.L. Miller, R.M. Salomon, J. Licinio //Biol. Psychiatry.- 1999. Vol.46,-№9.-P.134-141. 632. Tsai L. Y. Psychopharmacology in Autism // Psychosomatic Medicine. 1999. - V. 61. - P. 651-665. 633. Tuchman R.F, Volkmar F.R. Practice parameter: Screening and diagnosis of autism Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the Child Neurology Society // Neurology. - 2000. V.55. - P. 468-479. 634. Tuchman R.F. Acquired epileptiform aphasia // Semin Pediatr Neurol. 1997. - V.4. - P. 93-101. 635. Tuchman R.F., Rapin I. Regression in Pervasive Developmental Disorders: Seizures and Epileptiform Electroencephalogram Correlates // Pediatrics. 1997. - Vol. 99. - P. 560-566. 636. Tutuncuoglu S:, Serdaroglu G., Kadioglu B. Landau-Kleffner syndrome beginning with stuttering: case report // J Child Neurol. - 2002. - V. 17. - P. 785788. 637. Ultrasonic Diagnosis of Cerebrovascular Disease/ Ed.M.P.Spencer.Dordrecht: Martinus Nijhoff Publishers, 1997.- 306 p. 638. Umbricht D., Degree/ G., Ban W.B. et al. Postictal and chronic psychoses in patients with temporal lobe epilepsy // Am J Psychiatry. - 1995. - V. 152. P. 224-231. 639. Vajda F. Valproate and neuroprotection // J. Clinical Neuroscience. 2002. - V. 9. - P. 508-514. 640. Vargha-Khadem F., Watkins K.E., Price C.J. et al. Neural basis of an inherited speech and language disorder// PNAS. - 1998. - V. 95. - P. 12695-12700. 641. Veggiotti P., Cardinali S., Granoccio E. et al. Motor impairment on awakening in a patient with an EEG pattern of unilateral continuous spike and waves during slow sleep // Epileptic disorders. - 2005. - V. 7. - P. 131-136. 642. Veiga H., DeslandesA., Cagy M. etal. Neurocortical electrical activity tomography in chronic schizophrenics // Arq Neuropsiquiatr. - 2003. - V. 61. - P. 712-717. 643. Venter J.C., Fraser C. Neurotransmit. Receptors Mech Act.- New York, 1994.P.271-288. 644. Verrotti Alberto, Latini Giuseppe, Trotta Daniela et al. Population study of benign rolandic epilepsy: Is treatment needed? // Neurology. - 2002. - V. 59 - P. 476. 645. Vetrugno R., Mascalchi M., Vella A. et al. Paroxysmal arousal in epilepsy associated with cin-gulate hyperperfusion // Neurology. - 2005. - V. 64 - P. 356-358. 120 646. Volk Holger A., Loscher Wolfgang. Multidrug resistance in epilepsy: rats with drug-resistant seizures exhibit enhanced brain expression of Pglycoprotein compared with rats with drug-responsive seizures // Brain. - 2005. V. 10. 1093/brain/awh437. 647. Volkow N.D., Tancredi L. Neural substrates of violent behavior: a study with positron emission tomography// Br J Psychiatry. - 1987. - V. 151 - P. 668673. 648. Wakai S., Yuko Y., Higashidate Y., Tachi N., Chiba S. Benign partial epilepsy with affective symptoms: hyperkinetic behavior during interictal periods // Epilepsia. - 1994. - V. 35 - P. 810-812. 649. Waldie K.E., Mosley J.L. Developmental trends in right hemispheric participation in reading // Neuropsychologia. - 2000. - V. 38. - P. 462-474. 650. Walter W.G., CooperR., Aldridge V.J., McCallum W.C., WinterA.L. Contingent negative variation: an electric sign of sensorimotor association and expectancy iri the human brain // Nature. - 1964. - V. 203 - P. 380-384. 651. Warburton D.M. Clinical Psychopharmacology of Ginkgo biloba extract /E.W. Funfeld (ed). Rokan* (Ginkgo biloba. Recent results in pharmacology and clinic. //Springer Verlag Berlin Heidelberg, New York. –1990. –P.327–345. 652. Weglage J., Demsky A., Pietsch M., Kurlemann G. Neuropsychological, intellectual, and behavioral findings in patients with centrotemporal spikes with and without seizures // Dev Med Child. - Neurol. - 1997. - V. 39 - P. 646-651. 653. Weiss S.R.B., Post R.M. Kindling: separate vs. shared mechanisms in affective disorders and epilepsy//Neuropsychobiology. - 1998. - V. 38 - P. 167-180. 654. Welty Т.Е., Gidal B.E., Ficker D.M., Privitera M.D. Levetiracetam: a different approach to the pharmacotherapy of epilepsy //Ann. Pharmacother. 2002. - V. 36 - P. 296 - 304. 655. WieserH.G., Hailemariam S., Regard M., Landis T. Unilateral limbic epileptic status activity: stereo EEG, behavioral, and cognitive data // Epilepsia. 1985. - V. 26 - P. 19-29. 656. Williams D. Neural factors related to habitual aggression: consideration of differences between those habitual aggressives and others who have committed crimes of violence // Brain. - 1969. - V.92 - P. 503-520. 657. Williamson P.D., Spencer S.S. Clinical and EEG features of complex partial seizures of extratemporal origin // Epilepsia. - 1986. - V. 27. - P. S46-S63. 658. Wolf P., Inoue Z., Roder- Wanner U.U., TsaiJ.J. Psychiatric complication of absence therapy and their relation to alteration of sleep // Epilepsia. - 1984. - V. 25 - P. 56-59. 659. Wycis H.T., Lee A.J., Spiegel E.A. Simultaneous records of thalamic and cortical (scalp) potentials in schizophrenics and epileptics//Conf. neural. 1949.- V. 9. - P. 264-271. 660. Yalnizoglu D., Turanli G., Herguner O. et al. Report of eight cases with electrical status epilepticus during sleep: outcome with conventional versus new antiepileptic drugs // Epilepsia 2000, V.41 (suppl. 7), P. S182-183. 121 661. Yani K, Linuma K, Matsuzawa T. et al. Cerebral glucose utilization in pediatric neurological disorders determined by positron emission tomography // Eur J Nucl Med. - 1987. - V.13-P. 292-296. 662. Young A.H., Henry M.E., Moore C.M., Kaufman M.J./Brain kinetics of paroxetine and fluoxetine on the third day of placebo substitution //Amer. J. Psychiatry. – 2000.-Vol.157, N9.- P.1506-1508. 663. Young A.H., Hughes J.H., Ashton C.H. Brain 5-ht function in bipolar affective disorder //Acta Neuropsychiatrica.-2000.-Vol.12, N3.-P.91-95. 664. Yu H. Y, Nakasato N, Iwasaki M. et al. Neuromagnetic separation of secondarily bilateral synchronized spike foci: report of three cases // J Clin Neurosci. - 2004. - V. 11. - P. 644-648. 665. Yuan P. -X., Huang L. -D., Jiang Y. -M. et al. The mood stabilizer valproic acid activates mito-gen-activated protein kinases and promotes neurite growth // J. Biol. Chem. - 2001. - V. 276. - P. 31674-31683. 666. Yung A. W., Park Y.D., Cohen M.J., Garrison T.N. Cognitive and behavioral problems in children with centrotemporal spikes // Pediatr Neurol. - 2000. - V. 23. - P. 391-395. 667. YungA.W., Park YD., Cohen M.J. etal. Use of Visual Evoked-Potential Studies and EEG Data to Classify Aggressive, Explosive Behavior of Youths // Psychiatr. Serv. - 2001. - V. 52-P. 81-86. 668. ZaldD.H, Kim S.W. The anatomy and function of the orbito-frontal cortex, I: anatomy, neurocircuitry, and obsessive-compulsive disorder // J Neuropsychiatry Clin Neurosci. - 1996.-V. 8-P. 125-138. 669. ZaldD.H., Kim S.W. Anatomy and function of the orbital frontal cortex, II: Function and relevance to obsessive-compulsive disorder//J. Neuropsychiatry. Clin. Neurosci. - 1996. - V. 8 - P. 249-261. 670. Zaviazkina N. Investigation of cognitive functions during treatment with valproic acid // Epilepsia. - 2004. - V.45, Suppl. 3, P. 133-134. 671. Zorzon Marino, Antonutti Lucia, Masci Giovanni et al. Transient Global Amnesia and Transient Ischemic Attack Natural History, Vascular Risk Factors, and Associated Conditions Stroke // 1995. - V.26 - P. 1536-1542. 672. Zouari N, Choyakh F. Early, middle-latency and late auditory evoked potentials in a case of acquired epileptic aphasia (Landau-Klefmer syndrome) // Rev Laryngol Otol Rhinol (Bord). - 1997. - V 118. - P. 267-270. 673. Zouhar A., Slapal R. Administration of high doses of B6 in age-related epileptic encephalopathies // Cesk Neurol Neurochir. - 1989. - V 52. - P. 28-31. 674. Зенков Л.Р. (Zenkov L.R.) Brain-stem and long-latency auditory evoked potentials in acquired aphasia simulating surdomutism. In: Sixth ERA-Symposium. Pecs, Hungary, July 7-9. - 1988. - P. 83. 675. Зенков Л.Р. (Zenkov L.R.) Cerebral Mechanisms of Epileptic and Non-epileptic Disorders and a Knowlege-based System for Their Differential Diagnosis //Epileptologia. - 1995. - Vol.4. - P. 348-358. 122 676. Зенков Л.Р., Карлов В.А., Жидкова И.A. (Zenkov L.R., Karlov V.A., Zhidkova LA.) A knowl- ege-based system for differential diagnosis of epileptic and nonepileptic attacs. In: 2-nd Congr. Epileptol., Warszdawa, 1995. - P. 36. Проф. Асадуллаев М.М. закончил с «отличием» лечебный факультет ТашГосМИ в 1970 г. и работал ординатором, после заведующим неврологическим отделением КБ Мз, с 1974 года–ассистентом кафедры нервных болезней ТашГосМИ. С 1980 года работал в Уз НИИ СГиПз старшим научным сотрудником, затем с 1981г. заведующим лабораторией. С 1988 года–профессор кафедры нервных болезней ТашГосМИ, а с 1989 по 1993г. заведующий кафедрой нервных болезней ТашГосМИ – II, затем с 2005-2008г Ташкентской медицинской академии. С февраля 2008г.по настоящее время является профессором этой кафедры. В 1973 г. проф. М.М. Асадуллаевым защищена кандидатская и в 1987 г. докторская диссертация. Изданы 7 монографии, 3 учебника, 28 рацпредложений, более 390 научных статей и 25 методических рекомендаций. Подготовлены 6 доктора медицинских наук и 27 кандидатов медицинских наук. В 1997 и 2002 гг. проф. Асадуллаев М.М. был удостоен звания лучшего профессора года ТашГосМИ-2, является победителем Республиканского конкурса фонда «Устоз» на звание «Лучшего научного руководителя Узбекистана» (1999г.), отличником здравоохранения Узбекистана (2002г.), действительном членом (академиком) Российский Академии Медико-Технических наук (2005). Проф. Кариев Г.М. в 1988 году окончил Таш.Гос.МИ с «отличием», прошел клиническую ординатуру, затем аспирантуру на кафедре нейрохирургии Киевского ИУВ. В 1993 защищена кандидатская и 1999г. докторская диссертация. С апреля 1993 года по 1997г. Кариев Г.М работал ассистентом на кафедре нейрохирургии, ВПХ и травматологии I-ТашГосМИ. В 2001 -2005гг. работал заведующим кафедрой травматологии, нейрохирургии и ВПХ Ташкентской Медицинской академии. С декабря 2005 года перешел на основную работу руководителем отдела миниинвазивной нейрохирургии Республиканского научного центра нейрохирургии МЗ РУз. С 2007 года по настоящее время является директором Республиканского научного центра нейрохирургии МзРУз. Подготовлено 10 кандидатов наук и 1 доктор наук. Опубликовано свыше 300 научных трудов, в том числе 2 монографии. В период с 2004 по 2008 гг являлся вице-президентом азиатской ассоциации нейрохирургов, с 2008 г членом комитета по реконструктивной нейрохирургии и нейрореабилитации всемирной федерации нейрохирургов, с 2010 года главный нейрохирург МЗ Узбекистана Асадуллаев У.М. окончил лечебный факультет II-ТашГосМИ в 1997г. в этом же году поступил в клиническую ординатуру на кафедру травматологии, ортопедии с нейрохирургией II-ТашГосМИ. С 1999 года работает в Республиканском Научном Центре Нейрохирургии МзРУз младшим и с 2009г. старшим научным сотрудником. В 2004 году защитил кандидатскую диссертацию на тему – “Реакции микрососудов пиальной оболочки мозга и реологические свойства крови в остром периоде субарахноидального кровоизлияния”. Опубликовано 77 научных статей, 4 методические рекомендации, имеет 2 изобретения и 1 рацпредложение. 123
