Антипсихотики в лечении алкогольной зависимости: систематический обзор и мета-анализ плацебо-контролируемых клинических испытаний
advertisement
Антипсихотики в лечении алкогольной зависимости: систематический обзор и мета-анализ плацебо-контролируемых клинических испытаний Antipsychotics for Primary Alcohol Dependence: A Systematic Review and Meta-Analysis of Placebo-Controlled Trials Taro Kishi, MD, PhD; Serge Sevy, MD, MBA; Raja Chekuri, MD, MPH; and Christoph U. Correll, MD РЕЗЮМЕ Цель: С помощью мета-анализа оценить полезность применения антипсихотиков для лечения пациентов с основным диагнозом алкогольной зависимости. Источники: Поиск производился на веб-сайтах PubMed, Cochrane Library и PsyclNFO без исключения на основе языка источника на всю глубину баз данных до декабря 2012 года с использованием следующих ключевых слов: рандомизированные с вариантами: (randomized, random, OR randomly) И плацебо (placebo) И алкогольная зависимость (alcoholdependence) И нейролептик ИЛИ антипсихотик ИЛИ антидофаминергическое средство ИЛИ названия 34 конкретных антипсихотиков (neuroleptic OR antipsychotic OR antidopaminergic OR the names of 34 individual antipsychotics). Критерии включения: рандомизированные в данное исследование плацебо-контролируемые клинические включались испытания антипсихотиков длительностью более 2 недель в группах пациентов с основным диагнозом алкогольной зависимости, не имеющих диагнозов шизофрения или биполярное расстройство. Извлечение данных: Данные извлекались двумя независимыми аналитиками. Рассчитывались стандартизованная разность средних (СРС), отношение рисков (ОР), число больных, которых необходимо лечить определенным методом в течение определенного времени, чтобы достичь определенного эффекта (ЧБНЛ); при доверительных интервалах (ДИ) ±95%. Результаты: Данные о 1593 пациентах из всех 13 двойных слепых исследований были сгруппированы в соответствии с назначавшимся препаратом: амисульприд (1 исследование, n = 37); арипипразол (2 исследования, n = 163); флупентиксола деканоат (1 исследование, n = 142); оланзапин (2 исследования, n = 62); кветиапин (4 исследования, n = 174); тиаприд (3 исследования, n = 212); и плацебо (13 исследований, n = 803); По уменьшению частоты рецидивов алкогольных расстройств не выявлено преимущества по сравнению с плацебо ни антипсихотиков, применявшихся в объединенной выборке, ни каждого из антипсихотиков по отдельности (для объединенной выборки ОР = 1.05 [95% ДИ, от 0.95 до 1.16], P = .38; 9 исследований, n = 1405). Антипсихотики показали одинаковое с плацебо влияние на количество дней интенсивного пьянства (P = .15), на влечение к алкоголю (P = .82), и на время первого приема алкоголя после начала лечения (P = .94). Влияние плацебо по сравнению с антипсихотиками, применявшимися в объединенной выборке, оказалось сильнее в отношении количества или процента дней трезвости/употребления алкоголя (СРС = 0.17 [95% ДИ от 0.01 до 0.33], P = .04, 5 исследований, n = 918), без значимых различий между группами после исключения одного исследования с резко отклоняющимися результатами – с применением флупентиксола деканоата (P = .24). Анализе влияния каждого из антипсихотиков по отдельности показал, что флупентиксола деканоат меньше, чем плацебо, влиял на количество или процент дней трезвости/употребления алкоголя (P = .004), тогда как арипипразол (1 исследование, n = 30) больше, чем плацебо, влиял на количество дней интенсивного пьянства (P < .00001). При назначении 2 антипсихотиков чаще прерывалось (с учетом всех причин) лечение, чем при приеме плацебо (ОР= 1.24 [95% ДИ от 1.07 до 1.45], P =.005, ЧБНЛ = 14), особенно это касается арипипразола (P =.01) и флупентиксола деканоата (P = .001). Частота прерывания лечения из-за непереносимости препарата была одинаковой для антипсихотиков и для плацебо (P =.12), но для арипипразола риск был больше (P Такие =.003). побочные эффекты, как сонливость/седативный эффект (P <.0001, ЧБНЛ = 9), повышение аппетита (P = .02, ЧБНЛ = 14), и сухость во рту (P < .0001, ЧБНЛ = 7) были более характерны для антипсихотиков, применявшихся в объединенной выборке. Выводы: Если исключить одно исследование с резко отклоняющимися результатами, полученные данные свидетельствуют о том, что изученные антипсихотики не увеличивали период трезвости и не уменьшали потребление алкоголя или влечение к нему у пациентов с основным диагнозом алкогольной зависимости. / Clin Psychiatry 2013;74(7):e642-e654 Клинические выводы ■ Антипсихотики, применявшиеся в объединенной выборке, и рассматриваемые по отдельности не отличались от плацебо по уменьшению частоты рецидивов алкогольных расстройств. ■ Влияние плацебо по сравнению с антипсихотиками, применявшимися в объединенной выборке, оказалось сильнее в отношении количества или процента дней трезвости/употребления алкоголя, без значимых различий между группами после исключения одного исследования с резко отклоняющимися результатами (флупентиксола деканоат). ■ При назначении антипсихотиков лечение прерывалось чаще (с учетом всех причин), чем при приеме плацебо, особенно это касается арипипразола и флупентиксола деканоата. Алкоголь – самое распространенное психоактивное вещество, вызывающее злоупотребление и зависимость1, 2. Алкогольная зависимость, это хроническое прогредиентным расстройство течением, с высоким риском сопровождающимся рецидивов психическими и и 3 неврологическими расстройствами и соматическими осложнениями, такими как цирроз печени, сердечнососудистые заболевания и рак1-5. Алкогольная зависимость является причиной 4% смертей во всем мире3-5. в Соединенных Штатах Америки чрезмерное употребление алкоголя считается причиной около 75000 смертей в год и имеет отношение приблизительно к 40% смертей вследствие дорожно-транспортных происшествий3-5. Злоупотребление алкоголем также повышает затраты общества вследствие проявлений насилия и расходы на медицинскую помощь. Алкогольная зависимость является причиной множества социальных проблем, включая распад семей и утрату производительности труда6, 7. Лечение алкогольной зависимости включает фармакотерапию, психотерапию и участие пациентов в группах взаимопомощи, таких как «Анонимные Алкоголики», часто эти методы комбинируются. Администрация по контролю качества пищевых продуктов и лекарств США (FDA) одобрила применение для медикаментозного лечения алкогольной зависимости дисульфирам, налтрексон и акампросат, в то время как антипсихотики не получили одобрения8. Однако в мировой медицинской практике антипсихотики, антидепрессанты, тимостабилизаторы и бензодиазепины широко применяются для лечения пациентов с основным диагнозом алкогольной зависимости, несмотря на отсутствие соответствующих распорядительных документов8. Основная гипотеза патогенеза алкогольной зависимости включает нарушение дофаминергической нейротрансмиссии, что проявляется усилением поведения, связанного с поиском и приемом алкоголя9-12. Мезолимбический дофаминовый путь, который идет от вентральной области покрышки среднего мозга к структурам полосатого тела, к прилежащему ядру, считается основным образованием, обеспечивающим усиление действия многих аддиктивных веществ, включая алкоголь13-15. Например, исследования с применением нейровизуализации выявили снижение количества дофаминовых D2-рецепторов стриарных нейронов в 4 лимбической, ассоциативной и сенсомоторной областях головного мозга у лиц с алкогольной зависимостью по сравнению со здоровыми испытуемыми16. В последние годы проведено несколько рандомизированных контролируемых клинических испытаний (РКИ), в которых сравнивалось применение антипсихотиков, особенно второго поколения (АВП), с плацебо в лечении пациентов с алкогольной зависимостью. Хотя блокада дофаминовых рецепторов препаратами может еще больше уменьшить дофаминовую нейротрансмиссию на фоне уже предполагаемого ее ослабления, АВП могут также блокировать влечение и усиливать эффекты алкоголя у лиц с алкогольной зависимостью и уменьшить симптомы (включающие тревогу, депрессию и импульсивность), которые могут привести к повышению уровня потребления алкоголя и учащению рецидивов17-19. Однако оценки эффективности применения АВП для лечения алкогольной зависимости оказались противоречивыми. Оланзапин и кветиапин превосходили плацебо по действию на влечение к алкоголю по результатам двух исследований20-21, в других исследованиях не выявлено статистической разницы между действием оланзапина и кветиапина по сравнению с плацебо22,23. Кроме того, в двух исследованиях15, 24 изучали биологическую реактивность на стимулы, ассоциированные с действием алкоголя, у лиц, не обращавшихся за лечебной помощью. По данным одного из этих исследований24 кветиапин по сравнению с плацебо уменьшал индуцированное стимулом влечение к алкоголю после приема алкогольного напитка, в то время как по данным другого исследования15 арипипразол не отличался от плацебо. Два других исследования25,26, сравнивавшие амисульприд или флупентиксола деканоат с плацебо для профилактики рецидивов после детоксикации или воздержания, для антипсихотиков показали результаты хуже, чем при назначении плацебо. Два исследования27,28 показали, что тиаприд превосходил плацебо по уменьшению частоты рецидивов алкогольных расстройств, в то время как в другой работе29 получены противоположные результаты. С другой стороны, у пациентов с 5 алкогольной зависимостью, получавших арипипразол, выявлено существенное снижение показателей Шкалы алкогольной зависимости по сравнению с пациентами, получавшими плацебо 30. В другом исследовании20 кветиапин превосходил плацебо по уменьшению частоты рецидивов алкогольных расстройств. Причины получения таких отличающихся результатов могут быть связаны с малым размером выборок в этих клинических испытаниях (в каждой подгруппе было меньше 50 испытуемых), а также с различиями показателей исходов. Мета-анализ может увеличить статистическую мощность сравнения между группами, может преодолеть ограничения, связанные с размером выборки в условиях более широких исследований 31. Кроме того, с помощью модели случайных эффектов и анализа стандартизованной разницы средних, можно комбинировать показатели исходов в разных метрических системах. Нам не известны исследования с применением мета-анализа для изучения эффективности антипсихотиков при лечении алкогольной зависимости. Для восполнения этого пробела и объединения данных доступных клинических исследований мы сделали систематический обзор и мета-анализ рандомизированных клинических испытаний с применением монотерапии антипсихотиками в лечении пациентов с основным диагнозом алкогольной зависимости. Учитывая участие дофаминергических механизмов в подкреплении эффектов потребления алкоголя и положительное влияние некоторых АВП на факторы, связанные с употреблением алкоголя, такие как тревога, депрессия и импульсивность, мы выдвинули гипотезу, что антипсихотики будут превосходить плацебо по одному или более из показателей исходов. 6 МЕТОД Критерии включения. Стратегия поиска, извлечение данных и показатели исходов Мы включили в мета-анализ рандомизированные контролируемые исследования которые изучали в течение двух недель или дольше применение антипсихотиков для лечения пациентов с основным диагнозом алкогольной зависимости и без сопутствующих тяжелых психических расстройств (например, шизофрения или биполярное расстройство). Мы проводили поиск в PubMed, базе данных библиотеки Cochrane Library, and PsycINFO на глубину от начала создания баз данных до декабря 2012 года с использованием следующих ключевых слов: рандомизированные с вариантами: (randomized, random, OR randomly) И плацебо (placebo) И алкогольная зависимость (alcoholdependence) И нейролептик ИЛИ антипсихотик ИЛИ антидофаминергическое средство ИЛИ названия 34 конкретных антипсихотиков (neuroleptic OR antipsychotic OR antidopaminergic OR the names of 34 individual antipsychotics). 34 антипсихотика включали рисперидон, оланзапин, арипипразол, кветиапин, пероспирон, зипрасидон, клозапин, амисульприд, асенапин, блонансерин, клотиапин, илоперидон, луразидон, мозапрамин, палиперидон, ремоксиприд, сертиндол, сульпирид, тиаприд, хлорпромазин, тиоридазин, мезоридазин, локсапин, молиндон, перфеназин, тиотиксен, трифлуоперазин, галоперидол, флуфеназин, дроперидол, зуклопентиксол, пимозид, флупентиксол и прохлорперазин. Поскольку антипсихотики эффективны при лечении тяжелых психических расстройств, таких как биполярное расстройство или другие психозы, мы не включали в анализ пациентов с сопутствующими тяжелыми психическими расстройствами, с целью выяснить, эффективны ли антипсихотики при лечении собственно электронному поиску, алкогольной зависимости32-35. соответствующие обзорные В дополнение статьи и к список литературных источников из выбранных отчетов исследовались в ручном режиме для обнаружения других исследований. 7 Три автора (T.K., S.S., и C.U.C.) проверяли отобранные исследования на соответствие критериям включения. В случаях, когда необходимые для мета-анализа данные отсутствовали или же имеющиеся данные существенно отклонялись (например, стандартное отклонение превышало среднее более чем в два раза, особенно это касалось показателей исходов), мы связывались с первыми авторами анализируемых работ для получения дополнительной информации (включая конечные показатели исходов). Два автора (T.K.и R.C.) независимо друг от друга извлекали данные и вводили их в базу данных. Противоречия в извлеченных данных разрешались в ходе обсуждения обоими авторами, при отсутствии консенсуса решение принимал третий автор (C.U.C.). Обобщение и статистический анализ данных Мы включали в мета-анализ показатели исходов, содержавшиеся в трех или более из отобранных исследований. Основным показателем эффективности был «рецидив» у пациентов, которые воздерживались от приема алкоголя один день или более. Этот показатель выражался либо количеством пациентов, нарушивших трезвость (8 исследований)15, 20, 23, 26, 28-30 либо количеством пациентов, характеризовавшихся интенсивным пьянством (одно исследование)22. Дополнительные показатели включали частоту прерывания лечения – с учетом всех причин, а также вследствие побочного действия препарата, время первого употребления алкоголя после начала лечения, количество/процент дней приема алкоголя после начала лечения, количество дней интенсивного пьянства и приверженность к лечению. Для анализа комбинированного показателя количества дней трезвости/употребления алкоголя мы использовали процент дней трезвости из трех исследований22, 23, 30 , общее количество дней трезвости из одного исследования25 и общее количество дней употребление алкоголя из одного исследования 26. Учитывая то, что уменьшение числового значения негативно характеризует данные о процентах и количестве дней трезвости, а 8 увеличение числового значения – это негативный результат для данных о днях употребления алкоголя, и поскольку увеличение числовых значений воспринимается как отрицательный показатель исхода компьютерной программой мета-анализа Review Manager (смотри ниже), мы поменяли на противоположные знаки числа для показателей, увеличение значений которых означало позитивный исход (например, процент и количество дней трезвости). Это позволило нам объединить эти три показателя, которые измеряют одно и то же явление, рассчитывая объединенный показатель стандартизованной разности средних (СРС). Так как в каждом из исследований, сравнивавших действие антипсихотиков с плацебо, складывалась только величины эффекта, различия между изучаемыми подгруппами не изменялись, и на окончательный объединенный показатель эффекта не влияло изменение знака числа. Мы анализировали показатель количества дней интенсивного пьянства, объединяя интенсивного пьянства из двух исследований15, 23 процент дней и количество дней интенсивного пьянства из другого исследования26. Мы оценивали влечение к алкоголю, объединив два исследования26, 30 из трех, в которых использовался общий балл шкалы обсессивно-компульсивного влечения к алкоголю (ОКВА) и одно исследование23, в котором использовалась Пенсильванская шкала влечения к алкоголю (Penn Alcohol Craving Scale) 37. Мы оценивали приверженность к лечению, объединив одно исследование 26 из трех, в которых использовался подсчет таблеток, с одним исследованием , 22 учитывавшим пациентов, оставшихся в исследовании до конца и посетивших все ежедневные встречи в медицинском центре и с одним исследованием 25 без уточнения деталей контроля приверженности. Кроме того, мы анализировали побочное действие препаратов, если в трех или более исследованиях содержались данные для такого анализа. Мы основывались только на данных «Анализа в соответствии с намерением применить вмешательство» (например, минимум одна принятая доза или минимум одна контрольная оценка состояния соответственно); не 9 допускалась использование данных обсервационных исследований. Метаанализ проводился с использованием программы Review Manager (RevMan) Version 5.1 for Windows (Nordic Cochrane Centre, Cochrane Collaboration; Copenhagen, Denmark; http://ims.cochrane.org/revman). После объединения данных исследований была использована Модель со случайными эффектами38 для учета гетерогенности исследования. Для непрерывных данных рассчитывалась стандартизованная разность средних (СРС), включавшая несмещенную оценку величины эффекта (Hedges g). Для дихотомических величин определялся относительный риск (ОР) с доверительными интервалами 95%. В случае существенных различий между группами использовался показатель числа больных, которых необходимо лечить определенным методом в течение определенного времени, чтобы достичь определенного эффекта (ЧБНЛ). Этот коэффициент рассчитывался путем деления 1 на разность показателей исходов для каждого вида лечения. При этом ДИ 95%, для ЧБНЛ являлся обратной величиной верхних и нижних границ ДИ 95% для разности рисков. Гетерогенность исследования измерялась с использованием статистических критериев χ2 и I2 как показателей гетерогенности 39. В случаях, когда I2 ≥50%, проводился анализ чувствительности для выяснения причины этой гетерогенности. Для выявления возможности систематической ошибки публикации оценивались диаграммы типа воронка. Результаты Характеристики исследований, пациентов и лечения Поиск в PubMed, Cochrane Library databases, and PsycINFO выявил 211 соответствий. Мы исключили 142 дубликата исследования по трем базам данных и еще 46 исследований на основе анализа заголовка или резюме. Еще 10 статей были исключены, так как являлись обзорными (4 исследования) не были плацебо-контролируемыми (одно исследование), длительность исследования составляла менее двух недель (одно исследование), данные 10 основывались на одной и той же выборке (два исследования) или исследования включали пациентов с психическими расстройствами (два исследования). В результате осталось 13 исследований, соответствующих критериям включения (рис. 1)15, 20-30, 40 . По данным обзорных статей мы не обнаружили других исследований для включения в мета-анализ. Всего мы обнаружили 13 рандомизированных исследований, сравнивавших применение антипсихотиков с плацебо в лечении больных с основным диагнозом алкогольной зависимости, общее количество пациентов составило 1593 (Табл.1). Все исследования были проведены на высоком методологическом уровне в соответствии с Кокрановскими критериям риска систематических ошибок (Cochrane Risk of Bias Criteria (Cochrane Collaboration, http://www.cochrane.org/). Все исследования были двойными слепыми и плацебо-контролируемыми, и дизайн исследований включал требуемые детали. Кроме того, мы анализировали только данные исследований с намерением применить вмешательство (например, минимум одна принятая доза или минимум одна контрольная оценка состояния соответственно). Все исследования были опубликованы на английском языке. Восемь из 13 исследований финансировались спонсорами (производственные компании). Шесть из 13 исследований проводились в Соединенных Штатах. Средняя продолжительность исследований составила 18,5 недель; 8 исследований длились от 2 до 12 недель и 5 – от 26 до 52 недель, размер выборки колебался от 20 до 299, при этом в каждой рандомизированной группе было 10-150 участников. За исключением двух исследований27, 28, в которых не упоминались критерии диагностики, диагноз алкогольной зависимости ставился в соответствии со стандартизованными диагностическими критериями, включая DSM IV (9 исследований), DSM III R (1 исследование) или МКБ-10 (1 исследование). Средний возраст пациентов составил 43,7 года, 73,3% составили мужчины и 77,2% были белыми. Уровень употребления испытуемыми алкоголя при включении в исследование был разным: завершенная детоксикация (6 исследований), 11 полное воздержание от приема алкоголя (1 исследование), воздержание длительностью 1-7 дней (3 исследования), интенсивное потребление алкоголя при условии содержание алкоголя в крови 0.00 при подписании информированного согласия (1 исследование), незавершенная детоксикация (1 исследование) и продолжающееся потребления алкоголя (1 исследование). Два исследования15, 24 изучали биологическую реактивность на стимулы, ассоциированные с действием алкоголя у лиц, не обращавшихся за лечебной помощью; 10 исследований представляли собой клинические испытания эффективности антипсихотиков при лечении алкогольной зависимости. Девять клинических испытаний были посвящены антипсихотикам второго поколения (АВП), а 4 - антипсихотикам первого поколения (АПП), включая 1 депо-препарат (флупентиксола деканоат). Изучались следующие препараты: амисульприд (1 исследование, n = 37); арипипразол (2 исследования, n = 163); флупентиксола деканоат (1 исследование, n = 142); оланзапин (2 исследования, n = 62); кветиапин (4 исследования, n = 174); тиаприд (3 исследования, n = 212); и плацебо (13 исследований, n = 803). В семи из 13 исследований применялась психотерапия, как дополнительное лечение для пациентов с алкогольной зависимостью; в четырех исследованиях и в трех исследованиях одном исследовании40 допускалась назначение бензодиазепинов, допускалась применение антидепрессантов. В пациенты распределялись случайным образом в подгруппы кветиапин + налтрексон или плацебо + налтрексон, перед этим проводилось пилотное простое слепое исследование с применением налтрексона и плацебо в течение одной недели. Пациенты получали рибофлавин для контроля соблюдения режима лечения в двух исследованиях, а в одном исследовании пациенты получали витамины, как дополнение к лечению. В четырех из 13 исследований допускалось включение в выборку пациентов с алкогольной зависимостью с сопутствующими симптомами депрессии. Ни в одном из исследований не было пациентов с сопутствующими психотическими расстройствами или биполярным расстройством. 12 Рецидивы В девяти исследованиях указан показатель рецидивов. В восьми из них рецидив определялся, как доля пациентов, которые не воздерживались от приема алкоголя в течение исследования. В одном из исследований рецидив определялся, как доля пациентов, допускавших интенсивное пьянство во время исследования. В объединенной выборке, включающей применение всех изученных антипсихотиков, противорецидивный эффект последних не отличался от эффекта плацебо (ОР=1.05 [95% ДИ 0.93-1.16], P=.38, n = 1405, 9 исследований), но результаты характеризовались гетерогенностью (χ2 = 24.97, P = .002, I2 =68%) За исключением флупентиксола деканоата, применение которого сочеталось с более высокой частотой рецидивов по сравнению с плацебо (ОР= 1.14 [95% ДИ 1.03-1.27], P=.01, I2 = нет данных, ЧБНЛ=9, n=281, 1 исследование) ни один из других антипсихотиков значимо не отличался от плацебо по противорецидивному действию (Рис. 2). Для того чтобы выявить возможные вмешивающиеся факторы, был проведен анализ чувствительности в отношении переменных, характеризующих дизайн исследования и пациентов (Табл. 2). Полученные данные, включающие 23 различные характеристики исследований и пациентов, показали, что антипсихотики оказывали одинаковое с плацебо влияние на гетерогенность частоту (I2 = рецидивов, при этом 57%-81%). Изучение выявлена графиков значительная типа воронка, характеризующих рецидивы, исключило наличие систематической ошибки публикации. Количество дней трезвости/употребления алкоголя Антипсихотики, применявшиеся в объединенной выборке, характеризовались более слабым по сравнению с плацебо влиянием на количество дней трезвости/употребления алкоголя (P=.04, СРС = 0.17 [95% ДИ 0.01-0.33], n = 918; 5 исследований) (Рис. 3). Хотя результаты были не 13 гетерогенными (I2 = 29%), это значимое различие обеспечивалось одним исследованием с применением флупентиксола деканоата (n = 281), который только один показал лучшие по сравнению с плацебо результаты (СРС = 0.34 [95% ДИ 0.11-0.58], P=.004) (Рис. 3). Исключение этого исследования устраняло различия между плацебо и антипсихотиками (Р =.24). Количество дней интенсивного пьянства Антипсихотики, применявшиеся в объединенной выборке, и плацебо характеризовались одинаковым влиянием на количество дней интенсивного пьянства (СРС = -0.85 [95% ДИ, -2.00-0.31], P=.15, I2 = 94%, n=319, 3 исследования). При анализе влияния отдельных препаратов арипипразол превосходил плацебо по влиянию на количество дней интенсивного пьянства (СРС -3.24 [95% ДИ, -4.37 до -2.10], P<.00001, n = 30, 1 исследование). После исключения данного исследования из мета-анализа значимая гетерогенность исчезала (I2 =0%), и тенденция к различиям между антипсихотическими средствами и плацебо исчезала (Р=.85). Влечение к алкоголю Антипсихотики, применявшиеся в объединенной выборке (как и отдельно взятые антипсихотики), по сравнению с плацебо не отличались по влиянию на влечение к алкоголю (СРС для объединенной выборки = -0.02 [95% ДИ, -0.18 - 0.14], P=.82, I2=0%, n = 572, 3 исследования). Время первого приема алкоголя Антипсихотики, применявшиеся в объединенной выборке, как и отдельно взятые антипсихотики, по сравнению с плацебо не отличались по влиянию на время первого приема алкоголя после начала лечения (СРС для объединенной выборки = -0.01 [95% ДИ, -0.20 to 0.19], P = .94, I2 =0%, n = 412, 3 исследования). 14 Частота прерывания лечения Прерывание лечения с учетом всех причин. Для антипсихотиков, применявшихся в объединенной выборке, была характерна значительно более высокая частота прерывания лечения (с учетом всех причин), по сравнению с плацебо (ОР= 1.24 [95% ДИ 1.07-1.45], P=.005, I2 = 17%, ЧБНЛ =14, P=.02, n= 1593, 13 исследований) (Рис. 4). Что касается отдельных препаратов, пациенты, получавшие арипипразол или флупентиксола деканоат, имели значимо больший риск прерывания лечения с учетом всех причин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (арипипразол: ОР=1.53 [95% ДИ 1.10-2.13], P=.01, I2 = нет данных, ЧБНЛ = нет данных, n =325, 2 исследования; флупентиксола деканоат: ОР=1.32 [95% ДИ 1.111.56], P=.001, I2 = нет данных, ЧБНЛ = 6, P=.0007, n=281, 1 исследование) (Рис. 4). Прерывание лечения вследствие побочного действия препарата. Не выявлено отличий между антипсихотиками, применявшимися в объединенной выборке, как и отдельно взятыми антипсихотиками по сравнению с плацебо в отношении влияния на частоту прерывания лечения вследствие побочного действия препарата (ОР=1.63 [95% ДИ 0.88-3.01], P=. 12, I2 = 28%, n = 1311, 11 исследований), только пациенты, получавшие арипипразол, характеризовались более высоким риском прерывания лечения вследствие побочного действия препарата по сравнению с плацебо (ОР = 20.85 [95% ДИ 2.80-150.99], P=.003, I2 - нет данных. ЧБНЛ - нет данных, n = 325, 2 исследования). Приверженность к лечению Антипсихотики, применявшиеся в объединенной выборке, как и отдельно взятые антипсихотики, по сравнению с плацебо не отличались по влиянию на приверженность к лечению (для объединенной выборки ОР=1.00 [95% ДИ 0.64-1.56], P=.99, I2 = 31%, n=412, 3 исследования). 15 Побочное действие Ограниченные продемонстрировали данные из отсутствие трех и различий более для исследований антипсихотиков, применявшихся в объединенной выборке, по сравнению с плацебо для следующих показателей побочных эффектов: наличие одного или более побочных эффектов, сонливость, головная боль, проблемы с кожей, тревога/депрессия, желудочно-кишечные побочные эффекты и бессонница. Что касается отдельных препаратов, один или более побочных эффектов и тревога/депрессия отмечались значимо чаще при лечении арипипразолом по сравнению с плацебо (бессонница: ОР = 1.95, P = .02; больше одного побочного эффекта, ОР=1.31, P = .003; тревога/депрессия: ОР = 4.62, P=.004). Сонливость, повышение аппетита и сухость во рту отмечались значительно чаще при действии антипсихотиков, применявшихся в объединенной выборке, по сравнению с плацебо; результаты были следующими: сонливость: ОР = 2.69 [95% ДИ 1.68-4.31], P<.0001, I2= 7%, ЧБНЛ = 9, P=.0001, n = 689, 5 исследований; повышенный аппетит: ОР 3.07 [95% ДИ 1.17-8.08], P=.02, I2=29%, ЧБНЛ - 11, P=.05 n = 566, 3 исследования; сухость во рту: ОР=3.47 [95% ДИ 1.95-6.19], P<.0001, I2 = 0%, ЧБНЛ = 7, P = .04, n = 401, 4 исследования. Что касается отдельных препаратов, сонливость встречалась значимо чаще при назначениях арипипразола и кветиапина по сравнению с плацебо (арипипразол: ОР = 3.04, P = .004; кветиапин: ОР = 3.33, P=.0002). Повышенный аппетит и сухость во рту значительно чаще встречались при лечении кветиапином по сравнению с плацебо (повышенный аппетит: ОР=12.9, P=.01; сухость во рту: ОР = 3.83, P<.0001). ОБСУЖДЕНИЕ Настоящая эффективности работа представляет и побочного действия собой первый антипсихотиков мета-анализ при лечении пациентов с основным диагнозом алкогольной зависимости. Для этого метаанализа было отобрано 13 плацебо-контролируемых исследований, 16 включавших 1593 испытуемых и 6 различных антипсихотиков. Хотя мы выдвигали гипотезу, что антипсихотики окажут положительное воздействие на пациентов с алкогольной зависимостью, мы не обнаружили значимых различий между антипсихотиками, применявшимися в объединенной выборке, или отдельными антипсихотиками по сравнению с плацебо при анализе, включающем минимум три клинических испытания, в отношении таких показателей эффективности, как уменьшение частоты рецидивов алкогольных расстройств, количество дней интенсивного пьянства, влечение к алкоголю и время первого приема алкоголя после начала лечения. По результатам исследования, если взять антипсихотики, применявшиеся в объединенной выборке, они меньше чем плацебо влияли на количество дней трезвости/употребления алкоголя, однако различие становилось статистически незначимым после удаления одного исследования с резко отклоняющимися результатами. Что касается отдельных препаратов, уменьшение частоты рецидивов алкогольных расстройств и влияние на количество дней воздержания/приема алкоголя были значимо меньше у пациентов, получавших лечение флупентиксола деканоатом по сравнению с плацебо. Однако у пациентов, принимавших арипипразол, отмечено значимо меньше дней интенсивного пьянства по сравнению с принимавшими плацебо, но результаты основывались только на одном исследовании. Возможно, что мощное антидофаминергическое действие антипсихотика первого поколения флупентиксола деканоата25 приводило к более длительному отказу от потребления алкоголя по сравнению с плацебо. И наоборот, арипипразол, которому присущи свойства частичного агониста дофамина15, 30, мог снижать влечение к алкоголю, частично компенсируя недостаточную передачу дофамина. Прерывание лечения (с учетом всех причин) и изученные побочные эффекты отмечались значимо чаще при лечении антипсихотиками по сравнению с плацебо. Для антипсихотиков, применявшихся в объединенной выборке, показатель частоты прерывания лечения (среднее ± стандартное 17 отклонение), с учетом всех причин составил 36.4%±20.2% в группе антипсихотиков и 28.6%±15.3% в группе плацебо, показатель ЧБНЛ составил 14. Что касается отдельных препаратов, лечение арипипразолом и флупентиксола деканоатом коррелировало с более высокой частотой прерывания лечения (с учетом всех причин), по сравнению с плацебо. С другой стороны, частота прерывания лечения в связи с побочным действием препарата значимо не отличалась для антипсихотиков, применявшихся в объединенной выборке, по сравнению с плацебо, но арипипразол давал более высокую частоту прерывания лечения в связи с побочными эффектами по сравнению с плацебо. Такие побочные эффекты, как сонливость, повышение аппетита и сухость во рту, отмечались значимо чаще при лечении антипсихотиками по сравнению с плацебо. Однако следует учитывать, что на этот показатель могло влиять дополнительное назначение бензодиазепинов. Сонливость отмечалась значимо чаще у пациентов, получавших арипипразол и кветиапин, по сравнению с плацебо. Повышенный аппетит и сухость во рту наблюдались значимо чаще у пациентов, получавших кветиапин по сравнению с плацебо. При анализе частоты одного и более побочных эффектов, тревоги/депрессии и бессонницы не выявлено значимых различий для антипсихотиков, применявшихся в объединенной выборке, по сравнению с плацебо, но эти явления отмечались значимо чаще при лечении арипипразолом по сравнению с плацебо. Хотя у пациентов с алкогольной зависимостью подтверждена низкая приверженность к режиму медикаментозного лечения, что может ограничивать эффективность лекарственных вмешательств41, по данным настоящего мета-анализа не отмечено различий приверженности в группах, получавших антипсихотики (в объединенной выборке и по отдельности), по сравнению с плацебо. Однако следует отметить, что в анализированных исследованиях использовались инструменты измерения приверженности, основанные на самооценке, что делает эти результаты малодостоверными42. Ни в одном из этих исследований не использовались такие методы, как 18 подсчет таблеток, информация от близких пациента, клинические шкалы, мониторинговая система побочного действия лекарств или определение концентрации препаратов в крови. Хотя антипсихотики в форме депо считаются повышающими приверженность к лечению, флупентиксола деканоат не показал превосходства над плацебо по противорецидивному действию. Более того, применение флупентиксола деканоата коррелировало с увеличением количества дней потребления алкоголя. Эта негативная тенденция может быть связана с постоянной блокадой дофаминовых рецепторов, не корректируемой активностью других рецепторов, что отмечается при лечении антипсихотиками первого поколения в отличие от второго поколения рандомизированного . 43 Эти результаты клинического совпадают исследования с данными безопасности и эффективности инъекционного рисперидона длительного действия (RISLAI) по сравнению с зуклопентиксолом депо при лечении шизофрении, сочетающейся с расстройствами вследствие приема психоактивных веществ (ПАВ). В этом исследовании у пациентов, получавших RIS-LAI, отмечался более низкий уровень потребления ПАВ, включая никотин, алкоголь, каннабис, кокаин и опиаты, а также более высокая приверженность к программе лечения расстройств, связанных с употреблением ПАВ по сравнению с пациентами, получавшими зуклопентиксол депо . Однако 44 Loebel et al. 45 показали, что RIS-LAI не превосходил плацебо по влиянию на употребление кокаина или влечение к нему у пациентов с кокаиновой зависимостью без проявлений психоза. Эти результаты показывают, что влияние антипсихотика второго поколения (АВП) в форме депо на употребление ПАВ может отличаться для разных ПАВ. Поэтому будущие исследования применения АВП в форме депо в лечении пациентов с основным диагнозом алкогольной зависимости, должны исключить вероятность того, что их низкая эффективность связана с отсутствием приверженности к приему антипсихотиков. 19 Нами не обнаружено рандомизированных клинических испытаний (антипсихотики по сравнению с плацебо или другими вмешательствами), изучавших пациентов с двойным диагнозом алкогольной зависимости и шизофрении. По данным двух рандомизированных клинических испытаний (кветиапин по сравнению с плацебо) при лечении пациентов с двойным диагнозом алкогольной зависимости и биполярного расстройства не обнаружено различий уровня потребления алкоголя между пациентами, получавшим кветиапин или плацебо 46, 47 . По данным нерандомизированных клинических испытаний, включавших пациентов с двойным диагнозом алкогольной зависимости и психоза, клозапин превосходил по уменьшению частоты рецидивов алкогольных расстройств антипсихотики первого поколения, а также оланзапин или рисперидон 48-50. Основное ограничение настоящего мета-анализа - это малое количество исследований и испытуемых. Обнаружено только по одному исследованию с применением амисульприда или флупентиксола деканоата, а другим антипсихотикам было посвящено только по 2-3 исследования. Совсем не было исследований с применением клозапина, который особенно хорошо показал себя при лечении пациентов с двойным диагнозом при шизофрении51. Однако, учитывая побочное действие этого препарата, клозапин не станет распространенным препаратом выбора для пациентов, злоупотребляющих ПАВ и не страдающих психозом или биполярным расстройством. Кроме того, только в 4 из 13 исследований рандомизация охватывала более 100 пациентов. И все же, по данным 4 исследований, включавших 105-150 пациентов в каждой подгруппе, показатели употребления ПАВ не отличались в зависимости от приема антипсихотика или плацебо. Кроме того, исследования характеризовались гетерогенностью и, в частности, основные показатели так же, как и показатели эффективности в отношении алкогольных расстройств, довольно существенно различались в разных исследованиях. Например, 2 исследования15, 24 изучали биологическую 20 реактивность на стимулы, ассоциированные с действием алкоголя, как основной показатель исходов, у испытуемых, не обращавшихся за лечебной помощью. В то же время отсутствуют систематические научные данные, рассматривающие реактивность на стимулы, ассоциированные с действием алкоголя, как предиктор исходов лечения пациентов с алкогольной зависимостью. Применение несогласующихся показателей в разных работах подчеркивает необходимость стандартизации исходов в будущих исследованиях. В частности, соответствующие основные показатели исходов должны применяться для оценки лекарственных средств, предназначенных для лечения алкогольной зависимости. Следует отметить, что Администрация по контролю качества пищевых продуктов и лекарств США указала, что «процент испытуемых, не допускающих дней интенсивного пьянства» должен быть основным показателем третьей фазы клинических испытаний препаратов для лечения алкогольной зависимости . Этот 52 показатель включен в обязательные требования к фармацевтическим компаниям, желающим получить от Администрации по контролю качества пищевых продуктов и лекарств рекомендации по применению тех или иных препаратов при алкогольной зависимости. Однако этот показатель оценивался только в одном23 из 6 исследований, результаты которых опубликованы после 2006 года. Кроме того, результаты характеризовались существенной гетерогенностью. Все же следует отметить, что гетерогенность была характерна только для исследований, показавших негативные результаты для антипсихотиков. Эти данные показывают, что, несмотря на то, что идентичность влияния антипсихотиков и плацебо на основной показатель исхода не полностью подтверждена в связи с гетерогенностью результатов, возможная систематическая ошибка изученных исследований может приводить к переоценке действия антипсихотиков, а не к его недооценке. Кроме того, отсутствие преимущества антипсихотиков в уменьшении частоты рецидивов алкогольных расстройств было подтверждено в 14 аналитических исследованиях чувствительности, которые 21 оценивали влияние возможных вмешивающихся факторов: дизайна исследования, характеристик пациентов и переменных, относящихся к лечению. При этом 1 анализ показал учащение рецидивов в одном из исследований депо формы антипсихотика первого поколения. Кроме того, за исключением одного анализа неклинических исследований, все другие анализы результатов в подгруппах характеризовались гетерогенностью. Еще одно ограничение данного мета-анализа состоит в том, что большинство исследований не включают важные показатели исходов, такие как психиатрические симптомы и побочное действие препаратов. У пациентов с алкогольной зависимостью часто отмечаются сопутствующие симптомы, например, депрессия или тревога, и эти психиатрические симптомы могут осложнять течение алкогольной зависимости53. Однако, хотя некоторые антипсихотики второго поколения обладают антидепрессивным и антитревожным эффектами17-19, отсутствовали данные об этих эффектах при лечении пациентов с основным диагнозом алкогольной зависимости. В этом контексте остается также невыясненным, до какой степени сопутствующие психотерапия и фармакотерапия в подгруппах плацебо и антипсихотиков могли влиять на потенциальное антипсихотические действие. Однако поскольку при лечении пациентов с основным диагнозом алкогольной зависимости антипсихотики не назначаются без других видов лечения, эта особенность дизайна исследования даже повышает уровень обобщаемости полученных данных. В последние употреблением годы ПАВ, считается, включают что расстройства, симптоматику вызванные импульсивности и компульсивности, которая запускает цикл зависимости, включающий 3 стадии: запой/интоксикация, озабоченность/предвосхищение отмена/негативный (влечение к ПАВ)13,14. аффект и Последующие исследования антипсихотиков для лечения пациентов с основным диагнозом алкогольной зависимости должны оценивать исходы каждой стадии цикла зависимости (например, интоксикацию, состояние отмены и влечение), а 22 также соответствующие психопатологические симптомы. Хотя рецидив может оставаться медикаментозных адекватным вмешательств показателем при общей алкогольной эффективности зависимости, есть необходимость в стандартизации определений. Кроме того, исследования необходимо проводить в подгруппах пациентов с разными сроками воздержания от алкоголя и с разными формами алкогольного поведения. В изученных исследованиях исходные характеристики потребления алкоголя отличались у разных пациентов, а данные о длительности воздержания отсутствовали, что также ограничивало качество выводов этих исследований. И, наконец, длительность 8 из 13 исследований, включенных в данный метаанализ, составляла 12 недель или меньше, а необходимы данные о долгосрочной эффективности и безопасности, несмотря на то, что не было выявлено различий основных показателей эффективности в краткосрочных исследованиях по сравнению с более длительными. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Полученные нами результаты показывают, что применение антипсихотиков для лечения пациентов с основным диагнозом алкогольной зависимости не приводило к уменьшению частоты рецидивов, количества дней интенсивного потребления алкоголя и влечения к нему, или к увеличению количества дней трезвости, или времени до первого приема алкоголя. Кроме того, сонливость/седативный эффект, повышение аппетита и сухость во рту чаще были характерны для антипсихотиков, применявшихся в объединенной выборке, по сравнению с плацебо, что свидетельствовало не в пользу антипсихотиков с точки зрения анализа стоимость-выгода. Таким образом, наши исследования показывают, что, если только дополнительные данные не опровергнут эти результаты, антипсихотики, вероятнее всего, не должны использоваться в лечении пациентов с основным диагнозом алкогольной зависимости. Необходимо использовать и изучать другие 23 лечебные альтернативы для оказания помощи этой непростой популяции пациентов. 24 Рисунок 1. PRISMA блок-схема Потенциально приемлемые статьи 211 Дубликаты 142 Скрининг полнотекстовых статей 69 Статьи, исключенные по содержанию резюме 46 Полнотекстовые статьи, выбранные для детальной оценки 23 Статьи, исключенные из-за несоответствия критериям включения: 10 Обзоры: 4 Данные основаны на повторяющейся выборке: 2 Длительность исследования <2 недель: 1 Отсутствие группы плацебо: 1 Пациенты с двойным диагнозом: 2 РКИ, включенные в мета-анализ 13 Аббревиатуры: PRISMA - Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta Analyses (Предпочтительные виды отчетов для систематических обзоров и метаанализа). РКИ – рандомизированные клинические испытания. 25 Таблица 1. Характеристики исследований и пациентов двойных слепых плацебоконтролируемых испытаний антипсихотиков для лечения алкогольной зависимости Испытание, страна, спонсор N Длительность Критерии алкогольной зависимости Употребление алкоголя Коморбидность (%, если указан) Белые, % 71 26 недель DSM-IV Завершена детоксикация Никотин (НД), депрессия ГТР (14,1) НД 295 12 недель DSM-IV Воздержание >3 дней в период скрининга Амисульприд 26 Marra et al, 2002 Франция, индустрия Арипипразол Anton et al 30 84,4 Марихуана 30 2 недели DSM-IV Употребляли алкоголь; требовалось воздержание 24 часа перед обследованием только на 14-й день Марихуана Без психических расстройств 90 281 52 недели DSM-III-R Умеренная и тяжелая алкогольная зависимость, полное воздержание Депрессия, тревога НД 60 12 недель DSM-IV Завершена детоксикация Никотин 100 64 12 недель DSM-IV Требовалось воздержание ≥4 дней Марихуана и никотин 84,3 61 12 недель DSM-IV Воздержание (≥3 дней) и отсутствие симптомов отмены 54,1 62 12 недель DSM-IV Завершена детоксикация Litten et al, 2012,23 США, индустрия 218 12 недель DSM-IV Ray et al, 2011,24 20 12 недель DSM-IV Интенсивные потребители, САК (0,00) при подписании информированного согласия, без ограничений приема алкоголя ДДетоксикация не завершена; простое слепое плацебоконтролируемое исследование; изучение субъективного ответа на стимул (алкоголь в/в) Никотин (НД), БДР (14.7), АРЛ (11,5), ПТСР (8,2) паническое расстройство (4.9), СФ (4,.9), ГТР (3,3) ОКР (1,6) Никотин (29,0), тревожное расстройство (27,4), БДР (11,3), другие (29,0) Никотин, без психических расстройств Никотин, без психических расстройств 45 Shaw et al, 1987,27 Объединенное Королевство, не индустрия Shaw et al, 1994,28 Объединенное Королевство, не индустрия 32 26 недель НД Завершена детоксикация Не было НД 100 26 недель НД Завершена детоксикация Без психических расстройств НД Bender et al, 2007, 27 Германия, индустрия 299 24 недели МКБ-10 Завершена детоксикация ≤1 месяца назад и воздержание от алкоголя ≥7 дней Не было НД 1593 18,5 ± 12,.5 с недель DSM-IV = 9 DSM-III-R =1 МКБ-10 = 1 НД = 2 Завершена детоксикация = 6, полное воздержание = 1, воздержание 1-7 дней, = 3, интенсивные потребители, САК (0,00) при подписании информированного согласия = 1, Детоксикация не завершена = 1, Употребляли алкоголь = 1. Не было = 2, без психических расстройств = 4 15 Myrick et al.2010 США, не индустрия) Флупентиксола деканоат 25 Wiesbecketal.2001. Германия, не индустрия Оланзапин 22 Guardia et al, 2004 Hutchison et al, 2006,21 Кветиапин Kampman et al, 2007, США, индустрия Guardia et al, 2011 20 40 НД 82,1 Тиаприд ВСЕГО США = 6 Германия = 2 Объединенное Королевство = 2 Франция – 1 Испания = 2 Индустрия = 8 Не индустрия = 5 77,2±18,4 с а Рибофлавин как индикатор соблюдения режима лечения. bОсновной показатель подчеркнут. сДанные представлены как среднее ± стандартное отклонение. Сокращения: ШАЗ – шкала алкогольной зависимости, АРЛ – асоциальное расстройство личности, САК – содержание алкоголя в крови, КПТ – когнитивно-поведенческая терапия, DRD4 – ген дофаминовых D4 рецепторов, DSM-III-R – Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам, третье переработанное издание, DSM-IV – Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам, четвертое издание, ГТР – генерализованное тревожное расстройство 26 Продолжение таблицы 1 Возраст, среднее (диапазон) Муж % Лечение (n) Прервали лечение всего (%) Доза, среднее (диапазон, фиксированная), мг/день КПТ или дополнительные препараты (%)а Показатели исходовb 43,5 (28-63) 69,0 Амисульприд (37) Плацебо (34) 62,2 50 (фиксированная) 50,0 50 (фиксированная) Психотерапия (100), бензодиазепины (НД) Амисульприд = плацебо: дни ПА, время первого приема алкоголя, дни интенсивного ПА, баллы Шкалы ОКВА Арипипразол (149) Плацебо (146) 40,9 23,5 (5-30) 26,7 27,4 (5-30) Арипипразол (14) Плацебо (16) 0,00 15 (фиксированная) Психотерапия (100), бензодиазепины (арипипразол 19,9, плацебо 19,6); антидепрессанты (арипипразол 18,5, плацебо 16,8); НД 0,00 15 (фиксированная) Арипипразол > плацебо: ШАЗ, доза/дни употребления алкоголя; Арипипразол =плацебо: % дней воздержания, Шкала ОКВА, арипипразол < плацебо: число пациентов с полным воздержанием Арипипразол = плацебо: влечение, число пациентов с полным воздержанием Флупентиксола деканоат (142) Плацебо (139) 76,8 10, в/м инъекции Психотерапия (НД) 58,3 10, в/м инъекций Флупентиксола деканоат < плацебо: рецидивы, влечение, дни воздержания, число пациентов с «утратой контроля» Оланзапин = плацебо: рецидивы, влечение, время первого приема алкоголя, доза/дни употребления алкоголя, % дней воздержания, Шкала ОКВА Оланзапин > плацебо: влечение (Генотип рецептора DRD4 L) 47,3 (21-65) 29 41,7 (22-55) 68,5 73,3 72,6 43,5 (18-60) 73,3 Оланзапин (29) Плацебо (31) 41,4 22,6 7,5 (5-15) 7,5 Психотерапия (100) бензодиазепины и антидепрессанты (НД) 44,2 67,1 Оланзапин (33) Плацебо (31) 18,2 22,6 5 (фиксированная) НД Психотерапия (100) рибофлавин (100) 47,2 (> 18) 77 Кветиапин (29) Плацебо (32) 20,7 303 (25-400) Психотерапия (100) 25,0 НД Кветиапин + налтрексон (30) Плацебо + налтрексон (32) 36,7 Золпидем (НД), Сертралин (НД) Кветиапин (105) Плацебо (113) 24,8 28,3 Кветиапин 127,5 (100,7-154,3) + налтрексон 50 Плацебо 172,5 (155,6-189,4) + налтрексон 50 327,7 (50-400) 370,4 Кветиапин (10) Плацебо (10) 40 400 (0-400) Рибофлавин (100) 10 НД Тиаприд (13) Плацебо (19) Тиаприд (50) Плацебо (50) 38,5 36,8 52,0 40,0 100(фиксированная) Плацебо НД 100(фиксированная) Плацебо НД НД 300 (фиксированная) НД Психотерапия (100) Тиаприд = плацебо: время до первого срыва Психотерапия (8 исследований; 100% 7 исследований), бензодиазепины (4 исследования), антидепрессанты (3), рибофлавин (2), витамины (1) Основные показатели: влечение (3 исследования), рецидивы (3), дни воздержания (3), время до срывов (1), дни потребления алкоголя (1), % дней интенсивного потребления алкоголя (1), процент дне воздержания (1). 43,8 (18-65) 45,4 (18-64) 32,8 (?????) 80,6 80,3 80,0 12,5 (25-60) НД (25-60) НД 42,0 (24-65) 73,2 Тиаприд (149) Плацебо (150) 20,8 23,3 43,7 ± 5,77 с 73,3 Амисульприд (1 исследование) Арипипразол (2) Флупентиксола деканоат (1) Оланзапин (2) Кветиапин (3) Тиаприд (3) Плацебо (13) 36,4 ± 20,2 с Психотерапия (100) Витамины (100) Кветиапин > плацебо: рецидивы, % дней употребления алкоголя (только пациенты с ранним возникновением алкогольных проблем) Кветиапин = плацебо: дни воздержания, доза/дни употребления алкоголя, рецидивы, влечение Кветиапин = плацебо: % дней интенсивного употребления алкоголя, доза/дни употребления алкоголя, воздержание Кветиапин > плацебо: влечение, Шкала ОКВА Тиаприд > плацебо: дни полного воздержания Тиаприд > плацебо: дни полного воздержания 28,6 ± 15,3 с МКБ-10 – Международная статистическая классификация болезней 10 пересмотра, в/м – внутримышечно, в/в – внутривенно, L – длинный аллель, БДР – большое депрессивное расстройство, ОКР – обсессивно-компульсивное расстройство, ОКВА - обсессивно-компульсивное влечение к алкоголю, ПТСР – посттравматическое стрессовое расстройство, СФ – социальная фобия, ПА – потребление алкоголя, 27 Таблица 2. Анализ чувствительности показателей противорецидивного действия: сравнение антипсихотиков и плацебо Переменные Подгруппы Локализация США Европа Клинические испытания Неклинические исследования ≤ 12 Тип исследования* Длительность в неделях Количество испытуемых Год публикации Спонсоры Пациенты Коморбидные депрессия или тревога Употребление алкоголя на исходном уровне Класс антипсихотиков Тип антипсихотиков Способ введения Определение рецидива Частота прерывания лечения > 12 ≤ 100 > 100 До 2000 включительно после 2000 Индустрия Не индустрия Только интенсивное потребление алкоголя Не только интенсивное потребление алкоголя Коморбидность Нет коморбидности Завершенная детоксикация + воздержание Употребляли алкоголь без ограничений Завершенная детоксикация Воздержание Антипсихотики второго поколения Антипсихотики первого поколения Частичные D2 агонисты D2 антагонисты Внутрь Депо-инъекцииd Несоблюдение трезвости Интенсивное потребление алкоголя > 50% (любая подгруппа) Исследований 4 5 7 n ОР 95% ДИ Р I2 ЧБНЛ 594 811 1160 0.99 1.13 1.07 0.88-1.12 0.96-1.34 0.93-1.23 .89 .15 .33 73% 57% 68% 2 245 0.99 0.92-1.07 .83 5 654 1.00 0.89-1.13 4 4 5 1 751 222 1183 100 1.12 0.99 1.08 0.85 8 7 2 2 1305 1275 130 496 7 Р ▪▪▪ ▪▪▪ ▪▪▪ 95% ДИ ▪▪▪ ▪▪▪ ▪▪▪ ▪▪▪ ▪▪▪ ▪▪▪ 0% ▪▪▪ ▪▪▪ ▪▪▪ .99 65% ▪▪▪ ▪▪▪ ▪▪▪ 0.94-1.35 0.78-1.27 0.96-1.28 0.68-1.07 .21 .97 .19 .16 67% 64% 71% НП ▪▪▪ ▪▪▪ ▪▪▪ ▪▪▪ ▪▪▪ ▪▪▪ ▪▪▪ ▪▪▪ ▪▪▪ ▪▪▪ ▪▪▪ ▪▪▪ 1.07 1.09 0.94 1.06 0.90-1.19 0.96-1.22 0.75-1.18 0.92-1.22 .20 .18 .57 .43 69% 70% 69% 76% ▪▪▪ ▪▪▪ ▪▪▪ ▪▪▪ ▪▪▪ ▪▪▪ ▪▪▪ ▪▪▪ ▪▪▪ ▪▪▪ ▪▪▪ ▪▪▪ 909 1.04 0.89-1.21 .60 71% ▪▪▪ ▪▪▪ ▪▪▪ 3 6 413 992 1.03 1.05 0.75-1.39 0.94-1.18 .87 .40 81% 66% ▪▪▪ ▪▪▪ ▪▪▪ ▪▪▪ ▪▪▪ ▪▪▪ 7 1160 1.07 0.93-1.23 .33 68% ▪▪▪ ▪▪▪ ▪▪▪ 2 245 0.99 0.92-1.07 .83 0% ▪▪▪ ▪▪▪ ▪▪▪ 4 530 1.15 0.86-1.53 .36 68% ▪▪▪ ▪▪▪ ▪▪▪ 3 6 630 725 1.03 1.02 0.86-1.23 0.91-1.15 .74 .74 80% 64% ▪▪▪ ▪▪▪ ▪▪▪ ▪▪▪ ▪▪▪ ▪▪▪ 3 680 1.09 0.88-1.36 .42 75% ▪▪▪ ▪▪▪ ▪▪▪ 2 118 1.07 0.92-1.24 .16 70% ▪▪▪ ▪▪▪ ▪▪▪ 7 8 1 8 1087 1124 281 1345 1.04 1.03 1.14 1.04 0.90-1 20 0.91-1.16 1.01 -1.28 0.94-1 15 .62 .63 .01 .43 72% 69% НП 71% ▪▪▪ ▪▪▪ 9 ▪▪▪ ▪▪▪ ▪▪▪ 5-33 ▪▪▪ ▪▪▪ ▪▪▪ .01 ▪▪▪ 1 60 1.31 .47 NA ▪▪▪ ▪▪▪ ▪▪▪ 3 452 1.07 .56 68% ▪▪▪ ▪▪▪ ▪▪▪ 0.64 2.69 0.86 1 33 ≤ 50% (любая 6 953 1.04 0.91-1.18 .59 73% ▪▪▪ ▪▪▪ ▪▪▪ подгруппа) a ОР < 1 – превосходство антипсихотика второго поколения; ОР > 1 – превосходство плацебо b исследования Myrick et al15 and Ray et al24 изучали биологическую реактивность на стимулы, ассоциированные с действием алкоголя у испытуемых, не обращавшихся за лечебной помощью. c завершенная детоксикация = Marra et al,26 Guardia et al,22 Shaw el al,28 and Bender et al29; Воздержание = Anton el al.30; Wiesbeck et al, 25 and Kampman et al.20;Употребление алкоголя = Myrick et al.15; Без ограничений в приеме алкоголя = Litten et al.23 d жирный шрифт в данной строке указывает на статистическую значимость данных. Сокращения: ДИ – доверительный интервал, НП – не применяется, ЧБНЛ – число больных, которых необходимо лечить для достижения либо позитивного, либо негативного результата, ОР – отношение рисков. Символ «▪▪▪» = нет данных. 28 Рисунок 2. Форест график рецидивов -0..5 0 1..5 Преимущество Эксперимента/Контроля 29 Рисунок 3. Форест график дней трезвости/употребления алкоголя Исследование или подгруппа Антипсихотики Средне СО е Всего Плацебо Среднее 80.8 37 66.9 СРС, обратные переменные, случайные эффекты, 95%: ДИ СО Всего Вес 72. 9 34 10.2% 34 10.2% 142 28.8% 142 28.8% 139 28.1% 0.34(0 11 до 0.58) 139 28.1% 0.34(0 11 до 0.58) 31 8.7% 31 8.7% 0.35 (-0.16 до 0.86) 0.35 (-0.16 до 0.86) 113 24.2% 105 113 24.2% 459 459 100.0% СРС, обратные переменные, случайные эффекты, 95%: ДИ Амисульприд Marra et al, 2002 26 67 Сумма (95% ДИ) 37 0.20 (-0.27 до 0.66) 0.20 (-0.27 до 0.66) Гетерогенность: НП Общий эффект: z = 0.83 (P = .41) Арипипразол Anton et al 30 -58.7 34.2 Сумма (95% ДИ) 146 63.3 34. 6 146 0.13 (-0.10 до 0.36) 0.13 (-0.10 до 0.36) Гетерогенность: НП Общий эффект: z = 1.13 (P = .26) Флупентиксола деканоат Wiesbeck et al., 2001.25 -100 62 Сумма (95% ДИ) 142 -122 66 142 Гетерогенность: НП Общий эффект: z = 2.85 (P =.004) Оланзапин Guardia et al, 200422 -77.34 29.18 Сумма (95% ДИ) 29 -86.9 24. 9 29 Гетерогенность: НП Общий эффект: z = 1.34 (P = .18 Кветиапин Litten et al, 2012,23 Сумма (95% ДИ) -49.5 38 105 -47.1 37. 6 -0.06 (-0.33 до 0.20) -0.06 (-0.33 до 0.20) Гетерогенность: НП Общий эффект: z = 0.47 (P=.64) Всего (95% ДИ) Гетерогенность: τ2=0.01; χ24 = 5.61 (P=.23); I2 = 29% Общий эффект: величина z = 2.07 (P = .04) Различия подгрупп: χ2 = 5.61 (P = .23), I2=28.7% Сокращения: ДИ – доверительный интервал, СО – стандартное отклонение 0.17 (0.01 до 0.33) _________________________ -0.5 0 0.5 Преимущество Эксперимента/Контроля 30 Рисунок 4. Форест график прерывания лечения (все причины) 31 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Merikangas KR, McClair VL. Epidemiology of substance use disorders. Hum Genet. 2012; 131 (6):779–789. doi:10.7/s439-2680PubMed 2. Swendsen J, Burstein M, Case B, et al. Use and abuse of alcohol and illicit drugs in US adolescents: results of the National Comorbidity Survey-Adolescent Supplement. Arch Gen Psychiatry. 2012; 69(4):390–398. doi:1 3. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Alcohol-attributable deaths and years of potential life lost - United States, 2001. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2004; 53(37):866–870.PubMed 4. Mokdad AH, Marks JS, Stroup DF, et al. Actual causes of death in the United States, 2000. JAMA. 2004; 291(10):1238–1245. doi:10./jam2938PubMed 5. Rivara FP, Garrison MM, Ebel B, et al. Mortality attributable to harmful drinking in the United States, 2000. J Stud Alcohol. 2004; 65(4):530–536.PubMed 6. Holder HD, Gruenewald PJ, Ponicki WR, et al. Effect of community-based interventions on high-risk drinking and alcohol-related injuries. JAMA. 2000; 284(18):2341–2347. doi:10./jam2843PubMed 7. Treno AJ, Parker RN, Holder HD. Understanding US alcohol consumption with social and economic factors: a multivariate time series analysis, 1950–1986. J Stud Alcohol. 1993; 54(2):146–156.PubMed 8. Johnson BA. Update on neuropharmacological treatments for alcoholism: scientific basis and clinical findings. Biochem Pharmacol. 2008;75(1):34–56. doi 9. Everitt BJ, Hutcheson DM, Ersche KD, et al. The orbital prefrontal cortex and drug addiction in laboratory animals and humans. Ann N Y Acad Sci. 2007; 1121(1):576–597. doi:10.96/anls42PubMed 10. Hutchison KE. Alcohol dependence: neuroimaging and the development of translational phenotypes. Alcohol Clin Exp Res. 2008;32(7):1111–1112. doi: 11. Perra S, Clements MA, Bernier BE, et al. In vivo ethanol experience increases D2 autoinhibition in the ventral tegmental area. Neuropsychopharmacology. 2011; 36(5):993–1002. doi:10.38/np27PubMed 12. Goldstein RZ, Tomasi D, Alia-Klein N, et al. Dopaminergic response to drug words in cocaine addiction. J Neurosci. 2009; 29(18):6001–6006. doi:10.523/J 13. Koob GF, Volkow ND. Neurocircuitry of addiction. Neuropsychopharmacology. 2010; 35(1):217–238. doi:10.38/np29PubMed 14. Koob GF, Kenneth Lloyd G, Mason BJ. Development of pharmacotherapies for drug addiction: a Rosetta stone approach. Nat Rev Drug Discov. 2009; 8(6):500–515. doi:10.38/nr2PubMed 15. Myrick H, Li X, Randall PK, et al. The effect of aripiprazole on cue-induced brain activation and drinking parameters in alcoholics. J Clin Psychopharmacol. 2010;30(4):365–372. doi:10.97/JCPb3e85cfuMd 16. Martinez D, Gil R, Slifstein M, et al. Alcohol dependence is associated with blunted dopamine transmission in the ventral striatum. Biol Psychiatry. 2005; 58(10):779–786. doi:10.6/jbpsych2540PuMed 17. Depping AM, Komossa K, Kissling W, et al. Second-generation antipsychotics for anxiety disorders. Cochrane Database Syst Rev. 2010; (12):CD008120. 32 PubMed 18. Komossa K, Depping AM, Meyer M, et al. Second-generation antipsychotics for obsessive compulsive disorder. Cochrane Database Syst Rev. 2010; (12): CD008141. PubMed 19. Komossa K, Depping AM, Gaudchau A, et al. Second-generation antipsychotics for major depressive disorder and dysthymia. Cochrane Database Syst Rev. 2010; (12):CD008121. PubMed 20. Kampman KM, Pettinati HM, Lynch KG, et al. A double-blind, placebocontrolled pilot trial of quetiapine for the treatment of type A and type B alcoholism. J Clin Psychopharmacol. 2007; 27(4):344–351. 21. Hutchison KE, Ray L, Sandman E, et al. The effect of olanzapine on craving and alcohol consumption. Neuropsychopharmacology. 2006; 31(6):1310–1317. PubMed 22. Guardia J, Segura L, Gonzalvo B, et al. A double-blind, placebo-controlled study of olanzapine in the treatment of alcohol-dependence disorder. Alcohol Clin Exp Res. 2004; 28(5):736–745. doi:10.97/ALC253.068F7PubMed 23. Litten RZ, Fertig JB, Falk DE, et al; NCIG 001 Study Group. A double-blind, placebo-controlled trial to assess the efficacy of quetiapine fumarate XR in very heavy-drinking alcohol-dependent patients. Alcohol Clin Exp Res. 2012; 36(3):406–416. doi:10./j53-2701649.xPubMed 24. Ray LA, Chin PF, Heydari A, et al. A human laboratory study of the effects of quetiapine on subjective intoxication and alcohol craving. Psychopharmacology (Berl). 2011; 217(3):341–351. doi:10.7/s23-8PubMed 25. Wiesbeck GA, Weijers HG, Lesch OM, et al. Flupenthixol decanoate and relapse prevention in alcoholics: results from a placebo-controlled study. Alcohol Alcohol. 2001; 36(4):329–334. doi:10.93/alc642PubMed 26. Marra D, Warot D, Berlin I, et al. Amisulpride does not prevent relapse in primary alcohol dependence: results of a pilot randomized, placebo-controlled trial. Alcohol Clin Exp Res. 2002; 26(10):1545–1552. doi:10./j53-27 27. Shaw GK, Majumdar SK, Waller S, et al. Tiapride in the long-term management of alcoholics of anxious or depressive temperament. Br J Psychiatry. 1987; 150(2):164–168. doi:10.92/bjp564PuMed 28. Shaw GK, Waller S, Majumdar SK, et al. Tiapride in the prevention of relapse in recently detoxified alcoholics. Br J Psychiatry. 1994; 165(4):515–523. doi:10 29. Bender S, Scherbaum N, Soyka M, et al. The efficacy of the dopamine D2/D3 antagonist tiapride in maintaining abstinence: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial in 299 alcohol-dependent patients. Int J Neuropsychopharmacol. 2007; 10(5):653–660. doi:10.7/S4651PubMed 30. Anton RF, Kranzler H, Breder C, et al. A randomized, multicenter, doubleblind, placebo-controlled study of the efficacy and safety of aripiprazole for the treatment of alcohol dependence. J Clin Psychopharmacol. 2008; 28(1): 5–12. 31. Cohn LD, Becker BJ. How meta-analysis increases statistical power. Psychol Methods. 2003; 8(3):243–253. doi:10.37/82-9X4PubMed 32. Correll CU, Sheridan EM, DelBello MP. Antipsychotic and mood stabilizer efficacy and tolerability in pediatric and adult patients with bipolar I mania: a 33 comparative analysis of acute, randomized, placebo-controlled trials. Bipolar Disord. 2010; 12(2):116–141. doi:10./j39-568207.xPubMed 33. Farahani A, Correll CU. Are antipsychotics or antidepressants needed for psychotic depression? a systematic review and meta-analysis of trials comparing antidepressant or antipsychotic monotherapy with combination treatment. J Clin Psychiatry. 2012; 73(4):486–496. doi:10.48/JCPr732ubMed 34. Nelson JC, Papakostas GI. Atypical antipsychotic augmentation in major depressive disorder: a meta-analysis of placebo-controlled randomized trials. Am J Psychiatry. 2009; 166(9):980–991. doi:10.76/apj29301PubMed 35. Leucht S, Tardy M, Komossa K, et al. Antipsychotic drugs versus placebo for relapse prevention in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2012; 379(9831):2063–2071. doi:10.6/S4-73(2)9PubMed 36. Anton RF, Moak DH, Latham P. The Obsessive Compulsive Drinking Scale: a self-rated instrument for the quantification of thoughts about alcohol and drinking behavior. Alcohol Clin Exp Res. 1995; 19 (1):92–99. doi:10./j53-279tb014.xPu 37. Flannery BA, Volpicelli JR, Pettinati HM. Psychometric properties of the Penn Alcohol Craving Scale. Alcohol Clin Exp Res. 1999; 23(8):1289–1295. doi:10. 38. DerSimonian R, Laird N. Meta-analysis in clinical trials. Control Clin Trials. 1986; 7(3):177–188. doi:10.6/97-245(8) PubMed 39. Higgins JP, Thompson SG, Deeks JJ, et al. Measuring inconsistency in metaanalyses. BMJ. 2003; 327 (7414): 557–560. doi:10.36/bmj2745PuMed 40. Guardia J, Roncero C, Galan J, et al. A double-blind, placebo-controlled, randomized pilot study comparing quetiapine with placebo, associated to naltrexone, in the treatment of alcohol-dependent patients. Addict Behav. 2011; 36(3):265–269. doi:10.6/jabeh2 0PuMd 41. Baltieri DA, Daró FR, Ribeiro PL, et al. The role of alcoholic beverage preference in the severity of alcohol dependence and adherence to the treatment. Alcohol. 2009; 43 (3):185–195. doi:10.6/jalch2901PubMed 42. Velligan DI, Weiden PJ, Sajatovic M, et al; Expert Consensus Panel on Adherence Problem in Serious and Persistent Mental Illness. The expert consensus guideline series: adherence problem in serious and persistent mental illness. / Clin Psychiatry, 2009; 70 (suppl 4) 1-46, quis 47-48. 43. Correll CU. From receptor pharmacology to improved outcomes: individualising the selection, dosing, and switching of antipsychotics. Eur Psychiatry. 2010; 25(suppl 2):S12–S21. doi:10.6/S924-38()710PubMed 44. Rubio G, Martínez I, Ponce G, et al. Long-acting injectable risperidone compared with zuclopenthixol in the treatment of schizophrenia with substance abuse comorbidity. Can J Psychiatry. 2006; 51(8):531–539. PubMed 45. Loebl T, Angarita GA, Pachas GN, et al. A randomized, double-blind, placebocontrolled trial of long-acting risperidone in cocaine-dependent men. J Clin Psychiatry. 2008; 69(3):480–486. doi:10.48/JCPv69n32ubMed 46. Stedman M, Pettinati HM, Brown ES, et al. A double-blind, placebo-controlled study with quetiapine as adjunct therapy with lithium or divalproex in bipolar I patients with coexisting alcohol dependence. Alcohol Clin Exp Res. 2010; 34(10):1822–1831. doi:10./j53-2701.xPubMed 34 47. Brown ES, Garza M, Carmody TJ. A randomized, double-blind, placebocontrolled add-on trial of quetiapine in outpatients with bipolar disorder and alcohol use disorders. J Clin Psychiatry. 2008; 69(5):701–705. doi:10.48/J 48. Green AI, Burgess ES, Dawson R, et al. Alcohol and cannabis use in schizophrenia: effects of clozapine vs risperidone. Schizophr Res. 2003; 60(1): 81– 85. doi:10.6/S92-4()31PubMed 49. Brunette MF, Drake RE, Xie H, et al. Clozapine use and relapses of substance use disorder among patients with co-occurring schizophrenia and substance use disorders. Schizophr Bull. 2006; 32(4):637–643. doi:10.93/schbul PMed 50. Drake RE, Xie H, McHugo GJ, et al. The effects of clozapine on alcohol and drug use disorders among patients with schizophrenia. Schizophr Bull. 2000; 26(2):441–449. doi:10.93/xfrjunalschb.0346PMed 51. Green AI, Noordsy DL, Brunette MF, et al. Substance abuse and schizophrenia: pharmacotherapeutic intervention. J Subst Abuse Treat. 2008; 34(1):61–71. doi:10.6/jsat278PubMed 52. Falk D, Wang XQ, Liu L, et al. Percentage of subjects with no heavy drinking days: evaluation as an efficacy endpoint for alcohol clinical trials. Alcohol Clin Exp Res. 2010; 34(12):2022–2034. doi:10./j53-27019.xPubMed 53. Schuckit MA, Tipp JE, Bucholz KK, et al. The life-time rates of three major mood disorders and four major anxiety disorders in alcoholics and controls. Addiction. 1997; 92(10):1289–1304. 35