(I3C) и дииндолилметану (DIM)

Регулирование микроРНК естественными агентами в качестве новой
стратегии для лечения рака.
Sethi S , Ли Y , Саркар FH .
Микро РНК ( микроРНК ) представляют собой небольшие однонитевые
некодирующие эндогенные РНК , которые регулируют экспрессию генов
несколько механизмов . Последние данные свидетельствуют о том, что
микроРНК критически вовлечены в патогенез , эволюции и прогрессирования
рака . В микроРНК играют также важную роль для регулирования раковых
стволовых клеток ( ЦОК ). Кроме того, микроРНК , как известно, управлять
процессами эпителиально- мезенхимальных переходного периода ( EMT )
раковых клеток. Это свидетельство предполагает, что микроРНК может служить
целям в лечении рака , и в этом качестве манипулирования микроРНК могут
быть полезны для убийства CSCs или разворота фенотипа ЕМТ раковых клеток.
Таким образом, таргетинг микроРНК , которые дерегулированный при раке ,
может быть перспективной стратегией для терапии рака . В последнее время
регулирование микроРНК естественными , нетоксичных химиопрофилактики в
том числе куркумин , ресвератрол , изофлавонов , (-)- эпигаллокатехин -3галлат ( EGCG ) , ликопин , 3,3 ' - дииндолилметан ( DIM ) и индол-3- карбинол (
I3C ) был описан . Таким образом, природные агенты могут ингибировать
прогрессирование рака , повышают чувствительность наркотиков , обратный
EMT , и предотвратить метастазирование хотя модуляции микроРНК , которая
будет обеспечивать более новую терапевтический подход для лечения рака ,
особенно в сочетании с обычными терапии.
Curr Drug Targets. 2013 Sep;14(10):1167-74.
Regulating miRNA by natural agents as a new strategy for cancer treatment.
Sethi S, Li Y, Sarkar FH.
Author information
Abstract
MicroRNAs (miRNAs) are small single-strand non-coding endogenous RNAs that
regulate gene expression by multiple mechanisms. Recent evidence suggests that
miRNAs are critically involved in the pathogenesis, evolution, and progression of
cancer. The miRNAs are also crucial for the regulation of cancer stem cells (CSCs). In
addition, miRNAs are known to control the processes of Epithelial-to-Mesenchymal
Transition (EMT) of cancer cells. This evidence suggests that miRNAs could serve as
targets in cancer treatment, and as such manipulating miRNAs could be useful for
the killing CSCs or reversal of EMT phenotype of cancer cells. Hence, targeting
miRNAs, which are deregulated in cancer, could be a promising strategy for cancer
therapy. Recently, the regulation of miRNAs by natural, nontoxic chemopreventive
agents including curcumin, resveratrol, isoflavones, (-)-epigallocatechin-3-gallate
(EGCG), lycopene, 3,3'- diindolylmethane (DIM), and indole-3-carbinol (I3C) has been
described. Therefore, natural agents could inhibit cancer progression, increase drug
sensitivity, reverse EMT, and prevent metastasis though modulation of miRNAs,
which will provide a newer therapeutic approach for cancer treatment especially
when combined with conventional therapeutics.
Загрязнение деконьюгации ферментов , полученных из Виноградная улитка
с растительной биологически активных соединений 3,3 '- Diindolylmethane , 5метоксипсорален и 8- метоксипсорален.
Эйнсли - Вальдман CE, Симпкинс ЮЗ, Упадхайя P , Carmella С.Г., Хехт СС , Trudo
SP .
Биологически активные вещества из растительной пищи интенсивно
исследуется для воздействия на профилактику заболеваний . βGlucuronidase/arylsulfatase от Виноградная улитка ( улитки ) обычно
используется, когда количественного воздействия метаболизируется пищевых
компонентов . Тем не менее, мы описываем здесь загрязнение нескольких
препаратов данного ферментного препарата с 3,3 ' - дииндолилметан ( DIM ) , 8метоксипсорален (8 - СС ) , и 5 - метоксипсорален (5- СС ) , Bioactives от
крестоцветных и зонтичных овощей под следствием в качестве предполагаемых
рака химиопрофилактики . Мы определили подготовку кишечной палочки из β глюкуронидазы как свободный от загрязнения с любой из тестируемых
соединений . Эти результаты демонстрируют важность выбора
соответствующих ферментных препаратов при количественной природные ,
соединения уровень трассировки в биологических жидкостях .
Food Chem Toxicol. 2013 Dec;62:188-93. doi: 10.1016/j.fct.2013.08.055. Epub 2013
Aug 30.
Contamination of deconjugation enzymes derived from Helix pomatia with the
plant bioactive compounds 3,3'-diindolylmethane, 5-methoxypsoralen, and 8methoxypsoralen.
Ainslie-Waldman CE, Simpkins SW, Upadhyaya P, Carmella SG, Hecht SS, Trudo SP.
Bioactive compounds from plant foods are intensely investigated for effects on
disease prevention. β-Glucuronidase/arylsulfatase from Helix pomatia (snail) is
commonly used when quantifying exposure to metabolized dietary components.
However, we describe here the contamination of multiple formulations of this
enzyme preparation with 3,3'-diindolylmethane (DIM), 8-methoxypsoralen (8-MOP),
and 5-methoxypsoralen (5-MOP), bioactives from cruciferous and apiaceous
vegetables under investigation as putative cancer chemopreventive agents. We
identified an Escherichia coli preparation of β-glucuronidase as free from
contamination with any of the compounds tested. These results demonstrate the
importance of selecting appropriate enzyme preparations when quantifying
naturally occurring, trace level compounds in biological fluids.
Индолы
смягчить
развитие
экспериментального
аутоиммунного
энцефаломиелита индукцией взаимного дифференциации регуляторных Т-
клеток и клеток Th17 .
Роуз М, Сингх Н.П., Nagarkatti PS , Nagarkatti М.
Предпосылки и цель :Диетические индола , индол -3-карбинол ( I3C ) и
дииндолилметана (DIM) , обладают противораковыми свойствами и проявляют
характеристики арил углеводородного рецептора (AHR ) лигандов . Потому AhR
активации недавно было показано, регулирует Т-клеток , мы проверили
гипотезу, что I3C и DIM может посредничать противовоспалительными
свойствами , способствуя нормативно Т-клеток ( Т- регистры ) дифференциацию
, предотвращая клетки Th17 .
Экспериментальный подход :
Мы исследовали терапевтическую эффективность I3C и DIM против
экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита ( ЕАЕ ), мышиной
модели рассеянного склероза (РС ) . Эффективность оценивали на основании
клинических показателей паралича , гистопатологией , сыворотки цитокинов и
инфильтрации Т-клеток в ЦНС. Далее мы изучили механизм индукции Т-клеток
против миелина олигодендроцитов гликопротеина ( MOG35 -55) пептида , как в
естественных условиях и в пробирке, в частности, следственным
дифференцировку Т- уставы и Th17 клетки, и определяется, если индолы
действуют через Ар.
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ :
Предварительная обработка мышей EAE с I3C или DIM полностью
предотвратить клинические симптомы и клеточную инфильтрацию в ЦНС .
Кроме того, пост- обработка EAE с I3C или DIM оказался весьма эффективным в
сокращении общую тяжесть заболевания. Кроме того, И3К или DIM
способствовало поколения Т- уставы , в то время как вниз регулирования
индукцию МНГ - специфических клеток Th17 . Регулирование FoxP3 индукции и
подавления клеток Th17 по индолы в естественных условиях и в пробирке ,
оказались AhR — зависимыми.
ВЫВОДЫ И ПОСЛЕДСТВИЯ :
Вместе наши исследования показывают, впервые , что I3C и DIM может
служить новые терапии для подавления нейровоспаления видел во время МС
через активацию AhR .
Br J Pharmacol. 2013 Jul;169(6):1305-21. doi: 10.1111/bph.12205.
Indoles mitigate the development of experimental autoimmune encephalomyelitis
by induction of reciprocal differentiation of regulatory T cells and Th17 cells.
Rouse M, Singh NP, Nagarkatti PS, Nagarkatti M.
BACKGROUND AND PURPOSE: Dietary indole derivatives, indole-3-carbinol (I3C)
and diindolylmethane (DIM), possess anti-cancer properties and exhibit the
characteristics of aryl hydrocarbon receptor (AhR) ligands. Because AhR activation
has recently been shown to regulate T cell differentiation, we tested the hypothesis
that I3C and DIM may mediate anti-inflammatory properties by promoting
regulatory T cell (T-regs) differentiation while inhibiting Th17 cells.
EXPERIMENTAL APPROACH: We investigated the therapeutic efficacy of I3C and
DIM against experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), a murine model of
multiple sclerosis (MS). The efficacy was evaluated based on clinical scores of
paralysis, histopathology, serum cytokines and infiltration of T cells in the CNS. We
next studied the mechanism of induction of T cells against myelin oligodendrocyte
glycoprotein (MOG35-55 ) peptide, both in vivo and in vitro, specifically investigating
the differentiation of T-regs and Th17 cells, and determined if indoles were acting
through AhR.
KEY RESULTS: Pretreatment of EAE mice with I3C or DIM completely prevented the
clinical symptoms and cellular infiltration into the CNS. Also, post-treatment of EAE
with I3C or DIM proved highly effective in curtailing the overall severity of the
disease. In addition, I3C or DIM promoted the generation of T-regs, while downregulating the induction of MOG-specific Th17 cells. The regulation of FoxP3
induction and suppression of Th17 cells by indoles in vivo and in vitro were found to
be AhR-dependent.
CONCLUSIONS AND IMPLICATIONS: Together, our studies demonstrate for the first
time that I3C and DIM may serve as novel therapeutics to suppress
neuroinflammation seen during MS through activation of AhR.
Индол -3-карбинол и 3 ', 3'- эффект Diindolylmethane модулировать
андроген по CC хемокина 2 -лиганда и привлечение моноцитов в клетках рака
простаты .
Ким Е.К., Ким Ю.С., Милнер JA , Ван TT .
Воспаление играет важную роль в развитии опухолей простаты. Набор
воспалительных моноцитов к месту опухоли опосредуется CC хемокина лиганда
2 ( CCL2 ) посредством связывания с его рецептором CCR2 . Мы предположили,
что андрогенов может модулировать выражение CCL2 в гормональных
проблематику клеток рака простаты и тем самым способствовать вербовке
моноцитов. Учитывая подавляющее действие соединений брокколи ,
полученных индол -3-карбинол ( I3C ) и 3,3 ' - дииндолилметан ( DIM ) на
андроген-зависимых путей , мы также рассуждал, что I3C и DIM может
модулировать эффект андрогенов на CCL2 -опосредованной пути .
Дигидротестостерон был найден , чтобы вызвать зависящих от времени ( 0-72
часов) и зависит от концентрации ( 0-1 нмоль / л ) повышение уровня CCL2
мРНК в андроген-чувствительных клеток рака простаты человека ( LNCaP ). Это
увеличение CCL2 мРНК переписывался с повышенной секрецией CCL2 белка.
Эффект дигидротестостерон было опосредовано через андрогенов рецепторов
(АР ) - зависимый путь как небольшой ингибитор РНК против АР отрицал
индукцию CCL2 . Хотя дигидротестостерон также индуцируется TWIST1 мРНК , в
связанной с переходом фактор эпителиальных мезенхимальных и
предполагаемую индуктор CCL2 , блокируя свое выражение с небольшим
ингибитора РНК не ингибирует дигидротестостерон индукцию CCL2 мРНК.
Кроме того, кондиционированные среды от андрогенов обработанных клеток
способствует человеческой моноцитов ТНР- 1 миграцию клеток , и этот эффект
был заблокирован антитела против CCL -2. Оба И3К и DIM ингибирует
рекламные эффекты дигидротестостерон на CCL2 и миграции. Эти результаты
показывают, что андрогенов может регулировать CCL2 и способствовать
воспалительные микросреду в опухолях простаты и что этот процесс может
быть заблокирован соединений брокколи происхождения .
Cancer Prev Res (Phila). 2013 Jun;6(6):519-29. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-12-0419.
Epub 2013 Apr 12.
Indole-3-carbinol and 3',3'-diindolylmethane modulate androgen's effect on C-C
chemokine ligand 2 and monocyte attraction to prostate cancer cells.
Kim EK, Kim YS, Milner JA, Wang TT.
Inflammation has a role in prostate tumorigenesis. Recruitment of inflammatory
monocytes to the tumor site is mediated by C-C chemokine ligand 2 (CCL2) through
binding to its receptor CCR2. We hypothesized that androgen could modulate CCL2
expression in hormone-responsive prostate cancer cells and thereby promote
recruitment of monocytes. Given the inhibitory effect of broccoli-derived
compounds indole-3-carbinol (I3C) and 3,3'-diindolylmethane (DIM) on androgendependent pathways, we also reasoned that I3C and DIM could modulate the effect
of androgen on CCL2-mediated pathways. Dihydrotestosterone was found to induce
a time-dependent (0-72 hours) and concentration-dependent (0-1 nmol/L) increase
in CCL2 mRNA levels in androgen-responsive human prostate cancer cells (LNCaP).
This increase in CCL2 mRNA corresponded with increased secretion of CCL2 protein.
The effect of dihydrotestosterone was mediated through an androgen receptor (AR)dependent pathway as small inhibitor RNA against AR negated the induction of CCL2.
Although dihydrotestosterone also induced TWIST1 mRNA, an epithelialmesenchymal transition-related factor, and purported inducer of CCL2, blocking its
expression with small inhibitor RNA did not inhibit dihydrotestosterone induction of
CCL2 mRNA. Moreover, conditioned media from androgen-treated cells promoted
human monocyte THP-1 cell migration and this effect was blocked by antibody
against CCL-2. Both I3C and DIM inhibited promotional effects of
dihydrotestosterone on CCL2 and migration. These results show that androgen may
regulate CCL2 and promote inflammatory microenvironment in prostate tumors and
that this process can be blocked by broccoli-derived compounds.
Антиоксидант функция изофлавонов и 3,3 ' - дииндолилметан : они важны
для профилактики и лечения рака ?
Ли У, Гонконг D , Ахмад, Бао B , Саркар FH .
ЗНАЧЕНИЕ :
Окислительный стресс был механистически связано с старения и хронических
заболеваний , включая рак. На самом деле , окислительный статус стресс,
хроническое воспаление болезнь , связанных , и рак произошел в стареющего
населения тесно взаимосвязаны. Хорошо известно , что активация ядерного
фактора каппа В ( NF-kB ) играет важную роль в оксидативного стресса ,
воспаления и канцерогенеза. Таким образом, нацеливание NF-kB является
важным профилактической или терапевтической стратегией от окислительного
стресса , воспаления и рака.
Последние достижения :Разнообразие природных соединений было
установлено, уменьшить окислительный стресс через их антиоксидантной
активностью . Среди них изофлавонов , индол -3-карбинол ( I3C ), а его в
естественных димерный соединение 3,3 '- дииндолилметана (DIM) показали
обнадеживающие их воздействие на ингибирование NF-кВ с соответствующим
снижением окислительного стресса.
ВАЖНЫЕ ВОПРОСЫ :Было установлено, что изофлавоны , И3К , и DIM может
ингибировать развитие рака и прогрессирование путем регулирования
несколько путей клеточной сигнализации , которые связаны с окислительным
стрессом и значительно отменено в рака.
БУДУЩИЕ НАПРАВЛЕНИЯ :Антиоксидантной и противораковые эффекты этих
естественных факторов делают их сильными кандидатами для
химиопрофилактики и / или терапии против злокачественных опухолей
человека . Тем не менее, больше клинические испытания необходимы , чтобы
оценить эффекты изофлавонов и DIM для профилактики развития рака , а также
для лечения рака по отдельности или в комбинации с обычными терапии рака
Antioxid Redox Signal. 2013 Jul 10;19(2):139-50. doi: 10.1089/ars.2013.5233. Epub
2013 Mar 14.
Antioxidant function of isoflavone and 3,3'-diindolylmethane: are they important
for cancer prevention and therapy?
Li Y, Kong D, Ahmad A, Bao B, Sarkar FH.
SIGNIFICANCE: Oxidative stress has been mechanistically linked with aging and
chronic diseases, including cancer. In fact, oxidative stress status, chronic diseaserelated inflammation, and cancer occurred in the aging population are tightly
correlated. It is well known that the activation of nuclear factor kappa B (NF-κB)
plays important roles in oxidative stress, inflammation, and carcinogenesis.
Therefore, targeting NF-κB is an important preventive or therapeutic strategy against
oxidative stress, inflammation, and cancer.
RECENT ADVANCES: A variety of natural compounds has been found to reduce
oxidative stress through their antioxidant activity. Among them, isoflavone, indole-3carbinol (I3C), and its in vivo dimeric compound 3,3'-diindolylmethane (DIM) have
shown their promising effects on the inhibition of NF-κB with corresponding
reduction of oxidative stress.
CRITICAL ISSUES: It has been found that isoflavone, I3C, and DIM could inhibit
cancer development and progression by regulating multiple cellular signaling
pathways that are related to oxidative stress and significantly deregulated in cancer.
FUTURE DIRECTIONS:
The antioxidative and anticancer effects of these natural agents make them strong
candidates for chemoprevention and/or therapy against human malignancies.
However, more clinical trials are needed to evaluate the effects of isoflavone and
DIM for the prevention of cancer development and also for the treatment of cancer
either alone or in combination with conventional cancer therapeutics.
Целевые регулирование сигнализации PI3K/Akt/mTOR/NF-κB по индольных
соединений и их производных : механистические данные и биологические
последствия для терапии рака.
Ахмад, Бирзака B , Ли У, Гонконг D , Бао B , Шоберт R , Padhye С.Б., Саркар FH .
Индолы , найденные в крестоцветных овощах , являются мощными
противораковые агенты . Исследования с индол-3- карбинол ( I3C ) и его димера
продукта, 3,3 '- дииндолилметан ( DIM ) позволяют предположить, что эти
соединения имеют способность дерегуляции несколько путей клеточной
сигнализации , в том числе PI3K/Akt/mTOR сигнального пути . Эти природные
соединения также являются эффективными модуляторы вниз по течению
транскрипционного фактора NF-kB сигнализации , которые могут помочь
объяснить их способность ингибировать инвазию и ангиогенез , и
сторнирования эпителиально- мезенхимальных перехода (EMT ) фенотипа и
лекарственной устойчивости . Сигнализация через PI3K/Akt/mTOR и NF-kB путь
все чаще реализуется играть важную роль в ЕМТ через регулирование новых
микроРНК , которые еще раз подтверждает важность этого сигнальной сети и ее
правил по индольных соединений . Здесь мы рассмотрим имеющуюся
литературу на модуляции сигналов PI3K/Akt/mTOR/NF-κB со стороны как
родителей I3C и DIM , а также их аналоги / производные , в попытке каталог
свою противораковой активностью .
Anticancer Agents Med Chem. 2013 Sep;13(7):1002-13.
Targeted regulation of PI3K/Akt/mTOR/NF-κB signaling by indole compounds and
their derivatives: mechanistic details and biological implications for cancer therapy.
Ahmad A, Biersack B, Li Y, Kong D, Bao B, Schobert R, Padhye SB, Sarkar FH.
Indole compounds, found in cruciferous vegetables, are potent anti-cancer agents.
Studies with indole-3-carbinol (I3C) and its dimeric product, 3,3'-diindolylmethane
(DIM) suggest that these compounds have the ability to deregulate multiple cellular
signaling pathways, including PI3K/Akt/mTOR signaling pathway. These natural
compounds are also effective modulators of downstream transcription factor NF-κB
signaling which might help explain their ability to inhibit invasion and angiogenesis,
and the reversal of epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) phenotype and drug
resistance. Signaling through PI3K/Akt/mTOR and NF-κB pathway is increasingly
being realized to play important role in EMT through the regulation of novel miRNAs
which further validates the importance of this signaling network and its regulations
by indole compounds. Here we will review the available literature on the modulation
of PI3K/Akt/mTOR/NF-κB signaling by both parental I3C and DIM, as well as their
analogs/derivatives, in an attempt to catalog their anticancer activity.
Модуляция экспрессии CYP19 соками капусты и их активных компонентов:
индол -3-карбинол и 3,3 '- diindolylmethene в линиях груди эпителиальных
клеток человека .
Licznerska BE , Szaefer Н, Murias М, Bartoszek, Баер - Dubowska У.
НАЗНАЧЕНИЕ:Целью данного исследования было оценить влияние
белокочанной капусты и квашеной капустой соков различного происхождения и
индол- 3 -карбинол ( I3C ) и дииндолилметан ( DIM ) на экспрессию CYP19 гена,
кодирующего ароатазы , ключевого фермента синтеза эстрогенов .
МЕТОДЫ :Линий молочной железы человека ( клеток MCF7 , MDA-MB- 231 и
MCF10A ) были рассмотрены , чтобы сравнить действие соков капусты против
их активных компонентов ( I3C , DIM ). ПЦР в реальном времени и Вестерн-блот
были использованы для того, чтобы проанализировать CYP19 мРНК и белка
соответственно.
РЕЗУЛЬТАТЫ:Основные отличия в том, на CYP19 стенограммы и белковом
уровне были найдены между соков капусты ( в 2,5-25 мл / л концентрации ) и
индолы ( в 2,5-50 мкМ дозах) в трех клеточных линий. В то время как соки
капусты на более низких дозах уменьшилась ароматазы выражение в
nontumorigenic / иммортализованных клеток молочной железы MCF10A ( 0,25
0,86 раза изменениями, Р <0,05) , И3К и DIM были более эффективны в
уменьшении ароматазы выражение в эстроген-зависимых раковых клеток
молочной железы MCF7 (изменить 0,24 - 0,82 раза, Р <0,05) . Ингибирование
ароматазы по сока , полученного из капусты , выращенной на промышленной
ферме коррелирует с индукцией апоптоза (изменение в 1,7 1,8 раза, Р <0,01) в
MCF10A клеток. В эстроген- независимым MDA-MB- 231 клеток , вплоть
регуляции экспрессии CYP19 по I3C и DIM ( 1.5 -2.0 -кратное изменение , P
<0,05) наблюдалось. Аналогичным образом, в клетках MCF7 соки увеличилось
ароматазы выражение (1.1 -2.2 -кратное изменение, Р <0,05) .
ЗАКЛЮЧЕНИЕ :Эти результаты , в частности , что полученные в nontumorigenic
/ увековечены MCF10A клеток , позволяют предположить, что
химиопрофилактическим деятельность капусты против рака молочной железы
наблюдается в эпидемиологических исследованиях может быть частично
объяснено ингибирования экспрессии ароматазы .
Eur J Nutr. 2013 Aug;52(5):1483-92. doi: 10.1007/s00394-012-0455-9. Epub 2012
Oct 23.
Modulation of CYP19 expression by cabbage juices and their active components:
indole-3-carbinol and 3,3'-diindolylmethene in human breast epithelial cell lines.
Licznerska BE, Szaefer H, Murias M, Bartoszek A, Baer-Dubowska W.
PURPOSE: The aim of this study was to evaluate the effect of white cabbage and
sauerkraut juices of different origin and indole-3-carbinol (I3C) and diindolylmethane
(DIM) on expression of CYP19 gene encoding aromatase, the key enzyme of estrogen
synthesis.
METHODS: Human breast cell lines (MCF7, MDA-MB-231 and MCF10A) were
examined to compare the action of cabbage juices versus their active components
(I3C, DIM). Real-time PCR and Western blot were used in order to analyse CYP19
mRNA and protein, respectively.
RESULTS: Remarkable differences in the effect on CYP19 transcript and protein
level were found between the cabbage juices (in 2.5-25 mL/L concentrations) and
indoles (in 2.5-50 μM doses) in the three cell lines. While cabbage juices at the lower
doses diminished the aromatase expression in nontumorigenic/immortalized
MCF10A breast cells (0.25-0.86-fold change, P < 0.05), I3C and DIM were more
efficient in decreasing the aromatase expression in estrogen-dependant MCF7 breast
cancer cells (0.24-0.82-fold change, P < 0.05). Inhibition of aromatase by juice
obtained from cabbage grown on industrial farm was correlated with the induction
of apoptosis (1.7-1.8-fold change, P < 0.01) in MCF10A cells. In estrogenindependent MDA-MB-231 cells, up-regulation of CYP19 expression by I3C and DIM
(1.5-2.0-fold change, P < 0.05) was observed. Similarly, in MCF7 cells juices increased
aromatase expression (1.1-2.2-fold change, P < 0.05).
CONCLUSION:
These
results,
particularly
that
obtained
in
nontumorigenic/immortalized MCF10A cells, suggest that chemopreventive activity
of cabbage against breast cancer observed in epidemiological studies may be partly
explained by inhibition of the aromatase expression.
Активация AMP- активированной протеинкиназы на 3,3 '- дииндолилметан
(DIM) связано с человеческой простаты смерти раковых клеток в пробирке и в
естественных условиях.
Чэнь D , Банерджи S , Цуй КК , Гонконг D , Саркар FH , Доу QP .
Существует большой объем научных доказательств того, что 3,3 'Diindolylmethane (DIM) ,соединение, полученное из переваривания индол-3карбинол , который в изобилии в овощах семейства крестоцветных , таит
противоопухолевую активность в пробирке и в естественных условиях .
Накопленные данные показывают, что AMP- активированной протеинкиназы (
AMPK ) играет существенную роль в клеточной энергии гомеостаза и развитии
опухоли и что таргетинг AMPK может быть перспективным терапевтическим
вариантом для лечения рака в клинике. Ранее мы сообщали ,
чтосформулированы DIM (BR- DIM ; далее как B- DIM ) с более высокой
биодоступности был способен индуцировать апоптоз и подавляют рост клеток,
ангиогенез и вторжение раковых клеток простаты. Однако точное
молекулярный механизм (ы) для противораковых эффектов B- DIM не были
полностью выяснены. В настоящей работе мы исследовали ли AMPактивированной протеинкиназы ( AMPK ) является молекулярная мишень BDIM в человеческих раковых клеток простаты. Наши результаты показали ,
впервые , что B- DIM может активировать сигнальный путь AMPK , связанное с
подавлением мишени рапамицина млекопитающих ( МРМ ) , понижающая
регуляция рецептора андрогена (AR) выражение и индукция апоптоза в обоих
андроген- чувствительной LNCaP и андроген- нечувствительным С4 -2B клетки
рака простаты . B- DIM также активирует AMPK и вниз регулирует AR в андрогеннезависимых опухолей С4 -2B простаты ксенотрансплантаты у мышей SCID . Эти
результаты показывают, что B- DIM могут быть использованы в качестве
потенциального противоракового средства в клинике для профилактики и / или
лечения рака предстательной железы , независимо от андрогенов
отзывчивости , хотя может потребоваться функциональный AR .
PLoS One. 2012;7(10):e47186. doi: 10.1371/journal.pone.0047186. Epub 2012 Oct9.
Activation of AMP-activated protein kinase by 3,3'-Diindolylmethane (DIM) is
associated with human prostate cancer cell death in vitro and in vivo.
Chen D, Banerjee S, Cui QC, Kong D, Sarkar FH, Dou QP.
There is a large body of scientific evidence suggesting that 3,3'-Diindolylmethane
(DIM), a compound derived from the digestion of indole-3-carbinol, which is
abundant in cruciferous vegetables, harbors anti-tumor activity in vitro and in vivo.
Accumulating evidence suggests that AMP-activated protein kinase (AMPK) plays an
essential role in cellular energy homeostasis and tumor development and that
targeting AMPK may be a promising therapeutic option for cancer treatment in the
clinic. We previously reported that a formulated DIM (BR-DIM; hereafter referred as
B-DIM) with higher bioavailability was able to induce apoptosis and inhibit cell
growth, angiogenesis, and invasion of prostate cancer cells. However, the precise
molecular mechanism(s) for the anti-cancer effects of B-DIM have not been fully
elucidated. In the present study, we investigated whether AMP-activated protein
kinase (AMPK) is a molecular target of B-DIM in human prostate cancer cells. Our
results showed, for the first time, that B-DIM could activate the AMPK signaling
pathway, associated with suppression of the mammalian target of rapamycin
(mTOR), down-regulation of androgen receptor (AR) expression, and induction of
apoptosis in both androgen-sensitive LNCaP and androgen-insensitive C4-2B
prostate cancer cells. B-DIM also activates AMPK and down-regulates AR in
androgen-independent C4-2B prostate tumor xenografts in SCID mice. These results
suggest that B-DIM could be used as a potential anti-cancer agent in the clinic for
prevention and/or treatment of prostate cancer regardless of androgen
responsiveness, although functional AR may be required.
3,3 '- дииндолилметана индуцирует фактор активации транскрипции 3 (
ATF3 ) через ATF4 в человеческих клеток колоректального рака .
Ли SH , мин кВт , Чжан X , Пэк SJ .
3,3 '- Diindolylmethane (DIM) является одним из основных в естественных
условиях продукт конденсации индол-3- карбинол , который присутствует в
крестоцветных овощей . Хотя эти соединения были широко вовлечены в
противоопухолевых и проапоптотических свойств в животных , а также модели
в пробирке рака, лежащие в основе клеточные механизмы , регулируемые DIM
лишь частично понял . Активация фактора транскрипции 3 ( ATF3 ) является
членом АТФ / с- AMP отклика элемента привязки ( CREB ) подсемейства
базового области лейцин молнии семьи и , как известно, индуцирует апоптоз в
человеческой колоректального рака (CRC) клеток . Настоящее исследование
было проведено с целью выяснить молекулярный механизм индукции ATF3 по
DIM в клетках человека CRC. Лечение DIM индуцированной апоптоз и
индуцированную экспрессию гена ATF3 в белковых и мессенджеров уровней
РНК . DIM увеличился ATF3 промоторной активностью , а область -84 до +34 в
ATF3 промоутер отвечает за активацию промотора по DIM. Этот регион
содержал сайт связывания АТФ . Удаление и точечная мутация связывающего
сайта АТФ ( -23 до -16 ) отменил ATF3 активацию промотора DIM , а избыточная
экспрессия ATF4 повышенной ATF3 трансактивации . Хроматина
иммунопреципитации подтвердил связывание ATF4 в ATF3 промоутера.
Ингибирование экспрессии ATF4 малыми результатами РНК-интерференции в
репрессии DIM- индуцированной экспрессии ATF3 . Данное исследование
показывает, что DIM стимулирует экспрессию ATF3 через ATF4 опосредованного
пути , а затем индуцирует апоптоз в клетках человека CRC.
J Nutr Biochem. 2013 Apr;24(4):664-71. doi: 10.1016/j.jnutbio.2012.03.016. Epub
2012 Jul 21.
3,3'-diindolylmethane induces activating transcription factor 3 (ATF3) via ATF4 in
human colorectal cancer cells.
Lee SH, Min KW, Zhang X, Baek SJ.
3,3'-Diindolylmethane (DIM) is a major in vivo condensation product of indole-3carbinol, which is present in cruciferous vegetables. Although these compounds have
been widely implicated in antitumorigenic and proapoptotic properties in animal as
well as in vitro models of cancer, the underlying cellular mechanisms regulated by
DIM are only partially understood. Activating transcription factor 3 (ATF3) is a
member of the ATF/c-AMP response element-binding (CREB) subfamily of the basicregion leucine zipper family and has been known to induce apoptosis in human
colorectal cancer (CRC) cells. The present study was performed to elucidate the
molecular mechanism of ATF3 induction by DIM in human CRC cells. The DIM
treatment induced apoptosis and induced ATF3 gene expression at protein and
messenger RNA levels. DIM increased ATF3 promoter activity, and the region of -84
to +34 within ATF3 promoter was responsible for promoter activation by DIM. This
region contained an ATF binding site. Deletion and point mutation of the ATF binding
site (-23 to -16) abolished ATF3 promoter activation by DIM, and overexpression of
ATF4 enhanced ATF3 transactivation. Chromatin immunoprecipitation assay
confirmed the binding of ATF4 in the ATF3 promoter. Inhibition of ATF4 expression by
small interference RNA results in repression of DIM-induced ATF3 expression. The
current study demonstrates that DIM stimulates ATF3 expression through ATF4mediated pathway and subsequently induces apoptosis in human CRC cells.
3,3 '- Diindolylmethane , но не индол-3- карбинол , ингибирует
гистондеацетилазы активность в клетках рака простаты .
Бивер Л.М., Ю. TW , Соколовский Е. И. , Уильямс DE , Дэшвуд RH , Хо Е.
Увеличение потребления крестоцветных овощей связано со снижением риска
развития рака простаты . Индол- 3-карбинол ( I3C ) и 3,3 '- дииндолилметана
(DIM) фитохимические , полученные из крестоцветных овощей , которые
показали обещание в подавлении рака простаты у экспериментальных моделей
. Гистондеацетилазы (HDAC ) ингибирование является новой мишенью для
профилактики и лечения рака . Мы стремились изучить влияние I3C и DIM на
HDACs в простаты клеточных линий человека рака : андрогенов
нечувствительные PC- 3 клетки и андрогенов чувствительные LNCaP клеток .
И3К незначительно ингибирует активность HDAC в клетках LNCaP на 25 %, но не
ингибирование HDAC активности не было обнаружено в PC- 3 клетки. В
противоположность этому, DIM значительно ингибирует активность HDAC в
обеих клеточных линиях на целых 66 %. Снижение HDAC активности
коррелирует с повышенной экспрессией р21 , известного мишень для
ингибиторов HDAC . DIM лечение вызвало значительное снижение экспрессии
HDAC2 белка в обеих линиях раковых клеток , но не значительные изменения в
уровнях белков из HDAC1 , HDAC3 , HDAC4 , HDAC6 или HDAC8 был обнаружен .
Взятые вместе, эти результаты показывают, что ингибирование HDAC
деятельности по DIM может способствовать антипролиферативных эффектов
фитохимические " в простате . Способность DIM целевой аномальным
эпигенетические паттерны , в дополнение к его воздействия на детоксикации
канцерогенов , может сделать его эффективным химиопрофилактическим агент
, направляя несколько этапов канцерогенеза простаты.
Toxicol Appl Pharmacol. 2012 Sep 15;263(3):345-51. doi: 10.1016/j.taap.2012.07.007.
Epub 2012 Jul 16.
3,3'-Diindolylmethane, but not indole-3-carbinol, inhibits histone deacetylase
activity in prostate cancer cells.
Beaver LM, Yu TW, Sokolowski EI, Williams DE, Dashwood RH, Ho E.
Increased consumption of cruciferous vegetables is associated with a reduced risk
of developing prostate cancer. Indole-3-carbinol (I3C) and 3,3'-diindolylmethane
(DIM) are phytochemicals derived from cruciferous vegetables that have shown
promise in inhibiting prostate cancer in experimental models. Histone deacetylase
(HDAC) inhibition is an emerging target for cancer prevention and therapy. We
sought to examine the effects of I3C and DIM on HDACs in human prostate cancer
cell lines: androgen insensitive PC-3 cells and androgen sensitive LNCaP cells. I3C
modestly inhibited HDAC activity in LNCaP cells by 25% but no inhibition of HDAC
activity was detected in PC-3 cells. In contrast, DIM significantly inhibited HDAC
activity in both cell lines by as much as 66%. Decreases in HDAC activity correlated
with increased expression of p21, a known target of HDAC inhibitors. DIM treatment
caused a significant decrease in the expression of HDAC2 protein in both cancer cell
lines but no significant change in the protein levels of HDAC1, HDAC3, HDAC4,
HDAC6 or HDAC8 was detected. Taken together, these results show that inhibition of
HDAC activity by DIM may contribute to the phytochemicals' anti-proliferative
effects in the prostate. The ability of DIM to target aberrant epigenetic patterns, in
addition to its effects on detoxification of carcinogens, may make it an effective
chemopreventive agent by targeting multiple stages of prostate carcinogenesis.
Diindolilmethane (DIM) селективно ингибирует раковые стволовые клетки .
Семов, Iourtchenco L , Лю Л.Ф., Ли Ю, Сюй Y , Су X , Muyjnek Е, Киселев В,
Alakhov В.
Эпидемиологические
исследования
неоднократно
показали
химиопрофилактического эффекты крестоцветных овощей . Индол -3-карбинол
( I3C ) и его метаболита дииндолилметана (DIM) были идентифицированы в
этих растений в качестве активных ингредиентов , и их противоопухолевой
активностью были подтверждены в нескольких в пробирке и в естественных
экспериментов. Здесь мы демонстрируем , что DIM является селективным и
мощным ингибитором раковых стволовых клеток ( ЦОК ). В нескольких раковых
клеточных линиях , DIM ингибирует образование сфера опухоли в
концентрации 30-300 раз ниже, чем концентрации , необходимые для
подавления роста родительских клеток , культивируемых, как прикрепленной
культуре . Мы также обнаружили, что лечение с DIM преодолевает химическую
устойчивость в ЦОК в цитотоксических , таких как паклитаксел , доксорубицин, и
SN-38 . Предварительная обработка опухолевых сфер с DIM до имплантации
мышам значительно замедляло рост первичных опухолей по сравнению с
опухолями , образованных необработанных сферах опухолей. Концентрации
DIM , необходимые для подавления образования ОКК в ближней зоне для тех,
достижимые в плазме человека после перорального приема соединения .
Таким образом, DIM потенциально может быть использован у больных раком ,
либо самостоятельно , либо в комбинации с существующими препаратами .
Biochem
Biophys
Res
Commun.
2012
Jul
20;424(1):45-51.
doi:
10.1016/j.bbrc.2012.06.062. Epub 2012 Jun 19.
Diindolilmethane (DIM) selectively inhibits cancer stem cells.
Semov A, Iourtchenco L, Liu LF, Li S, Xu Y, Su X, Muyjnek E, Kiselev V, Alakhov V.
Epidemiologic studies repeatedly have shown chemopreventive effects of
cruciferous vegetables. Indole-3-carbinol (I3C) and its metabolite diindolylmethane
(DIM) were identified in these plants as active ingredients and theirs anti-tumor
activities were confirmed in multiple in vitro and in vivo experiments. Here, we
demonstrate that DIM is a selective and potent inhibitor of cancer stem cells (CSCs).
In several cancer cell lines, DIM inhibited tumor sphere formation at the
concentrations 30-300 times lower than concentrations required for growth
inhibition of parental cells cultured as adherent culture. We also found that
treatment with DIM overcomes chemoresistance of CSCs to cytotoxics, such as
paclitaxel, doxorubicin, and SN-38. Pre-treatment of tumor spheres with DIM before
implantation to mice significantly retarded the growth of primary tumors compared
to tumors formed by untreated tumor spheres. The concentrations of DIM required
to suppress CSCs formation are in the close range to those achievable in human
plasma after oral dosing of the compound. Therefore, DIM can potentially be used in
cancer patients, either alone, or in combinations with existing drugs.
Модуляция CYP1A1 , CYP1A2 и выражения CYP1B1 по соков капусты и
индолы в груди клеточных линий человека .
Szaefer Н, Licznerska B , Krajka - Kuźniak В, Bartoszek, Баер - Dubowska У.
Эпидемиологические исследования показали, что потребление капусты и
квашеной капусты связано со значительным снижением числа случаев рака
молочной железы . Эстрогены считаются основным фактором риска рака
молочной железы и их метаболизм на Р450 существенно способствует
канцерогенной активности . Целью данного исследования было изучить
влияние капусты и квашеной капустой соков различного происхождения на
профиля экспрессии генов в метаболизм эстрогенов ключевых ферментов (
CYP1A1 , CYP1A2 , CYP1B1 ) в клеточных линиях рака молочной MCF7 , MDA-MB231 , и MCF10A . Эффекты соков капусты были по сравнению с оказываемое
индол -3-карбинол ( I3C ) и 3,3 '- Diindolylmethane (DIM) . Лечение соками
капусты или индолы в течение 72 ч влияет на экспрессию генов семьи CYP1 в
камерного типа зависимым образом . Их индукции был найден во всех
клеточных линиях , но отношение CYP1A1 в CYP1B1 1,22 - до 10,6 раза в пользу
для CYP1A1 в MCF7 и MCF10A клеток. Повышенные уровни CYP1A2 по
сравнению с CYP1B1 наблюдались также в клетках MCF7 . В противоположность
этому, в MDA-MB- 231 клеток CYP1B1 был преимущественно индуцированной .
Так как клеточные линии исследованные отличаются мощностью вторжения ,
эти результаты подтверждают эпидемиологические наблюдения и частично
объяснить механизм химиопрофилактического деятельности белых продуктов
капусты.
Nutr Cancer. 2012 Aug;64(6):879-88. doi: 10.1080/01635581.2012.690928. Epub
2012 Jun 20.
Modulation of CYP1A1, CYP1A2 and CYP1B1 expression by cabbage juices and
indoles in human breast cell lines.
Szaefer H, Licznerska B, Krajka-Kuźniak V, Bartoszek A, Baer-Dubowska W.
Epidemiological studies have shown that consumption of cabbage and sauerkraut
is connected with significant reduction of breast cancer incidences. Estrogens are
considered a major breast cancer risk factor and their metabolism by P450 enzymes
substantially contributes to carcinogenic activity. The aim of this study was to
investigate the effect of cabbage and sauerkraut juices of different origin on the
expression profile of the estrogen metabolism key enzymes (CYP1A1, CYP1A2,
CYP1B1) in breast cell lines MCF7, MDA-MB-231, and MCF10A. The effects of
cabbage juices were compared with that exerted by indole-3-carbinol (I3C) and 3,3'diindolylmethane (DIM). The treatment with cabbage juices or indoles for 72 h
affected the expression of CYP1 family genes in cell-type dependent manner. Their
induction was found in all cell lines, but the ratio of CYP1A1 to CYP1B1 was 1.22- to
10.6-fold in favor to CYP1A1 in MCF7 and MCF10A cells. Increased levels of CYP1A2
in comparison with CYP1B1 were also observed in MCF7 cells. In contrast, in MDAMB-231 cells CYP1B1 was preferentially induced. Since the cell lines investigated
differ in invasion capacity, these results support epidemiological observations and
partly explain the mechanism of the chemopreventive activity of white cabbage
products.
3,3 '- Diindolylmethane вызывает G1 арест и апоптоз в острого
лимфобластного клеток человека Т- клеточный лейкоз .
Шори LE , Хэгмен А.М., Уильямс DE , Хо Е, Дэшвуд RH , Benninghoff AD .
Некоторые биоактивные пищевые компоненты , в том числе индол -3карбинол ( I3C ) и 3,3 '- дииндолилметан ( DIM ) от крестоцветных овощей , как
было показано, цель клеточных путей , регулирующих канцерогенез . Ранее
наша лаборатория показали , что пищевые И3К является эффективным
трансплацентарное химиопрофилактическим агент в дибензо [ четкости , р]
хризен ( DBC ) зависит от модели мышиного Т-клеток лимфобластный
лимфомы. Основная цель настоящего исследования было расширить наши
химиопрофилактики исследования на мышах к аналогичному человека
новообразования в клеточной культуре . Таким образом, мы проверили
гипотезу, что I3C или DIM может быть химиотерапевтическое в человека острый
лимфобластный лейкоз ( Т-ОЛЛ ) клеток Т-клеток . ЛечениеТ-ОЛЛ клетки линии
УК РФ - CEM , CCRF- HSB2 , SUP- T1 и Jurkat с DIM в пробирке значительно
снижается клеточную пролиферацию и жизнеспособность в концентрациях 8 до 25 раз ниже , чем исходное соединение I3C . DIM ( 7,5 мкм ) арестован CEM и
HSB2 клетки в G (1) фаза клеточного цикла и 15 мкм DIM значительно увеличило
процент апоптоза клеток во всех Т-ОЛЛ линий . В клеток СЕМ , DIM снижение
экспрессии белка циклина зависимых киназ 4 и 6 ( CDK4 , CDK6 ) и D- типа
циклин 3 ( CCND3 ); DIM также значительно измененную экспрессию
транскриптов из восьми связанных с человеческим апоптоза ( BCL2L10 , CD40LG
, Куна , TNF , TNFRSF1A , TNFRSF25 , TNFSF8 , TRAF4 ) . Подобные противораковые
эффекты DIM наблюдались в естественных условиях. Диетические экспозиции
до 100 частей на миллион DIM значительно снизилась скорость роста человека
ксенотрансплантаты CEM в иммунодефицитных SCID мышей , снижение
окончательный размер опухоли на 44% и увеличение апоптоза индекс по
сравнению с контрольными откормленные мыши . Взятые вместе, наши
результаты демонстрируют потенциал для терапевтического применения DIM в
Т-ОЛЛ .
PLoS One. 2012;7(4):e34975. doi: 10.1371/journal.pone.0034975. Epub 2012 Apr
13.
3,3'-Diindolylmethane induces G1 arrest and apoptosis in human acute T-cell
lymphoblastic leukemia cells.
Shorey LE, Hagman AM, Williams DE, Ho E, Dashwood RH, Benninghoff AD.
Certain bioactive food components, including indole-3-carbinol (I3C) and 3,3'diindolylmethane (DIM) from cruciferous vegetables, have been shown to target
cellular pathways regulating carcinogenesis. Previously, our laboratory showed that
dietary I3C is an effective transplacental chemopreventive agent in a
dibenzo[def,p]chrysene (DBC)-dependent model of murine T-cell lymphoblastic
lymphoma. The primary objective of the present study was to extend our
chemoprevention studies in mice to an analogous human neoplasm in cell culture.
Therefore, we tested the hypothesis that I3C or DIM may be chemotherapeutic in
human T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) cells. Treatment of the T-ALL cell
lines CCRF-CEM, CCRF-HSB2, SUP-T1 and Jurkat with DIM in vitro significantly
reduced cell proliferation and viability at concentrations 8- to 25-fold lower than the
parent compound I3C. DIM (7.5 µM) arrested CEM and HSB2 cells at the G(1) phase
of the cell cycle and 15 µM DIM significantly increased the percentage of apoptotic
cells in all T-ALL lines. In CEM cells, DIM reduced protein expression of cyclin
dependent kinases 4 and 6 (CDK4, CDK6) and D-type cyclin 3 (CCND3); DIM also
significantly altered expression of eight transcripts related to human apoptosis
(BCL2L10, CD40LG, HRK, TNF, TNFRSF1A, TNFRSF25, TNFSF8, TRAF4). Similar
anticancer effects of DIM were observed in vivo. Dietary exposure to 100 ppm DIM
significantly decreased the rate of growth of human CEM xenografts in
immunodeficient SCID mice, reduced final tumor size by 44% and increased the
apoptotic index compared to control-fed mice. Taken together, our results
demonstrate a potential for therapeutic application of DIM in T-ALL.
3,3'-Diindolylmethane подавляет рост человека пищевода плоскоклеточного
рака клеток остановке клеточного цикла G1 .
Ким SJ , Ли JS Ким SM .
3,3 '- Diindolylmethane (DIM) ,активный метаболит индол-3- карбинол , как
полагают, противоопухолевые эффекты в экспериментах на животных и
индуцируют апоптоз в различных раковых клеток. Однако биологические
функции DIM в человеческих раковых клеток пищевода неизвестны. Таким
образом, цель данного исследования заключалась в изучении цитотоксическое
действие DIM в пищевода плоскоклеточного рака человека ( ККЭС ) клеток
выяснить молекулярный механизм клеточной смерти . Три человеческие
клеточные линии ККЭС (ТТ , ТЭ -8 и TE- 12) были использованы для проверки
ответ тускнеть . Проводились МТТ , клеточный цикл и западные анализы блот .
DIM значительно ингибирует пролиферацию клеток ESCC от дозы и зависимым
от времени образом . Процент фазовых клеток G1 увеличился 48 ч после
обработки DIM. DIM также уменьшается циклин D1, циклин E2, циклин зависимой киназы ( CDK ) 4 и CDK 6 деятельности , и увеличение p15 и уровни
p27 . Кроме того, DIM уменьшилась про- каспазы- 9 уровней экспрессии белка и
индуцированное увеличение расщепляется поли ( АДФ- рибоза) полимеразы
уровней . Эти результаты показывают, что DIM приводит к остановке клеточного
цикла G1 фазы и индуцирует апоптоз путем активации каспазы- 9 в ESCC клеток.
Oncol Rep. 2012 May;27(5):1669-73. doi: 10.3892/or.2012.1662. Epub 2012 Jan 27.
3,3'-Diindolylmethane suppresses growth of human esophageal squamous cancer
cells by G1 cell cycle arrest.
Kim SJ, Lee JS, Kim SM.
3,3'-Diindolylmethane (DIM), an active metabolite of indole-3-carbinol, is thought
to have antitumor effects in experimental animals and induce apoptosis in various
cancer cells. However, the biological functions of DIM in human esophageal cancer
cells are unknown. Thus, the purpose of this study was to investigate the cytotoxic
effects of DIM in human esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) cells to
elucidate the molecular mechanism of cell death. Three human ESCC cell lines (TT,
TE-8 and TE-12) were used to test the response to DIM. MTT, cell cycle and western
blot analyses were conducted. DIM significantly inhibited the proliferation of ESCC
cells in a dose- and time-dependent manner. The percentage of G1 phase cells
increased 48 h after being treated with DIM. DIM also reduced cyclin D1, cyclin E2,
cyclin-dependent kinase (CDK) 4 and CDK 6 activities, and increased p15 and p27
levels. Additionally, DIM diminished pro-caspase-9 protein expression levels and
induced increased cleaved poly (ADP-ribose) polymerase levels. These results
indicate that DIM leads to G1 phase cell cycle arrest and induces apoptosis by
activating caspase-9 in ESCC cells.
Диетическая фитохимический 3,3 '- дииндолилметана вызывает G2 / M
арест и апоптоз в устной плоскоклеточный рак путем модуляции АКТ- NF-kB ,
МАРК и p53 сигнализации.
Вэн JR , Бай Л.Я., Чиу CF , Ван YC , Цай MH .
В свете растущего числа случаев рака полости рта в Тайване , это
исследование направлено на изучение противоопухолевой активности 3,3 ' дииндолилметан ( DIM ) , активного метаболита фитохимического индол-3-
карбинол ( I3C ) , в устной плоскоклеточный рак ( ККОН ) . DIM выставлены
значительно более высокую антипролиферативную потенцию , чем I3C в трех
клеточных линий ККОН с IC (50) значения в SCC2095 , SCC9 и SCC15 клеток ,
соответственно, 22 против 168μM , 25 против 176μM и 29versus 300 мкм .
Расход анализ цитометрический и комет указал, что DIM подавляется
жизнеспособность SCC2095 клеток путем активации апоптоза и G2 / M ареста.
Вестерн-блот анализ различных маркеров сигнальных выявлена способность
DIM целевому пути опосредованных Akt , митогенактивированной белка ( MAP)
киназы, ядерного фактора (NF) -kB и р53 , из которых согласованные действия
подчеркивается его противоопухолевой эффективности . Сопутствующее
инактивация Akt и МАР-киназ в ответ на DIM способствовало
дефосфорилирование в проапоптотическую белка плохо Ser- 136 и Ser- 112 ,
соответственно. Через эндоплазматического ретикулума (ER) напряжения , DIM
стимулировал активацию р53 через Ser- фосфорилировани 15 , что приводит к
увеличению экспрессии BH3- апоптозных только Bcl- 2 членов Puma и Noxa .
Вместе , эти изменения снизилась митохондриальную порог для апоптоза. G2 /
M арест могут быть связаны с подавляющий эффект DIM на экспрессию циклина
В1 и Cdc25C . Как и многие нижестоящие эффекторы пути Акт - NF-kB , в том
числе гликогенсинтазы-киназы 3β , IκB киназы α и циклооксигеназы-2 , как было
показано, способствовать устное туморогенез , способность DIM ингибировать
этот сигнализации ось подчеркивает его химиопрофилактическую потенциал в
рак ротовой полости .
Chem Biol Interact. 2012 Feb 5;195(3):224-30. doi: 10.1016/j.cbi.2012.01.003. Epub
2012 Jan 24.
The dietary phytochemical 3,3'-diindolylmethane induces G2/M arrest and
apoptosis in oral squamous cell carcinoma by modulating Akt-NF-κB, MAPK, and p53
signaling.
Weng JR, Bai LY, Chiu CF, Wang YC, Tsai MH.
In light of the growing incidence of oral cancer in Taiwan, this study is aimed at
investigating the antitumor activity of 3,3'-diindolylmethane (DIM), an active
metabolite of the phytochemical indole-3-carbinol (I3C), in oral squamous cell
carcinoma (OSCC). DIM exhibited substantially higher antiproliferative potency than
I3C in three OSCC cell lines with IC(50) values in SCC2095, SCC9, and SCC15 cells,
respectively, of 22 versus 168μM, 25 versus 176μM, and 29versus 300μM. Flow
cytometric analysis and Comet assay indicated that DIM suppressed the viability of
SCC2095 cells by inducing apoptosis and G2/M arrest. Western blot analysis of
various signaling markers revealed the ability of DIM to target pathways mediated by
Akt, mitogen-activated protein (MAP) kinases, nuclear factor (NF)-κB, and p53, of
which the concerted action underlined its antitumor efficacy. The concomitant
inactivation of Akt and MAP kinases in response to DIM facilitated the
dephosphorylation of the proapoptotic protein Bad at Ser-136 and Ser-112,
respectively. Through endoplasmic reticulum (ER) stress, DIM stimulated the
activation of p53 via Ser-15 phosphorylation, leading to increased expression of the
BH3-only proapoptotic Bcl-2 members Puma and Noxa. Together, these changes
decreased the mitochondrial threshold for apoptosis. G2/M arrest might be
attributable to the suppressive effect of DIM on the expression of cyclin B1 and
cdc25c. As many downstream effectors of the Akt-NF-κB pathway, including glycogen
synthase kinase 3β, IκB kinase α, and cyclooxygenase-2, have been shown to
promote oral tumorigenesis, the ability of DIM to inhibit this signaling axis
underscores its chemopreventive potential in oral cancer.
Новые цели для выявления рака и их модуляции химиопрофилактических
природных соединений .
Ахмад, Сакр Вашингтон , Рахман КМ .
Рак влияет на жизнь миллионов людей. Несколько сигнальные пути были
предложены в качестве терапевтических мишеней для терапии рака , и многое
другое по-прежнему быть подтверждено . С идентификации и ратификации
терапевтических мишеней идет вопрос о разработке новых стратегий для
эффективного противодействия такие цели . Природные соединения из
пищевых источников составляют основу многих древних лекарственных систем
. Они плейотропные т.е. они действуют на несколько целей , и, следовательно,
часто являются первыми агенты, испытанные в сравнении с новой
терапевтической цели. Первоначально статья суммирует знания до сих пор на
некоторых активно проводимой целей - Notch , CXCR4 , Wnt и Еж Соник (SHH )
пути, процесс эпителиального - мезенхимальных перехода ( EMT ), а также
молекулярных маркеров , таких как УПА- уАПР , сурвивином , FoxM1 , и
микроРНК . Мы провели обширное исследование литературы к списку
модуляцию этих целей естественными агентами, такими как куркумин , индол3- карбинол ( I3C ) , 3,3 '- дииндолилметан (DIM) , ресвератрол ,
эпигаллокатехин -3- галлат (EGCG ) , генистеин и т.д. Мы считаем, что этот отзыв
будет стимулировать дальнейшие исследования для выяснения и оценивая
значение этих замечательных подарков от природы.
Front Biosci (Elite Ed). 2012 Jan 1;4:410-25.
Novel targets for detection of cancer and their modulation by chemopreventive
natural compounds.
Ahmad A, Sakr WA, Rahman KM.
Cancer affects the lives of millions of people. Several signaling pathways have been
proposed as therapeutic targets for cancer therapy, and many more continue to be
validated. With the identification and validation of therapeutic targets comes the
question of designing novel strategies to effectively counter such targets. Natural
compounds from dietary sources form the basis of many ancient medicinal systems.
They are pleiotropic i.e. they act on multiple targets, and, therefore, are often the
first agents to be tested against a novel therapeutic target. This review article
summarizes the knowledge so far on some actively pursued targets - Notch, CXCR4,
Wnt and sonic hedgehog (shh) pathways, the process of epithelial-mesenchymal
transition (EMT) as well as molecular markers such as uPA-uPAR, survivin, FoxM1,
and the microRNAs. We have performed an extensive survey of literature to list
modulation of these targets by natural agents such as curcumin, indole-3-carbinol
(I3C), 3,3'-diindolylmethane (DIM), resveratrol, epigallocatechin-3-gallate (EGCG),
genistein etc. We believe that this review will stimulate further research for
elucidating and appreciating the value of these wonderful gifts from nature.
Индольного диета - производное , 3,3 '- дииндолилметана ,
индуцированного апоптоза в человеческих клетках рака толстой кишки через
усилением активности NDRG1 .
Лернер, Grafi - Коэн М, Напсо Т , Аззам N , Фарес Ф.
N -Myc вниз регулируемые ген - 1 участвует в канцерогенеза , ангиогенез ,
метастазы , и противоопухолевой лекарственной устойчивости . В настоящем
исследовании мы проанализировали характер экспрессии N- Myc вниз
регулируется ген - 1 после лечения линий человека рака толстой клеток; НСТ116 ( также дифференцировать гена р53 дикого типа ) и Коло - 320 ( слабо
дифференцированы с мутантом ген р53 ) , с 3,3 ' - дииндолилметан ,
устоявшейся проапоптотическую продукта агента , полученного из индол-3карбинол . Лечение Colo -320 и HCT- 116 с 3,3 '- Diindolylmethane раскрыты
ингибирование жизнеспособности клеток в зависимости от дозы ,
опосредовано индукции апоптоза . Повышенная экспрессия N- тус вниз
регулируемый ген -1 был обнаружен только в плохо дифференцированные
клетки рака толстой кишки , Коло - 320 клеточной линии . Наши результаты
показывают, что N- тус вниз регулируемый ген -1 выражение усиливается 3,3 ' дииндолилметан в слабо дифференцированных клеток и последующей
индукции апоптоза . 3,3 '- дииндолилметана индуцированного апоптоза может
представлять новый регулятор N- тус вниз регулируется ген - 1 в слабо
дифференцированных толстой раковых клеток.
J Biomed Biotechnol. 2012;2012:256178. doi: 10.1155/2012/256178. Epub 2011 Nov
13.
The indolic diet-derivative, 3,3'-diindolylmethane, induced apoptosis in human
colon cancer cells through upregulation of NDRG1.
Lerner A, Grafi-Cohen M, Napso T, Azzam N, Fares F.
N-myc downstream regulated gene-1 participates in carcinogenesis, angiogenesis,
metastases, and anticancer drug resistance. In the present study, we analyzed the
expression pattern of N-myc downstream regulated gene-1 following treatment of
human colonic cancer cell lines; HCT-116 (well differentiated with wild-type p53
gene) and Colo-320 (poorly differentiated with mutant p53 gene), with 3,3'diindolylmethane, a well-established proapoptotic agent product derived from
indole-3-carbinol. Treatment of Colo-320 and HCT-116 with 3,3'-diindolylmethane
disclosed inhibition of cell viability in a dose-dependent manner, mediated through
apoptosis induction. The increased expression of N-myc downstream regulated
gene-1 was detected only in poorly differentiated colon cancer cells, Colo-320 cell
line. Our results suggest that N-myc downstream regulated gene-1 expression is
enhanced by 3,3'-diindolylmethane in poorly differentiated cells and followed by
induction of apoptosis. 3,3'-diindolylmethane induced apoptosis may represent a
new regulator of N-myc downstream regulated gene-1 in poorly differentiated
colonic cancer cells.
B- DIM ухудшает радиационных пути выживания независимо от андрогенов
экспрессии рецепторов и увеличивает лучевую эффективность при раке
простаты .
Сингх - Гупта В, Банерджи S , Юнкер CK , Раковский JT , Столяр MC , Konski А.А.,
Саркар FH , Хиллман GG .
Увеличение потребления крестоцветных овощей связано со снижением риска
рака предстательной железы ( РПЖ ) . Активное соединение в овощах
семейства крестоцветных , кажется, само димеризуют продукт [ 3,3 'дииндолилметана (DIM) ] из индол-3- карбинол ( I3C ) . Пищевая марки Б - DIM (
поглощения обработкой) уже доказана безопасность в I пробе Участка в РПЖ .
Мы исследовали противораковой активности B- DIM как новый биологический
подход , чтобы улучшить эффект лучевой терапии для гормонов огнеупорных
клетках рака простаты , которые были положительным или отрицательным для
рецептора андрогена (AR) выражения. B- DIM ингибирует рост клеток в
зависимости от дозы в обоих PC-3 (AR- ) и С4 -2B (Ar + ) клеточных линий. B- DIM
был эффективен в увеличении радиационного убийства клеток в обеих
клеточных линиях , независимо экспрессии AR . B- DIM ингибирует NF-kB и
деятельность ДНК HIF- 1α и блокировали активацию радиационноиндуцированных этих транскрипционных факторов в обоих ПК -3 и С 4- 2В
клеток. В С4 -2B (Ar + ) клеток , экспрессия AR и ядерной локализации были
значительно увеличены за счет излучения . Тем не менее, B- DIM
отмененырадиационная АР повышенную экспрессию и торговлей в ядро ,
которое было в соответствии с пониженной секрецией PSA . В естественных
условиях , лечение ПК - 3 опухолей предстательной железы в голых мышей с BDIM и излучения привело к значительному первичного торможения роста
опухоли и контроля метастазами в парааортальных лимфатических узлов. Эти
исследования показывают, что B- DIM увеличивает радиационноиндуцированных убийство клеток и ингибирование роста опухоли. B- DIM
ухудшает критического выживание пути активируются излучения сигналов , что
приводит к повышенной убийства клеток. Эти новые наблюдения показывают,
что B- DIM могут быть использованы в качестве безопасного соединения для
повышения эффективности лучевой терапии для кастрированных
устойчивостью РПЖ .
Cancer Lett. 2012 May 1;318(1):86-92. doi: 10.1016/j.canlet.2011.12.006. Epub 2011
Dec 9.
B-DIM impairs radiation-induced survival pathways independently of androgen
receptor expression and augments radiation efficacy in prostate cancer.
Singh-Gupta V, Banerjee S, Yunker CK, Rakowski JT, Joiner MC, Konski AA, Sarkar FH, Hillman
GG.
Increased consumption of cruciferous vegetables is associated with decreased risk
in prostate cancer (PCa). The active compound in cruciferous vegetables appears to
be the self dimerized product [3,3'-diindolylmethane (DIM)] of indole-3-carbinol
(I3C). Nutritional grade B-DIM (absorption-enhanced) has proven safe in a Phase I
trial in PCa. We investigated the anti-cancer activity of B-DIM as a new biological
approach to improve the effects of radiotherapy for hormone refractory prostate
cancer cells, which were either positive or negative for androgen receptor (AR)
expression. B-DIM inhibited cell growth in a dose-dependent manner in both PC-3
(AR-) and C4-2B (AR+) cell lines. B-DIM was effective at increasing radiation-induced
cell killing in both cell lines, independently of AR expression. B-DIM inhibited NF-κB
and HIF-1α DNA activities and blocked radiation-induced activation of these
transcription factors in both PC-3 and C4-2B cells. In C4-2B (AR+) cells, AR expression
and nuclear localization were significantly increased by radiation. However, B-DIM
abrogated the radiation-induced AR increased expression and trafficking to the
nucleus, which was consistent with decreased PSA secretion. In vivo, treatment of
PC-3 prostate tumors in nude mice with B-DIM and radiation resulted in significant
primary tumor growth inhibition and control of metastasis to para-aortic lymph
nodes. These studies demonstrate that B-DIM augments radiation-induced cell killing
and tumor growth inhibition. B-DIM impairs critical survival signaling pathways
activated by radiation, leading to enhanced cell killing. These novel observations
suggest that B-DIM could be used as a safe compound to enhance the efficacy of
radiotherapy for castrate-resistant PCa.
Торможение синтазы жирных кислот и выражения Sp1 на 3,3 'дииндолилметан в человеческих клеток рака молочной железы .
Саати GE , Арчер MC .
Предполагаемый рак профилактический агент 3,3 '- дииндолилметана (DIM)
образуется в кислой среде желудка следующее потребления индол -3-карбинол
( I3C ), который присутствует в овощах рода Brassica . Недавно мы показали, что
транскрипционный фактор Sp1 участвует в регуляции как пролиферации и
процессов нового липогенеза в раковых клетках . Здесь показано, что DIM
ингибирует пролиферацию 3 линий рака молочной железы человека , клетки
MCF -7 , MDA-MB- 231 и SKBR -3 , и одновременно ингибирует экспрессию SP1 и
синтазы жирных кислот (FAS) . Там не было никаких DIM связанных эффекты на
пролиферацию или экспрессии Sp1 или ФАС в nontumorigenic человеческой
линии груди эпителиальных клеток MCF- 10A. Эти результаты позволяют
предположить , что ингибирование Sp1 и / или экспрессии ФАС может
способствовать противораковых свойств пищевых индолов .
Nutr Cancer. 2011;63(5):790-4. doi: 10.1080/01635581.2011.570896. Epub 2011 Jun
22.
Inhibition of fatty acid synthase and Sp1 expression by 3,3'-diindolylmethane in
human breast cancer cells.
Saati GE, Archer MC.
The putative cancer preventive agent 3,3'-diindolylmethane (DIM) is formed in the
acidic environment of the stomach following consumption of indole-3-carbinol (I3C),
which is present in vegetables of the Brassica genus. We have recently shown that
the transcription factor Sp1 is involved in the regulation of both proliferation and de
novo lipogenesis in cancer cells. Here we show that DIM inhibits the proliferation of
3 human breast cancer cell lines, MCF-7, MDA-MB-231, and SKBr-3, and
concomitantly inhibits the expression of Sp1 and fatty acid synthase (FAS). There
were no DIM-related effects on the proliferation or expression of Sp1 or FAS in the
nontumorigenic human breast epithelial cell line MCF-10A. These results suggest
that inhibition of Sp1 and/or FAS expression could contribute to the anticancer
properties of the dietary indoles.
Ослабление мульти- целевого распространения связанный сигнализации на
3,3 '- дииндолилметан ( DIM ): от скамейки в клинику .
Банерджи S , Гонконг D , Ван Z , Бао B , Хиллман Г.Г., Саркар FH .
Появляются фактические данные, обеспечить надежную поддержку в пользу
потенциальной роли биологически активных продуктов, полученных от
глотания крестоцветных овощей , таких как брокколи, брюссельская капуста ,
цветная капуста и капуста . Среди многих соединений , 3,3 '- дииндолилметана (
DIM ) формируется в кислой среде желудка следующее димеризации индол -3карбинол ( I3C ) мономеров, присутствующих в этих классах овощей. Оба И3К и
DIM были исследованы для их использования в предупреждения,
ингибирования , и обратить вспять прогрессирование рака - как
химиопрофилактического агента. В этом обзоре мы суммируем обновленный ,
широкие плейотропный противоопухолевый и биологические эффекты
вызываемые DIM против опухолевых клеток . Это неосуществимо , чтобы
указать один единственный объект как основе клеточной мишени действия
DIM. Подчеркнем, ключевые клеточные и молекулярные события, которые
эффективно модулированных в направлении индукции апоптоза и подавление
пролиферации клеток. В совокупности , DIM организует сигнализации через Ah
рецептора , NF-κB/Wnt/Akt/mTOR пути падающего на остановку клеточного
цикла , модуляции ключевых ферментов цитохрома P450 , изменяя ангиогенеза
, инвазия, метастазирование и эпигенетической поведения раковых клеток.
Способность DIM , чтобы избирательно стимулировать опухолевых клеток к
апоптозу наблюдалась в доклинических моделей , и , таким образом, было
предположение в улучшении терапевтическую эффективность других
противораковых агентов , которые имеют различные молекулярные мишени .
Следовательно, DIM переехал через доклинической разработки в первой фазы
клинических испытаний , тем самым предполагая, что DIM может быть
перспективным и роман агент либо самостоятельно, либо в качестве
дополнения к обычной терапии , таких как химио- радио и целевой терапии .
Важным событием стало наличие формулировки DIM с превосходной
биодоступности для человека. Таким образом, DIM , кажется, перспективным
химиопрофилактическим агент или химио- радио - сенсибилизатор для
профилактики рецидива опухоли и / или для лечения злокачественных
опухолей человека
Mutat Res. 2011 Jul-Oct;728(1-2):47-66. doi: 10.1016/j.mrrev.2011.06.001. Epub
2011 Jun 15.
Attenuation of multi-targeted proliferation-linked signaling by 3,3'diindolylmethane (DIM): from bench to clinic.
Banerjee S, Kong D, Wang Z, Bao B, Hillman GG, Sarkar FH.
Emerging evidence provide credible support in favor of the potential role of
bioactive products derived from ingesting cruciferous vegetables such as broccoli,
brussel sprouts, cauliflower and cabbage. Among many compounds, 3,3'diindolylmethane (DIM) is generated in the acidic environment of the stomach
following dimerization of indole-3-carbinol (I3C) monomers present in these classes
of vegetables. Both I3C and DIM have been investigated for their use in preventing,
inhibiting, and reversing the progression of cancer - as a chemopreventive agent. In
this review, we summarize an updated, wide-ranging pleiotropic anti-tumor and
biological effects elicited by DIM against tumor cells. It is unfeasible to point one
single target as basis of cellular target of action of DIM. We emphasize key cellular
and molecular events that are effectively modulated in the direction of inducing
apoptosis and suppressing cell proliferation. Collectively, DIM orchestrates signaling
through Ah receptor, NF-κB/Wnt/Akt/mTOR pathways impinging on cell cycle arrest,
modulation of key cytochrome P450 enzymes, altering angiogenesis, invasion,
metastasis and epigenetic behavior of cancer cells. The ability of DIM to selectively
induce tumor cells to undergo apoptosis has been observed in preclinical models,
and thus it has been speculated in improving the therapeutic efficacy of other
anticancer agents that have diverse molecular targets. Consequently, DIM has
moved through preclinical development into Phase I clinical trials, thereby
suggesting that DIM could be a promising and novel agent either alone or as an
adjunct to conventional therapeutics such as chemo-radio and targeted therapies.
An important development has been the availability of DIM formulation with
superior bioavailability for humans. Therefore, DIM appears to be a promising
chemopreventive agent or chemo-radio-sensitizer for the prevention of tumor
recurrence and/or for the treatment of human malignancies.
Фармакодинамика диетического фитохимические индолов I3C и DIM :
Индукция Nrf2 -опосредованной фаза II метаболизировать наркотиков и
антиоксидантных генов и синергизма с изотиоцианатов .
Видел CL, Цинтрон M , Ву Тай, Го Y , Хуан Y, Jeong WS , Kong AN .
Антиоксидант элемент ответа (ARE ) является одним из важнейших
регуляторный элемент для выражения многих фаза II наркотиков метаболизм
ферментов (DME) , фаза III перевозчиков и антиоксидантных ферментов ,
опосредованных транскрипционного фактора Nrf2 . Целью данного
исследования было изучение потенциального активации и синергизм Nrf2 ARE- опосредованной транскрипционной активности между четырех общих
фитохимические , присутствующих в овощах семейства крестоцветных ; Индолы
: индол -3-карбинол ( I3C ), 3,3 '- дииндолилметана (DIM ) ; и изотиоцианаты (
МТК ): фенэтилизотиоцианата ( PEITC ) и сульфорафан (SFN ) . Цитотоксичность
соединений определяли в печени человека линии клеток гепатомы HepG2 ( -C8)
. Индекс комбинация была рассчитана для оценки синергического эффекта на
индукцию ARE- опосредованных генов выражений. Количественный был
использован в режиме реального времени полимеразной цепной реакции (
КПЦР ) для измерения мРНК выражения Nrf2 и Nrf2 - опосредованных генов.
И3К и DIM показали меньше цитотоксичность , чем ОЧС и PEITC . По сравнению
с I3C , DIM было установлено, чтосильнее индуктором АРЕ . Синергизм
наблюдалось после комбинированного лечения 6,25 мкм I3C + 1 мкм ОЧС , 6.25
мкм I3C + 1 мкм PEITC и 6,25 мкм DIM + 1 мкм PEITC , в то время как добавка
эффект наблюдался для 6,25 мкм DIM + 1 мкм SFN . Индукция эндогенного Nrf2
, гены фаза II ( GSTm2 , UGT1A1 и NQO1 ) и антиоксидантные гены ( HO-1 и SOD1
) также наблюдалось . Таким образом, индол И3К или DIM один может вызвать
или syngergistically индуцировать в сочетании с ITCS SFN или PEITC , Nrf2 - AREопосредованной экспрессии генов, которые потенциально могли бы повысить
рака химиопрофилактическую активность.
Biopharm Drug Dispos. 2011 Jul;32(5):289-300. doi: 10.1002/bdd.759. Epub 2011 Jun
8.
Pharmacodynamics of dietary phytochemical indoles I3C and DIM: Induction of
Nrf2-mediated phase II drug metabolizing and antioxidant genes and synergism with
isothiocyanates.
Saw CL, Cintrón M, Wu TY, Guo Y, Huang Y, Jeong WS, Kong AN.
The antioxidant response element (ARE) is a critical regulatory element for the
expression of many phase II drug metabolizing enzymes (DME), phase III transporters
and antioxidant enzymes, mediated by the transcription factor Nrf2. The aim of this
study was to examine the potential activation and synergism of Nrf2-ARE-mediated
transcriptional activity between four common phytochemicals present in cruciferous
vegetables; the indoles: indole-3-carbinol (I3C), 3,3'-diindolylmethane (DIM); and
the isothiocyanates (ITCs): phenethyl isothiocyanate (PEITC) and sulforaphane (SFN).
The cytotoxicity of the compounds was determined in a human liver hepatoma cell
line (HepG2-C8). The combination index was calculated to assess the synergistic
effects on the induction of ARE-mediated gene expressions. Quantitative real-time
polymerase chain reaction (qPCR) was employed to measure the mRNA expressions
of Nrf2 and Nrf2-mediated genes. I3C and DIM showed less cytotoxicity than SFN
and PEITC. Compared with I3C, DIM was found to be a stronger inducer of ARE.
Synergism was observed after combined treatments of 6.25 µm I3C + 1 µm SFN, 6.25
µm I3C + 1 µm PEITC and 6.25 µm DIM + 1 µm PEITC, while an additive effect was
observed for 6.25 µm DIM + 1 µm SFN. Induction of endogenous Nrf2, phase II genes
(GSTm2, UGT1A1 and NQO1) and antioxidant genes (HO-1 and SOD1) was also
observed. In summary, the indole I3C or DIM alone could induce or syngergistically
induce in combination with the ITCs SFN or PEITC, Nrf2-ARE-mediated gene
expression, which could potentially enhance cancer chemopreventive activity.
Влияние 5,6- benzoflavone , индол-3- карбинол ( I3C ) и дииндолилметан
(DIM) на химически - индуцированной молочной канцерогенеза : DIM замену
I3C ?
Lubet РА , Хекман Б.М., Де Флора SL , Стил В.Е., Crowell JA , Juliana М.М.,
Граббса CJ .
Способности 5,6- benzoflavone (5,6- BF , синтетический флавоноидные ) ,
индол -3-карбинол ( I3C ,растительного происхождения продукта ) или
дииндолилметан (DIM , продукт конденсации I3C ) , чтобы изменить индукцию
молочной раковых заболеваний, вызванных канцерогенов 7,12 диметилбензантраценом ( DMBA ) или N- метил -N- нитрозомочевины ( МНМ)
были оценены. Интересно, что первые две агенты действуют как арил
углеводородного рецептора (AHR ) агонисты , а DIM нет. Агенты первоначально
были исследованы на их способность ингибировать DMBA -индуцированной
молочной канцерогенез . Агенты вводили в течение 14 дней, начиная за 7 дней
до одной дозы канцерогена . Определен через широкий спектр доз (165 , 550 и
1650 частей на миллион в рационе ) , 5,6- BF вызвало зависимое от дозы
уменьшение молочных рака. Кроме того, 5,6- BF в дозах 1650 и 165 частей на
миллион в рационе их индукцию DMBA -индуцированной аддуктов ДНК в
молочной железе примерно на 85 % и 45% , соответственно. В
противоположность этому, DIM (180 или 20 мг / кг массы тела / день) не
удалось блокировать индукцию опухолей DMBA . Влияние этих агентов на
продвижение / прогрессии фазы канцерогенеза с использованием молочной
модель рака MNU также была определена . 5,6- BF ( 1650 или 165 частей на
миллион в рационе ) , И3К (180 или 60 мг / кг массы тела / день вводили через
зонд ) , или DIM (180 или 60 мг / кг массы тела / день через зонд ) было
возбуждено 5 дней после введения МНУ , и постоянно в последующий период.
5,6- BF снизилась МНУ -индуцированный молочной множественность опухоли
на 40-60%. И3К снижается опухоли множество в высокой дозе , в то время как
DIM на любом дозы было минимальное воздействие на опухоли кратности.
Таким образом, 5,6- BF и И3К были весьма эффективны против инициирования
ДМБА вызванной молочной канцерогенеза , и были также эффективны против
МНУ - индуцированных опухолей в продвижение / прогрессии фазы
канцерогенеза . В противоположность этому, DIM были минимальные
последствия в любой модели ; утверждая , что введение DIM не аналогичен
администрации I3C .
Oncol Rep. 2011 Sep;26(3):731-6. doi: 10.3892/or.2011.1316. Epub 2011 May 23.
Effects of 5,6-benzoflavone, indole-3-carbinol (I3C) and diindolylmethane (DIM) on
chemically-induced mammary carcinogenesis: is DIM a substitute for I3C?
Lubet RA, Heckman BM, De Flora SL, Steele VE, Crowell JA, Juliana MM, Grubbs CJ.
The abilities of 5,6-benzoflavone (5,6-BF, a synthetic flavonoid), indole-3-carbinol
(I3C, a plant derived product) or diindolylmethane (DIM, a condensation product of
I3C) to alter the induction of mammary cancers induced by the carcinogens 7,12dimethylbenzanthracene (DMBA) or N-methyl-N-nitrosourea (MNU) were evaluated.
Interestingly, the first two agents act as aryl hydrocarbon receptor (AhR) agonists,
while DIM does not. The agents were initially examined for their ability to inhibit
DMBA-induced mammary carcinogenesis. Agents were administered for 14 days
starting 7 days prior to a single dose of the carcinogen. Evaluated over an extensive
range of doses (165, 550 and 1650 ppm in the diet), 5,6-BF caused a dose-dependent
decrease of mammary cancers. In addition, 5,6-BF at doses of 1650 and 165 ppm in
the diet blocked the induction of DMBA-induced DNA adducts in the mammary
gland by approximately 85% and 45%, respectively. In contrast, DIM (180 or 20
mg/kg BW/day) failed to block induction of DMBA tumors. The effect of these agents
on the promotion/progression phase of carcinogenesis using the MNU mammary
cancer model was also determined. 5,6-BF (1650 or 165 ppm in the diet), I3C (180 or
60 mg/kg BW/day administered by gavage), or DIM (180 or 60 mg/kg BW/day by
gavage) were initiated 5 days after the administration of MNU, and continually
thereafter. 5,6-BF decreased MNU- induced mammary tumor multiplicity by 40-60%.
I3C reduced tumor multiplicity at the high dose, while DIM at either dose had
minimal effects on tumor multiplicity. Thus, 5,6-BF and I3C were highly effective
against initiation of DMBA-induced mammary carcinogenesis, and were also
effective against MNU-induced tumors during the promotion/progression phase of
carcinogenesis. In contrast, DIM had minimal effects in either model; arguing that
administration of DIM is not analogous to administration of I3C.
Брокколи, полученных фитохимические индол -3-карбинол и 3,3 'дииндолилметана оказывает зависимости от концентрации плейотропный
эффект на клетках рака простаты: сравнение с другими рака
профилактических фитохимические.
Ван TT, Schoene СЗ, Милнер JA , Ким Ю.С. .
В нынешних исследованиях , мы использовали модели рака клеточных
культур простаты для выяснения механизмов действия фитохимические
брокколи полученных 3,3 '- дииндолилметана (DIM) и индол -3-карбинол ( I3C ).
Мы нашли DIM и I3C на 1-5 мкМ ингибирует эстрогена и андрогена
опосредованного пути и индуцированного метаболизма ксенобиотиков пути.
Напротив, DIM и I3C индуцированной ингибиторы циклин , индикаторы
повреждения стресс / ДНК , только при ≥ 25 мкм . Мы также показали,
чтоподавляющее действие DIM и I3C на рост клеток включает ингибирование
инсулиноподобного роста выражения фактор - 1 рецепторов . Что еще более
важно , мы показали, что различия в эффективностью и механизмов
существовали между DIM и I3C . К ним относятся различия в эффективных
концентрациях , дифференциальный эффект на андрогенного рецептора
связывания и дифференциальный эффект на пути метаболизма ксенобиотиков
через рецептор- зависимый и независимый механизм арил углеводородов.
Кроме того, мы установили, что несколько других диета происхождения рака
защитные составы , подобные DIM и I3C , выставлены плейотропные
воздействие на пути, которые включены пролиферацию, клеточный цикл , и
ядерные рецепторы - опосредованных сигнальных путей . Тем не менее,
коэффициенты полезного действия и механизмы этих соединений различны.
Мы также показали, что некоторые сотовые пути , вероятно, не будут затронуты
DIM или I3C при распространении концентрацию перорально введенного DIM
или И3К считается . На основании полученных результатов был предложен
модель для рака защитных эффектов DIM и I3C .
Mol Carcinog. 2012 Mar;51(3):244-56. doi: 10.1002/mc.20774. Epub 2011 Apr 22.
Broccoli-derived phytochemicals indole-3-carbinol and 3,3'-diindolylmethane
exerts concentration-dependent pleiotropic effects on prostate cancer cells:
comparison with other cancer preventive phytochemicals.
Wang TT, Schoene NW, Milner JA, Kim YS.
In the present studies, we utilized prostate cancer cell culture models to elucidate
the mechanisms of action of broccoli-derived phytochemicals 3,3'-diindolylmethane
(DIM) and indole-3-carbinol (I3C). We found DIM and I3C at 1-5 µM inhibited
androgen and estrogen-mediated pathways and induced xenobiotic metabolism
pathway. By contrast, DIM and I3C induced cyclin inhibitors, indicators of stress/DNA
damage, only at ≥25 µM. We also demonstrated that an inhibitory effect of DIM and
I3C on cell growth involves inhibition of insulin-like growth factor-1 receptor
expression. More importantly, we showed that differences in efficacies and
mechanisms existed between DIM and I3C. These included differences in effective
concentrations, a differential effect on androgen receptor binding, and a differential
effect on xenobiotic metabolic pathway through aryl hydrocarbon receptordependent and -independent mechanism. Furthermore we determined that several
other diet-derived cancer protective compounds, similar to DIM and I3C, exhibited
pleiotrophic effects on signaling pathways that included proliferation, cell cycle, and
nuclear receptors-mediated pathways. However, the efficacies and mechanisms of
these compounds vary. We also showed that some cellular pathways are not likely to
be affected by DIM or I3C when circulating concentration of orally ingested DIM or
I3C is considered. Based on our results, a model for cancer protective effects of DIM
and I3C was proposed.
Влияние дииндолилметан на Ca (2 + ) движения и жизнеспособности в
HA59T клеток гепатомы человека.
Чэн JS , Шу СС , Куо CC , Чжоу КТ , Цай WL , Клык YC , Куо Л.Н., Yeh JH , Чэнь
туалет, Цзянь JM , Лу Т , Пан CC , Чэн HH , чай KL , Ян CR .
Эффект дииндолилметан , естественным соединение, полученное из индол-3карбинол в овощах семейства крестоцветных , на цитозольным Ca (2 + )
концентрации ( [ Ca (2 + ) ] ( я ) ) и жизнеспособность в HA59T клеток гепатомы
человека неясна. Это исследование исследовали изменилось ли
дииндолилметана [Са ( 2 + ) ] (I) в HA59T клеток. Ca (2 +)- чувствительный
флуоресцентный краситель фура- 2 был применен для измерения [Са ( 2 +) ] (I) .
Diindolylmethane в концентрации 1-50 мкМ вызывал[Са ( 2 + )] (I) расти в
зависимости от концентрации образом. Сигнал был уменьшен путем удаления
Са ( 2 +) . Diindolylmethane -индуцированного Са ( 2 +) приток не ингибируется
нифедипин, эконазол , SK & F96365 , и протеинкиназа С модуляторы но
ингибируется Aristolochic кислоты. В Ca (2 +)- свободный среда , лечение с
эндоплазматического ретикулума Ca (2 +) насоса ингибиторы тапсигаргин или
2,5- ди-трет- бутилгидрохинон ( BHQ ) ингибирует или отменена
дииндолилметана -индуцированной [Са ( 2 + )] ( я ) расти. Инкубация с
дииндолилметан заторможенном тапсигаргин или BHQ - индуцированной [Са (
2 + ) ] (I) расти. Ингибирование фосфолипазы С с U73122 уменьшается
дииндолилметана -индуцированной [Са ( 2 + )] (I) расти. При концентрации 1075 мкМ , дииндолилметана убиты клеток в зависимости от концентрации .
Цитотоксический эффект дииндолилметан не было отменено хелатировать
цитозольную Ca (2 + ) с 1,2-бис (2- аминофенокси) этан- N , N, N ', N'тетрауксусная кислоты. Данные окрашивания йодид пропидия предположить,
что дииндолилметан ( 25-50 мкМ) индуцированного апоптоза в зависимости от
концентрации. В совокупности , в HA59T клеток , дииндолилметана
индуцированной[Са ( 2 + ) ] ( я ) расти , вызывая фосфолипаза С -зависимых Са (
2 + ) освобождение от эндоплазматической сети и Ca ( 2 + ) приток через
фосфолипазы А ( 2 ) - чувствительные каналы . Дииндолилметан гибели клеток ,
что может включать в себя апоптоз .
Arch Toxicol. 2011 Oct;85(10):1257-66. doi: 10.1007/s00204-011-0670-9. Epub 2011
Mar 16.
Effect of diindolylmethane on Ca(2+) movement and viability in HA59T human
hepatoma cells.
Cheng JS, Shu SS, Kuo CC, Chou CT, Tsai WL, Fang YC, Kuo LN, Yeh JH, Chen WC, Chien JM, Lu T,
Pan CC, Cheng HH, Chai KL, Jan CR.
The effect of diindolylmethane, a natural compound derived from indole-3carbinol in cruciferous vegetables, on cytosolic Ca(2+) concentrations ([Ca(2+)](i))
and viability in HA59T human hepatoma cells is unclear. This study explored whether
diindolylmethane changed [Ca(2+)](i) in HA59T cells. The Ca(2+)-sensitive
fluorescent dye fura-2 was applied to measure [Ca(2+)](i). Diindolylmethane at
concentrations of 1-50 μM evoked a [Ca(2+)](i) rise in a concentration-dependent
manner. The signal was reduced by removing Ca(2+). Diindolylmethane-induced
Ca(2+) influx was not inhibited by nifedipine, econazole, SK&F96365, and protein
kinase C modulators but was inhibited by aristolochic acid. In Ca(2+)-free medium,
treatment with the endoplasmic reticulum Ca(2+) pump inhibitors thapsigargin or
2,5-di-tert-butylhydroquinone (BHQ) inhibited or abolished diindolylmethaneinduced [Ca(2+)](i) rise. Incubation with diindolylmethane inhibited thapsigargin or
BHQ-induced [Ca(2+)](i) rise. Inhibition of phospholipase C with U73122 reduced
diindolylmethane-induced [Ca(2+)](i) rise. At concentrations of 10-75 μM,
diindolylmethane killed cells in a concentration-dependent manner. The cytotoxic
effect of diindolylmethane was not reversed by chelating cytosolic Ca(2+) with 1,2bis(2-aminophenoxy)ethane-N,N,N',N'-tetraacetic acid. Propidium iodide staining
data suggest that diindolylmethane (25-50 μM) induced apoptosis in a
concentration-dependent manner. Collectively, in HA59T cells, diindolylmethane
induced a [Ca(2+)](i) rise by causing phospholipase C-dependent Ca(2+) release from
the endoplasmic reticulum and Ca(2+) influx via phospholipase A(2)-sensitive
channels. Diindolylmethane induced cell death that may involve apoptosis.
Антиандрогенным и ингибирующие рост эффекты замещенных по
аналогам 3,3 ' -дииндолилметан (кольцо - тускнеет) в гормональных
проблематику LNCaP раковых клеток простаты человека .
Abdelbaqi К, Отсутствие N , пистолеты ET , Kotha L , Сейф S , Сандерсон JT .
Предпосылки
Крестоцветные овощи защищают от рака простаты. Индол- 3-карбинол ( I3C )
и его основной метаболит 3,3 '- дииндолилметана (DIM) , выставка
противоопухолевая активность в пробирке и в естественных условиях.
Несколько синтетических кольцо -замещенных dihaloDIMs (кольцевые
затемняется),кажется,увеличились противораковой активностью .
МЕТОДЫ
Ингибирование LNCaP простаты рост раковых клеток измеряли с помощью
WST- 1 жизнеспособности клеток анализе. Цитоплазматической и ядерные
белки анализировали с помощью иммуноблоттинга и иммунофлюоресценции .
Андрогенных рецепторов ( АР ) активации оценивали путем измерения простатспецифического антигена (ПСА) выражение и используя LNCaP клетки,
содержащие человеческую AR иAR -зависимых probasin промотор- зеленый
флуоресцентный белок (GFP) построить .
РЕЗУЛЬТАТЫ: Как DIM , несколько замещенных в кольце dihaloDIM аналогов, а
именно 4,4 ' -дибром- , 4,4' -дихлор- , 7,7 ' -дибром- и 7,7 '- dichloroDIM ,
значительно ингибирует DHT- стимулированного роста LNCaP клетки при
концентрациях ≥ 1 мкм. Мы наблюдали структуру в зависимости от различия
для воздействия кольцевых затемняется на экспрессию АР , накопление
ядерного AR и уровень ПСА в LNCaP клеток после 24 часов. Оба 4,4 ' - и 7,7 ' dibromoDIM снизилась AR белка и уровни мРНК , тогда как 4,4 ' - и 7,7 ' dichloroDIM было минимальное влияние . Все четыре dihaloDIMs (10 и 30 мкм)
значительно снизилась PSA белка и уровни мРНК . Immuofluorescence
исследования показали, что только dibromoDIMs увеличился ядерную
локализацию АР. Все кольцевые тускнеет вызвало зависимое от концентрации
уменьшение флуоресценции под действием синтетического андрогена R1881 в
LNCaP клеток, трансфицированных человека дикого типа АР и probasin
промотор гена -GFP конструкции андроген-чувствительных , с энергиями до 10
раз больше, чем из DIM.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ :В антиандрогенных
эффекты кольцевых тускнеет
предположить, что они могут стать основой для разработки новых средств
против гормона чувствительных рака простаты , отдельно или в комбинации с
другими препаратами .
Prostate. 2011 Sep 15;71(13):1401-12. doi: 10.1002/pros.21356. Epub 2011 Feb 14.
Antiandrogenic and growth inhibitory effects of ring-substituted analogs of 3,3'diindolylmethane (ring-DIMs) in hormone-responsive LNCaP human prostate cancer
cells.
Abdelbaqi K, Lack N, Guns ET, Kotha L, Safe S, Sanderson JT.
BACKGROUND: Cruciferous vegetables protect against prostate cancer. Indole-3carbinol (I3C) and its major metabolite 3,3'-diindolylmethane (DIM), exhibit
antitumor activities in vitro and in vivo. Several synthetic ring-substituted
dihaloDIMs (ring-DIMs) appear to have increased anticancer activity.
METHODS: Inhibition of LNCaP prostate cancer cell growth was measured by a
WST-1 cell viability assay. Cytoplasmic and nuclear proteins were analyzed by
immunoblotting and immunofluorescence. Androgen receptor (AR) activation was
assessed by measuring prostate-specific antigen (PSA) expression and using LNCaP
cells containing human AR and an AR-dependent probasin promoter-green
fluorescent protein (GFP) construct.
RESULTS: Like DIM, several ring-substituted dihaloDIM analogs, namely 4,4'dibromo-, 4,4'-dichloro-, 7,7'-dibromo-, and 7,7'-dichloroDIM, significantly inhibited
DHT-stimulated growth of LNCaP cells at concentrations ≥1 µM. We observed
structure-dependent differences for the effects of the ring-DIMs on AR expression,
nuclear AR accumulation and PSA levels in LNCaP cells after 24 hr. Both 4,4'- and
7,7'-dibromoDIM decreased AR protein and mRNA levels, whereas 4,4'- and 7,7'dichloroDIM had minimal effect. All four dihaloDIMs (10 and 30 µM) significantly
decreased PSA protein and mRNA levels. Immuofluorescence studies showed that
only the dibromoDIMs increased nuclear localization of AR. All ring-DIMs caused a
concentration-dependent decrease in fluorescence induced by the synthetic
androgen R1881 in LNCaP cells transfected with wild-type human AR and an
androgen-responsive probasin promoter-GFP gene construct, with potencies up to
10-fold greater than that of DIM.
CONCLUSION: The antiandrogenic effects of ring-DIMs suggest they may form the
basis for the development of novel agents against hormone-sensitive prostate
cancer, alone or in combination with other drugs.
3,3 '- Diindolylmethane тормозит развитие рака простаты в трансгенных
аденокарциномы мыши модели простаты.
Чо HJ , Парк С.Ю., Ким Е.Ю., Ким JK , Парк JH .
3,3 '- Diindolylmethane (DIM) является одним из основных естественных
производная в индол -3 -карбинол , который присутствует в овощах семейства
крестоцветных и , как сообщается, обладают анти- канцерогенные свойства . В
настоящей работе мы исследовали , ингибирует ли DIM развитие рака простаты
с помощью трансгенных аденокарциномы мыши простату ( пешеходная)
модели. DIM кормления ингибирует канцерогенез простаты у мышей TRAMP ,
сократили количество клеток, экспрессирующих SV40 большой опухолевый
антиген и ядерного антигена пролиферирующих клеток , и увеличилось
количество терминальных ник класса маркировки -позитивных клеток дУТФ в
дорсолатеральных долях простаты. Кроме того, DIM кормления снижала
экспрессию циклина А, циклин - зависимой киназы ( CDK ) 2, CDK4 и Bcl- XL, и
увеличение p27 и экспрессию Bax . Для оценки механизмов, посредством
которых DIM индуцирует апоптоз , LNCaP и DU145 человека клетки рака
простаты культивировали с различными концентрациями DIM. DIM вызывал
существенное сокращение численности жизнеспособных клеток и вызывает
апоптоз в LNCaP и DU145 клеток. DIM увеличилось расщепление каспазы- 9 , -7,
-3 и поли ( ADP- рибоза) полимеразы (PARP ) . DIM увеличился
митохондриальной проницаемости мембраны и транслокации цитохрома с и
Smac / Diablo из митохондрий . Кроме того , DIM индуцированных увеличение
уровней расщепленной каспазы-8 , усеченные Bid, Fas , и Fas -лиганд , икаспазы8 ингибитор Z- IETD - ФМК было показано для смягчения DIM - индуцированный
апоптоз и расщепление каспазы-3 , ППА , и ставка . Эти результаты показывают,
что DIM ингибирует канцерогенез простаты с помощью индукции апоптоза и
ингибирование клеточного цикла . DIM индуцирует апоптоз в раковых клетках
простаты через митохондрии - и смерти рецептор- опосредованного пути .
Mol Carcinog. 2011 Feb;50(2):100-12. doi: 10.1002/mc.20698. Epub 2010 Nov 8.
3,3'-Diindolylmethane inhibits prostate cancer development in the transgenic
adenocarcinoma mouse prostate model.
Cho HJ, Park SY, Kim EJ, Kim JK, Park JH.
3,3'-Diindolylmethane (DIM) is a major in vivo derivative of indole-3-carbinol,
which is present in cruciferous vegetables and has been reported to possess anticarcinogenic properties. In the present study, we examined whether DIM inhibits the
development of prostate cancer using the transgenic adenocarcinoma mouse
prostate (TRAMP) model. DIM feeding inhibited prostate carcinogenesis in TRAMP
mice, reduced the number of cells expressing the SV40 large tumor antigen and
proliferating cell nuclear antigen, and increased the number of terminal dUTP nickend labeling-positive cells in the dorsolateral lobes of the prostate. Additionally, DIM
feeding reduced the expression of cyclin A, cyclin-dependent kinase (CDK)2, CDK4,
and Bcl-xL, and increased p27 and Bax expression. To assess the mechanisms by
which DIM induces apoptosis, LNCaP and DU145 human prostate cancer cells were
cultured with various concentrations of DIM. DIM induced a substantial reduction in
the numbers of viable cells and induced apoptosis in LNCaP and DU145 cells. DIM
increased the cleavage of caspase-9, -7, -3, and poly (ADP-ribose) polymerase (PARP).
DIM increased mitochondrial membrane permeability and the translocation of
cytochrome c and Smac/Diablo from the mitochondria. Additionally, DIM induced
increases in the levels of cleaved caspase-8, truncated Bid, Fas, and Fas ligand, and
the caspase-8 inhibitor Z-IETD-FMK was shown to mitigate DIM-induced apoptosis
and the cleavage of caspase-3, PARP, and Bid. These results indicate that DIM inhibits
prostate carcinogenesis via induction of apoptosis and inhibition of cell cycle
progression. DIM induces apoptosis in prostate cancer cells via the mitochondriaand death receptor-mediated pathways.
Механизмы и терапевтические последствия индукции клеточной смерти по
индольных соединений .
Ахмад, Сакр Вашингтон , Рахман кВт.
Индолы , полученные из крестоцветных овощей , хорошо известны за их
противораковые свойства . В частности, индол -3-карбинол ( I3C ) и его
димерная продукт , 3,3 '- дииндолилметана ( DIM ) , были широко исследованы
на предмет их эффективности против ряда опухолей человека в пробирке , а
также в естественных условиях . Эти соединения являются эффективными
индукторами апоптоза и накопившиеся данные документирования их
способность модулировать несколько путей клеточной сигнализации является
свидетельством их плейотропного поведения. Здесь мы попытаемся обновить
нынешнее понимание о различных механизмов , которые отвечают за
индукции апоптоза под эффектами, этих соединений . Значимость апоптоза
индукции в качестве желательного атрибута противораковых агентов, таких как
индольных соединений не может быть переоценена . Однаков равной степени
интригующим свойством этих соединений является их способность повышать
чувствительность раковых клеток к стандартным химиотерапевтическим
агентам. Такие эффекты хемосенсибилизирующими индольных соединений
потенциально может иметь серьезные клинические последствия , потому что
эти нетоксичные соединения могут снизить токсичность и лекарственную
устойчивость , связанный с доступных химиотерапии . Комбинационная
терапия все чаще реализуется быть лучше, чем терапии одной агента и , через
этот обзорной статье , мы стремимся предоставить обоснование за сочетанием
природных соединений, таких как индолы с обычными терапии.
Cancers (Basel). 2011 Jul 19;3(3):2955-74. doi: 10.3390/cancers3032955.
Mechanisms and therapeutic implications of cell death induction by indole
compounds.
Ahmad A, Sakr WA, Rahman KW.
Indole compounds, obtained from cruciferous vegetables, are well-known for their
anti-cancer properties. In particular, indole-3-carbinol (I3C) and its dimeric product,
3,3´-diindolylmethane (DIM), have been widely investigated for their effectiveness
against a number of human cancers in vitro as well as in vivo. These compounds are
effective inducers of apoptosis and the accumulating evidence documenting their
ability to modulate multiple cellular signaling pathways is a testimony to their
pleiotropic behavior. Here we attempt to update current understanding on the
various mechanisms that are responsible for the apoptosis-inducing effects by these
compounds. The significance of apoptosis-induction as a desirable attribute of anticancer agents such as indole compounds cannot be overstated. However, an equally
intriguing property of these compounds is their ability to sensitize cancer cells to
standard chemotherapeutic agents. Such chemosensitizing effects of indole
compounds can potentially have major clinical implications because these non-toxic
compounds can reduce the toxicity and drug-resistance associated with available
chemotherapies. Combinational therapy is increasingly being realized to be better
than single agent therapy and, through this review article, we aim to provide a
rationale behind combination of natural compounds such as indoles with
conventional therapeutics.
3,3 '- дииндолилметан ) в кастрировать устойчивостью, не- метастатическим
раком предстательной железы .
Хит Е.И., Heilbrun Л.К., Ли J , Vaishampayan U , Харпер F , Пембертон P , Саркар
FH .
3 , 3'- дииндолилметана (DIM) модулирует метаболизм эстрогена и действует
как анти- андрогенов , которые вниз регулирует рецепторы андрогенов и
простата-специфического антигена (ПСА) . Мы провели эскалации дозы ,
Участок Я изучаю из BioResponse (BR) - DIM с целями для определения
максимально переносимой дозы ( МПД ) , профиль токсичности и аптечная
macokinetics (PK) из BR- DIM , а также оценить его воздействие на ПСА и
качество жизни (КЖ) .
Пациенты и методы:
Когорты 3-6 пациентов получили эскалации дозы два раза в день устного BR-
DIM , обеспечивающей DIM при 75 мг , затем 150 мг, 225 мг и 300 мг .
Токсичность оценивали ежемесячно. Уровень ПСА и КЖ были измерены в
начале исследования , ежемесячно во время лечения , и в конце исследования.
РЕЗУЛЬТАТЫ:12 пациентов с кастрировать устойчивостью , неметастатической
, биохимического рецидива рака простаты были обработаны в течение 4 когорт
дозы; 2 пациентов ( при 150 мг и 225 мг соответственно) прошли повышение
дозы внутри пациента , на один уровень дозы. После перорального приема
первой дозы BR- DIM , экспозиция плазмы DIM появился доза
пропорциональной в дозах от 75 до 300 мг , со средним C ( макс ) и среднее
AUC (пред.) увеличилась с 41,6 до 236,4 нг / мл и от 192,0 до 899,0 нг / мл · ч ,
соответственно.
Продолжение
относительно
стабильным
системное
воздействие DIM было достигнуто следующее два раза в день перорального
введения BR- DIM. Наблюдалось Минимальная токсичность . Два из четырех
пациентов в 300 мг была 3 степени бессимптомной гипонатриемии (AH)
обнаружил на рутинной работы крови. Другие 2 пациентов этой дозы не было
AH . Таким образом, максимально переносимая доза (МПД ) было сочтено 300
mgandрекомендуется фаза II доза ( RP2D ) из BR- DIM было 225 мг два раза в
день . Один пациент без АГ в 225 мг испытал 50 %-ное снижение ПСА . Один
пациент с BR - DIM дозе 225 мг была достигнута стабилизация PSA . Остальные
10 пациентов была начальная замедление их роста ПСА ( уменьшение наклона
) , но в конечном счете прогресс на основе постоянного повышения ПСА или
признаков метастатического заболевания. Десять пациентов завершили
ежемесячные отчеты КЖ в среднем в течение 6 месяцев (диапазон: 1-13) . КЖ
меры эмоционального функционирования , возможно, поднял несколько
лучше с течением времени , чем их физического функционирования .
ЗАКЛЮЧЕНИЕ : BR- DIM хорошо переносится . Увеличение системное
воздействие DIM было достигнуто с увеличением BR- DIM дозы. Модест
эффективность была продемонстрирована . КЖ пациентов с течением времени
изменялась с продолжительности лечения . Исследования II фазы
рекомендуется в дозе 225 мг перорально дважды в день.
Am J Transl Res. 2010 Jul 23;2(4):402-11.
A phase I dose-escalation study of oral BR-DIM (BioResponse 3,3'Diindolylmethane) in castrate-resistant, non-metastatic prostate cancer.
Heath EI, Heilbrun LK, Li J, Vaishampayan U, Harper F, Pemberton P, Sarkar FH.
3, 3'-diindolylmethane (DIM) modulates estrogen metabolism and acts as an antiandrogen which down-regulates the androgen receptor and prostate specific antigen
(PSA). We conducted a dose-escalation, phase I study of BioResponse (BR)-DIM with
objectives to determine the maximum tolerated dose (MTD), toxicity profile, and
phar-macokinetics (PK) of BR-DIM, and to assess its effects on serum PSA and quality
of life (QoL).
PATIENTS AND METHODS: Cohorts of 3-6 patients received escalating doses of
twice daily oral BR-DIM providing DIM at 75 mg, then 150 mg, 225 mg, and 300 mg.
Toxicity was evaluated monthly. Serum PSA and QoL were measured at baseline,
monthly during treatment, and at end of study.
RESULTS: 12 patients with castrate-resistant, non-metastatic, PSA relapse prostate
cancer were treated over 4 dose cohorts; 2 patients (at 150 mg and 225 mg,
respectively) underwent intra-patient dose escalation, by one dose level. After oral
administration of the first dose of BR-DIM, the plasma exposure to DIM appeared
dose proportional at doses ranging from 75 to 300 mg, with the mean C(max) and
mean AUC(last) increasing from 41.6 to 236.4 ng/ml and from 192.0 to 899.0
ng/ml*h, respectively. Continued relatively stable systemic exposure to DIM was
achieved following twice daily oral administration of BR-DIM. Minimal toxicity was
observed. Two of the four patients treated at 300 mg had grade 3 asymptomatic
hyponatremia (AH) discovered on routine blood work. The other 2 patients at this
dose had no AH. Therefore, the maximum tolerated dose (MTD) was deemed to be
300 mgand the recommended phase II dose (RP2D) of BR-DIM was 225 mg twice
daily. One patient without AH at 225 mg experienced a 50% PSA decline. One patient
with BR-DIM dose of 225 mg had PSA stabilization. The other 10 patients had an
initial deceleration of their PSA rise (decrease in slope), but eventually progressed
based on continual PSA rise or evidence of metastatic disease. Ten patients
completed monthly QoL reports for a mean of 6 months (range: 1-13). QoL measures
emotional functioning may have held up somewhat better over time than their
physical functioning.
CONCLUSION: BR-DIM was well tolerated. Increasing systemic exposure to DIM
was achieved with the increase of BR-DIM dose. Modest efficacy was demonstrated.
Patients' QoL varied over time with length of treatment. Phase II studies are
recommended at the dose of 225 mg orally twice daily.
Химиопрофилактическую свойства индол-3- карбинол , Diindolylmethane и
других составных частей кардамона против канцерогенеза.
Ачарья, Дас Я , Сингх S , Саха Т.
Окислительные результаты стресс от дисбаланса в производстве активных
форм кислорода ( АФК ) и собственных антиоксидантной защиты ячейки , что в
части , приводят к многочисленным канцерогенеза . Несколько фитохимические
, полученные из овощей, фруктов, трав и специй , продемонстрировали
отличные химиопрофилактического свойствами против канцерогенеза ,
регулируя состояние окислительно-восстановительный клеток во время
окислительного стресса. И3К ( индол -3-карбинол ) и DIM ( дииндолилметана )
являются фитохимические , которые находятся во всех видах овощей семейства
крестоцветных и продемонстрировали исключительные противораковым
действием против гормонов отзывчивых рака , как рак груди, простаты и
яичников. Новые аналоги I3C были разработаны с целью повышения общей
эффективности , в частности по отношению к терапевтической активности и
биодоступности при пероральном введении и что приводит в ряде патентных
заявок на симптомы, связанные с эндометриозом , вагинального неоплазии
дисплазии шейки матки и масталгии . Кроме того, DIM и его производные
запатентованы для лечения и профилактики лейомиомы , HPV -инфекции,
респираторно-синцитиальный вирус , ангиогенез , атеросклероз и антипролиферативных действий. С другой стороны , фитохимические в кардамона
не были изучены в большой детали , но лимонен и цинеол демонстрируют
многообещающие эффекты против канцерогенеза. Таким образом
исследования с выбранными фитохимические кардамона и биодоступность
исследований может привести ко многим патентных заявок . Это обзор
посвящен патентов , полученных на воздействии I3C , DIM и выбранных
фитохимические кардамона на канцерогенеза.
Recent Pat Food Nutr Agric. 2010 Jun;2(2):166-77.
Chemopreventive properties of indole-3-carbinol, diindolylmethane and other
constituents of cardamom against carcinogenesis.
Acharya A, Das I, Singh S, Saha T.
Oxidative stress results from an imbalance in the production of reactive oxygen
species (ROS) and cell's own antioxidant defenses that in part lead to numerous
carcinogenesis. Several phytochemicals, derived from vegetables, fruits, herbs and
spices, have demonstrated excellent chemopreventive properties against
carcinogenesis by regulating the redox status of the cells during oxidative stress. I3C
(indole-3-carbinol) and DIM (diindolylmethane) are the phytochemicals that are
found in all types of cruciferous vegetables and demonstrated exceptional anticancer effects against hormone responsive cancers like breast, prostate and ovarian
cancers. Novel analogs of I3C were designed to enhance the overall efficacy,
particularly with respect to the therapeutic activity and oral bioavailability and that
results in several patent applications on symptoms associated with endometriosis,
vaginal neoplasia, cervical dysplasia and mastalgia. Likewise, DIM and its derivatives
are patented for treatment and prevention of leiomyomas, HPV infection, respiratory
syncytial virus, angiogenesis, atherosclerosis and anti-proliferative actions. On the
other hand, phytochemicals in cardamom have not been explored in great details
but limonene and cineole demonstrate promising effects against carcinogenesis.
Thus studies with selected phytochemicals of cardamom and bioavailability research
might lead to many patent applications. This review is focused on the patents
generated on the effects of I3C, DIM and selected phytochemicals of cardamom on
carcinogenesis.
Торможение канцерогенеза легких и критических , связанных с раком
сигнальных путей на N- ацетил -S- ( N-2- phenethylthiocarbamoyl )-L- цистеин,
индол-3- карбинол и мио- инозитол , самостоятельно и в комбинации .
Касси F , Melkamu Т , Endalew, Упадхайя P , Ло X , Хехт СС .
В расширении наших предыдущих исследований , мы рассмотрели
ингибирующие эффекты N-ацетил- S-( N-2- phenethylthiocarbamoyl )-L- цистеина
( PEITC -NAC ) , мио- инозитол (MI ) и индол-3- карбинол ( И3К ) или 3,3 'дииндолилметана ( DIM ) , самостоятельно и в комбинации , на 4 - (
метилнитрозамино ) -1 - ( 3-пиридил ) -1- бутанол ( ННК ) плюс бензо [ а] пирена
(БАТ) , вызванной / J мыши туморогенез легких и распространение клеток А549
и человека бронхиальных эпителиальных клеток ( HBECs ) и соответствующих
потенциальных механизмов . Мыши, получавшие ННК плюс БаП и кормили , не
дополняется диета была 13,0 + или - 4,1 опухолей легких на мышь .
Диетические кормление мышей с PEITC - NAC ( 5 mumol / г диета) , И3К ( 5
mumol / г диета ) или ИМ (56 mumol / г диета ) , начало в 50% в фазе лечения
канцерогеном , значительно снижается опухоли кратность до 8,2 + или - 2,0, 8,4
+ или - 1.5 и 6.8 + или - 1,7 опухоли на мышь , соответственно. У мышей с учетом
комбинации химиопрофилактики , опухоль легкого кратность был значительно
сокращен до 6,3 + или - 2.2, 4.9 + или - 1,8 , 4,8 + или - 1,9 и 3,6 + или - 1,4 на
PEITC - NAC плюс I3C , PEITC - NAC плюс М.И., И3К плюс ИМ или PEITC -NAC плюс
И3К плюс М.И., соответственно. Пост- канцерогеном администрация
комбинаций агентов также вызвало значительные , но более слабые эффекты.
Оценка из антипролиферативных эффектов отдельных агентов или их
комбинаций показали значительное снижение распространения конденсате
дыма сигарет (CSC) - предварительно HBEC (снижение на 30-41 % при 48 ч и 4158 % при 72 ч ) и клетки А549 ( 30-43 % при 48 ч и 40-59 % через 72 часа ) , но не
в диметилсульфоксиде - HBEC предварительно . Комбинаторная лечение с
агентами также вызвало заметному сокращению активации Akt , внеклеточной
регулируемой киназы и ядерный фактор - kappaB в легких опухолевых тканях ,
CSC- предварительно HBEC и клеток А549 . В заключение , наши исследования
показали, обещание комбинаций PEITC - NAC, I3C/DIM и ИМ для
химиопрофилактики легких канцерогенеза в нынешних и бывших курильщиков.
Carcinogenesis. 2010 Sep;31(9):1634-41. doi: 10.1093/carcin/bgq139. Epub 2010 Jul
5.
Inhibition of lung carcinogenesis and critical cancer-related signaling pathways by
N-acetyl-S-(N-2-phenethylthiocarbamoyl)-l-cysteine, indole-3-carbinol and myoinositol, alone and in combination.
Kassie F, Melkamu T, Endalew A, Upadhyaya P, Luo X, Hecht SS.
In an extension of our earlier studies, we examined the inhibitory effects of Nacetyl-S-(N-2-phenethylthiocarbamoyl)-l-cysteine (PEITC-NAC), myo-inositol (MI) and
indole-3-carbinol (I3C) or 3,3'-diindolylmethane (DIM), alone and in combination, on
4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (NNK) plus benzo[a]pyrene (BaP)induced A/J mouse lung tumorigenesis and proliferation of A549 cells and human
bronchial epithelial cells (HBECs) and relevant potential mechanisms. Mice treated
with NNK plus BaP and fed non-supplemented diet had 13.0 + or - 4.1 lung tumors
per mouse. Dietary feeding of mice with PEITC-NAC (5 mumol/g diet), I3C (5
mumol/g diet) or MI (56 mumol/g diet), beginning at 50% in the carcinogen
treatment phase, significantly reduced tumor multiplicity to 8.2 + or - 2.0, 8.4 + or 1.5 and 6.8 + or - 1.7 tumors per mouse, respectively. In mice given combinations of
the chemopreventive agents, lung tumor multiplicity was significantly reduced to 6.3
+ or - 2.2, 4.9 + or - 1.8, 4.8 + or - 1.9 and 3.6 + or - 1.4 by PEITC-NAC plus I3C, PEITCNAC plus MI, I3C plus MI or PEITC-NAC plus I3C plus MI, respectively. Postcarcinogen administration of combinations of the agents also caused significant but
weaker effects. Assessment of the anti-proliferative effects of the individual agents
or their combinations showed significant reductions in the proliferation of cigarette
smoke condensate (CSC)-pretreated HBEC (reduction by 30-41% at 48 h and 41-58%
at 72 h) and A549 cells (30-43% at 48 h and 40-59% at 72 h), but not in dimethyl
sulfoxide-pretreated HBEC. Combinatorial treatment with the agents also caused
marked reductions in the activation of Akt, extracellular signal-regulated kinase and
nuclear factor-kappaB in lung tumor tissues, CSC-pretreated HBEC and A549 cells. In
conclusion, our studies demonstrated the promise of combinations of PEITC-NAC,
I3C/DIM and MI for the chemoprevention of lung carcinogenesis in current and
former smokers.
Регулирование микроРНК физическими агентами : новая область в
химиопрофилактики и химиотерапии исследований.
Ли У, Гонконг D , Ван Z , Саркар FH .
В последние годы , микроРНК получили больше внимания в исследовании
рака . Эти небольшие, некодирующие РНК может ингибировать экспрессию
гена-мишени путем связывания с нетранслируемой 3'-области мРНК-мишени , в
результате чего обе деградации мРНК или ингибирования трансляции.
микроРНК играют важную роль во многих нормальных биологических
процессов , однако исследования также показали, что аберрантная экспрессия
микроРНК коррелирует с развитием и прогрессированием рака. В микроРНК
может иметь онкогенные или опухолевые деятельности супрессоров . Более
того, некоторые микроРНК может регулировать образование раковых
стволовых клеток и эпителия - мезенхимальных перехода фенотипа раковых
клеток , которые , как правило, устойчивы к лекарствам . Кроме того, микроРНК
могут быть использованы в качестве биомаркеров для диагностики и прогноза ,
и, таким образом , становятся микроРНК возникающих цели для терапии рака.
Недавние исследования показали, что природные средства, включая куркумин ,
изофлавона , индол -3-карбинол , 3,3 '- Diindolylmethane , (-)- эпигаллокатехин 3- галлат , ресвератрол , и т.д. может изменить профили экспрессии микроРНК ,
что приводит к ингибированию рост раковых клеток , индукция апоптоза ,
разворот эпителиального - мезенхимальных перехода или повышения
эффективности обычных терапии рака . Эти новые результаты ясно показывают,
что удельная нападения на микроРНК от стихийных агентов может открыть
новые возможности для полного искоренения опухолей убивая клетки
лекарственно-устойчивых к улучшению результатов выживаемости пациентов с
диагнозом злокачественных новообразований.
Pharm Res. 2010 Jun;27(6):1027-41. doi: 10.1007/s11095-010-0105-y. Epub 2010
Mar 20.
Regulation of microRNAs by natural agents: an emerging field in chemoprevention
and chemotherapy research.
Li Y, Kong D, Wang Z, Sarkar FH.
In recent years, microRNAs have received greater attention in cancer research.
These small, non-coding RNAs could inhibit target gene expression by binding to the
3' untranslated region of target mRNA, resulting in either mRNA degradation or
inhibition of translation. miRNAs play important roles in many normal biological
processes; however, studies have also shown that aberrant miRNA expression is
correlated with the development and progression of cancers. The miRNAs could
have oncogenic or tumor suppressor activities. Moreover, some miRNAs could
regulate formation of cancer stem cells and epithelial-mesenchymal transition
phenotype of cancer cells which are typically drug resistant. Furthermore, miRNAs
could be used as biomarkers for diagnosis and prognosis, and thus miRNAs are
becoming emerging targets for cancer therapy. Recent studies have shown that
natural agents including curcumin, isoflavone, indole-3-carbinol, 3,3'diindolylmethane, (-)-epigallocatechin-3-gallate, resveratrol, etc. could alter miRNA
expression profiles, leading to the inhibition of cancer cell growth, induction of
apoptosis, reversal of epithelial-mesenchymal transition, or enhancement of efficacy
of conventional cancer therapeutics. These emerging results clearly suggest that
specific targeting of miRNAs by natural agents could open newer avenues for
complete eradication of tumors by killing the drug-resistant cells to improve survival
outcome in patients diagnosed with malignancies.
Противоопухолевые свойства индольных соединений : механизм индукции
апоптоза и роли в химиотерапии .
Ахмад, Сакр Вашингтон , Рахман КМ .
Индолы , полученные из овощей семейства крестоцветных , были
исследованы на их предполагаемыми противораковыми свойствами .
Исследования с индол-3- карбинол ( I3C ) и его димера продукта , 3, 3 '
дииндолилметан ( DIM ) , указали, эффективность этих соединений в
отношении ряда злокачественных опухолей человека . Доступен а также
возникающих данные о том, что эти соединения действуют в ряде путей
клеточной сигнализации , ведущих к их наблюдаемых биологических эффектов .
Такие плейотропные эффекты этих соединений также считается важным для их
chemosensitization активности котором они помогают уменьшить токсичность и
устойчивость против обычных химиотерапевтических препаратов . Эти
наблюдения имеют серьезные клинические последствия особенно в
химиотерапии. Через данном обзоре мы попытались обновить нынешнее
понимание о состоянии исследований противоракового участием индол
соединений. Мы также кратко доступную литературу по модуляторных
последствий индолы на молекулярных мишеней , таких как сурвивина , УАП /
уАПР и пути , такие как пути NF- kappaB , которые имеют важное значение для
индукции апоптоза под и химиосенсибилизирующих свойств этих соединений
сигнализации .
urr Drug Targets. 2010 Jun;11(6):652-66.
Anticancer properties of indole compounds: mechanism of apoptosis induction
and role in chemotherapy.
Ahmad A, Sakr WA, Rahman KM.
Indole compounds, obtained from cruciferous vegetables, have been investigated
for their putative anti-cancer properties. Studies with indole-3-carbinol (I3C) and its
dimeric product, 3, 3' diindolylmethane (DIM), have indicated efficacy of these
compounds against a number of human cancers. Available as well as emerging data
suggests that these compounds act on a number of cellular signaling pathways
leading to their observed biological effects. Such pleiotropic effects of these
compounds are also considered crucial for their chemosensitization activity wherein
they help reduce the toxicity and resistance against conventional chemotherapeutic
drugs. These observations have major clinical implications especially in
chemotherapy. Through this review, we have attempted to update current
understanding on the state of anti-cancer research involving indole compounds. We
have also summarized the available literature on modulatory effects of indoles on
molecular targets such as survivin, uPA/uPAR and signaling pathways such as the NFkappaB pathway, which are important for the apoptosis-inducing and
chemosensitizing properties of these compounds.
Потенциальная эффективность 3,3 '- Diindolylmethane в профилактике
развития рака предстательной железы.
Тарифы F , Аззам N, Аппель B , цены B , Штейн А.
Цель данного исследования состояла в изучении эффективности 3,3 ' дииндолилметан ( DIM ) в профилактике простаты развития раковой опухоли в
животной модели. Мышиные клетки рака простаты ( TRAMP -C2 , 2x10 ) вводили
подкожно в трех группах мышей C57BL / 6 ( 10 мышей в каждой группе ). Две
группы лечили ранее с DIM , 2 или 10 мг / кг каждый , и дополнительный
Контрольную группу инъецировали среды. Животные получали лечение в
течение более пяти недель , пока не пожертвовал . Размеры опухолей
определяли раз в две недели . В конце эксперимента мышей умерщвляли и
опухоли вырезали , взвешивали, измерен и проверен с использованием
иммуногистохимических исследований. Кроме того отбирали образцы крови
для биохимического анализа . Результаты показали, что DIM значительно
снижается развитие опухоли у обработанных животных по сравнению с
контролем. Опухоли , разработанные в 80 % в контрольной группе и 40% и 60%
животных, получавших 10 или 2 мг / кг DIM , соответственно. Кроме того,
опухоли, которые разработаны в обработанных животных были значительно ( P
<0,001) меньше, чем в контрольной группе. Кроме того, наши результаты
показывают, что DIM не имеет никакого влияния на массы животного или
функции печени и почек . Эти результаты показывают, что агент DIM не
токсичен и имеет профилактическое действие в естественных против развития
рака предстательной железы в модели мыши .
Eur J Cancer Prev. 2010 May;19(3):199-203. doi: 10.1097/CEJ.0b013e328333fbce.
The potential efficacy of 3,3'-diindolylmethane in prevention of prostate cancer
development.
Fares F, Azzam N, Appel B, Fares B, Stein A.
The objective of this study was to examine the efficacy of 3,3'-diindolylmethane
(DIM) in prevention of prostate cancer tumor development in an animal model.
Mouse prostate cancer cells (TRAMP-C2, 2x10) were injected subcutaneously into
three groups of C57BL/6 mice (10 mice in each group). Two groups were treated
earlier with DIM; 2 or 10 mg/kg each, and an additional control group was injected
with medium. Animals were treated for five more weeks until sacrificed. Tumor sizes
were measured biweekly. At the end of the experiment, mice were sacrificed, and
tumors were excised, weighed, measured and tested using immunohistochemical
studies. In addition blood samples were collected for biochemical analysis. The
results indicated that DIM significantly reduced tumor development in treated
animals when compared with controls. Tumors developed in 80% of controls and
40% and 60% of animals treated with 10 or 2 mg/kg of DIM, respectively. Moreover,
tumors that developed in treated animals were significantly (P<0.001) smaller than
in controls. Additionally, our results indicated that DIM has no effect on animal
weight or liver and kidney functions. These results indicated that the DIM agent is
not toxic and has an in-vivo preventive effect against the development of prostate
cancer in a mouse model.
Minireview: модуляция сигналов гормональных рецепторов диетическими
противоопухолевых индолы.
Firestone GL, Сундар С.Н..
Индол-3-карбинол и его diindole продукт конденсации 3-3'-дииндолилметана
являются фитохимические, которые имеют поразительные противораковые
свойства в человеческих раковых клеток. Молекулярном, клеточном,
физиологические и клинические исследования показали, что и индол-3карбинол и 3-3'-дииндолилметана обладают сильной эндокринную
модулирующего деятельности через множество механизмов. В центре
внимания данного обзора является обсуждение доказательства того, что
непосредственно связывает противораковые действия этих двух индольных
соединений с контролем стероидного рецептора и сигнализации рецептора
фактора роста.
Mol Endocrinol. 2009 Dec;23(12):1940-7. doi: 10.1210/me.2009-0149. Epub 2009
Oct 16.
Minireview: modulation of hormone receptor signaling by dietary anticancer
indoles.
Firestone GL, Sundar SN.
Indole-3-carbinol and its diindole condensation product 3-3'-diindolylmethane are
dietary phytochemicals that have striking anticarcinogenic properties in human
cancer cells. Molecular, cellular, physiological, and clinical studies have documented
that both indole-3-carbinol and 3-3'-diindolylmethane have potent endocrine
modulating activities through a myriad of mechanisms. The focus of this review is to
discuss the evidence that directly links the anticancer actions of these two indole
compounds to the control of steroid receptor and growth factor receptor signaling.
Использование плоды природы для развития нескольких целевых терапии
рака .
Саркар FH , Li Y.
Раковые клетки обладают дерегулирование в нескольких путей клеточной
сигнализации . Таким образом, процедуры с использованием конкретных
агентов , которые нацелены только один путь , как правило, терпят неудачу в
терапии
рака.
Комбинированные
методы
лечения
с
помощью
химиотерапевтических агентов с различными молекулярными механизмами
считаются более перспективными для более высокой эффективности , однако ,
использование нескольких агентов способствует дополнительной токсичности.
Новые данные показали, что некоторые « натуральные продукты », такие как
изофлавоны , индол -3-карбинол ( I3C ) и его в естественных условиях димерная
продукт 3,3 '- дииндолилметана (DIM) , и куркумин среди многих других, есть
ингибитор роста и вызывающее апоптоз воздействие на раковые клетки
человека и животных , опосредованных ориентации несколько путей клеточной
сигнализации в пробирке , не вызывая нежелательные токсичность в
нормальных клетках. Таким образом, эти нетоксичные " натуральные продукты
" от природных ресурсов могут быть полезны в сочетании с традиционными
химиотерапевтическими агентами для лечения злокачественных опухолей
человека с более низкой токсичностью и высокой эффективностью. В самом
деле, в последнее время все больше доказательств от доклинических
исследований в естественных условиях и клинических испытаний показали
некоторый успех в поддержке использованием рациональной конструкции
мульти- целевой терапии для лечения рака с использованием обычных
химиотерапевтических агентов в комбинации с " натуральных продуктов " . Эти
исследования предоставили многообещающие результаты и дальнейшее
открыл планом новые возможности для терапии рака. В этом обзоре мы кратко
обобщены известные эффекты " натуральных продуктов " особенно ,
сосредоточив внимание на изофлавонов , индол -3-карбинол ( I3C ) и его в
естественных условиях димерная продукт 3,3 '- дииндолилметана ( DIM ) , и
куркумин , и содержится всеобъемлющий обзор на молекулярных механизмов
, лежащих в основе принцип терапии рака с использованием комбинации "
натуральных продуктов " с обычной терапии .
Cancer Treat Rev. 2009 Nov;35(7):597-607. doi: 10.1016/j.ctrv.2009.07.001. Epub
2009 Aug 5.
Harnessing the fruits of nature for the development of multi-targeted cancer
therapeutics.
Sarkar FH, Li Y.
Cancer cells exhibit deregulation in multiple cellular signaling pathways. Therefore,
treatments using specific agents that target only one pathway usually fail in cancer
therapy. The combination treatments using chemotherapeutic agents with distinct
molecular mechanisms are considered more promising for higher efficacy; however,
using multiple agents contributes to added toxicity. Emerging evidence has shown
that some "natural products" such as isoflavones, indole-3-carbinol (I3C) and its in
vivo dimeric product 3,3'-diindolylmethane (DIM), and curcumin among many
others, have growth inhibitory and apoptosis inducing effects on human and animal
cancer cells mediated by targeting multiple cellular signaling pathways in vitro
without causing unwanted toxicity in normal cells. Therefore, these non-toxic
"natural products" from natural resources could be useful in combination with
conventional chemotherapeutic agents for the treatment of human malignancies
with lower toxicity and higher efficacy. In fact, recently increasing evidence from preclinical in vivo studies and clinical trials have shown some success in support of the
use of rational design of multi-targeted therapies for the treatment of cancers using
conventional chemotherapeutic agents in combination with "natural products".
These studies have provided promising results and further opened-up newer
avenues for cancer therapy. In this review article, we have succinctly summarized the
known effects of "natural products" especially by focusing on isoflavones, indole-3carbinol (I3C) and its in vivo dimeric product 3,3'-diindolylmethane (DIM), and
curcumin, and provided a comprehensive view on the molecular mechanisms
underlying the principle of cancer therapy using combination of "natural products"
with conventional therapeutics.
Природные индолы , индол -3-карбинол и 3,3 '- diindolymethane , подавляют
активацию Т-клеток по стафилококкового энтеротоксина B через
эпигенетической регуляции с участием выражение HDAC .
Busbee PB1 , Nagarkatti М1 , Nagarkatti PS2 .
Стафилококковый энтеротоксин В (SEB) является мощным экзотоксин
производится по золотистый стафилококк . Этот токсин классифицируется как
суперантигеном из-за его способности непосредственно связывать с
молекулами класса MHC- II с последующим активации значительной части Тклеток , несущих определенные Vβ - Т-клеточные рецепторы . Обычно
сочетается с классическим пищевого отравления , SEB также было показано ,
чтобы вызвать синдром токсического шока , а также считается потенциальным
средством биологической войны , потому что это легко аэрозольный . В
настоящем исследовании мы оценивали способность индол-3- карбинол ( I3C )
и один из его побочных продуктов , 3,3 '- дииндолилметана (DIM) , найти в
овощах семейства крестоцветных , чтобы противодействовать эффектам SEB индуцированной активации Т клетки у мышей. Были найдены Оба И3К и DIM ,
чтобы уменьшить активацию , пролиферацию и продукцию цитокинов по SEB активированных Vβ8 + Т-клеток в пробирке и в естественных условиях.
Интересно, что ингибиторы класса гистондезацетилазы я (HDAC - я ) , но не
класс II (HDAC -II) , показали значительное снижение SEB - индуцированной
активации Т-клеток и продукцию цитокинов , тем самым предполагая, что
эпигенетические модуляции играет важную роль в регуляции из SEB индуцированного воспаления. Кроме того, И3К и DIM вызвало уменьшение
HDAC -I , но не HDAC -II в SEB - активированных Т-клеток , тем самым
предполагая, что I3C и DIM может ингибировать SEB -опосредованную
активацию Т-клеток , действуя в качестве ингибиторов HDAC -I . Эти
исследования показывают, не только впервые , что растительного
происхождения индолы являются мощными супрессоры SEB - индуцированной
активации Т-клеток и цитокинов бури , но и что они могут опосредовать эти
эффекты , выступая в качестве ингибиторов HDAC .
Toxicol Appl Pharmacol. 2013 Nov 5;274(1):7-16. doi: 10.1016/j.taap.2013.10.022.
[Epub ahead of print]
Natural indoles, indole-3-carbinol and 3,3'-diindolymethane, inhibit T cell
activation by staphylococcal enterotoxin B through epigenetic regulation involving
HDAC expression.
Busbee PB1, Nagarkatti M1, Nagarkatti PS2.
Staphylococcal enterotoxin B (SEB) is a potent exotoxin produced by the
Staphylococcus aureus. This toxin is classified as a superantigen because of its ability
to directly bind with MHC-II class molecules followed by activation of a large
proportion of T cells bearing specific Vβ-T cell receptors. Commonly associated with
classic food poisoning, SEB has also been shown to induce toxic shock syndrome,
and is also considered to be a potential biological warfare agent because it is easily
aerosolized. In the present study, we assessed the ability of indole-3-carbinol (I3C)
and one of its byproducts, 3,3'-diindolylmethane (DIM), found in cruciferous
vegetables, to counteract the effects of SEB-induced activation of T cells in mice.
Both I3C and DIM were found to decrease the activation, proliferation, and cytokine
production by SEB-activated Vβ8+ T cells in vitro and in vivo. Interestingly, inhibitors
of histone deacetylase class I (HDAC-I), but not class II (HDAC-II), showed significant
decrease in SEB-induced T cell activation and cytokine production, thereby
suggesting that epigenetic modulation plays a critical role in the regulation of SEBinduced inflammation. In addition, I3C and DIM caused a decrease in HDAC-I but not
HDAC-II in SEB-activated T cells, thereby suggesting that I3C and DIM may inhibit
SEB-mediated T cell activation by acting as HDAC-I inhibitors. These studies not only
suggest for the first time that plant-derived indoles are potent suppressors of SEBinduced T cell activation and cytokine storm but also that they may mediate these
effects by acting as HDAC inhibitors.
3,3 '- Diindolylmethane Угнетает липополисахарида -индуцированного
микроглии Гиперактивация и ослабляет воспаления мозга .
Ким HW , Ким Дж, Ким Дж, Ли Ю, Чой -х комн , Хан JS , Ли кВт , Ли HJ .
Недавние исследования показали, что микроглии гиперактивация и
нейровоспаления
вовлечены
в
развитие
и
прогрессирование
нейродегенеративных заболеваний. В этом исследовании мы рассмотрели
благотворное воздействие 3,3 ' - дииндолилметан ( DIM ) и индол-3- карбинол (
I3C ), пищевых компонентов , найденных в овощах семейства крестоцветных ,
на воспаление мозга . DIM ,основной метаболит I3C , подавляется
липополисахарида (ЛПС) - индуцированная экспрессия индуцибельной синтазы
оксида азота и циклооксигеназы-2 в БВ- 2 микроглии , но И3К не сделал. DIM ,
но не И3К , ослабляется ДНК - связывающая активность ядерного фактора -kB (
NF-kB ) и фосфорилирования ингибитора κB , предполагая, что DIM может
ингибировать микроглии гиперактивацию путем ослабления воспалительных
фактор транскрипции NF-kB . Кроме того, DIM , но не И3К , защищены
первичных корковых нейронов из воспалительного токсичности , вызванные
кондиционированной среды от ЛПС- стимулированного BV- 2 микроглии ,
указывая, что DIM может ослабить микроглии гибель нейронов Гиперактивация
опосредованной . В модели в естественных условиях Neuroinflammation , DIM
подавлено LPS- индуцированное воспаление мозга в гиппокампе мышей , как
определено по количеству Iba -1- положительных клеток и экспрессии мРНК
F4/80 . Взятые вместе, эти результаты предполагают, что DIM может иметь
положительный потенциал против воспаления головного мозга и
нейродегенеративных заболеваний через негативной регуляции сигнального
пути NF-kB в микроглии .
Toxicol Sci. 2013 Dec 10. [Epub ahead of print]
3,3'-Diindolylmethane
Inhibits
Lipopolysaccharide-Induced
Microglial
Hyperactivation and Attenuates Brain Inflammation.
Kim HW, Kim J, Kim J, Lee S, Choi BR, Han JS, Lee KW, Lee HJ.
Recent studies have revealed that microglial hyperactivation and
neuroinflammation are implicated in development and progression of
neurodegenerative diseases. In this study, we examined the beneficial effects of 3,3'diindolylmethane (DIM) and indole-3-carbinol (I3C), dietary components found in
cruciferous vegetables, on brain inflammation. DIM, a major metabolite of I3C,
suppressed lipopolysaccharide (LPS)-induced expression of inducible nitric oxide
synthase and cyclooxygenase-2 in BV-2 microglia, but I3C did not. DIM, but not I3C,
attenuated DNA-binding activity of nuclear factor-κB (NF-κB) and phosphorylation of
inhibitor of κB, suggesting that DIM might inhibit microglial hyperactivation by
attenuating inflammatory transcription factor NF-κB. In addition, DIM, but not I3C,
protected primary cortical neurons from inflammatory toxicity induced by the
conditioned media from LPS-stimulated BV-2 microglia, indicating that DIM might
attenuate microglial hyperactivation-mediated neuronal death. In an in vivo model
of neuroinflammation, DIM suppressed LPS-induced brain inflammation in mouse
hippocampus, as determined by the number of Iba-1-positive cells and the mRNA
expression of F4/80. Taken together, these results suggest that DIM may have
beneficial potential against brain inflammation and neurodegenerative diseases
through the negative regulation of the NF-κB signal pathway in microglia.
Фармакокинетические оценки и экстракорпоральное - в естественных
условиях корреляции ( IVIVC ) романа мети -замещенных 3,3 '
дииндолилметан (DIM) .
Патель А.Р., Спенсер SD , Chougule МБ , Сейф S , Сингх М.
НАЗНАЧЕНИЕ:3,3 '- Diindolylmethane (DIM) является основным продуктом в
естественных условиях из катализируемого кислотой олигомеризации индол -3карбинол присутствует в крестоцветных овощей . 1 ,1- бис (3'- индолил) -1 - (пзамещенный фенил) метаны [ C -замещенные diindolylmethanes ( C- тускнеет )]
представляют собой новый класс противоопухолевых соединений , полученных
из индола 3-карбинол . Несмотря быстро растущего знаний о механизмах ,
ответственных за химиопрофилактических свойств DIM -C- pPhC6H5 , было
относительно мало исследований , определяющие поглощения и
фармакокинетические свойства DIM -C- pPhC6H5 , чтобы изучить его
клиническое применение .
МЕТОДЫ : В этом исследовании , мы оценили растворимость, липофильности
и мел -2 клеточной проницаемости хлористого -замещенных DIM.
Фармакокинетические свойства в крыс были определены после внутривенного
и пероральное введение нового аналога DIM. Фармакокинетические
параметры были определены с использованием не- блочную и блочную
методы с WinNonlin ® 5.0 программного обеспечения. Чтобы исследовать
потенциал Экстракорпоральное - В Vivo корреляции ( IVIVC ) между пробирке
значений проницаемости и устных фармакокинетики поглощения , мы
использовали деконволюцию IV и устные данные, используя отсека точного
метода три Ло- Riegelman .
РЕЗУЛЬТАТЫ:Пероральная абсорбция и распоряжения были описаны три
отсека модели с сочетании zero-order/Michaelis-Menten ограничено системное
поглощение с помощью дифференциальных уравнений , в физиологически
значимых дозах . Модель насыщения получены счета для нелинейного
изменения C ( макс ) / доза , и абсолютная биодоступность (0,13 ± 0,06 ) также
зависит от дозы . Профиль скорости поглощения DIM -C- pPhC6H5 через клеток
Сасо-2 был значительно иной, чем в естественных условиях. Выводы:
Фармакокинетические модель поглощения представлены представляет
полезную основу для получения уровня плазмы предсказуемости плохо
биодоступных , сильно липофильных препаратов , таких, как DIM аналогового
DIM -C- pPhC6H5 .
Eur J Pharm Sci. 2012 May 12;46(1-2):8-16. doi: 10.1016/j.ejps.2012.01.012. Epub
2012 Feb 8.
Pharmacokinetic evaluation and in vitro-in vivo correlation (IVIVC) of novel
methylene-substituted 3,3' diindolylmethane (DIM).
Patel AR, Spencer SD, Chougule MB, Safe S, Singh M.
PURPOSE: 3,3'-Diindolylmethane (DIM) is the major in vivo product of the acidcatalyzed oligomerization of indole-3-carbinol present in cruciferous vegetables. 1, 1bis (3'-indolyl)-1-(p-substituted phenyl) methanes [C-substituted diindolylmethanes
(C-DIMs)] are a new class of anticancer compounds derived from indole 3-carbinol.
Despite rapidly increasing knowledge regarding mechanisms responsible for the
chemopreventive properties of DIM-C-pPhC6H5, there have been relatively few
studies determining the absorption and pharmacokinetic properties of DIM-CpPhC6H5 to explore its clinical utility.
METHODS: In this study, we assessed the solubility, lipophilicity and Caco-2 cell
permeability of methylene-substituted DIM. Pharmacokinetic properties in rats were
determined following i.v. and oral administration of a novel analog of DIM.
Pharmacokinetic parameters were determined using non-compartmental and
compartmental techniques with WinNonlin® 5.0 software. To explore potential In
Vitro-In Vivo Correlation (IVIVC) between the in vitro permeability values, and the
oral absorption pharmacokinetics, we employed deconvolution of i.v. and oral data
using a three compartment Exact Loo-Riegelman method.
RESULTS: The oral absorption and disposition were described by a three
compartment model with combined zero-order/Michaelis-Menten limited systemic
uptake using differential equations, at physiologically relevant doses. The saturation
model obtained accounts for a nonlinear change in C(max)/Dose, and the absolute
bioavailability (0.13±0.06) was also dose dependent. The absorption rate profile of
DIM-C-pPhC6H5 across Caco-2 cells was significantly different than in vivo.
Conclusions: The pharmacokinetic absorption model presented represents a useful
basis for obtaining plasma level predictability for poorly bioavailable, highly lipophilic
drugs, such as the DIM analog DIM-C-pPhC6H5.
3,3 '- Diindolylmethane вызывает иммунотоксичность через спленоцитов
апоптоза в новорожденных мышей .
Ро Ю.С., Чо, Ислам М.Р., Чо SD , Ким Дж, Ким Д.Х. , Ли JW , Лим CW, Ким Б.
3,3 '- Diindolylmethane (DIM) , основной продукт компании индол-3- карбинол
, полученного из овощей рода Brassica , проявляет активности
химиотерапевтических и различные иммунные эффекты модулирующие на
животных моделях и в пробирке исследования . Хотя обширные исследования
сосредоточены только на благотворном влиянии DIM , в токсические эффекты
DIM на иммунные системы не были четко объяснены . Целью данного
исследования было изучить иммунотоксичном воздействии DIM в
неонатальном мыши и для дальнейшей оценки , влияет ли администрация DIM
ротавирус (RV) , вызванной гастроэнтерит . Интересно, что несколько
иммунотоксичные эффекты наблюдались в DIM обработанной группы , в том
числе снижается в различных иммунных клеток ( F4/80 ( + ) , CD11c ( + ) , CD19 ( +
) и CD3 (+) клеток) в селезенке, индукции селезенки атрофия мякоть белая ,
увеличение апоптоза иммунных клеток , и уменьшение экспрессии различных
платных -подобных рецепторов ( TLR, ) в селезенке и тонком кишечнике .
Апоптоз в частности, способствует до-регулирующие активность каспазы-3 , а
также изменением в соотношении Bcl-2/Bax деятельности. Наконец,
пероральное введение DIM привело к ухудшению RV -индуцированной
кишечных заболеваний и задержки клиренс вируса в кишечнике и MLNs . Наши
результаты показывают, что пероральное введение DIM в неонатальном мышей
вызывает иммунотоксичность и затрудняет эффективное разрешение RV в
кишечнике. Эта новая информация о иммунотоксических роли DIM в
новорожденного мышиной модели могут дать ценные подсказки для развития
безопасной добавки, особенно тот, предназначенной для человеческих
младенцев .
Toxicol Lett. 2011 Oct 10;206(2):218-28. doi: 10.1016/j.toxlet.2011.07.021. Epub
2011 Jul 27.
3,3'-Diindolylmethane induces immunotoxicity via splenocyte apoptosis in
neonatal mice.
Roh YS, Cho A, Islam MR, Cho SD, Kim J, Kim JH, Lee JW, Lim CW, Kim B.
3,3'-Diindolylmethane (DIM), a major product of indole-3-carbinol derived from
vegetables of the genus Brassica, exhibits chemotherapeutic activity and various
immune modulatory effects in animal models and in vitro studies. Although
extensive studies have only focused on DIM's beneficial effects, the toxic effects of
DIM on the immune systems have not been clearly elucidated. The aim of this study
was to explore the immunotoxic effects of DIM in a neonatal mouse and to further
evaluate whether DIM administration affects rotavirus (RV)-induced gastroenteritis.
Interestingly, multiple immunotoxic effects were observed in the DIM treated group,
including decreases in various immune cells (F4/80(+), CD11c(+), CD19(+), and CD3(+)
cells) in the spleen, induction of splenic white pulp atrophy, an increase in immune
cell apoptosis, and decreased expression of various toll-like receptors (TLRs) in the
spleen and small intestine. Apoptosis was notably promoted by up-regulating
caspase-3 activity and by the change in the ratio of Bcl-2/Bax activities. Finally, oral
administration of DIM led to deterioration of RV-induced intestinal disease and
delayed viral clearance in the intestine and MLNs. Our results indicate that oral
administration of DIM in neonatal mice induces immunotoxicity and hampers
efficient RV clearance in the intestine. This new information about the immunotoxic
roles of DIM in a newborn mouse model may provide valuable clues for the
development of a safe supplement, especially one designed for human infants.
3,3'-diindolylmethane
подавляет
12-O-tetradecanoylphorbol-13-ацетатиндуцированного воспаления и опухоли продвижение в кожу с помощью
мыши подавление медиаторов воспаления.
Ким EJ, H парк, Ким J, парк Дж.
3,3'-Diindolylmethane (DIM) является одним из основных кислота-продукт
конденсации индол-3-карбинол и присутствует в крестоцветных овощей. В этом
исследовании мы оценили воздействие DIM на противовоспалительным и
противоопухолевым промоутерской деятельностью в мышь кожи и изучить
соответствующие механизмы. Когда 12-O-tetradecanoylphorbol-13-ацетат (ДТС)
был применяют наружно для уха мыши, чтобы вызвать воспаление, ДИМ
предварительной эффективно подавлял ДТС-индуцированной ухо образование
отеков.
Для
оценки
механизмов,
лежащих
в
основе
DIM
противовоспалительное действие, ДИМ был поверхностно отнесся к бритой
спиной мышей 30 мин до ТПА лечения. ДИМ, подавлял ДТС-индуцированное
увеличение выражение циклооксигеназы (ЦОГ)-2, индуцибельной синтазы
оксида азота (iNOS), хемокиновых (C-X C motif) лиганда (CXCL) 5, и интерлейкина
(ИЛ)-6 кожи мыши. ДИМ также подавлял ядерного фактора каппа-в (NFkappaB)'s ДНК-связывающая активность, ядерной транслокации Р65 и
деградации ингибитор kappaB (IkappaB) " Альфа " в ДТС-стимулированной кожи
мыши. Кроме того, ДИМ снижение ДТС-индуцированное увеличение
активность внеклеточных сигнала регулируется протеинкиназы (ЭРК)-1/2 и
IkappaB киназы (IKK). Когда мышь папилломы кожи были начаты через местное
применение 7,12-dimethylbenz[alpha]антрацен (ДГМА) и при одновременном
повторил тематических приложений ДТС, повторил тематических приложений
ДИМ перед каждым ТПА лечения значительно уменьшается заболеваемость и
кратность папиллом. ДИМ также снижение экспрессии COX-2 и iNOS, ЭРК
фосфорилирования и ядерной транслокации p65 в папиллом. В совокупности,
эти результаты показывают, что DIM оказывает противовоспалительное и
химические эффекты мыши в кожу через снижение экспрессии COX-2, iNOS,
CXCL5, и IL-6 выражение, которое может быть опосредован сокращение NF-
kappaB
активации.
Mol Carcinog. 2010 Jul;49(7):672-83. doi: 10.1002/mc.20640.
3,3'-diindolylmethane suppresses 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate-induced
inflammation and tumor promotion in mouse skin via the downregulation of
inflammatory mediators.
Kim EJ, Park H, Kim J, Park JH.
3,3'-Diindolylmethane (DIM) is a major acid-condensation product of indole-3carbinol and is present in cruciferous vegetables. In this study, we evaluated the
effects of DIM on antiinflammatory and antitumor promotion activity in mouse skin
and explored the relevant mechanisms. When 12-O-tetradecanoylphorbol-13acetate (TPA) was applied topically to the mouse ear to induce inflammation, DIM
pretreatment effectively inhibited TPA-induced ear edema formation. To evaluate
the mechanisms underlying DIM's antiinflammatory effects, DIM was topically
treated to the shaved backs of mice 30 min before TPA treatment. DIM inhibited the
TPA-induced increases in the expression of cyclooxygenase (COX)-2, inducible nitric
oxide synthase (iNOS), chemokine (C-X-C motif) ligand (CXCL) 5, and interleukin (IL)-6
in mouse skin. DIM also inhibited nuclear factor-kappa B (NF-kappaB)'s DNA binding
activity, the nuclear translocation of p65, and the degradation of inhibitor of kappaB
(IkappaB) alpha in TPA-stimulated mouse skin. Furthermore, DIM reduced TPAinduced increases in the activity of extracellular signal regulated protein kinase
(ERK)-1/2 and IkappaB kinase (IKK). When mouse skin papillomas were initiated via
the topical application of 7,12-dimethylbenz[alpha]anthracene (DMBA) and
promoted with repeated topical applications of TPA, repeated topical applications of
DIM prior to each TPA treatment significantly suppressed the incidence and
multiplicity of the papillomas. DIM also reduced the expression of COX-2 and iNOS,
ERK phosphorylation, and the nuclear translocation of p65 in papillomas.
Collectively, these results show that DIM exerts antiinflammatory and
chemopreventive effects in mouse skin via the downregulation of COX-2, iNOS,
CXCL5, and IL-6 expression, which may be mediated by reductions in NF-kappaB
activation.
Антиангиогенная эффекты индол-3-карбинол и 3,3'-diindolylmethane
связанные с их дифференцированного регулирования ERK1/2 и Akt в трубкуформирование HUVEC.
Kunimasa K, Кобаяси T, Каджи K, Охта-Т.
Как мы уже сообщали ранее, что индол-3-карбинол (I3C), нашел в
крестоцветных овощей, подавляет ангиогенез in vivo и in vitro. Однако
молекулярные механизмы, лежащие в основе по-прежнему остаются
неясными. Антиангиогенная последствия его основной метаболит, 3,3'diindolylmethane (DIM), также имеют конца не выяснено. В этой работе изучено
влияние этих индолы на ангиогенез и проверена гипотеза о том, что I3C и DIM
подавляет ангиогенез и индуцировать апоптоз, затрагивающих ангиогенных
сигнальной трансдукции в человеческих клетках эндотелия пупочной Вены
(HUVEC). Мы обнаружили, что I3C и ТУСКЛО на 25 micromol/Л значительно
ингибирует трубки формирование и только DIM повлекло за собой
значительное увеличение апоптоза в трубку-формирование HUVEC. Стало
известно, что сильнее антиангиогенная активность, чем I3C. На молекулярном
уровне, I3C и DIM заметно инактивированной внеклеточного сигнала
регулируемой киназы 1/2 (ERK1/2) и ингибирующее действие DIM было
значительно больше, чем у I3C. ДИМ лечения также в результате активации
каспазы пути и инактивации Akt, в то время как I3C не влияет на них. Эти
результаты показывают, что I3C и ТУСКЛО было дифференциальных потенциал
в регулировании 2 основные выживания сигналы, ERK1/2 и Akt, в
эндотелиальных клеток. Мы также показали, что фармакологические
ингибирование ERK1/2 и/или Akt было достаточно, чтобы препятствовать трубки
формирования и побудить каспазы-зависимого апоптоза в трубкуформирование HUVEC. Мы заключить, что оба I3C и DIM подавляет ангиогенез,
по крайней мере, в части посредством инактивации ERK1/2 и что инактивации
Akt ТУСКЛЫМ, несет ответственность за ее все сильнее антиангиогенных
эффектов, чем те, I3C
J Nutr. 2010 Jan;140(1):1-6. doi: 10.3945/jn.109.112359. Epub 2009 Nov 4.
Antiangiogenic effects of indole-3-carbinol and 3,3'-diindolylmethane are
associated with their differential regulation of ERK1/2 and Akt in tube-forming
HUVEC.
Kunimasa K, Kobayashi T, Kaji K, Ohta T.
We previously reported that indole-3-carbinol (I3C), found in cruciferous
vegetables, suppresses angiogenesis in vivo and in vitro. However, the underlying
molecular mechanisms still remain unclear. Antiangiogenic effects of its major
metabolite, 3,3'-diindolylmethane (DIM), also have not been fully elucidated. In this
study, we investigated the effects of these indoles on angiogenesis and tested a
hypothesis that I3C and DIM inhibit angiogenesis and induce apoptosis by affecting
angiogenic signal transduction in human umbilical vein endothelial cells (HUVEC).
We found that I3C and DIM at 25 micromol/L significantly inhibited tube formation
and only DIM induced a significant increase in apoptosis in tube-forming HUVEC.
DIM showed a stronger antiangiogenic activity than I3C. At the molecular level, I3C
and DIM markedly inactivated extracellular signal-regulated kinase 1/2 (ERK1/2) and
the inhibitory effect of DIM was significantly greater than that of I3C. DIM treatment
also resulted in activation of the caspase pathway and inactivation of Akt, whereas
I3C did not affect them. These results indicate that I3C and DIM had a differential
potential in the regulation of the 2 principal survival signals, ERK1/2 and Akt, in
endothelial cells. We also demonstrated that pharmacological inhibition of ERK1/2
and/or Akt was enough to inhibit tube formation and induce caspase-dependent
apoptosis in tube-forming HUVEC. We conclude that both I3C and DIM inhibit
angiogenesis at least in part via inactivation of ERK1/2 and that inactivation of Akt by
DIM is responsible for its stronger antiangiogenic effects than those of I3C.
Пероральное введение 3,3'-diindolylmethane тормозит легких, метастазы
4T1 мышиных клеток карциномы молочной железы мышей BALB/c.
Ким EJ, син М, H парк, Hong JE, син HK, Ким J-Kwon DY, парк Дж.
3,3'-diindolylmethane (DIM) является основным in vivo продукт кислотнокатализируемые олигомеризации индол-3-карбинола в настоящее время
крестоцветных овощей, и это было показано, чтобы выставлять
противораковыми свойствами. В этом исследовании мы оценили последствия
DIM на метастазирование 4T1 мыши на клетках карциномы молочной. В
культуре in vitro исследования показали, что DIM доза не зависимо подавляет
миграцию, вторжения, и адгезии 4T1 клетки в концентрации 0-10 micromol/Л
без помощника изменения в жизнеспособность клеток. В in vivo легочных
метастазов модель, 4T1 клеток (2 х 10(5) клеток/мышь) были введены в хвост
вен сингенных самки мышей BALB/c. Начиная со второго дня мышей,
подвергнутых принудительным кормлением с 0-10 мг DIM/(кг массы тела в x г)
для 13 d. Устные DIM администрации привели к заметному снижению числа
легочных опухолевых узлов. ДИМ лечения значительно снизили уровни
матриксных металлопротеиназ (ММП)-2, ММП-9, ткани ингибиторы
металлопротеиназ (TIMP)-1, и сосудистых молекулы клеточной адгезии (VCAM)1 и увеличение ТИМП-2 уровнях в сыворотке и легких мышей, которым вводили
4T1 клеток. Кроме того, ДИМ лечение сократить сывороточные концентрации
интерлейкинов (IL)-1beta, IL-6 и фактор некроза опухоли (ФНО) - Альфа. Мы
показали, что DIM глубоко тормозит легких, метастазы 4T1 клеток, которое
сопровождалось
J Nutr. 2009 Dec;139(12):2373-9. doi: 10.3945/jn.109.111864. Epub 2009 Oct 28.
Oral administration of 3,3'-diindolylmethane inhibits lung metastasis of 4T1
murine mammary carcinoma cells in BALB/c mice.
Kim EJ, Shin M, Park H, Hong JE, Shin HK, Kim J, Kwon DY, Park JH.
3,3'-diindolylmethane (DIM) is the major in vivo product of the acid-catalyzed
oligomerization of indole-3-carbinol present in cruciferous vegetables, and it has
been shown to exhibit anticancer properties. In this study, we assessed the effects of
DIM on the metastasis of 4T1 mouse mammary carcinoma cells. In vitro culture
studies showed that DIM dose-dependently inhibited the migration, invasion, and
adhesion of 4T1 cells at concentrations of 0-10 micromol/L without attendant
changes in cell viability. In an in vivo lung metastasis model, 4T1 cells (2 x 10(5)
cells/mouse) were injected into the tail veins of syngeneic female BALB/c mice.
Beginning on the second day, the mice were subjected to gavage with 0-10 mg
DIM/(kg body weight x d) for 13 d. Oral DIM administration resulted in a marked
reduction in the number of pulmonary tumor nodules. DIM treatment significantly
reduced the levels of matrix metalloproteinase (MMP)-2, MMP-9, tissue inhibitor of
metalloproteinase (TIMP)-1, and vascular cell adhesion molecule (VCAM)-1 and
increased TIMP-2 levels in the sera and lungs of mice injected with 4T1 cells.
Additionally, DIM treatment reduced the serum concentrations of interleukin (IL)1beta, IL-6 and tumor necrosis factor (TNF)alpha. We have demonstrated that DIM
profoundly inhibits the lung metastasis of 4T1 cells, which was accompanied by
reduced levels of MMP, adhesion molecules, and proinflammatory cytokines. These
results indicate that DIM has potential as an antimetastatic agent for the treatment
of breast cancer.
Модуляция афлатоксина В1-опосредованной генотоксичность в первичной
культуре гепатоцитов человека по diindolylmethane, куркумин, и
xanthohumols.
Брутто-Steinmeyer K, Стэплтон PL, Трейси JH, Bammler ТЗ, Strom SC, д-р Бюлер,
Eaton DL.
В этом исследовании применялся человеческие первичной гепатоцитов
исследовать способность предполагаемого химические вещества растительного
куркумин (CUR), 3,3'-diindolylmethane (DIM), isoxanthohumol (IXN), или 8prenylnaringenin (8PN), чтобы уменьшить ДНК образование аддукта из
hepatocarcinogen афлатоксин B1 (AFB). Следующие 48 ч предварительной
обработки, DIM и 8PN значительно увеличилось AFB-ДНК аддукта уровнях,
принимая во внимание, CUR и IXN не произвело никакого эффекта. ДИМ
значительно усиливается регуляции экспрессии ферментов цитохрома Р450
(CYP) 1A1 и CYP1A2 мРНК. Глутатион-S-трансферазы мРНК не были увеличился
на любые процедуры. In vitro активность фермента анализы показали, что 8PN
и DIM, но не CUR или IXN, подавлял человека CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4
деятельности. Различать эффекты лечения по транскрипции против прямого
воздействия на активность фермента для ДИМ, мы оценили результаты
предварительной обработки в одиночку (активация транскрипционных) против
cotreatment в одиночку (ингибирование фермента). Результаты показали, что
влияние на экспрессию генов, но не каталитической активности, несет
ответственность за наблюдаемые эффекты DIM на КУМ-ДНК образование
аддукта. Увеличение AFB-повреждение ДНК следующие DIM лечение может
быть объяснено посредством своей развитой индукции CYP1A2 и/или его
подавление GSTM1, оба из которых были значительные. Увеличение
повреждений ДНК ТУСКЛЫМ повышает потенциальную угрозу безопасности
для диетических добавок ДИМ и его предшественник, индол-3-карбинол.
Toxicol Sci. 2009 Dec;112(2):303-10. doi: 10.1093/toxsci/kfp206. Epub 2009 Sep 21.
Modulation of aflatoxin B1-mediated genotoxicity in primary cultures of human
hepatocytes by diindolylmethane, curcumin, and xanthohumols.
Gross-Steinmeyer K, Stapleton PL, Tracy JH, Bammler TK, Strom SC, Buhler DR, Eaton DL.
This study employed cultured human primary hepatocytes to investigate the ability
of the putative chemopreventive phytochemicals curcumin (CUR), 3,3'diindolylmethane (DIM), isoxanthohumol (IXN), or 8-prenylnaringenin (8PN) to
reduce DNA adduct formation of the hepatocarcinogen aflatoxin B1 (AFB). Following
48 h of pretreatment, DIM and 8PN significantly increased AFB-DNA adduct levels,
whereas CUR and IXN had no effect. DIM greatly enhanced the transcriptional
expression of cytochrome P450 (CYP) 1A1 and CYP1A2 mRNA. Glutathione Stransferase mRNAs were not increased by any of the treatments. In vitro enzyme
activity assays demonstrated that 8PN and DIM, but not CUR or IXN, inhibited
human CYP1A1, CYP1A2, and CYP3A4 activities. To distinguish between treatment
effects on transcription versus direct effects on enzyme activity for DIM, we
evaluated the effects of pretreatment alone (transcriptional activation) versus
cotreatment alone (enzyme inhibition). The results demonstrated that effects on
gene expression, but not catalytic activity, are responsible for the observed effects of
DIM on AFB-DNA adduct formation. The increase in AFB-DNA damage following DIM
treatment may be explained through its substantial induction of CYP1A2 and/or its
downregulation of GSTM1, both of which were significant. The increase in DNA
damage by DIM raises potential safety risks for dietary supplements of DIM and its
precursor indole-3-carbinol.
Низкие концентрации diindolylmethane, метаболит индол-3-карбинол,
защиты от окислительного стресса BRCA1-зависимый характер.
Вентилятор S, Менг Q, Саха T, Саркар FH, Розен EM.
В индол-3-карбинол (I3C) метаболит 3,3'-diindolylmethane (DIM) предлагаемый профилактики рака агента для различных типов опухолей,
включая рак груди. Здесь мы показываем, что DIM up-регулирует экспрессию
белков-супрессоров опухолей BRCA1 в нормальной клеточной карциномы и
типов. -Регулирование BRCA1 был дозы и зависят от времени, и это
наблюдалось при физиологически значимых micromolar и submicromolar DIM
концентрации, когда клетки подвергались в течение 72 часов. Лечение с
исходного соединения (I3C) или DIM (1 micromol/Л) с защитой от клетки, убивая
благодаря H(2)O(2) и другими окислителями, и охрана, были отменены нокдаун
BRCA1. ДИМ стимулировало аварии с помощью антиоксидантных фактор
транскрипции NFE2L2 (регулируемый белком nrf2) через антиоксидантный
ответ элемент в BRCA1-зависимый характер. Мы показали также, что DIM
быстро стимулировало фосфорилирования BRCA1 " об экологической
экспертизе " (1387) и Ser (1524), и эти phosphorylations необходимы для
обеспечения защиты от окислительного стресса. DIM-индуцированной
фосфорилирования BRCA1 " об экологической экспертизе " (1387) зависит от
атаксия-телеангиэктазия мутировал. Наконец, в нашем анализе систем,
H(2)O(2)-индуцированных клеток наступила не в результате апоптоза. Однако
существенным компонентом клеточной смерти был обусловлен аутофагии, и
оба DIM BRCA1 и ингибирует H(2)O(2)-индуцированной аутофагии. Наши
исследования показывают, что низкие концентрации DIM защищают клетки от
окислительного стресса через супрессоров опухолей BRCA1 несколько
различных механизмов.
Cancer Res. 2009 Aug 1;69(15):6083-91. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-3309. Epub
2009 Jul 21.
Low concentrations of diindolylmethane, a metabolite of indole-3-carbinol, protect
against oxidative stress in a BRCA1-dependent manner.
Fan S, Meng Q, Saha T, Sarkar FH, Rosen EM.
The indole-3-carbinol (I3C) metabolite 3,3'-diindolylmethane (DIM) is a proposed
cancer prevention agent for various tumor types, including breast cancer. Here, we
show that DIM up-regulates expression of the tumor suppressor protein BRCA1 in
carcinoma and normal cell types. Up-regulation of BRCA1 was dose and time
dependent, and it was observed at physiologically relevant micromolar and
submicromolar DIM concentrations when cells were exposed for 72 hours.
Treatment with the parent compound (I3C) or DIM (1 micromol/L) protected against
cell killing due to H(2)O(2) and other oxidants, and the protection was abrogated by
knockdown of BRCA1. DIM stimulated signaling by the antioxidant transcription
factor NFE2L2 (NRF2) through the antioxidant response element in a BRCA1dependent manner. We further showed that DIM rapidly stimulated phosphorylation
of BRCA1 on Ser (1387) and Ser (1524) and that these phosphorylations are required
for protection against oxidative stress. DIM-induced phosphorylation of BRCA1 on
Ser (1387) was dependent on ataxia-telangiectasia mutated. Finally, in our assay
systems, H(2)O(2)-induced cell death was not due to apoptosis. However, a
significant component of cell death was attributable to autophagy, and both DIM
and BRCA1 inhibited H(2)O(2)-induced autophagy. Our findings suggest that low
concentrations of DIM protect cells against oxidative stress via the tumor suppressor
BRCA1 by several distinct mechanisms.
3,3'-diindolylmethane ослабляет воспаление толстой кишки и опухолей у
мышей.
Ким YH, Квон HS, Ким DH, син EK, Кан YH, парк JH, син HK, Ким JK.
ФОН:3,3-Diindolylmethane (DIM) является одним из основных in vivo продукта
кислотно-катализируемых
олигомеризации
индол-3-карбинол
(I3C),
полученных из пищевых растений Brassica. Хотя DIM известен как химические и
химиотерапевтических фитохимических, последствия DIM на воспаление in vivo
до сих пор неизвестно. В настоящей работе мы исследовали
противовоспалительный эффекты размытых на экспериментальных колиты и
энтероколиты, связанных колоректального канцерогенеза.
МЕТОДЫ:Чтобы определить, если DIM имеет противовоспалительный эффект
in vivo, мы исследовали лечебные эффекты DIM в декстран сульфат натрия
(DSS)-при экспериментальной колиты и энтероколиты, связанных канцерогенез
толстой кишки, индуцированных azoxymethane (АОМ)/DSS мышей BALB/c.
РЕЗУЛЬТАТЫ:Лечение с DIM значительно ослабленный потерей массы тела,
сокращения толстой кишки, и тяжелые клинические проявления в колит
модели. Это было связано с замечательным частичному нарушению толстой
архитектуры и значительного сокращения толстой кишки, myeloperoxidase
деятельности и производства простагландин Е(2), оксида азота, и
провоспалительных цитокинов. Далее, ДИМ администрации резко
уменьшилось количество опухолей толстой кишки в НВС/DSS мышей.
ВЫВОДЫ:Эти результаты позволяют предположить, что DIM-опосредованной
противовоспалительное действие на колоректального сайты могут иметь
терапевтический эффект в условиях воспалительные заболевания кишечника и
колит, связанный с раком толстой кишки.
Inflamm Bowel Dis. 2009 Aug;15(8):1164-73. doi: 10.1002/ibd.20917.
3,3'-diindolylmethane attenuates colonic inflammation and tumorigenesis in mice.
Kim YH, Kwon HS, Kim DH, Shin EK, Kang YH, Park JH, Shin HK, Kim JK.
BACKGROUND: 3,3-Diindolylmethane (DIM) is a major in vivo product of acidcatalyzed oligomerization of indole-3-carbinol (I3C) derived from Brassica food
plants. Although DIM is known as a chemopreventive and chemotherapeutic
phytochemical, the effects of DIM on inflammation in vivo are still unknown. In the
present study we investigated the antiinflammatory effects of DIM on experimental
colitis and colitis-associated colorectal carcinogenesis.
METHODS: To determine if DIM has an antiinflammatory effect in vivo, we
examined the therapeutic effects of DIM in dextran sodium sulfate (DSS)-induced
experimental colitis and colitis-associated colon carcinogenesis induced by
azoxymethane (AOM)/DSS in BALB/c mice.
RESULTS: Treatment with DIM significantly attenuated loss of body weight,
shortening of the colon, and severe clinical signs in a colitis model. This was
associated with a remarkable amelioration of the disruption of the colonic
architecture and a significant reduction in colonic myeloperoxidase activity and
production of prostaglandin E(2), nitric oxide, and proinflammatory cytokines.
Further, DIM administration dramatically decreased the number of colon tumors in
AOM/DSS mice.
CONCLUSIONS: These results suggest that DIM-mediated antiinflammatory action
at colorectal sites may be therapeutic in the setting of inflammatory bowel disease
and colitis-associated colon cancer.
Сотовая сигнализация возмущения натуральные продукты.
Саркар FH, Y Li Wang Z, Гонконг д.
Раковые клетки, как известно, изменения в нескольких клеточных сигнальных
путей, и из-за сложностей в связи между несколькими сигнальных сетей,
лечение и излечение для большинства человеческих злокачественных
новообразований-вопрос остается открытым. Возможно, это является
причиной, почему специфические ингибиторы, которые направлены только
один путь, были, как правило, не в лечении рака. Однако, in vitro и in vivo
показали, что некоторые натуральные продукты, такие как изофлавоны, индол3-карбинол (I3C), 3,3'-diindolylmethane (DIM), куркумин, (-)-эпигаллокатехин-3галлат (EGCG), резвератрол, ликопин, и т.д., имеют ингибирующее влияние на
человека и животных видов рака с помощью таргетинга несколько клеточных
сигнальных путей, и, таким образом, эти "естественные агенты" могут быть
классифицированы как multi-целевых агентов. Это также согласуется с
эпидемиологические исследования, показывающие, что потребление овощей,
сои и овощей связано с уменьшением риска возникновения некоторых видов
рака. Регулируя несколько важных клеточных сигнальных путей, в том числе NFkappaB, Akt, MAPK, Wnt, Паз, p53, AR, ER, и т.д., эти натуральные продукты
являются, как известно, активирует клетки сигналы смерти и вызывают апоптоз
предраковых или раковых клеток, не влияя на нормальные клетки. Поэтому,
нетоксичный "натуральные вещества", полученные из дарами природы могут
быть полезны либо самостоятельно, либо в сочетании с традиционной терапии
для профилактики опухолевой прогрессии и/или лечения злокачественных
опухолей человека.
Cell Signal. 2009 Nov;21(11):1541-7. doi: 10.1016/j.cellsig.2009.03.009. Epub 2009
Mar 16.
Cellular signaling perturbation by natural products.
Sarkar FH, Li Y, Wang Z, Kong D.
Cancer cells are known to have alterations in multiple cellular signaling pathways
and because of the complexities in the communication between multiple signaling
networks, the treatment and the cure for most human malignancies is still an open
question. Perhaps, this is the reason why specific inhibitors that target only one
pathway have been typically failed in cancer treatment. However, the in vitro and in
vivo studies have demonstrated that some natural products such as isoflavones,
indole-3-carbinol (I3C), 3,3'-diindolylmethane (DIM), curcumin, (-)-epigallocatechin3-gallate (EGCG), resveratrol, lycopene, etc, have inhibitory effects on human and
animal cancers through targeting multiple cellular signaling pathways and thus these
"natural agents" could be classified as multi-targeted agents. This is also consistent
with the epidemiological studies showing that the consumption of fruits, soybean
and vegetables is associated with reduced risk of several types of cancers. By
regulating multiple important cellular signaling pathways including NF-kappaB, Akt,
MAPK, Wnt, Notch, p53, AR, ER, etc, these natural products are known to activate
cell death signals and induce apoptosis in pre-cancerous or cancer cells without
affecting normal cells. Therefore, non-toxic "natural agents" harvested from the
bounties of nature could be useful either alone or in combination with conventional
therapeutics for the prevention of tumor progression and/or treatment of human
malignancies.
Адресность арил углеводородов рецепторов опосредованной активации
фермента циклооксигеназы-2 выражения, индол-3-карбинол метаболит 3,3'diindolylmethane в клетках рака молочной железы.
Degner SC, Papoutsis AJ, Selmin O, региона Романья DF.
Лигандов арил углеводородов рецепторов (AhR) включения экологических
ксенобиотиков 2,3,7,8 тетрахлордибензо(p)диоксина (ТХДД), полициклические
арил углеводородов, и диетического соединений 3, 3'-diindolylmethane (DIM),
продукт конденсации индол-3-карбинол найти в Brassica овощи, и phytoalexin
ресвератрол (RES). AhR и кофакторов регулируют экспрессию генов-мишеней в
pentameric (GCGTG) ксенобиотиков реагировать элементов (XRE). Потому что
активация фермента циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) выражение Рад лиганды могут
способствовать воспалению и онкогенез, мы исследовали эпигенетической
регуляции COX-2 ген ТХДД и устранения последствий DIM в MCF-7 клеток рака
молочной
железы.
Результаты
связывания
ДНК
и
хроматина,
иммунопреципитации (Чип) исследования зафиксировали, что лечение с ТХДД
вызывало ассоциации Рад XRE затаили в ЦОГ-2 промоутера и управления
CYP1A1 промоутер олигонуклеотидов. В ТХДД-индуцированной привязки Рад
был сокращен на малых интерферирующих РНК для AhR или cotreatment с
синтетическими (3-метокси-4-naphthoflavone) или диетическое AhR антагонисты
(DIM, RES). Во время курса Чип исследований, ТХДД стимулировали быстрое (15
мин) арендная плата по АХР, гистоновых ацетил-трансферазы p300, и
ацетилированного гистонов H4 (AcH4) на ЦОГ-2 промоутера. И наоборот,
cotreatment клеток MCF-7 с DIM (10 micromol/Л) отменено ТХДДиндуцированной найма AhR и AcH4 КОКС-2 промоутера и индукции ЦОГ-2 мРНК
и белка. Взятые вместе, эти данные свидетельствуют, что естественно
встречающиеся модуляторы AhR например, DIM может быть эффективным
агенты для пищевых стратегий борьбы с эпигенетическими активации
экспрессии ЦОГ-2 Рад агонистов.
J Nutr. 2009 Jan;139(1):26-32. doi: 10.3945/jn.108.099259. Epub 2008 Dec 3.
Targeting of aryl hydrocarbon receptor-mediated activation of cyclooxygenase-2
expression by the indole-3-carbinol metabolite 3,3'-diindolylmethane in breast
cancer cells.
Degner SC, Papoutsis AJ, Selmin O, Romagnolo DF.
Ligands of the aryl hydrocarbon receptor (AhR) include the environmental
xenobiotic 2,3,7,8 tetrachlorodibenzo(p)dioxin (TCDD), polycyclic aryl hydrocarbons,
and the dietary compounds 3, 3'-diindolylmethane (DIM), a condensation product of
indol-3-carbinol found in Brassica vegetables, and the phytoalexin resveratrol (RES).
The AhR and its cofactors regulate the expression of target genes at pentameric
(GCGTG) xenobiotic responsive elements (XRE). Because the activation of
cyclooxygenase-2 (COX-2) expression by AhR ligands may contribute to inflammation
and tumorigenesis, we investigated the epigenetic regulation of the COX-2 gene by
TCDD and the reversal effects of DIM in MCF-7 breast cancer cells. Results of DNA
binding and chromatin immunoprecipitation (ChIP) studies documented that the
treatment with TCDD induced the association of the AhR to XRE harbored in the
COX-2 promoter and control CYP1A1 promoter oligonucleotides. The TCDD-induced
binding of the AhR was reduced by small-interfering RNA for the AhR or the
cotreatment with synthetic (3-methoxy-4-naphthoflavone) or dietary AhR
antagonists (DIM, RES). In time course ChIP studies, TCDD induced the rapid (15 min)
occupancy by the AhR, the histone acetyl transferase p300, and acetylated histone
H4 (AcH4) at the COX-2 promoter. Conversely, the cotreatment of MCF-7 cells with
DIM (10 micromol/L) abrogated the TCDD-induced recruitment of the AhR and AcH4
to the COX-2 promoter and the induction of COX-2 mRNA and protein levels. Taken
together, these data suggest that naturally occurring modulators of the AhR such as
DIM may be effective agents for dietary strategies against epigenetic activation of
COX-2 expression by AhR agonists.
3,3'-Diindolylmethane и генистеин снижения негативного воздействия
эстрогенов в LNCaP и ПК-3 клетки рака простаты.
Смит S, Sepkovic D, Bradlow HL, Auborn КДЖ.
Доказательства свидетельствуют о том, что 17 (- эстрадиола (Е2) увеличивает
риск рака простаты (СПС), в то время как фитохимические генистеин из сои и
3,3'-diindolylmethane (DIM), производный от индол-3-карбинола в
крестоцветных овощей, уменьшают риск СПС. Это исследование изучило
потенциал этих веществ растительного и животного происхождения в целях
снижения негативных последствий Е2 на PCa. В LNCaP СПС клеток (E2
чувствительной), DIM снизилась E2-индуцированной пролиферации. Генистеин
растущего распространения в низких концентрациях и снижение
распространения в более высоких концентрациях; DIM отменил увеличение
распространения генистеин. E2 стимуляции в LNCaP клеток соответствует
зависимость от рецептора андрогена, о чем свидетельствует ингибирование E2индуцированной пролиферации с антиандроген casodex, E2 стимуляции
андрогенов ответ элемент люциферазы, и E2 стимуляции простатспецифического антигена (ПСА) экспрессии белков. Как генистеин и DIM
отменено E2 стимуляции ПСА. Генистеин и DIM изменены основные E2 путей
метаболизма в LNCaP и ПК-3 (E2 к регистру) СПС клеток за счет увеличения
выражение 2-hydoxylation фермента цитохрома Р450 1А1 (CYP1A1) и Omethylating фермента катехол-о-метилтрансферазы (КОМТ), а определяется с
помощью real-time RT-PCR. Увеличение КОМТ мРНК произошло только тогда,
когда сочетание DIM и генистеин (15 micromol/Л). Количественные MS указал,
увеличилось в 2 hydroxyestrogen и снизился 16alpha-hydroxyestrone, результат,
который должен привести к менее estrogenicity и повышенных доз
противораковых метаболита 2-methoxyestrone. Мы заключаем, что DIM и
генистеин уменьшение последствий E2), которые имеют потенциал для
обеспечения СПС.
J Nutr. 2008 Dec;138(12):2379-85. doi: 10.3945/jn.108.090993.
3,3'-Diindolylmethane and genistein decrease the adverse effects of estrogen in
LNCaP and PC-3 prostate cancer cells.
Smith S, Sepkovic D, Bradlow HL, Auborn KJ.
Evidence suggests that 17beta-estradiol (E2) contributes to the risk of prostate
cancer (PCa), whereas the phytochemicals genistein from soy and 3,3'diindolylmethane (DIM), derived from indole-3-carbinol in cruciferous vegetables,
decrease the risk of PCa. This study examined the potential of these phytochemicals
to reduce the adverse effects of E2 on PCa. In LNCaP PCa cells (E2 sensitive), DIM
decreased E2-induced proliferation. Genistein increased proliferation at low
concentrations and decreased proliferation at higher concentrations; DIM abolished
the increased proliferation by genistein. The E2 stimulation in LNCaP cells was
consistent with dependence on the androgen receptor, as evidenced by the
inhibition of E2-induced proliferation with the antiandrogen casodex, E2 stimulation
of an androgen response element luciferase reporter, and E2 stimulation of prostatespecific antigen (PSA) protein expression. Both genistein and DIM abrogated the E2
stimulation of PSA. Genistein and DIM altered major E2 metabolism pathways in
LNCaP and PC-3 (E2 insensitive) PCa cells by increasing the expression of the 2hydoxylation enzyme cytochrome P450 1A1 (CYP1A1) and the O-methylating
enzyme catechol-o-methyltransferase (COMT) as determined by real-time RT-PCR.
The increase in COMT mRNA occurred only when the combination of DIM and
genistein (15 micromol/L) was used. Quantitation by MS indicated increased 2hydroxyestrogen and decreased 16alpha-hydroxyestrone, a result that should result
in less estrogenicity and increased amounts of the anticancer metabolite 2methoxyestrone. We conclude that DIM and genistein decrease the effects of E2 that
have the potential to promote PCa.
Обзор. Индол-3-карбинол, как chemoprotective агента в груди и рака
простаты.
Bradlow HL.
Оценка пероральное применение индол-3-карбинол (I3C) как chemoprotective
соединения не в полной мере считать химической нестабильности I3C. В этом
обзоре рассматривается вопрос о том, является ли I3C непосредственно
активных в своем собственном праве или служит лишь в качестве прекурсора,
со всеми биологическими ответов, приходящих из продуктов реакции,
возникающие в культуре и СМИ в присутствии кислоты желудка. Из-за
стремительного превращения I3C в его димер. diindolylmethane (DIM),
тримеров и очень мало оборотных I3C присутствует после перорального
использовать, чтобы вызвать биологическую реакцию. Отчеты токсичности,
связанных с пероральное применение I3C относятся к неблагоприятным
индукция ферментов, которые можно отнести к non-ДИМ продуктов реакции.
Потому что DIM обеспечивает предсказуемую, безопаснее ответ, чем меланж
соединения, полученные из I3C ДИМ, должно рассматриваться как
chemoprotective состав выбор.
In Vivo. 2008 Jul-Aug;22(4):441-5.
Review. Indole-3-carbinol as a chemoprotective agent in breast and prostate
cancer.
Bradlow HL.
Assessment of the oral use of indole-3-carbinol (I3C) as a chemoprotective
compound has not sufficiently considered the chemical instability of I3C. This review
addresses the question of whether I3C is directly active in its own right or only
serves as a precursor, with all of the biological responses coming from reaction
products arising in culture media and in the presence of stomach acid. Because of
the rapid conversion of I3C into its dimer. diindolylmethane (DIM), and trimers very
little circulating I3C is present following oral use to effect a biological response.
Reports of toxicity associated with oral use of I3C relate to unfavorable enzyme
induction, which can be attributed to non-DIM reaction products. Because DIM
provides a predictable, safer response than the mélange of compounds derived from
I3C DIM should be regarded as the chemoprotective compound of choice.
3,3'-Diindolylmethane
подавляет
воспалительные
реакции
в
липополисахарида в мурине макрофагов.
Чо HJ, сон, г-н ли Ю.М., Ким J, Ким JK, Ким ИК, парк Дж.
3,3'-Diindolylmethane (DIM), основным кислота-продукт конденсации индол-3карбинол, было показано несколько противоопухолевый эффект, в
экспериментальных моделях. Потому что рецидивирующий или хронический
воспалительный процесс был вовлечен в развитие различных опухолей
человека, это исследование изучило противовоспалительный эффекты
размытых и внутренние механизмы, с помощью липополисахарида (ЛПС)стимулирует RAW264.7 мышиных макрофагов. ДИМ значительно сократился
объем выпуска оксида азота (NO), простагландинов (ПГ)E2, Альфа-фактор
некроза опухоли, интерлейкин (ИЛ)-6, и IL-1beta по RAW264.7 клеток,
обработанных LPS. ДИМ подавлял ЛПС-индуцированного повышает уровни
белка в индуцибельной NO-синтазы (iNOS), которые сопровождались
снижением iNOS уровни мРНК и транскрипционной активности. МРНК уровнях
фосфолипазы А2 снизилась, в то время как ни cyclooxygenases-2 белка, ни
стенограмма был изменен оператором DIM. Кроме того, ДИМ подавлено ЛПСиндуцированного ядерный фактор-kappaB (NF-kappaB) транскрипционной
активности, NF-kappaB ДНК-связывающая активность, транслокации Р65 (RelA) в
ядро, и деградация ингибитор Альфа-kappaB. Кроме того, ДИМ снизилась ЛПСиндуцированного транскрипционной активности белка-активатора (AP)-1, AP-1
ДНК-связывающая активность, и фосфорилирования стресс-активированный
протеин киназы/Jun-N-терминала киназы и c-Jun. Мы показываем, что DIM
тормозит
ЛПС-индуцированного
высвобождение
провоспалительных
медиаторов в мурине макрофагов. Подавление NF-kappaB и AP-1 сигнализации
может быть одним из механизмов, с помощью которых DIM подавляет
воспалительные реакции.
J Nutr. 2008 Jan;138(1):17-23.
3,3'-Diindolylmethane
suppresses
the
inflammatory
response
to
lipopolysaccharide in murine macrophages.
Cho HJ, Seon MR, Lee YM, Kim J, Kim JK, Kim SG, Park JH.
3,3'-Diindolylmethane (DIM), a major acid-condensation product of indole-3carbinol, has been shown to have multiple anticancer effects in experimental
models. Because recurrent or chronic inflammation has been implicated in the
development of a variety of human cancers, this study examined the
antiinflammatory effects of DIM and the underlying mechanisms using
lipopolysaccharide (LPS)-stimulated RAW264.7 murine macrophages. DIM
significantly decreased the release of nitric oxide (NO), prostaglandin (PG)E2, tumor
necrosis factor alpha, interleukin (IL)-6, and IL-1beta by RAW264.7 cells treated with
LPS. DIM inhibited LPS-induced increases in protein levels of inducible NO synthase
(iNOS), which were accompanied by decreased iNOS mRNA levels and transcriptional
activity. The mRNA levels of phospholipase A2 decreased, whereas neither
cyclooxygenases-2 protein nor transcript was altered by DIM. In addition, DIM
suppressed LPS-induced nuclear factor-kappaB (NF-kappaB) transcriptional activity,
NF-kappaB DNA-binding activity, translocation of p65 (RelA) to the nucleus, and
degradation of inhibitor of kappaB alpha. Furthermore, DIM decreased LPS-induced
transcriptional activity of activator protein (AP)-1, AP-1 DNA-binding activity, and
phosphorylation of stress-activated protein kinase/Jun-N-terminal kinase and c-Jun.
We demonstrate that DIM inhibits LPS-induced release of proinflammatory
mediators in murine macrophages. Downregulation of NF-kappaB and AP-1 signaling
may be one of the mechanisms by which DIM inhibits inflammatory responses.
Продолжительное лечение с физиологической концентрации биологически
активных веществ растительного и животного происхождения проявляется в
изменении экспрессии генов, снижение темпов роста и апоптоз раковых
клеток.
Моисеева EP, Алмейда GM, Джонс GD, Мэнсон ММ.
Пищевые вещества растительного экспонат химические потенциал in vivo с
помощью постоянных низких доз, в то время как механистический
исследования in vitro с этими агентами, как правило, используют высокие дозы
одного обращения. Потому что последний подход не является представителем
in vivo стабильном состоянии, изучена противоопухолевая активность
куркумин, 3,3'-diindolylmethane (DIM), эпигаллокатехин галлат (EGCG),
генистеин, или индол-3-карбинол (I3C) при раке молочной железы MDA-MB-231
клетки, подвергаются в долгосрочной культуры низких концентраций,
достижимой в условиях in vivo. Куркумин EGCG и увеличение времени удвоения
клеток. Куркумин, EGCG, и I3C подавлял клоногенным рост на 55% до 60% и
индуцированной в 1,5 - 2 раза выше уровня базальной каспазы-3/7
деятельности. Никаких изменений в экспрессии клеточного цикла, связанные с
белками или survivin были найдены, однако, I3C снижение рецептора
эпидермального фактора роста выражение, что способствует апоптозу. Потому
что некоторые фитохимические показано, ингибируют ДНК и модификация
гистонов, модуляции выражение агентами в набор генов (кадгерина-11,
p21Cip1, урокиназа-тип активатора плазминогена и интерлейкина-6) был по
сравнению с изменений, вызванных ингибиторы метилирование ДНК или
деацетилирование гистонов. В фитохимические модифицированных белков
и/или РНК экспрессию этих генов, с EGCG выявление мере и DIM большинство
изменений в экспрессии генов. DIM и куркумин снизилась кадгерина-11 и
увеличение урокиназы тип активатора плазминогена уровнях коррелирует с
повышением подвижности клеток. Куркумин, ДИМ, EGCG, и генистеин снижена
чувствительность клеток к радиационно-индуцированные повреждения ДНК,
не затрагивая репарации ДНК. Эта модель показал, что апоптоз и не арест,
предположительно, несут ответственность за торможение роста. Он также
вовлечен новых молекулярных мишеней и деятельности агентов в условиях,
характерных для воздействия на человека.
Mol Cancer Ther. 2007 Nov;6(11):3071-9.
Extended treatment with physiologic concentrations of dietary phytochemicals
results in altered gene expression, reduced growth, and apoptosis of cancer cells.
Moiseeva EP, Almeida GM, Jones GD, Manson MM.
Dietary phytochemicals exhibit chemopreventive potential in vivo through
persistent low-dose exposures, whereas mechanistic in vitro studies with these
agents generally use a high-dose single treatment. Because the latter approach is not
representative of an in vivo steady state, we investigated antitumor activity of
curcumin, 3,3'-diindolylmethane (DIM), epigallocatechin gallate (EGCG), genistein, or
indole-3-carbinol (I3C) in breast cancer MDA-MB-231 cells, exposed in long-term
culture to low concentrations, achievable in vivo. Curcumin and EGCG increased cell
doubling time. Curcumin, EGCG, and I3C inhibited clonogenic growth by 55% to 60%
and induced 1.5- to 2-fold higher levels of the basal caspase-3/7 activity. No changes
in expression of cell cycle-related proteins or survivin were found; however, I3C
reduced epidermal growth factor receptor expression, contributing to apoptosis.
Because some phytochemicals are shown to inhibit DNA and histone modification,
modulation of expression by the agents in a set of genes (cadherin-11, p21Cip1,
urokinase-type plasminogen activator, and interleukin-6) was compared with
changes induced by inhibitors of DNA methylation or histone deacetylation. The
phytochemicals modified protein and/or RNA expression of these genes, with EGCG
eliciting the least and DIM the most changes in gene expression. DIM and curcumin
decreased cadherin-11 and increased urokinase-type plasminogen activator levels
correlated with increased cell motility. Curcumin, DIM, EGCG, and genistein reduced
cell sensitivity to radiation-induced DNA damage without affecting DNA repair. This
model has revealed that apoptosis and not arrest is likely to be responsible for
growth inhibition. It also implicated new molecular targets and activities of the
agents under conditions relevant to human exposure.
Инактивация NF-kappaB на 3,3'-diindolylmethane способствует росту
апоптоза, индуцированного химиотерапевтический агент в клетках рака
молочной железы.
Рахман КМ, Али S, Aboukameel, Саркар Ш., Wang Z, Филипп ПА, Sakr-взв., Razа.
Учредительные активации Akt или ядерный фактор-kappaB (NF-kappaB), как
сообщается, играют определенную роль в de novo устойчивость раковых клеток
к химиотерапии агентов, которая является основной причиной неудачи лечения
в химиотерапии рака. Предыдущие исследования показали, что 3,3'diindolylmethane (DIM), специальность " vivo кислотно-катализируемые продукт
конденсации индол-3-карбинол, является мощным индуктором апоптоза,
ингибитор ангиогенеза опухоли, и inactivator Akt/NF-kappaB сигнализации в
клетках рака молочной железы. Однако, мало что известно о инактивации
Akt/NF-kappaB, что приводит к chemosensitization клеток рака молочной железы
в химиотерапевтических агентов, таких, как Таксотер. Поэтому мы рассмотрели
ли инактивации Akt/NF-kappaB сигнализации, вызванного B-ДИМ, может
информирования клеток рака молочной железы в химиотерапевтических
препаратов in vitro и in vivo. MDA-MB-231 клетки были одновременно
относиться с 15 до 45 micromol/L B-ДИМ, а 0,5-1.0 нмоль/Л Таксотер в течение
24-72 ч. Торможению роста анализа, анализ апоптоза, электрофоретическая
подвижность shift анализа и Вестерн-блоттинга. При сочетании лечения 30
micromol/L B-ДИМ с 1.0 нмоль/Л Таксотер вызвали значительно больший
угнетение клеточного роста по сравнению с обоих агентов в одиночку.
Сочетание лечения индуцированных больше апоптоза в MDA-MB-231-клеток по
сравнению с единого агентов. Кроме того, мы обнаружили, что NF-kappaB
активность значительно снизилась в клетках, получавших B-DIM и Таксотер. Мы
также протестировали нашу гипотезу трансфекции с помощью учебы, с
последующей обработкой комбинации с B-DIM/Таксотер, и обнаружили, что
сочетание лечения, значительно тормозится рост клеток и индуцированного
апоптоза в MDA-MB-231 клеток рака молочной железы при посредничестве
инактивации NF-kappaB, конкретной целевой in vitro и in vivo. Эти результаты
были также поддержаны эксперименты на животных, которые ясно показали,
что B-ДИМ чувствительных опухолей молочной железы Таксотер, в результате
которой в большей противоопухолевой активностью при посредничестве
ингибирование Акт и NF-kappaB. В совокупности, наши результаты ясно
показывают, что ингибирование Akt/NF-kappaB сигнализации Б-ДИМ приводит
к chemosensitization клеток рака молочной железы в Таксотер, которая может
способствовать увеличению ингибирование роста и апоптоз в клетках рака
молочной железы. Сведения, полученные из нашего исследования может быть
использован новаторский прорыв в терапии рака с использованием
нетоксичных агентов, таких, как B-ДИМ, в сочетании с других обычных
терапевтических агентов, таких, как Таксотер.
Mol Cancer Ther. 2007 Oct;6(10):2757-65. Epub 2007 Oct 3.
Inactivation of NF-kappaB by 3,3'-diindolylmethane contributes to increased
apoptosis induced by chemotherapeutic agent in breast cancer cells.
Rahman KM, Ali S, Aboukameel A, Sarkar SH, Wang Z, Philip PA, Sakr WA, Raz A.
Constitutive activation of Akt or nuclear factor-kappaB (NF-kappaB) has been
reported to play a role in de novo resistance of cancer cells to chemotherapeutic
agents, which is a major cause of treatment failure in cancer chemotherapy. Previous
studies have shown that 3,3'-diindolylmethane (DIM), a major in vivo acid-catalyzed
condensation product of indole-3-carbinol, is a potent inducer of apoptosis, inhibitor
of tumor angiogenesis, and inactivator of Akt/NF-kappaB signaling in breast cancer
cells. However, little is known regarding the inactivation of Akt/NF-kappaB that leads
to chemosensitization of breast cancer cells to chemotherapeutic agents, such as
Taxotere. Therefore, we examined whether the inactivation Akt/NF-kappaB signaling
caused by B-DIM could sensitize breast cancer cells to chemotherapeutic agents
both in vitro and in vivo. MDA-MB-231 cells were simultaneously treated with 15 to
45 micromol/L B-DIM and 0.5 to 1.0 nmol/L Taxotere for 24 to 72 h. Cell growth
inhibition assay, apoptosis assay, electrophoretic mobility shift assay, and Western
blotting were done. The combination treatment of 30 micromol/L B-DIM with 1.0
nmol/L Taxotere elicited significantly greater inhibition of cell growth compared with
either agent alone. The combination treatment induced greater apoptosis in MDAMB-231 cells compared with single agents. Moreover, we found that NF-kappaB
activity was significantly decreased in cells treated with B-DIM and Taxotere. We also
have tested our hypothesis using transfection studies, followed by combination
treatment with B-DIM/Taxotere, and found that combination treatment significantly
inhibited cell growth and induced apoptosis in MDA-MB-231 breast cancer cells
mediated by the inactivation of NF-kappaB, a specific target in vitro and in vivo.
These results were also supported by animal experiments, which clearly showed that
B-DIM sensitized the breast tumors to Taxotere, which resulted in greater antitumor
activity mediated by the inhibition of Akt and NF-kappaB. Collectively, our results
clearly suggest that inhibition of Akt/NF-kappaB signaling by B-DIM leads to
chemosensitization of breast cancer cells to Taxotere, which may contribute to
increased growth inhibition and apoptosis in breast cancer cells. The data obtained
from our studies could be a novel breakthrough in cancer therapeutics by using
nontoxic agents, such as B-DIM, in combination with other conventional therapeutic
agents, such as Taxotere.
Канцерогенеза. 2007 июль;28(7):1471-7. Epub 2007 года по 28 февраля.
Количественное сочетание эффектов между сульфорафан и 3,3'diindolylmethane на распространение человеческих клеток рака толстой
кишки в условиях in vitro.
Паппа G, Strathmann J, Löwinger М, Барч Ч, Gerhäuser C.
Изотиоцианаты (МРК) и индолы, полученных из крестоцветных овощей
обладают роста-ингибирование апоптоза учетом действий в клеточных линий
рака in vitro. МРК как сульфорафан (SFN) цитотоксичны, в то время как
индолы, в том числе индол-3-карбинол или его продукт конденсации 3,3'diindolylmethane (DIM) действуют по цитостатической механизмов в
человеческих клеточных линий рака толстой кишки. В настоящей работе мы
исследовали влияние определенных комбинаций SFN и DIM (отношение 1:4,
1:2, 1:1, 2:1 и 4:1) на пролиферацию клеток, клеточный цикл прогрессии и
индукции апоптоза в культивируемых 40-16 клеток рака толстой кишки.
Расчеты комбинации эффектов были основаны на методе Чжоу et al. (1984)
рекл. Фермент, Regul., 22, 27-55, и была выражена в виде комбинации индекс
(CI) с CI < 1, CI = 1 или CI > 1, представляющий синергизм, аддитивности или
антагонизм, соответственно. Интересно, что при общей концентрации
препарата 2,5 мкм, все комбинации SFN и DIM были антагонистическими. С
увеличением концентрации, антагонистический эффект постепенно
превратился в синергическое взаимодействие на высшем цитотоксических
концентрации 40 мкм. Клеточного цикла, анализ SFN:DIM соотношения 1:1,
1:2 и 1:4 и общей концентрации между 10 и 25 мкмоль подтвердил
антагонизм при низких и добавки эффекты при приеме высоких доз. SFN (10
мкм) в сочетании с DIM (10 мкм), привела к сильной G(2)/M клеточного цикла,
арест, чего не наблюдалось с либо соединение в одиночку. Наши результаты
указывают на то, что цитотоксических концентрации SFN:DIM сочетания
влияют на пролиферацию клеток синергично. При низкой общей
концентрации (ниже 20 мкм), которые физиологически более уместно, в
сочетании
брокколи
соединений
показал,
антагонистического
взаимодействия с точки зрения торможению роста. Эти данные подчеркивают
необходимость выяснения механистической взаимодействий для лучшего
прогнозирования полезны для здоровья эффекты биологически активных
компонентов пищи.
Carcinogenesis. 2007 Jul;28(7):1471-7. Epub 2007 Feb 28.
Quantitative combination effects between sulforaphane and 3,3'-diindolylmethane
on proliferation of human colon cancer cells in vitro.
Pappa G, Strathmann J, Löwinger M, Bartsch H, Gerhäuser C.
Isothiocyanates (ITCs) and indoles derived from cruciferous vegetables possess
growth-inhibiting and apoptosis-inducing activities in cancer cell lines in vitro. ITCs
like sulforaphane (SFN) are cytotoxic, whereas indoles including indole-3-carbinol or
its condensation product 3,3'-diindolylmethane (DIM) are acting by cytostatic
mechanisms in human colon cancer cell lines. In the present study, we have
investigated the impact of defined combinations of SFN and DIM (ratio 1:4, 1:2, 1:1,
2:1 and 4:1) on cell proliferation, cell-cycle progression and apoptosis induction in
cultured 40-16 colon carcinoma cells. Calculations of combination effects were based
on the method of Chou et al. (1984) Adv. Enzyme Regul., 22, 27-55, and were
expressed as a combination index (CI) with CI < 1, CI = 1 or CI > 1 representing
synergism, additivity or antagonism, respectively. Interestingly, at a total drug
concentration of 2.5 microM, all combinations of SFN and DIM were antagonistic.
With increasing concentrations, the antagonistic effect gradually turned into a
synergistic interaction at the highest combined cytotoxic concentration of 40
microM. Cell-cycle analyses with SFN:DIM ratios of 1:1, 1:2 and 1:4 and total
concentrations between 10 and 25 microM confirmed antagonism at low and
additive effects at higher doses. SFN (10 microM) in combination with DIM (10
microM) resulted in strong G(2)/M cell-cycle arrest, which was not observed with
either compound alone. Our results indicate that cytotoxic concentrations of
SFN:DIM combinations affect cell proliferation synergistically. At low total
concentrations (below 20 microM), which are physiologically more relevant, the
combined broccoli compounds showed antagonistic interactions in terms of cell
growth inhibition. These data stress the need for elucidating mechanistic
interactions for better predicting beneficial health effects of bioactive food
components.
Овощи
семейства
крестоцветных
человека
и
риск
рака:
эпидемиологические данные и механистической основе.
Higdon СП, делаж B, Williams DE, Dashwood RH.
Крестоцветные овощи являются богатым источником глюкозинолатов и их
продуктов гидролиза, в том числе индолы и изотиоцианаты, и высокое
потребление крестоцветных овощей, было связано со снижением риска
колоректального рака легких и в некоторых эпидемиологических
исследованиях. Глюкосинолатов продуктов гидролиза изменять метаболизм и
деятельность половых гормонов в целях, которые могут препятствовать
развитию гормон-чувствительных видов рака, но доказательств обратной связи
между крестоцветных овощей и молочной или предстательной железы в
организме человека ограничены и противоречивы. Такие организации, как
Национальный институт Рака рекомендуется потребление пяти до девяти
порций фруктов и овощей ежедневно, но отдельные рекомендации для
крестоцветных овощей, так и не были установлены. Изотиоцианаты индолов и
производные от гидролиза глюкозинолатов, такими как сульфорафан и индол3-карбинол (I3C), были вовлечены в различные антиканцерогенное механизмы,
но вредные последствия также были зарегистрированы в некоторых
экспериментальных протоколов, в том числе опухоли акции в течение
длительного времени воздействия. Эпидемиологические исследования
показывают, что организм человека изотиоцианаты и индолы через
крестоцветных потребления овощей может уменьшить риск заболевания
раком, но сохраняется защитный эффект может быть под влиянием отдельных
генетических вариаций (полиморфизмы) в метаболизме и ликвидации
изотиоцианаты из организма. Приготовление процедур также влияет на
биодоступность и потребление глюкозинолатов и их производных. Прием I3C
или связанной димера 3,3'-diindolylmethane (DIM) изменяет мочевыводящих
метаболитов эстрогенов профили в женщин, но последствия I3C и DIM на риск
рака молочной железы не известны. Небольшие предварительные испытания
на людях, говорят о том, что I3C добавок может быть полезен при лечении
состояний, связанных с папилломавирусной инфекции, таких как цервикальной
интраэпителиальной неоплазии и рецидивирующего респираторного
папилломатоза, но более крупные рандомизированные контролируемые
испытания необходимы.
Pharmacol Res. 2007 Mar;55(3):224-36. Epub 2007 Jan 25.
Cruciferous vegetables and human cancer risk: epidemiologic evidence and
mechanistic basis.
Higdon JV, Delage B, Williams DE, Dashwood RH.
Cruciferous vegetables are a rich source of glucosinolates and their hydrolysis
products, including indoles and isothiocyanates, and high intake of cruciferous
vegetables has been associated with lower risk of lung and colorectal cancer in some
epidemiological studies. Glucosinolate hydrolysis products alter the metabolism or
activity of sex hormones in ways that could inhibit the development of hormonesensitive cancers, but evidence of an inverse association between cruciferous
vegetable intake and breast or prostate cancer in humans is limited and inconsistent.
Organizations such as the National Cancer Institute recommend the consumption of
five to nine servings of fruits and vegetables daily, but separate recommendations
for cruciferous vegetables have not been established. Isothiocyanates and indoles
derived from the hydrolysis of glucosinolates, such as sulforaphane and indole-3carbinol (I3C), have been implicated in a variety of anticarcinogenic mechanisms, but
deleterious effects also have been reported in some experimental protocols,
including tumor promotion over prolonged periods of exposure. Epidemiological
studies indicate that human exposure to isothiocyanates and indoles through
cruciferous vegetable consumption may decrease cancer risk, but the protective
effects may be influenced by individual genetic variation (polymorphisms) in the
metabolism and elimination of isothiocyanates from the body. Cooking procedures
also affect the bioavailability and intake of glucosinolates and their derivatives.
Supplementation with I3C or the related dimer 3,3'-diindolylmethane (DIM) alters
urinary estrogen metabolite profiles in women, but the effects of I3C and DIM on
breast cancer risk are not known. Small preliminary trials in humans suggest that I3C
supplementation may be beneficial in treating conditions related to human
papilloma virus infection, such as cervical intraepithelial neoplasia and recurrent
respiratory papillomatosis, but larger randomized controlled trials are needed.
Активация каспазы-8 способствует 3,3'-Diindolylmethane-индуцированный
апоптоз клеток рака толстой кишки.
Ким EJ, парк SY, син HK, Квон DY, Сурх YJ, парк Дж.
3,3'-Diindolylmethane (DIM) является основным in vivo продукта кислотнокатализируемых олигомеризации индол-3-карбинол, который является
перспективным противораковые агенты в настоящее время крестоцветных
овощей и сам не раз сообщалось, обладает антиканцерогенными свойствами.
Это исследование изучило DIM-опосредованной регуляции апоптоза в HCT116
(дикий тип p53) и HT-29 (мутантных гена p53) человеческих клеточных линий
рака толстой кишки. DIM (0-30 micromol/Л) значительно уменьшилось
количество жизнеспособных клеток и индуцированного апоптоза HCT116 и HT29 клетки в концентрации-зависимый характер. Вестерн-блот анализа общей
клеточной лизаты выяснилось, что DIM повышенной активации каспазы-3, -7, -8
и -9, а также расширенные поли(АДФ-рибоза) - полимеразы расщепления в
обоих HCT116 и HT-29 клеток. Кроме того, ДИМ увеличил транслокации
цитохром с и Smac/Diablo из митохондрий в цитоплазму. В концерте с каспаза-8
активации ТУСКЛЫМ, повышение уровня ФАС и усеченный Ставки
наблюдались. ДИМ, не влияет на уровни белка p53, Bcl-2, Bax, или Fas лиганда
(FasL) в HCT116 клеток. В HT-29 клеток, однако, ДИМ снизилась Bcl-2 уровнями,
хотя уровни белка Bax или FasL не были затронуты. Каспаза-8 ингибитор Z-IETDFMK ослабленных DIM-индуцированного апоптоза, указывая, что повышенной
активации этого фермента, что способствовало увеличению р53-независимая
апоптоз, которая наблюдалась в клетки рака кишечника. Мы показали, что DIM
вызывает апоптоз клеток рака толстой кишки, обеспечении понимания
механизмов, лежащих в основе ее antitumorigenic деятельности.
J Nutr. 2007 Jan;137(1):31-6.
Activation of caspase-8 contributes to 3,3'-Diindolylmethane-induced apoptosis in
colon cancer cells.
Kim EJ, Park SY, Shin HK, Kwon DY, Surh YJ, Park JH.
3,3'-Diindolylmethane (DIM) is the major in vivo product of acid-catalyzed
oligomerization of indole-3-carbinol, which is a promising anticancer agent present
in cruciferous vegetables and has itself been reported to have anticarcinogenic
properties. This study examined DIM-mediated regulation of apoptosis in the
HCT116 (wild-type p53) and HT-29 (mutant p53) human colon cancer cell lines. DIM
(0-30 micromol/L) substantially decreased the number of viable cells and induced
apoptosis of HCT116 and HT-29 cells in a concentration-dependent manner.
Western-blot analyses of total cell lysates revealed that DIM increased the activation
of caspase-3, -7, -8, and -9 and enhanced poly(ADP-ribose) polymerase cleavage in
both HCT116 and HT-29 cells. In addition, DIM increased the translocation of
cytochrome c and Smac/Diablo from the mitochondria to the cytoplasm. In concert
with the caspase-8 activation by DIM, increased levels of Fas and truncated Bid were
observed. DIM did not affect the protein levels of p53, Bcl-2, Bax, or Fas ligand (FasL)
in HCT116 cells. In HT-29 cells, however, DIM decreased Bcl-2 levels, although the
protein levels of Bax or FasL were not affected. The caspase-8 inhibitor Z-IETD-FMK
attenuated the DIM-induced apoptosis, indicating that increased activation of this
enzyme contributed to the increase in p53-independent apoptosis that was
observed in colon cancer cells. We have demonstrated that DIM induces apoptosis in
colon cancer cells, providing insights into the mechanisms underlying its
antitumorigenic activities.
Разовая доза и нескольких доз администрации индол-3-карбинол для
женщин: фармакокинетика, основанные на 3,3'-diindolylmethane.
Рид GA, арнесон DW, Putnam Туалет, умывальник, Смит HJ, Серый JC,
Салливан DK, Майо MS, Crowell " JA", " Гурвиц а.
Мы завершили испытания фазы I женщин в предлагаемой химические
натуральный продукт, индол-3-карбинол (I3C). Женщины принимали
пероральные дозы 400, 600, 800, 1000 и 1200 мг I3C. Серийные образцы
плазмы, были проанализированы методом высокоэффективной жидкостной
хроматографии-масс-спектрометрии для I3C, а некоторые из продуктов
конденсации. I3C сам был не определяется в плазме крови. Только
обнаруживаемых I3C-производный продукт 3,3'-diindolylmethane (DIM).
Средние Cmax для ДИМ, выросла с 61 нг/мл и 400 мг I3C дозу до 607 нг/мл
следующие 1000 мг. Нет дальнейшего увеличения наблюдались следующие
1200 мг. Аналогичный результат был получен для площади под кривой, которая
увеличилась с 329 h нг/мл и 400 мг на 3,376 h нг/мл после 1000 мг I3C.
Значительные индивидуальных количественные изменения был замечен в
плазме DIM значения в пределах каждого дозирования группы, но в целом
профили были качественно схожи, не поддающихся количественному
определению DIM перед дозирования, tmax на расстоянии приблизительно 2 ч,
и DIM уровней около или ниже 15 нг/мл (предел определения), на 24 ч. Разные
результаты были получены в течение 14 испытуемых, которые получили 400 мг
I3C после 8 недель два раза в день I3C дозирования. Хотя predose выборки
произошло по меньшей мере за 12 ч после последнего известного
Проглатывание I3C, 6 по 14 предметам выставляются Cmax DIM в их predose
плазмы. Несмотря на это высокая начальная стоимость, плазменный DIM для
всех субъектов снизился до около или ниже предела определения в течение 12
ч периодом выборки. Возможные причины такой диспропорции между
очевидной t1/2 DIM и высокий predose значения обсуждаются.
Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006 Dec;15(12):2477-81.
Single-dose and multiple-dose administration of indole-3-carbinol to women:
pharmacokinetics based on 3,3'-diindolylmethane.
Reed GA, Arneson DW, Putnam WC, Smith HJ, Gray JC, Sullivan DK, Mayo MS, Crowell JA,
Hurwitz A.
We have completed a phase I trial in women of the proposed chemopreventive
natural product indole-3-carbinol (I3C). Women received oral doses of 400, 600, 800,
1,000, and 1,200 mg I3C. Serial plasma samples were analyzed by high-performance
liquid chromatography-mass spectrometry for I3C and several of its condensation
products. I3C itself was not detectable in plasma. The only detectable I3C-derived
product was 3,3'-diindolylmethane (DIM). Mean Cmax for DIM increased from 61
ng/mL at the 400-mg I3C dose to 607 ng/mL following a 1,000-mg dose. No further
increase was observed following a 1,200-mg dose. A similar result was obtained for
the area under the curve, which increased from 329 h ng/mL at the 400-mg dose to
3,376 h ng/mL after a 1,000-mg dose of I3C. Significant interindividual quantitative
variation was seen in plasma DIM values within each dosing group, but the overall
profiles were qualitatively similar, with no quantifiable DIM before dosing, tmax at
approximately 2 h, and DIM levels near or below 15 ng/mL (the limit of
quantitation), by 24 h. Different results were obtained for 14 subjects who received a
400-mg dose of I3C after 8 weeks of twice-daily I3C dosing. Although the predose
sampling occurred at least 12 h after the last known ingestion of I3C, 6 of 14 subjects
exhibited Cmax for DIM in their predose plasma. Despite this high initial value,
plasma DIM for all subjects decreased to near or below the limit of quantitation
within the 12-h sampling period. Possible reasons for this disparity between
apparent t1/2 of DIM and the high predose values are discussed.
ФАС-опосредованный апоптоз в холангиокарциномы клеток усиливается
3,3'-diindolylmethane путем ингибирования AKT сигнализации и FLICE, как
ингибирующих белковый.
Chen, yi, Сюй J, Jhala N, Pawar P, Чжу ZB, Ma L, Byon CH, Mcdonald'JM.
Стимуляция ФАС-опосредованный апоптоз был назначен в качестве
потенциального терапии многих заболеваний, в том числе холангиокарциномы.
Ранее мы уже сообщали о том, что ФАС-упорный, но не ФАС, чувствительные,
холангиокарциномы клетки tumorigenic в ню мышей. Настоящего исследования
было выявление молекулярных мишеней, которые способствуют ФАСопосредованный апоптоз в холангиокарциномы. Мы обнаружили, что ФАС-
упорный холангиокарциномы клеток отмечалась повышенная учредительные
фосфорилирования AKT по сравнению с Fas-чувствительных клеток. Увеличение
фосфорилирования AKT была продемонстрирована также в человека
холангиокарциномы опухолей и проявилось, в частности, мышь
ксенотрансплантат холангиокарциномы модели. Кроме того, мы обнаружили,
что в 3,3'-diindolylmethane (DIM), овощной автолиза продукт, продвигаемый
ФАС-опосредованный апоптоз холангиокарциномы клеток. ДИМ подавлял
фосфорилирования AKT и активации FLICE, как тормозящее-белка (FLIP).
Ингибирование фосфатидилинозитол-3-киназы/AKT снизилась ФЛИП активации
и способствовало ФАС-опосредованный апоптоз. Наоборот, аденовирусопосредованной
конститутивно
активированный
AKT
охраняемых
холангиокарциномы клетки от ФАС-опосредованный апоптоз. Снизилась
активации внеклеточной сигнала регулируемой киназы и ядерный факторkappaB и повышенной активации каспазы-3, -8 и -9 были, связанный с
ингибированием AKT и ФЛИП. Эти результаты поддерживают AKT и ФЛИП
качестве потенциальных молекулярных мишеней и DIM, как мощный комплекс
по холангиокарциномы вмешательства.
Am J Pathol. 2006 Nov;169(5):1833-42.
Fas-mediated apoptosis in cholangiocarcinoma cells is enhanced by 3,3'diindolylmethane through inhibition of AKT signaling and FLICE-like inhibitory
protein.
Chen Y, Xu J, Jhala N, Pawar P, Zhu ZB, Ma L, Byon CH, McDonald JM.
Stimulation of Fas-mediated apoptosis has been promoted as a potential therapy
for many cancers, including cholangiocarcinoma. We have previously reported that
Fas-resistant, but not Fas-sensitive, cholangiocarcinoma cells are tumorigenic in
nude mice. The present studies sought to identify molecular targets that promote
Fas-mediated apoptosis in cholangiocarcinoma. We found that Fas-resistant
cholangiocarcinoma cells exhibited increased constitutive phosphorylation of AKT
compared with Fas-sensitive cells. Increased phosphorylation of AKT was also
demonstrated in human cholangiocarcinoma tumors and was evident in a mouse
xenograft cholangiocarcinoma model. Furthermore, we found that 3,3'diindolylmethane (DIM), a vegetable autolysis product, promoted Fas-mediated
apoptosis of cholangiocarcinoma cells. DIM inhibited phosphorylation of AKT and
activation of FLICE-like-inhibitory-protein (FLIP). Inhibition of phosphatidylinositol 3kinase/AKT decreased FLIP activation and promoted Fas-mediated apoptosis. By
contrast, adenovirus-mediated constitutively activated AKT protected
cholangiocarcinoma cells from Fas-mediated apoptosis. Decreased activation of
extracellular signal-regulated kinase and nuclear factor-kappaB and increased
activation of caspase-3, -8, and -9 were associated with inhibition of AKT and FLIP.
These results support AKT and FLIP as potential molecular targets and DIM as a
potent compound for cholangiocarcinoma intervention.
Природные химические соединения индол-3-карбинол: состояние науки.
Роган ЕГ.
Гидролиз продукт glucobrassicin, индол-3-карбинол (I3C), метаболизируется до
различных продуктов, в том числе и димерных 3,3'-diindolylmethane (DIM). Как
I3C и DIM оказывают различные биологические и биохимические эффекты.
Большинство этих эффектов возникает потому, что I3C модулирует несколько
ядерного фактора транскрипции. I3C индуцирует этапа I и этапа II ферменты,
которые метаболизируют канцерогенов, в том числе и эстрогенов.
Администрация либо I3C или DIM приводит к увеличению 2-гидроксилирования
эстрогенов. I3C также способствует репарации ДНК, затрагивающих несколько
белков, вовлеченных в этот процесс. I3C индуцирует как G1 клеточного цикла и
апоптоза. Все эти мероприятия приводят к противоопухолевым эффектами.
Хотя I3C, как было показано, для защиты от опухоли индукции некоторые
канцерогены, кроме того, было замечено, чтобы содействовать развитию
опухоли в животных моделях. У людей, I3C и DIM влияют на метаболизм
эстрогенов. Высказывались опасения, что I3C может увеличить образованием
метаболитов эстрогенов, которые вы зывают или способствуют рака, но это не
было продемонстрировано. I3C был признан эффективным в лечении
некоторых случаях рецидивирующего респираторного папилломатоза, и у нее
могут быть другие клинического использования.
In Vivo. 2006 Mar-Apr;20(2):221-8.
The natural chemopreventive compound indole-3-carbinol: state of the science.
Rogan EG.
The hydrolysis product of glucobrassicin, indole-3-carbinol (I3C), is metabolized to
a variety of products, including the dimeric 3,3'-diindolylmethane (DIM). Both I3C
and DIM exert a variety of biological and biochemical effects. Most of these effects
appear to occur because I3C modulates several nuclear transcription factors. I3C
induces phase I and phase II enzymes that metabolize carcinogens, including
estrogens. Administration of either I3C or DIM results in increased 2-hydroxylation of
estrogens. I3C also enhances DNA repair by affecting several of the proteins involved
in this process. I3C induces both G1 cell cycle arrest and apoptosis. All of these
activities lead to anticancer effects. Although I3C has been shown to protect against
tumor induction by some carcinogens, it has also been observed to promote tumor
development in animal models. In humans, I3C and DIM affect the metabolism of
estrogens. Concerns have been raised that I3C might increase the formation of
estrogen metabolites that induce or promote cancer, but this has not been
demonstrated. I3C has been found to be effective in treating some cases of recurrent
respiratory papillomatosis, and it may have other clinical uses.
Разнородные роли кальция сигнализации в апоптоз человеческих
предстательной железы и рака шейки матки клеток, облученных
diindolylmethane.
Савино JA 3, Эванс JF, Рабинович D, Auborn КДЖ, Картер ТЫС.
Diindolylmethane (DIM), производный от индол-3-карбинола в крестоцветных
овощей, причины роста арест и апоптоза опухолевых клеток in vitro. ДИМ также
индуцирует эндоплазматического ретикулума (ER), стресс, и thapsigargin,
специфический ингибитор саркоплазматического ретикулума/ER кальцийзависимой АТФазы, усиливает этот эффект. Мы спросили, будет ли повышен
внутриклеточную кальция [Ca2+]i является обязательным для цитотоксичность
DIM и thapsigargin в двух раковых клеток линии (C33A, из шейки матки, и DU145,
предстательной железы). [Ca2+]i был измерен в режиме реального времени с
использованием ФУРА-2 ФЛ. Мы тестировали ли ДИМ, thapsigargin, и DIM +
thapsigargin вызывать апоптоз, измеряется нуклеосомы выпуска, на условиях,
которые предотвратить несанкционированное [Ca2+]i, используя обе клеткипроницаемых и сотовый непроницаемая для конкретных форм кальция
хелатора BAPTA. ДИМ, как thapsigargin, быстро мобилизовать ER кальция. C33A
и DU145 отвечали по-разному к возмущениям в Са2+ - гомеостаза, предполагая,
что DIM индуцирует апоптоз при помощи различных механизмов в этих двух
клеточных линий и/или мобилизации кальция также активирует различные
пути выживания в C33A и DU145. Апоптоз в C33A было независимо от
увеличения [Ca2+]i, предполагая, что истощение ER Ca2+ магазины могут быть
достаточными для сотового убийством, тогда как апоптоз в DU145 требуются
повышенные [Ca2+]i за полный ответ. Ингибитор исследований с
использованием циклоспорин А и KN93 показал, что Ca2+ сигнализации важно
для выживания клетки, но характеристики этого ответа отличался в двух
клеточных линий. Наши результаты подчеркивают сложный и изменчивый
характер клеточные реакции нарушена Ca2+ - гомеостаза и предполагают, что
изменение Ca2+ - гомеостаза в ER может вызвать клеточного апоптоза как
кальций-зависимых и кальций-независимой механизмов.
Mol Cancer Ther. 2006 Mar;5(3):556-63.
Multiple, disparate roles for calcium signaling in apoptosis of human prostate and
cervical cancer cells exposed to diindolylmethane.
Savino JA 3rd, Evans JF, Rabinowitz D, Auborn KJ, Carter TH.
Diindolylmethane (DIM), derived from indole-3-carbinol in cruciferous vegetables,
causes growth arrest and apoptosis of cancer cells in vitro. DIM also induces
endoplasmic reticulum (ER) stress, and thapsigargin, a specific inhibitor of the
sarcoplasmic reticulum/ER calcium-dependent ATPase, enhances this effect. We
asked whether elevated cytosolic free calcium [Ca2+]i is required for cytotoxicity of
DIM and thapsigargin in two cancer cells lines (C33A, from cervix, and DU145, from
prostate). [Ca2+]i was measured in real-time by FURA-2 fluorescence. We tested
whether DIM, thapsigargin, and DIM + thapsigargin cause apoptosis, measured by
nucleosome release, under conditions that prevented elevation of [Ca2+]i, using
both cell-permeable and cell-impermeable forms of the specific calcium chelator
BAPTA. DIM, like thapsigargin, rapidly mobilized ER calcium. C33A and DU145
responded differently to perturbations in Ca2+ homeostasis, suggesting that DIM
induces apoptosis by different mechanisms in these two cell lines and/or that
calcium mobilization also activates different survival pathways in C33A and DU145.
Apoptosis in C33A was independent of increased [Ca2+]i, suggesting that depletion
of ER Ca2+ stores may be sufficient for cell killing, whereas apoptosis in DU145
required elevated [Ca2+]i for full response. Inhibitor studies using cyclosporin A and
KN93 showed that Ca2+ signaling is important for cell survival but the characteristics
of this response also differed in the two cell lines. Our results underscore the
complex and variable nature of cellular responses to disrupted Ca2+ homeostasis
and suggest that alteration Ca2+ homeostasis in the ER can induce cellular apoptosis
by both calcium-dependent and calcium-independent mechanisms.
Судьба 3,3'-diindolylmethane в культивируемых MCF-7 клеток рака
молочной железы человека.
Штауб RE, Onisko B, Bjeldanes LF.
3,3'-Diindolylmethane (DIM) является одним из основных in vivo продукта рака
превентивный агент индол-3-карбинол, что находится в овощи из рода Brassica.
Здесь мы расскажем о метаболического пути радиофармпрепарата в ТУСКЛОМ
клетками MCF-7. ДИМ медленно метаболизируется до нескольких сульфат
конъюгатов окисленных DIM продукты, которые в первую очередь были
обнаружены в среду. Радиоактивность обнаружена в клетки преимущественно
в неизмененном DIM (81-93%) на всех временных интервалах до 72 ч терапии.
Co-лечение клетками MCF-7 с кверцетин, замедлили темпы, что окисленные
DIM продукции, накопленной в среде, в то время как индол[3,2-b]карбазол (ICZ)
совместного лечения ускорили их производства. ICZ является индуктором
цитохрома Р450 1А2, в то время как кверцетин является специфическим
ингибитором этого изоформа, предполагая, что P450 1A2 в первую очередь
отвечает за окисления ДИМ, вероятно, через 2,3-эпоксидирования, похожими
на 3-метилиндола. Сульфат конъюгатов окисленных DIM метаболитов были
рассечены sulfatase пищеварение и определены методом ЖХ/МС 3-(1H-индол3-ylmethyl)-2-oxindole (2-ox-DIM), бис - (1H-индол-3-Ил) - метанол (3methylenehydroxy-DIM),
3-[гидрокси-(1H-индол-3-Ил)метил]-1,3-дигидро-2oxindole (3-methylenehydroxy-2-ox-DIM), и 3-гидрокси-3-(1H-индол-3-ylmethyl)-2oxindole (3-гидрокси-2-ox-DIM). Производные 2-ox-ДИМ, представленных более
чем на 30% радиоактивности в sulfatase переваренной среднего. Хотя oxindole
было формирование первичного метаболизма в клетками MCF-7,
синтетических 2-ox-ДИМ был неактивным в 4-ERE-люциферазы анализа и,
таким образом, возможно не несет ответственности за эстрогенной активности,
наблюдавшиеся ранее DIM. Неизмененном DIM быстро накапливается в
ядерных мембран составляет приблизительно 35-40% радиоактивности через
0,5-2 ч терапии. Поглощение радиофармпрепарата DIM оказался пассивным
разбиение на ядерных мембран и не зависит от цитозоле клеток. Ядерный
поглощение DIM не насыщается и не может быть заблокирован по
предварительной обработки с немаркированной DIM (100 мкм). Далее,
процедуры
в
бессывороточной
среде,
увеличилось
потребление
радиофармпрепарата DIM по клетками MCF-7. Эти результаты показывают, что
поглощение затемнять мембран значительно повышает ее локализованных
концентрации, которые могут способствовать его биологической активности.
Chem Res Toxicol. 2006 Mar;19(3):436-42.
Fate of 3,3'-diindolylmethane in cultured MCF-7 human breast cancer cells.
Staub RE, Onisko B, Bjeldanes LF.
3,3'-Diindolylmethane (DIM) is a major in vivo product of the cancer preventative
agent indole-3-carbinol that is found in vegetables of the genus Brassica. Here, we
report on the metabolic fate of radiolabeled DIM in MCF-7 cells. DIM was slowly
metabolized to several sulfate conjugates of oxidized DIM products that were
primarily detected in the medium. The radioactivity detected in cells was
predominantly unmodified DIM (81-93%) at all time intervals up to 72 h treatment.
Co-treatment of MCF-7 cells with quercetin slowed the rate that oxidized DIM
products accumulated in the medium, while indole[3,2-b]carbazole (ICZ) cotreatment accelerated their production. ICZ is an inducer of P450 1A2, while
quercetin is a specific inhibitor of this isoform, suggesting that P450 1A2 is primarily
responsible for the oxidation of DIM, probably through 2,3-epoxidation similar to 3methylindole. Sulfate conjugates of oxidized DIM metabolites were cleaved by
sulfatase digestion and identified by LC/MS as 3-(1H-indole-3-ylmethyl)-2-oxindole
(2-ox-DIM), bis(1H-indol-3-yl)methanol (3-methylenehydroxy-DIM), 3-[hydroxy-(1Hindol-3-yl)-methyl]-1,3-dihydro-2-oxindole (3-methylenehydroxy-2-ox-DIM), and 3hydroxy-3-(1H-indole-3-ylmethyl)-2-oxindole (3-hydroxy-2-ox-DIM). Derivatives of 2ox-DIM represented greater than 30% of the radioactivity in the sulfatase-digested
medium. Although oxindole formation was the primary metabolic pathway in MCF-7
cells, synthetic 2-ox-DIM was inactive in a 4-ERE-luciferase reporter assay and,
therefore, probably not responsible for the estrogenic activity previously observed
for DIM. Unmodified DIM rapidly accumulated in the nuclear membranes
representing approximately 35-40% of the radioactivity after 0.5-2 h treatment.
Uptake of radiolabeled DIM appeared to be a passive partitioning into the nuclear
membranes and was not dependent upon the cell cytosol. The nuclear uptake of
DIM was not saturable and could not be blocked by pretreatment with unlabeled
DIM (100 microM). Further, treatments in serum-free medium increased the uptake
of radiolabeled DIM by the MCF-7 cells. These findings show that the uptake of DIM
by membranes significantly increases its localized concentration, which may
contribute to its biological activities.
3,3'-Diindolylmethane downregulates pro-путь выживания в гормон дает рака
предстательной железы.
Garikapaty VP, Ашок BT, последний K, Миттельман, Тивари РК.
Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что развитие и
продвижение предстательной железы (CaP) может выражаться с помощью
диеты. Так как все люди умирают с раком простаты, а не болезни, она
представляет особый интерес для предотвращения или замедления
прогрессирования заболевания по химические стратегии. Мы были изучение
противоопухолевых свойств соединений, присутствующих в крестоцветные
овощи, такие, как индол-3-карбинол (I3C). Diindolylmethane (DIM) - димера I3C,
что формируется в кислой среде и, в отличие от I3C является более стабильной
выше антираковым действием. В настоящем докладе мы продемонстрируем,
что DIM является мощным анти-пролиферативной агент по сравнению с I3C в
гормон дает DU 145 CaP клеток. Анти-рак предстательной железы эффект
опосредуется угнетение Akt пути передачи сигнала, как DIM, в отличие от I3C,
индуцирует подавление Akt, p-Akt, и PI3-киназы. ДИМ также индуцированные
G1 ареста в DU 145 клеток методом проточной цитометрии и вниз по течению
одновременных угнетение клеточного цикла таких параметров, как циклин D1,
cdk4, и cdk6. Полученные данные указывают на необходимость дальнейшего
развития ДИМ, как химические агента для Крышки, которая оправдывает
эпидемиологических доказательств и молекулярных мишеней, которые
являются
определяющими
для
CaP
распространения/прогрессии.
Проглатывание в ТУСКЛОМ может преимущество CaP пациентов и сокращению
рецидивов заболевания по ликвидации микро-метастазы, которые могут
присутствовать в пациентов, которые проходят после радикальной
простатэктомии.
Biochem Biophys Res Commun. 2006 Feb 10;340(2):718-25. Epub 2005 Dec 20.
3,3'-Diindolylmethane downregulates pro-survival pathway in hormone
independent prostate cancer.
Garikapaty VP, Ashok BT, Tadi K, Mittelman A, Tiwari RK.
Epidemiological evidences suggest that the progression and promotion of prostate
cancer (CaP) can be modulated by diet. Since all men die with prostate cancer rather
than of the disease, it is of particular interest to prevent or delay the progression of
the disease by chemopreventive strategies. We have been studying the anticancer
properties of compounds present in cruciferous vegetables such as indole-3-carbinol
(I3C). Diindolylmethane (DIM) is a dimer of I3C that is formed under acidic
conditions and unlike I3C is more stable with higher anti-cancer effects. In the
present report, we demonstrate that DIM is a potent anti-proliferative agent
compared to I3C in the hormone independent DU 145 CaP cells. The anti-prostate
cancer effect is mediated by the inhibition of the Akt signal transduction pathway as
DIM, in sharp contrast to I3C, induces the downregulation of Akt, p-Akt, and PI3
kinase. DIM also induced a G1 arrest in DU 145 cells by flow cytometry and
downstream concurrent inhibition of cell cycle parameters such as cyclin D1, cdk4,
and cdk6. Our data suggest a need for further development of DIM, as a
chemopreventive agent for CaP, which justifies epidemiological evidences and
molecular targets that are determinants for CaP dissemination/progression. The
ingestion of DIM may benefit CaP patients and reduce disease recurrence by
eliminating micro-metastases that may be present in patients who undergo radical
prostatectomy.
Toxicogenomic профилирование опухоли печени промоутеров индол-3карбинол, 17 (- эстрадиола и бета-naphthoflavone в радужной форели.
Tilton SC, Givan SA, Перейра CB, Бейли GS, Williams DE.
Индол-3-карбинол (I3C), из крестоцветных овощей, был найден, чтобы
подавлять или усиливать опухолей в нескольких животных моделях. Как мы уже
сообщали ранее, что пищевые I3C способствует hepatocarcinogenesis в
радужной форели (Oncorhynchus mykiss) в концентрациях, дифференцированно
активации рецептора эстрогена (ER) или рецептор арил углеводородов (AhR),
опосредованно ответы, основанные на отдельных белковых биомаркеров. В
этом исследовании мы использовали для оценки относительной важности этих
путей в качестве потенциальных механизмов I3C в глобальном масштабе.
Печеночная профили экспрессии генов были обследованы форель после
однократного воздействия через потребление пищевых 500 и 1500 ppm I3C и
3,3'-diindolylmethane (DIM), специальность " vivo компонент I3C, и были по
сравнению с транскрипционной подписи двух модель опухоли печени
промоутеров: 17 (- эстрадиола (Е2), ER-агонистов, а также бета-naphthoflavone,
AhR агонист. Мы показываем, что I3C и DIM действовали аналогично E2 на
транскрипционном уровне на основе корреляционного анализа профили
экспрессии и кластеризации гена ответы. Гены регулируются E2 (fold изменить
>или =2.0 или < или =0.50), большинство генов были аналогичным образом
регулируется по DIM (87-92%) и I3C (71%), что свидетельствует о единого
механизма действия. Ставки были upregulated генов, связанных с сигнальных
путей для роста и пролиферации клеток, vitellogenesis, и сворачивания белков,
стабильности и транспорта. Другие гены, указанных на E2, включая тех, кто
участвует в острой фазы иммунного ответа, были также указанных тусклыми и
I3C. Гена. было подтверждено квартал ПЦР и Western blot. Эти данные
указывают на I3C способствует hepatocarcinogenesis через эстрогенные
механизмы форель в печени и рекомендуем DIM может быть даже более
мощным, опухоли печени промоутер в этой модели.
Toxicol Sci. 2006 Mar;90(1):61-72. Epub 2005 Sep 28.
Toxicogenomic profiling of the hepatic tumor promoters indole-3-carbinol, 17betaestradiol and beta-naphthoflavone in rainbow trout.
Tilton SC, Givan SA, Pereira CB, Bailey GS, Williams DE.
Indole-3-carbinol (I3C), from cruciferous vegetables, has been found to suppress or
enhance tumors in several animal models. We previously reported that dietary I3C
promotes hepatocarcinogenesis in rainbow trout (Oncorhynchus mykiss) at
concentrations that differentially activated estrogen receptor (ER) or aryl
hydrocarbon receptor (AhR)-mediated responses based on individual protein
biomarkers. In this study, we evaluated the relative importance of these pathways as
potential mechanisms for I3C on a global scale. Hepatic gene expression profiles
were examined in trout after dietary exposure to 500 and 1500 ppm I3C and 3,3'diindolylmethane (DIM), a major in vivo component of I3C, and were compared to
the transcriptional signatures of two model hepatic tumor promoters: 17betaestradiol (E2), an ER agonist, and beta-naphthoflavone, an AhR agonist. We
demonstrate that I3C and DIM acted similar to E2 at the transcriptional level based
on correlation analysis of expression profiles and clustering of gene responses. Of
the genes regulated by E2 (fold change >or =2.0 or < or =0.50), most genes were
regulated similarly by DIM (87-92%) and I3C (71%), suggesting a common
mechanism of action. Of interest were upregulated genes associated with signaling
pathways for cell growth and proliferation, vitellogenesis, and protein folding,
stability, and transport. Other genes downregulated by E2, including those involved
in acute-phase immune response, were also downregulated by DIM and I3C. Gene
regulation was confirmed by qRT-PCR and Western blot. These data indicate I3C
promotes hepatocarcinogenesis through estrogenic mechanisms in trout liver and
suggest DIM may be an even more potent hepatic tumor promoter in this model.
Молекулярные мишени и противоопухолевого потенциала индол-3карбинол и его производных.
Аггарвал BB, Ичикава H.
Индол-3-карбинол (I3C) производят члены семейства крестоцветных, и в
особенности члены рода Brassica (напр., капуста, редис, капуста цветная,
брокколи, Брюссельская капуста, и дайкон). В кислой среде, 13C преобразуется
в серию олигомерных продуктов (среди которых 3,3'-diindolylmethane является
основным компонентом), который считается ответственным за его
биологические эффекты, in vivo. In vitro, 13C, как было показано, чтобы пресечь
распространение различных опухолевых клеток, в том числе рака молочной
железы, рак предстательной железы, рак эндометрия, рак толстой кишки, и
лейкозных клеток; побудить G1/S после ареста клеточного цикла, и
индуцировать апоптоз. Клеточного цикла включает в себя подавление циклин
D1, циклин Е, циклин - зависимых киназ (CDK)2, CDK4, и CDK6 и регуляция p15,
p21, и Р27. Апоптоза I3C предполагает подавление антиапоптотических генных
продуктов, в том числе и Bcl-2, Bcl-xL, survivin, ингибитор-белков апоптоза (ВБД),
X хромосомы связанных ИАП (XIAP), и ФАС, связанных смерти домена белкатаких как интерлейкин-1-бета-превращающего фермента ингибирующих
белковый (FLIP); регуляция проапоптотических белка Bax; выпуск micochondrial
цитохрома C; и активация каспазы-9 и каспазы-3. Этот агент препятствует
активизации различных транскрипционных факторов, в том числе ядерный
фактор-kappaB, SP1, рецептор эстрогена, андрогенными рецепторами и
ядерный фактор-E2, связанных с фактором 2 (регулируемый белком nrf2). Это
индол потенцирует эффекты, фактора некроза опухолей, связанных с
апоптозом, вызывающие лиганда (TRAIL) по индукции смерти рецепторов и
synergises с химиотерапевтическими препаратами через подавление Pгликопротеина (P-gp). In vivo, I3C было установлено, сильнодействующие
химические агента для гормонально-зависимых формах рака, таких как рак
груди и рак шейки матки. Эти эффекты возникают благодаря своей способности
индуцировать апоптоз, ингибируют ДНК-канцероген образование аддукта, и
подавить
свободно-радикальных
продукции,
стимулировать
2гидроксилирования эстрадиола, блокирует вторжения и ангиогенез.
Многочисленные исследования показали, что I3C также имеет сильную
гепатопротекторное
действие
против
различных
канцерогенов.
Первоначальные клинические испытания в женщин показали, что I3C является
перспективным агентом в отношении молочной железы и шейки матки.
Cell Cycle. 2005 Sep;4(9):1201-15. Epub 2005 Sep 6.
Molecular targets and anticancer potential of indole-3-carbinol and its derivatives.
Aggarwal BB, Ichikawa H.
Indole-3-carbinol (I3C) is produced by members of the family Cruciferae, and
particularly members of the genus Brassica (e.g., cabbage, radishes, cauliflower,
broccoli, Brussels sprouts, and daikon). Under acidic conditions, 13C is converted to
a series of oligomeric products (among which 3,3'-diindolylmethane is a major
component) thought to be responsible for its biological effects in vivo. In vitro, 13C
has been shown to suppress the proliferation of various tumor cells including breast
cancer, prostate cancer, endometrial cancer, colon cancer, and leukemic cells; induce
G1/S arrest of the cell cycle, and induce apoptosis. The cell cycle arrest involves
downregulation of cyclin D1, cyclin E, cyclin- dependent kinase (CDK)2, CDK4, and
CDK6 and upregulation of p15, p21, and p27. Apoptosis by I3C involves
downregulation antiapoptotic gene products, including Bcl-2, Bcl-xL, survivin,
inhibitor-of-apoptosis protein (IAP), X chromosome-linked IAP (XIAP), and Fasassociated death domain protein-like interleukin-1-beta-converting enzyme
inhibitory protein (FLIP); upregulation of proapoptotic protein Bax; release of
micochondrial cytochrome C; and activation of caspase-9 and caspase-3. This agent
inhibits the activation of various transcription factors including nuclear factorkappaB, SP1, estrogen receptor, androgen receptor and nuclear factor-E2-related
factor 2 (Nrf2). This indole potentiates the effects of tumor necrosis factor-related
apoptosis-inducing ligand (TRAIL) through induction of death receptors and
synergises with chemotherapeutic agents through downregulation of P-glycoprotein
(P-gp). In vivo, I3C was found to be a potent chemopreventive agent for hormonaldependent cancers such as breast and cervical cancer. These effects are mediated
through its ability to induce apoptosis, inhibit DNA-carcinogen adduct formation,
and suppress free-radical production, stimulate 2-hydroxylation of estradiol, inhibit
invasion and angiogenesis. Numerous studies have indicated that I3C also has a
strong hepatoprotective activity against various carcinogens. Initial clinical trials in
women have shown that I3C is a promising agent against breast and cervical cancers.
Toxicol Appl Pharmacol. 2006 мар 1;211(2):115-23. Epub 2005 июл 25.
Индол-3-карбинол, но не его главных пищеварительных продукта 3,3'diindolylmethane, вызывает обратимое гепатоцитов гипертрофия и
цитохромов Р450.
Кроуэлл JA, Стр. Ю.Г., Левин BS, Томлинсон МДж, Эбер CD.
Индол-3-карбинол (I-3-C) и 3,3'-diindolylmethane (DIM), было показано,
снижает заболеваемость и множественность рак у лабораторных животных
моделей. Основываясь на наблюдении, что я-3-C индуцированных клеток
простаты при приеме внутрь в течение 13 недель у крыс, лечение и
восстановление исследование было проведено, чтобы проверить гипотезу, что
индукция гепатоцитов гипертрофия и цитохрома Р450 (CYP), активность I-3-C
являются адаптивными, обратимые реакции. Кроме того, мы напрямую
сравнивать последствия я-3-C тем его принцип метаболит DIM. Крысы получали
перорально в течение 28 дней с 2 дозы I-3-C (5 и 50 мг I-3-C/кг массы тела/сут) и
DIM (7.5 и 75 мг DIM/кг массы тела/день), а затем половина животных не
лечились за дополнительную 28 дней. Веса органов, гистопатологии, и
ферментом CYP деятельности 1A1/2, 2в1/2, 2C9, 2D6, 2E1, 3А4, и 19 были
измерены как после лечения и после восстановления. Пероральное введение
50 мг I-3-C/кг массы тела/сут крысам в течение 28 дней, значительно
увеличилась печень, вес и ферментом CYP деятельности. Эффекты мужчины
были более выраженными и стойкими после восстановления, чем эффекты у
женщин. Увеличение веса органов вернулся к контрольным значениям после
лечения. Наоборот, ДИМ не изменяет веса печени и имел никакого влияния на
CYP деятельности после 28-й день лечения. Некоторые изменения в CYP
деятельности измерялся после ТУСКЛОМ восстановительный период, но и
величины изменения были рассмотрены биологически незначительным.
Результаты показывают, что я-3-C, но не DIM, вызывает обратимое адаптивных
реакций в печени.
Toxicol Appl Pharmacol. 2006 Mar 1;211(2):115-23. Epub 2005 Jul 25.
Indole-3-carbinol, but not its major digestive product 3,3'-diindolylmethane,
induces reversible hepatocyte hypertrophy and cytochromes P450.
Crowell JA, Page JG, Levine BS, Tomlinson MJ, Hebert CD.
Indole-3-carbinol (I-3-C) and 3,3'-diindolylmethane (DIM) have been shown to
reduce the incidence and multiplicity of cancers in laboratory animal models. Based
on the observation that I-3-C induced hepatocyte hypertrophy when administered
orally for 13 weeks to rats, a treatment and recovery study was undertaken to test
the hypothesis that the induction of hepatocyte hypertrophy and cytochrome P450
(CYP) activity by I-3-C are adaptive, reversible responses. Additionally, we directly
compared the effects of I-3-C to those of its principle metabolite DIM. Rats were
treated orally for 28 days with 2 doses of I-3-C (5 and 50 mg I-3-C/kg body
weight/day) and DIM (7.5 and 75 mg DIM/kg body weight/day) and then one-half of
the animals were not treated for an additional 28 days. Organ weights,
histopathology, and the CYP enzyme activities of 1A1/2, 2B1/2, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4,
and 19 A were measured both after treatment and after recovery. Oral
administration of 50 mg I-3-C/kg body weight/day to rats for 28 days significantly
increased liver weights and CYP enzyme activities. The effects in males were more
pronounced and persistent after recovery than the effects in females. The increased
organ weights returned to control values after treatment. Conversely, DIM did not
alter liver weights and had no effect on CYP activities after the 28-day treatment.
Some changes in CYP activities were measured after the DIM recovery period but the
magnitudes of the changes were considered biologically insignificant. The results
show that I-3-C, but not DIM, induces reversible adaptive responses in the liver.
Индол-3-карбинол и рака предстательной железы.
Саркар FH, ли Ю.
Эпидемиологические и пищевых исследований выявили связь между
высоким пищей крестоцветных овощей и снижение риска развития рака
простаты. Наши исследования показали, что индол-3-карбинол (I3C), общий
фитохимических в крестоцветных овощей, и in vivo димерных продукта 3,3'diindolylmethane (DIM) upregulate выражение этапа I и этапа II ферментов,
предполагая повышение потенциала для детоксикации и торможения
канцерогенов. Исследования нашей лаборатории, и другие считают, что I3C
может вызвать G1 клеточного цикла, арест и апоптоз в раковых клеток
простаты. Кроме того, мы обнаружили, при помощи микрочипов экспрессии
генов, что I3C и DIM регулирования многих генов, которые являются важными
для контроля клеточного цикла, пролиферации клеток, сигнальной
трансдукции, и другие клеточные процессы, предлагая плейотропных эффектов
I3C и DIM на клетки рака простаты. Недавно мы обнаружили, что I3C функций в
качестве ингибитора Akt и ядерный фактор kappaB (NF-kappaB), которые играют
важную роль в выживания клетки и которые считаются потенциальными
целями в терапии рака. Исследования уже показали, что инактивации Акт и NFkappaB отвечает за chemosensitization из chemoresistant раковых клеток. Потому
что нет эффективной стратегии лечения гормонозависимого и, самое главное,
гормонально-независимым и метастатическим раком предстательной железы,
наши стратегии по информированию клетки рака простаты, к
химиотерапевтический агент по I3C и DIM-это Роман прорыв, который может
быть использован для разработки новых видов лечения рака простаты. В
заключение отметим, что результаты из лаборатории и из других предоставить
достаточно доказательств в пользу I3C и DIM для профилактики и лечения рака
предстательной железы.
J Nutr. 2004 Dec;134(12 Suppl):3493S-3498S.
Indole-3-carbinol and prostate cancer.
Sarkar FH, Li Y.
Epidemiological and dietary studies have revealed an association between high
dietary intake of cruciferous vegetables and decreased prostate cancer risk. Our
studies have shown that indole-3-carbinol (I3C), a common phytochemical in
cruciferous vegetables, and its in vivo dimeric product 3,3'-diindolylmethane (DIM)
upregulate the expression of phase I and phase II enzymes, suggesting increased
capacity for detoxification and inhibition of carcinogens. Studies from our laboratory
and others have found that I3C can induce G1 cell-cycle arrest and apoptosis in
prostate cancer cells. In addition, we found, by microarray gene expression profiling,
that I3C and DIM regulate many genes that are important for the control of cell
cycle, cell proliferation, signal transduction, and other cellular processes, suggesting
the pleiotropic effects of I3C and DIM on prostate cancer cells. We recently found
that I3C functions as an inhibitor of Akt and nuclear factor kappaB (NF-kappaB),
which play important roles in cell survival and which are believed to be potential
targets in cancer therapy. Studies have already shown that the inactivation of Akt
and NF-kappaB is responsible for chemosensitization of chemoresistant cancer cells.
Because there is no effective treatment strategy for hormone-dependent and, most
importantly, hormone-independent and metastatic prostate cancer, our strategies to
sensitize prostate cancer cells to a chemotherapeutic agent by I3C and DIM is a novel
breakthrough that could be used for devising novel therapies for prostate cancer. In
conclusion, the results from our laboratory and from others provide ample evidence
for the benefit of I3C and DIM for the prevention and the treatment of prostate
cancer.
Растительные 3,3'-Diindolylmethane-это сильный андроген антагониста в
человеческих раковых клеток простаты.
Le HT, Schaldach СМ, Firestone GL, Bjeldanes LF.
3,3'-Diindolylmethane (DIM) - это основной продукт пищеварения индол-3карбинол, потенциальных противоопухолевых компонентов крестоцветных
овощей. Наши результаты указывают на то, что DIM экспонатов
сильнодействующим лекарственным антипролиферативным и antiandrogenic
свойства в андрогензависимых человеческих раковых клеток простаты. ДИМ
подавляет пролиферацию клеток из LNCaP клеток и тормозит
дигидротестостерон (ДГТ), стимуляция синтеза ДНК. Эти мероприятия не были
произведены в андроген-независимого ПК-3 клетки. Кроме того, ДИМ подавлял
эндогенных СРП транскрипции и снижение внутриклеточных и секретируемых
ПСА уровни белка, индуцированных DHT в LNCaP клеток. Кроме того, ДИМ
тормозится, в зависящей от концентрации в порядке, DHT-индуцированной
экспрессии простат-специфического антигена промоутер-регулируемых
репортерного гена построить в скоротечно трансфицированных LNCaP клеток.
Аналогичные эффекты размытых наблюдались в ПК-3 клетки только тогда, когда
эти клетки были co-трансфицированных дикого типа рецепторов андрогенов
выражение плазмиды. С помощью флуоресцентных изображений с зеленым
флуоресцентным белком рецепторов андрогенов и Вестерн-блот-анализ, мы
продемонстрировали, что DIM подавлял андроген-индуцированной рецепторов
андрогенов (AR) транслокация в ядро. Результаты реакции связывания
рецепторов отметил далее, что DIM является сильным конкурентным
ингибитором DHT привязки к АР. Результаты структурного моделирования
исследования показали, что DIM удивительно похожи в конформационных
геометрии и распределение поверхностного заряда установленной
синтетических АР антагонист, хотя атомной композиции двух субстанций
совершенно разные. Вместе с нашими опубликованы доклады агонистом
эстрогенов деятельности ДИМ, настоящие результаты, установить, DIM, как
уникальный бифункциональных гормона разруха. По нашим сведениям, DIMэто первый пример чистого антагонист рецепторов андрогенов из растений.
J Biol Chem. 2003 Jun 6;278(23):21136-45. Epub 2003 Mar 27.
Plant-derived 3,3'-Diindolylmethane is a strong androgen antagonist in human
prostate cancer cells.
Le HT, Schaldach CM, Firestone GL, Bjeldanes LF.
3,3'-Diindolylmethane (DIM) is a major digestive product of indole-3-carbinol, a
potential anticancer component of cruciferous vegetables. Our results indicate that
DIM exhibits potent antiproliferative and antiandrogenic properties in androgendependent human prostate cancer cells. DIM suppresses cell proliferation of LNCaP
cells and inhibits dihydrotestosterone (DHT) stimulation of DNA synthesis. These
activities were not produced in androgen-independent PC-3 cells. Moreover, DIM
inhibited endogenous PSA transcription and reduced intracellular and secreted PSA
protein levels induced by DHT in LNCaP cells. Also, DIM inhibited, in a concentrationdependent manner, the DHT-induced expression of a prostate-specific antigen
promoter-regulated reporter gene construct in transiently transfected LNCaP cells.
Similar effects of DIM were observed in PC-3 cells only when these cells were cotransfected with a wild-type androgen receptor expression plasmid. Using
fluorescence imaging with green fluorescent protein androgen receptor and Western
blot analysis, we demonstrated that DIM inhibited androgen-induced androgen
receptor (AR) translocation into the nucleus. Results of receptor binding assays
indicated further that DIM is a strong competitive inhibitor of DHT binding to the AR.
Results of structural modeling studies showed that DIM is remarkably similar in
conformational geometry and surface charge distribution to an established synthetic
AR antagonist, although the atomic compositions of the two substances are quite
different. Taken together with our published reports of the estrogen agonist
activities of DIM, the present results establish DIM as a unique bifunctional hormone
disrupter. To our knowledge, DIM is the first example of a pure androgen receptor
antagonist from plants.
Индол-3-карбинол и diindolylmethane индуцировать апоптоз раковых
клеток шейки матки человека и в мурине ВПЧ 16-трансгенных preneoplastic
эпителия шейки матки.
Чэнь DZ, Ци М, Auborn КДЖ, Картер ТЫС.
Диетическое индол-3-карбинол (I3C) имеет клиническую выгоды, как рак
шейки матки и папилломатозе гортани, и вызывает апоптоз клеток рака
молочной железы in vitro. Мы просили ли I3C и его основных кислотнокатализируемые продукт конденсации diindolylmethane (DIM), который
вырабатывается в желудке после потребления крестоцветных овощей, может
индуцировать апоптоз клеточных линий рака шейки матки. Мы также спросили,
будет ли этот эффект можно наблюдать и in vivo. В пробирке, как I3C и DIM
вызвало накопление двунитевые разрывы ДНК в трех клеточных линий рака
шейки матки. Индукция апоптоза было подтверждено ядерной морфологии,
нуклеосомы утечки, изменены проницаемость цитоплазматической мембраны
и 3 активация каспазы. Ни I3C, ни ДИМ, причиненный апоптоза изменения в
нормальном кератиноцитов человека. В C33A рака шейки матки клеток, ДИМ
был более мощным, чем I3C [дозы, при которой количество жизнеспособных
клеток составил 50%, что в неочищенных культур (LD(50)) = 50-60 micromol/Л
для ближнего и 200 micromol/Л для I3C в функции митохондрий анализа] и
быстрее действует. Кроме того, I3C снижение белок Bcl-2 в срок - и дозозависимый характер. В ВПЧ 16-трансгенных мышей, у которых развивается рак
шейки матки после хронических эстрадиол экспозиции, апоптотических клеток
были обнаружены в эпителии шейки матки по ТДТ-опосредованной dUTP никконец маркировки окрашивание и иммуногистохимическое окрашивание
активной каспазы 3 только в мышей, подвергавшихся воздействию 17 (эстрадиола (Е2) и ФРС I3C. Редкие апоптотических клеток наблюдались также по
затвердевает и эозином окрашивания в шиповатого слоя эпителия шейки матки
в обоих управления и трансгенных мышей. Эстрадиола снижается процент этих
поздней стадии апоптоза клеток эпителия шейки матки трансгенных, E2-
мышей, но это сокращение было предотвращено I3C. Эти данные
подтверждают этих действий I3C на трансформированных клеток in vitro,
расширить наблюдения раком шейки матки, клетки и таял и впервые показать,
что пищевые I3C вызывает усиление апоптоза в тканях-мишенях in vivo.
J Nutr. 2001 Dec;131(12):3294-302.
Indole-3-carbinol and diindolylmethane induce apoptosis of human cervical cancer
cells and in murine HPV16-transgenic preneoplastic cervical epithelium.
Chen DZ, Qi M, Auborn KJ, Carter TH.
Dietary indole-3-carbinol (I3C) has clinical benefits for both cervical cancer and
laryngeal papillomatosis, and causes apoptosis of breast cancer cells in vitro. We
asked whether I3C and its major acid-catalyzed condensation product
diindolylmethane (DIM), which is produced in the stomach after consumption of
cruciferous vegetables, could induce apoptosis of cervical cancer cell lines. We also
asked whether this effect could be observed in vivo. In vitro, both I3C and DIM
caused accumulation of DNA strand breaks in three cervical cancer cell lines.
Induction of apoptosis was confirmed by nuclear morphology, nucleosome leakage,
altered cytoplasmic membrane permeability and caspase 3 activation. Neither I3C
nor DIM caused apoptotic changes in normal human keratinocytes. In C33A cervical
cancer cells, DIM was more potent than I3C [dose at which the number of viable
cells was 50% of that in untreated cultures (LD(50)) = 50-60 micromol/L for DIM and
200 micromol/L for I3C in a mitochondrial function assay] and faster acting.
Furthermore, I3C reduced Bcl-2 protein in a time- and dose-dependent manner. In
HPV16-transgenic mice, which develop cervical cancer after chronic estradiol
exposure, apoptotic cells were detected in cervical epithelium by TdT-mediated dUTP
nick-end labeling staining and by immunohistochemical staining of active caspase 3
only in mice exposed to 17beta-estradiol (E2) and fed I3C. Rare apoptotic cells were
also observed by hematoxylin and eosin staining in the spinous layer of the cervical
epithelium in both control and transgenic mice. Estradiol reduced the percentage of
these late-stage apoptotic cells in the cervical epithelium of transgenic, E2-treated
mice, but this reduction was prevented by I3C. These data confirm the proapoptotic
action of I3C on transformed cells in vitro, extend the observations to cervical cancer
cells and to DIM and show for the first time that dietary I3C results in increased
apoptosis in target tissues in vivo.
Улучшить результаты 3,3'-diindolylmethane в человеческие клетки рака
эндометрия в результате эстроген-рецептор-опосредованных увеличение
трансформирующий фактор роста-Альфа выражение.
Леонг Ч, Firestone GL, Bjeldanes LF.
3,3'-Diindolylmethane (DIM), специальность " vivo продукта индол-3-карбинол
(I3C), перспективной является противоопухолевым препаратом, производным
от овощи из рода Brassica, включая брокколи, Брюссельская и белокочанная
капуста. Мы сообщаем, что DIM обладает сильным токсическим действием
человека в культуре Исикава клеток рака эндометрия. Сочетание Северной
кляксу и количественный ПЦР-анализ показал, что DIM индуцированных
уровень TGF-Альфа стенограммы примерно 4 раза в течение 24 ч индола
лечения. ДИМ также повлекло за собой 4-х кратное увеличение активности
эстрогенов ответ маркер, щелочная фосфатаза (АР). Совместное обращение
клеток с рецептора эстрогена (ER) антагонист ИСИ, или с ингибитором PKAопосредованной активации ER, H89, освобожденную ТУСКЛОМ индукции как
TGF-Альфа и выражение AP деятельности. Кроме того, ДИМ увеличен
максимальный стимулирующий эффект эстрогенов на TGF-Альфа выражение.
Совместное обращение с ингибитор синтеза белка, циклогексимида, отменили
эффекты индуктивного ДИМ, указывая на различия в механистическом
требованиям DIM и эстрогена. ДИМ лечения также стимулировало уровней
секретным TGF-белка Альфа-более чем в 10 раз. Эктопические дополнение TGFАльфа-предотвратили рост Исикава клеток, в то время как инкубации с TGFАльфа антитела частично отменил роста тормозящее действие, ДИМ. Взятые
вместе, эти результаты расширяют наши предыдущие выводы лиганда
независимых эстрогеновых рецепторов агонист деятельности ДИМ, и раскрыть
существенную роль для стимулирования в TGF-Альфа выражение и TGF-Альфа
активированный пути передачи сигнала в мощных эффектов цитостатиков ДИМ
в раковые клетки эндометрия.
Carcinogenesis. 2001 Nov;22(11):1809-17.
Cytostatic effects of 3,3'-diindolylmethane in human endometrial cancer cells
result from an estrogen receptor-mediated increase in transforming growth factoralpha expression.
Leong H, Firestone GL, Bjeldanes LF.
3,3'-Diindolylmethane (DIM), a major in vivo product of indole-3-carbinol (I3C), is a
promising anticancer agent derived from vegetables of the Brassica genus including
broccoli, Brussels sprouts and cabbage. We report here that DIM has a potent
cytostatic effect in cultured human Ishikawa endometrial cancer cells. A combination
of northern blot and quantitative PCR analyses revealed that DIM induced the level
of TGF-alpha transcripts by approximately 4-fold within 24 h of indole treatment.
DIM also induced a 4-fold increase in the activity of the estrogen response marker,
alkaline phosphatase (AP). Co-treatment of cells with the estrogen receptor (ER)
antagonist ICI, or with the inhibitor of PKA-mediated activation of the ER, H89,
ablated the DIM induction of both TGF-alpha expression and AP activity.
Furthermore, DIM increased the maximum stimulatory effect of estrogen on TGFalpha expression. Co-treatment with the protein synthesis inhibitor, cycloheximide,
abolished the inductive effects of DIM, indicating differences in the mechanistic
requirements of DIM and estrogen. DIM treatment also stimulated levels of secreted
TGF-alpha protein by >10-fold. The ectopic addition of TGF-alpha inhibited the
growth of Ishikawa cells, whereas incubation with a TGF-alpha antibody partially
reversed the growth inhibitory effects of DIM. Taken together, these results extend
our previous findings of the ligand independent estrogen receptor agonist activity of
DIM, and uncover an essential role for the stimulation in TGF-alpha expression and
the TGF-alpha activated signal transduction pathway in the potent cytostatic effects
of DIM in endometrial cancer cells.
Многофункциональный аспекты действий индол-3-карбинол как
противоопухолевое средство.
Bradlow HL, Sepkovic DW, Telang NT, Осборн депутат.
Предыдущие исследования из лаборатории показали, что 2-hydroxyestrone
это защитное средство против рака молочной железы, в то время как другой
основной метаболит, 16 Альфа-hydroxyestrone, и в меньшей метаболит
количественно, 4-hydroxyestrone, являются мощными канцерогенами. Попытки
напрямую уменьшает образование 16-гидроксилированных метаболитов, либо
были неудачными или требуется такого высокого уровня в качестве
терапевтического агента, нецелесообразна. С другой стороны, концентрация
защитных метаболит, 2-hydroxyestrone, оказалось легко видоизменяться в
зависимости от различных агентов, как в сторону усиления защиты и обратном
направлении, повышенный риск множество агентов и видов деятельности. Мы
сосредоточили наше внимание на индол-3-карбинол, вещество, содержащееся
в крестоцветных овощей, и дальнейшее его метаболитов в организме,
diindolylmethane (DIM) и indolylcarbazole (ICZ), из-за его относительной
безопасности и многогранной деятельности. Показано, что оно индуцирует
CyP4501A1, увеличение 2-гидроксилирования эстрогенов, ведущих к защитные
2-OHE1, а также уменьшает CyP1B1 резко, подавляя 4-гидроксилирования
эстрадиола, таким образом, уменьшая образование канцерогенных 4-OHE1. В
дополнение к этим косвенное воздействие в результате измененный
метаболизм эстрогенов, индол-3-карбинол было показано, что оказывает
непосредственное влияние на апоптоз и циклин D, в результате закупорки
клеточного цикла. В дополнение к его противоопухолевой активности у
животных, кроме того, было показано, чтобы быть эффективными в борьбе
против ВПЧ-опосредованной опухолей у больных людей. Все эти ответы сделать
изучение его поведения в качестве терапевтического агента значительный
интерес
Ann N Y Acad Sci. 1999;889:204-13.
Multifunctional aspects of the action of indole-3-carbinol as an antitumor agent.
Bradlow HL, Sepkovic DW, Telang NT, Osborne MP.
Previous studies from this laboratory have suggested that 2-hydroxyestrone is
protective against breast cancer, whereas the other principal metabolite, 16 alphahydroxyestrone, and the lesser metabolite quantitatively, 4-hydroxyestrone, are
potent carcinogens. Attempts to directly decrease the formation of the 16-
hydroxylated metabolite were either unsuccessful or required such high levels of the
therapeutic agent as to be impractical. On the other hand the concentration of the
protective metabolite, 2-hydroxyestrone, proved to be readily modulated by a
variety of agents, both in the direction of increased protection and the opposite
direction, increased risk by a variety of agents and activities. We have focussed our
attention on indole-3-carbinol, a compound found in cruciferous vegetables, and its
further metabolites in the body, diindolylmethane (DIM) and indolylcarbazole (ICZ),
because of its relative safety and multifaceted activities. It has been shown that it
induces CyP4501A1, increasing 2-hydroxylation of estrogens, leading to the
protective 2-OHE1, and also decreases CyP1B1 sharply, inhibiting 4-hydroxylation of
estradiol, thereby decreasing the formation of the carcinogenic 4-OHE1. In addition
to these indirect effects as a result of altered estrogen metabolism, indole-3-carbinol
has been shown to have direct effects on apoptosis and cyclin D, resulting in
blockage of the cell cycle. In addition to its antitumor activity in animals, it has also
been shown to be effective against HPV-mediated tumors in human patients. All of
these responses make the study of its behavior as a therapeutic agent of
considerable interest.
Индукции апоптоза в MCF-7 клеток индол-3-карбинол не зависит от р53 и Вах.
Ge X, Тарифы FA, Янаи провела с.
Противоопухолевая активность индол-3-карбинол и возможные механизмы
были изучены в человеческих клеточных линий рака молочной железы MCF-7 и
T47D. Лечение с индол-3-карбинол подавляет рост MCF-7 и T47D клеток.
Клетками MCF-7 были более чувствительны к индол-3-карбинол, чем T47D
клеток. На подавление роста, вызванного индол-3-карбинол, оказалась
частично
участвует
в
ее
способность
индуцировать
апоптоз
(запрограммированная смерть клетки) в клетками MCF-7. Вестерн-блот-анализ
показал, что дикого типа p53 был не привела после обработки клеток MCF-7 с
индол-3-карбинол. Северная-блот-анализ показал, что лечение клетками MCF-7
с индол-3-карбинол не влияют на экспрессию гена белка bax (один из смерти
гены). В культуре ткани среднего, индол-3-карбинол, оказалась частично
превращаются в 3,3'-diindolylmethane. Эксперименты показали, что индол-3карбинол подавлено MCF-7 рост клеток в часть при индукции апоптоза,
который был независим от р53 и bax выражение и в том, что эффект, вызванный
индол-3-карбинол частично из-за его преобразование к более мощным
составом, 3,3'-diindolylmethane, in vitro.
Anticancer Res. 1999 Jul-Aug;19(4B):3199-203.
Induction of apoptosis in MCF-7 cells by indole-3-carbinol is independent of p53
and bax.
Ge X, Fares FA, Yannai S.
The anticancer activity of indole-3-carbinol and the possible mechanisms involved
were explored in human breast cancer cell lines MCF-7 and T47D. Treatment with
indole-3-carbinol suppressed the growth of MCF-7 and T47D cells. MCF-7 cells were
more sensitive to indole-3-carbinol than T47D cells. The growth suppression caused
by indole-3-carbinol was found to be partially involved in its ability to induce
apoptosis (programmed cell death) in MCF-7 cells. Western blot analysis
demonstrated that wild-type p53 was not induced after treatment of MCF-7 cells
with indole-3-carbinol. Northern blot analysis showed that treatment of MCF-7 cells
with indole-3-carbinol did not affect the expression of bax gene (one of the death
genes). In the tissue culture medium, indole-3-carbinol was found to be partially
converted to 3,3'-diindolylmethane. The experiments indicated that indole-3carbinol suppressed MCF-7 cell growth in part by induction of apoptosis which was
independent of p53 and bax expression and that the effect caused by indole-3carbinol was partially due to its conversion to a more potent compound, 3,3'diindolylmethane, in vitro.
3,3'-Diindolylmethane индуцирует апоптоз в раковых клетках человека.
Ge X, Янаи провела S, Rennert G, Gruener N, Тарифы FA.
3,3'-Diindolylmethane-димера индол-3-карбинол формируется как in vivo и in
vitro. В этом исследовании человеческих раковых клеток MCF-7 (с дикого типа
(p53), T47-D (мутантных гена p53), и установлено старшими должностными
лицами-2 (дефицит гена p53), были использованы для изучения
противораковых мероприятий 3,3'-diindolylmethane. Дозозависимый роста
ингибиторный эффект был обнаружен во всех этих клеточных линий.
Облучение клеток 50 мкмоль решение 3,3'-diindolylmethane в течение 48 ч,
апоптоза (программируемой клеточной гибели) свидетельствует характерный
морфологии клеточных ядер под флуоресцентного микроскопа и ДНК
"лестница" в агарозный гель-электрофорез. Процент апоптотических клеток в
каждой клеточной линии составляет около 12% для MCF-7, 14% для T47D и 13%
для Saos2 клеток. Облучение клеток MCF-7 100 мкмоль 3,3'-diindolylmethane в
течение 24 ч, 19% апоптотических клеток были обнаружены методом
проточной цитометрии анализа. Наименьшая доза, необходимая для индукции
апоптоза в клетками MCF-7 было обнаружено 10 мкмоль после 72 ч инкубации.
Вестерн-блот показал, что дикого типа белка р53 был неизменным после
клетками MCF-7 был выставлен 50 мкмоль 3,3'-diindolylmethane в течение 8 ч.
Это исследование предоставляет свидетельства того, что 3,3'-diindolylmethane
индуцирует апоптоз в раковых клетках человека и что индукция апоптоза
является независимым от р53 пути.
Biochem Biophys Res Commun. 1996 Nov 1;228(1):153-8.
3,3'-Diindolylmethane induces apoptosis in human cancer cells.
Ge X, Yannai S, Rennert G, Gruener N, Fares FA.
3,3'-Diindolylmethane is a dimer of indole-3-carbinol formed both in vivo and in
vitro. In this study, human cancer cells MCF-7 (with wild-type p53), T47-D (mutant
p53), and Saos-2 (deficient in p53 gene), were used to examine the anticancer
activities of 3,3'-diindolylmethane. The dose-dependent growth inhibitory effect was
found in all these cell lines. Exposure of the cells to 50 microM solution of 3,3'diindolylmethane for 48 h, apoptosis (programmed cell death) was evidenced by the
characteristic morphology of cell nuclei under fluorescence microscope and the DNA
"ladder" in agarose gel electrophoresis. The percentage of apoptotic cells in each cell
line was found to be 12% for MCF-7, 14% for T47D and 13% for Saos2 cells. Exposure
of MCF-7 cells to 100 microM 3,3'-diindolylmethane for 24 h, 19% of apoptotic cells
were detected by flow cytometry analysis. The lowest dose required for induction of
apoptosis in MCF-7 cells was found to be 10 microM after 72 h incubation. Western
blot showed that wild-type p53 protein was unchanged after MCF-7 cells had been
exposed to 50 microM 3,3'-diindolylmethane for 8 h. This study provides evidences
that 3,3'-diindolylmethane induces apoptosis in human cancer cells and that the
induction of apoptosis is independent of p53 pathway.
В anticarcinogen 3,3'-diindolylmethane является ингибитором цитохрома Р450.
Stresser DM, Bjeldanes LF, Бейли GS, Williams DE.
Диетическое индол-3-карбинол тормозит канцерогенез у грызунов и форель.
Несколько механизмы ингибирования может существовать. Мы уже сообщали
ранее, что в 3,3'-diindolylmethane, in vivo производные индол-3-карбинол,
является мощным неконкурентоспособной ингибитор форель цитохрома Р450
(CYP) 1а-зависимые ethoxyresorufin O-deethylase с ки значения в низкой
micromolar диапазона. Мы теперь отчет подобная мощное торможение на 3,3'diindolylmethane крысы и человека CYP1A1, человека CYP1A2, и крыса CYP2B1 с
использованием различных CYP или конкретной деятельности льготных
анализов. 3,3'-Diindolylmethane также подавляет in vitro CYP-опосредованного
метаболизма вездесущей загрязнителей пищевых продуктов и мощным
hepatocarcinogen, афлатоксин B1. Нет ингибирования цитохром c-редуктазы.
Кроме того, мы обнаружили, 3,3'-diindolylmethane быть субстратом для крыс
печеночных микросомальных монооксигеназной(s) и приблизительно
определили monohydroxylated метаболита. Эти наблюдения указывают на то,
что 3,3'-diindolylmethane могут ингибировать каталитической активностью ряда
CYP изоформ от низших, так и высших позвоночных животных in vitro. Это, в
общем, с учетом торможения CYP-опосредованного активации procarcinogens
может быть индол-3-карбинол антиканцерогенное механизма, применимого
для всех видов, включая человека.
J Biochem Toxicol. 1995 Aug;10(4):191-201.
The anticarcinogen 3,3'-diindolylmethane is an inhibitor of cytochrome P-450.
Stresser DM, Bjeldanes LF, Bailey GS, Williams DE.
Dietary indole-3-carbinol inhibits carcinogenesis in rodents and trout. Several
mechanisms of inhibition may exist. We reported previously that 3,3'diindolylmethane, an in vivo derivative of indole-3-carbinol, is a potent
noncompetitive inhibitor of trout cytochrome P450 (CYP) 1A-dependent
ethoxyresorufin O-deethylase with Ki values in the low micromolar range. We now
report a similar potent inhibition by 3,3'-diindolylmethane of rat and human
CYP1A1, human CYP1A2, and rat CYP2B1 using various CYP-specific or preferential
activity assays. 3,3'-Diindolylmethane also inhibited in vitro CYP-mediated
metabolism of the ubiquitous food contaminant and potent hepatocarcinogen,
aflatoxin B1. There was no inhibition of cytochrome c reductase. In addition, we
found 3,3'-diindolylmethane to be a substrate for rat hepatic microsomal
monooxygenase(s) and tentatively identified a monohydroxylated metabolite. These
observations indicate that 3,3'-diindolylmethane can inhibit the catalytic activities of
a range of CYP isoforms from lower and higher vertebrates in vitro. This broadly
based inhibition of CYP-mediated activation of procarcinogens may be an indole-3carbinol anticarcinogenic mechanism applicable to all species, including humans.
In vivo распоряжения природными анти-канцероген индол-3-карбинол
после po администрирования для радужной форели.
Dashwood RH, Uyetake L, Фонг, Хендрикс JD, Бейли GS.
Индол-3-карбинол (I3C), вещество, содержащееся естественно, как
глюкосинолатов в крестоцветных овощах, таких как брокколи и капусты, было
показано, что модулировать процесса канцерогенеза в ряде видов животных.
Отсутствие подробной информации об утилизации I3C in vivo при условии,
основным стимулом для исследования, представленные здесь, при которой
распределение и метаболических судьба I3C был оценен в отдельных тканей и
выделений после po администрации радужная форель (Salmo gairdneri).
Животные были постился в течение 3 дней и дать [5-3H]I3C либо в рационе или
однократного перорального желудочный зонд (40 мг/кг массы тела; 15 muCi/кг
массы тела). Следующей администрации, 75% первоначальной 3H-доза была
обнаружена в желудке от 0,5 до 12 ч, после чего он был освобожден в
дистальных
отделах
кишечника,
для последующего
потребления,
распределения и выведения. В конце исследования (72 hr) 25% введенной дозы
было извлечено из воды в которых отражены выведению через жабры и
мочевыводящих путей. Значительные выведение также произошло в желчи,
примерно 5% от начальной 3H-доза оправился от желчи мешочками на 72 часа.
Дополнительные анализы и радиоактивных компонентов в желчи указал, что
один или несколько производных I3C, но не родителем само соединение,
выводятся в виде глюкуроновых конъюгатов с помощью этого маршрута.
Радиоактивность накопившиеся в печени на протяжении всего исследования,
достигнув уровня 1-1, 5% между 48 и 72 ч от введенной дозы.
Высокоэффективная жидкостная хроматография анализы указывали на
присутствие четырех основных меченных радиоактивными изотопами виды в
этих печень, одна из которых со-используя в качестве элюента исходного
соединения, I3C. Основные меченных радиоактивными изотопами видов
оправился от печени был предварительно идентифицирован как димер, 3,3'diindolylmethane (I33'), что составило 40% от общей печеночной radiolabel. Это
димер, I33", был также аккумулироваться в диете, не содержащей I3C, которые
отражены в зависимости от времени димеризации исходного соединения in
vitro. Эти результаты обсуждаются в свете последних постулаты роль I3C
конденсации продуктов, таких как I33 " в механизме I3C анти-канцерогенеза.
Food Chem Toxicol. 1989 Jun;27(6):385-92.
In vivo disposition of the natural anti-carcinogen indole-3-carbinol after po
administration to rainbow trout.
Dashwood RH, Uyetake L, Fong AT, Hendricks JD, Bailey GS.
Indole-3-carbinol (I3C), a compound found naturally as a glucosinolate in
cruciferous vegetables such as broccoli and cabbage, has been shown to modulate
the carcinogenic process in a number of animal species. The lack of detailed
information on the disposition of I3C in vivo provided the main impetus for the study
reported here, in which the distribution and metabolic fate of I3C was assessed in
selected tissues and excreta after po administration to rainbow trout (Salmo
gairdneri). Animals were fasted for 3 days and given [5-3H]I3C either in the diet or by
single oral gavage (40 mg/kg body weight; 15 muCi/kg body weight). Following
administration, 75% of the initial 3H-dose was detected within the stomach between
0.5 and 12 hr, after which it was released to distal regions of the gut for subsequent
uptake, distribution and elimination. At the end of the study (72 hr) 25% of the
administered dose was recovered from the water which reflected excretion through
the gills and urinary tract. Significant excretion also occurred in the bile, with
approximately 5% of the initial 3H-dose recovered from the bile sacs at 72 hr.
Further analyses of the radioactive components in the bile indicated that one or
more derivatives of I3C, but not the parent compound itself, are excreted as
glucuronide conjugates using this route. Radioactivity accumulated in the liver
throughout most of the study, reaching levels of 1-1.5% between 48 and 72 hr of the
administered dose. High-performance liquid chromatography analyses indicated the
presence of four main radiolabelled species in these livers, one of which co-eluted
with the parent compound, I3C. The major radiolabelled species recovered from the
liver was tentatively identified as the dimer, 3,3'-diindolylmethane (I33'), which
comprised 40% of the total hepatic radiolabel. This dimer, I33', was also found to
accumulate in the diet containing I3C, which reflected a time-dependent
dimerization of the parent compound in vitro. These findings are discussed in view of
recent postulates of a role for I3C condensation products such as I33' in the
mechanism of I3C anti-carcinogenesis.
Диетическое составляющих изменять ответы на химических канцерогенов.
Wattenberg LW, Loub WD, лам LK, Спайер JL.
В настоящей работе рассматриваются две категории соединения,
обладающие способностью подавлять опухолевой воздействия химических
канцерогенов на хост. Первые являются индукторами увеличилось
микросомального смешанные функции оксидазы деятельности. Все большее
число этих препаратов находятся в натуральных продуктах. Крестоцветные
овощи, в том числе Брюссельская капуста, капуста и цветная капуста содержат
таких веществ. Недавно индол-3-ацетонитрил, индол-3-карбинол и 3,3'diindolylmethane были определены в качестве индукторов в этих трех растений.
Другие встречающиеся в природе индукторы включают флавоны, Сафрол,
isosafrole, бета-изометил ионон, и окисленных стерины. Поскольку предыдущие
работы показали, что синтетические стимуляторы могут защищать от
химических канцерогенов, состава рациона может играть важную роль в
подавлении опухолевой ответ на эти канцерогенных агентов. Вторая категория
включает ингибиторы антиоксиданты. Некоторые из этих соединений были
найдены для подавления канцерогенного воздействия различных химических
канцерогенов. Значительная работа такого характера было сделано с
бутилгидроксианизол и гидрокситолуол двух антиоксидантов, широко
используемых в качестве пищевых добавок. Другие антиоксиданты, имеющих
канцероген ингибирования мощности включают этоксихин, дисульфирам, и
диметилдитиокарбамата.
Fed Proc. 1976 May 1;35(6):1327-31.
Dietary constituents altering the responses to chemical carcinogens.
Wattenberg LW, Loub WD, Lam LK, Speier JL.
Abstract
This paper deals with two categories of compounds having the capacity to inhibit
the neoplastic effects of chemical carcinogens on the host. The first are inducers of
increased microsomal mixed function oxidase activity. An increasing number of these
inducers are being found in natural products. Cruciferous vegetables including
brussels sprouts, cabbage, and cauliflower contain such compounds. Recently
indole-3-acetonitrile, indole-3-carbinol and 3,3'-diindolylmethane have been
identified as inducers in these three plants. Other naturally occurring inducers
include flavones, safrole, isosafrole, beta-ionone, and oxidized sterols. Since previous
work has shown that synthetic inducers may protect against chemical carcinogens,
the composition of the diet could play a role in inhibiting the neoplastic response to
these carcinogenic agents. The second category of inhibitors comprises the
antioxidants. Several of these compounds have been found to inhibit the
carcinogenic effects of a variety of chemical carcinogens. Considerable work of this
nature has been done with butylated hydroxyanisole and butylated hydroxytoluene
two antioxidants extensively used as food additives. Other antioxidants having
carcinogen inhibiting capacities include ethoxyquin, disulfiram, and
dimethyldithiocarbamate.
Эффекты биологически активных составляющих на обмен веществ и
химических канцерогенов.
Wattenberg LW.
Диетическое составляющих 2-х типов, как было показано, влияют на обмен
веществ, химических канцерогенов, путем микросомального смешанной
функции оксидазы системы. Естественно, происходящие индукторами
повышенная активность этой системе присутствуют в растениях. Крестоцветные
овощи, в том числе Брюссельская капуста, капуста, цветная капуста
относительно мощным в этом отношении. Из этих овощей, три индолы с
вызывая деятельности, определены. Эти индол-3-ацетонитрил, индол-3карбинол, и 3,3'-diindolylmethane. 2-й тип пищевых составляющих, влияющих на
микросомального смешанной функции оксидазы добавлены, фенольный
антиоксидант, т.е., бутилгидроксианизол (BHA) и гидрокситолуол. Исследований
влияния BHA на метаболизм bezo(а)пирена-в микросомах печени не
проводилось. BHA скармливания микросомального изменения. Цитохром Р-450
показывает измененные спектральных характеристик, и арил углеводородов
гидроксилазы системы этих микросомах имеет повышенную чувствительность к
торможению Альфа-naphthoflavone. Кроме того, наблюдается снижение
привязки метаболитов бензо(a)пирен ДНК после инкубации эти микросомах
индукции повышенной смешанные функции оксидазы деятельности, показали,
что повышение уровня активности защиты от администрации химических
канцерогенов. BHA и гидрокситолуол также были найдены оказывать защитный
эффект против химических канцерогенов. Таким образом, составные элементы
питания могут быть следствием в опухолевой ответ на воздействие
канцерогенов в окружающей среде.
Cancer Res. 1975 Nov;35(11 Pt. 2):3326-31.
Effects of dietary constituents on the metabolism of chemical carcinogens.
Wattenberg LW.
Abstract
Dietary constituents of 2 types have been shown to affect the metabolism of
chemical carcinogens by the microsomal mixed-function oxidase system. Naturally
occurring inducers of increased activity of this system are present in plants.
Cruciferous vegetables including Brussels sprouts, cabbage, and cauliflower are
relatively potent in this regard. From these vegetables, three indoles with inducing
activity have been identified. These are indole-3-acetonitrile, indole-3-carbinol, and
3,3'-diindolylmethane. A 2nd type of dietary constituent affecting the microsomal
mixed-function oxidase system is added phenolic antioxidant, i.e., butylated
hydroxyanisole (BHA) and butylated hydroxytoluene. Studies of the effect of BHA on
metabolism of bezo(a)-pyrene by liver microsomes have been carried out. BHA
feeding results in microsomal changes. The cytochrome P-450 shows altered spectral
characteristics, and the aryl hydrocarbon hydroxylase system of these microsomes
has an increased sensitivity to inhibition by alpha-naphthoflavone. In addition, there
is a decrease in binding of metabolites of benzo(a)pyrene to DNA upon incubation of
these microsomes of induction of increased mixed function oxidase activity have
shown that increased levels of activity protect against administration of chemical
carcinogens. BHA and butylated hydroxytoluene also have been found to exert a
protective effect against chemical carcinogens. Thus the constituents of the diet
could be of consequence in the neoplastic response to exposure to carcinogens in
the environment.