Сахарный диабет, беременность
advertisement
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ БЕЛОРУССКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ ПОСЛЕДИПЛОМНОГО ОБРАЗОВАНИЯ КАФЕДРА ЭНДОКРИНОЛОГИИ Л.И. Данилова, И.И. Бурко, З.В. Забаровская САХАРНЫЙ ДИАБЕТ И БЕРЕМЕННОСТЬ Учебно-методическое пособие Минск 2010 УДК 616.379-008.64:618.2(075.9) ББК 54.15+57.16я73 Д 18 Утверждено Научно-методическим советом БелМАПО в качестве учебно-методического пособия от 25.01.2010 г., протокол № 1 Рецензенты: профессор, д.м.н. Холодова Е.А., зав. кафедрой акушерства и гинекологии БелМАПО д.м.н., профессор Воскресенский С.Л. Данилова Л.И., Бурко И.И., Забаровская З.В. Обобщены современные представления о проблемах беременности на фоне сахарного диабета, критериях диагностики, подходах к лечению, а также диагностических критериях гестационного сахарного диабета, рисков и лечебной тактике. Предназначено для врачей общей практики, эндокринологов, акушеров- гинекологов. 2 СОДЕРЖАНИЕ 1. Введение 4 2. Физиология углеводного обмена у беременной женщины 6 3. Беременность женщины с предгестационным сахарным диабетом 8 3.1. Риски для беременной женщины с предгестационным сахарным диабе- 9 том 3.2. Риски для плода и новорожденного, связанные с наличием сахарного 11 диабета у матери 3.3. Подготовка к беременности женщины с сахарным диабетом 13 3.4. Ведение беременности на фоне сахарного диабета 15 3.5. Ведение послеродового периода на фоне сахарного диабета 18 4. Гестационный сахарный диабет 4.1. Определение понятия и основы патогенеза 19 19 4.2. Риски для беременной женщины, связанные с гестационным сахарным 21 диабетом 4.3. Риски для плода и новорожденного, связанные с наличием гестационно- 21 го сахарного диабета у матери 4.4. Диагностика гестационного сахарного диабета 21 4.5. Лечение гестационного сахарного диабета 25 5. Литература 29 3 1. ВВЕДЕНИЕ Беременность – особое физиологическое состояние организма женщины, характеризующееся определенными закономерными изменениями в эндокринной системе и метаболических процессах, инициированными имплантацией оплодотворенной яйцеклетки в эндометрий и обеспечивающими нормальное развитие плода. Беременность ассоциирована с изменением чувствительности к инсулину в организме, что может приводить к нарушению уровня гликемии не только у беременной, но и у плода. В норме организм беременной женщины компенсирует физиологические изменения углеводного обмена синтезом дополнительного количества инсулина клетками поджелудочной железы для поддержания гомеостаза глюкозы. Наличие сахарного диабета (СД) у беременной женщины или нарушение углеводного обмена, возникающее в период беременности из-за несостоятельности компенсаторных возможностей системы гомеостаза глюкозы, ставят под сомнение благоприятный исход беременности как для плода, новорожденного, так и для здоровья самой женщины и ее ребенка в будущем. Для положительного результата необходимы совместные усилия медицинского персонала, состоящего из эндокринологов, акушеровгинекологов, диетологов, неонатологов, среднего медицинского звена, и женщины, основанные на знаниях проблемы, четком выполнении всех рекомендаций курирующего медперсонала и регулярном самоконтроле необходимых показателей с их коррекцией при необходимости. Помощь женщинам с СД по вопросам беременности основана на государственных документах по подготовке и ведению во время беременности, в родах и послеродовом периоде, а также по выявлению нарушений углеводного обмена у женщин во время беременности и их коррекции с целью сохранения здоровья женщины и рождения здорового ребенка. Международная Федерация Диабета (IDF) приняла международный консенсус по проблеме сахарного диабета и беременности (IDF, 2005; 2009). В различных странах местные системы здравоохранения принимают свои национальные программы по организации оказания помощи беременным с СД 4 с учетом рекомендаций IDF и своих национальных приоритетов, подходов и экономических возможностей. Сахарный диабет, ассоциированный с беременностью, представлен предшествующим беременности сахарным диабетом и нарушением углеводного обмена, возникающего во время беременности, т.е. гестационным сахарным диабетом. По данным Всемирной Организации здравоохранения (ВОЗ) распространенность СД среди беременных в общей популяции составляет 0,3-0,5%. Чаще это женщины, страдающие СД 1 типа, но в последние десятилетия наблюдается рост пропорции женщин с СД 2 типа в виду увеличения заболеваемости, особенно в некоторых этнических группах (латиноамериканцы, азиаты, африканцы). Гестационный сахарный диабет (ГСД) выявляется в среднем у 3% беременных женщин со значительными колебаниями в разных странах (1-14%), что зависит от распространенности в этнической группе СД 2 типа и используемых скрининговых тестов и критериев. В Европе распространенность 3%-5%, т.е. у 150-250 тысяч беременных женщин из 5 миллионов родивших ежегодно; В США 4%. По опубликованным статистическим данным (Martin J.A. et al., 2003), в США в 2002 году на 4022 миллиона родов пришлось 341 тысяча беременностей, осложненных гипергликемией, т.е.8%; из них у 160880 (~ 4%) диагностирован «истинный» ГСД, у 6 тысяч имел место СД 1 типа и у остальных – СД 2 типа, в 50 % случаев диагностированный во время беременности. В Минске в среднем 5,6% (4-6%) от всех беременных женщин ежегодно. Подготовка женщины с предгестационным СД к беременности, правильное ведение в течение беременности, профилактика, активное выявление нарушений углеводного обмена у беременных с повышенным риском развития ГСД и коррекция этих нарушений позволяет нивелировать или максимально уменьшить риски, связанные с многогранным отрицательным влиянием хронической гипергликемии разной степени выраженности на организм женщины и плода. 5 2. ФИЗИОЛОГИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА У БЕРЕМЕННОЙ ЖЕНЩИНЫ Физиологически протекающая беременность характеризуется многочисленными гормональными и метаболическими изменениями, необходимыми для создания условий для внутриутробного развития плода. Меняется гормональный фон организма. Это вызвано прежде всего формированием и активным функционированием нового органа беременности с высокой гормональной активностью – плаценты. Плацента выполняет многочисленные функции: гормональное обеспечение процессов эмбриогенеза на всех этапах практически от момента имплантации (гормональная активность децидуальной ткани, трофобласта и синтициобласта) и до родоразрешения, обеспечение двусторонней связи плода с материнским организмом для обеспечения его метаболических потребностей (источником питательных, энергетических субстратов), иммунологической защиты. От полноценности формирования и функционирования плаценты зависит развитие эмбриона. Она является провизорным органом плода и обеспечивает сохранение беременности. Плацента продуцирует огромное количество гормонов: хорионический гонадотропин, плацентарный лактоген, гипоталамоподобные гормоны (гонадотропинный, кортикотропинный, тиреотропиный рилизинг-гормоны, соматостатин), а также факторы роста (инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1), эпидермальный фактор роста (ЭФР), фактор роста тромбоцитов (ФРТ), фактор роста фибробластов (ФРФ), трансформирующий фактор роста- (ТФР-), ингибин, активин), цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, КСФ-1), специфические белки (SP-1, рМВР, РР1-20). Увеличивается секреция гормонов гипофиза и периферических эндокринных желез пролактина, меланоцитостимулирующего (МСГ), тиреотропного (ТТГ), адренокортикотропного (АКТГ), соматотропного (СТГ) гормонов, а также эстрогенов (особенно эстриола), прогестерона, тестостерона, кортизола. Такой сложный гормональный всплеск сопряжен с его контринсулярным эффектом, особенно гормонов плаценты. Это приводит к снижению чувствительности тканей в организме к инсулину, т.е. к развитию инсулиновой резистентности (ИР), начиная с со 2-го триместра беременности и достигая своего пика во 6 второй половине беременности, к 24-28 неделям, когда плацента наиболее функционально активна, постепенно снижаясь после 36 недели, когда начинаются процессы ее инволюции. Инсулинозависимые ткани (мышечная, жировая) становятся резистентными к утилизации глюкозы, увеличивается печеночная продукция эндогенной глюкозы. Параллельно усиливается липолиз, что приводит к повышению уровня свободных жирных кислот (СЖК) и усилению кетогенеза. Для поддержания гомеостаза глюкозы повышается активность -клеток поджелудочной железы и секреция инсулина, что позволяет компенсировать резистентность тканей к инсулину и сохранить уровень глюкозы в пределах физиологических колебаний [1-3, 9, 67]. Кроме этого, во время беременности имеет место повышенное потребление плацентой и плодом высокоэнергетических субстратов, таких как глюкоза, аминокислоты. Трансплацентарный транспорт глюкозы из организма матери осуществляют белки-транспортеры глюкозы (Glut), которые обеспечивают отток глюкозы из организма женщины независимо от уровня гликемии. Поэтому большие перерывы (более 8 часов) в приеме пищи у беременной женщины могут сопровождаться снижением уровня гликемии и гипогликемическими реакциями и даже появлением ацетона в моче (кетоз на фоне голодания), что отрицательно влияет на состояние плода. Это характерно особенно для 1-го триместра. Следовательно, физиологические изменения углеводного обмена беременной женщины характеризуются незначительным снижением уровня гликемии натощак и тенденцией к повышению уровня гликемии после еды (постпрандиальной) в связи с физиологической ИР. Физиологические уровни глюкозы у женщины во время беременности в капиллярной крови: утром натощак – 3,3-4,4 ммоль/л; через 2 часа после еды до 6,7 ммоль/л. Толерантность к глюкозе у беременной женщины будет зависеть от возможности -клеток компенсировать повышенную потребность в инсулине. При снижении резервных возможностей -клеток развивается нарушение углеводного обмена – ГСД. 7 БЕРЕМЕННОСТЬ 3. ЖЕНЩИНЫ С ПРЕДГЕСТАЦИОННЫМ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ Беременность на фоне сахарного диабета сопряжена со значительными рисками и осложнениями как для беременной женщины, так и для плода. Необходимым условием благоприятного исхода беременности у женщины с предгестационным СД является идеальной компенсация углеводного обмена перед наступлением беременности и на протяжении всего периода гестации. Необходимо оценить возможность организма пациентки к вынашиванию беременности и родам с учетом тяжести и длительности течения СД и возможного наличия сосудистых осложнений. Для прогнозирования исходов беременности и выработки индивидуальной тактики ведения пациентки предложена классификация P.White (1978 г.), удачно модифицированная в РБ для удобства использования в клинической практике [8]: Классификация диабета беременных (P.White, 1978 г., в модификации в РБ) Класс Длительность СД Возраст манифестации СД Сосудистые осложнения Лечение Любая Любой Отсутствует Рациональная диета Любая Любой Отсутствует Интенсивный режим инсулинотерапии (базис-болюсный) Менее 10 лет 10-19 лет Более 20 лет Отсутствует Д Более 20 лет Менее 10 лет F Любая Любой R Любая Любой А1 (СД 2 типа) А2 (СД 1 типа) В С 10-19 лет Интенсивный режим инсулинотерапии (базис-болюсный) Отсутствует Интенсивный режим инсулинотерапии (базис-болюсный) Непролифератив Интенсивный режим инсулинотераная ретинопатия, пии (базис-болюсный) артериальная Лазеркоагуляция (локальная, фогипертензия кальная) Гипотензивная терапия Нефропатия Ш- Интенсивный режим инсулинотераIY ст (протеину- пии (базис-болюсный) рия более 500 Гипотензивная терапия мг/сут) ПролиферативИнтенсивный режим инсулинотераная ретинопатия, пии (базис-болюсный) кровоизлияние в Лазеркоагуляция (фокальная, пан8 стекловидное тело FR Любая Любой Нефропатия и пролиферативна я ретинопатия N Любая Любой ИБС G Любая Любой T Любая Любой Отягощенный акушерский анамнез Трансплантация почки, сердца ретинальная) Криокоагуляция Витрэктомия Интенсивный режим инсулинотерапии (базис-болюсный) Гипотензивная терапия Лазеркоагуляция (фокальная, панретинальная) Криокоагуляция Витрэктомия Интенсивный режим инсулинотерапии (базис-болюсный) Антагонисты кальция Сердечные гликозиды Интенсивный режим инсулинотерапии (базис-болюсный) Коррекция акушерской патологии Интенсивный режим инсулинотерапии (базис-болюсный) Симптоматическая терапия При отсутствии противопоказаний беременность должна быть запланированной и женщину необходимо подготовить к ней. Женщина должна быть проинформирована о возможных рисках для будущего ребенка и о возможном влиянии беременности на ее организм, особенно в случае отсутствия компенсации СД. Компенсация углеводного обмена при планировании беременности подразумевает уровень гликемии натощак в капиллярной крови 5,5 ммоль/л и в течение дня на фоне питания 8 ммоль/л; уровень HbA1c 6,5% (на фоне инсулинотерапии 7,0%) [118]. Если уровень HbA1c 8,0%, беременность противопоказана в связи с высоким риском различных врожденных нарушений плода, и ее необходимо отсрочить до момента стойкой компенсации углеводного обмена [41]. 3.1. Риски для беременной женщины с предгестационным сахарным диабетом Во время беременности у женщины с СД возможно ухудшение течения СД с более частым развитием гипогликемических состояний, гипергликемии и кетоацидоза. 9 Лабильное течение СД способствует прогрессированию сосудистых осложнений. Прогрессии ретинопатии способствует плохой гликемический контроль c резкими колебания гликемии и гипогликемическими эпизодами. Поэтому крайне важно оценить состояние сосудов сетчатки глаз на этапе предгравидарной подготовки или в момент выявления беременности. При выраженной пролиферативной ретинопатии беременность нежелательна ввиду высокой опасности потери зрения в процессе гестации и, особенно, в родах. При необходимости направить беременную для проведения лазерной фотокоагуляции и регулярно проводить осмотр глазного дня с частотой не реже 1 раза в триместр; Гипогликемические реакции у беременной с СД чаще возникают в 1-м триместре натощак или в результате длительных перерывов в приеме пищи, что связано с активным потреблением глюкозы фето-плацентарным комплексом и, возможно, более жестким гликемическим контролем и диетическими ограничениями, связанными с плохим самочувствием, тошнотой и рвотой беременных. Наличие предшествующей или гестационной артериальной гипертензии (АГ) у беременной с СД является отягощающим фактором, способствующим развитию преэклампсии, особенно в 3-м триместре беременности, прогрессии протеинурии, диабеческой нефропатии с ХПН, преждевременным родам, низкой массе новорожденного и в целом неблагоприятного исхода беременности. Также патологическая роль отводится дисфункции эндотелия, вазоспазму, ухудшение перфузии плаценты и активации процессов коагуляции. До настоящего времени АГ и сопутствующие ей осложнения сохраняют ведущее место среди причин материнской и перинатальной заболеваемости и смертности. АГ встречается у 6-10% беременных женщин. АГ у беременной на фоне СД диагностируют при АД ≥130/85 мм рт. ст. в состоянии покоя дважды с интервалом ≥ 4 часов в сутки. Преэклампсия - это гестационная гипертензия с протеинурией (суточная потеря белка ≥300 мг). Отеки могут быть проявлением физиологической беременности, не опасны и не требуют лечения [24, 67]. Необходимо оценить функцию почек на этапе предгравидарной подготовки и проводить жесткий контроль АД. Доказано преимущество суточного мониторирования АД по сравнению со стандартными измерениями. Для развития тяжелых форм 10 преэклампсии неблагоприятными прогностическими признаками являются: длительность СД более 10 лет, лабильное течение до наступления данной беременности, наличие диабетической ретинопатии и полиневропатии; инфекции мочевыводящих путей на фоне беременности. Нефропатия с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин, суточной протеинурией 300 мг и более, креатинином крови более 120 ммоль/л и стойкой артериальной гипертензией является противопоказанием к беременности. Риск урогенитальной инфекции на фоне изменения местного и общего иммунитета и глюкозурии с развитием пиелонефрита способствет прогрессированию диабетической нефропатии. Бессимптомная бактериурия у пациенток с СД встречается в 2-3 раза чаще, чем в популяции, а клинически выраженный пиелонефрит диагностируется у 6 %. Риск многоводия, которое выявляется у 20-60 % женщин, страдающих СД, может вызвать преждевременные роды, а также нарушение родовой деятельности. У женщин с СД 1 типа в 3 раза выше вероятность развития тиреоидной дисфункции и на протяжении беременности, и после родов, о чем необходимо помнить и скринировать их для оценки функции щитовидной железы (ЩЖ). Возможно развитие аутоиммунного или послеродового тиреоидита с преходящим или стойким гипотиреозом [28]. 3.2. Риски для плода и новорожденного, связанные с наличием сахарного диабета у матери Врожденные аномали развития связаны с плохим гликемическим контролем перед зачатием и в 1-м триместре беременности, особенно до 8 недели, независимо от типа СД у женщины и вида сахароснижающей терапии, и выше в 2-4 раза по сравнению с частотой в общей популяцией беременных женщин [43]. Тканевая гипоксия, связанная с высокой активностью процессов свободно-радикального окисления, изменения метаболизма миозинозитола, арахидоновой кислоты, цинка на фоне гипергликемии вызывают нарушение эмбриогенеза в критические для плода сроки, приводя к многообразным аномалиям нервной, сердечно-сосудистой, моче11 вой, костно-мышечной систем, в 2,0% случаев несовместимых с жизнью. Вероятность этих рисков увеличивается пропорционально степени декомпенсации углеводного обмена, и при уровне HbA1c 8,0% рекомендуется отсрочить планируемую беременность до стойкой нормализации показателей углеводного обмена. Даже при условии идеальной компенсации СД, риск врожденных пороков плода у женщин с СД остается повышенным [47, 56, 74]. Выраженная декомпенсация сахарного диабета с гипергликемией и кетоацидозом может явиться причиной самопроизвольного прерывания беременности на ранних сроках. Токсическое воздействие на ЦНС плода свободно проходящих через плацентарный барьер кетоновых тел в последующем может проявиться серьезными нарушениями в неврологическом статусе ребенка. При развитии кетоацидоза на ранних сроках сохранение беременности нежелательно. Хроническая плацентарная недостаточность, которая достаточно часто развивается у беременных с СД (группа риска), особенно с диабетическими микроангиопатиями, может сопровождаться задержкой внутриутробного развития плода. Комплекс изменений у детей, рожденных от мам с СД, обобщен понятием диабетической фетопатии, в основе которой лежит дезорганизация гормонального статуса плода в сочетании с хронической внутриутробной гипоксией. Для диабетической фетопатии характерна макросомия, опережение плодом его гестационного возраста, замедленное развитие функциональных систем плода и осложненное течение периода новорожденности. Макросомия плода является результатом плохого гликемического контроля, особенно в 3-м триместре беременности. Гипергликемия мамы и, соответственно, плода приводит к повышенной продукции инсулина фетальными -клетками, увеличению уровня ИФР-1. Гиперинсулинемия плода вызывает ускоренное скелетное созревание, стимулирет рост инсулинозависимых тканей, приводя к гипертрофии печени и сердца, ожирению и задержке созревания легких. Известно, что гиперинсулинемия плода блокирует активирующее влияние кортизола на созревание фер12 ментов, участвующих в синтезе фосфолипидов в клетках альвеолярного эпителия, отмечают снижение синтеза сурфактанта, что ведёт к увеличению в 6 раз частоты развития синдрома дыхательных расстройств по сравнению с новорождёнными того же гестационного возраста. Такие младенцы имеют высокий риск родовых травм, послеродовой гипогликемии (50%), гипербилирубинемии (6-50%), полицитемии. С первых часов жизни у ребёнка может развиться гипогликемия, так как сразу после рождения прекращается трансплацентарный транспорт глюкозы к плоду, а концентрация инсулина в крови остаётся высокой. Причины характерной для новорождённых полицитемии точно неизвестны. Возможно, она связана с повышением уровня эритропоэтина, высокой скоростью продукции эритроцитов вследствие хронической внутриутробной и интранатальной гипоксии. Новорожденные от матерей с декомпенсированным течением диабета во время беременности и в родах нуждаются в более длительной и интенсивной терапии для нормализации их состояния. Постнатальная адаптация у них протекает более длительное время. Доказано влияние именно постпрандиальной гипергликемии на развитие макросомии, и жесткий контроль уровня глюкозы после приемов пищи очень важен во время беременности. Уровень HbA1c в 3-й триместр сильно коррелирует с макросомией, но не всегда имеет достаточную чувствительность, так как не отражает именно постпрандиальную гликемию [10, 26, 42, 45, 53]. Риск наследования СД. Младенцы от мамы с СД 1 типа имеют риск наследования 2% и от папы с СД 1 типа - 6%. Интересен риск наследования СД 2 типа у детей: если СД 2 типа у мамы - риск высокий, 15-30%, увеличиваясь до 50-60%, если оба родителя имеют СД 2 типа. 3.3. Подготовка к беременности женщины с сахарным диабетом Основным условием ожидаемого благоприятного исхода является плановая подготовка к беременности. Необходимо: проинформировать женщину о риске для нее и плода; 13 отказаться от курения, употребления алкоголя, ежедневного употребления непастеризованных продуктов питания. Курение может вызывать задержку роста плода; достичь идеальной компенсации углеводного обмена за 4-6 мес до планируемого зачатия: -гликемия натощак 3,5-5,5 ммоль/л; -постпрандиальная гликемия – 5,0-7,8 ммоль/л; -HbA1c<6,5%; добавить перорально прием фолиевой кислоты (5 мг/день); оценить состояние тиреоидной системы, добавить прием йодида калия (150 мкг/день); использовать только генноинженерных человеческих инсулинов или ультракоротких аналогов инсулинов; в случае приема пероральных сахароснижающих препаратов перейти на инсулинотерапию вышеуказанными инсулинами; оценить состояние глазного дна, лечение ретинопатии при необходимости; оценить азотовыделительную функцию почек, ОАМ, моча на микроальбуминурию; назначить при необходимости или пересмотреть антигипертензивную терапию (отменить ингибиторы АПФ, АРАII); отменить статины, фибраты, никотиновую кислоту. Согласно проведенному анализу, уровень HbA1c<6,5% соответствует средним показателям гликемии перед приемом пищи 6,5 ммоль/л и после приема пищи 8,5 ммоль/л, если только не имеют место значительные колебания гликемии с частыми гипогликемиями [60]. Если беременность случайная, необходимо срочно определить уровень HbA1c и на основе полученного результата оценить риск для данной беременности. Использование ингибиторов АПФ в 1-м триместре сопряжено с повышенным риском врожденных уродств у плода; в тоже время их отмена на фоне имеющей место нефропатии может способствовать ухудшению течения нефропатии, что должно 14 быть обязательно учтено. Целесообразно исключить ингибиторы АПФ еще на этапе предгравидарной подготовки для подбора иной эффективной схемы антигипертензивной терапии [13, 18, 39]. Те же рекомендации и по отношению к антагонистам рецептора ангиотензина (АРА), хотя количество исследований ограничено. Есть данные о нарушении эмбриогенеза при назначении статинов [44]. 3.4. Ведение беременности на фоне сахарного диабета Тактика в период беременности: соблюдение адекватной диеты Необходимо проинформировать женщину о принципах полноценного и рационального питания во время беременности с целью обеспечения благоприятного исхода беременности как для матери, так и для плода. Средний суточный калораж составляет 30 Ккал/кг в 1-й триместр и 35 Ккал/кг во 2-м и 3-м триместрах с содержанием углеводов не менее 55-60% с высоких содержанием клетчатки (овсяная каша, хлеб грубого помола, овощи) и продуктов с низким гликемическим индексом для профилактики постпрандиальной гипергликемии, белков 20-25% из расчета 1,5г/кг/сут и жиров до 20%. Количество и качество углеводсодержащей пищи должно быть рассчитано с учетом хлебных единиц и схемы инсулинотерапии. Количество углеводов должно быть достаточным, чтобы избежать «голодного кетоза» и неврологических осложнений у плода. Питание частое, 5-6 раз в сутки, без больших перерывов. Прибавка в весе до 10-12 кг за беременность, при ожирении – до 8 кг. Необходим прием поливитаминов с микроэлементами для беременных с содержанием йодида калия 250-300мкг/сут, железа 100 мг/сут, кальция 0,5-1,0 г/сут, фолиевой кислоты 5 мг/сут. физические упражнения не противопоказаны во время беременности женщине с СД, которая и до беременности была физически активна. Физиологической и полезной является 30-минутная ежедневная тренировка с ограничением нагрузки на мышцы брюшного пресса [55]; базис-болюсная инсулинотерапия является основой благополучного исхода беременности для матери и плода при СД 1 типа, и для СД 2 типа также, если не доста15 точно диетотерапии и физических упражнений. Назначаются человеческие генноинженерные инсулины в режиме многократных «болюсных» инъекций инсулина короткого действия перед основным приемами пищи, а также, возможно, перед дополнительными и вне связи с едой, и «базисное» 1-2-кратное введение инсулина пролонгированного действия в соответствии с его фармакокинетикой. В большинстве случаев требуется адаптация схемы и дозы инсулинотерапии к закономерным изменениям углеводного обмена. При СД 1 типа потребность в инсулине может снижаться в 1-м триместре за счет раннего токсикоза и активного поглощения глюкозы растущей плацентой, а начиная со 2-го триместра, как правило, увеличивается, прежде всего, за счет контринсулярного действия плацентарных гормонов и может достигать более 1 ед/кг/сут. При СД 2 типа на суточную потребность в инсулине влияет хроническая ИР, лежащая в основе патогенеза этого типа диабета. В любой ситуации инсулинотерапия проводится под тщательным контролем таких показателей, как гликемия, HbA1c, отсутствие кетонурии, динамика прибавки веса. В родах происходят колебания уровня глюкозы в крови от гипергликемии под влиянием эмоциональных реакций до гипогликемии как следствие интенсивной физической работы. После родов, как правило, потребность в инсулине снижается и приблизительно соответствует потребности до беременности. Возможно использование ультракоротких аналогов инсулинов, которые обеспечивают хороший контроль постпрандиальной гликемии из-за быстрого начала действия, что является очень важным для периода беременности. Удобно их использование в 1-й триместр беременности при раннем токсикозе и рвоте беременных, так как возможно введение после приема пищи. Для таких ультракоротких аналогов, как аспарт и лизпро, имеются относительно длительные (более 10 лет) наблюдения об их эффективности и безопасности в период беременности [38, 54, 64,76]. Не назначаются аналоги инсулинов пролонгированного действия во время беременности, так как пока нет долгосрочных исследований и данных по отсутствию тератогенного эффекта [22, 29, 65, 66]; Во время беременности для обеспечения жесткого гликемического контроля целесообразно рекомендовать использование инсулиновых помп для непрерывного 16 введения инсулина. В РБ уже имеется положительный опыт применения инсулиновых помп у беременных женщин. регулярный самоконтроль гликемии; цель гликемия в капиллярной крови натощак < 5,5 ммоль/л, через 1 час после еды < 7,8 ммоль/л, через 2 часа после еды < 6,7 ммоль/л. Гликемия должна быть на уровне, обеспечивающем состояние комфорта и безопасности в плане риска гипогликемий. Самоконтроль гликемии, по крайней мере, до 4 раз в день; измерение уровня HbA1c с равномерными интервалами (через 4-8 недель), как дополнение к самоконтролю глюкозы крови; цель до 6,5% или ниже, если есть уверенность в отсутствии гипогликемических реакций; наблюдение офтальмолога осмотр глазного дна 1 раз в триместр регулярное наблюдение гинеколога и эндокринолога (при каждом посещении измерение веса, АД, альбуминурии): -до 34 нед беременности каждые 2 недели; -после 34 нед еженедельно; антенатальная оценка состояния плода: сонография в 7-10 недель - жизнеспособность плода; 18 недель – пороки развития; 24 недели, 32 недели, 36 недель – контроль роста плода; возможные показания к госпитализации: - в раннем сроке беременности (решение вопроса о сохранении беременности, при наличии осложнений проведение обследования и специального лечения); - в сроке 35-36 нед (для коррекции акушерских и диабетических осложнений, выбора срока и метода родоразрешения) антигипертензивная терапия во время беременности. Рекомендуется ограничение физической активности и в рационе питания поваренной соли. Антигипертензивные средства назначаются для медикаментозного контроля АД и профилактики преэклампсии, что позволяет пролонгировать беременность до большего срока, но осторожно, с учетом риска снижения маточно-плацентарной перфузии, что подвергает риску плод (задержка роста плода, дистресс плода). При беременности могут при17 меняться антигипертензивные препараты, не обладающие тератогенным и эмбриотоксичным эффектами. Рекомендуются препараты центрального действия метилдопа (допегит), 0,75-4 г/сут в 3-4 приема; они безопасны для плода и наиболее эффективна до 20 недели беременности; лабеталол (-блокатор) 200-800 мг/сут; блокаторы, но осторожно из-за риска задержки роста плода, лучше на поздних стадиях атенолол в дозах 50-100 мг/сут, метопролол 100 мг/сут, окспренолол 160 мг/сут. Можно применять, но очень осторожно из-за риска гипоксии плода, блокаторы кальциевых каналов, главным образом препарат дигидропиридиновой группы нифедипин, который назначают внутрь по 10-20 мг 4 раза в день (обычная форма) или по 20-40 мг 1 раз в день (формы пролонгированного действия). При гипертонических кризах и для купирования преэклампсии – внутривенно нитропруссид натрия, сульфат магния. Нецелесообразно назначение диуретиков при преэклампсии в связи со снижением объема циркулирующей крови. Категорические противопоказаны в любом сроке беременности ингибиторов АПФ и блокаторов ангиотензиновых рецепторов в связи с тератогенным действием. В будущем, у женщин, перенесших гестационную гипертензию, повышен риск сердечно-сосудистых заболеваний [24, 67]. тактика родоразрешения: - оптимальный срок 38-40 недель; - оптимальный метод ― программированные роды через естественные родовые пути с тщательным контролем гликемии во время и после родов; - показания к кесареву сечению: общепринятые в акушерстве и наличие выраженных или прогрессирующих осложнений СД и беременности. 3.5. Ведение послеродового периода на фоне сахарного диабета В послеродовом периоде снижается потребность в инсулине, и, в соответствии с этим, должна быть пересмотрена схема и суточная доза инсулинотерапии для поддержания оптимальной компенсации, но при постоянном гликемическом контроле для профилактики гипогликемических реакций. 18 Грудное вскармливание показано ввиду его ценных пищевых и иммунологических свойств для организма ребенка. При грудном вскармливании рекомендуется адаптировать схему инсулинотерапии для поддержания нормогликемии, чтобы предупредить гиперинсулинизм и ожирение у ребенка, а также гипогликемические реакции у кормящей мамы (предусмотреть дополнительный перекус). При СД 2 типа рекомендуется остаться на инсулинотерапии, хотя есть опыт грудного вскармливания при использовании метформина (0,4% материнской концентрации в молоке). Из других, наиболее часто используемых препаратов для лечения осложнений СД, во время грудного вскармливания противопоказаны статины, АРА и БКК, ИАПФ, за исключением эналаприла [14, 31, 35]. Период после родоразрешения: контрацепция не менее 1,0-1,5 года. 4. ГЕСТАЦИОННЫЙ САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 4.1. Определение понятия и основа патогенеза Гестационный сахарный диабет (ГСД) – это нарушение толерантности к глюкозе различной степени выраженности, возникшее или впервые выявленное во время беременности. Он является одним из наиболее частых нарушений в эндокринной системе беременной женщины [5, 11]. ГСД – группа гетерогенных нарушений углеводного обмена, которая объединяет не только гипергликемию, возникшую во время беременности и исчезнувшую после её завершения, но и те нарушения, которые сохранятся в дальнейшем. Данное определение ГСД не исключает и случаи существующих до беременности нарушений углеводного обмена разной этиологии, но диагностированных во время беременности. Через 6 недель после родов необходимо произвести реклассификацию нарушений углеводного обмена в случае их сохранения по показателям гликемии либо результатам орального глюкозотолерантного теста (ОГТТ). Это может быть нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ), нарушенная гликемия натощак (НТощГ) или СД 2 типа; также возможен СД 1 типа либо специфический тип СД. Чаще в данной ситуации имеет место СД 2 типа с нарушением углеводного обмена 19 разной степени выраженности. В любом случае, даже если показатели гликемии нормализовались после родов, ГСД является фактором риска развития СД 2 типа у женщины в дальнейшем, перинатальной заболеваемости и даже, возможно, смертности или рождения ребенка с внутриутробно индуцированными нарушениями здоровья в будущем. Таким образом, ГСД объединяет следующие возможные нарушения: 1) «истинный» ГСД, возникший во время данной беременности и ограниченный периодом беременности; 2) СД 2 типа (НТГ, НТощГ), манифестировавший во время беременности; 3) СД 1 типа, манифестировавший во время беременности; 4) предшествующий беременности СД 2 типа, но выявленный во время неё; 5) предшествующий беременности СД 1 типа, но выявленный во время неё; 6) предшествующий беременности специфический тип СД, но выявленный во время нее. В основе патогенеза нарушений углеводного обмена при ГСД лежит выраженная ИР второй половины беременности, обусловленная прежде всего секрецией контринсулярных плацентарных гормонов. Чувствительность к инсулину восстанавливается после беременности. Кроме этого, возможно наличие хронической дисфункции -клеток и другие формы хронической ИР, которые имели место до беременности: генетические мутации, ответственные за развитие MODY, мутации генов субстрата инсулинового рецептора, глюкокиназы, тирозинкиназы, снижение активности транспортеров глюкозы, а также. У 7,0-10,0% женщин с ГСД выявлены аутоантитела к инсулину, глутаматдекарбоксилазе, тирозинфосфатазе, что увеличивает риск развития у них СД 1 типа. Таким образом, большинство женщин с ГСД имеют комбинацию острой и хронической резистентности к инсулину и дисфункции -клеток[1, 3, 4, 8, 9]. 20 4.2. Риски для беременной женщины, связанные с гестационным сахарным диабетом ГСД имеет определенное прогностическое значение для женщины. Это: 1) вероятность развития в будущем прежде всего СД 2 типа. Среди женщин, перенесших ГСД, частота случаев СД 2 типа в 3 раза выше в течение последующих 1020 лет; 2) вероятность развития ГСД во время последующих беременностей (20-50%); 3) не исключается возможность развития СД 1 типа (7,7% из них имеют антитела к -клеткам) [36]. 4.3. Риски для плода и новорожденного, связанные с наличием гестационного сахарного диабета у матери Доказано отрицательное воздействие ГСД на плод, которое заключается в риске развития макросомии плода в связи с гиперинсулинизмом на фоне неудовлетворительного гликемического контроля во 2-м3-м триместре беременности. Макросомия плода проявляется гипертрофией внутренних органов (гепатомегалия, гипертрофическая кардиомиопатия и т.д.), сочетающейся с их функциональной незрелостью, большим весом плода и новорожденного (более 4000г), риском родовой травмы. У ребенка могут быть преходящие неонатальных нарушения, такие как послеродовая гипогликемия, гипербилирубинемия, гипокальциемия, а также риск развития ожирения и/или СД 2 типа позднее в детстве [17, 27, 37, 70, 72]. Крайне важно дать рекомендации женщине, как снизить риски СД беременности путем хорошего гликемического контроля. 4.4. Диагностика гестационного сахарного диабета Диагностика ГСД у беременных основывается на определении уровня базальной гликемии и проведении ОГТТ. Скрининг включает определение базальной гликемии у всех беременных женщин при первом визите к врачу по поводу установления факта беременности и обязательно в 24-28 недель. 21 Установлены факторы риска развития ГСД (ВОЗ,1999; АДА, 2000): избыточный масса тела или ожирение (ИМТ≥27; в возрасте до 25лет ИМТ≥25); ГСД в анамнезе; СД 2 типа у родственников 1 степени родства; возраст женщины старше 30 лет; макросомия плода во время настоящей беременности или в анамнезе; рождение ребенка весом более 4000 г в анамнезе; принадлежность к этническому представительству с высокой распространенностью СД в популяции (азиаты, индейцы, латиноамериканцы). Кроме того, к факторам риска развития ГСД относятся: быстрая и большая прибавка веса во время данной беременности; глюкозурия во время предшествующей или данной беременности; многоводие во время настоящей беременности или в анамнезе; мертворождение в анамнезе; преждевременные роды в анамнезе; рождение детей с врожденными пороками развития в анамнезе; необъяснимая смерть новорожденного в анамнезе; невынашивание в анамнезе (≥2 самопроизвольных абортов в 1-2 триместре); гестозы в анамнезе. На основании факторов риска формируются группы риска развития ГСД среди беременных женщин: группа высокого риска наличие > 2 факторов риска; группа умеренного риска наличие 1-2 факторов риска; группа низкого риска нет факторов риска. В группе высокого риска ОГТТ с 75 г глюкозы должен быть проведен сразу при установлении беременности (т.е. в начале 1-го триместра); при нормальном результате ОГТТ должен быть проведен повторно в 24-28 недель или раньше при появлении дополнительных показаний, таких как глюкозурия, увеличение количества амниотической жидкости, опережение размеров эмбриона его гестационного возраста. 22 При наличии ГСД в анамнезе и по прошествии более 1 года после последнего контроля толерантности к глюкозе, целесообразно провести ОГТТ накануне планируемой последующей беременности, а не откладывать его проведение на 1-й триместр беременности, если не появятся дополнительные показания. При нормальном ОГТТ повторить его в 24-28 недель. В группе умеренного риска ОГТТ проводится только в 24-28 недель беременности при условии нормальных значений базальной гликемии в начале беременности. В группе низкого риска ОГТТ проводится только в случае появления дополнительных показаний. Методика проведения стандартного 2-часового ОГТТ с 75 г глюкозы у беременной: В течение 3-х суток перед тестом беременная должна находиться на свободной диете с содержанием углеводов не менее 200 г в сутки. Тест проводится утром натощак. Последний прием пищи не менее чем за 8 часов до пробы, но и не более 12 часов. После забора крови натощак беременная выпивает 75 г глюкозы, растворенной в 200-250 мл воды, возможно с добавлением лимонного сока или кислоты для уменьшения рвотного рефлекса. Следующие заборы крови проводятся у беременной через 1 час и через 2 часа после нагрузки глюкозой. Тест проводится в спокойной обстановке, разрешается употреблять только воду. В группах высоко и умеренного риска вероятность ГСД выше, но это не означает, что отсутствие явных факторов риска полностью исключает возможность ГСД. Griffin ME et al. продемонстрировал, что скрининг ГСД в группе риска и общей группе беременных выявил нарушение углеводного обмена у 1,45% и 2,7% соответственно [33]; в группе низкого риска среди кавказких женщин ГСД выявлен в 2,8% случаев [58]. Группа низкого риска составляет в среднем 10-20% от всех беременных, поэтому определение гликемии во время беременности показано всем женщинам минимум 2 раза и при появлении дополнительных показаний в процессе наблюдения проведение ОГТТ, особенно в критический период 26-28 недель [32, 71, 75]. Диагностические критерии ГСД базируются исключительно на результатах исходов беременности, не известно пока, насколько применимы они к другим рискам 23 ГСД, таким как развитие СД 2 типа у женщины и нарушения здоровья ребенка в будущем. В настоящее время есть нехватка международного согласия относительно диагностических критериев ГСД. В большинстве частей мира диагностические критерии основаны либо на проведении двухэтапного теста с 50 г глюкозы и 100граммового 3-часового ОГТТ, обычно использующегося в США, либо на 75граммовом 2-часовом ОГТТ, предложенном ВОЗ. Некоторые государства имеют свои собственные критерии диагностики, основанные на собственном опыте и утвержденные местной системой здравоохранении, которые могут быть пересмотрены на основании рекомендаций IDF. Многоцентровое исследование НАРО (Hyperglikemia and Adverse Pregnancy Outcomes) (2000-2007) на 23 тысячах беременных женщин из разных стран мира исследовало значение незначительных нарушений углеводного обмена на неблагоприятные исходы беременностей. Исследовались основные показатели: масса тела новорожденного (соответствующая показателю > 90го перцентиля для определенного гестационного возраста), клинически диагностированная неонатальная гипоксия, первое Кесарево сечение, уровень С-пептида в пуповинной крови соответствующий показателю > 90 перцентиля; и дополнительные: преждевременные роды (до 37 недель), дистоция плечиков или родовая травма, необходимость в интенсивной неонатологической помощи; гипербилирубинемия; преэклампсия. Получена высокая степень значимости незначительной гипергликемии на все основные исследуемые показатели. Основными выводами данного исследования явились: 1) незначительные нарушения углеводного обмена во время беременности влияют на неблагоприятные исходы как для матери, так и для плода и новорожденного; 2) использование ОГТТ с 75 г глюкозы дает возможность выявить нарушение углеводного обмена как у беременных женщин, так и небеременных; 3) обобщение мультинациональных результатов даст возможность выработать единые диагностические критерии ГСД и лечебную тактику. Интересно, что уровень тощаковой гликемии у 23316 беременных женщин в 76% случаях был 4,2-4,7ммоль/л, в 3,8% случаев – выше 5,3 ммоль/л, что соответствует критериям диагноза ГСД [7]. 24 4.5. Лечение гестационного сахарного диабета Лечение беременных женщин с ГСД любыми средствами для нормализации углеводного обмена уменьшает риск неблагоприятных исходов беременности, прежде всего перинатальной патологии. Важность нормализации гликемии при ГСД подтверждена многочисленными исследованиями о влиянии даже незначительной внутриутробной хронической гипергликемии на развитие макросомии плода и более высокую распространенность СД 2 типа у таких детей в будущем [17, 37, 51, 62, 70,72]. Интенсивный контроль гликемии позволяет улучшить исходы беременности и практически достичь результатов, как у женщин без нарушений углеводного обмена [23, 49]. Исследование ACHOIS, проведенное в Австралии с участием 1000 беременных женщин с ГСД, показало достоверное снижение перинатальных осложнений в группе интенсивного гликемического контроля [19]. Цели лечения ГСД: 1) главная цель – предупредить возможные риски для матери и плода; 2) нормализация уровня гликемии: натощак – 5,3 ммоль/л через 1 час после еды – 7,8 ммоль/л через 2 часа после еды – 6,7 ммоль/л Лечение ГСД включает: 1) диетотерапию; 2) физические упражнения; 3) инсулинотерапию (при необходимости). Диетотерапия при ГСД является основой лечения. Она должна обеспечивать беременную всеми необходимыми макро- и микропитательными компонентами и быть источником энергии, и в тоже время должна быть направлена на поддержание нормогликемии. Калорийность суточного рациона зависит от ИМТ женщины и составляет 25-35 Ккал/сут. Она должна содержать достаточное количество углеводов 55-60% с высоким уровнем клетчатки (25-30г) и с низким гликемическим индексом, что даст возможность снизить резкий подъем постпрандиальной гликемии, 20-25% белка из расчета 1,5 г/кг/сут (75-100 г) и жиров до 20 % с преобладанием ненасы25 щенных и с учетом ИМТ. Прибавка веса за беременность у женщин с ИМТ>30кг/м2 должна составлять не более 8 кг. Хотя имеет место ассоциация ожирения у женщины и риск эмбриональных отклонений, диеты для похудания не приемлемы во время беременности; возможно ограничение калоража не более чем на 30% от потребляемого до беременности, что не должно привести к кетозу и влиянию на плод [12,52, 61,73]. Прием пищи 5-6 раз в сутки. Диета как монотерапия или в сочетании с физическими упражнениями, но без должного эффекта, должна использоваться в среднем в течение двух недель. Даже при использовании инсулинов короткого действия или аналогов ультракороткого действия потребление продуктов с низким гликемическим индексом позволяет уменьшить дозу инсулина и корригировать постпрандиальную гликемию, что улучшить исход беременности [57]. Физические упражнения являются важным компонентом лечения ГСД в дополнение к диетотерапии. Они способствуют не только улучшению чувствительности к инсулину и контроля гликемии, но могут явиться альтернативой инсулинотерапии. Важно, чтобы физические нагрузки были дозированными, с учетом физической активности женщины до беременности, и исключали упражнения с повышенной нагрузкой на мышцы брюшного пресса. Регулярная физическая активность женщины до и во время беременности является профилактикой ГСД [15, 16, 30]. Инсулинотерапия при ГСД назначается в случае неэффективности диетотерапии в сочетании с физическими упражнениями, а именно уровень гликемии > 5.3 ммоль/л перед едой и > 6.7 ммоль/л через 2 часа после еды при соблюдении рационального питания дважды и более в течение 1-2 недель. В инсулинотерапии нуждаются ~ 15 % женщин с ГСД. Необходим индивидуальный подход к назначению инсулинотерапии. Назначение инсулина базируется на повышенных уровнях гликемии натощак, перед едой и через 1 и 2 часа после еды. При повышении постпрандиальной гликемии рекомендуется назначение инсулинов короткого действия (2-4 ед) или ультракоротких аналогов (лизпро, аспарт) перед приемами. При недостаточной эффективности показана 26 базис-болюсная инсулинотерапия для достижения целевых уровней гликемии [46, 63]. Существует классификация беременности и принципы лечения ГСД (M. Hod, дополненная и модифицированная в РБ), которая систематизирует принципы лечения на основании нарушений показателей гликемии, но тоже требующая модификации в будущем в связи с усовершенствованием в подходах к лечению[4, 6, 8]: Класс А0 А1 А2 В1 В2 Лабораторная характеристика гликеЛечение мии Натощак (базальная) 3,3-5,3 ммоль/л Диета № 9 Нарушение ГТТ с 75 г глюкозы (1 п-ля) Адекватная физическая нагрузка Натощак < 5,3 ммоль/л Диета Через 2 ч после еды (постпрандиальная) Адекватная физическая > 6,7 - < 7,6 ммоль/л нагрузка Нарушение ГТТ (2х или 3х показателей) Натощак 5,3-6,1 ммоль/л Диета № 9 Через 2 ч после еды 7,8-8,0 ммоль/л Инсулинотерапия (ИКД пеНарушение ГТТ (2х или 3х показатеред основными приемами лей) пищи) если – базальная гликемия > 5,3 ммоль/л, постпранд гликемия >7,6 ммоль/л Натощак > 6,1 ммоль,л Диета Через 2 ч после еды > 8,0 ммоль/л Инсулинотерапия (базисболюсный режим – 3 инъекНатощак > 6,1 ммоль,л ции ИКД, 2 инъекции ИПД) Через 2 ч после еды > 11,1 ммоль/л Есть опыт и продолжаются исследования по применению оральных средств для нормализации уровня гликемии при ГСД и СД 2 типа. Есть сообщения об использовании метформина и глибенкладимида (кроме 3-го триместра) [25, 50, 65] . Этот опыт, возможно, альтернатива в будущем, когда нет возможности использовать инсулин (IDF, 2009). Исследуется возможность использования меглитинидов (секретогоги) и акарбозы; тиазолидиндионы (сенситайзеры) противопоказаны и пока не исследовались. В РБ оральные средства для нормализации уровня гликемии при ГСД и СД 2 типа не используются! Контроль HbA1c у женщин с ГСД не имеет решающего значения в контроле гликемии. Но если, предположительно, имеет место недиагностированный до бере27 менности СД, контроль уровня HbA1c параллельно с самоконтролем гликемии является необходимым. Самоконтроль постпрандиальной гликемии при ГСД позволяет снизить риск развития макросомии, и стабильная нормогликемия через 2 и особенно 1 час после приема пищи значительно улучшает исходы беременности [20, 59] . Тактика после родов: отменить инсулинотерапию; продолжать соблюдать рекомендации по рациональному питанию и модификации образа жизни; грудное вскармливание ребенка; через 6 недель после родов определить гликемию натощак, и при уровне гликемии 5,5 ммоль/л, провести ОГТТ с 75 г глюкозы. При сохранении нарушений углеводного обмена произвести реклассификацию согласно установленным цифрам гликемии по критериям ВОЗ и назначить необходимую терапию; при наличии факторов риска СД 2типа ОГТТ проводится ежегодно; при низком риске СД 2типа определение гликемии натощак ежегодно, ОГТТ только при уровне тощаковой гликемии 5,5 ммоль/л; планирование последующей беременности, контрацепция 1,0-1,5 года. После завершения беременности женщины, перенесшие ГСД, имеют высокий риск развития СД 2 типа в ближайшие годы, реализация которого зависит от генетических и средовых факторов. Таким женщинам необходимо строго придерживаться модифицированного образа жизни с принципами рационального питания, при необходимости с назначением метформина для коррекции инсулинорезистентности [21, 68]. Вероятность развития ГСД у женщин при последующей беременности составляет 30-50% [48]. 28 ЛИТЕРАТУРА 1. Данилова Л.И. Феномен инсулинорезистентности в клинической практике: механизмы формирования и возможности коррекции //Лечебное дело. – 2009. - №2 (6). –С.29-40. 2. Дедов И.И., Балаболкин М.И. и др. Современные аспекты патогенеза, классификации, диагностики и лечения сахарного диабета. Пособие для врачей. – М., 2004. – 172с. 3. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет. Руководство для врачей. Универсум Паблишинг, Москва – 2003. – 455с. 4. Забаровская З.В. Гестационный сахарный диабет. Учебно-методическое пособие. Минск, 2004 – 20с. 5. Забаровская З.В., Мулярчик О.В., Жданова Т.А. Проблема гестационного сахарного диабета: основные аспекты этиопатогенеза, клинико-диагностические критерии, принципы лечения. Медицинские новости. – 2002. - № 12. – С. 12-19. 6. Мулярчик О.В., Забаровская З.В. Диагностические особенности гестационного сахарного диабета и тактика ведения во время беременности. Бел. Мед журнал. – 2002. - № 2. - С. 41-42. 7. Медведь В.И., Бычкова Е.А. Гестационный диабет: история и современность. Российский вестник акушера-гинеколога. – 2009. - № 3. - С. 19-25. 8. Современные аспекты сахарного диабета и беременности в практической деятельности. Под редакцией Е.А Холодовой. Методическое пособие для врачей. Минск, 2002, 103 стр. 9. Сидельникова В.М. Эндокринология беременности в норме и при патологии. М.: МЕДпрессинформ, 2007. 352 стр. 10. Федорова М.В., Краснопольский В.И., Петрухин В.А. Сахарный диабет, беременность и диабетическая фетопатия. Справочное пособие. Медицина, - 2001, - 288 стр. 11. American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus (position statement). Diabetes Care 2009; 32 (Suppl 1): S62-S67. 12. American Diabetes Association. Gestational diabetes mellitus (position statement). Diabetes Care 2004; 27 (Suppl 1): S88-S90. 13. Bar J, Chen R, Schoenfeld A, et al. Pregnancy outcome in patients with insulin dependent diabetes mellitus and diabetic nephropathy treated with ACE inhibitors before pregnancy. J Pediatr Endocrinol Metab 1999; 12: 659-65. 14. Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ. Drugs in Pregnancy and Lactation. A Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. 7th edn. Philadelphia: Lippincott, Williams and Wilkins, 2005. 15. Bung P, Artal R, Khodiguian N, et al. Exercise in gestational diabetes: an optional therapeutic approach? Diabetes 1991; 40 (Suppl 2): 182-5. 29 16. Bung P, Bung C, Artal R, et al. Therapeutic exercise for insulin-requiring gestational diabetics: effects on the fetus – results of a randomized prospective longitudinal study. J Perinat Med 1993; 21: 125-37. 17. Clausen TD, Mathiesen ER, Hansen T, et al. High prevalence of type 2 diabetes and pre-diabetes in adult offspring of women with gestational diabetes mellitus or type 1 diabetes. The role of intrauterine hyperglycemia. Diabetes Care 2008; 31: 340-6. 18. Cooper WO, Hernandez-Diaz S, Arbogast PG, et al. Major congenital malformations after firsttrimester exposure to ACE inhibitors. N Engl J Med 2006; 354: 2443-51. 19. Crowther CA, Hiller JE, Moss JR, et al., for the Australian Carbohydrate Intolerance Study in Pregnant Women (ACHOIS) Trial Group. Effect of treatment of gestational diabetes mellitus on pregnancy outcomes. N Engl J Med 2005; 352: 2477-86. 20. De Veciana M, Major CA, Morgan MA, et al. Postprandial versus preprandial blood glucose monitoring in women with gestational diabetes mellitus requiring insulin therapy. N Engl J Med 1995; 333: 123741. 21. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002; 346: 393-403. 22. Di Cianni G, Torlone E, Lencione C. Perinatal outcomes associated with the use of glargine in pregnancy. Diabet Med 2008; 25: 993-6. 23. Drexel H, Bichler A, Sailer S, et al. Prevention of perinatal morbidity by tight metabolic control in gestational diabetes mellitus. Diabetes Care 1988; 11: 761-8. 24. Expert consensus document on management of cardiovascular diseases during pregnancy// Europ. Heart J. – 2003. – V. 24. – P. 761-781. 25. Ekpebegh CO, Coetzee EJ, van der Merwe, et al. A 10-year retrospective analysis of pregnancy outcome in pregestational Type 2 diabetes: comparison of insulin and oral glucose-lowering agents. Diabet Med 2007; 24: 253-8. 26. Evers IM, De Valk HW, Mol BWJ, et al. Macrosomia despite good glycaemic control in Type I diabetic pregnancy; results of a nationwide study in The Netherlands. Diabetologia 2002; 45: 1484-9. 27. Franks PW, Looker HC, Kobes S, et al. Gestational glucose tolerance and risk of type 2 diabetes in young Pima Indian offspring. Diabetes 2006; 55: 460-5 28. Gallas P.R., Stolk R.P., Bakker K. Et al. Thyroid dysfunction during pregnancy and in the first postpartum year in women with diabetes mellitus type 1. Europ. J. Endocrinol. – 2002. – Vol. 147. – P.443. 29. Gallen IW, Jaap AJ, Roland JM, et al. Survey of glargine use in 115 pregnant women with type 1 diabetes. Diabet Med 2008; 25; 165-9. 30. Garcia-Patterson A, Martin E, Ubeda J, et al. Evaluation of light exercise in the treatment of gestational diabetes (letter). Diabetes Care 2001; 24: 2006-7. 30 31. Gardiner SJ, Kirkpatrick CM, Begg EJ, et al. Transfer of metformin into human milk. Clin Pharmacol Ther 2003; 73: 71-7. 32. Greene MF. Screening for gestational diabetes mellitus (editorial). N Engl J Med 1997; 337: 1625 6. 33. Griffin ME, Coffey M, Johnson H, et al. Universal vs. risk factor-based screening for gestational diabetes mellitus: detection rates, gestation at diagnosis and outcome. Diabet Med 2000; 17: 26-32. 34.Guidelines for the management of arterial hypertension // Europ. Heart J. – 2007. – V. 28. – P. 14621536. 35. Hale TW, Kristensen JH, Hackett LP, et al. Transfer of metformin into human milk. Diabetologia 2002; 45: 1509-14. 36. Helen E.Turner, John A.H.Wass. Oxford Handbook of Endocrinology and Diabetes. Second Edition. Oxford, University Press, 2009, 792-801. 37. Hillier TA, Pedula KL, Schmidt MM, et al. Childhood obesity and metabolic imprinting. The ongoing effects of maternal hyperglycemia. Diabetes Care 2007; 30: 2287-92. 38. Hod M, Damm P, Kaaja R, et al. Fetal and perinatal outcomes in type 1 diabetes pregnancy: a randomized study comparing insulin aspart with human insulin in 322 subjects. Am J Obstet Gynecol 2008; 198 (2): 186.e1–186.e7. 39. Hod M, van Dijk DJ, Weintraub N, et al. Diabetic nephropathy and pregnancy: the effect of ACE inhibitors prior to pregnancy on fetomaternal outcome. Nephrol Dial Transplant 1995; 10: 2328-33. Global Guideline on Pregnancy and Diabetes 25 Pregnancy_EN2.indd 25 16/09/09 15:42 40. IDF Clinical Guidelines Task Force. Global Guideline for Type 2 diabetes. Brussels: International Diabetes Federation, 2005. 41. IDF Clinical Guidelines Task Force. Global Guideline on Pregnancy and Diabetes. Brussels: International Diabetes Federation, 2009. 42. Inkster ME, Fahey TP, Donnan PT, et al. Poor glycated haemoglobin control and adverse pregnancy outcomes in type 1 and type 2 diabetes mellitus: Systematic review of observational studies. BMC Pregnancy and Childbirth 2006; 6: 30. 43. Janz NK, Herman WH, Becker MP, et al. Diabetes and pregnancy: factors associated with seeking preconception care. Diabetes Care 1995; 18: 157-65. 44. Joint Formulary Committee. British National Formulary. 57th edn. London: British Medical Association and Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, 2009. (www.bnf.org) 45. Jovanovic L, Druzin M, Peterson CM. Effect of euglycemia on the outcome of pregnancy in insulindependent diabetic women as compared with normal control subjects. Am J Med 1981; 71: 921-7. 46. Jovanovic L, Ilic S, Pettitt DJ, et al. Metabolic and immunologic effects of insulin lispro in gestational diabetes. Diabetes Care 1999; 22: 1422-7. 31 47. Key TC, Giuffrida R, Moore TR. Predictive value of early pregnancy glycohemoglobin in the insulintreated diabetic patient. Am J Obstet Gynecol 1987; 156: 1096-100. 48. Kim C, Berger DK, Chamany S. Recurrence of gestational diabetes mellitus: a systematic review. Diabetes Care 2007; 30: 1314-9. 49. Langer O, Rodriguez DA, Xenakis EMJ, et al. Intensified versus conventional management of gestational diabetes. Am J Obstet Gynecol 1994; 170: 1036-47. 50. Langer O, Conway DL, Berkus MD, et al. A comparison of glyburide and insulin in women with gestational diabetes mellitus. N Engl J Med 2000; 343: 1134-8. 51. Langer O, Yogev Y, Most O, et al. Gestational diabetes: The consequences of not treating. Am J Obstet Gynecol 2005; 192: 989-97. 52. Magee MS, Knopp RH, Benedetti TJ. Metaboliceffects of 1200-kcal diet in obese pregnant women with gestational diabetes. Diabetes 1990; 39: 234-40. 53. Manderson JG, Patterson CC, Hadden DR, et al. Preprandial versus postprandial blood glucose monitoring in type 1 diabetic pregnancy: a randomized controlled clinical trial. Am J Obstet Gynecol 2003; 189: 507-12. 54. Mathiesen ER, Kinsley B, Amiel SA, et al. Maternal glycemic control and hypoglycemia in type 1 diabetic pregnancy: a randomized trial of insulin aspart versus human insulin in 322 pregnant women. Diabetes Care 2007; 30: 771-6. 55. Metzger BE, Buchanan TA, Coustan DR, et al. Summary and recommendations of the Fifth International Workshop-Conference on Gestational Diabetes Mellitus. Diabetes Care 2007; 30 (Suppl 2): S251S260. 56. Mills JL, Simpson JL, Driscoll SG, et al. Incidence of spontaneous abortion among normal women and insulin-dependent diabetic women whose pregnancies were identified within 21 days of conception. N Engl J Med 1988; 319: 1617-23. 57. Moses RG, Barker M, Winter M, et al. Can a low– glycemic index diet reduce the need for insulin in gestational diabetes mellitus? A randomized trial. Diabetes Care 2009; 32: 996-1000. 58. Moses RG, Griffiths R, Davis W. Gestational diabetes. Do all women need to be tested? Aust NZ J Obstet Gynaecol 1995; 35: 387-9. 59. Moses RG, Lucas EM, Knights S. Gestational diabetes mellitus. At what time should the postprandial glucose level be monitored? Aust NZ J Obstet Gynaecol 1999; 39: 458-60. 60. Nathan D, Kuenen J, Borg R, et al. Translating the A1C assay into estimated average glucose values. Diabetes Care 2008; 31: 1473-8. 61. Oddy WH, De Klerk NH, Miller M, et al. Association of maternal pre-pregnancy weight with birth defects: Evidence from a case-control study in Western Australia. Aust NZ J Obstet Gynaecol 2009; 49: 11-5. 32 62. Pettitt DJ, Aleck KA, Baird HR, et al. Congenital susceptibility to NIDDM. Role of the intrauterine environment. Diabetes 1988; 37: 622-8. 63. Pettitt D, Ospina P, Howard C, et al. Efficacy, safety and lack of immunogenicity of insulin aspart compared with regular human insulin for women with gestational diabetes mellitus. Diabet Med 2007; 24: 1129-35. 64. Plank J, Siebenhofer A, Berghold A, et al. Systematic review and meta-analysis of short-acting insulin analogues in patients with diabetes mellitus. Arch Intern Med 2005; 165: 1337-44. 65. Pöyhönen-Alho M, Rönnemaa T, Saltevo J, et al. Use of insulin glargine during pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand 2007 Aug 29: 1-4. 66. Price N, Bartlett C, Gillmer MD. Use of insulin glargine during pregnancy: a case–control pilot study. BJOG 2007; 114: 453-7. 67. Ramin K.D. Diabetic ketoacidosis in pregnancy. Obstet. Gynecol. Clin. Noth. Amer. – 1999. – Vol. 26(3). – P.481-487. 68. Ratner RE, Christophi CA, Metzger BE, et al., for The Diabetes Prevention Program Research Group. Prevention of diabetes in women with a history of gestational diabetes: effects of metformin and lifestyle interventions. J Clin Endocrinol Metab 2008;93: 4774-9. 69. Rowan JA, Hague WM, Gao W, et al. Metformin versus insulin for the treatment of gestational diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2003-15. 70. Silverman BL, Metzger BE, Cho NH, et al. Impaired glucose tolerance in adolescent offspring of diabetic mothers. Relationship to fetal hyperinsulinism. Diabetes Care 1995; 18: 611-7. 71. Simmons D, Devers MC, Wolmarans L, et al. Difficulties in the use of risk factors to screen for gestational diabetes mellitus (letter). Diabetes Care 2009; 32: e8. 72. Sobngwi E, Boudou P, Mauvais-Jarvis F, et al. Effect of a diabetic environment in utero on predisposition to type 2 diabetes. Lancet 2003; 361: 1861-5. 73. Stothard KJ, Tennant PWG, Bell R, et al. Maternal verweight and obesity and the risk of congenital anomalies: A systematic review and meta-analysis. JAMA 2009; 301: 636-50. 74. Rosenn B, Miodovnik M, Combs CA, et al. Preconception management of insulin-dependent diabetes: improvement of pregnancy outcome. Obstet Gynecol 1991; 77: 846-9. 75. Williams CB, Iqbal S, Zawacki CM, et al. Effect of selective screening for gestational diabetes. Diabetes Care 1999; 22: 418-21. 76. Wyatt JW, Frias JL, Hoyme HE, et al. Congenital anomaly rate in offspring of mothers with diabetes treated with insulin lispro during pregnancy. Diabet Med 2005; 22: 803-7. 33