АК+БЗ - Российский кардиологический научно
advertisement
ФГБУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс МЗ РФ Институт клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова Терещенко Екатерина Андреевна «Влияние терапии бозентаном на клиническое состояние, гемодинамический статус, выраженность процессов ремоделирования правых и левых отделов сердца у больных с идиопатической легочной гипертензией» Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук 14.01.05 кардиология 14.01.13 лучевая диагностика и лучевая терапия Научные руководители: д.м.н., профессор, член-корр.РАМН Чазова И.Е. д.м.н., профессор Саидова М.А. Москва 2014 1 Оглавление Список сокращений Введение Глава 1. Обзор литературы 1.1. Идиопатическая легочная гипертензия, патогенез, эпидемиология, прогноз 1.1.1. История изучения легочной гипертензии 1.1.2. Современное представление о легочной гипертензии: определение, классификация 1.1.3. Эпидемиология легочной гипертензии в мире 1.1.4. Прогноз у пациентов с диагнозом идиопатическая легочная гипертензия 1.2. Роль эхокардиографии и катетеризации правых отделов сердца в диагностике легочной артериальной гипертензии 1.2.1. Возможности эхокардиографии, как метода скрининга при легочной гипертензии 1.2.1.1. Оценка параметров ремоделирования, систолической и диастолической функции миокарда с помощью ЭхоКГ 1.2.2. Инвазивные методы диагностики легочной гипертензии: катетеризация правых отделов сердца 1.3. Антагонисты рецепторов эндотелина в лечении ИЛГ 1.3.1. Ключевые механизмы действия эндотелина: ремоделирование, безопасность Глава 2. Материал и методы исследования 2.1. Клинический материал 2.2. Исследуемые группы/ дизайн исследования 2.3. Инструментальные методы исследования 2.3.1. Исследование уровня NT-proBNP 2.3.2. Электрокардиографическое исследование 2.3.3. Рентгенологическое исследование 2 2.3.4. Магнитно-резонансная томография 2.3.5. Мультиспиральная компьютерная томография 2.3.6. Тест 6-ти минутной ходьбы 2.3.7. Катетеризация правых отделов сердца 2.3.8. Трансторакальная эхокардиография с технологией тканевой миокардиальной допплерографии 2.4. Статистические методы Глава 3. Собственные результаты 3.1. Острые фармакологические пробы 3.1.1. Оценка вазореактивности сосудов легких по данным катетеризации правых отделов сердца 3.1.2. Результаты оценки функционального состояния правого желудочка, во время острой фармакологической пробы, по данным комплексного эхокардиографического исследования 3.2. Возможности метода эхокардиографии в оценке степени легочной гипертензии и сопоставление его данных с результатами катетеризации правых отделов сердца 3.2.1. Результаты сравнения ЭхоКГ и КПОС у пациентов с и КПОС у пациентов с положительным вазореактивным ответом 3.2.2. Результаты сравнения ЭхоКГ отрицательным вазореактивным ответом 3.2.3. Показатели комплексной эхокардиографии, отражающие положительный вазореактивный ответ 3.3. Сравнение структурно-функционального состояния обоих желудочков у пациентов с положительной и отрицательной острой фармакологической пробой 3.3.1 Сопоставление параметров эхокардиографии у пациентов с положительной и отрицательной острой фармакологической пробой 3 3.4. Оценка эффективности терапии бозентаном на клиническое состояние, гемодинамические параметры и данные ЭхоКГ у больных с ИЛГ 3.4.1. Оценка влияния терапии бозентаном на клиническое состояние и гемодинамические параметры у больных с ИЛГ 3.4.2. Данные показателей эхокардиографии, отражающих процессы ремоделирования, систолическую и диастолическую функции миокарда, по данным трансторакальной стандартной и тканевой миокардиальной допплерографии сердца на фоне 12 - недельной терапии бозентаном у пациентов ИЛГ 3.5. Оценка эффективности терапии антагонистами кальция и их комбинации с бозентаном на клиническое состояние, гемодинамические параметры у больных с ИЛГ 3.5.1. Оценка влияния терапии антагонистами кальция на клиническое состояние и гемодинамические параметры у больных ИЛГ 3.5.2. Оценка влияния комбинированной терапии антагонистами кальция и бозентаном на клиническое состояние и гемодинамические параметры у больных с ИЛГ 3.5.3. Сравнение эффективности проводимой 12 недельной терапии в подгруппе АК и комбинации АК+БЗ по данным клинических и гемодинамических изменений у больных ИЛГ 3.5.4. Данные показателей эхокардиографии на фоне 12 - недельной терапии антагонистами кальция и их комбинацией с бозентаном у пациентов ИЛГ 3.5.4.1. Данные показателей эхокардиографии, отражающих процессы ремоделирования, систолическую и диастолическую функции миокарда, по данным трансторакальной стандартной и тканевой миокардиальной допплерографии сердца на фоне 12 - недельной терапии антагонистами кальция у пациентов ИЛГ 3.5.4.2. Данные показателей эхокардиографии, отражающих процессы ремоделирования, систолическую и диастолическую функции 4 миокарда, по данным трансторакальной стандартной и тканевой миокардиальной допплерографии сердца на фоне 12 - недельной терапии антагонистами кальция и их комбинацией с бозентаном у пациентов ИЛГ 3.5.4.3. Сравнение эффективности проводимой 12 - недельной терапии в подгруппе пациентов получающих терапию антагонистами кальция и их комбинацию с бозентаном у больных ИЛГ по данным ЭхоКГ 3.5.4.4. Данные допплерографии, показателей отражающих тканевой региональную миокардиальной систолическую и диастолическую функции миокарда на фоне 12 - недельной терапии 3.5.4.5. Сопоставление данных эхокардиографии, отражающих региональную систолическую и диастолическую функции миокарда, у пациентов ИЛГ в подгруппах на терапии антагонистами кальция и их комбинацией с бозентаном в течение 12 недель Глава 4. Обсуждение результатов Выводы Практические рекомендации Список литературы 5 Список сокращений БКК- большой круг кровообращения в/в- внутривенное введение ВКГ- векторкардиография ГДсТК- градиент давления на трикуспидальном клапане ДАД- диастолическое артериальное давление ДДЛА- диастолическое давление в легочной артерии ДЗЛА- давление заклинивания в легочной артерии ДЭхоКГ- допплер эхокардиография ДПЖ- давление в правом желудочке ДПП- давление в правом предсердии ИЛГ- идиопатическая легочная гипертония КДО ЛЖ- конечно-диастолический объем левого желудочка КДР ЛЖ- конечно-диастолический размер левого желудочка КПОС- катетеризация правых отделов сердца КСО ЛЖ- конечно-систолический объем левого желудочка КСР ЛЖ- конечно-систолический размер левого желудочка ЛА- легочная артерия ЛАГ- легочная артериальная гипертония ЛГ- легочная гипертония ЛЖ- левый желудочек ЛП- левое предсердие ЛСС- легочно-сосудистое сопротивление МЖП- межжелудочковая перегородка МК- митральный клапан МКК- малый круг кровообращения МПП- межпредсердная перегородка МРТ- магнитно-резонансная томография МСКТ- мультиспиральная компьютерная томография ОЛСС- общее легочно-сосудистое сопротивление 6 ОФП/ ОФП(-)/ ОФП(+) - острая фармакологическая проба/отрицательная /положительная ОФП с NO- острая фармакологическая проба с оксидом азота ПЖ- правый желудочек ПЗР ПЖ- передне-задний размер правого желудочка ПП- правое предсердие РНВГ- радионуклидная вентрикулография РФП- радиофармакологический препарат САД- систолическое артериальное давление СВ- сердечный выброс СДЛА- систолическое давление в легочной артерии сДПЖ- систолическое давление в правом желудочке сДПП- систолическое давление в правом предсердии СИ- сердечный индекс СН- сердечная недостаточность срДЛА- среднее давление в легочной артерии Т6МХ- тест шести минутной ходьбы ТК- трикуспидальный клапан ТМД- тканевая миокардиальная допплер эхокардиография ТПСПЖ- толщина передней стенки правого желудочка ТР- трикуспидальная регургитация ТЭЛА- тромбоэмболия легочной артерии ФВ ЛЖ- фракция выброса левого желудочка ФВД- функция внешнего дыхания ФК СН- функциональный класс сердечной недостаточности ЧСС- частота сердечных сокращений ЭКГ- электрокардиография ЭхоКГ- трансторакальная эхокардиография ЭТА- рецепторы эндотелина типа А ЭТБ- рецепторы эндотелина типа Б 7 AcT- время изоволюметрического сокращения на легочной артерии CW- постоянно-волновой допплер (режим ЭхоКГ) E'мк- скорость движения кольца МК со стороны латеральной стенки в раннюю диастолу по данным ТМД E'тк- скорость движения кольца ТК со стороны свободной стенки в раннюю диастолу по данным ТМД E/E'мк- соотношение E/E' на митральном клапане E/E'тк- соотношение E/E' на трикуспидальном клапане FAC- фракционное измерение площади Hb- гемоглобин IVCT- время изоволюметрического сокращения IVRT- время изоволюметрического расслабления NT-proBNP - N-терминальный фрагмент мозгового натрийуретического пептида RVED- площадь правого желудочка в диастолу RVES- площадь правого желудочка в систолу S'мк- скорость движения кольца МК со стороны латеральной стенки в систолу по данным ТМД S'тк- скорость движения кольца ТК со стороны свободной стенки в систолу по данным ТМД TAPSE- систолическая экскурсия кольца ТК Tei index'- функциональный показатель систолической и диастолической функции ПЖ по данным ДЭхоКГ Е/Амк- соотношение скоростных диастолических показателей на МК по данным ДЭхоКГ Е/Атк- соотношение скоростных диастолических показателей на ТК по данным ДЭхоКГ TVI- тканевая миокардиальная допплерография 8 Введение Актуальность исследования Идиопатическая легочная гипертензия (ИЛГ) - редкое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся повышением легочно-сосудистого сопротивления, давления в легочной артерии и прогрессирующим течением, с последующим развитием правожелудочковой недостаточности. До настоящего времени в качестве использовалась симптоматическая терапия терапии больных с ИЛГ антагонистами кальция (АК), однако несколько лет назад в России был зарегистрирован препарат бозентанпредставитель класса антагонистов рецепторов эндотелина (АРЭ). Препарат неселективно блокирует типы рецепторов- ЭТА и ЭТВ, предотвращая негативные эффекты эндотелина-1. С данным препаратом проведены крупные рандомизированные исследования (BREATHE-1, АС- 351) у больных с ИЛГ, в которых продемонстрирована его эффективность в виде увеличения толерантности к физическим нагрузкам, улучшения гемодинамических и эхокардиографических параметров, улучшения качества жизни и уменьшения функционального класса легочной гипертензии. Помимо вопросов этиологии и лечения данного заболевания большой интерес придается неинвазивной диагностике данной патологии. Появляются новые публикации о возможностях эхокардиографии (ЭхоКГ) при диагностике и динамическом контроле на фоне терапии больных с ЛГ. В зарубежных исследованиях описаны параметры ЭхоКГ, которые позволяют прогнозировать выживаемость пациентов с ЛГ. В настоящее время ЭхоКГ является основным неинвазивным методом обследования больных, который используется для установления диагноза ЛГ, проведения поиска и точной дифференциально-диагностического оценки прогрессирования заболевания в быстрой и воспроизводимой форме, а также определения Исследование функции правых тактики ведения пациентов. и левых отделов сердца, параметров деформации миокарда правого желудочка при использовании тканевой миокардиальной допплер ЭхоКГ (ТМД) и исследование параметров 9 деформации миокарда в режиме strain позволяет детально изучить выраженность процессов ремоделирования сердца в условиях повышенного давления в легочной артерии, а также миокардиального стресса, с целью установления характера поражения миокарда и оценки эффективности на фоне проводимой терапии. Цель исследования Изучить влияние терапии бозентаном у больных с ИЛГ на клиническое состояние, гемодинамический ремоделирования фармакологических сердца проб. в статус, зависимости Изучить выраженность от возможности процессов результатов ЭхоКГ острых в оценке вазореактивности сосудов легких и оценке эффективности терапии бозентаном. Задачи исследования: У больных с ИЛГ: 1. Оценить параметры функционального состояния правого желудочка сердца на фоне проведения острых проб по данным комплексной ЭхоКГ и катетеризации правых отделов сердца. 2. Изучить структурно - функциональное состояние сердца в зависимости от вазореактивности сосудов легких во время острой фармакологической пробы (ОФП) с оксидом азота (NO). 3. Выявить неинвазивные предикторы «ответа» на фармакологические пробы. 4. Изучить влияние терапии бозентаном на клиническое состояние, гемодинамический статус и уровень NT-proBNP. 5. Оценить динамику параметров функционального состояния правых и левых отделов сердца на фоне курсовой терапии антагонистами кальция и их комбинации с бозентаном. 10 Научная новизна В результате проведенного исследования впервые в нашей стране у больных с ИЛГ изучена возможность метода тканевой миокардиальной допплерэхокардиографии в оценке функционального состояния сердца как при проведении острых фармакологических проб, так и в результате курсовой терапии бозентаном. Изучено влияния терапии бозентаном на клиническое состояние и показатели центральной гемодинамики. Практическая значимость работы В результате проведенной работы была изучена эффективность терапии бозентаном, оценен профиль переносимости препарата, его влияние на клиническое состояние, гемодинамический статус, ЭхоКГ параметры, уровни вазоактивных медиаторов. Выполнена оценка систолической и диастолической функции миокарда, детально по данным тканевой миокардиальной допплерэхокардиографии, изучено состояние правых отделов сердца на фоне проведения острых проб. Данные ЭхоКГ сопоставлены с данными катетеризации правых отделов сердца. Произведена трансторакальной оценка целесообразности стандартной и тканевой использования метода миокардиальной допплер эхокардиографии у больных на фоне терапии бозентаном. Внедрение результатов исследования в практику Результаты исследования внедрены в научную и практическую работу отдела Гипертонии и Новых методов диагностики НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ. 11 ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Идиопатическая легочная гипертензия, патогенез, эпидемиология, прогноз 1.1.1. История изучения легочной гипертензии Легочная гипертензия (ЛГ) - заболевание, в основе которого лежит повышение кровяного давления в сосудах легких (артериях, венах, или легочных капиллярах), следствием чего является развитие сердечной недостаточности (СН) с последующим снижением толерантности к физическим нагрузкам. Данное заболевание было описано врачом из Германии E.Romberg в 1891г. Он писал: "Склерозирование легочных артерий является наиболее частой находкой у пациентов с застоем в легких. В частности, такие изменения были найдены у пациентов со стенозом митрального клапана и туберкулезом легких. Несмотря на все это, клинически такие изменения представляют интерес, только если они развиваются без всякой на то очевидной причины" [98]. Его заключение после аутопсии было следующим: "Основой заболевания является сужение маленьких легочных артерий из - за утолщения сосудистых стенок", которое напомнило ему о похожем случае описанным J.Klob, профессором патологии из Вены (Австрии). В 1865г. J.Klob писал: "Я убежден, что данное заболевание возникло из - за увеличения массы интимы сосуда, вследствие пролиферации клеток интимы и псевдо - мембранозного фиброза ткани" [57]. Спустя более чем 140 лет описание доктора Klob остается верным. Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) является заболеванием мелких легочных артерий [76], вследствие вазоконстрикции, пролиферации эндотелия и гладкомышечных клеток сосудистых стенок, а также тромбоза in situ (рисунок 1), с последующим повышением легочно - сосудистого сопротивления (ЛСС). 12 Рисунок 1. Срез легочной артерии пациента с легочной гипертензией 1.1.2. Современное представление о легочной гипертензии: определение, классификация В наши дни предлагается следующее определение. ЛГ - это повышение среднего давления в легочной артерии (срДЛА) > 25 мм рт.ст. в покое, определяемое с помощью катетеризации правых отделов сердца (КПОС) [20, 41]. Причиной возникновения ЛАГ может быть патология различных органов и тканей: заболевания соединительной ткани, хронические обструктивные заболевания легких (ХОБЛ), тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), патология печени и т.д. Многообразие причин привело к необходимости классификации заболевания. В 1973 году на первой международной конференции по легочной гипертензии была предложена классификация ЛГ, одобренная Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ). В основу этой классификации было заложено разделение на первичную и вторичную ЛГ (вследствие поражения других органов). В свою очередь первичная форма ЛГ была подразделена на "артериальную плексиформную", "вено - окклюзионную" и "тромбоэмболическую" формы [41]. Первая классификация не давала четкого разделения по клиническим и гемодинамическим параметрам при различной 13 этиологии ЛГ. В связи с этим в 1998г на мировом симпозиуме по ПЛГ была предложена новая "Эвианская" классификация ЛАГ, которая была основана на клинических проявлениях заболевания и гемодинамических показателях [97]. Последний пересмотр классификации ЛГ был в 2008г, во время 3-го мирового симпозиума по ЛАГ в Венеции. На этом симпозиуме ЛГ была разделена на 5 групп. В новой классификации сохранена основная структура "Эвианской" классификации от 1998г, а термин "первичная ЛГ" был заменен на "идиопатическую легочную артериальную гипертензию" (таблица 1). Таблица 1 Клиническая классификация легочной гипертензии (Dana point, 2008) [108]: 1. Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) 1.1. Идиопатическая (ИЛАГ) 1.2. Семейная (СЛАГ) 1.3. Ассоциированная (АЛАГ) – связанная с: 1.3.1. заболеваниями соединительной ткани 1.3.2. врожденными шунтами между системными и легочными сосудами 1.3.3. портальной гипертензией 1.3.4. ВИЧ-инфекцией 1.3.5. лекарствами и токсинами 1.3.6. другими состояниями (патология щитовидной железы, заболевания, связанные с нарушением обмена гликогена, наследственная геморрагическая миелопролиферативные болезнь Гоше, телеангиоэктазия, гемоглобинопатии, заболевания, спленэктомия) 1.4. Связанная со значительными изменениями вен или капилляров: 1.4.1. легочная вено-окклюзивная болезнь (ЛВОБ) 1.4.2. легочный капиллярный гемангиоматоз (ЛКГ) 1.5. персистирующая легочная гипертензия новорожденных (ПЛГН) 14 2. Легочная гипертензия, связанная с патологией левого желудочка 2.1. Заболевания левого предсердия или левого желудочка 2.2. Патология клапанного аппарата левых отделов сердца 3. Легочная гипертензия, связанная с легочной респираторной патологией и / или гипоксией 3.1. Хроническая обструктивная болезнь легких 3.2. Интерстициальные заболевания легких 3.3. Нарушения дыхания во время сна 3.4. Альвеолярная гиповентиляция 3.5. Хроническое пребывание на больших высотах 3.6. Патология развития 4. Легочная гипертензия, обусловленная хроническим тромботическим и / или эмболическим заболеванием 4.1. Тромбоэмболическая обструкция проксимальных легочных артерий 4.2. Тромбоэмболическая обструкция дистальных легочных артерий 4.3. Нетромботическая легочная эмболия (опухолевая, паразитарная, инородным телом) 5. Смешанные причины Саркоидоз, гистиоцитоз Х, лимфангиоматоз, сдавление легочных сосудов (лимфоаденопатия, опухоль, фиброзирующий медиастенит). 1.1.3. Эпидемиология легочной гипертензии в мире В настоящее время в мире нет точных данных о распространенности и прогнозе развития заболевания. В литературе встречаются лишь данные по отдельным странам. Во Франции в национальный регистр, в котором учавствовало 17 университетов [49], было включено 674 пациента с различными формами ЛАГ (процент встречаемости различных форм ЛГ: ИЛАГ - 39,2%, семейная форма - 3,9%, ассоциированная с приемом анорексиков - 9,5%, системные заболевания - 15,3%, врожденные пороки сердца - 11,3%, портальная гипертензия - 10,4% и ВИЧ - ассоциированная ЛАГ 15 6,2%). Пациенты с сердечной недостаточностью III - IV ФК по NYHA составили 75%, пройденная дистанция в тесте 6-ти минутной ходьбы (Т6МХ) составила 329±109 метров. Среднее давление в легочной артерии, сердечный индекс были 55±15 мм рт.ст. и 2,5±0,8 L/min/m2, соответственно. Распространенность составила 15 случаев/миллион взрослых жителей, а заболеваемость ЛАГ 2,4 случая/миллион взрослых жителей в год. Выживаемость в течение одного года у всей группы составила 88%. В Испании для оценки распространенности, заболеваемости и выживаемости в регистр было включено 866 пациентов с ЛАГ и 162 пациента с ТЭЛА и ее ветвей. Были получены следующие данные: распространенность ЛАГ - 16 случаев на миллион взрослого населения, хроническая ТЭЛА – 3,2 случая на миллион взрослого населения; заболеваемость ЛАГ – 3,7 и хронической ТЭЛА - 0,9 случаев на миллион взрослого населения в год; 1, 3 и 5 - летняя выживаемость была 87%, 75% и 65%, соответственно (разницы между двумя группами не было). Независимыми предикторами смертности были мужской пол, ДПП и СИ [90]. В Великобритании и Ирландии по данным регистра была выполнена оценка демографической и эпидемиологической ситуации среди больных с заболеванием ЛАГ, а также оценка выживаемости этих пациентов. Суммарно в регистр было включено 482 пациента с впервые диагностированным диагнозом ЛАГ в период с 2001 по 2009гг. Процентное соотношение различных форм ЛАГ было следующим: ИЛАГ - 93%, наследственная - 5%, ЛАГ ассоциированная с приемом анорексиков - 2%. По данным этого исследования распространенность ЛАГ составила 6,6 случаев на миллион взрослого населения и заболеваемость 1,1 случай на миллион взрослого населения в год (в 2009г). В результате исследования был сделан вывод, что больных с ЛАГ можно разделить на две группы. Первая - молодые пациенты с тяжелыми гемодинамическими изменениями, но лучшим прогнозом; вторая группа более возрастные пациенты с различной сопутствующей патологией [125]. 16 1.1.4. Прогноз у пациентов с диагнозом идиопатическая легочная гипертензия В 1991году по данным регистра ЛАГ были опубликованы первые цифры выживаемости пациентов с ИЛГ. В регистр включались пациенты в период с 1981г. по 1985г. Медиана выживаемости этих больных составила 2,8 года (33,6месяцев). Выживаемость в течение 1- года, 3 и 5 лет составила 68%, 48% и 34% соответственно [22]. В 2010 году T. Thenappan и соавторы опубликовали данные о прогнозе выживаемости больных с ЛАГ. В исследование было включено 576 пациентов. Наблюдение длилось с 1991 г. по 2007 г. Для оценки выживаемости использовался метод Каплан - Майера. У группы пациентов с ЛАГ (идиопатической, семейной формой и ЛАГ ассоциированной с приемом анорексиков) наблюдалась 1-, 3-, 5 летняя выживаемость на уровне 92%, 75% и 66%, соответственно. Полученные данные были существенно выше цифр выживаемости ранее [113]. В том же году исследователи (M. Humbert, O. Sitbon и соавторы) публикуют данные о выживаемости больных с ЛАГ в эру современных диагностических и терапевтических возможностей. В группу входят пациенты с семейной формой ЛАГ и ассоциированной с приемом анорексиков. Было включено 354 пациента в период с октября 2001 г. по октябрь 2003 г. При анализе данных 354 пациентов: 1, 2-х и 3-х летняя выживаемость составила 82,9% (95% ДИ, от 72,4 до 95,0), 67,1% (95% ДИ, от 57,1 до 78,8) и 58,2% (95% ДИ, от 49,0 до 69,3), соответственно. Тогда же были сформулированы неблагоприятные прогностические признаки у данной категории больных, куда был включен мужской пол, гемодинамические показатели ПЖ (повышенное ДПП, низкий СВ), ограничение физической активности и СН III - IV ФК по классификации NYHA [69]. Процент выживаемости у больных с ЛАГ в 2010 г. [69] выше, чем был в 1980-х годах [22]. Увеличение продолжительности жизни у пациентов с ИЛГ и ассоциированными формами ЛАГ связано с появлением патогенетической 17 терапии. FDA (Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США) зарегистрировало следующие препараты для лечения ЛАГ: эпопростенол - 1995 г., бозентан - 2001 г., трепростинил - 2002 г., ингаляционный илопрост - 2004 г., силденафил - 2005г., амбризентан - 2007 г., тадалафил - 2009 г. и другие. Несмотря на новые возможности лечения, ЛГ остается тяжелым заболеванием, приводящим к развитию СН и преждевременной смерти. В связи с этим, в разных странах составляют регистры больных для оценки прогноза выживаемости. В 2006 году началось исследование REVEAL [74]. Целью исследования была оценка влияния ранней диагностики и раннего начала патогенетической терапии на прогноз и исходы заболевания у пациентов с ИЛГ. Планировалась оценка отдаленных результатов при разных классах ЛАГ. Разделение на классы ЛАГ было произведено при скрининге. В данном исследовании участвовало более 54 центров на территории США. Критериями включения были: срДЛА>25мм рт.ст. в покое (и >30мм рт.ст. при физических нагрузках, однако в последних рекомендациях срДЛА при физических нагрузках не рассматривается в качестве показателя скрининга), ДЗЛА<18мм рт.ст., и ЛСС ≥ 240 dynes*s*cm-5. Патогенетическая терапия была назначена пациентам на ранних стадиях заболевания (со II ФК (ВОЗ)). По данным от 2010 года 41,3% (1008) больных получали более одного патогенетического препарата. До этого исследования патогенетическая терапия назначалась больным только с III - IV ФК (ВОЗ). Одной из целей исследования являлась оценка патогенетической терапии пациентов со II ФК (ВОЗ). Первичной точкой в данном регистре была оценка выживаемости в разных группах. [9]. Предварительные данные исследования REVEAL, опубликованы в июне 2010 г. К факторам влияющим на повышение смертности в течение 1 года относятся: ЛСС >32 единиц Вуда (отношение рисков [ОР], 4,1; 95% ДИ, с 2,0 до 8,3), ЛАГ ассоциированная с портальной гипертензией (ОР, 3,6; 95% ДИ, с 2,4 до 5,4), модифицированный функциональный класс IV (NYHA/WHO) (ОР, 18 3,1; 95% ДИ, с 2,2 до 4,4), мужчины старше 60 лет (ОР, 2,2; 95% ДИ, с 1,6 до 3,0), и семейная форма ЛАГ (ОР, 2,2; 95% ДИ, с 1,2 до 4,0) [92]. 1.2. Роль эхокардиографии и катетеризации правых отделов сердца в диагностике легочной артериальной гипертензии В основе развития заболевания лежат изменения в сосудах легких. В основном патологические изменения наблюдаются в дистальных отделах легочных артерий (< 500 мкм в диаметре) [47]. Они характеризуются медиальной гипертрофией, интимальными пролиферативными и фиброзными изменениями (концентрическими, эксцентрическими), адвентициальным утолщением с периваскулярными воспалительными умеренными инфильтратами и тромботическими поражениями. Вышеописанные изменения происходят вследствие эндотелиальной дисфункции сосудов легких, когда происходит дисбаланс в работе двух систем: вазоконстрикторов и вазодилататоров (гиперсекреция тромбоксана А2 и эндотелина - 1 и сниженная экскреция NO и простациклина). Вышеописанные изменения при ЛАГ не затрагивают легочные вены. Несмотря на известные морфологические изменения в сосудах легких, эндотелиальную дисфункцию, точные процессы, инициирующие эти патологические изменения, до сих пор не известны. К чему же приводит вазоконстрикция, пролиферация, обструкция просвета сосуда, воспаление и тромбоз? Данные изменения приводят к увеличению ЛСС в малом круге кровообращения, которое, в свою очередь, провоцирует еще большее морфологическое изменение структуры сосудистых стенок и эндотелиальную дисфункцию, увеличивая постнагрузку на ПЖ. Структурные изменения правых отделов сердца включают следующие звенья: гипертрофию, затем дилатацию трикуспидальную ПЖ, увеличение регургитацию (ТР). размеров ПП и Трикуспидальная относительную регургитация возникает из - за дилатации ПЖ, вызванной перегрузкой объемом (рисунок 2). 19 Патофизиологические изменения при легочной гипертензии: обструктивная пролиферация легочных артерий мелкого калибра приводит к повышению легочно - сосудистого сопротивления и к увеличению постнагрузки на правый желудочек. Эти изменения приводят к ремоделированию сердца (дилатационной гипертрофии, снижению сократимости правого желудочка, дилатации правого предсердия, «выбуханию» межжелудочковой перегородки, уменьшению размеров левого желудочка и правожелудочковой дисфункции. Симптомы и прогноз выживаемости зависят от выраженности гемодинамических изменений и ремоделирования камер сердца. European Heart Journal Supplements (2007) 9 (Supplement H), H68 - H74 doi: 10.1093/eurheartj/sum055. Рисунок 2. Патологические изменения, приводящие к ремоделированию сердца Дилатация ПЖ приводит к дисфункции ЛЖ. Дисфункция ЛЖ вызвана выбуханием межжелудочковой перегородки в полость ЛЖ, во время систолы и диастолы, из - за расширенного ПЖ. В результате снижается наполнение ЛЖ артериальной кровью, уменьшается СВ ЛЖ. Также происходит уменьшение размеров ЛЖ, изменяется его форма. Данные изменения приводят к снижению систолического АД и толерантности к физическим нагрузкам. Низкое системное давление вместе с высоким диастолическим давлением ПЖ приводит к снижению коронарного кровотока, вследствие чего возникает ишемия миокарда. Ишемия клинически проявляется болями за грудиной. В свою очередь ишемия приводит к еще большему усугублению дисфункции миокарда ПЖ [37]. Вышеописанные изменения приводят к дилатации сердца, 20 развитию сердечной недостаточности, которая является основной причиной смерти данной категории больных. Диагностика ЛАГ проводится на основании клинических данных и данных инструментальных методов обследования, позволяющих верифицировать признаки высокой ЛГ (дилатацию правых отделов сердца). Для верификации диагноза ИЛГ существуют определенные алгоритмы обследования. Алгоритмы диагностики ЛГ включены в Европейские (2009 г.) [31] и Российские рекомендации (2007 г.) [4,3]. В российских рекомендациях выделено всего четыре этапа для выявления ЛГ: 1.2.1. Возможности эхокардиографии, как метода скрининга при легочной гипертензии С целью верификации диагноза ЛГ используют инвазивные и неинвазивные методы диагностики. К неинвазивным методам относятся ЭКГ, ВКГ, ФКГ, рентгенография органов грудной клетки, ЭхоКГ. Все выше перечисленные неинвазивные методы диагностики, кроме ЭхоКГ, отражают косвенные признаки о перегрузке правых и левых отделов сердца. Эхокардиография позволяет получить данные о морфологическом строении и функциональном состоянии миокарда. С помощью данного метода 21 возможно провести оценку правых отделов сердца, оценить функцию трикуспидального клапана (ТК), степень трикуспидальной регургитации (ТР), выраженность дилатации легочной артерии (ЛА) и ее ветвей, а также оценить вклад парадоксального движения МЖП и др. Кроме этого ЭхоКГ дает возможность исключить патологию левых отделов сердца, которая может приводить к развитию ЛГ. Оценка функционального состояния возможна при исследовании систолической, диастолической функции миокарда по данным тканевой миокардиальной допплерэхокардиографии (ТМД), также возможна при расчете СВ и процентного изменения площади ПЖ и др. Кроме того с помощью ЭхоКГ можно количественно измерить уровень систолического и диастолического ДЛА (СДЛА, ДДЛА). Во время ЭхоКГ исследования сердца возможна диагностика осложнений правожелудочковой СН: выявление гидроперикарда, гидроторакса, асцита. Эти данные помогают при оценке ФК СН. Данный метод позволяет выявить врожденные и приобретенные пороки сердца, заподозрить наличие патологии легких. В зависимости от результатов ЭхоКГ возможно определить класс ЛГ и дифференцированно подойти к определению дальнейшей тактики лечения пациентов. Таким образом, ЭхоКГ является безопасным, информативным и неинвазивным методом диагностики ЛГ. Для верификации диагноза ЛГ методом выбора является катетеризация правых отделов сердца (КПОС). Во время данного исследования оцениваются параметры необходимые для верификации диагноза и выбора дальнейшей тактики лечения. К ним относятся СДЛА, срДЛА, ДПП, ДЗЛА и ответ на ОФП. Данная процедура проводится в условиях рентгеноперационной, является инвазивной, дорогостоящей и сопряжена с определенным риском осложнений, связанным с внутрисосудистым вмешательством. Данное исследование должно проводиться только в экспертных центрах. Важно отметить, что частая и не всегда выполняемая по показаниям КПОС может привести к дополнительному необоснованному риску для пациентов, что заставляет врачей искать новые подходы в диагностике ЛГ и оценке промежуточных результатов лечения. При 22 невозможности проведения инвазивного обследования можно выполнить ЭхоКГ исследование. Оно дает возможность определить и рассчитать такие показатели как СДЛА, ДДЛА, ДПП, ДЗЛА. Во время ЭхоКГ можно получить параметры, отражающие функциональное состояние миокарда. Определенные параметры ЭхоКГ имеют прогностическое значение. К ним относятся: размер правого предсердия [89], индекс эксцентричности [93], наличие выпота в полости перикарда [93], Tei индекс [124] и TAPSE [30]. Изначально считалось, что предвестниками неблагоприятного прогноза является размер ПП, наличие выпота и индекс эксцентричности [93]. Однако, в последних Европейских рекомендациях по ЛГ от 2009 года [39] наибольшей прогностической значимостью обладает показатель TAPSE и гидроперикард. Также определены дополнительные показатели, которые помогают клиницистам при оценке состояния больного. Например Tei индекс > 0,83 коррелирует с высокой смертностью у больных с ЛГ [124]. TAPSE < 1,8см. ассоциируется с плохим прогнозом и более выраженной систолической дисфункцией ПЖ [30]. Показатель S' (отражающий систолическую функцию миокарда) от кольца свободной стенки ПЖ < 10,8см/секˉ¹ ассоциируется с ухудшением выживаемости у пациентов с СН [78]. Эхокардиография играет ключевую роль не только в диагностике ЛГ, но и в оценке эффективности проводимой терапии, поэтому в рекомендациях от 2010 года ESC/ERS проведение данного исследования рекомендовано через 3 4 месяца после инициации терапии [31], в случае изменения терапии или в случае клинического ухудшения состояния пациента (имеет класс доказательности I C) [40]. В связи с тем, что - ЛГ это заболевание связанное с высокой смертностью и развитием большого количества осложнений [22], то для оценки прогноза и эффективности проводимой терапии метод ЭхоКГ должен использоваться в совокупности с другими прогностическими параметрами, такими как ФК (ВОЗ), Т6МХ, уровень мозгового натрийуретического пептида и гемодинамическими параметрами. 23 Все вышеуказанные параметры направлены на изучение гемодинамики МКК, изменения в котором могут приводить к снижению насосной функции ПЖ. Ещё в 1628 г. W.Harvey задавался вопросом о функциональном значении ПЖ. Он писал: "Для чего природа создала еще один желудочек, ведь его функциональность сводится к перекачиванию крови в легкие?" [121]. Попытки сопоставить параметры гемодинамики, оцененные неинвазивным способом с данными КПОС, проводятся в течение длительного периода времени [56]. Однако, опубликованные данные противоречивы. В некоторых исследованиях приводятся данные о сильной корреляционной связи между инвазивной (КПОС) и неинвазивной (ЭхоКГ) оценкой показателей гемодинамики [63]. В другом исследовании приводятся данные о неточности измерений, полученных при ЭхоКГ [95,79]. Несмотря на субъективность метода, при высокой операторской воспроизводимости, эхокардиография является самым доступным и безопасным методом диагностики. Важным фактором, определяющим достоверность данных, является наличие четкого протокола исследования и знание методических основ при выполнении ЭхоКГ. В настоящее время известен ряд эхокардиографических показателей, которые коррелируют с показателями гемодинамики правых отделов сердца, включая давление в легочной артерии (ЛА) [93]. Данный показатель представляет для нас наибольший интерес в качестве диагностического признака ЛАГ. До эры допплерэхокардиографии (ДЭхоКГ) неинвазивная оценка давления в ЛА (легочной артерии) была сложной. После внедрения ДЭхоКГ было предложено два принципиальных подхода к оценке давления в ЛА. Один из них основан на оценке временных интервалов, другой - на оценке скоростных показателей пика струи трикуспидальной регургитации (ТР). Первый метод основан на измерении интервала от начала до верхушки пика выброса ПЖ - время изоволюметрического сокращения (AcT). Известно, что время ускорения должно уменьшаться при возрастающем давлении в ЛА [56], так же, как и при снижении выброса ПЖ в легочную артерию [117]. Изменение некоторых показателей, таких как ЧСС и ТР [116], не влияет на AcT, однако 24 низкий сердечный выброс (СВ) приводит к увеличению AcT [72]. Важно отметить, что AcT становится короче у взрослых старше 30 [87] лет и у пациентов, у которых площадь поверхности тела > 2,0м² [50]. Из - за всех вышеперечисленных недостатков данный метод был исключен из применения в клинической практике[33]. С другой стороны был внедрен метод, основанный на простых гемодинамических законах, который используется и в настоящее время. Этот метод основан на использовании постоянно - волновой ДЭхоКГ. Градиент давления измеренный на трикуспидальном клапане (ГДсТК) рассчитывается при помощи уравнения Бернулли ГД = 4V² (мм рт.ст.), где V это скорость пика струи трикуспидальной регургитации (ТР) [111]. Показатель V не зависит от геометрии отверстия ТК и от скоростного потока [83]. Были попытки использования скоростных потоков в ЛА[71], потоков через ДМЖП и через аортальный проток [73,82], однако наиболее широко используется метод с расчетом градиента давления струи регургитации ТК [126]. С учетом возможностей современного оборудования и использования внутривенного контрастирования существует возможность получения большего количества информации для её последующей оценки [11,42]. Для расчета систолического давления в ЛА (СДЛА) необходимо исключить стеноз выходного отдела ПЖ и рассчитать давление в правом предсердии (ДПП). Измерение ДПП производится методом ЭхоКГ при оценке степени коллабирования НПВ [15]. Расчет СДЛА проводится по следующей формуле: СДЛА = ГДсТК + ДПП. Однако, такие факторы как плохое "УЗ окно", малая степень ТР, нечеткое прорисовывание струи ТР и др. могут приводить к недооценке и переоценке уровня СДЛА. В исследовании Fisher и соавторов проводилась оценка точности измерения СДЛА методом ЭхоКГ. Было включено 65 пациентов с диагнозом ЛГ, которым за 1 час до КПОС было выполнено ЭхоКГ. По представленным данным неточность оценки СДЛА была у 48% больных. При этом частота возможной недооценки была выше, чем частота встречаемой переоценки ( - 30±16 против 19±11 мм рт.ст. (р=0,03), соответственно). Самое важное в полученных данных это то, что недооценка 25 СДЛА по данным ЭхоКГ приводила к ошибочной оценке тяжести ЛГ [29], что влияло на тактику лечения и дальнейший прогноз пациентов. В последнем пересмотре Европейских рекомендаций по диагностике и лечению ЛГ от 2009 года [31] ЭхоКГ рекомендована как метод позволяющий выявить пациентов с возможной ЛГ, однако не дает возможности окончательно опровергнуть или подтвердить наличие данного заболевания. Основываясь на полученных ЭхоКГ данных, пациенты с предварительным диагнозом ЛГ, должны быть направлены на дообследование - проведение КПОС для подтверждения диагноза. 1.2.1.1. Оценка параметров ремоделирования, систолической и диастолической функции миокарда с помощью эхокардиографии ЛГ - это заболевание с высоким процентом смертности, требующее контроля динамики заболевания. Поэтому во всем мире большое количество исследователей делают акцент на неинвазивную диагностику. В настоящее время активно проводится изучение различных параметров ЭхоКГ, отражающих процесс ремоделирования. Выполняется поиск корреляций между параметрами ЭхоКГ и выживаемостью пациентов. Легочная гипертензия приводит к развитию компенсаторной реакции правых отделов сердца, которая может быть диагностирована уже на ранних этапах заболевания при проведении неинвазивного обследования. В данном случае метод ЭхоКГ является наиболее безопасным и доступным для контроля за показателями, которые отражают процесс ремоделирования, систолическую и диастолическую функцию миокарда ПЖ и ЛЖ, на момент установления диагноза, так и в динамике на фоне проводимой терапии. Строение ПЖ имеет свои морфологические особенности, которые не позволяют производить точную оценку объемных показателей, однако в последних рекомендациях Американского общества по эхокардиографии [39] 26 указаны определенные показатели ЭхоКГ, позволяющие косвенно давать оценку функции миокарда ПЖ. К показателям, отражающим ремоделирование правых отделов сердца, относятся: размер ПЖ в базальном отделе, ТПСПЖ, проксимальный и дистальный диаметр выносящего тракта ПЖ, площадь ПП. Систолическая функция ПЖ оценивается с помощью индекса сократимости миокарда, степени экскурсии кольца ТК (TAPSE), процентного изменения площади ПЖ (2D FAC), пика S' от кольца ТК по данным ТМД. Индекс сократимости миокарда (полученный при ТМД) является важным диагностическим и прогностическим признаком, который впервые был описан C.Tei в 1995 г. [114]. (систолическое Он отражает разные фазы работы миокарда ПЖ сокращение, изгнание и диастолическое расслабление). Показатель TAPSE используется для оценки систолической функции миокарда ПЖ, непосредственно его продольных волокон. Однако недостатком данного показателя является его зависимость от угла наклона, что требует четкого соблюдения правил записи ЭхоКГ. В норме TAPSE > 20мм, но при дисфункции правого желудочка этот показатель существенно снижается. Оценка фракции выброса ПЖ (ФВ ПЖ) с помощью ЭхоКГ трудна, т.к. нет единой модели позволяющей рассчитать ФВ ПЖ [65,119]; повышенная трабекулярность ПЖ не позволяет четко дифференцировать эндокард ПЖ; сложная геометрия ПЖ создает трудности при его измерении. В четырех камерной позиции нельзя измерить площадь выходного отдела ПЖ, что требует использования дополнительных позиций [84]. В связи с этим было предложено использовать разницу площади ПЖ в систолу и диастолу в режиме 2D (2D FAC) для оценки его систолической функции. 2D FAC < 35% указывает на систолическую дисфункцию ПЖ. Использование данного показателя является простым методом для оценки функции ПЖ, причем данный показатель показал сильную корреляционную связь с данными, полученными при проведении МРТ. Данная корреляция возможна при соблюдении определенных правил записи и получении качественных ЭхоКГ изображений. При оценке данного 27 показателя необходимо добиться хорошей визуализации ПЖ, включая верхушку и латеральную стенку во время систолы и диастолы, и исключить трабекулы при обведении площади ПЖ [8]. Тканевая миокардиальная допплерэхокардиография (ТМД) - метод, позволяющий миокарда в оценивать различные скорость фазы движения сердечного (продольное цикла. сокращение) Измерение скорости перемещения атриовентрикулярного кольца миокарда при помощи ТМД позволяет оценить глобальную функцию желудочков [66], а измерение скорости движения различных сегментов миокарда, позволяет судить о региональной сократимости. Нормальный спектр ТМД имеет характерный вид: он состоит из двух диастолических волн - E' и A', и одной систолической - S' [39]. Пик S' легко воспроизводимый показатель ТМД при оценке систолической функции миокарда обоих желудочков. Значение показателя S' < 10 см/сек указывает на систолическую дисфункцию ПЖ у пациента [39]. При оценке данного признака необходимо соблюдение правил выполнения ЭхоКГ исследования (нахождения кольца ТК и базального сегмента строго параллельно лучу постоянно - волнового допплеровского спектра, для избежания ошибок при измерении). Например, у группы пациентов, состоящей из 44 человек, с сердечной недостаточностью [77] была найдена строгая корреляция между систолической скоростью кольца ТК и ФВ ПЖ, оцененной при помощи радионуклидной вентрикулографии. Значение S' менее 11,5 см/сек позволяет говорить о сниженной ФВ ПЖ (менее 45%) с чувствительностью 90% и специфичностью 85%. В другом исследовании изучали скоростные показатели от свободной стенки кольца ТК при помощи ТМД [118]. Время изоволюметрического сокращения (IVCT) было описано как величина наименее податливая воздействию пред - и постнагрузки, в связи с чем является наиболее надежным показателем исследование, где индекса параметры сократимости систолических [118]. Было скоростей проведено и время изоволюметрического сокращения являлись предикторами обнаружения ранней 28 дисфункции миокарда ПЖ у пациентов с системной склеродермией и отсутствием ЛГ [103]. Согласно американским рекомендациям от 2010 года [39] комплексная оценка диастолической функции миокарда ПЖ включает такие показатели как: соотношение Е/А (записанного на транстрикуспидальном потоке в импульсно волновом режиме), DT, соотношение Е/Е'. Таким образом, с помощью ТМД возможно оценить глобальную систолическую и диастолическую функцию миокарда. Существуют работы где оценивалась функция миокарда на региональном уровне на здоровых индивидуумах. Было показано, что на уровне базального отдела скорости максимальны, по направлению к верхушке они постепенно уменьшаются; скорости от ПЖ существенно выше скоростей от ЛЖ [62,60,67]. Кроме оценки сокращения мышечных волокон в продольном направлении возможна оценка радиального сокращения миокарда с помощью метода измерения деформации (strain) [68,24]. Strain позволяет оценить состояние миокарда стенки в каждом её сегменте. Strain определяется как деформация миокарда по отношению к его начальной форме и выражается в %. Если происходит удлинение миокарда, то деформация считается положительной величиной, при укорочении миокарда - отрицательной [1,5]. В норме систолическая деформация миокардиального волокна составляет в среднем около 20%. Снижение этого значения является маркером нарушения деформации. Согласно исследованиям Sutherland и соавторов [112], при оценке региональной деформации ПЖ обращает на себя внимание неоднородность профилей strain. Средние значения показателей strain у здоровых добровольцев наименьшие в базальном сегменте и увеличиваются к верхушке, в противоположность показателям ТМД. Кроме того, систолические показатели strain в каждом из сегментов свободной стенки ПЖ выше, чем в соответствующих сегментах МЖП и ЛЖ. Помимо оценки функционального состояния миокарда ПЖ метод ЭхоКГ позволяет выявить другие осложнения высокой ЛГ. Первое из них - это 29 наличие выпота в полости перикарда, вследствие чего еще больше может нарушаться функция обоих желудочков [43]. Второе осложнение, развивающееся вследствие повышения СДЛА - это появление сброса крови через вторично открывшееся овальное окно справа - налево, что очень часто является причиной гипоксемии у пациентов с ЛГ. 1.2.2. Инвазивные методы диагностики легочной гипертензии: катетеризация правых отделов сердца Согласно алгоритму диагностики ЛАГ пациенту должно быть выполнено инвазивное исследование - катетеризация правых отделов сердца и определение вазореактивности сосудов легких посредством острых фармакологических проб (ОФП). КПОС необходима для подтверждения диагноза ЛАГ, оценки параметров гемодинамических показателей и вазореактивности сосудов легких. Очень важно, чтобы КПОС выполнялась в экспертных центрах, где процент осложнений данного исследования и летальность не более 1,1% [46]. Согласно данным многоцентрового исследования, проведенного Hoeper M. и соавторами, смертность у больных с ЛГ связанная с данной процедурой составила 0,055% [46]. Во время процедуры обязательно должны быть измерены следующие показатели: ДЛА (систолическое, диастолическое, среднее), ДПП, ДЗЛА, ДПЖ. СВ предпочтительно измерять трижды методом термодилюции или методом Фика. Метод Фика может быть использован только при возможности проведения газового анализа крови. Для расчета легочно - сосудистого сопротивления необходимо выполнить газовый анализ крови из верхней полой вены, легочной артерии и оценить показатель степени насыщения артериальной крови кислородом. Во время процедуры с целью дифференциальной диагностики ЛАГ (первичной или ассоциированной с патологией левых отделов сердца) необходимо измерение ДЗЛА [88]. Во время КПОС необходимо проводить тест для определения вазореактивности сосудов, с целью идентификации пациентов с сохранной 30 вазореактивностью сосудов легких. В дальнейшем от результатов ОФП зависит тактика лечения пациентов. У пациентов с ОФП(+) для лечения применяются блокаторы кальциевых каналов (БКК) [96]. Для лечения пациентов с ОФП(-) необходима патогенетическая терапия: блокаторы эндотелиновых рецепторов, ингибиторы фосфодиэстеразы, простагландины. Для препаратов, используемых во время проведения ОФП существует ряд показаний. Необходимо использовать препараты короткого действия, которые быстро выводятся из организма и не могут привести к серьезным нежелательным последствиям. Для данной цели наиболее часто используется ингаляционный оксид азота (iNO) [52]. По данным литературы для ОФП также можно использовать внутривенное введение (в/в) эпопростенола или в/в аденозина [31]. У этих препаратов есть побочный эффект - это системная гипотония, которая встречается использование в практике. интерпретация полученных очень часто, Важным моментом показателей КПОС. что ограничивает их является правильная Согласно Российским рекомендациям [1] положительным вазодилатирующим ответом считается снижение срДЛА ≥10мм рт.ст. и достижение абсолютной величины срДЛА ≤ 40мм рт.ст., с возрастающим или сохранным объемом СВ. Только у 10% больных с ИЛГ отмечаются все перечисленные критерии положительного вазодилатирующего ответа, и они достигают улучшения при назначении длительной терапии БКК. Помимо того, что КПОС является методом выбора верификации диагноза ЛГ [76], данная процедура также позволяет оценить тяжесть заболевания и динамику на фоне проводимой терапии. КПОС дает возможность выявить прогностические показатели у пациентов с ЛАГ. К ним относятся ДПП, СВ и срДЛА [22]. Важным моментом КПОС является соблюдение правил выполнения данной процедуры согласно протоколу с измерением всех величин и последующей их точной интерпретацией. Важным критерием во время ОФП является динамика СВ. Снижение уровня СДЛА и срДЛА во время ОФП со снижением СВ - это отрицательный результат (ОФП(-)). Помимо 31 интерпретации полученных величин, исследователь всегда должен помнить об особенностях внутригрудного давления, у которого сильная корреляционная связь с атмосферным давлением во время выдоха, поэтому важно чтобы измерение давления в ПЖ, ЛА, ДЗЛА, и ДЛА ЛЖ проводились в конце выдоха [38]. 1.3. Антагонисты рецепторов эндотелина в лечении ИЛГ 1.3.1. Ключевые механизмы действия эндотелина: ремоделирование, безопасность В начале ХХ века лечение ИЛГ было симптоматическим, потому что патогенез её был малоизучен. В конце XX века были изучены механизмы, происходящие при ЛГ. В 1995 г. было открыто, что при ЛГ снижается экспрессия синтеза эндотелиального оксида азота [34]. Оксид азота синтезируется из l - аргинина с присоединением кислорода. В гладкомышечных клетках NO активирует растворимую гуанилатциклазу гуанозинмонофосфата (цГМФ), с который образованием стимулирует циклического протеинкиназу и приводит к дилатации сосудов. В связи с этим было предложено введение ингаляционного NO для лечения больных с ЛГ. Однако, данное вещество обладало рядом недостатков. малого размера, которые Известно, что молекулы NO - это молекулы быстро растворяются и диффундируют из дыхательных путей в гладкомышечные клетки сосудов легких, индуцируя вазодилатацию. Эффект достаточно непродолжителен из - за того, что NO очень быстро связывается с гемоглобином. Проводились попытки терапии ингаляционным NO (10 частиц на миллион (ppm)) на крысах, пребывающих в хронической гипоксии. Впервые была показана эффективность этой терапии в виде уменьшения ремоделирования сосудов легких [59]. В других работах ингаляционный NO использовался во время подготовки больных к сердечно легочной трансплантации [79,110]; было доказано снижение давления в легочной артерии на терапии у небольшого числа пациентов с ЛАГ [17]; 32 продемонстрировано длительное лечение через назальную канюлю на пяти пациентах [18]. Однако токсичность NO, связанная с формированием диоксида азота, а также его быстрый распад в организме внесли значимые ограничения в использовании данной терапии как базовой. С учетом вышеописанных недостатков данное вещество в настоящее время используется только при проведении ОФП. Около 20 лет назад для лечения ИЛГ были доступны только антагонисты кальция и антикоагулянты. S.Rich и соавторы выполнили исследование [16], в котором наблюдались 64 пациента с первичной легочной гипертензией. Было доказано, что у пациентов с сохранной вазореактивностью сосудов легких на терапии антагонистами кальция в максимально высоких дозах выживаемость в течение 5 лет составила 94% (16 из 17 пациентов были живы в течение 5 лет наблюдения), а у больных не ответчиков выживаемость составила только 55%. В данном исследовании была доказана эффективность варфарина у пациентов с отрицательной вазореактивной пробой (ОФП(-)). Из - за эффективности АК только у больных с положительной вазореактивной пробой (ОФП(+)), требовалась разработка новых препаратов для лечения ИЛГ. Эндотелин (ЭТ) был открыт в 1988 году. В основном продукция эндотелина происходит в сосудистом эндотелии. В меньшей степени ЭТ вырабатывается мышечными клетками легочных артерий и фибробластами [90, 120]. Выработку эндотелина могут стимулировать различные факторы, такие как гипоксия, факторы роста, ангиотензин и тромбин. Интересным фактом является то, что биосинтез ЭТ затормаживается под воздействием оксида азота и простациклина [14]. Если вспомнить, что при ИЛГ снижается выработка NO и простациклина, следовательно усиливается синтез ЭТ. Значит, ЭТ может быть одной из причин повышения давления в МКК. Существует мнение, что ЭТ располагается в интерстиции и лишь небольшая его часть высвобождается в сосудистое русло. Если происходит усиленная выработка ЭТ в тканях, то повышается уровень циркулирующего ЭТ 33 в крови. Основываясь на результатах доклинических исследований было высказано предположение, что ЭТ продуцируется в основном в тканях легких, потому что наибольший уровень иммунореактивности ЭТ был в легких лабораторных крыс [14]. Легкие человека, помимо продуцирующего органа, также служат органом экстрагирующим плазменный ЭТ [14]. У здоровых людей не наблюдается существенной артериовенозной разницы между уровнем ЭТ, т.к. секреция и экстракция сбалансированы [28]. У человека известны 3 изоформы ЭТ (ЭТ-1, ЭТ-2, ЭТ-3) [28], однако, ЭТ-1 играет наиболее важную роль в патофизиологическом процессе ЛАГ. В настоящее время выявлено два вида рецепторов к эндотелину (ЭТР), это ЭТА и ЭТВ. Рецепторы располагаются на различных клетках, а впервые их локализиция была описана в легких [70]. Два вида рецепторов одновременно представлены на всех видах клеток, но только ЭТВ выявлены на клетках эндотелия сосудов сформулировать легких концепцию [81]. о Такое расположение возможном ЭТВ достижении позволяет оптимального клинического эффекта на фоне терапии, блокирующей систему эндотелина. Соотношение рецепторов ЭТА/ЭТВ в легких человека составляет приблизительно 30:70 [58]. Оно вариабельно, но наибольшее количество рецепторов находится на гладкомышечных клетках альвеол [36]. В артериях легких человека ЭТА преобладают в проксимальных сосудах, причем, чем дистальнее располагается сосуд, тем большее количество ЭТВ встречается, достигая около 40% [23]. Важным является взаимодействие вышеописанных ЭТх рецепторов и медиатора эндотелина. Эндотелин является мощным вазоконстриктором, причем данный эффект опосредуется через два вида рецепторов ЭТА и ЭТВ [101]. Было показано, что для достижения наибольшего эффекта в предотвращении вазоконстрикции необходима блокада двух видов рецепторов [102]. Необходимость такого воздействия заключается в наличии перекрестного взаимодействия между разными видами рецепторов [107]. 34 Еще одним свойством ЭТ является его слабый вазодилатирующий эффект. Путем стимуляции ЭТВ можно добиться высвобождения вазодилататоров: оксида азота и простациклина (простагландин I2) [44]. При сбалансированном состоянии ЭТВ не оказывают существенного влияния на сосудистый тонус [101] и доказать его вазодилатирующий эффект сложно, но при наличии легочной гипертензии, это становится возможным. Необходимо либо избирательно произвести стимуляцию этих рецепторов низкоконцентрированным ЭТ-1, либо селективно блокировать ЭТВ [101]. При высокой концентрации вазодилататора агонистов утрачивается и незначительный находится под эффект воздействием ЭТВ как мощной устойчивой вазоконстрикции [101]. Вышеописанные свойства эндотелина приводят к ремоделированию сосудов легких и интерстиция (рисунок 3). Путем воздействия на оба вида рецепторов он способствует пролиферации гладкомышечных клеток, расположенных в артериях легких человека [23,6]. Путем активации ЭТВ эндотелин стимулирует пролиферацию эндотелиальных клеток человека [25]. Воздействие ЭТ приводит также к активации и пролиферации фибробластов с отложением фибрина во внеклеточном пространстве. С учетом доказанного воздействия эндотелина на сосудистую стенку, приводящего к ремоделированию сосудов, возникает вопрос о его этиологической роли в развитии ЛГ. В исследовании B. Hocher было показано, что трансгенная экспрессия ЭТ в легких у мышей не приводит к развитию ЛГ, но провоцирует воспаление и незначительный фиброз в легких [45]. 35 Рисунок 3. Патогенез развития легочной гипертензии С учетом известных данных о патогенезе ЛГ было разработано несколько антагонистов рецепторов эндотелина [10]. Их различие заключается в точках приложения на ЭТА и ЭТВ. Только три препарата имеют доказательную базу при лечении ЛАГ. К ним относятся бозентан, ситаксентан и амбризентан. В данной работе хотелось обратить внимание на препарат бозентан - первый антагонист эндотелиновых рецепторов, зарегистрированный в 2006 г. на территории Российской Федерации для лечения ИЛГ. Он продемонстрировал наибольшее сродство с ETА/ЭТВ 40:1. Бозентан блокирует сразу два вида эндотелиновых рецепторов, что наиболее эффективно при лечении больных с ИЛГ. Существуют убедительные данные об активации эндотелиновой системы при всех вариантах ЛГ у людей [80]. При ЛГ повышается уровень продукции ЭТ-1 в легких и плазме крови. Повышение эндотелина коррелирует с тяжестью заболевания, включая степень ремоделирования сосудов легких, измеренную при помощи внутрисосудистого ультразвука [35]. Также в клинических 36 исследованиях доказан тот факт, что ЭТ-1 способствует развитию дисфункции эндотелия ассоциированной с ЛГ. Скорее всего ЭТ-1 активируется вторично при ЛГ, нежели является первичным в патогенезе ЛГ. В одном исследовании на крысах было показано, что длительная инфузия ЭТ-1 приводит к снижению ответа легочных сосудов на оксид азота, но не является провоцирующим фактором ЛГ [81]. Изолированное повышение продукции ЭТ-1 не приводит к ЛГ у животных [45], что доказывает многофакторный генез ЛГ. В легочной ткани и сосудах легких у людей с ЛГ была показана большая способность к связыванию ЭТ-1 [23]. На моделях животных и легких человека было показано, что способность элиминации ЭТ-1 из циркуляции снижена при различных видах ЛАГ, скорее всего вследствие снижения активности ЭТВ [27]. До сих пор остается непонятным, почему и какие патологические условия влияют на эндотелиновые рецепторы и какая связь между ними. Несмотря на все вопросы, антагонисты рецепторов эндотелина доказали свою эффективность во всех доклинических исследованиях по лечению ЛГ [63,54]. Антагонисты ЭТ рецепторов улучшают гемодинамику, приводят к уменьшению гипертрофии ПЖ и повышению выживаемости. Они продемонстрировали свои возможности в изменении процесса ремоделирования легочных артерий, снижении развития легочного фиброза и улучшении эндотелиальной функции сосудов легких. Во многих странах мира бозентан разрешен с 2001 года. В начале его рекомендовали для лечения ЛАГ III ФК (в Европе) и III/IV ФК (в США и Канаде). В ранних исследованиях, с проведением гемодинамической оценки, было показано, что бозентан действует как неселективный вазодилататор сосудов легких [122]. Во второй фазе рандомизированного плацебо контролируемого исследования (АС-351), выполняемого при участии 32 пациентов с ЛАГ, было показано существенное улучшение гемодинамики в группе пациентов получавших бозентан. Это проявлялось снижением легочно сосудистого сопротивления (ЛСС) до 223дин*сек*смˉ5 в течение 12 недель лечения, и соответственно было зафиксировано увеличение ЛСС до 191 37 дин*сек*см-5 в группе контроля. По сравнению с плацебо в группе бозентана пройденная дистанция в тесте 6-ти минутной ходьбы увеличилась на 76 метров [68]. В следующей III фазе исследования (BREATHE-1) было показано, что бозентан в группе лечения увеличивает пройденную дистанцию в Т6МХ на 44 метра через 16 недель лечения, в сопоставлении с группой сравнения. Также было существенное улучшение при оценке степени одышки по Боргу, улучшение функционального класса согласно ВОЗ и времени до клинического ухудшения состояния больных. В исследовании BREATHE-1 проводилась оценка безопасности двух дозировок 125 мг или 250 мг 2 раза в день. Два варианта дозировки показали свою эффективность в виде увеличения пройденной дистанции в Т6МХ, однако повышение уровня аминотрансфераз более чем в три раза по сравнению с верхней границей нормы чаще встречалось при дозе 500мг в день (14%) в сравнении с терапией 250 мг в день (4%). Учитывая побочные эффекты, для постоянной терапии была рекомендована доза 125 мг 2 раза в день. Основной побочный эффект данного препарата - гепатотоксичность. Для контроля безопасности препарата под эгидой Европейского общества было организовано наблюдение за пациентами с динамической оценкой функции печени. В течение 30 месяцев были собраны данные у 4994 пациентов, из которых 79% получали терапию бозентаном на территории Европы в течение всего этого периода [48]. Наблюдение показало повышение уровня аминотрансфераз лишь у 10.1% пациентов. После отмены препарата уровень аминотрансфераз возвращался к исходным величинам и в последующем не было признаков нарушения функции печени. В дальнешем, в наблюдение были включены пациенты из двух рандомизированных исследований (АС-351 и BREATHE-1), где было пролечено 169 пациентов бозентаном с ЛАГ. В исследовании АС-351 доказана 96 и 89% выживаемость в течение 1 и 2 лет терапии, соответственно. В исследовании BREATHE-1 85% и 70% пациентов оставались живы на монотерапии бозентаном в конце 12 и 24 недельной терапии, соответственно 38 [75]. В другом ретроспективном исследовании был проведен анализ 103 пациентов с ИЛГ, получавших бозентан в качестве основного лечения. По результатам исследования выживаемость через 1 и 2 года составила 90% и 87%, и выживаемость без осложнений 61% и 44%, соответственно [91]. Не было никакой разницы в выживаемости между группой пациентов с III ФК ИЛГ, получавших бозентан, и соответствующей группой пациентов, получавших лечение эпопростенолом [109]. В исследование BREATHE-1 были включены пациенты только с III - IV ФК (ВОЗ), в то время как, эффективность лечения у пациентов на ранних стадиях заболевания была не известна. В связи с этим было спланировано исследование EARLY, в котором изучается эффективность терапии бозентаном в группе пациентов с симптоматической ЛАГ со II ФК. В общем, было включено 185 пациентов с ЛАГ. Конечные результаты данного исследования еще не были опубликованы. Однако, предварительные результаты показали существенное снижение ЛСС, при этом нет существенного прироста пройденной дистанции в Т6МХ, также было зафиксировано снижение случаев клинического ухудшения - 77% против группы плацебо. Данное исследование впервые поддерживает гипотезу о том, что ранняя терапия способна пролонгировать время до клинического ухудшения состояния больного. В литературе опубликованы данные об эффективности терапии бозентаном у больных с ИЛГ III - IV ФК. В 2012 году закончилось исследование EARLY, в котором изучалась эффективность терапии бозентаном у пациентов с ИЛГ II ФК. Окончательные результаты этого исследования пока неизвестны. До сегодняшнего времени в Российских источниках не встречалось данных о лечении бозентаном больных с ИЛГ III - IV ФК и о сравнении эффективности терапии у разных групп пациентов (II и III - IV ФК). У больных с ЛГ методом выбора для оценки гемодинамики является КПОС. Некоторые параметры гемодинамики могут быть измерены методом ЭхоКГ. В международной литературе данные о корреляции показателей, 39 измеренных инвазивно и неинвазивно, противоречивы. В Российских источниках таких данных нет. Нарушение гемодинамики приводит к увеличению размеров сердца и изменению его функции. Существует ряд показателей ЭхоКГ, отражающих функциональное состояние сердца при нарушении гемодинамики в легких. В литературе встречаются данные об изменении некоторых показателей во время ОФП. Однако, не проводилась комплексная оценка этих показателей во время ОФП и их корреляции с показателями центральной гемодинамики. Также представляет интерес оценка показателей ЭхоКГ исходно и на фоне терапии бозентаном у больных с ИЛГ разного ФК. 40 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1. Клинический материал В исследование включены пациенты, наблюдавшиеся в ФГБУ "РКНПК" МЗ РФ с сентября 2009 г. по апрель 2012 г. За данный период было обследовано 42 пациента с диагнозом идиопатическая легочная гипертензия. 2.2 Исследуемые группы/дизайн исследования Пациентам, впервые поступившим в условия стационарного отделения «Системных гипертензий» с подозрением на наличие ЛГ, было проведено комплексное клинико - инструментальное обследование для подтверждения диагноза ИЛГ. включавшему Обследование выполнялось по единому протоколу, опрос больного, клинический осмотр, анализ лабораторных показателей (клинический, биохимический и коагулогический анализы крови, общий анализ мочи, анализ крови с определением уровня Д - димера, мозгового натрийуретического пептида, антитромбина III, протеина С, анализ крови на антифосфолипидные антитела проводился в лаборатории на базе Института ревматологии РАМН, регистрация электрокардиограммы (ЭКГ), рентгенография органов грудной клетки с контрастированием пищевода в двух проекциях, трансторакальная ЭхоКГ с технологией ТМД, исследование функции внешнего дыхания (ФВД) с бронходилататором, при необходимости выполнялась МРТ или МСКТ с контрастированием. Завершающим этапом верификации диагноза ИЛГ было проведение КПОС с выполнением ОФП. За два часа до КПОС выполнялось ЭхоКГ исследование. В дальнейшем производился анализ полученных результатов и сравнение ЭхоКГ параметров с данными КПОС. Помимо оценки гемодинамических показателей прямым и непрямым методом, выполнялся тест 6-ти минутной ходьбы (Т6МХ) для определения толерантности к физическим нагрузкам и функционального класса (ФК) легочной гипертензии. 41 После выполнения КПОС больные были разделены на две группы: в первую группу вошли пациенты с сохранной вазореактивностью сосудов легких (ОФП(+)), а во вторую - с отсутствием вазореактивности (ОФП(-)) (рисунок 4). Рандомизации групп пациентов в данном исследовании не проводилось из-за тяжести состояния больных. Рисунок 4. Дизайн исследования В таблице 2 приведены данные обеих групп. Исходно группы не отличались по длительности заболевания, однако была достоверная разница в тяжести состояния больных. У пациентов во II группе толерантность к физическим нагрузкам была значительно ниже, чем в I группе (в которой преобладал II ФК). У пациентов во II группе уровень NT-proBNP был выше, чем в I группе (p < 0,05) (таблица 2). Пациентам рекомендациям) с ОФП(-) (согласно Национальным была назначена следующая терапия: и Европейским антикоагулянты, диуретики, сердечные гликозиды, неселективный антагонист рецепторов 42 эндотелина - бозентан. Схема лечения бозентаном проводилась согласно инструкции к препарату: для взрослых начальная доза составляет 62.5 мг 2 раза/сут в течение 4 недель, затем дозу увеличивают до поддерживающей - 125 мг 2 раза/сут под контролем показателей гемодинамики. Для контроля безопасности проводилась оценка уровня печеночных ферментов. В конце 3-х месячной терапии у всех больных произведена оценка эффективности проводимого лечения. Контроль за состоянием пациентов оценивался с помощью Т6МХ, ЭхоКГ исследования, повторной КПОС (рисунок 4). Таблица 2 Клиническая характеристика групп больных, в зависимости от вазореактивности сосудов легких при ингаляции NO ИЛГ Показатели I группа, n=20 II группа, n=22 ОФП(+) ОФП(-) Возраст, лет 38,1±8,9 39,4±12,5 Пол 20 ж/ 0 м 19 ж/ 3 м Ɛ Длительность заболевания, лет 2,6 ; 1,6 Ɛ; 0,6 (0,4 - 2,0) 0,7 (0,4 - 2,0) Ɛ Продолжительность заболевания, лет 5,7 ; 3,4 Ɛ; 3,0 (2,0 - 6,5) 3,0 (1,0 - 5,0) Т6МХ, метры 445,9±93,4 363,4±77,7 ** Одышка по Боргу, баллы 2,9±1,51 3,9±1,53 * ФК (ВОЗ), [x] 2,1±0,6 2,9±0,5 Синкопе, % 40 20 NT-proBNP , пг/мл 202,7 (85,8 - 451,0) 2303,5 (879,2 - 3005,0) Ɛ * Примечание: * p < 0,05; ** p<0,01. [x] - среднее значение. Ɛ - представлены средние значения длительности и продолжительности заболевания, т.к. распределение показателей неправильное то ниже указана медиана (25-й - 75-й процентили). Пациентам с ОФП(+) (согласно Рекомендациям по лечению ИЛГ) была назначена терапия антагонистами кальция в максимально переносимых дозах. Через 8 недель всем пациентам была проведена оценка состояния клинического статуса по данным Т6МХ и оценки степени одышки по Боргу. На фоне положительного продолжалась. эффекта, оцененного Положительным по результатом Т6МХ, проводимая считалось, если терапия пациенты 43 достигали II ФК и прироста дистанции в Т6МХ до абсолютной величины более 380 метров. Пациентам без эффекта от проводимого лечения к базовой терапии (антагонистами кальция, антикоагулянтами или антиагрегантами) был добавлен бозентан (по схеме). После этого, наблюдение продолжалось еще в течение 12 недель. На заключительном этапе всем пациентам так же был выполнен Т6МХ, ЭхоКГ исследование, повторная КПОС. На фоне 8 недель терапии достоверное отличие в группах АК и АК+БЗ было только по продолжительности заболевания и дистанции в пробе с 6-ти минутной ходьбой. Была тенденция в различие выраженности симптомов сердечной недостаточности (p>0,05) (таблица 3). Таблица 3 Клиническая характеристика группы с ОФП(+) на фоне терапии Показатели АК, n=9 АК+БЗ, n=11 Возраст, лет 38,0±11,7 38,1±6,4 Пол 9 ж/ 0 м 11 ж/ 0 м Длительность заболевания, лет 4,4 Ɛ 0,4 Ɛ 2,0 (0,5 - 4,0) 0,5 (0,0 - 0,5) Ɛ Продолжительность заболевания, лет 8,2 * 2,6 Ɛ 5,0 (2,0 - 18) 2,0 (1,0 - 3,0) Т6МХ, метры 512,2±87,6 * 414,9±76,6 Одышка по Боргу, баллы 2,8±1,3 3,0±1,7 ФК (ВОЗ), [x] 1,7±0,5 2,4±0,5 Синкопе, % 44 36 Ɛ Примечание: * р < 0,05; - представлены средние значения длительности и продолжительности заболевания, т.к. распределение показателей неправильное то ниже указана медиана (25-й - 75-й процентили). 2.3. Инструментальные методы исследования Всем пациентам проводилось клиническое обследование согласно Российским рекомендациям по диагностике и лечению ЛГ [1], динамическое наблюдение за пациентами с назначением необходимой терапии и коррекцией лечения под Использовались контролем приборы клинических и аппаратура и для инструментальных проведения данных. клинического 44 обследования и наблюдения за больными, разрешенные к применению на территории РФ. Функциональный класс оценивали по классификации ВОЗ (модифицированный вариант классификации Нью - Йоркской Ассоциации Сердца (ВОЗ)). 2.3.1. Исследование уровня NT-proBNP Для исследования нейрогуморального статуса пациентов с ИЛГ образцы венозной крови помещали в пробирки с этилендиаминтетраацетатом (ЭДТА), после центрифугирования полученную плазму немедленно замораживали и хранили при температуре -70°С. Уровень NT-proBNP определяли электрохемилюминисцентным методом на анализаторе "Elecsys 2010, Roche" с помощью наборов "proBNP II , Roche" (Германия). 2.3.2. Электрокардиографическое исследование Регистрацию электрокардиограмм выполняли на трехканальном электрокардиографе "General Electric 1200 ST" (США) в 12 общепринятых отведениях. Определяли наличие аритмий, нарушение проводимости. Наличие признаков дилатации и гипертрофии правых отделов выполняли по общепринятым критериям. 2.3.3. Рентгенологическое исследование Рентгенография органов грудной клетки проводилась в двух проекциях: прямой и передней левой косой с контрастированием пищевода бариевой смесью на аппарате "Philips Medio 65 CP-H". Рентгенологическое исследование позволяет уточнить этиологию ЛГ: выявить интерстициальные заболевания легких, приобретенные и врожденные пороки сердца. По косвенным признакам возможно судить о тяжести ЛГ, поэтому проводилась оценка выраженности второй дуги по левому контуру сердца, расширение корней легких, увеличение 45 правых отделов сердца, повышения прозрачности легочных полей на периферии за счет обеднения легочного рисунка. 2.3.4. Магнитно - резонансная томография МРТ сердца и магистральных сосудов проводилась на томографе "Magneton Avanta" 1,5 Т (Siemens, ФРГ). При анализе проводилась синхронизация с ЭКГ. МРТ проводилась практически всем пациентам для исключения наличия врожденных и приобретенных пороков сердца со сбросом крови слева направо и определением легочно - сосудистого соотношения. 2.3.5. Мультиспиральная компьютерная томография Исследование проводилось на мультиспиральном компьютерном томографе "Aquilion" (Toshiba, Япония). Пациентам была выполнена МСКТ сердца с контрастированием и с ЭКГ синхронизацией, а также ангиопульмонография. Данное исследование выполнялось пациентам на этапе дифференциальной диагностики для исключения врожденных пороков сердца, интерстициальных заболеваний, дефектов крупных сосудов, возможной тромбоэмболии в систему легочной артерии и ее ветвей или реканализованных тромбов. 2.3.6. Тест 6-ти минутной ходьбы Т6МХ проводился пациентам преимущественно в утренние часы, через 3 - 4 часа после завтрака и последнего приема любых препаратов. За 10 минут до теста пациент должен был спокойно посидеть, в это время он получал инструкцию о том, как следует вести себя в течение следующих 6-ти минут. Тест выполнялся в коридоре длиной 50 метров, где были метки каждый 1 метр. Пациент должен был пройти максимальное расстояние за 6 мин., однако при появлении одышки или слабости больной мог снизить темп ходьбы или остановиться для отдыха. По истечении 6-ти минут подсчитывалась пройденная дистанция, далее пациентом самостоятельно заполнялся опросник для оценки 46 выраженности одышки (шкала оценки одышки по Боргу - см. приложение 1). Определение ФК пациента зависело от дистанции, пройденной в Т6МХ. Дистанция 426-550 метров соответствует I ФК, 301-425 м- II ФК, 151-300 м- III ФК, ≤150 м- IV ФК. Приложение 1 Шкала оценки одышки по Боргу 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. отсутствует или очень, очень слабая (едва заметная) очень слабая слабая умеренная более тяжелая тяжелая очень тяжелая очень, очень тяжелая максимальная Примечание: Пациенту необходимо выбрать одно из чисел, отражающее степень одышки, которую он испытывает после выполнения теста 6 - минутной ходьбы. 2.3.7. Катетеризация правых отделов сердца КПОС выполнялась на аппарате "Philips Allure FD 10" с пакетным обеспечением Haemo Sphere. КПОС выполнялось в момент верификации диагноза ИЛГ всем пациентам. Во время МСКТ сосудов легких из - за разрешающей способности аппарата возможна оценка сосудистого русла только до уровня субсегментарных ветвей. Поэтому некоторым пациентам, при необходимости во время КПОС, дополнительно была выполнена диагностическая ангиопульмонография для исключения тромбозов более мелких ветвей сосудов легких. Во время КПОС проводилась оценка тяжести гемодинамических изменений и оценка вазореактивности сосудов легких при проведении ОФП. Во время данного исследования оценивались следующие параметры: давление в правом предсердии, давление в легочной артерии (систолическое, диастолическое, среднее), давление заклинивания в легочной артерии (ДЗЛА), сердечный выброс (определялся методом Фика), легочное и 47 системное сосудистое сопротивление, насыщение кислородом артериальной и венозной крови. Во время исследования проводился постоянный мониторинг уровня АД, ЭКГ. Положительными критериями наличия у пациента ЛГ считалось: срДЛА более 25 мм рт.ст. в покое, давление ДЗЛА менее 15 мм рт.ст., ЛСС более 3 мм рт.ст./л/мин (единицы Вуда). Помимо оценки важных гемодинамических показателей еще одной целью являлось проведение ОФП (с определением вазореактивности сосудов легких), что определяло дальнейший выбор тактики лечения (у пациентов с ОФП(+) эффективна ОФП терапия АК). Для проведения использовались короткодействующие вазодилататоры (с маленьким периодом полувыведения для исключения осложнений, например длительного гипотензивного эффекта у больных со сниженным наполнением ЛЖ), воздействующие на малый круг кровообращения: простагландин Е1 и ингаляционный оксид азота (таблица 4). В нашей работе всем пациентам была выполнена проба с оксидом азота. Проба с вазапростаном была проведена лишь небольшому количеству пациентов (8 человек), поэтому данные о пробе с ПГ Е1 из анализа были исключены. На следующий день после ОФП пациентам проводилась неинвазивная "проба" с бозентаном. В утренние часы пациент принимал 125 мг бозентана перорально. Для данного препарата TCmax через 3-5 часов, поэтому через 3,5 часа пациентам выполнялось ЭхоКГ исследование по стандартному протоколу. При последующем анализе динамики не получено, поэтому результаты по неинвазивной пробе с бозентаном в работу не включены. Таблица 4 Препараты, используемые при проведении ОФП Препарат Оксид азота ПГ Е1 Путь Т 1/2 Стартовая Лечебная доза Длительность введения доза введения Инг. 15-30 сек. 10 ррм 20-40 ррм 5-10 мин. в/в 3 мин. 5 нг/кг/мин. до 30 нг/кг/мин. 30-40 мин. Примечание: в/в - парентеральный путь введения; инг. - ингаляционный путь введения; ррм - концентрация частицы NO в газовой смеси. 48 Критериями положительного вазореактивного ответа во время ОФП считалось: снижение срДЛА более чем на 10 мм рт.ст. от исходных величин, достижении абсолютной величины срДЛА менее 40 мм рт.ст. при увеличении или отсутствии динамики сердечного выброса [31]. Если во время пробы у пациентов диагностировали повышение среднего давления в правом предсердии и среднего давления ЛА, низкий сердечный выброс и снижение сатурации венозной крови кислородом - это свидетельствовало о худшем прогнозе. У этих пациентов сразу была назначена базовая терапия антагонистом эндотелиновых рецепторов бозентаном (по схеме). После трехмесячной терапии бозентаном всем пациентам повторно была выполнена диагностическая КПОС с целью контроля за показателями центральной гемодинамики. 2.3.8. Комплексная эхокардиография с технологией тканевой миокардиальной допплерографии Комплексное эхокардиографическое исследование проводилось на ультразвуковых аппаратах системы "Phillips" IE 33 (Германия) и GE Vivid 7 (США). За два часа до КПОС было выполнено ЭхоКГ исследование с определением показателей исходно и после пробы с NO. Данные ТМД были обработаны с использованием программы Echopac, GE. Обследование проводилось по стандартному протоколу эхокардиографического исследования с использованием следующих методик: двухмерная ЭхоКГ, режим М - моde, допплерэхокардиография (режим импульсно- и постоянно - волнового допплера), режим цветного доплеровского картирования кровотока. У всех пациентов получали стандартные трансторакальные проекции и сечения. С целью определения фаз сердечного цикла использовалась синхронная запись с ЭКГ. При обследовании пациентов производилась запись на жесткий диск ультразвукового аппарата для последующего просмотра и покадрового анализа различных параметров работающего сердца больного в реальном масштабе и времени. В процессе эхокардиографического исследования проводились 49 измерения форм и размеров камер сердца, внутрисердечных структур, аорты и легочной артерии, исключалось наличие врожденных и приобретенных аномалий развития структур сердца. Выполняли оценку следующих показателей: диаметр левого предсердия (ЛП), аорты; конечно - диастолический (КДР ЛЖ) и конечно - систолический размеры левого желудочка (КСР ЛЖ), переднезадний размер правого желудочка (ПЗР ПЖ),толщину передней стенки правого желудочка (ТПСПЖ); диаметр устья, ствола легочной артерии (ЛА) и ее ветвей; измеряли размеры и объемы обоих предсердий и желудочков, ФВ ЛЖ по Симпсону, FAC; пик Е, пик А, их соотношение Е/А (рисунок 5). Рисунок 5. Схема расположения УЗ-датчика и пример транстрикуспидального диастолического потока в режиме импульсного допплера Примечание: пик Е - скорость раннего и пик А - позднего предсердного наполнения желудочков. Для оценки диастолической функции ЛЖ дополнительно использовались показатели: время изоволюметрического расслабления (IVRT) ЛЖ и время замедления раннего диастолического наполнения (DT). Различают всего три нарушения диастолической функции ЛЖ: 1 тип - незначительная диастолическая дисфункция: Е/А<0.8, DT > 200мс, IVRT ≥ 100мс.; 2 тип псевдонормализация: Е/А - 0.8-1,5; 3 тип - рестрикция: Е/А>2, DT < 160мс, IVRT ≤ 60мс. Для оценки обнаружения диастолической дисфункции ПЖ 50 определялись следующие показатели: Е/А<0,8 свидетельствовало о нарушенной релаксации; Е/А от 0,8 до 2.1 с отношением Е/E'>6 говорило о псевдонормальном расслаблении ПЖ; Е/А>2.1 и DT<120мс- о рестриктивном типе расслабления ПЖ. Проводился расчет уровня систолического давления в ЛА (СДЛА) после получения цифр ГДсТК и давления в полости ПП: СДЛА= ГДсТК+ДПП. Давление в правом предсердии определялось с учетом диаметра и степени коллабирования НПВ. Была выполнена количественная обработка ТМД с оценкой систолической и диастолической функции ПЖ в режиме off - line. Проводилась оценка глобальной и региональной сократимости продольных волокон миокарда (Tissue Velocity Imaging (TVI)), показатель деформации (Strain rain). Запись ЭхоКГ исследования была синхронизирована с ЭКГ, для сопоставления с сердечным циклом, производилась запись 3-5 сердечных циклов во время задержки дыхания из четырехкамерной позиции. Оценка глобальной функции производилась в области фиброзного кольца трикуспидального и митрального клапанов на латеральной и септальной стенках. При оценки региональной сократимости контрольный объем устанавливался по центру исследуемого сегмента, направление луча и исследуемой стенки было максимально параллельно (с погрешностью не более 20°). выполнена с помощью показателей Оценка глобальной функции стандартной ЭхоКГ: 1. индекс сократимости - FAC; 2. показатель экскурсии кольца ТК - TAPSE. Также оценивались показатели глобальной функции ПЖ при исследовании в режиме TVI: 1. индекс сердечной производительности - Tei index'; 2. также на уровне кольца ТК производилась оценка пика S' (если S'<10см/сек), отражающего систолическую функцию ПЖ и пика E' - диастолическую функцию ПЖ. Тканевые показатели S', E' оценивались в области кольца (рисунок 8), базального, среднего, апикального сегментов от латеральной стенки ПЖ, ЛЖ и МЖП. С последующим анализом изменения этих скоростных показателей во время проведения неинвазивной ОФП и на фоне лечения бозентаном. Кроме 51 этого, данные с транстрикуспидального потока и данными ТМД позволили рассчитать соотношение E/E', которое использовалось для оценки диастолической функции ПЖ. О дисфункции ПЖ говорили следующие показатели: соотношение Е/А (<0,8 или 2,1>), DT<120мс, а также соотношение E/E'>6. В режиме TVI были измерены IVRT, IVCT, ET для их дальнейшего использования при расчете Tei index' по формуле: (IVRT+IVCT/ET). Показатель более 0,55 говорил об ухудшении систолической функции ПЖ. В апикальной четырехкамерной позиции были подсчитаны конечно - диастолическая и систолическая площадь ПЖ и рассчитан показатель FAC: (end - diastolic area end - systolic area)/ end - systolic area х 100. FAC<35 % говорит о сниженной функции ПЖ (рисунок 6). При незначительной дисфункции ПЖ В норме Рисунок 6. Параметр При выраженном снижении насосной функции ПЖ эхокардиографии FAC, отражающий систолическую функцию ПЖ Другим наиболее простым и не требующим длительного анализа является показатель TAPSE. В области латеральной стенки фиброзного кольца ТК устанавливается курсор и в режиме М - mode выполняется оценка экскурсии кольца ТК (рисунок 7). 52 Рисунок 7. Оценка экскурсии кольца трикуспидального клапана Рисунок 8. Оценка систолической и диастолической функции миокарда ПЖ по данным ТМД В работе использовалась ТМД с оценкой деформации миокарда ПЖ (Strain). Во время записи луч доплера шел строго параллельно исследуемому сегменту стенки с частотой кадров 211. Запись графических изображений выполнена по 3 цикла, синхронизирована с ЭКГ с последующим анализом в режиме off - line. Режим Strain позволяет производить оценку систолической и диастолической функции миокарда как на глобальном, так и на региональном уровне. Принимая во внимание то, что метод угол - зависимый и требует четкого параллельного направления луча и исследуемого участка, анализ был выполнен только в базальном и среднем сегментах стенок обоих желудочков. 2.4. Статистические методы Статистическая обработка данных проводилась с использованием компьютерной программы Statistica v. 10 for Windows (StatSoft Inc., USA). Статистической обработкой материала предусматривалось получение комбинационных таблиц, диаграмм, графиков и аналитических показателей: структуры (р), средних величин (М) и стандартных отклонений (±std). Проверка соответствия распределения показателей нормальному закону проводилась по величине коэффициентов асимметрии и эксцесса, и критерия Колмогорова - Смирнова. При нормальном распределении значения определялись среднее (М) и стандартное отклонение (σ). При распределении, 53 отличном от нормального - медиана (Ме) и интерквартильный размах (25-й процентиль; 75-й процентиль). Для сравнения количественных показателей разных групп пациентов для нормально распределенных переменных использовался t - критерий Стьюдента. Непараметрические статистические методы (критерий Манна - Уитни и критерий Вилкоксона) применялись в тех случаях, когда закон распределения исследуемых величин отличался от нормального. Для выявления неинвазивных предикторов ответа на ОФП был выполнен дискриминантный анализ. Для определения степени выраженности взаимосвязи показателей использовался корреляционный анализ. Оценка выраженности корреляции была выполнена с использованием следующей классификации: ≤0,3 - слабая; 0,3-0,5 - средняя; 0,5-0,7 - высокая; ≥0,7 -очень высокая. С целью оценки чувствительности и специфичности использовали ROC-анализ. При выполнении данного анализа были выявлены точки, по определенным показателям, для деления пациентов на группы с сохранной вазореактивностью легких и с ее отсутствием. Так же была построена диаграмма рассеяния Блэнда - Альтмана с целью сопоставления данных, полученных инвазивным и неинвазивным методом исследования (КПОС и ЭхоКГ), по уровню систолического давления в легочной артерии. В ходе анализа различия определялись как статистически значимые при достигнутом уровне значимости p < 0,05 54 ГЛАВА 3. СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ 3.1. Острые фармакологические пробы 3.1.1 Оценка вазореактивности сосудов легких по данным катетеризации правых отделов сердца При проведении КПОС значение ДЗЛА находилось в пределах нормы, поэтому всем больным была проведена ОФП с NO. В соответствии с критериями положительного ответа [31] пациенты были разделены на две группы: в первую группу были включены пациенты с ОФП(+), во вторую группу - пациенты с ОФП(-) (рисунок 4). Положительным ответом считалось снижение срДЛА более 10 мм рт.ст. и достижение абсолютной величины срДЛА менее 40 мм рт.ст., без изменения или увеличения СВ во время ингаляции NO. Критерии положительного вазореактивного ответа были у пациентов в I группе ОФП(+), у пациентов во II группе критериев положительного ответа во вермя ОФП не было (таблица 5). Таблица 5 Динамика показателей КПОС во время проведения ОФП с оксидом азота КПОС Показатели СДЛА ДДЛА срДЛА СВ, л/мин ЛСС, дин*сек/см⁵ I группа ОФП(+) (n=20) до NO после NO 79,26±14,5 48,8±11,4* 31,0±5,8 17,9±5,5* 48,8±7,9 30,5±7,9* 4,7±1,4 5,2±1,0 748,7±247,1 430,1±190,7* II группа ОФП(-) (n=22) до NO после NO 102,4±32,6 99,3±31,4* 51,0±16,9 50,3±16,2 69,6±20,8 67,9±20,3 3,0±0,75 3,3±0,99* 1738,5±657, 1606,3±664, 4 2 Норма 15-30 8-15 9-18 4,0-8,0 <250 Примечание: * p < 0,05 Единица измерения СДЛА, ДДЛА, срДЛА - [мм рт.ст.]. Сравнение данных двух групп показало, что пациенты во II группе исходно имели более выраженные гемодинамические нарушения, чем больные из I группы. Во II группе уровень СДЛА, ДДЛА, срДЛА был выше, а СВ и сердечный индекс (СИ) - ниже (таблица 6). 55 Таблица 6 Сопоставление показателей, полученных во время КПОС, между двумя группами Переменная СДЛАисх, мм рт.ст. СДЛА NO, мм рт.ст. ДДЛАисх, мм рт.ст. ДДЛА NO, мм рт.ст. срДЛАисх, мм рт.ст. срДЛА NO, мм рт.ст. СВисх, л/мин СВ NO, л/мин ЛССисх, дин *сек/см5 ЛСС NO, дин *сек/см5 сДПП, мм рт.ст. срДПП, мм рт.ст. сДПЖ, мм рт.ст. SaO2, % SvO2, % СИ, л/мин *м2 УО, мл ОЛСС, дин *сек/м2/см5 NT-proBNP , пг/мл Т6МХ, метрах Индекс по Боргу I группа ОФП(+) (n=20) 79,3±14,5 48,8±11,4* 31,0±5,8 17,9±5,5 48,8±7,9 30,5±7,9 4,7±1,4 5,2±1,0 748,7±247,1 430,1±190,7 6,0±4,3 4,25±3,3 67,7±18,1 96,1±6,4 69,3±8,9 3,0±0,8 68,7±21,2 1177,7±469,4 964,9±915,0 445,9±93,4 2,9±1,5 II группа ОФП(-) (n=22) 102,4±32,6 * 99,3±31,4 * 51,0±16,9 * 50,3±16,2 * 69,6±20,8 * 67,9±20,3 * 3,0±0,75 * 3,3±0,99 * 1738,5±657,4 * 1606,3±664,2 * 13,4±6,7 * 9,75±6,4 * 97,0±26,5 * 92,8±6,5 55,9±11,1 * 1,8±0,7 * 38,4±14,7 * 2661,4±1348,1 * 2167,0±1670,3 ** 363,4±77,7 ** 3,8±1,4 * Примечание: * p < 0,05; ** p<0,01 Пациенты во II группе исходно помимо более выраженных изменений гемодинамики, были тяжелее по клиническому состоянию и имели более выраженные признаки сердечной недостаточности (УО ниже на -30,3 мл (p < 0,05), уровень белка NT-proBNP был выше на +1202,2 пг/мл (p<0,01) в сравнении с I группой). Оценка клинического состояния выполнена с помощью Т6МХ, данные этого показателя были существенно ниже во II группе, чем в I группе (-82,7, p < 0,05). Кроме Т6МХ оценивалась степень выраженности одышки по индексу Борга, данный показатель был выше у пациентов во II группе (таблица 6). 56 Сравнивались следующие показатели: СДЛА, ДДЛА, срДЛА, СВ, ЛСС после пробы с NO между двумя группами, различия также были достоверны (таблица 6). Во второй группе после пробы не было достигнуто значимого снижения СДЛА и срДЛА (рисунок 9). Рисунок 9. Результаты динамики данных давления в ЛА в двух группах во время ОФП Примечание: I группа - пациенты с ОФП(+), II группа - пациенты с ОФП(-) * p < 0,05 КПОС является методом верификации диагноза ИЛГ. Во время данной процедуры, согласно результатам ОФП, больные были разделены на две группы: с положительной и отрицательной вазореактивностью сосудов легких. Пациенты с отрицательной вазореактивностью (II группа) исходно имели худшие показатели КПОС, чем пациенты с положительной вазореактивностью сосудов легких (I группа). При сопоставлении данных КПОС между двумя группами видно, что во II группе данные давления в ЛА, ЛСС и ОЛСС, а также СВ и СИ были ниже, чем в I группе. В связи с более выраженными изменениями показателей центральной гемодинамики у пациентов во II группе были выше показатели NT-proBNP , отражающие дисфункцию сердца. Также во II группе толерантность к физическим нагрузкам была снижена в большей степени, чем в I группе. 57 3.1.2. Результаты оценки функционального состояния правого желудочка, во время острой фармакологической пробы, по данным комплексного эхокардиографического исследования Исходно и после 10 минут ингаляции NO всем пациентам было выполнено комплексное ЭхоКГ исследование, включающее оценку уровня СДЛА; определение параметров глобальной систолической функции ПЖ ( Tei index', FAC, S'тк) и диастолической функции ПЖ (E/Aтк, E'тк и соотношение E/E'тк). Также выполнен анализ региональных показателей ТМД от свободной стенки ПЖ. Поскольку КПОС является методом выбора для верификации ИЛГ, то пациенты были разделены на группы с ОФП(+) и ОФП(-), согласно результатам этого исследования. По данным ЭхоКГ у пациентов в I группе СДЛА до ингаляционной пробы составило 69,7±13,9 мм рт.ст., после пробы - 42,4±9,1 мм рт.ст. (p < 0,05). Во II группе величины уровня СДЛА остались практически неизменными: показатели СДЛА до пробы составили 110,4±27,0мм рт.ст., после пробы - 104,8±26,4мм рт.ст. (p < 0,05). В I группе анализ полученных данных Tei index' и FAC не показал значимых изменений. Однако, отмечалась положительная динамика показателей ТМД, отражающих систолическую функцию ПЖ: показатель S'тк вырос на фоне ингаляции NO с 5,9±1,3см/сек, до 7,1±1,5см/сек (р<0,05). Также выполнен анализ данных ЭхоКГ, отражающих диастолическую функцию ПЖ с использованием традиционных показателей и показателей ТМД. Соотношение Е/Атк на фоне пробы с NO увеличилось достоверно. Однако, исходная и последующая величина этого показателя в I группе находились в пределах нормальных значений и особой диагностической информации не представляла (p>0,05). Также были оценены показатели соотношения Е/Е'тк, их достоверной динамики на фоне ингаляции NO получено не было. Однако, отмечалось статистически значимое увеличение диастолического показателя ТМД - E'тк, на фоне проведения пробы: до ингаляции NO - 4,8±1,4см/сек, после - 6,5±1,5см/сек (р<0,05). 58 Во II группе также была выполнена оценка показателей систолической и диастолической функции ПЖ до и после пробы, однако, не было выявлено достоверных изменений полученных параметров, включая показатели ТМД (таблица 7). Таблица 7 Динамика ЭхоКГ показателей во время ОФП с оксидом азота Показатели СДЛАэхокг, мм рт.ст. Tei index FAC Соотношение Е/Атк S'тк, см/сек (-)E'тк, см/сек Соотношение Е/Е'тк I группа ОФП(+) (n=20) До NO После NO II группа ОФП(-) (n=22) До NO После NO 69,7±13,9 42,4±9,1* 110,4±27,0 104,8±26,4* 0,7±0,12 41,1±5,6 1,1±0,2 5,9±1,3 4,8±1,4 6,2±5,9 0,65±0,16 39,5±6,98 1,4±0,3* 7,1±1,5* 6,5±1,5* 5,5±4,6 0,96±0,4 0,91±0,3 27,9±14,4 28,9±15,1 0,8±0,4 0,76±0,4 4,3±1,3 4,3±1,4 2,4±1,1 2,6±1,2 28,3±20,1 23,5±17,7 Примечание: * p < 0,05 При анализе региональных показателей систолической и диастолической функции ПЖ по данным ТМД выявлено, что в группе пациентов с ОФП(+) скорость показателя E' увеличилась только на уровне базального сегмента ПЖ (таблица 8). Таблица 8 Динамика показателей функции ПЖ от региональных отделов по данным ТМД при проведении ОФП I группа ОФП(+) II группа ОФП(-) (n=20) (n=22) Показатели До NO После NO До NO После NO S' б ПЖ, см/сек 5,4±1,4 6,5±1,3 4,0±1,7 3,9±1,7 S' с ПЖ, см/сек 4,3±1,6 4,4±1,4 3,1±1,7 2,98±1,6 S' в ПЖ, см/сек 2,6±2,1 2,8±2,2 2,7±1,1 2,7±1,0 (-) Е' б ПЖ, см/сек 5,5±2,2 6,9±1,9* 2,2±1,3 2,4±1,1 (-) Е' с ПЖ, см/сек 5,4±2,0 6,0±1,8 2,1±1,3 2,2±1,2 (-) Е' в ПЖ, см/сек 3,8±1,7 4,5±1,9 1,7±0,7 1,9±0,7 Соотношение E'/A' б ПЖ 0,77±0,3 1,05±0,4* 0,53±0,5 0,53±0,2 Соотношение E'/A' с ПЖ 0,84±0,28 1±0,27* 0,7±0,5 0,5±0,2 Соотношение E'/A' в ПЖ 1,3±0,9 1,8±1,6 0,6±0,35 0,7±0,34 Примечание: б - базальный, с - средний, в - верхушечный сегмент; * p < 0,05 По данным эхокардиографии только показатели ТМД отразили положительную динамику в группе пациентов с ОФП(+) (рисунок 10): наиболее 59 чувствительными оказались E'тк и S'тк, которые отражают глобальную систолическую и диастолическую функцию миокарда ПЖ. Динамика соотношения Е/А малоинформативна, т.к. этот показатель до и на фоне пробы находился в пределах нормальных значений. В группе пациентов с ОФП() во время ОФП изменения показателей ЭхоКГ выявлено не было (рисунок 11). Рисунок 10. Параметры, отражающие функциональное состояние миокарда ПЖ у пациентов в I группе Примечание: * p < 0,05 28.3 30 25 20 15 10 5 0 23.5 0.96 0.91 0.8 0.76 4.3 II группа до NO 4.3 2.4 2.6 II группа после NO Рисунок 11. Параметры, отражающие функциональное состояние миокарда ПЖ у пациентов во II группе Примечание: * p < 0,05 3.2. Возможности метода эхокардиографии в оценке степени легочной гипертензии и сопоставление его данных с результатами катетеризации правых отделов сердца Выполнено сопоставление ЭхоКГ и КПОС внутри I группы, произведена оценка корреляционных связей между этими методами для оценки уровня СДЛА. Такой же анализ выполнен отдельно для пациентов из II группы. Для 60 оценки объективности метода ЭхоКГ была построена диаграмма рассеяния Блэнда - Альтмана. Данные пациентов из разных групп были также сопоставлены между собой для выявления параметров ЭхоКГ, которые наиболее чувствительны к изменению показателей гемодинамики во время ОФП у пациентов с ОФП(+). 3.2.1. Результаты сравнения ЭхоКГ и КПОС у пациентов с положительным вазореактивным ответом После выполненной ОФП под контролем ЭхоКГ и КПОС был проведен корреляционный анализ для этих двух методов у пациентов в I группе. Результат уровня СДЛА, полученного с помощью ЭхоКГ, зависит от степени регургитации на ТК, т.к. необходима четкая визуализация струи регургитации для получения истинных значений уровня СДЛА. У пациентов в I группе у 70% регургитация на ТК была 2 степени (рисунок 12). До NO 15% 15% После NO 1степень 2степень 70% 1степень 20% 80% 2степень 3степень 3степень 4степень 4степень Рисунок 12. Степень регургитации на ТК у пациентов в I группе на фоне ОФП При оценке корреляций использован прямой эхокардиографический параметр - ГДсТК и расчетный показатель - СДЛА. На фоне ингаляции NO уменьшился процент больных с ТР 2 степени с 70% до 20% (рисунок 11). Из за маловыраженной струи ТР у некоторых пациентов отмечалась недооценка уровня СДЛАэхокг во время ОФП. При этом средние величины СДЛА до и после ингаляции NO между двумя методами инвазивным и неинвазивным достоверно различались (рисунок 13). 61 мм рт.ст. 80 * 79.3 69.7 60 * 48.8 40 42.4 20 0 КПОС ЭхоКГ СДЛА до NO СДЛА после NO Рисунок 13. Уровень СДЛА по данным КПОС и ЭхоКГ во время ОФП в I группе Примечание: * p < 0,01 У пациентов в I группе СДЛА, по данным КПОС, составило в среднем 79,3 мм рт.ст. до ингаляции и 48,8 мм рт.ст. после ингаляции NO. У этих же больных СДЛА, оцененное с помощью ЭхоКГ, составило 69,7 мм рт.ст. и 42,4 мм рт.ст. При выполнении корреляционного анализа получена прямая "сильная" корреляционная связь между двумя методами при оценке уровня СДЛА (таблица 9). Была получена обратная корреляция между КСР ЛЖэхокг и срДЛАкпос (-0,67, р<0,05). Кроме этого получена "слабая" корреляция между ПЗР ПЖэхокг и СВкпос (корр. - 0,46, р<0,05), которая указывает на то, что чем лучше насосная функция сердца и выше СВ, тем меньше дилатация ПЖ (таблица 9). Таблица 9 Корреляции показателей полученных методом ЭхоКГ и во время КПОС в I группе КПОС ЭхоКГ ГДсТКисх СДЛАисх ПЗР ПЖ КСР ЛЖ СДЛАисх ДДЛАисх срДЛАисх 0,79* 0,8* 0,1 -0,27 0,59* 0,59* 0,2 0,1 0,77* 0,78* 0,3 -0,67* сДПЖ СВ 0,84* -0,43 0,85* -0,43 0,25 -0,46* -0,21 0,16 Примечание: * p < 0,05 62 По данным ТМД была выявлена обратная корреляция между показателем S' от региональных сегментов ПЖ и уровнем срДЛА, которые указывают на то, что чем выше срДЛА тем хуже систолическая функция ПЖ на уровне региональных отделов (S' на уровне базального и верхушечного сегментов) (таблица 10). Обратные корреляции, представленные в таблице 10, указывают на то что, чем выше СДЛА, ДДЛА, срДЛА, тем хуже систолическая функция ЛЖ на уровне кольца МК. Прямая корреляция между СВ и показателями ТМД (E'с ЛЖ, S'к ЛЖ (таблица 10)) говорит о том, что чем выше СВ, тем лучше систолическая и диастолическая функция ЛЖ. Таблица 10 Корреляции между показателями глобальной и региональной систолической и диастолической функциями ПЖ, ЛЖ по данным ТМД и КПОС в I группе КПОС СДЛА, ДДЛА, срДЛА, сДПЖ, мм мм мм мм СВ ОЛСС ЛСС ЭхоКГ рт.ст. рт.ст. рт.ст. рт.ст. S'к ПЖ -0,5 -0,74* -1,1 -1,5 4,4 -0,6 -2,7 S'б ПЖ -0,35 -0,6 -0,61* -1,7 0,8 -0,8 -3,6 S'в ПЖ -0,31 -0,25 -0,53* -0,18 0,17 -0,14 -0,33 Е'к ПЖ -0,21 -0,45 -4,3 -2,9 3,5 -1,9 -0,4 Е'б ПЖ -0,32 -0,39 -2,3 -1,4 0,9 -5,1 -1,3 E'с ПЖ -0,4 -0,56* -0,7 -4,0 0,7 -3,7 -3,0 S'к ЛЖ -0,45 -0,60§ -0,52* -0,57* 0,74* -0,52* -0,62§ S'б ЛЖ -0,39 -0,5* -1,8 -3,2 4,2 -1,6 -0,7* E'к ЛЖ -0,28 -0,58 -3,2 -4,8 1,8 -3,3 -3,8 E'с ЛЖ -0,43 -0,42 -0,12 -0,36 0,51* -0,09 -0,11 Примечание: к ПЖ - на уровне кольца ТК, к ЛЖ - на уровне кольца МК, б - базальный сегмент, с - средний, в - верхушечный сегмент, * p < 0,05; § p<0,01 Были выявлены прямые/обратные корреляции метода ТМД и КПОС. Прямая корреляция была между уровнем СВ, СИ, УО при КПОС и показателем S'к ЛЖ (таблица 11). Согласно данным, представленных в таблице 11, чем выше насосная функция сердца по данным КПОС, тем лучше систолическая функция ЛЖ на уровне кольца МК по данным ТМД. 63 Таблица 11 Корреляции показателей, отражающих систолическую функцию по данным ЭхоКГ и КПОС в I группе. КПОС СВисх ЭхоКГ S'к ЛЖ 0,71* СИисх УОисх 0,51* 0,60* Примечание: * p < 0,05 Исх - до начала ингаляции NO Корреляционная связь двух методов (ЭхоКГ и КПОС) при оценке СДЛА на фоне ингаляции NO ослабевала: до NO - 0,8, после NO - 0,65 (таблица 13). У пациентов в I группе также была выявлена прямая корреляция между сДПЖКПОС и СДЛАЭхоКГ (таблица 12). Таблица 12 Корреляционная связь ЭхоКГ и КПОС при оценке СДЛА в I группе до и после пробы с NO КПОС ЛСС, ОЛСС, сДПЖ, дин*сек/ дин*сек/м мм ЭхоКГ см⁵ ²/см⁵ рт.ст. ГДсТКисх 0,79* 0,59* 0,77* 0,46 0,5 0,84§ ГДсТК_NO 0,65* 0,69* 0,71* 0,54 0,2 0,6§ СДЛАисх 0,8* 0,6* 0,78* 0,4 0,5 0,6§ СДЛА_NO 0,65* 0,7* 0,7* 0,26 0,3 0,5 Примечание: * p < 0,05; § p < 0,01. Исх - до начала ОФП, NO - на фоне ингаляции NO СДЛА, мм рт.ст. ДДЛА, мм рт.ст. срДЛА, мм рт.ст. 3.2.2. Результаты сравнения ЭхоКГ и КПОС у пациентов с отрицательным вазореактивным ответом У пациентов во II группе выполнена оценка корреляционных связей между двумя методами ЭхоКГ и КПОС. У больных данной группы была 3 степень регургитации на ТК в 70% случаев до ингаляции NO, после ингаляции NO - 60% (рисунок 14). 64 После NO До NO 15% 1степень 15% 10% 30% 2степень 70% 1степень 2степень 60% 3степень 3степень 4степень 4степень Рисунок 14. Степень регургитации на ТК у пациентов во II группе на фоне ОФП Показатели СДЛА, измеренные двумя методами, сравнивались до и после ингаляции NO (рисунок 15). мм рт.ст. 115 110.4 110 105 100 104.8 102.4 99.3 95 90 СДЛА до NO СДЛА после NO КПОС ЭхоКГ Рисунок 15. Уровень СДЛА по данным КПОС и ЭхоКГ во время ОФП во II группе Примечание: * p < 0,01 Проводилась оценка корреляционной зависимости двух методов при измерении СДЛА во II группе. У этих больных исходно и на фоне пробы с NO корреляционные связи не изменялись (таблица 13). Кроме этого, была выявлена прямая очень сильная корреляция между гемодинамическими показателями КПОС и расчетными показателями ЭхоКГ исходно и после пробы (таблица 13). Данные корреляции говорят о том, что 65 чем выше СДЛА, ДДЛА, срДЛА во время катетеризации, тем выше уровень СДЛА, измеренного методом ЭхоКГ. Таблица 13 Степень корреляции СДЛА, измеренной методом ЭхоКГ и во время проведения КПОС, во II группе до и после пробы с NO КПОС СДЛА, мм рт.ст. ЭхоКГ ГДсТКисх 0,96* ГДсТК NO 0,95* СДЛАисх 0,96* СДЛА NO 0,94* срДЛА, мм рт.ст. 0,92* 0,91* 0,92* 0,91* ДДЛА, мм рт.ст. 0,82* 0,79* 0,82* 0,82* ЛСС, дин*сек/с м⁵ 0,70* 0,72* 0,68* 0,71* ОЛСС, дин*сек/ м²/см⁵ 0,55 0,41 0,71* 0,46 сДПЖ, мм рт.ст. 0,39 0,44 0,88* 0,55 Примечание: * p < 0,05. Исх - до начала ингаляции NO, NO - на фоне ингаляции NO Прямая корреляция была показателями КПОС исходно: выявлена также между СДЛАЭхоКГ и сДПЖКПОС (корр. 0,88, р<0,05) и ОЛССКПОС (корр. 0,71, р<0,05). Данные корреляции указывают на то, что чем выше показатели сДПЖ и ОЛСС по данным КПОС, тем выше СДЛА, измеренное с помощью ЭхоКГ (таблица 13). У пациентов во II группе не было выявлено достоверных корреляций между показателями, полученными при КПОС, и показателями ТМД (таблица14). Таблица 14 Корреляции между глобальными и региональными показателями ПЖ, МЖП и ЛЖ по данным ТМД и КПОС во II группе. КПОС ЭхоКГ СДЛА, мм рт.ст. ДДЛА, мм рт.ст. срДЛА, мм рт.ст. S'к ПЖ Е'к ПЖ S'к ЛЖ E'к ЛЖ -0,4 -0,2 -0,36 -0,2 -0,42 -0,26 -0,38 -0,3 -0,5 -0,44 -0,4 -0,48 Примечание: к ПЖ - на уровне кольца ТК, к ЛЖ - на уровне кольца МК, б - базальный сегмент, с - средний, в- верхушечный сегмент, * p < 0,05 66 При измерении СДЛА с помощью ЭхоКГ и КПОС было выявлено, что средние величины данного показателя достоверно различались до и после ингаляции NO у пациентов в I группе. Оценка корреляционных связей данных методов у этих больных показала прямую высокую корреляцию двух методов до ингаляции NO. Данная корреляционная связь стала ниже на фоне ингаляции NO, потому что у 80% пациентов регургитация на ТК уменьшилась и стала 1 степени, что снизило качество визуализации струи регургитации. У пациентов во II группе данные СДЛА, полученные двумя методами, были похожи. Оценка корреляционных связей у этих больных показала прямые очень высокие корреляционные связи двух методов при измерении СДЛА до и на фоне ингаляции NO. У пациентов в I группе выявлены корреляционные связи между показателями ТМД (S', E', отражающих глобальную и региональную систолическую и диастолическую функцию миокарда) и показателями КПОС, до и на фоне ингаляции NO. Значимые корреляционные связи выявлены между параметрами КПОС и глобальными показателями ТМД обоих желудочков. 3.2.3. Показатели комплексной эхокардиографии, отражающие положительный вазореактивный ответ Полученные данные были использованы для выполнения ROC-анализа и построения ROC-кривых. При анализе использовались как расчетные величины, так и показатели отражающие функциональное состояние миокарда обоих желудочков. Была выявлена "очень высокая" корреляция между уровнем СДЛА по данным ЭхоКГ и КПОС до пробы с NO и средняя корреляция после пробы с NO. Поэтому для ROC-анализа использовалась величина СДЛА. ROC-анализ позволил выявить точку разделения больных на две группы: с сохранной и утраченной вазореактивностью сосудов легких. Точкой разделения для СДЛА после ингаляции NO стала величина 63,5 мм рт.ст. Если у пациента в конце 67 ОФП уровень СДЛА>63,5 мм рт.ст., то такой пациент относится ко II группе с 95% чувствительностью и 90% специфичностью (рисунок 16). Рисунок 16. ROC - кривая чувствительности и специфичности СДЛА во время ОФП С учетом возможных ограничений ЭхоКГ в оценке уровня СДЛА нам потребовались дополнительные показатели для верификации больных с ОФП(+). Поскольку никаких изменений в показателях ремоделирования сердца за столь непродолжительный период ингаляции оксида азота получено не было, дополнительно были проведены анализы показателей функционального состояния миокарда по данным ТМД - S'тк, S'мк, E'тк и Eмк'. На фоне проведения ингаляционной пробы с NO существенных изменений со стороны систолической функции миокарда желудочков (S'тк, S'мк) получено не было, однако, было значимое улучшение диастолической функции миокарда ЛЖ (E'мк). Поэтому для разделения больных на две группы был использован показатель E'мк в результате ОФП. Если Е'мк в конце пробы с NO был ≤ 5,8см/сек, то эти данные позволяли отнести пациента ко II группе с 83% чувствительностью и 79% специфичностью (рисунок 17). 68 Рисунок 17. ROC - кривая чувствительности и специфичности E'мк во время ОФП Улучшение диастолы ЛЖ является косвенным свидетельством того, что произошло улучшение функционального состояния ПЖ вследствие снижения ЛСС. Поэтому для разделения больных на две группы был использован показатель E'тк во время ингаляции NO. Если Е'тк ≤ 4,45см/сек во время ОФП, то пациент относился ко II группе с 92% чувствительностью и 94,7% специфичностью (рисунок 18). Рисунок 18. ROC - кривая чувствительности и специфичности E'тк во время ОФП 69 Таким образом, были выявлены ЭхоКГ показатели, не зависящие от потока трикуспидальной регургитации, позволяющие отнести больного в группу с ОФП(+) или ОФП(-). Данные анализа СДЛА во время ОФП показали, что этот показатель рассчитанный методом ЭхоКГ, обладает высокой чувствительностью - 95%, но недостаточной специфичностью 69%. Из - за этого у 30% больных возможен ложноотрицательный результат при выполнении фармакологической пробы под контролем ЭхоКГ. Ложноотрицательные результаты возможно минимизировать при измерении по данным ЭхоКГ, однако имеется риск недооценки уровня СДЛА из - за объективных аспектов (не выраженности струи ТР, плохого качества прорисовывания струи регургитации и др.). Насколько ЭхоКГ является точным методом в оценке СДЛА? Для ответа на поставленный вопрос была построена диаграмма рассеяния Блэнда - Альтмана, где проведено сопоставление средних величин СДЛА (рассчитанных с помощью метода ЭхоКГ и полученных во время КПОС, до выполнения ОФП) (рисунок 19). Рисунок 19. Диаграмма рассеяния Блэнда - Альтмана По оси Y была высчитана дельта, по оси X указаны средние двух значений. Поскольку дельта =0, то методы (КПОС и ЭхоКГ) считаются сопоставимыми, но на графике виден разброс числовых значений. Это может быть из - за систематической ошибки, но в данном исследовании r=0,1 - что говорит об её отсутствии. Поэтому несмотря на то, что усредненные данные СДЛА (измеренные двумя способами) похожи, возможна недооценка или переоценка этого показателя при выполнении эхокардиографии. Примечание: запись ЭхоКГ показателей выполнена одним оператором. 70 На рисунке 19 виден разброс значений СДЛАэхокг в пределах 20мм рт.ст., как в сторону недооценки, так и в сторону переоценки. Поэтому метод ЭхоКГ является недостаточно объективным при оценке СДЛА, из - за его ограничений (недооценка ГДсТК из - за плохого прорисовывания струи регургитации, из - за ее эксцентричности или переоценки ГДсТК и др.). С учетом вышеописанного эхокардиографические показатели, были которые найдены с определенные достаточно высокой чувствительностью и специфичностью позволяют разделить пациентов на две группы. Был использован метод дискриминантного анализа для разделения всех пациентов на две группы: с положительным и отрицательным ответом во время ОФП. Получена следующая формула: ΣNO: 0,2066*СДЛА+3,1476*E'тк¹+1,7758*S'мк Примечание: ΣNO - определение вазореактивности сосудов легких. ¹ E'тк - при расчете со знаком "-". Данные показателей E'тк и S'мк получены на фоне ингаляции NO. После выполнения расчета показателя - ΣNO, отражающего ОФП(+), выявлено что пациенты с результатом >8,6011 попадут в группу с отрицательным вазореактивным ответом во время пробы с NO. Дополнительно для разделения пациентов на две группы может быть использован лабораторный показатель - NT-proBNP. Согласно полученным результатам была построена ROC-кривая для NT-proBNP (рисунок 20). Если у пациента уровень NT-proBNP > 390,0 пг/мл, вероятно у пациента будет ОФП(-) (с чувствительностью 90%, специфичностью - 85%). 71 Рисунок 20. ROC - кривая чувствительности и специфичности NTproBNP Сопоставление данных СДЛА, полученных с помощью ЭхоКГ и КПОС, показало сильную корреляционную связь между этими методами. Поэтому у пациентов с ИЛГ необходимо использовать ЭхоКГ, как метод скрининга для оценки СДЛА. Однако, в силу некоторых ограничений метода (например, плохая визуализация струи регургитации или ее эксцентрическая направленность), приводящих к погрешностям при измерении СДЛА, необходимо использовать дополнительные параметры, позволяющие объективизировать этот метод. К таким параметрам относятся показатели ТМД. Кроме этого пациентам с ИЛГ показано выполнение ОФП с оксидом азота и метод ЭхоКГ может быть использован для оценки динамики показателй ЭхоКГ во время пробы. Важно, что показатели ТМД (S', E') от колец митрального и трикуспидального клапана обладают наибольшей чувствительностью к изменению гемодинамических показателей во время пробы с NO. 72 3.3. Сравнение показателей структурно - функционального состояния желудочков у пациентов с положительной и отрицательной острой фармакологической пробой Во время проведения ОФП выполнена оценка ремоделирования ПЖ. Однако, изменения значений данных показателей параметров не произошло в I и во II группе. Во время ОФП были проанализированы показатели ТМД в обеих группах. Наибольший интерес представляла I группа пациентов. В этой группе на фоне 10 минут ингаляции NO отмечалось снижение ЛСС и СДЛА. В результате уменьшилась постнагрузка на правые отделы сердца и по данным ТМД улучшилась систоло - диастолическая функция миокарда ПЖ. Диастолические показатели транстрикуспидального потока существенно не изменились до и после пробы. Оценка показателей FAC и Tei index' ПЖ не показала существенных изменений данных параметров во время ингаляционной пробы (таблица 15). Показатели S'тк и E'тк по данным ТМД, отражающие систолическую и диастолическую функции миокарда, исходно были ниже нормы в I группе пациентов, что указывало на патологические изменения у этих больных. Во время проведения пробы с NO была зафиксирована тенденция к нормализации этих показателей. Исходно показатели S'мк и E'мк были ниже нормы, на фоне ингаляции NO наблюдалась тенденция к их нормализации (таблица 15). У пациентов во II группе показатели ЭхоКГ, отражающие ремоделирование сердца, исходно отличались от данных пациентов в I группе: были более выраженные признаки дилатации правых отделов сердца, у этих больных отмечалась отрицательная проба, а иногда парадоксальная реакция во время ОФП (в виде повышения СДЛА). Анализ ТМД показателей в этой группе исходно показал более выраженное снижение скоростных показателей миокарда обоих желудочков, по сравнению с I группой больных. Показатели ТМД во II группе не изменились во время ОФП (таблица 15). 73 Таблица 15 Показатели КПОС и ТМД, отражающие систолическую и диастолическую функции миокарда левого и правого желудочков у больных с ИЛГ при проведении ОФП I группа Показатели СДЛАКПОС, мм рт.ст. ЛССкпос, дин*сек/см5 СВ, л/мин СДЛАэхокг, мм рт.ст. ПЗР ПЖ, см FAC, % Tei index' S'тк, см/сек S'мк, см/сек (-)E'тк, см/сек (-)Е'мк, см/сек E/E'тк до NO 79,3±14,5 748,7±247,1 4,7±1,4 69,7±13,9 3,19±0,66 41,1±5,6 0,7±0,12 5,9±1,3 4,5±1,2 4,8±1,4 5,6±1,6 7,0±5,9 после NO 48,8±11,4* 430,1±190,7* 5,2±1,0 49,5±9,1* 3,2±0,7 39,5±6,6 0,65±0,16 7,1±1,5* 4,9±1,3* 6,5±1,5* 6,9±1,3* 5,7±4,6 II группа до NO 102,4±32,6 1738,5±657,4 3,0±0,75 110,4±27,0 3,98±0,82 28,7±12,7 0,95±0,35 4,3±1,3 3,7±1,1 2,4±1,1 3,9±1,7 28,3±20,1 после NO 99,3±31,4* 1606,3±664,2 3,3±0,99* 104,8±26,4* 4,0±0,8 30,9±12,1 0,91±0,35 4,3±1,4 3,6±0,8 2,6±1,2 3,9±1,5 23,5±17,7 Примечание: * p < 0,05 Для оценки региональных показателей измерялись скоростные параметры базального, среднего и верхушечного сегментов боковых стенок обоих желудочков. Для оценки систолической функции миокарда обоих желудочков, изучен показатель S' по данным ТМД. До пробы систолические скорости S' в региональных отделах были существенно ниже, чем на уроне кольца ТК. После ингаляционной пробы данные S' не изменились. Такое же нарушение функции миокарда было в ЛЖ: показатели S' в региональных отделах были ниже, чем на уровне кольца МК до пробы и не изменились после ингаляционной пробы. Систолические скорости от региональных отделов ПЖ были выше скоростей от региональных отделов ЛЖ. Показатели S' от региональных отделов ПЖ и ЛЖ изменились незначительно на фоне ингаляции NO (рисунок 21). 74 Рисунок 21. Показатели систолической функции миокарда обоих желудочков по данным ТМД в I группе на фоне проведения ОФП Примечание: S' - систолическая скорость миокарда от: б - базального сегмента, с среднего, в - верхушечного. * p < 0,05 Помимо оценки систолической функции миокарда ПЖ, была выполнена оценка диастолической функции с помощью технологии ТМД. Анализ пика E' на уровне региональных отделов ПЖ выявил, что все показатели были ниже данных от кольца ТК. Скорость пика E' от базального сегмента ПЖ достоверно увеличилась после пробы с NO (рисунок 22, таблица 16). Показатели диастолической функции миокарда ЛЖ (E') от региональных отделов были ниже значений, чем на уровне кольца МК. Существенного изменения показателей диастолической функции миокарда на уровне региональных сегментов латеральной стенки ЛЖ на фоне ингаляции NO получено не было (рисунок 22, таблица 16). Рисунок 22. Показатели диастолической функции миокарда обоих желудочков по данным ТМД в I группе при проведении ОФП Примечание: Е' - диастолическая скорость миокарда от: б - базального сегмента, с среднего, в - верхушечного. * p < 0,05 75 Таблица 16 Показатели ТМД, отражающие систолическую и диастолическую функции миокарда левого и правого желудочков при проведении ОФП в I группе I группа Показатели, до NO после NO см/сек СДЛАэхокг, мм рт.ст. 69,7±13,9 49,5±9,1 S'б ПЖ 5,4±1,4 6,5±1,3 S'с ПЖ 4,3±1,6 4,4±1,4 S'в ПЖ 2,6±2,1 2,8±2,2 S' б ЛЖ 3,96±2,2 4,5±1,1 S'с ЛЖ 3,1±0,8 2,9±0,8 S'в ЛЖ 1,4±0,5 1,4±0,56 (-) Е'б ПЖ 5,5±2,2 6,9±1,9* (-) Е'с ПЖ 5,4±2,0 6,0±1,8 (-) Е'в ПЖ 3,8±1,7 4,5±1,9 (-) E'б ЛЖ 7,5±1,7 7,6±1,7 (-) E'с ЛЖ 5,3±1,4 5,3±1,5 (-) E'в ЛЖ 2,2±0,96 2,4±1,2 Примечание: S' - систолическая и E' - диастолическая скорость миокарда от: б базального сегмента, с - среднего, в - верхушечного. * p < 0,05 Во II группе пациентов с ОФП(-) также выполнен анализ показателей ТМД, отражающих систолическую (S') и диастолическую (E') функцию сердца (таблица 17). Таблица 17 Показатели ТМД, отражающие систолическую и диастолическую функции миокарда левого и правого желудочков при проведении ОФП во II группе II группа Показатели, см/сек СДЛАэхокг, мм рт.ст. S' б ПЖ S' с ПЖ S' в ПЖ S' б ЛЖ S' с ЛЖ S' в ЛЖ (-) Е' б ПЖ (-) Е' с ПЖ (-) Е' в ПЖ (-) E' б ЛЖ до NO 110,4±27,0 4,0±1,7 3,1±1,7 2,7±1,1 4,2±1,2 2,97±1,2 1,7±1,2 2,2±1,3 2,1±1,3 1,7±0,7 4,5±1,9 после NO 104,8±26,4 3,9±1,7 2,98±1,6 2,7±1,0 3,9±1,2 2,9±1,0 2,1±0,8 2,4±1,1 2,2±1,2 1,9±0,7 4,5±1,8 76 Продолжение табл. 17 до NO после NO Показатели, см/сек (-) E' с ЛЖ 3,8±1,7 4,2±1,9 (-) E' в ЛЖ -2,8±1,5 2,4±0,5 Примечание: S' - систолическая скорость миокарда от: б - базального сегмента, с среднего, в - верхушечного. * p < 0,05 При оценке пика S' от свободной стенки ПЖ и латеральной ЛЖ в группе с ОФП(-) отмечалась тенденция к уменьшению скоростных показателей в направление от базальных к верхушечным сегментам. После ингаляции NO никаких изменений пика S' получено не было (рисунок 23). см/сек 5 4 3 2 1 0 4.2 3.9 4 3.9 3.12.98 2.7 2.7 2.972.9 1.7 2.1 S' б ПЖ S' с ПЖ S' в ПЖ S' б ЛЖ S' с ЛЖ S' в ЛЖ до NO после NO Рисунок 23. Показатели систолической функции миокарда обоих желудочков по данным ТМД во II группе при проведении ОФП Примечание: S' - систолическая скорость миокарда от: б - базального сегмента, с среднего, в - верхушечного. * p < 0,05. Во II группе у пациентов при анализе пика E' от базального, среднего, верхушечных сегментов миокарда обоих желудочков не было выявлено изменений данных этого параметра в конце пробы с NO (рисунок 24). 77 см/сек 4.5 4.5 5 3.8 4.2 4 3 2.8 2.2 2.4 2.1 2.2 Е' б ПЖ Е' с ПЖ 2 1.7 1.9 2.4 1 0 Е' в ПЖ до NO E' б ЛЖ E' с ЛЖ E' в ЛЖ после NO Рисунок 24. Показатели диастолической функции миокарда обоих желудочков по данным ТМД во II группе при проведении ОФП Примечание: Е' - систолическая скорость миокарда от: б - базального сегмента, с среднего, в - верхушечного. * p < 0,05. В обеих группах не было отмечено динамики региональных показателей ТМД (S' и E'), поэтому их использование в качестве диагностических критериев для разделения больных на две группы с ОФП(+) и ОФП(-) нецелесообразно. 3.3.1 Сопоставление параметров эхокардиографии у пациентов с положительной и отрицательной острой фармакологической пробой У пациентов во II группе исходно были отмечены более высокие значения СДЛА, чем в I группе (таблица 1): I группа - 69,75±13,9мм рт.ст.; II группа - 110,4±27,0мм рт.ст. (p < 0,05) (таблица 6). Во II группе толерантность к физическим нагрузкам была меньше, чем в I группе - на 82,7 метров. У пациентов с ОФП(-) тяжелее показатели центральной гемодинамики, чем у пациентов с ОФП(+): СДЛА выше на 23,1 мм рт.ст., ДДЛА выше на 20 мм рт.ст., срДЛА - 20,8 мм рт.ст. (таблица 6). Сопоставление показателей ремоделирования (таблица 18) между группами показало, что у пациентов во II группе отмечались большие размеры ПЗР ПЖ, более выраженная гипертрофия передней стенки ПЖ, меньше КДР и КСР ЛЖ, чем в I группе (рисунок 25). 78 Таблица 18 Размеры правого и левого желудочков в I и II группах перед ОФП Показатели Наличие выпота в полости перикарда, % ПЗР ПЖ, см ТПСПЖ, см КДР ЛЖ, см КСР ЛЖ, см 6 4 I группа II группа 5 52 ** 3,2±0,66 0,47±0,05 4,4±0,35 2,3±0,32 3,98±0,82* 0,73±0,13* 3,1±0,64* 1,8±0,45* Примечание:* p < 0,05; ** p<0,001 * * см 3.19 3.99 4.39 2 3.1 0 ПЗР ПЖ I группа ОФП(+) КДР ЛЖ II группа ОФП(-) Рисунок 25. Сопоставление показателей ремоделирования ПЖ и ЛЖ в двух группах Примечание: I группа - пациенты с ОФП(+), II группа - пациенты с ОФП(-), *p< 0,05. Для оценки систолической функции ПЖ в двух группах были проанализированы следующие показатели: FAC, Tei index', S'. Выполнено cравнение данных показателей между двумя группами исходно и в конце пробы с оксидом азота (таблица 19). Показатель FAC в двух группах различался исходно и на фоне ОФП. В I группе показатель FAC составил 41,1±5,6%, во II группе - 28,7±12,7%. В I группе данные этого показателя находились в пределах нормальных величин, что говорит о лучшей сократительной способности миокарда ПЖ. Во второй группе средние величины показателя FAC были ниже нормы, что указывает на исходно более тяжелое состояние и нарушение систолической функции ПЖ у этих пациентов (рисунок 26). 79 Таблица 19 Показатели глобальной систолической и диастолической функций желудочков сердца в двух группах во время ОФП Показатели I группа II группа Норма СДЛАэхокг до NO, 69,7±13,9 110,4±27,0* мм рт.ст. <25 СДЛАэхокг после 42,4±9,1 104,8±26,4* NO, мм рт.ст. FAC исх, % 41,1±5,6 28,7±12,7* >35% FAC NO, % 39,5±6,6 28,9±15,1* Tei index, исх 0,7±0,13 0,96±0,4* >0,55 Tei index, NO 0,9±0,35* 0,65±0,16 S'тк исх, см/сек 5,9±1,3 4,3±1,3* >10 S'тк NO, см/сек 7,1±1,5 4,3±1,4* S'мк исх, см/сек 4,5±1,2 3,7±1,1* 10,2±2,4 S'мк NO, см/сек 4,9±1,3 3,6±0,85* E'тк исх, см/сек 4,8±1,4 2,3±1,1* 9,4±0,5 E'тк NO, см/сек 6,5±1,55 2,6±1,2* E'мк исх, см/сек 5,6±1,65 3,9±1,7* 12,2±3,0 E'мк NO, см/сек 6,9±1,34 3,9±1,5* E/Атк исх 1,1±0,2 0,8±0,4 <0,8 или 2,1> E/Атк NO 1,4±0,3 0,76±0,4* E/E'тк исх 6,2±5,9 28,3±20,1* <6 E/E'тк NO 5,5±4,6 23,5±17,7* Примечание: * p < 0,05. Исх - до проведения ОФП; NO - во время проведения ОФП Рисунок 26. Сопоставление показателя FAC ПЖ у пациентов из разных групп во время проведения ОФП Примечание: I группа - пациенты с ОФП(+), II группа - пациенты с ОФП(-), * p < 0,05 80 Для оценки систолической функции миокарда ПЖ был использован дополнительный показатель - Tei index' (по данным ТМД). В обеих группах Tei index' был выше допустимых значений (Tei index' >0,55). Во время ингаляции NO данные этого показателя не достигли нормальных значений. При сопоставлении этого показателя видно, что у пациентов во II группе он выше, следовательно, систолическая функция у этих пациентов снижена в большей степени, чем в I группе (таблица 19). Для оценки систолической функции миокарда обоих желудочков был использован также показатель S' от кольца свободных стенок обоих желудочков. Параметр систолической функции ПЖ S'тк в I группе до ингаляции NO был снижен. В этой группе во время пробы данный показатель существенно увеличился (рисунок 27). Показатель систолической функции ПЖ S'тк во II группе до ингаляции NO был меньше нормальных значений и во время пробы не изменился (рисунок 27). Сопоставление показателя S'тк в двух группах больных показало, что он был существенно ниже во II группе (до и на фоне ингаляции NO) по сравнению с I группой (рисунок 27, таблица 19). Кроме этого, выполнен анализ глобальной систолической функции миокарда от кольца МК со стороны латеральной стенки ЛЖ - S'мк. Данный показатель - S'мк в I группе до ингаляции NO был меньше нормальных значений. Во время ОФП он существенно увеличился (рисунок 27). Этот же показатель во II группе до ингаляции NO также был снижен, а во время пробы его величины не изменились (рисунок 27). Сопоставление показателя S'мк в двух группах (до и на фоне ингаляции NO) показало, что глобальная систолическая функция ЛЖ хуже во II группе ( рисунок 27, таблица 19). 81 # см/сек # 8 7,1* # 5.9 6 4.3 4.3 4.5 # 4,9* 3.7 3.6 4 2 0 S'тк исх S'тк NO I группа S'мк исх S'мк NO II группа Рисунок 27. Сопоставление показателей глобальной систолической функции ПЖ и ЛЖ у пациентов в двух группах во время проведения ОФП Примечание: у пациентов в I группе была положительная динамика во время ОФП: увеличение S'тк и S'мк (* p < 0,05). # - достоверная разница между показателями I и II группы. S'тк - на уровне кольца свободной стенки ПЖ, S'мк - на уровне кольца латеральной стенки ЛЖ. Исх - до ингаляции NO, NO - на фоне ингаляции NO. Помимо сопоставления данных глобальной систолической функции произведена оценка глобальной диастолической функции ПЖ. Были проанализированы показатели E/A, E'тк, E/E' и E'мк (таблица 19). При анализе соотношения транcтрикуспидального потока - E/A, отражающего диастолическую функцию ПЖ, видно, что он находится в пределах допустимых величин в I группе, до и во время ОФП. Во II группе показатель (Е/Атк) до ОФП составил - 0,8±0,4, что свидетельствует о нарушении расслабления миокарда ПЖ. После проведения пробы средняя величина уменьшилась и стала менее 0,8, что говорит об ухудшении диастолической функции ПЖ во II группе на фоне ингаляции NO. Показатель E/Атк значимо различался в обеих группах на фоне ингаляции NO. Для оценки диастолической функции ПЖ выполнен анализ показателя E'тк (таблица 19). В I группе данный показатель был ниже допустимых значений до пробы с NO, затем на фоне ингаляции NO он увеличивался (E'тк 4.8±1.4см/сек - до и после ингаляции - 6,5±1,5см/сек, р<0,05). Во II группе E'тк исходно был ниже допустимых значений и после ОФП не изменился (до пробы 82 - 2,35±1,1см/сек; после - 2,6±1,2см/сек, p>0,05). Данные показателя E'тк различались у пациентов в I и во II группах исходно и на фоне ингаляции NO: исходно E'тк 2,35±1,1см/сек во II группе и E'тк 4,8±1,4см/сек в I группе, р<0,05; после пробы E'тк 2,6±1,2см/сек во II группе и E'тк 6,5±1,6см/сек в I группе, р<0,05). Также выполнена оценка данных соотношения E/E'. Если данные этого показателя более 6, то это свидетельствует о диастолической дисфункции, о повышении давления наполнения ПЖ. В I группе средние величины E/E' составили 6,2±5,9 до пробы. На фоне ингаляции NO средние величины E/E' уменьшились и вернулись к нормальным значениям - 5,5±4,6 (p>0,05). Во II группе соотношение E/E' исходно было 28,3±20,1, на фоне ингаляции NO не улучшилось и составило - 23,5±17,7. Сопоставление данных параметра E/E' показало, что он был существенно выше у пациентов во II группе: исходно I группа - 6,2±5,9 и II группа - 28,3±20,1 (р<0,05), после ОФП - I группа - 5,5±4,6 и II группа - 23,5±17,7 (р<0,05). Диастолическая функция ЛЖ оценивалась по данным ТМД - E'мк (таблица 20). В I группе данный показатель был ниже допустимых значений до пробы с NO, затем на фоне ингаляции NO он увеличивался (E'мк 5,6±1,6см/сек - до и после ингаляции - 6,9±1,3см/сек, р<0,05). Во II группе E'мк исходно был ниже допустимых значений и после ОФП не изменился (до пробы - 3,9±1,7см/сек; после - 3,9±1,5см/сек, p>0,05). Сопоставление данных параметра E'мк показало, что они различались у пациентов в I и во II группах до начала и на фоне ингаляции NO: исходно E'мк 3,9±1,7см/сек во II группе и E'мк 5,6±1,7см/сек в I группе, р<0,05; после пробы E'мк 3,9±1,5см/сек во II группе и E'мк 6,9±1,3см/сек в I группе, р<0,05). После оценки глобальной систолической и диастолической функции миокарда обоих желудочков выполнена оценка функции миокарда на региональном уровне. Систолическая функция оценивалась с помощью пика S' (таблица 20), диастолическая - пика E' (таблица 21). 83 Таблица 20 Показатель региональной систолической функции ПЖ и ЛЖ, по данным ТМД, до и после ингаляции оксида азота Показатели, см/сек I группа (ОФП(+)) II группа (ОФП(-)) СДЛАэхокг до NO, мм рт.ст. 69,7±13,9 110,4±27,0 СДЛАэхокг после NO, мм 42,4±9,1 104,8±26,4 рт.ст. S' б ПЖ исх 5,4±1,4 4,0±1,7* S' б ПЖ NO 6,5±1,3 3,9±1,7* S' с ПЖ исх 4,3±1,6 3,1±1,7 S' с ПЖ NO 4,4±1,4 2,98±1,6* S' в ПЖ исх 2,6±2,1 2,7±1,1 S' в ПЖ NO 2,8±2,2 2,7±1,0 S' б ЛЖ исх 3,96±2,2 4,2±1,2 S' б ЛЖ NO 4,5±1,1 3,9±1,2 S' с ЛЖ исх 3,1±0,8 2,97±1,2 S' с ЛЖ NO 2,9±0,8 2,9±1,0 S' в ЛЖ исх 1,4±0,5 1,7±1,2 S' в ЛЖ NO 1,4±0,56 2,1±0,8* Примечание:* p < 0,05 Исх - до проведения ОФП; NO - во время выполнения ОФП. б базальный сегмент; с - средний; в - верхушечный В таблице 20 видно, что систолическая функция обоих желудочков была снижена во всех региональных сегментах в обеих группах. Различие показателя S' между группами отмечено только на уровне базального сегмента (до и во время ингаляции NO) и среднего сегмента ПЖ после ингаляции NO (таблица 20). Анализ пика E' от ПЖ и ЛЖ показал, что у пациентов во II группе нарушение диастолы во всех региональных сегментах более выраженное, чем в I группе. У больных из I группы было увеличение показателя E' от латеральной стенки ПЖ на фоне ингаляции NO, что говорит об улучшении диастолической функции миокарда правого желудочка. Во II группе не отмечено увеличения параметра E', свидетельствующего об улучшении диастолической функции миокарда ПЖ и ЛЖ. Сопоставление результатов диастолической функции (E') на региональном уровне у пациентов из разных групп показало, что этот параметр E' ниже у пациентов во II группе (таблица 21). 84 Таблица 21 Показатели региональной диастолической функции ПЖ и ЛЖ по данным ТМД до и после ингаляции оксида азота Показатели, см/сек I группа II группа СДЛАэхокг до NO, мм 69,7±13,9 110,4±27,0 рт.ст. СДЛАэхокг после NO, 42,4±9,1 104,8±26,4 мм рт.ст. E' б ПЖ исх 5,5±2,2 2,2±1,3* E' б ПЖ NO 6,9±1,9 ↑ 2,4±1,1* E' с ПЖ исх 5,4±2,0 2,1±1,3* E' с ПЖ NO 6,0±1,8 ↑ 2,2±1,2* E' в ПЖ исх 3,8±1,7 1,7±0,7* E' в ПЖ NO 4,5±1,9 ↑ 1,9±0,7* E' б ЛЖ исх 7,5±1,7 4,5±1,9* E' б ЛЖ NO 7,6±1,7 4,5±1,8* E' с ЛЖ исх 5,3±1,4 3,8±1,7* E' с ЛЖ NO 5,3±1,5 4,2±1,9 E' в ЛЖ исх 2,2±0,96 2,8±1,5 E' в ЛЖ NO 2,4±1,2 2,4±0,5 Примечание:* p < 0,05 при сопоставлении данных между двух групп; ↑ p < 0,05 при оценки динамики во время ОФП. Исх - до проведения ОФП; NO - во время выполнения ОФП. б - базальный сегмент; с - средний; в - верхушечный Показатели систолической и диастолической функции обоих желудочков на региональном уровне были существенно снижены у всех пациентов, однако во II группе эти параметры были ниже, чем в I группе. Снижение данных параметров (S', E') указывает на выраженное нарушение систолической и диастолической функции миокарда на региональном уровне. 3.4. Оценка эффективности терапии бозентаном на клиническое состояние, гемодинамические параметры и данные ЭхоКГ у больных с ИЛГ С целью оценки эффективности проводимой терапии бозентаном был выполнен анализ сопутствующей терапии. Все пациенты получали стандартную терапию СН (мочегонные препараты), антикоагулянты или антиагреганты. В трех подгруппах сопутствующая терапия достоверно не изменялась на фоне 12 недель наблюдения (таблица 22). 85 Таблица 22 Сопутствующая терапия исходно и на фоне 12 недель лечения в трех подгруппах пациентов с ИЛГ БЗ АК АК+БЗ (n = 22) (n = 9) (n = 11) Варфарин исх, % 100 33,3 36,4 Варфарин на фоне лечения, % 100 44,4 45,5 Аспирин исх, % 0 66,7 63,6 Аспирин на фоне лечения, % 0 55,6 54,5 Антагонисты кальция исх, % 77,3 100 100 Антагонисты кальция на фоне лечения, % 63,6 100 90,9 Верошпирон исх, % 59,1 0 9,1 Верошпирон на фоне лечения, % 54,6 11,1 18,2 Фуросемид исх, % 27,3 0 9,1 Фуросемид на фоне лечения, % 18,2 0 9,1 50 0 18,2 59,1 11,1 27,3 Диувер исх, % Диувер на фоне лечения, % Примечание: исх - исходно, * p < 0,05. 3.4.1. Оценка влияния терапии бозентаном на клиническое состояние и гемодинамические параметры у больных с ИЛГ Во время скрининга процентное распределение ФК в подгруппе БЗ было следующим: I ФК- 0%, II ФК- 20%, III ФК- 72%, IV ФК- 8%. После трехмесячной терапии бозентаном по ФК пациенты распределились в следующей пропорции: I ФК- 8,7%, II ФК- 78,3%, III ФК- 13%, IV ФК- 0% (рисунок 28). Все пациенты из IV ФК через 3 месяца терапии по клиническому состоянию соответствовали III ФК. Снижение функционального класса говорит в пользу увеличения толерантности к физическим нагрузкам. В данной подгруппе значимо увеличилась дистанция, пройденная в Т6МХ, и 86 уменьшилась степень одышки по Боргу: до лечения 363,2±80,4 метров, после 427,8±69,6 метров (р<0,05); до 3,76±1,4 и после 3,1±0,9 (р<0,05), соответственно (таблица 23). Значимого увеличения САД, ДАД и ЧСС получено не было. До лечения После лечения I ФК 0% I ФК 8,7% II ФК 20% II ФК 78,3%* III ФК 72% III ФК 13% IV ФК 8% IV ФК 0% Рисунок 28. Изменение ФК у пациентов ИЛГ с ОФП(-) в подгруппе бозентана Примечание: * p < 0,001 Таблица 23 Динамика показателей КПОС и Т6МХ в подгруппе пациентов, получающих терапию бозентаном, на фоне лечения БЗ Показатели СДЛА, мм рт.ст. ДДЛА, мм рт.ст. срДЛА, мм рт.ст. СВ, мм рт.ст. ЛСС, дин*сек/см5 сДПП, мм рт.ст. сДПЖ, мм рт.ст. SaO2, % SvO2, % СИ, л/мин*м² УО, мл ОЛСС, дин*сек/м2/см5 Hb, г/дл САД, мм рт.ст. ДАД, мм рт.ст. ЧСС, уд/мин Т6МХ, метрах Индекс по Боргу до лечения 102,4±32,6 50,3±15,6 69,6±20,8 3,0±0,75 1738,5±657,4 13,3±5,8 98,9±25,5 92,7±7,4 56,9±11,3 1,8±0,7 41,9±15,3 2522,6±1168,5 15,7±1,9 104,0±12,2 72,2±6,5 80,6±14,2 363,2±80,4 3,76±1,4 конец лечения 96,4±21,4 42,2±11,4* 60,8±14,2* 4,2±1,52* 1135,9±476,4* 12,3±4,9 94,8±23,1 94,6±3,1 60,5±9,1 2,4±0,9* 57,4±20,0* 1959,5±834,6* 13,4±2,3* 104,2±11,9 71,0±7,9 77,8±8,7 427,8±69,6* 3,1±0,9* Примечание: * p < 0,05 Для оценки нейрогуморального статуса пациентов был использован белок NT-proBNP . Уровень NT-proBNP до лечения составил 2555,0 (879,2 - 3010,0) 87 пг/мл в подгруппе БЗ. После 3-х месячной терапии бозентаном было значимое снижение его уровня до 1024,0 (400,0 - 1400,0) пг/мл (р<0,05). Анализ данных после трехмесячной терапии показал значимое снижение ДДЛА (-8,1, p < 0,05), срДЛА (-8,8, p < 0,05), ЛСС (-602,6, p < 0,05), ОЛСС (563,1, p < 0,05) и значимое увеличение СВ (+1,2, p < 0,05), СИ (+0,6, p < 0,05), УО (+15,5, p < 0,05) и уровня гемоглобина (+2,3, p < 0,05) (таблица 21). По данным КПОС значение СИ после лечения бозентаном составило 2,4±0,9 л/мин/м². Поскольку СИ - это прогностический показатель, то его увеличение > 2,0 л/мин/м² говорит о хорошей положительной динамике и об улучшении прогноза выживаемости для данной категории больных. У пациентов, получавших бозентан, была выявлена положительная динамика в виде улучшения показателей КПОС на фоне трехмесячной терапии. В результате 12 недельной терапии у пациентов отмечалось снижение ЛСС и ОЛСС, что приводило к снижению ДДЛА и срДЛА, вследствие этого улучшилась насосная функция сердца (СВ, УО увеличились). Также увеличился показатель СИ (прирост составил +0,6 и среднее значение 2,4±0,9). Среднее значение этого показателя стало больше 2л/мин/м², а согласно международным рекомендациям это свидетельствует об улучшении прогноза для данной категории больных. Вследствие улучшения показателей центральной гемодинамики и насосной функции сердца у пациентов зафиксировано увеличение физической активности, увеличение толерантности к физическим нагрузкам и уменьшение уровня NT-proBNP, свидетельствующего в пользу регресса сердечной недостаточности. 3.4.2. Данные показателей эхокардиографии, отражающих процессы ремоделирования, систолическую и диастолическую функции миокарда, по данным трансторакальной стандартной и тканевой миокардиальной допплерографии сердца на фоне 12 - недельной терапии бозентаном у пациентов ИЛГ В результате курсовой терапии бозентаном у пациентов не было зафиксировано достоверного снижения СДЛА по данным КПОС и ЭхоКГ: до 88 лечения - 102,4±32,6 мм рт.ст. и 91,3±20,9 мм рт.ст., соответственно; на фоне лечения - 96,4±21,4 мм рт.ст. и 88,0±19,9 мм рт.ст., соответственно (p > 0,05). Сравнение средних величин СДЛА в конце трехмесячной терапии, оцененных с помощью двух методов показало, что разница двух методов была недостоверна (p > 0,05). В подгруппе пациентов получающих терапию бозентаном на фоне лечения была достоверная положительная динамика в виде уменьшения ПЗР ПЖ, проксимального размера выходного отдела ПЖ, площади ПП и увеличения КДР ЛЖ ((p < 0,05), таблица 24). Таблица 24 Показатели ЭхоКГ, отражающие процессы ремоделирования сердца на фоне 12 недельной терапии бозентаном у пациентов ИЛГ Показатели ПЗР ПЖ, см КДР ЛЖ, см КСР ЛЖ, см ТПСПЖ, см Баз. отд. ПЖ, см RVOT prox, см RVOT dist, см Ствол ЛА, см S ПП, см2 ЛП, см СДЛАкпос, мм рт.ст. до лечения (n=22) 4,03±0,8 3,1±0,65 2,0±0,3 0,7±0,1 4,4±0,6 3,3±0,5 2,9±0,36 3,2±0,39 25,3±6,7 3,4±0,47 102,4±32,6 после лечения (n=22) 3,8±0,7* 3,4±0,7* 1,9±0,5 0,7±0,1 4,3±0,6 3,1±0,5* 2,9±0,4 3,1±0,4 23,7±6,1* 3,4±0,4 96,4±21,4 Примечание: * p < 0,05 Оценка данных стандартной ЭхоКГ показала положительную динамику в виде увеличения ФВ ЛЖ, СВ, показателя TAPSE, свидетельствующих об улучшении систолической функции миокарда. Также улучшилось соотношение E/Aмк, указывающее на улучшение диастолической функции ЛЖ (таблица 25). Было выявлено значимое улучшение систолической функции ПЖ (до лечения S' - 6,5±1,8, на фоне лечения - 7,2±2,1, p < 0,05) и диастолической функции ЛЖ (до лечения Е' - 6,4±3,1, на фоне лечения - 7,9±3,2, p < 0,05) по данным ТМД (рисунок 29). 89 Δ 1,5 * 1.5 0,7 * 1 0,23 * 0.5 0.9 0,3 * 0,2 * 0.5 0 -0.5 ПЗР ПЖ TAPSE S'тк E'тк КДР ЛЖ S'мк E'мк ПЗР ПЖ Рисунок 29. ЭхоКГ показатели в группе ОФП(-) на фоне 12 - недельной терапии БЗ Примечание: * p < 0,05 - достоверность различий на фоне лечения БЗ Таблица 25 Показатели ЭхоКГ, отражающие систолическую и диастолическую функции миокарда на фоне 12 недельной терапии бозентаном у пациентов ИЛГ Показатели ФВ ЛЖ, % FAC, % СВ, л/мин TAPSE, см Е/Атк Е/Амк Tei index' S'тк, см/сек S'мк, см/сек S'мжп, см/сек (-) E'тк, см/сек (-) Е'мк, см/сек (-) E'мжп, см/сек Е/Е'тк Е/Е'мк СДЛАэхокг, мм рт.ст. СДЛАкпос, мм рт.ст. До лечения (n=22) 59,6±18,5 46,1±43,9 1,5±1,3 1,6±0,44 1,3±0,67 0,85±0,2 0,66±0,4 6,5±1,8 6,6±1,6 4,5±1,0 4,0±2,2 6,4±3,1 3,5±1,7 18,5±23,1 8,6±4,8 91,3±20,9 102,4±32,6 После лечения (n=22) 69±13,5* 52,3±28,7 1,98±1,6* 1,8±0,4* 1,3±0,47 1,01±0,24* 0,66±0,26 7,2±2,1* 7,1±1,7 4,7±1,3 4,9±2,4 7,9±3,2* 4,5±1,8 14,0±5,6 8,1±3,4 88,0±19,9 96,4±21,4 Примечание: * p < 0,05 У пациентов в подгруппе БЗ в результате лечения была положительная динамика, в виде увеличения систолической скорости от базального и среднего сегмента свободной стенки ПЖ и верхушки ЛЖ (таблица 26). 90 У этих больных проводилась оценка диастолической функции миокарда на уровне региональных сегментов всех стенок желудочков. Скорости, отражающие диастолическую функцию миокарда, стали лучше от верхушечного сегмента ПЖ, всех сегментов ЛЖ (таблица 26) и от базального сегмента МЖП (таблица 26). Таблица 26 Показатели отражающие региональную систолическую и диастолическую функции миокарда по данным ЭхоКГ на фоне лечения бозентаном Показатели S'б ПЖ, см/сек S'с ПЖ, см/сек S'в ПЖ, см/сек S'б ЛЖ, см/сек S'с ЛЖ, см/сек S'в ЛЖ, см/сек S'б МЖП, см/сек S'с МЖП, см/сек S'в МЖП, см/сек (-) Е'б ПЖ, см/сек (-) Е'с ПЖ, см/сек (-) Е'в ПЖ, см/сек (-) E'б ЛЖ, см/сек (-) E'с ЛЖ, см/сек (-) E'в ЛЖ, см/сек (-) E'б МЖП, см/сек (-) E'с МЖП, см/сек (-) E'в МЖП, см/сек СДЛАэхокг, мм рт.ст. БЗ (n=22) до лечения после лечения 6,6±2,2 7,4±2,1* 6,0±1,7 6,7±1,8* 5,2±1,5 5,1±1,5 6,7±1,9 7,1±1,9 5,2±1,3 5,5±1,3 3,3±1,5 3,7±1, 5* 4,9±1,1 5,3±1,2 3,4±1,2 3,7±1,1 2,9±0,98 2,8±1,1 4,8±2,5 5,5±2,7 4,5±3,1 5,2±2,9 2,97±1,6 3,6±1,9* 7,3±3,5 8,7±3,5* 5,5±2,3 6,8±2,5* 2,9±1,3 3,6±1,4* 3,5±1,2 4,5±1,7 * 2,9±1,3 3,3±1,3 2,2±1,2 2,6±1,2 91,3±20,9 88,0±19,9 Примечание: * p < 0,05 Таким образом, у пациентов в данной подгруппе была выявлена положительная динамика в виде улучшения показателей стандартной трансторакальной ЭхоКГ, показателей ТМД (S' на уровне кольца трикуспидального клапана и E' на уровне кольца митрального клапана), 91 отражающих глобальную систолическую и диастолическую функцию на фоне 12 недельной терапии бозентаном у пациентов с ОФП(-). 3.5. Оценка эффективности терапии антагонистами кальция и их комбинации с бозентаном на клиническое состояние, гемодинамические параметры у больных с ИЛГ 3.5.1. Оценка влияния терапии антагонистами кальция на клиническое состояние и гемодинамические параметры у больных ИЛГ В другую подгруппу вошло 9 человек. Это пациенты с положительным вазореактивным ответом во время проведения ОФП с NO, которые в течение 3-х месяцев получали терапию АК (дигидропиридинового ряда - амлодипином с титрованием дозы до максимально переносимых). На фоне лечения повторно проводился Т6МХ, была выявлена положительная динамика: до лечения дистанция составила 484,6±99,5 метров, после лечения - 522,6±96,9 метров (р<0,05) (таблица 27). При оценке степени одышки по Боргу также была положительная динамика в виде уменьшения степени одышки: до лечения 2,8±1,3 и после лечения - 2,1±0,9 (р<0,05). При анализе данных КПОС до и после лечения значимых изменений показателей выявлено не было (таблица 27). Несмотря на это уровень белка NT-proBNP уменьшился: до и после лечения составил 402,0 (266,3 - 512,0) пг/мл и 60,0 (50 - 70) пг/мл, соответственно (p > 0,05). Увеличение толерантности к физическим нагрузкам привело к тому, что значительная часть пациентов достигла I ФК. До лечения процентное соотношение ФК было следующим: I ФК- 33,3%, II ФК- 66,7%, III и IV ФК- 0%; после лечения I ФК- 88,9%, II ФК- 11,1% (рисунок 30). 92 До лечения После лечения I ФК 33,3% I ФК 88,9% * II ФК 66,7% II ФК 11,1% * III ФК 0% III ФК 0% IV ФК 0% IV ФК 0% Рисунок 30. Изменение ФК у пациентов на терапии АК Примечание: * p < 0,05 Таблица 27 Динамика показателей КПОС и Т6МХ в подгруппе пациентов получающих терапию АК на фоне лечения АК Показатели СДЛА, мм рт.ст. ДДЛА, мм рт.ст. срДЛА, мм рт.ст. СВ, мм рт.ст. ЛСС, мм рт.ст. сДПП, мм рт.ст. сДПЖ, мм рт.ст. ДЗЛА, мм рт.ст. SaO2, % SvO2, % СИ, л/мин*м² УО, мл ОЛСС, дин*сек/м2/см-5 Hb, г/дл САД, мм рт.ст. ДАД, мм рт.ст. ЧСС, уд/мин Т6МХ, метрах Индекс по Боргу В данной подгруппе до лечения 82,1±16,7 32,3±8,4 49,9±10,5 3,9±0,05 764,7±254,1 4,3±3,0 60,0±13,0 3,3±1,5 99,0±0,0 60,7±14,4 2,5±0,1 44,5±0,7 1434,3±171,3 11,8±3,4 104,4±12,4 70,0±7,0 77,1±7,5 484,6±99,5 2,8±1,3 показатели конец лечения 67,0±26,5 23,7±8,5 40,3±15,0 4,2±0,95 750,0±351,5 5,3±6,6 52±20,9 3,3±1,5 99,0±0,0 67,3±8,1 2,7±0,6 38,5±2,1 1346,3±257,8 10,6±3,2 111,3±12,0 72,0±8,1 71,3±5,2 522,6±96,9* 2,1±0,9* Примечание:* p < 0,05 центральной гемодинамики не изменились на фоне проводимого лечения. Однако, снизился уровень белка NTproBNP и увеличилась толерантность к физическим нагрузкам, что указало на улучшение насосной функции сердца у данной подгруппы пациентов. 93 3.5.2. Оценка влияния комбинированной терапии антагонистами кальция и бозентаном на клиническое состояние и гемодинамические параметры у больных с ИЛГ В подгруппу АК+БЗ вошло 11 человек. В результате 3-х мес. терапии бозентаном у пациентов наблюдалось значительное увеличение толерантности к физической нагрузке: пройденная дистанция в Т6МХ до и после лечения составила 414,9±76,6м и 472,3±60,8м (p < 0,05), соответственно. Достоверно снизилась степень одышки по Боргу: до и после лечения 3,36±1,4 и 2,1±1,1, соответственно (таблица 28). На фоне лечения уровень NT-proBNP уменьшился: до лечения - 95 (51,7 - 205,3) пг/мл и после лечения - 70пг/мл (53,7 - 130,6) (p > 0,05). Повышение толерантности к физическим нагрузкам и уменьшение уровня белка NT-proBNP свидетельствует об уменьшении постнагрузки на правые отделы сердца и улучшении функционального состояния миокарда. Процентное распределение больных по ФК до лечения было следующим: I ФК- 0 %, II ФК- 63,6%, III ФК- 36,4%, IV ФК- 0%. На фоне лечения наблюдалась положительная динамика в виде улучшения ФК у пациентов: I ФК- 63,6%, II ФК- 36,4%, III ФК- 0%, IV ФК- 0% (рисунок 31). После лечения До лечения *** I ФК 0% I ФК 63,6% II ФК 63,6% II ФК 36,4% III ФК 36,4% III ФК 0% * IV ФК 0% IV ФК 0% Рисунок 31. Изменение ФК у пациентов на комбинированной терапии АК+БЗ Примечание: * p < 0,05, *** p < 0,001 94 Динамика показателей КПОС представлена в таблице 28. Достоверно снизились только показатели ЛСС. Таблица 28 Динамика показателей КПОС иТ6МХ в подгруппе пациентов получающих терапию АК+БЗ на фоне трехмесячной терапии АК+БЗ Показатели СДЛА норм, мм рт.ст. ДДЛА норм, мм рт.ст. срДЛА норм, мм рт.ст. СВ, мм рт.ст. ЛСС, дин*сек/см⁵ сДПП, мм рт.ст. сДПЖ, мм рт.ст. SaO2, % SvO2, % СИ, л/мин*м² УО, мл ОЛСС, дин*сек/м²/см-5 Hb, г/дл САД, мм рт.ст. ДАД, мм рт.ст. ЧСС, уд/мин Т6МХ, метрах Индекс по Боргу до лечения 77,2±13,2 30,5±4,1 48,0±5,9 4,4±1,5 734,6±255,3 6,4±3,9 64,4±11,6 93,8±9,8 72,0±5,4 3,0±0,9 68,1±14,9 1187,5±338,8 13,4±0,9 107,4±10,8 71,1±9,3 71,0±9,3 414,9±76,6 3,36±1,4 конец лечения 64,7±15,6 26,5±8,4 41,0±10,8 4,95±1,0 521,6±150,9* 7,1±2,7 56±12,4 94,3±7,9 72,6±13,7 3,7±1,1 80,9±18,6 881,7±323,5 12,0±1,3* 108,4±11,6 70,0±7,7 72,2±10,9 472,3±60,8* 2,1±1,1* Примечание:* p < 0,05 Таким образом, у пациентов в данной подгруппе на комбинированной терапии АК+БЗ была положительная динамика в виде уменьшения ЛСС в малом круге кровообращения, вследствие этого уменьшилась постнагрузка на ПЖ, что привело к увеличению толерантности к физическим нагрузкам. 3.5.3. Сравнение эффективности проводимой 12 недельной терапии в подгруппе АК и комбинации АК+БЗ по данным клинических и гемодинамических изменений у больных ИЛГ Выполнено сравнение данных Т6МХ между двумя подгруппами на терапии АК и комбинации АК+БЗ исходно и на фоне лечения (рисунок 32). Внутри каждой подгруппы дистанция пройденная в Т6МХ значимо 95 увеличилась. Сопоставление результатов Т6МХ на фоне лечения между пациентами на терапии АК и их комбинации с бозентаном показало, что достоверной разницы между ними не было (рисунок 33, таблица 29). Степень одышки по Боргу достоверно улучшилась на лечении в двух подгруппах. Сопоставление результатов одышки по Боргу на фоне лечения между подгруппами показало, что достоверной разницы между ними не было (таблица 29). метров 600 500 400 300 200 100 0 484.6 522,6* Антагонисты кальция Т6МХ исходно 414.9 472,3* Антагонисты кальция + бозентан Т6МХ на фоне лечения Рисунок 32. Динамика Т6МХ на фоне лечения в подгруппах АК и АК+БЗ и их сопоставление Примечание: * p < 0,05 Единицы измерения Т6МХ - в метрах. Показатели КПОС были сопоставлены между двумя подгруппами на фоне лечения (таблица 29). СДЛА и срДЛА снизилось в результате лечения в двух подгруппах ((p>0,05), рисунок 33). Достоверного различия между показателями СДЛА и среднего ДЛА между подгруппой пациентов на терапии АК и их комбинации с бозентаном не было (рисунок 33). 96 мм рт.ст. 100 80 60 40 20 0 82.1 77.2 67 64.7 49.9 40.3 48 41 СДЛА СДЛА срДЛА срДЛА АК АК+БЗ АК АК+БЗ до лечения после лечения Рисунок 33. Сравнение показателей СДЛА, срДЛА на фоне лечения в подгруппах АК и АК+БЗ Примечание: * p < 0,05 Единицы измерения СДЛА, срДЛА - мм рт.ст. Данные ЛСС достоверно улучшились в результате лечения в подгруппе АК+БЗ (рисунок 34). Снижение ЛСС привело к уменьшению нагрузки на сердце, поэтому уровень NT-proBNP стал ниже на лечении в подгруппе АК+БЗ (Δсреднее - 171,3; -8,6 - 100,5, p>0,05) и АК (Δсреднее - 581,6; 125,0 - 467,0, p>0,05). Показатели ОЛСС на фоне лечения в двух подгруппах достоверно не изменились. Сопоставление данных ЛСС и ОЛСС на фоне лечения в двух подгруппах показало, что достоверной разницы между ними не было. 1500 1434.3 1346.3 1000 500 764.7 750 734.6 521,6* 1187.5 881.7 0 ЛСС ЛСС ОЛСС ОЛСС АК АК+БЗ АК АК+БЗ до лечения после лечения Рисунок 34. Сравнение ЛСС, ОЛСС на фоне лечения в подгруппах АК и АК+БЗ Примечание: * p < 0,05. Единицы измерения ЛСС - дин*сек/см-5, ОЛСС - дин*сек/м2/см-5. 97 Таблица 29 Данные показателей центральной гемодинамики на фоне лечения в подгруппах АК и АК+БЗ по данным КПОС и их сопоставление Показатели СДЛА, мм рт.ст. ДДЛА, мм рт.ст. срДЛА, мм рт.ст. СВ, л/мин ЛСС, дин*сек*см-5 сДПП, мм рт.ст. срДПП, мм рт.ст. сДПЖ, мм рт.ст. ДЗЛА, мм рт.ст. SaO2, % SvO2, % СИ, л/мин*м2 УО, мл ОЛСС, дин*сек/м2/см5 Hb, г/дл NT-proBNP, пг/мл Т6МХ, метрах Индекс по Боргу АК+БЗисх (n=11) 77,2±13,2 31,4±3,9 48,0±5,9 4,4±1,5 734,6±255,3 7±5 5±3,5 73±16 4±2 95,5±8,5 72,0±6,1 3,0±0,9 67,0 ±15,7 1257,3±319,4 13,4±1,0 95 (51,7 - 205,3) 414,9±76,6 3,36±1,4 АК+БЗлеч (n=11) 64,7±15,6 26,5±8,4 41,0±10,8 4,95±1,0 521,6±150,9* 7,1±2,7 4,2±2,1 56±12,4 8,1±3,6 94,3±7,9 72,6±13,7 3,7±1,1 80,9±18,6 881,7±323,5 12,0±1,3* 70,0 (53,7 - 130,6) 472,3±60,8* 2,1±1,1* АКисх (n=9) 82,1±16,7 30,5±8,0 49,9±10,5 3,9±0,1 764,7±254,1 5±4 3±2,5 60±19 4±2 97,4±2,4 66,0±10,9 2,5±0,1 70,4±26,6 1089,2±603,6 12,1±2,4 402,0 (266,3 - 512,0) 484,6±99,5 2,8±1,3 АКлеч (n=9) 67,0±26,5 23,7±8,5 40,3±15,0 4,2±0,95 750,0±351,5 5,3±6,6 4,3±4,2 52±20,9 3,3±1,5 99,0±0,0 67,3±8,1 2,7±0,6 38,5±2,1 & 1346,3±257,8 10,6±3,2 60,0 (50,0 - 70,0) 522,6±96,9* 2,1±0,9* Примечание: Достоверность внутри подгруппы исходно и на фоне лечения: * p < 0,05 Достоверность между подгруппами АК и АК+БЗ исходно: £ p < 0,05 Достоверность между подгруппами АК и АК+БЗ на фоне лечения: & p < 0,05 98 Снижение показателя ЛСС и ОЛСС уменьшило постнагрузку на сердце, что привело к улучшению его функции. Сердечный выброс и СИ увеличились в результате лечения в двух подгруппах (( p > 0,05), рисунок 35). Однако, достоверного различия на фоне лечения между подгруппой на терапии АК и их комбинации с бозентаном не было. 5 4 3 2 1 0 3.9 4.2 4.4 4.9 3.7 3 2.5 2.7 СВ СВ СИ СИ АК АК+БЗ АК АК+БЗ до лечения после лечения Рисунок 35. Данные СВ, СИ двух подгрупп на фоне лечения и их сопоставление Примечание: * p < 0,05 Единицы измерения СВ - л/мин, СИ - л/мин*м2. Сравнение показателей центральной гемодинамики исходно у пациентов из подгруппы АК и АК+БЗ достоверного различия не показало. Сопоставление данных пациентов из подгрупп на терапии АК и комбинированной терапии АК+БЗ показало, что у этих пациентов клинические и гемодинамические эффекты сопоставимы на фоне проводимого лечения. 3.5.4. Данные показателей эхокардиографии на фоне 12 - недельной терапии антагонистами кальция и их комбинацией с бозентаном у пациентов ИЛГ В результате курсовой терапии у пациентов в подгруппе на терапии АК и их комбинаций с БЗ не было зафиксировано достоверного снижения СДЛА по данным КПОС и ЭхоКГ (( p > 0,05), таблица 30). 99 Таблица 30 Данные СДЛА, оцененного с помощью ЭхоКГ и КПОС, у пациентов на фоне 12 – недельного лечения АК+БЗ (n=11) АК (n=9) до после до после Показатели лечения лечения лечения лечения СДЛАэхокг, мм рт.ст. 70,4±14,2 67,4±21,6 65,1±17,4 58,0±19,6 СДЛАкпос, мм рт.ст. 77,2±13,2 64,7±15,6 82,1±16,7 67,0±26,5 Примечание: * p < 0,05 Сравнение средних величин СДЛА на фоне 12 - недельной терапии, оцененных с помощью двух методов, разницы не показало ((p > 0,05). Данные 3.5.4.1. показателей эхокардиографии, отражающих процессы ремоделирования, систолическую и диастолическую функции миокарда, по данным трансторакальной стандартной и тканевой миокардиальной допплерографии сердца на фоне 12 - недельной терапии антагонистами кальция у пациентов ИЛГ В подгруппе пациентов получающих терапию АК уменьшился ПЗР и базальный отдел ПЖ, проксимальныц размер выходного отдела ПЖ, уменьшилась площадь ПП и увеличился КДР ЛЖ ((p < 0,05), таблица 31). Таблица 31 Показатели ЭхоКГ, отражающие процессы ремоделирования сердца на фоне 12 недельной терапии антагонистами кальция у пациентов ИЛГ Показатели ПЗР ПЖ, см КДР ЛЖ, см КСР ЛЖ, см ТПСПЖ, см Баз. отд. ПЖ, см RVOT prox, см RVOT dist, см Ствол ЛА, см S ПП, см2 ЛП, см СДЛАкпос, мм рт.ст. Исходно (n=9) 2,9±0,2 4,1±0,5 2,5±0,5 0,51±0,1 3,6±0,5 3,2±0,2 3,0±0,6 3,2±0,6 16,4±2,9 3,12±0,3 82,1±16,7 На терапии (n=9) 2,7±0,2* 4,4±0,5* 2,9±0,6 0,5±0,1 3,2±0,5* 2,9±0,3* 2,8±0,4 2,9±0,4 14,5±3,1* 3,2±0,4 67,0±26,5 Примечание: * p < 0,05 100 В этой же подгруппе достоверно улучшились показатели стандартной ЭхоКГ, показатель TAPSE который говорит о систолической функции миокарда и соотношение E/Aтк, отражающее диастолическую функцию ПЖ: TAPSE (до терапии 2,2±0,6, на фоне лечения 2,4±0,6, p < 0,05) и E/Aтк (до терапии - 0,9±0,3, на фоне лечения - 1,2±0,2, p < 0,05). Так же изменился показатель ТМД - E'мк увеличился на фоне лечения у пациентов из данной подгруппы (таблица 32). Таблица 32 Показатели ЭхоКГ, отражающие систолическую и диастолическую функции миокарда на фоне 12 недельной терапии антагонистами кальция у пациентов ИЛГ Показатели ФВ ЛЖ, % FAC, % СВ, л/мин TAPSE, см Е/Атк Е/Амк Tei index' S'тк, см/сек S'мк, см/сек S'мжп, см/сек (-) E'тк, см/сек (-) Е'мк, см/сек (-) E'мжп, см/сек Е/Е'тк Е/Е'мк СДЛАэхокг, мм рт.ст. СДЛАкпос, мм рт.ст. Исходно (n=9) 63,4±8,4 76,6±36,1 2,7±1,35 2,2±0,6 0,9±0,3 1±0,1 0,97±1,2 9,2±1,9 7,4±1,2 6,2±1,1 6,5±2,6 10±1,9 6,4±1,2 8,8±7,6 6,2±1,9 65,1±17,4 82,1±16,7 На терапии (n=9) 66,7±10,5 80,0±30,6 2,4±0,9 2,4±0,6* 1,2±0,2* 1,2±0,4 0,63±0,18 9,5±1,7 7,6±1 6,2±0,9 7,7±1,9 10,6±2,2* 6,8±1,4 7,0±2,2 6,5±0,9 58,0±19,6 67,0±26,5 Примечание: * p < 0,05 Таким образом, у пациентов в данной подгруппе была выявлена положительная динамика в виде улучшения показателей стандартной трансторакальной ЭхоКГ, свидетельствующих об улучшении систолической и диастолической функции миокарда на фоне терапии. Также изменился показатель ТМД (E' на уровне кольца митрального клапана), отражающий 101 улучшение глобальной диастолической функции ЛЖ на фоне 12 недельной терапии антагонистами кальция у пациентов с ОФП(+). Данные 3.5.4.2. показателей эхокардиографии, отражающих процессы ремоделирования, систолическую и диастолическую функции миокарда, по данным трансторакальной стандартной и тканевой миокардиальной допплерографии сердца на фоне 12 - недельной терапии антагонистами кальция и их комбинацией с бозентаном у пациентов ИЛГ В подгруппе пациентов на терапии АК+БЗ отмечена положительная динамика в виде уменьшения ПЗР и базального отдела ПЖ, увеличения КДР ЛЖ ((p < 0,05), таблица 33). Таблица 33 Показатели ЭхоКГ, отражающие процессы ремоделирования сердца на фоне 12 недельной терапии антагонистами кальция и их комбинацией с бозентаном у пациентов ИЛГ Показатели ПЗР ПЖ, см КДР ЛЖ, см КСР ЛЖ, см ТПСПЖ, см Баз. отд. ПЖ, см RVOT prox, см RVOT dist, см Ствол ЛА, см S ПП, см2 ЛП, см СДЛАкпос, мм рт.ст. Исходно (n=11) 3,2±0,5 3,98±0,4 2,0±0,6 0,5±0,06 3,8±0,5 3,16±0,9 2,8±0,5 3,2±0,6 17,4±3,1 3,1±0,35 77,2±13,2 На терапии (n=11) 2,8±0,4* 4,2±0,4* 2,2±0,4 0,5±0,05 3,3±0,5* 2,9±0,7 2,8±0,5 3,3±0,7 16,6±3,9 3,2±0,4 64,7±15,6 Примечание: * p < 0,05 В подгруппе пациентов АК+БЗ на фоне терапии была положительная динамика стандартных трансторакальных показателей в виде увеличения СВ, показателя TAPSE ((p < 0,05), что указывает на улучшение систолической функции миокарда (таблица 34). Так же у этих больных изменился показатель 102 S', отражающий систолическую функцию миокарда. Данный показатель улучшился на уровне кольца МК, ТК, и МЖП (таблица 34). Кроме этого выполнена оценка диастолической функции миокарда. С этой целью проанализированы данные показателя E', которые улучшились на уровне кольца МК, ТК и МЖП на фоне 12 недельной терапии антагонистами кальция и их комбинацией с бозентаном (таблица 34). Таблица 34 Данные ЭхоКГ, отражающие систолическую и диастолическую функции миокарда на фоне 12 - недельной терапии антагонистами кальция и их комбинацией с бозентаном у пациентов ИЛГ Показатели ФВ ЛЖ, % FAC, % СВ, л/мин TAPSE, см Е/Атк Е/Амк Tei index' S'тк, см/сек S'мк, см/сек S'мжп, см/сек (-) E'тк, см/сек (-) Е'мк, см/сек (-) E'мжп, см/сек Е/Е'тк Е/Е'мк СДЛАэхокг, мм рт.ст. СДЛАкпос, мм рт.ст. Исходно (n=11) 63,7±9,1 60,5±18,5 1,65±1,2 2,0±0,1 1,1±0,2 1,2±0,3 0,66±0,4 8,5±1,0 6,97±1,4 5,7±0,6 6,7±1,4 9,8±2,3 5,5±1,3 7,4±4,2 6,9±1,4 70,4±14,2 77,2±13,2 На терапии (n=11) 68,3±5,7 56,1±22,4 3,0±1,3* 2,3±1,1* 1,2±1,1 1,3±0,3 0,58±0,16 10,6±0,98* 7,9±1,3* 7,0±0,6* 8,5±1,9* 12,0±2,8* 6,9±1,9* 7,1±3,2 6,3±1,7 67,4±21,6 64,7±15,6 Примечание: * p < 0,05 На фоне 12 недельной терапии у пациентов с отсутствием стабильного клинического эффекта, которым к антагонистам кальция был присоеденен бозентан была выявлена положительная динамика в виде улучшения показателей стандартной трансторакальной ЭхоКГ, свидетельствующих об уменьшении размеров правых отделов сердца и увеличении левых отделов, а 103 также об улучшении систолической и диастолической функции миокарда. Также изменились показатели ТМД (S', E') на уровне колец ТК и МК, отражающие улучшение глобальной систолической и диастолической функции желудочков на фоне 12 недельной терапии антагонистами кальция в комбинации с бозентаном. Сравнение эффективности проводимой 12 - недельной 3.5.4.3. терапии в подгруппе пациентов получающих терапию антагонистами кальция и их комбинацию с бозентаном у больных ИЛГ по данным ЭхоКГ Показатели (ПЗР ПЖ и КДР ЛЖ) существенно изменились на фоне лечения в двух подгруппах: ПЗР ПЖ - уменьшился, а КДР ЛЖ - увеличился (таблица 35). Сопоставление данных двух подгрупп на фоне лечения показало, что достовреное различие на фоне проводимой терапии было только по КСР ЛЖ ((p < 0,05), рисунок 36). Δ * 0.6 0,4* 0.4 0.2 0,5* 0,4* 0,3* 0,2* 0.4 0,2* 0.2 0 -0.2 ПЗР ПЖ Базальный отдел ПЖ КДР ЛЖ КСР ЛЖ -0.4 АК Рисунок 36. ЭхоКГ АК+БЗ показатели, отражающие процесс ремоделирования, на фоне лечения и их сравнение между подгруппами АК и АК+БЗ Примечание: * p < 0,05 104 Таблица 35 Сравнение показателей эхокардиографии на фоне лечения в подгруппах АК и АК+БЗ АК+БЗ (n=11) Показатели ПЗР ПЖ, см КДР ЛЖ, см КСР ЛЖ, см ТПСПЖ, см Баз. отд. ПЖ, см RVOT prox, см RVOT dist, см Ствол ЛА, см S ПП, см2 ЛП, см СДЛАкпос, мм рт.ст. АК (n=9) Исходно На терапии Исходно На терапии 3,2±0,5 3,98±0,4 2,0±0,6 0,5±0,06 3,8±0,5 3,16±0,9 2,8±0,5 3,2±0,6 17,4±3,1 3,1±0,35 77,2±13,2 2,8±0,4* 4,2±0,4* 2,2±0,4 0,5±0,05 3,3±0,5* 2,9±0,7 2,8±0,5 3,3±0,7 16,6±3,9 3,2±0,4 64,7±15,6 2,9±0,2 4,1±0,5 2,5±0,5 0,51±0,1 3,6±0,5 3,2±0,2 3,0±0,6 3,2±0,6 16,4±2,9 3,12±0,3 82,1±16,7 2,7±0,2* 4,4±0,5* 2,9±0,6& 0,5±0,1 3,2±0,5* 2,9±0,3* 2,8±0,4 2,9±0,4 14,5±3,1* 3,2±0,4 67,0±26,5 Примечание: Достоверность внутри подгруппы исходно и на фоне лечения: * p < 0,05 Достоверность между подгруппами АК и АК+БЗ исходно: £ p < 0,05 Достоверность между подгруппами АК и АК+БЗ на фоне лечения: & p < 0,05 При сопоставлении стандартных трансторакальных показателей, отражающих систолическую и диастолическую функцию (ФВ ЛЖ, FAC, TAPSE, трансмитральный и транстрикуспидальный потоки) различий на фоне терапии между двумя подгруппами получено не было (таблица 36). Сопоставление данных ТДМ показало следующее: Tei index' у пациентов из разных подгрупп на фоне лечения не различался (таблица 36); показатель S'тк также существенно не различался между двумя подгруппами (АК и АК+БЗ). Показатель на уровне кольца латеральной стенки ЛЖ (S'мк) на фоне терапии в подгруппах не различался (рисунок 37, таблица 36). 105 Δ 3 2,1* 2 1 0.3 2,2* 1,8* 0.2 0,9* 0.7 0,6* 0 -1 S'тк S'мк E'тк АК Рисунок 37. ЭхоКГ E'мк АК+БЗ показатели, отражающие глобальную систолическую и диастолическую функцию обоих желудочков, на фоне лечения и их сравнение между подгруппами АК и АК+БЗ Примечание: * p < 0,05 S'тк - на уровне свободной стенки ТК, S'мк - на уровне латеральной стенки МК. Единицы измерения S' - [см/сек]. Е'тк - на уровне свободной стенки ТК, Е' - на уровне латеральной стенки МК. Единицы измерения E' - [см/сек]. Также измерялся показатель S' от МЖП. Результаты данного показателя достоверно не различались у пациентов из подгрупп АК и АК+БЗ. В двух подгруппах систолические скорости от МЖП (S'мжп) были ниже, чем со стороны свободных стенок ПЖ и ЛЖ (таблица 36). Кроме этого, не было получено достоверной разницы между двумя группами (АК и АК+БЗ) при оценке диастолической функции с помощью показателей E' на уровне кольца ТК, МК и МЖП (рисунок 37, таблица 36), а также с помощью соотношения E/E' правого и левого желудочков (таблица 36). 106 Таблица 36 Сравнение показателей ЭхоКГ, отражающих глобальную систолическую и диастолическую функцию миокарда, на фоне лечения в подгруппах АК и АК+БЗ Показатели ФВ ЛЖ, % FAC, % TAPSE, см Е/Атк Е/Амк Tei index' S'тк, см/сек S'мк, см/сек S'мжп, см/сек (-)E'тк, см/сек (-)Е'мк, см/сек (-)E'мжп, см/сек Е/Е'тк Е/Е'мк СДЛАэхокг, мм рт.ст. СДЛАкпос, мм рт.ст. АК+БЗ (n=11) Исходно На терапии 63,7±9,1 68,3±5,7 60,5±18,5 56,1±22,4 2,0±0,1 2,3±1,1* 1,1±0,2 1,2±1,1 1,2±0,3 1,3±0,3 0,66±0,4 0,58±0,16 8,5±1,0 10,6±0,98* 6,97±1,4 7,9±1,3* 5,7±0,6 7,0±0,6* 6,7±1,4 8,5±1,9* 9,8±2,3 12,0±2,8* 5,5±1,3 6,9±1,9* 7,4±4,2 7,1±3,2 6,9±1,4 6,3±1,7 70,4±14,2 67,4±21,6 77,2±13,2 64,7±15,6 АК (n=9) Исходно На терапии 63,4±8,4 66,7±10,5 76,6±36,1 80,0±30,6 2,2±0,6 2,4±0,6* 0,9±0,3 1,2±0,2* 1±0,1 1,2±0,4 0,97±1,2 0,63±0,18 9,2±1,9 9,5±1,7 7,4±1,2 7,6±1 6,2±1,1 6,2±0,9 6,5±2,6 7,7±1,9 10±1,9 10,6±2,2* 6,4±1,2 6,8±1,4 8,8±7,6 7,0±2,2 6,2±1,9 6,5±0,9 65,1±17,4 58,0±19,6 82,1±16,7 67,0±26,5 Примечание: Достоверность внутри подгруппы исходно и на фоне лечения: * p < 0,05 Достоверность между подгруппами АК и АК+БЗ исходно: £ p < 0,05 Достоверность между подгруппами АК и АК+БЗ на фоне лечения: & p < 0,05 Таким образом, у пациентов из подгрупп АК и АК+БЗ была выявлена положительная динамика в виде улучшения показателей стандартной трансторакальной ЭхоКГ на фоне 12 недель терапии. У этих же больных была отмечена положительная динамика по данным ТМД (S' и E' на уровне кольца трикуспидального и митрального клапанов), отражающих глобальную систолическую и диастолическую функцию. Сопоставление результатов стандартной трансторакальной ЭхоКГ, отражающих ремоделирование и систолическую функцию миокарда, у 107 пациентов из подгрупп АК и АК+БЗ достоверного отличия на фоне лечения не показало. Оценка показателей ТМД исходно и на фоне 12 недельной терапии продемонстрировала снижение систолических и диастолических скоростей от МЖП во всех подгруппах, что, скорее всего, связано с более активным движением свободных стенок желудочков и более пассивным движением МЖП. Систолические и диастолические скоростные показатели ТМД (S' и E' от ПЖ, МЖП и ЛЖ) не различались у пациентов из двух подгрупп АК и АК+БЗ. Данные 3.5.4.4. допплерографии, показателей отражающих тканевой региональную миокардиальной систолическую и диастолическую функции миокарда на фоне 12 - недельной терапии Скоростные показатели региональных отделов от МЖП были ниже скоростных показателей от латеральных стенок обоих желудочков во всех подгруппах (см. на примере подгруппы АК+БЗ, рисунок 38). см/сек 15 10 5 0 S'б ПЖ S'б S'б ЛЖ МЖП S'с ПЖ S'с S'с ЛЖ МЖП S'в ПЖ S'в S'в ЛЖ МЖП Рисунок 38. Показатель систолической скорости от региональных сегментов стенок желудочков и МЖП в подгруппе АК+БЗ на фоне лечения Примечание: * p < 0,05. Сегменты: б - базальный, с - средний, в - верхушечный Анализ данных ТМД от региональных сегментов у пациентов из подгруппы АК+БЗ показал, что систолические скорости от базального, среднего и верхушечного сегментов значимо увеличились от всех стенок: свободной стенки ПЖ, ЛЖ и МЖП (таблица 37). Выполнен анализ диастолических скоростей от региональных сегментов всех стенок сердца на фоне лечения. Улучшение диастолической функции было выявлено только от базального отдела свободной стенки ПЖ (+2,3, p < 0,05); от 108 базального и среднего отделов свободной стенки ЛЖ (+1,9,p < 0,05, +1,9,p < 0,05, соответственно) и на уровне среднего и верхушечного сегментов МЖП (+2,0,p < 0,05, +1,5,p < 0,05, соответственно; (таблица 37)). Анализ данных региональных систолических скоростей в подгруппе пациентов на фоне терапии АК показал улучшение на уровне среднего и верхушечного сегментов ПЖ (+0,8,p < 0,05, +0,3,p < 0,05, соответственно; (таблица 30)). Положительная динамика систолических скоростей была на уровне базального, среднего и верхушечного сегментов ЛЖ (+0,5; +0,8; +0,4; p < 0,05, соответственно; (таблица 37)). Таблица 37 Сравнение данных ЭхоКГ, отражающих региональную систолическую и диастолическую функцию миокарда, в подгруппах на фоне лечения АК+БЗ (n=11) АК (n=9) Показатели Исходно На терапии Исходно На терапии S'б ПЖ, см/сек 8,7±2 9,2±1,7 8,5±1,4 10,7±1,7* S'с ПЖ, см/сек 6,5±1,8 8,1±1,5* 7,1±1,3 7,9±1* S'в ПЖ, см/сек 4,3±1,4 6,0±1,4* 5,5±1,5 6,3±1,2* S'б ЛЖ, см/сек 7±0,9 7,4±0,8 6,5±1,3 8,1±0,9* S'с ЛЖ, см/сек 6,1±1,3 6,5±1,1 5,2±1,6 6,8±1,6* S'в ЛЖ, см/сек 4,0±2,0 4,8±1,7 2,6±1,2 4,2±1,5* S'б МЖП, см/сек 5,4±0,8 6,2±0,7* 5,1±1 5,6±0,8* S'с МЖП, см/сек 3,6±0,5 4,4±0,3* 3,3±0,8 4,1±1,1* S'в МЖП, см/сек 1,9±0,7 2,7±0,7* 2,3±0,8 2,7±0,9* (-) Е'б ПЖ, см/сек 7,6±2,4 9,9±2,9* 7±3,1 8,4±2,1* (-) Е'с ПЖ, см/сек 6,5±2,1 8,9±3,2 7,6±2,4 7,8±1,6 (-) Е'в ПЖ, см/сек 4,6±1,5 5,7±2,1 4,8±1,5 5,9±1,5 (-) E'б ЛЖ, см/сек 10,8±1,2 11,6±2,6 10,5±2,8 12,4±2,8* (-) E'с ЛЖ, см/сек 7,4±2,4 8,1±2,9 7,9±2,0 9,8±1,6* (-) E'в ЛЖ, см/сек 3,9±1,6 4,4±1,2 4,1±1,9 5,6±2,2 (-)E'б МЖП, см/сек 6,3±0,8 7,8±2,2 5,1±1,2 6,6±1,2* (-)E'с МЖП, см/сек 4,2±1,5 6,2±2,8* 3,9±0,6 5,1±1,2* (-)E'в МЖП, см/сек 2,1±0,4 3,6±1,7* 2,5±1,4 3,1±1,1* СДЛАэхокг, мм рт.ст. 70,4±14,2 67,4±21,6 65,1±17,4 58,0±19,6 Примечание: Достоверность внутри подгруппы исходно и на фоне лечения: * p < 0,05 Достоверность между подгруппами АК и АК+БЗ исходно: £ p < 0,05 Достоверность между подгруппами АК и АК+БЗ на фоне лечения: & p < 0,05 109 При оценке диастолических скоростей у пациентов на монотерапии АК выявлено, что улучшение диастолической функции было на уровне базального, среднего и верхушечного сегментов МЖП (+1,5; +1,2; +0,6; p < 0,05, соответственно (таблица 37)). Для оценки систолической функции, помимо режима ТМД использовался режим Strain. Запись изображений в режиме Strain с последующим их анализом была выполнена у всех пациентов. Режим Strain был записан только от базального и среднего сегментов. Полученные результаты представлены в таблице 39. Во всех трех подгруппах скоростные показатели на фоне лечения имели тенденцию к увеличению. Однако, достоверная положительная динамика была только от среднего сегмента ЛЖ в подгруппе АК+БЗ; от базального и среднего сегментов ПЖ и среднего сегмента ЛЖ - в подгруппе БЗ. Таблица 39 Динамика параметров деформации от региональных сегментов стенок желудочков и МЖП во всех подгруппах в конце трехмесячной терапии АК+БЗ АК БЗ до после до после до после Показатели лечения лечения лечения лечения лечения лечения Ɛ б ПЖ 38,4±5,3 40,7±6,1 38,1±40,6 31±29 36±7,2 38,9±5,2* Ɛ с ПЖ 38,1±5,2 40,4±3,7 42,1±6 40,3±3,7 37,2±6,4 40,4±4,9* Ɛ б ЛЖ 35,1±5,5 37,8±8,6 41,5±5,6 38,6±5,2 35,9±81 38,2±7,3 Ɛ с ЛЖ 37±4,7 39,8±4,6* 43,5±4,4 41,3±4,9 37,6±5,2 39,7±6,3* Примечание: Ɛ - Strain; * p < 0,05 [ - ] srS - единицы измерения [%]. Сегменты: б базальный, с - средний Анализ систолической и свободных стенок ПЖ и ЛЖ диастолической функции миокарда от показал, что нарушение сократительной функции и нарушение диастолы представлено на уровне всех региональных сегметов миокарда у пациентов во всех подгруппах. Анализ полученных данных ТМД на фоне лечения показал, что улучшилась систолическая и диастолическая функция миокарда обоих желудочков у пациентов в трех подгруппах. 110 3.5.4.5. Сопоставление данных эхокардиографии, отражающих региональную систолическую и диастолическую функции миокарда, у пациентов ИЛГ в подгруппах на терапии антагонистами кальция и их комбинацией с бозентаном в течение 12 недель Выполнено сравнение данных показателя отражающего S', систолическую функцию миокарда, на уровне региональных отделов свободной стенки ПЖ, ЛЖ и МЖП между двух подгрупп - АК и АК+БЗ (таблица 37). На рисунке 40 представлена дельта для систолической скорости региональных сегментов ПЖ и ЛЖ. Достоверное увеличение показателя S' было на уровне среднего и верхушечного отделов ПЖ в подгруппе АК, а в подгруппе АК+БЗ показатель S' достоврено увеличился на уровне всех региональных сегментов ПЖ и ЛЖ. Несмотря на это достоверной разницы систолических скоростей между подгруппами АК и АК+БЗ на фоне лечения не было (таблица 37, рисунок 40). Δ 2.5 2,2* 2 1 0.5 1,7* 1,6* 1.5 0.5 0,8* 1,6* 1,6* 0,8* 0.4 1,6* 0.8 0.4 0 -0.5 S'б ПЖ S'с ПЖ S'в ПЖ S'б ЛЖ S'с ЛЖ S'в ЛЖ -1 АК Рисунок 46. Данные АК+БЗ систолических скоростей на уровне региональных сегментов желудочков на фоне лечения и их сравнение между подгруппами АК и АК+БЗ Примечание: S'б ПЖ - систолическая скорость от базального отдела ПЖ; с - среднего отдела ПЖ; в - верхушечного отдела ПЖ. S'б ЛЖ - систолическая скорость от базального отдела ЛЖ; с - среднего отдела ЛЖ; в - верхушечного отдела ЛЖ. Единицы измерения S' [см/сек]. 111 Сопоставлены данные показателя E', отражающего диастолическую функцию миокарда от региональных отделов свободной стенки ПЖ, ЛЖ и МЖП между подгруппой пациентов на терапии АК и комбинированной терапии АК+БЗ. Достоврено увеличилась диастолическая скорость на уровне базального отдела ПЖ у пациентов на терапии АК, а также на уровне базального отдела ПЖ и базального, и среднего отделов ЛЖ у пациентов на комбинированной терапии АК+БЗ. При этом достовреного различия между данными двух подгрупп на фоне лечения не было (рисунок 41, таблица 37). Δ 3 1 2.4 2,3* 2 1,9* 1,4* 1,9* 1.5 1.1 1.1 0.8 0.7 0.5 0.2 0 E'б ПЖ E'с ПЖ E'в ПЖ E'б ЛЖ E'с ЛЖ E'в ЛЖ -1 АК Рисунок 41. Данные АК+БЗ диастолических скоростей на уровне региональных сегментов желудочков на фоне лечения и их сравнение между подгруппами АК и АК+БЗ Примечание: E'б ПЖ - систолическая скорость от базального отдела ПЖ; с - среднего отдела ПЖ; в - верхушечного отдела ПЖ. E'б ЛЖ - систолическая скорость от базального отдела ЛЖ; с - среднего отдела ЛЖ; в - верхушечного отдела ЛЖ. Единицы измерения E' [см/сек]. Для оценки эффективности проводимого лечения дополнительно использовались показатели ТМД: S’ и E’, отражающие систолическую и диастолическую функцию миокарда на уровне региональных сегментов. В подгруппе пациентов на терапии АК систолическая и диастолическая функция обоих желудочков улучшилась достоверно, но не во всех региональных 112 сегментах. В подгруппе пациентов на комбинированной терапии улучшение систолической и диастолической функции было достоврено парктически на уровне всех региональных сегментов. Несмотря на это достоверного различия между систолической и диастолической функцией в двух подгруппах (АК и АК+БЗ) получено не было. 113 ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ СОБСТВЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ Идиопатическая легочная гипертензия - это тяжелое заболевание, характеризующееся повышением давления в сосудах легких, вследствие чего повышается постнагрузка на правые отделы сердца и постепенно развивается СН. Причины, приводящие к развитию данной патологии, до сих пор не известны. Важным для клиницистов остается вопрос лечения. Для выбора тактики лечения таким пациентам необходимо определить наличие или отсутствие положительного вазореактивного ответа сосудов легких. С этой целью всем пациентам с подозрением на ИЛГ необходимо проводить инвазивное исследование - КПОС. В нашем исследовании проводилось сравнение метода ЭхоКГ с катетеризацией правых отделов сердца во время ОФП для оценки возможностей данного метода в сравнении с инвазивным методом обследования. Метод ЭхоКГ во время ОФП показал следующее: показатели ремоделирования сердца на фоне выполнения пробы никак не изменялись, уровень СДЛА снижался на фоне ингаляции оксида азота в обеих группах; показатели ТМД, отражающие глобальную функцию миокарда, существенно изменились во время ингаляционной пробы с NO в I группе. В исследовании все пациенты были обследованы согласно алгоритму диагностики больных с ЛГ. После верификации ЛГ и исключения вторичных форм, всем пациентам проводилась КПОС с выполнением ингаляционной пробы с NO. Основной задачей во время инвазивного исследования являлось определение показателей центральной гемодинамики: СДЛА, срДЛА и СВ (до и после ОФП). На основании этих показателей пациенты были разделены на группу "ответчиков" и группу "не ответчиков". Второй важной задачей КПОС было определение показателей, являющихся предикторами выживаемости больных с ЛГ: ДПП, СИ и срДЛА. В первую группу вошли пациенты у которых на фоне ингаляции NO снизились ЛСС, СДЛА и срДЛА ( -318,6 дин*сек/см-5; -30,5 мм рт.ст.; -18,3 мм рт.ст., соответственно, p < 0,05), вследствие чего уменьшилась постнагрузка на 114 правый желудочек и улучшилась его насосная функция (СВ +0,5л/мин). Вторую группу составили пациенты, у которых отсутствовала положительная динамика среднего ДЛА во время острой фармакологической пробы. При сопоставлении исходных данных КПОС между двумя группами пациентов было выявлено, что показатели центральной гемодинамики имели статистически достоверную разницу. Показатели КПОС пациентов II группы свидетельствовали о неблагоприятном прогнозе. У пациентов во II группе СДЛА и срДЛА было выше на 23,1 и 20,8 мм рт.ст., чем в I группе (p < 0,05). Также во II группе данные ЛСС и ОЛСС были выше на 989,8 дин*сек/см5 и 1483,7 дин*сек/м2/см5 (p < 0,05), чем в I группе; СВ и СИ были ниже у пациентов во II группе на 1,7 л/мин и 1,2 л/мин*м2 (p < 0,05). У пациентов во II группе такие показатели, как срДЛА и ДПП, были существенно выше, чем у пациентов в I группе, а показатель СИ был меньше 2,0 л/мин/м2. Вышеописанные показатели являются предикторами неблагоприятного прогноза. Принимая во внимание исходные данные пациентов во II группе, прогноз у них был хуже, чем у больных из I группы. Согласно Европейским рекомендациям, наличие или отсутствие положительного вазореактивного ответа сосудов легких определяет тактику лечения. Однако, в клинической практике встречаются ситуации, когда тяжелое клиническое состояние больного не позволяет выполнить диагностическое инвазивное исследование - КПОС, в связи с высоким риском развития осложнений. При этом состояние больного требует назначения лекарственной терапии в максимально короткие сроки. Одной из задач данного исследования являлась оценка возможностей других инструментальных методов обследования для выявления наличия или отсутствия вазореактивности сосудов легких. В качестве альтернативы стандарту инвазивной диагностики - КПОС, были изучены возможности метода неинвазивной диагностики - ЭхоКГ. В 2008 году Drighil и соавторы [26] продемонстрировали, что показатели ТМД на уровне кольца ТК, отражающие систолическую и диастолическую 115 функцию миокарда ПЖ, зависят от преднагрузки. В своем исследовании они оценивали функцию ПЖ у больных с патологией почек исходно и после выполнения гемодиализа. После гемодиализа у пациентов уменьшался объем циркулирующей крови (ОЦК), что приводило к снижению преднагрузки на ПЖ и, в свою очередь, к улучшению систолической и диастолической функции ПЖ (увеличение данных S', E'). В данном исследовании показана "прямая" корреляция между ОЦК и данными ТМД (S', E'). С учетом доказанного влияния преднагрузки на правые отделы сердца одной из задач данного исследования была оценка возможности ЭхоКГ в определении влияния постнагрузки на ПЖ. С учетом непродолжительного периода ингаляции NO акцент во время ОФП был сделан на оценку динамики показателей ТМД. С целью снижения вариабельности гемодинамических данных в течение суток, диагностическая ЭхоКГ с ОФП была выполнена за 2 часа до КПОС. В последующем при проведении анализа данных ЭхоКГ выявлена положительная динамика показателей в I группе. В эту группу вошли пациенты с ОФП(+), у которых на фоне ингаляции NO снижалось давление в МКК. Снижение давления в МКК приводило к уменьшению постнагрузки на правые отделы сердца и к улучшению функции миокарда ПЖ. Данные стандартной трансторакальной ЭхоКГ не изменялись. Положительная динамика отмечалась только по данным ТМД. Данные ТМД позволили оценить систолическую и диастолическую функции ПЖ. Во время ОФП в I группе была зарегистрирована положительная динамика показателей: увеличение S'тк (+1,2 см/сек, p < 0,05) и E'тк (+1,7 см/сек, p < 0,05). продемонстрировали улучшение Данные изменения систолической и диастолической функции ПЖ у пациентов в I группе во время ОФП. Таким образом, выявлена зависимость показателей ТМД (S', E') от постнагрузки, так как снижение СДЛА приводило к уменьшению поснагрузки 116 на ПЖ у данных больных, и на этом фоне отмечалось улучшение систолической и диастолической функции ПЖ. Кроме оценки функции правого желудочка выполнена оценка функции левого желудочка. Стандартные показатели эхокардиографии ЛЖ во время ОФП не изменялись, однако, была выявлена положительная динамика показателей ТМД. Отмечалось значимое улучшение показателей от кольца ЛЖ в I группе: S'мк и E'мк (+0,4 см/сек, +1,4 см/сек, p < 0,05, соответственно). Согласно данным обследованных 1266 здоровых добровольцев, Dalen и соавторы [21] показали, что S' на уровне кольца МК составил 6,6±1,1 см/сек у женщин и 6,9±1,3 см/сек у мужчин. Chahal и соавторы [85] исследовали функцию ЛЖ и оценили ее изменение в зависимости от возраста, при этом интервал значений S' в группе здоровых добровольцев составил 5,9 - 14,7 см/сек. Исходные данные пациентов в I группе в нашем исследовании при сравнении с данными групп здоровых добровольцев других исследований Dalen и соавторы [21] и Chahal и соавторы [85] показали, что S' на уровне кольца МК был ниже значений здоровых добровольцев. На фоне ингаляции NO показатели увеличились, указывая на улучшении глобальной систолической функции ЛЖ больных ИЛГ с положительным ответом во время острой фармакологической пробы. Изменения показателей ТМД на уровне кольца МК свидетельствуют об уменьшении оказываемого давления правого желудочка на левый желудочек. Во время ОФП снизилось ДЛА, что привело к уменьшению постнагрузки на ПЖ и улучшению его насосной функции, вследствие чего уменьшился остаточный объем ПЖ и улучшилась насосная функция ЛЖ. Важно отметить, что во время проведения ОФП была выявлена положительная динамика показателей ТМД на уровне МК и ТК, что указывает на улучшение глобальной систолической и диастолической функции ПЖ и ЛЖ у пациентов в I группе. 117 У пациентов во II группе анализ данных стандартной ЭхоКГ и ТМД не показал положительной динамики во время выполнения ОФП. Кроме оценки глобальной систолической и диастолической функции по данным ТМД, выполнялась оценка показателей ТМД от региональных отделов (латеральной стенки ЛЖ, МЖП и свободной стенки ПЖ) в обеих группах во время проведения ОФП. Никакой динамики увеличения показателей, указывающих на улучшение функции миокарда, на региональном уровне получено не было. Учитывая отсутствие четких норм систолической и диастолической функции миокарда желудочков, вопрос о степени нарушения функции миокарда на региональном уровне исходно остается открытым. Исследования посвященные данной теме, малочисленны. YOU Xiang-xia и соавторы [123] оценивали систолическую функцию ПЖ у больных с ЛАГ и здоровых добровольцев. Группы состояли из 30 человек. Показатель S'б ПЖ (систолическая скорость на уровне базального отдела ПЖ) у здоровых людей составил - 13 см/сек, у пациентов с ЛАГ - 11 см/сек, соответственно (p < 0,05); S'б ЛЖ (систолическая скорость на уровне базального отдела ЛЖ) - 12 см/сек и 9 см/сек, соответственно (p < 0,05); E'б ПЖ (диастолическая скорость на уровне базального отдела ПЖ) - 15 см/сек и 10 см/сек, соответственно (p < 0,05); E'б ЛЖ (диастолическая скорость на уровне базального отдела ЛЖ) - 9 см/сек и 7 см/сек, соответственно (p < 0,05). В другом исследовании [2] Андреева Ю.А. и соавторы сопоставили данные систолических и диастолических скоростей на региональном уровне между пациентами с различными классами ЛГ. В этом исследовании представлены результаты пика S' и E' на региональном уровне желудочков у здоровых добровольцев. Сопоставление наших результатов с результатами данного исследования указывает на то, что у больных ЛАГ с положительным и отрицательным вазореактивным ответом показатели систолических и диастолических скоростей ниже показателей здоровых добровольцев. 118 Другой задачей являлась оценка возможностей ЭхоКГ как метода скрининга при определении вазореактивности сосудов легких во время ОФП. В связи с этим был выполнен анализ показателей давления в легочной артерии с помощью двух методов: инвазивного - КПОС и неинвазивного - ЭхоКГ. Показатели СДЛА и срДЛА являются расчетными величинами. В литературе встречаются данные сопоставления уровня СДЛА, оцененного с помощью ЭхоКГ и КПОС. В одних исследованиях указана сильная корреляционная взаимосвязь между уровнем СДЛА, оцененного двумя способами [61] [63]. В других исследованиях результаты точности ЭхоКГ выглядят менее убедительными [12]. Анализ опубликованных данных не дает точного ответа о том, насколько метод ЭхоКГ точен при оценке уровня СДЛА. Нет единого мнения о точности ЭхоКГ, как метода для контроля уровня давления в легочной артерии. Опубликованные данные говорят как о возможном завышении, так и чрезмерном занижении уровня СДЛА по данным ЭхоКГ. Изменения могут быть обусловлены ошибками во время записи исследования (т.е. несоблюдение протокола исследования) или при последующей интерпретации данных ЭхоКГ. В данном исследовании запись ЭхоКГ производилась по стандартному протоколу (с использованием параметров указанных в последнем пересмотре Американского общества кардиологов). Оценка корреляции показателя СДЛА с помощью двух методов была выполнена до и после ОФП внутри каждой группы. В I группе корреляция при оценке СДЛА двумя методами до ОФП составила - 0,8; после ОФП - 0,65. Снижение силы корреляционной зависимости после ингаляции NO, вероятно, обусловлено снижением ЛСС в малом круге кровообращения, что приводило к уменьшению постнагрузки на ПЖ, вследствие чего происходило ухудшение визуализация струи ТР, что затрудняло измерение ГДсТК. Неточность оценки ГДсТК приводила к недооценке СДЛА, которая обуславливала снижение силы корреляции между 119 ЭхоКГ и КПОС у пациентов в I группе. Вышеописанные изменения являются ограничениями метода ЭхоКГ при измерении СДЛА на фоне ингаляции NO. У пациентов во II группе корреляция при оценке СДЛА двумя методами оставалась очень высокой, как до, так и после ОФП (0,96 и 0,94, соответственно). В данной группе корреляции не изменились, потому что у пациентов с ОФП(-) не было изменений показателей центральной гемодинамики во время ОФП. Соответственно, визуализация струи ТР была четкой до и во время ингаляции NO и уровень СДЛА до и после ингаляции NO достоверно не изменился (110,4 мм рт.ст. и 104,8 мм рт.ст., соответственно). Была выполнена оценка корреляционных взаимосвязей между данными КПОС и ТМД. По данным литературы [51] была выявлена "прямая" взаимосвязь между показателем TAPSE, по данным ЭхоКГ, и СИ, по данным КПОС. Также показана взаимосвязь показателя E'тк и ЛСС, по данным КПОС. Нами выполнен анализ корреляционных взаимосвязей между показателями центральной гемодинамики и данными ТМД. Данный анализ позволил выявить корреляционные связи, однако, эти корреляции были невысокими и диагностической информации не несли. Таким образом, отдельные показатели ТМД во время ОФП не могут быть использованы как диагностические критерии сохранной вазореактивности сосудов легких. Были сопоставлены средние величины СДЛА в двух группах. В I группе СДЛА, измеренное во время КПОС, до и после ингаляции NO, составило: 79,3 мм рт.ст. и 48,8 мм рт.ст, соответственно. В этой же группе СДЛА, измеренное с помощью ЭхоКГ, до и после применения NO, составило: 69,7 мм рт.ст. и 42,4 мм рт.ст., соответственно. Во II группе СДЛА, измеренное во время КПОС, до и после ингаляции NO, составило: 102,4 мм рт.ст. и 99,3 мм рт.ст., соответственно. В этой же группе СДЛА, измеренное с помощью ЭхоКГ до и после NO, составило: 110,4 мм рт.ст. и 104,8 мм рт.ст., соответственно. В нашей работе показатели СДЛА, отражающие средние значения, оцененные двумя методами, были похожи между собой. В литературе 120 встречается описание случаев завышения или занижения СДЛА, поэтому была поставлена задача оценить объективность метода ЭхоКГ. Для решения этой задачи была построена диаграмма Блэнда - Альтмана (рисунок 14). На диаграмме получен широкий разброс данных СДЛА в обе стороны (в сторону недооценки и переоценки СДЛА до проведения ингаляционной пробы: +/-20мм рт.ст.). Полученные результаты указывают на то, что, несмотря на похожие средние значения СДЛА, полученные двумя методами, возможно неправильное измерение СДЛА. Это может быть следствием субъективных (неправильная методическая запись) или объективных аспектов (четкость и качество прорисовывания струи регургитации, ее направленность и др). Очень многое зависит от навыков оператора и умения интерпретировать полученные результаты [13]. В международных Американских рекомендациях прописаны четкие критерии оценки вазореактивности сосудов легких во время проведения КПОС. К сожалению пока, не существует критериев для определения положительного вазореактивного ответа сосудов легких с помощью метода ЭхоКГ. Был выполнен расчет чувствительности и специфичности уровня СДЛА, оцененного с помощью ЭхоКГ. Оценка степени снижения СДЛА в конце ОФП > 63,5 мм рт.ст. указывает на то, что пациент попадет в группу ОФП(-) с 95% чувствительностью и 90% специфичностью. Ранее было показано, что ЭхоКГ достаточно субъективный метод при измерении СДЛА, поэтому дополнительно выполнена оценка чувствительности и специфичности показателей ТМД во время ингаляционного теста. Если E'мк ≤ 5,8 см/сек на фоне ингаляции NO, то с 83% чувствительностью и 79% специфичностью такого больного можно отнести к группе ОФП(-). Если E'тк ≤ 4,45 см/сек на фоне ингаляции NO, то с 92% чувствительностью и 94,7% специфичностью этот больной может относиться к группе ОФП(-). Кроме оценки чувствительности и специфичности выполнен дискриминантный анализ и получена формула, с помощью которой возможно разделение пациентов на две группы (с ОФП(+) и ОФП(-)): 121 ΣNO: 0,2066*СДЛА+3,1476*E'тк¹+1,7758*S'мк Примечание: ΣNO - определение вазореактивности сосудов легких. ¹ E'тк при расчете со знаком " - ". Данные показателей E'тк и S'мк получены на фоне ингаляции NO. Анализ данных литературы показал, что похожих результатов об использовании ЭхоКГ, как метода позволяющего определить вазореактивность сосудов легких, в настоящее время нет. Метод ЭхоКГ позволяет определить не только вазореактивность сосудов легких, но и оценить функциональное состояние сердца. Опираясь на исходные данные возможно сделать предположение о том, в какую группу войдет пациент: с ОФП(+) или ОФП(-). Сопоставление исходных данных ЭхоКГ, отражающих ремоделирование сердца, показало следующее: у пациентов во II группе были более выраженные признаки дилатации правых отделов сердца и признаки сдавления левых отделов правыми отделами сердца, при сравнении с данными пациентов в I группе. Сравнение систолической функции ПЖ между двумя группами было выполнено с помощью показателя FAC. В I группе данный показатель составил 41,1±5,6 %, во II группе - 28,7±12,7 %. В I группе данные показателя FAC находились в пределах нормальных значений, что говорит о лучшей сократительной способности миокарда ПЖ. Во II группе средние величин показателя FAC были ниже нормы, что указывает на исходно более тяжелое состояние и нарушение систолической функции ПЖ у этих пациентов. Оценка систолической функции выполнена с помощью метода ТМД: Tei index’ и S’ на уровне кольца ТК и МК. Данные показатели были меньше нормы в обеих группах, однако у пациентов из II группы систолическая скорость на уровне атриовентрикулярного кольца ТК и МК была ниже (S'тк во II группе < 1,6 см/сек, чем в I группе, p < 0,05; S'мк во II группе < 0,8 см/сек, чем в I группе, p < 0,05). Выполнялась оценка диастолической функции миокарда желудочков 122 с помощью показателя E’ на уровне кольца ТК и МК, по данным ТМД. Сопоставление данных этого показателя между двумя группами показало, что диастолическая функция была хуже у больных во II группе (E'тк во II группе < 2,4 см/сек, чем в I группе, p < 0,05; E'мк во II группе < 1,7 см/сек, чем в I группе, p < 0,05). Кроме этого проводилось сравнение систолической и диастолической функции миокарда на региональном уровне между двумя группами. Согласно полученным данным систолические скорости на уровне базального, среднего отделов ПЖ и на уровне верхушечного сегмента ЛЖ были выше у пациентов в I группе (таблица 20). У пациентов в I группе показатели E’ были значительно выше на уровне базального, среднего и верхушечного сегментов ПЖ и базального, среднего сегментов ЛЖ, что отражает более сохранную диастолическую функцию миокарда (таблица 21). В настоящее время ЭхоКГ является неинвазивным методом выбора для скрининга пациентов с ЛГ [64], оценки функционального состояния сердца. Опубликовано много работ о сопоставлении результатов, полученных с помощью неинвазивных методов обследования (во время ЭхоКГ и радионуклидной вентрикулографии, МРТ); показаны сильные корреляционные взаимосвязи при оценке фракции выброса обоих желудочков с помощью различных методов, включая ЭхоКГ [19, 118]. Данный метод используется для оценки изменения функционального состояния сердца на фоне терапевтического и хирургического лечения [55], для неинвазивной оценки состояния пациентов в динамике. В начале 2000-х годов появились первые публикации об эффективности терапии бозентаном. Эффективность данного препарата оценивалась в исследованиях на больных с ЛАГ, тромбоэмболией, у детей, у пациентов с синдромом Эйзенменгера, ВИЧ инфекцией и в комбинации с другими препаратами для лечения ЛГ. В двух исследованиях (Study 351 и BREATHE-1) пациенты с ЛАГ получали терапию бозентаном по схеме 125 - 250 мг в течение 12 - 16 нед. На фоне лечения была подтверждена эффективность терапии 123 бозентаном у больных с легочной артериальной гипертензией, конечными точками были увеличение толерантности к физическим нагрузкам, улучшение показателей гемодинамики, уменьшение одышки по Боргу, увеличение времени до клинического ухудшения (продолжительность наблюдения за пациентами составила 1 год в исследовании Sitbon и соавторов [104]). Для оценки клинического состояния больных использовался тест 6-ти минутной ходьбы. В исследовании BREATHE-1 в конце лечения (16 недель) прирост дистанции в Т6МХ составил 44 метра; более половины пациентов достигли II ФК (ВОЗ), уменьшилась степень одышки по Боргу. В последующем Galie и соавт. опубликовали данные 85 пациентов, у которых эффективность проводимой терапии бозентаном оценивалась также с помощью ЭхоКГ, которые участвовали в исследовании BREATHE-1 [32]. На фоне терапии была выявлена значимая положительная динамика стандартных ЭхоКГ показателей: увеличилась конечно - диастолическая и конечно - систолическая площадь ЛЖ, уменьшился индекс эксцентричности ЛЖ, уменьшилось соотношение ПЖ:ЛЖ, уменьшился диаметр НПВ. Конечно - систолическая площадь ПЖ и выпот в полости перикарда имели тенденцию к улучшению, однако не достигли статистической значимости. Была выявлена значимая положительная динамика показателей по допплер ЭхоКГ: увеличилось время выброса ПЖ, ударный объем ЛЖ, сердечный индекс, Eмк и E/Aмк. В исследовании BREATHE-1 получены интересные результаты Т6МХ в зависимости от исходного клинического состояния пациента и гемодинамических показателей. Пациенты, у которых диагноз верифицирован через 400 дней от начала симптомов, и они преодолевали в Т6МХ менее 350м, срДЛА было более 50мм рт.ст. и СИ <2,3л/мин/м², имели худший результат на фоне проводимой терапии бозентаном. Поэтому более раннее начало терапии приводит к лучшему клиническому результату у больных с ИЛГ. Однако, подтверждение данной гипотезы требовало проведения дополнительных исследований. 124 В 2008г. началось исследование REVEAL, в котором пациенты также получали терапию бозентаном, однако лечение начинали в более раннем периоде заболевания - больным со II ФК (ВОЗ). До начала исследования REVEAL показанием для назначения бозентана были больные с III - IV ФК. Возможно данное исследование расширит круг пациентов, которым будет показан препарат бозентан. Конечные результаты исследования REVEAL в настоящее время не опубликованы. В данном исследовании впервые в нашей стране проведена оценка эффективности терапии бозентаном в различных клинических группах. Эффективность терапии оценивалась инвазивными и неинвазивными методами диагностики. В литературе описаны данные об эффективности терапии бозентаном у больных с ИЛГ, однако нигде не предоставлены данные отдельно у пациентов с ОФП(+) и ОФП(-). Пациенты с ОФП(+), со стабильным клиническим эффектом получали терапию антагонистами кальция (подгруппа АК), а пациенты с отсутствием стабильного клинического эффекта получали комбинированную терапию антагонистами кальция + бозентан (подгруппа АК+БЗ). Пациенты с ОФП(-) получали терапию бозентаном (БЗ). Во всех подгруппах в конце трехмесячной терапии проводилась повторная КПОС. Кроме контроля за состоянием центральной гемодинамики была выполнена оценка уровня белка NT-proBNP для верификации СН и контроля за функцией сердца в динамике. Этот показатель был выбран, потому что в литературе доказано, что NT-proBNP наиболее стабилен в циркулирующей крови и после забора исследуемого образца обладает наибольшей продолжительностью жизни. В подгруппе пациентов с ОФП(-), получавших терапию бозентаном, на фоне проводимого лечения отмечалось улучшение показателей центральной гемодинамики: уменьшение срДЛА (-8,8 мм рт.ст.; p < 0,05), ЛСС (-602,6 дин*сек/см5, p < 0,05) и ОЛСС (-563,6 дин*сек/м2/см5, p < 0,05); увеличение СВ 125 (+1,2 л/мин; p < 0,05) и СИ (+0,6 л/мин*м2; p < 0,05); уменьшение исходно повышенного уровня гемоглобина (-2,3 г/дл; p < 0,05)). Улучшение показателей центральной гемодинамики привело к уменьшению постнагрузки на правые отделы сердца, вследствие чего увеличилась толерантность к физическим нагрузкам (+64,6 метров в Т6МХ) и увеличился ФК. Важным являлось улучшение гемодинамического показателя - СИ (до лечения он составил - 1,8 л/мин*м2, а на фоне лечения в течение 12 недель - 2,4 л/мин*м2 (p < 0,05)). Сердечный индекс увеличился, и его величина стала более 2,0 л/мин*м2, что является пороговым значением благоприятного прогноза для больных с ИЛГ. В данной подгруппе у всех пациентов СИ на фоне проводимого лечения был более 2,0 л/мин*м2, что говорит об улучшении прогноза и увеличении продолжительности жизни этих пациентов. Отмечалась также положительная динамика уровня NT-proBNP на фоне проводимой терапии в подгруппе БЗ: 871,5 пг/мл (p < 0,05). В группе положительная пациентов динамика БЗ была стандартных продемонстрирована трансторакальных значимая показателей: отмечалось улучшение переднезаднего размера ПЖ (-0,23 см., p < 0,05) и размера базального отдела ПЖ (-0,1 см., p < 0,05), и площадь ПП (-1,6 см2, p < 0,05); увеличение конечно - диастолического размера ЛЖ (+0,28 см., p < 0,05). Изменился показатель, отражающий насосную функцию сердца: фракция выброса ЛЖ (+9,4 %, p < 0,05); уменьшился конечно - диастолический и систолический размеры ПЖ (-1,5 см. и -2,5 см., p < 0,05, соответственно). Улучшились показатели трансмитрального потока: Eмк (+0,12 м/сек, p < 0,05); соотношение E/Aмк (+0,16, p < 0,05). Отмечалась достоверная положительная динамика показателей ТМД, отражающих систолическую и диастолическую функции миокарда: S'тк (+0,7 см/сек, p < 0,05); E'мк (+1,5 см/сек, p < 0,05). В литературе описаны схожие данные о положительной динамике эхокардиографических показателей у пациентов на фоне терапии бозентаном [56]. Кроме этого, в литературе встречаются данные по оценке эффективности 126 терапии бозентаном с помощью определения продольной сократимости волокон миокарда (в режиме strain) во время ЭхоКГ исследования. Возможности методики strain оценивались за короткий (72 часовой) и продолжительный (4 недельный) интервал времени во время лечения [7]. В данном исследовании была выявлена положительная динамика в виде увеличения скорости деформации от базального отдела ПЖ (+2,9, p < 0,05), что говорит об улучшении сократительной способной миокарда ПЖ на фоне терапии бозентаном. В результате проведенного анализа данных, полученных на фоне 12 недельной терапии пациентов ИЛГ с ОФП(-), показана положительная динамика клинического состояния, данных КПОС и ЭхоКГ, что указывает на необходимость таким пациентам назначения терапии бозентаном в дополнение к стандартной терапии СН. Период лечения составляет минумум 12 недель с последующим продолжением приема бозентана и сопутствующей терапии. В другой подгруппе, получающих терапию антагонистами кальция (АК), не было изменений показателей центральной гемодинамики на фоне проводимого лечения; однако, отмечалось улучшение клинического состояния в виде увеличения пройденной дистанции в Т6МХ (+29,6 метров, p < 0,05) и улучшения ФК. У данных пациентов уровень NT-proBNP уменьшился - 342 пг/мл (p > 0,05). В группе пациентов - АК+БЗ, получающих комбинированное лечение, эффективность проводимой терапии также оценивалась по изменеию показателей центральной гемодинамики на фоне 12 - недельного лечения. Выявлена положительная динамика следующих показателей: уменьшение ЛСС (-274,8 дин*сек/см⁵, p < 0,05) и снижение уровня гемоглобина (-1,4 г/дл ,p < 0,05). Данные СВ и СИ исходно и на фоне лечения не изменились (+0,55 л/мин и +0,7 л/мин/м2, p > 0,05, соответственно). Наблюдалась положительная динамика клинического состояния в виде увеличения толерантности к физическим нагрузкам (+57,4 метров в Т6МХ). На фоне изменения 127 гемодинамики улучшилась функция сердца, что нашло отражение в снижении уровня NT-proBNP (-15 пг/мл, p > 0,05). В последующем выполнено сравнение конечных данных на фоне 12 недельной терапии (КПОС, Т6МХ и ЭхоКГ) между двумя подгруппами (АК и АК+БЗ) для определения наиболее рациональной тактики лечения. Интересные данные получены в подгруппе на монотерапии АК. Пациенты этой подгруппы не имеют достоверного преимущества перед результатами пациентов из подгруппы АК+БЗ. Оценка клинического состояния выполнялась с помощью Т6МХ и степени одышки по Боргу. Самый высокий результат в Т6МХ был у пациентов с ОФП(+) на монотерапии АК - 522,6 метров, а на терапии АК+БЗ - 472,3 метра. В подгруппе АК степень одышки по Боргу составила - 2,1; в подгруппе АК+БЗ - 2,1. Также проводился анализ данных NT-proBNP на фоне лечения и при сопоставлении между двумя подгруппами. В подгруппе АК+БЗ средние величины белка NT-proBNP снизились практически до нормальных величин 106,7±89,4 пг/мл, также как и в подгруппе АК - 72,9±50,7пг/мл (в Европейских рекомендациях 2012г. по СН пороговым значением рекомендовано считать уровень NT-proBNP <125 пг/мл). При сравнении уровня NT-proBNP между подгруппой АК и АК+БЗ значимой разницы получено не было (106,7±89,4 пг/мл и 72,9±50,7 пг/мл, р > 0,05). Полученные результаты оценки клинического состояния (Т6МХ) и данных КПОС на фоне лечения указывают на необходимость строгого контроля за пациентами с ОФП(+) на терапии АК. В случае ухудшения самочувствия или недостаточного клинического эффекта у данной подгруппы больных (на терапии АК) должна быть начата комбинированная терапия антагонистами кальция и бозентаном. 128 Помимо оценки эффективности проводимой терапии инвазивными методами диагностики выполнена оценка изменения гемодинамики неинвазивно, с помощью ЭхоКГ. В Американских рекомендациях (2009г.) метод ЭхоКГ рекомендован как метод скрининга для выявления признаков повышения давления в МКК. Этот метод рекомендован также для контроля динамики на фоне проводимого лечения с оценкой геометрии ПЖ, ПЖ - ЛЖ взаимодействия, ПЖ систолической и диастолической функции. Для оценки функционального состояния сердца на фоне терапии были выбраны показатели ЭхоКГ согласно Американским рекомендациям. В подгруппе АК отмечалась значимая положительная динамика стандартных трансторакальных показателей на фоне 12 - недельной терапии: переднезадний размер ПЖ (-0,2 см., p < 0,05) и размер базального отдела ПЖ (0,4 см., p < 0,05) стали меньше; также уменьшилась площадь ПП (-1,9 см2, p < 0,05); увеличился конечно - диастолический размер ЛЖ (+0,3 см., p < 0,05). Кроме этого наблюдалась положительная динамика в виде увеличения соотношения E/Aтк (+0,3, p < 0,05) и показателей ТМД - E'мк (+0,6 см/сек, p < 0,05). Несмотря на то, что у пациентов в подгруппе АК все показатели, отражающие ремоделирование сердца, исходно были в пределах нормальных значений, на фоне терапии АК была получена достоверная положительная динамика в виде улучшения данных ЭхоКГ и увеличения толерантности к физическим нагрузкам. В подгруппе АК+БЗ также была положительная динамика трансторакальных показателей: уменьшился переднезадний размер ПЖ (-0,4 см., p < 0,05); размер базального отдела ПЖ (-0,5с м., p < 0,05) и площадь ПП (1,7 см2, p>0,05); увеличился конечно - диастолический размер ЛЖ (+0,19 см., p < 0,05). Отмечалась достоверная положительная динамика показателей ТМД: S'тк (+2,1 см/сек, p < 0,05); S'мк (+0,93 см/сек, p < 0,05); E'тк (+1,8 см/сек, p < 0,05); E'мк (+2,2 см/сек, p < 0,05). В режиме strain продемонстрирована 129 положительная динамика от среднего отдела ЛЖ (+2,8, p < 0,05) по сравнению с исходными данными. Во время ЭхоКГ исследования для оценки ремоделирования использовались следующие показатели: ПЗР ПЖ, КДР ЛЖ, ТПСПЖ, базальный размер ПЖ из 4-х камерной позиции, размер выходного отдела ПЖ в проксимальном и дистальном отделах, размер ствола ЛА, оценка площади ПП, размер ЛП. При сопоставлении данных, отражающих ремоделирование, между двумя подгруппами было показано, что эффект от проводимого лечения сопоставим в двух подгруппах - АК и АК+БЗ. Постоянный контроль за пациентами с ОФП(+) необходим, т.к. не все пациенты на монотерапии АК достигают положительного клинического эффекта. Пациентам, которые на терапии АК не достигли стабильного положительного эффекта (т.е пациенты не достигли II ФК и прироста дистанции в Т6МХ до абсолютной величины > 380 метров), необходимо лечение комбинацией препаратов - АК+бозентан. Таким образом, своевременно инициированная патогенетическая терапия показывает лучший результат у пациентов с ОФП(+) со II - III ФК. Кроме оценки ремоделирования на фоне проводимой терапии выполнена оценка функционального состояния миокарда ПЖ и ЛЖ с использованием режима ТМД. Не было различия показателей систолической и диастолической функции желудочков между пациентами с ОФП(+) на монотерапии антагонистами кальция и на комбинированной терапии антагонистами кальция и бозентаном. В конце терапии продемонстрирована положительная динамика показателей ТМД, отражающих функцию миокарда на региональном уровне. Наиболее выраженная положительная динамика систолических и диастолических скоростей на региональном уровне была в подгруппе пациентов на комбинированном лечении АК+БЗ, чем в подгруппе АК. 130 У данных пациентов нормализовалась систолическая и диастолическая функция желудочков на фоне 12 - недельной терапии. При сопоставлении данных систолических и диастолических скоростей ПЖ и ЛЖ на региональном уровне на фоне курсового лечения между подгруппами АК и АК+БЗ существенных различий выявлено не было. Эффективность терапии бозентаном в течение 12 недель у пациентов ИЛГ с ОФП(-) не вызывает сомнений, т.к. улучшаются показатели центральной гемодинамики, улучшается насосная функция сердца (измеренная с помощью КПОС и ЭхоКГ), увеличивается толерантность к физическим нагрузкам и улучшаются показатели функционального состояния сердца (белок NTproBNP). В подгруппе пациентов ИЛГ с ОФП(+) на монотерапии АК пациенты достигли стабильного клинического эффекта, что проявлялось уменьшением уровня белка NT-proBNP, увеличением толерантности к физическим нагрузкам и улучшением ФК. До сих пор нет данных о том, как терапия бозентаном влияет на пациентов со II ФК (ВОЗ). В нашем исследовании пациенты подгруппы АК+БЗ были преимущественно II ФК. Согласно полученным результатам показано, что терапия бозентаном эффективна у этой категории больных. У пациентов в конце 12 - недельной терапии наблюдаются положительные изменения показателей центральной гемодинамики, снижается уровень гемоглобина, увеличивается толерантность к физическим нагрузкам и снижается уровень белка NT-proBNP . На фоне лечения выявлено улучшение данных гемодинамики, увеличение толерантности к физическим нагрузкам и улучшение ФК у пациентов во всех подгруппах (на фоне терапии бозентаном, антагонистами кальция и их комбинацией с бозентаном). При сопоставлении данных пациентов из подгрупп АК и АК+БЗ получилось, что результаты пациентов на терапии АК не отличаются или могут 131 быть хуже результатов больных на комбинированной терапии АК+БЗ. В связи с этим, необходим регулярный контроль за клиническим состоянием пациентов с ОФП(+) на терапии АК, с оценкой эффективности проводимой терапии. Для оценки эффективности проводимой терапии достаточно выполнения Т6МХ. При отсутствии положительного клинического эффекта по данным теста 6-ти минутной ходьбы пациентам необходимо назначение комбинированной терапии АК+БЗ. Согласно данным ЭхоКГ, полученным на фоне лечения, и их сопоставления с результатами КПОС показано, что терапия бозентаном эффективна у больных с ИЛГ разных функциональных классов. Также доказано, что метод ЭхоКГ может использоваться для оценки эффективности проводимой терапии у данной категории больных. 132 ВЫВОДЫ 1. У больных с идиопатической легочной гипертензией отмечалась достоверная корреляция между показателями систолического давления в легочной артерии, оцененных по данным эхокардиографии и по результатам катетеризации правых отделов сердца (r = 0,8; 0,96, p < 0,05), при проведении острой фармакологической пробы с ингаляционным оксидом азота. 2. У больных ИЛГ с отрицательной вазореактивной пробой отмечалось более выраженное ремоделирование сердца по сравнению с пациентами с положительной острой фармакологической пробой: большая дилатация правых отделов и компрессия левых отделов сердца, а также более выраженные нарушения систолической и диастолической функции желудочков сердца. 3. Положительная динамика показателей тканевой миокардиальной допплерографии на фоне проведения острой фармакологической пробы с оксидом азота может рассматриваться как дополнительный предиктор положительного вазореактивного ответа у больных с ИЛГ. 4. У больных ИЛГ с отрицательным вазореактивным ответом на оксид азота терапия бозентаном в дозе 250 мг/сутки в течение 12 недель оказывала положительный клинический и гемодинамический эффект в виде прироста дистанции в тесте 6-ти минутной ходьбы, уменьшения одышки по Боргу, улучшения показателей эхокардиографии и катетеризации правых отделов сердца, что сопровождалось уменьшением уровня NT-proBNP (p < 0,05). 133 5. У больных ИЛГ с положительной острой фармакологической пробой, получавших длительную терапию антагонистами кальция, и не достигших стабилизации клинического состояния, присоединение бозентана в дозе 250 мг/сутки в течение 12 недель приводило к увеличению толерантности к физическим нагрузкам, уменьшению легочно - сосудистого сопротивления по данным катетеризации правых отделов сердца и улучшению показателей ремоделирования, систолической и диастолической функции правого желудочка по данным эхокардиографии (p < 0,05). 6. Комбинированная терапия антагонистами кальция и бозентаном у больных ИЛГ с положительным вазореактивным ответом, но с отсутствием стабильного клинического состояния приводит к положительной динамике, которая сопоставима с результатами пациентов со стабильным клиническим эффектом, получающих терапию антагонистами кальция в течение 12 недель. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. У больных с ИЛГ помимо стандартной ЭхоКГ следует использовать метод тканевой миокардиальной допплерографии для комплексной оценки функционального состояния правого желудочка в покое и на фоне острой фармакологической пробы. Маркерами отрицательной острой фармакологической пробы на фоне ингаляционного оксида азота являются показатели тканевой миокардиальной допплерографии: E'мк ≤ 5,8 см/сек и E'тк ≤ 4,45 см/сек и уровень СДЛА > 63,5 мм рт.ст. 2. С помощью метода дискриминантного анализа с учетом показателей СДЛА и тканевой миокардиальной допплерографии вычислена 134 формула, позволяющая разделить пациентов на группы с положительным или отрицательным вазореактивным ответом. 3. Назначение бозентана в суточной дозе 250 мг в течение минимум 12 недель целесообразно для увеличения толерантности к физическим нагрузкам, улучшения показателей эхокардиографии и центральной гемодинамики у пациентов ИЛГ с отрицательной острой фармакологической пробой. 4. Пациентам ИЛГ с отсутствием стабильного клинического эффекта на фоне монотерапии антагонистами кальция целесообразно присоединение бозентана в дозе 250 мг в сутки в течение минимум 12 недель с целью увеличения толерантности к физическим нагрузкам, улучшения показателей ремоделирования, систолической и диастолической функции миокарда и уменьшения легочно - сосудистого сопротивления по данным катетеризации правых отделов сердца. 135 Список литературы: 1. Алехин М.Н. Тканевой допплер в клинической эхокардиографии. М., 2006. 2. Андреева Ю.А. Оценка структурно-функционального состояния правых отделов сердца по данным тканевой миокардинальной допплероэхокардиографии и нейрогуморального статуса у больных с легочной гипертензией различной этиологии. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. М., 2010. 3. Беленков Ю.Н., Чазова И.Е. Первичная легочная гипертензия.// М., Нолидж, 1999; 57-128. 4. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2007;6 (6), Приложение 2. Национальные рекомендации по диагностике и лечению легочной гипертензии. 5. Ткаченко С.Б., Берестень Н.Ф. Тканевое допплеровское исследование миокарда. Москва, "Реал Тайм" 2006. 6. Чазова И.Е Первичная легочная гипертензия: вопросы патогенеза и дифференцированных путей лечения. Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук. М., 1996. 7. Allanore Y., Meune C., Vignaux O., et al. Bosentan increases myocardial perfusion and function in systemic sclerosis: a magnetic resonance imaging and Tissue-Doppler echography study. J Rheumatol. 2006 Dec;33(12):2464-9. 8. Anavekar N.S., Gerson D., Skali H., et al. Two-dimensional assessment of right ventricular function: an echocardiographic-MRI correlative study. Echocardiography. 2007 May;24(5):452-6. 9. Badesch D.B., Raskob G.E., Elliott C.G., et al. Pulmonary arterial hypertension: baseline characteristics from the REVEAL Registry.Chest. 2010 Feb;137(2):376-87. . 10. Battistini B., Dussault P. Blocking of the endothelin system: the development of receptor antagonists. Pulm Pharmacol Ther 1998; 11:97–112. 11. Beard J.T., Byrd B.F. Saline contrast enhancement of trivial Doppler tricuspid regurgitation signals for estimating pulmonary artery systolic pressure. Am J Cardiol 1988; 62:486-488. 136 12. Bech-Hanssen O., Karason K., Rundqvist B., et al. Can pulmonary hypertension and increased pulmonary vascular resistance be ruled in and ruled out by echocardiography? J Am Soc Echocardiogr. 2013 May;26(5):469-78. 13. Boilson B.A., Pislaru S.V., McGregor C.G. Accuracy of echocardiographic assessment of pulmonary hypertension severity and right ventricular dysfunction in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Minerva Cardioangiol. 2012 Jun;60(3):257-65. 14. Boulanger C., Luscher T.F. Release of endothelin from the porcine aorta. Inhibition by endothelium-derived nitric oxide. J Clin Invest 1990; 85:587–590. 15. Brierre G., Blot-Souletie N., Degano B., et al. New echocardiographic prognostic factors for mortality in pulmonary arterial hypertension. Eur J Echocardiogr 2010; 11:516–522. 16. Rostagno C. Calcium-Channel Blockers in Primary Pulmonary Hypertension. N Engl J Med 1992; 327:1458-1459. 17. Channick R.N., Newhart J.W., Johnson F.W., et al. Pulsed delivery of inhaled nitric oxide to patients with primary pulmonary hypertension. Chest 1996; 109:1545– 1549. 18. Channick R.N., Yung G.L. Long-term use of inhaled niric oxide for pulmonary hypertension. Respir Care 1999; 44:212–219. 19. Cho I.J., Oh J., Chang H.J., et al. Tricuspid regurgitation duration correlates with cardiovascular magnetic resonance-derived right ventricular ejection fraction and predict prognosis in patients with pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2013 May 22. 20. Currie P.J., Seward J.B., Chan K.L., et al. Continuous wave Doppler determination of right ventricular pressure: a simultaneous Doppler-catheterization study in 127 patients. J Am Coll Cardiol. 1985 Oct;6(4):750-6. 21. Dalen H., Thorstensen A., Vatten L.J. et al. Reference Values and Distribution of Conventional Echocardiographic Doppler Measures and Longitudinal Tissue Doppler 137 Velocities in a Population Free From Cardiovascular Disease. Circ Cardiovasc Imaging. 2010;3:614-622. 22. D'Alonzo G.E., Barst R.J., Ayres S.M., et al. Survival in patients with primary pulmonary hypertension. Results from a national prospective registry. Ann Intern Med 1991;115:343-349. 23. Davie N., Haleen S.J., Upton P.D., et al. ETA and ETB receptors modulate the proliferation of human pulmonary artery smooth muscle cells. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165:398–405. 24. Dini F.L., Galderisi M., Mondilo S., et al. The right ventricle: role of doppler echocardiography in clinical practice. Ital Heart J Suppl. 2004 Oct;5(10):757-69. 25. Dong F., Zhang X., Wold L.E., et al. Endothelin-1 enhances oxidative stress, cell proliferation and reduces apoptosis in human umbilical vein endothelial cells: role of ETB receptor, NADPH oxidase andcaveolin-1. Br J Pharmacol 2005; 145:323–333. 26. Drighil A., Madias J.E., Mathewson J.W. et al. Haemodialysis: effects of acute decrease in preload on tissue Doppler imaging indices of systolic and diastolic function of the left and righr ventricles. European J of Echocardiography (2008) 9,530-535. 27. Dupuis J., Jasmin J.F., Prié S., et al. Importance of local production of endothelin1 and of the ET(B)Receptor in the regulation of pulmonary vascular tone. Pulm Pharmacol Ther. 2000;13(3):135-40. 28. Dupuis J., Stewart D.J., Cernacek P., et al. Human pulmonary circulation is an important site for both clearance and production of endothelin-1. Circulation 1996; 94:1578–1584. 29. Fisher MR, Forfia PR, Chamera E. Accuracy of Doppler echocardiography in the hemodynamic assessment of pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 2009 Apr 1;179(7):615-21. 30. Forfia P.R., Fisher M.R., Mathai S.C., et al. Tricuspid annular displacement predicts survival in pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174:1034–1041. 138 31. Galiè N., Hoeper M.M., Humbert M., et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Respir J 2009; 34:1219–1263. 32. Galie` N., Hinderliter A., Torbicki A, et al. Effects of the oral endothelin-receptor antagonist bosentan on echocardiographic and Doppler measures in patients with pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2003; 41:1380–1386. 33. Gardin J.M., Davidson D.M., Rohan M.K., et al. Relationship between age, body size, gender, and blood pressure and Doppler flow measurements in the aorta and pulmonary artery. Am Heart J. 1987 Jan;113(1):101-9. 34. Giaid A., Saleh D. Reduced expression of endothelial nitric oxide synthase in the lungs of patients with pulmonary hypertension. N Engl J Med 1995; 333:214–221. 35. Giaid A., Yanagisawa M., Langleben D., et al. Expression of endothelin-1 in the lungs of patients with pulmonary hypertension. N Engl J Med 1993; 328:1732–1739. 36. Goldie R.G., D’Aprile A.C., Self G.J., et al. The distribution and density of receptor subtypes for endothelin-1 in peripheral lung of the rat, guinea-pig and pig. Br J Pharmacol 1996; 117:729–735. 37. Gomez A., Bialostozky D., Zajarias A., et al. Right ventricular ischemia in patients with primary pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2001;38:1137–1142. 38. Grossman W., Barry W. Cardiac Catheterization. In: Braunwald E, ed. Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine. Philadelphia, Pa: WB Saunders; 1988:247–252. 39. Lawrence G.R., Wyman W. Lai, Jonathan A., et al. Guidelines for the Echocardiographic Assessment of the Right Heart in Adults: A Report from the American Society of Echocardiography Endorsed by the European Association of Echocardiography, a registered branch of the European Society of Cardiology, and 139 the Canadian Society of Echocardiography. J Am Soc Echocardiogr 2010;23:685713. 40. Habib G., Torbicki A. The role of echocardiography in the diagnosis and management of patients with pulmonary hypertension. Eur Respir Rev. 2010 Dec;19(118):288-99. 41. Hatano S., Strasser T. World Health Organization 1975. Primary pulmonary hypertension. Geneva: WHO; 1975. 42. Himelman R.B., Struve S.N., Brown J.K., et al. Improved recognition of cor pulmonale in patients with severe chronic obstructive pulmonary disease. Am J Med. 1988 May;84(5):891-8. 43. Hinderliter A.L., Willis P.W. 4th, Long W., et al. Frequency and prognostic significance of pericardial effusion in primary pulmonary hypertension. Am J Cardiol 1999; 84:481–484. 44. Hirata Y., Emori T., Eguchi S., et al. Endothelin receptor subtype B mediates synthesis of nitric oxide by cultured bovine endothelial cells. J Clin Invest 1993; 91:1367–1373. 45. Hocher B., Schwarz A., Fagan K.A., et al. Pulmonary fibrosis and chronic lung inflammation in ET-1 transgenic mice. Am J Respir Cell Mol Biol 2000; 23:19–26. 46. Hoeper M.M., Lee S.H., Voswinckel R., et al. Complications of right heart catheterization procedures in patients with pulmonary hypertension in experienced centers. J Am Coll Cardiol. 2006;48:2546 –2552. 47. Humbert M., Morrell N.W., Archer S.L., et al. Cellular and molecular pathobiology of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2004;43:S13S24. 48. Humbert M., Segal E.S., Kiely D.G., et al. Results of European post-marketing surveillance of bosentan in pulmonary hypertension. Eur Respir J 2007; 30:338–344. 49. Humbert M., Sitbon O., Chaouat A., et al. Pulmonary arterial hypertension in France: results from a national registry. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:10231030. 140 50. Isobe M., Yazaki Y., Takaku F., et al. Prediction of pulmonary arterial pressure in adults by pulsed Doppler echocardiography. Am J Cardiol. 1986 Feb 1;57(4):31621. 51. Javed U., Balasubramanian V., Ralph J.W. et al. Correlation of right ventricular tissue doppler imaging with invasive hemodynamics in pulmonary hypertension. Chest. 2009;136:31S. 52. Karamanoglu M., McGoon M., Frantz R.P.; Right ventricular pressure waveform and wave reflection analysis in patients with pulmonary arterial hypertension. Chest. 132 2007:37-43. 53. Kaul S., Tei C., Hopkins J.M., et al. Assessment of right ventricular function using two-dimensional echocardiography. Am Heart J 1984;107:526-31. 54. Kaya M.G., Lam Y.Y., Erer B., et al. Long-term effect of bosentan therapy on cardiac function and symptomatic benefits in adult patients with Eisenmenger syndrome. J Card Fail. 2012 May;18(5):379-84. 55. Kepez A., Sunbul M., Kivrak T., et al. Evaluation of Improvement in Exercise Capacity after Pulmonary Endarterectomy in Patients with Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension: Correlation with Echocardiographic Parameters. Thorac Cardiovasc Surg. 2013 Apr 5. 56. Kitabatake A., Inoue M., Asao M., et al. Noninvasive evaluation of pulmonary hypertension by a pulsed Doppler technique. Circulation. 1983 Aug;68(2):302-9. 57. Klob J., Wochenblatt of the K. K. Doctors in Vienna 1865, 357–61. 58. Knott P.G., D’Aprile A.C., Henry P.J., et al. Receptors for endothelin-1 in asthmatic human peripheral lung. Br J Pharmacol 1995; 114:1–3. 59. Kouyoumdjian C. Continuous inhalation of nitric oxide protects against development of pulmonary hypertension in chronically hypoxic rats. J Clin Invest 1994; 94: 578–584. 60. Kowalski M., Kukulski T., Jamal F. et al. Can natural strain and strain rate quantify regional myocardial deformation? A study in healthy subjects. Ultrasound Med /biol. 2001 Aug;27(8):1087-97. 141 61. Kuhn K.P., Byrne D.W., Arbogast P.G., et al. Outcome in 91 consecutive patients with pulmonary arterial hypertension receiving epoprostenol. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:580–586. 62. Kukulski T., Hubbert L., Arnold M. et al. Normal regional right ventricular function and its change with age: a Doppler myocardial imaging study. J Am Soc Echocardiogr. 2000 Mar; 13(3):194-204. 63. Lafitte S., Pillois X., Reant P., et al. Estimation of pulmonary pressures and diagnosis of pulmonary hypertension by Doppler echocardiography: a retrospective comparison of routine echocardiography and invasive hemodynamics. J Am Soc Echocardiogr. 2013 May;26(5):457-63. 64. Lancellotti P., Budts W., De Wolf D., et al. Working Group on Non-Invasive Cardiac Imaging. Practical recommendations on the use of echocardiography to assess pulmonary arterial hypertension--a Belgian expert consensus endorsed by the Working Group on Non-Invasive Cardiac Imaging. Acta Cardiol. 2013 Feb;68(1):5969. 65. Lang RM., Bierig M., Devereux RB., et al. Recommendations for chamber quantification. Eur J Echocardiogr 2006; 7:79-108. 121. Lindqvist P, Waldenstrom A, Henein M. et al. Regional and global right ventricular function in healthy individuals aged 20-90 years: a pulsed Doppler tissue imaging study: Umea General Population Heart Study. Echocardiography 2005;22:305-14. 66. Lotfi-Tokaldany M., Majidi S., Nikdoust F. et al. Normal values for longitudinal tissue velocity and strain rate imaging in individual segments of the left and right ventricles of healthy adult hearts. J Ultrasound Med. 2013 Mar;32(3):463-74. 123. Heimdal A. , Stoylen A. , Torp H. et al. Real-Time Strain Rate Imaging of the Left Ventricle by Ultrasound. J Am Soc Echocardiography 1998; 11: 1013-1019. 67. Humbert M., Sitbon O., Chaouat A., et al. Survival in Patients With Idiopathic, Familial, and Anorexigen-Associated Pulmonary Arterial Hypertension in the Modern Management Era. Circulation. 2010; 122:156-163. 142 68. Masuda Y., Miyazaki H., Kondoh M., et al. Two different forms of endothelin receptors in rat lung. FEBS Lett 1989; 257:208–210. 69.Masuyama T, Kodama K, Kitabatake A. Continuous-wave Doppler echocardiographic detection of pulmonary regurgitation and its application to noninvasive estimation of pulmonary artery pressure. Circulation 1986 Sep;74(3):484-92. 70. Matsuda M., Sekiguchi T., Sugishita Y., et al. Reliability of non-invasive estimates of pulmonary hypertension by pulsed Doppler echocardiography. Br Heart J. 1986 Aug;56(2):158-64. 71. Matsuoka Y, Hayakawa K. Noninvasive estimation of right ventricular systolic pressure in ventricular septal defect by a continuous wave Doppler technique. Jpn Circ J. 1986 Nov;50(11):1062-70. 72. McGoon M.D., Krichman A., Farber H.W., et al. Design of the REVEAL registry for US patients with pulmonary arterial hypertension. Mayo Clin Proc. 2008 Aug;83(8):923-31. 73. McLaughlin V.V., Sitbon O., Badesch D.B., et al. Survival with first-line bosentan in patients with primary pulmonary hypertension. Eur Respir J 2005; 25:244–249. 114. McLaughlin V., Stephen L. Archer, David B. Badesch, et al. ACCF/AHA 2009 Expert Consensus Document on Pulmonary Hypertension. J Am Coll Cardiol. 2009;53(17):1573-1619. 74. Meluzı´n J., Sˇpinarova´ L., Bakala J., et al. Pulsed Doppler tissue imaging of the velocity of tricuspid annular systolic motion; a new, rapid, and non-invasive method of evaluating right ventricular systolic function. Eur Heart J 2001; 22:340–348. 75. Meluzı´n J., Sˇpinarova´ L., Dusˇek L., et al. Prognostic importance of the right ventricular function assessed by Doppler tissue imaging. Eur J Echocardiogr 2003; 4:262–271. 143 76. Micah R.Fisher, Paul R.Forfia, Elzbieta Chamera, et al. Accuracy of doppler Echocardiography in the Hemodynamic Assessment of pulmonary hypertension. Am. J. Respir. Crit. Care Med. April 1, 2009; 179(7): 615-621. 77. Michel R.P., Langleben D., Dupuis J. The endothelin system in pulmonary hypertension. Can J Physiol Pharmacol 2003; 81:542–554. 78. Migneault A., Sauvageau S., Villeneuve L., et al. Chronically elevated endothelin levels reduce pulmonary vascular reactivity to nitric oxide. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171:506–513. 79. Musewe N.N., Poppe D., Smallhorn J.F., et al. Doppler echocardiographic measurement of pulmonary artery pressure from ductal Doppler velocities in the newborn. J Am Coll Cardiol. 1990 Feb;15(2):446-56. 80. Naeije R., Torbicki A. More on the noninvasive diagnosis of pulmonary hypertension: Doppler echocardiography revisited. Eur Respir J 1995; 8:1445-1449. 81. Naito H., Arisawa J., Harada K., et al. Assessment of right ventricular regional contraction and comparison with the left ventricle in normal humans: a cine magnetic resonance study with presaturation myocardial tagging. Br Heart J 1995; 74:186–191. 82. Navtej S.C., Tiong K.L., Piyush J. et al. Normative reference values for the tissue Doppler imaging parameters of left ventricular function: a population-based study. Eur. J of Echocardiography 2010; 11: 51–56. 83. Okada O., Tanabe N., Yasuda J., et al Prediction of life expectancy in patients with primary pulmonary hypertension: a retrospective nationwide survey from 1980– 1990. Intern Med 1999; 38, 12-68. 84. Panidis I.P., Ross .J, Mintz G.S. Effect of sampling site on assessment of pulmonary artery blood flow by Doppler echocardiography. Am J Cardiol. 1986 Nov 15;58(11):1145–1147. 85. Paulus W.J., Tschope C., Sanderson J.E., et al. How to diagnose diastolic heart failure: a consensus statement on the diagnosis of heart failure with normal left 144 ventricular ejection fraction by the Heart Failure and Echocardiography Associations of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2007;28:2539–2550. 86. Perrone S., De La Fuente R.L., et al. Right atrial size and tricuspid regurgitation severity predict mortality or transplantation in primary pulmonary hypertension. J Am Soc Echocardiogr 2002; 15:1160–1164. 87. Pilar Escribano-Subias, Isabel Blanco, Manuel López-Meseguer, et al. Survival in pulmonary hypertension in Spain: insights from the Spanish registry. ERJ September 1, 2012; 40(3): 596-603. 88. Provencher S., Sitbon O., Humbert M., et al. Long-term outcome with first-line bosentan therapy in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J 2006; 27:589–595. 89. Raymond L. Benza; Dave P. Miller, Mardi Gomberg-Maitland, et al. Vascular Medicine. Predicting Survival in Pulmonary Arterial Hypertension .Insights From the Registry to Evaluate Early and Long-Term Pulmonary Arterial Hypertension Disease Management (REVEAL). Circulation. 2010; 122:164-172. 90. Raymond R.J., Hinderliter A.L., Willis P.W., et al. Echocardiographic predictors of adverse outcomes in primary pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2002; 39:1214–1219. 91. Reeves J.T., Rubin L.J. The pulmonary circulation: snap shots of progress. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: s101–s108. 92. Rich J.D., Shah S.J., Swamy R.S., et al. Inaccuracy of Doppler echocardiographic estimates of pulmonary artery pressures in patients with pulmonary hypertension: implications for clinical practice. Chest. 2011 May;139(5):988-93 93. Rich S., Kaufmann E., Levy P.S. The effect of high doses of calcium-channel blockers on survival in primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1992;327:76–81. 94. Rich S., Rubin L.J., Abenhail L., et al. (1998). Executive summary from the World Symposium on Primary Pulmonary Hypertension (Evian, France, September 145 6–10, 1998). Geneva: The World Health Organization. Archived from the original on April 8, 2002. 95. Romberg E et al. Deutsches Archive Klinische Medizin 1891; 48:197-206. 96. Sakao S, Tanabe N, Kasahara Y. et al. Survival of Japanese patients with pulmonary arterial hypertension after the introduction of endothelin receptor antagonists and/or phosphodiesterase type-5 inhibitors. Intern Med. 2012;51(19):2721-6. Epub 2012 Oct 1. 97. Sandoval J., Bauerele O., Palomar A., et al. Survival in primary pulmonary hypertension: validation of a prognostic equation. Circulation 1994; 89:1733-1744. 98. Sauvageau S., Thorin E., Caron A., et al. Endothelin-1- induced pulmonary vasoreactivity is regulated by ETA and ETB receptor interactions. J Vasc Res 2007; 44:375–381. 99. Sauvageau S., Thorin E., Caron A., et al. Evaluation of endothelin-1-induced pulmonary vasoconstriction following myocardial infarction. Exp Biol Med (Maywood) 2006; 231: 840–846. 100. Schattke S., Knebel F., Grohmann A., et al. Early right ventricular systolic dysfunction in patients with systemic sclerosis without pulmonary hypertension: a Doppler tissue and speckle tracking echocardiography study. Cardiovascular Ultrasound 2010; 8:3–11. 101. Sitbon O., Badesch D.B., Channick R.N.. Effects of the Dual Endothelin Receptor Antagonist Bosentan in Patients with Pulmonary Arterial Hypertension. Chest 2003; 124:247-254. 102. Shirai Y, Yasuoka H, Okano Y. et al. Clinical characteristics and survival of Japanese patients with connective tissue disease and pulmonary arterial hypertension: a single-centre cohort. Rheumatology (Oxford). 2012 Oct;51(10):1846-54. Epub 2012 Jun 26. 103. Shi-Wen X., Chen Y., Denton C.P., et al. Endothelin-1 promotes myofibroblast induction through the ETA receptor via a rac/phosphoinositide 3-kinase/Akt- 146 dependent pathway and is essential for the enhanced contractile phenotype of fibrotic fibroblasts. Mol Biol Cell 2004; 15: 2707–2719. 104. Shi-Wen X., Rodríguez-Pascual F., Lamas S., et al. Constitutive ALK5independent c-Jun N-terminal kinase activation contributes to endothelin-1 overexpression in pulmonary fibrosis: evidence of an autocrine endothelin loop operating through the endothelin A and B receptors. Mol Cell Biol. 2006 Jul;26(14):5518-27. 105. Simonneau G., Robbins I., Beghetti M. et al. Update clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; S43-S54. 106. Sitbon O., McLaughlin V.V., Badesch D.B., et al. Survival in patients with class III idiopathic pulmonary arterial hypertension treated with first line oral bosentan compared with an historical cohort of patients started on intravenous epoprostenol. Thorax 2005; 60:1025–1030. 107. Snell G.I., Salamonsen R.F., Bergin P., et al. Inhaled nitric oxide used as a bridge to heart-lung transplantation in a patient with end-stage pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151:1263–1266. 108. Skjaerpe T. and Hatle L. Noninvasive estimation of systolic pressure in the right ventricle in patients with tricuspid regurgitation. Eur Heart J (1986) 7 (8):704-710. 124. Sutherland G.R., Di Salvo G., Claus P. et al. Strain and strain rate imaging: a new clinical approach to quantifying regional myocardial function. J Am Soc Echocardiogr. 2004 Jul;17(7):788-802. 109. T. Thenappan, S.J. Shah, S. Rich, et al. Survival in pulmonary arterial hypertension: a reappraisal of the NIH risk stratification equation. ERJ May 1, 2010; 35 (5):1079-1087. 110. Tei C. New non-invasive index for combined systolic and diastolic ventricular function. J. Cardiol. 1995; 26:135-136. 111. Torbicki A., Kurzyna M., Ciurzynski M., et al. Proximal pulmonary emboli modify right ventricular ejection pattern. Eur Respir J. 1999 Mar;13(3):616-21. 147 112. Torbicki A., Tramarin R., Fracchia C., et al. Reliability of pulsed wave Doppler monitoring of acute changes in pulmonary artery pressure in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Prog Respir Res 1990; 26:133–141. 113. Turkevich D., Groves B.M., Micco A., et al. Early partial systolic closure of the pulmonic valve relates to severity of pulmonary hypertension. Am Heart J. 1988 Feb;115(2):409-18. 115. Vogel M., Schmidt M.R., Kristiansen S.B., et al. Validation of myocardial acceleration during isovolumic contraction as a novel noninvasive index of right ventricular contractility: comparison with ventricular pressure–volume relations in an animal model. Circulation 2002; 105:1693–1699. 122. Vogel M, Vogt M. Noninvasive assessment of right ventricular contractile performance. Congenital diseases in the right heart. London: Springer;2009.pp.20712. 116. Wang B., Feng Y., Jia L.Q., et al. Accuracy of Doppler echocardiography in the assessment of pulmonary arterial hypertension in patients with congenital heart disease. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2013 Apr;17(7):923-8. 117. William H. Exercitatio Anatomica de Motu Cordis et Sanguinis in Animalibus, 1628. 118. Williamson D.J., Wallman L.L., Jones R., et al. Hemodynamic effects of bosentan, an endothelin receptor antagonist, in patients with pulmonary hypertension. Circulation 2000; 102:411–418. 125. Xiang-dong YOU, Zhao-xia P.U., Xian-jing P. et al. Tissue Doppler imaging study of right ventricular myocardial systolic activation in subjects with pulmonary arterial hypertension. Chin Med J 2007; 120 (13):1172-1175. 119. Yeo T.C., Dujardin K.S., Tei C., et al. Value of a Doppler-derived index combining systolic and diastolic time intervals in predicting outcome in primary pulmonary hypertension. Am J Cardiol 1998; 81:1157–1161. 120. Yi Ling, Martin K., Johnson, et al. Changing Demographics, Epidemiology, and Survival of Incident Pulmonary Arterial Hypertension. Results from the Pulmonary 148 Hypertension Registry of the United Kingdom and Ireland. Am. J. Respir. Crit. Care Med. October 15, 2012; 186(8): 790-796. 126. Yock PG, Popp RL. Noninvasive estimation of right ventricular systolic pressure by Doppler ultrasound in patients with tricuspid regurgitation. Circulation 1984; 70:657-662. 149