Витамины
Морозкина Татьяна Сергеевна Мойсеёнок Андрей Георгиевич
УДК 1577.16+615.356|(083.131) ББК 28.072
Учебное издание
Краткое руководство для врачей и студентов медицинских, фармацевтических и биологических специальностей
Директор издательства Зайцев И. В. Главный редактор Горелик Е. П. Редактор Е. Е. Давыдик Художественный редактор
А. А. Кулаженко Корректор О. Е. Хвойницкая
Подписано в печать 02.02.2002. Формат 70x901/16. Бумага офсетная Гарнитура «Тайме». Печать офсетная. Усл.-печ.
л. 7. Уч.-изд. л. 6,8. Тираж 3500. кз. Заказ 3282.
Обшество с ограниченной ответственностью «Асар». Лицензия ЛВ № 85 от 04.12.1997 г. 220004,
Минск, Романовская Слобода, 5.
Минская фабрика цветной печати. 220024. Минск, Корженевского, 20.
Морозкина Т. С, Мойсеёнок А. Г. , 2002
С Кулаженко А. А., художественное оформление, макет, 2002
SBN 985-6572-55-Х
ООО «Асар», 2002
Витамины
Общая характеристика витаминов
История открытия витаминов связана с изучением роли различных пищевых веществ в жизнедеятельности организма.
Российский ученый Н.И. Лунин впервые (1880 г.) обратил внимание на то, что, помимо белков, жиров, углеводов,
минеральных солей и воды, живот-ным необходимы некие особые факторы питания, без которых они заболевают и
гибнут. Позже (1912 г.) польский исследователь К. Функ выделил из рисовых отрубей вещество, предохраняющее
людей от заболевания бери-бери, и назвал его витамин (от слов Vta — жизнь и амин, поскольку это вещество
содержало NH2-rpynny). С тех пор термин витамины стал популярным, хотя в структуру многих витами-нов
аминогруппа не входит.
Область знаний, относящихся к природе, функции и взаимодей-ствию витаминов, еще недавно была самостоятельной
наукой — ви-таминологией. Достигнутый прогресс в этом разделе медико-биологи-ческих наук несколько «усыпил»
исследователей и врачей, поставил витаминологические изыскания в разряд второстепенных, не заслу-живающих
пристального внимания и не предполагающих в себе но-вых фундаментальных открытий и важных практических
результатов.
В 60—70-х годах витаминология пережила период самоизоляции, но с конца XX столетия возникший скептицизм и
равнодушие были отвергнуты. Витаминология обогатила медико-биологическую науку новыми представлениями, в том
числе теорией антиоксидантной защиты организма. Сделан скачок в понимании роли межвитаминных
взаимоотношений, значимость которых особенно велика в стратегии и тактике метаболической профилактики и
терапии.
В современной науке о питании принят постулат рационального питания, что подразумевает необходимость полного
обеспечения ежедневной потребности организма человека в энергии и основных пищевых веществах — белках, жирах,
углеводах (в том числе пищевых волокнах), витаминах, минеральных солях и микроэлементах. Рациональное питание
как непременное условие здорового образа жизни — это сбалансированное питание, в котором витаминная ценность
пищи занимает чрезвычайно важное место. Именно поэтому витаминология является важнейшей составной частью
медико-биологической науки о питании — нутрициологии (нутриологии).
Пищевые вещества выполняют преимущественно две функции: 1) они являются источником энергии для процессов
жизнедеятельности; 2) они необходимы для построения и обновления живых структур, поддержания и регуляции
обмена веществ. Первая функция ха-рактеризует энергетическую (калорийную) ценность рациона; вторая — его
пищевую ценность, зависящую от присутствия в пище незаменимых пищевых веществ (витаминов, минеральных солей
и микроэлементов, незаменимых аминокислот и эссенциальных жирных кислот).
Витамины обладают исключительно высокой биологической ак-тивностью и требуются организму в очень небольших
количествах — от нескольких микрограммов до нескольких десятков миллиграммов в день. В отличие от других
пищевых веществ витамины не являются пластическим материалом или источником энергии и участвуют в обмене
веществ в основном как биокатализаторы. Почти все водора-створимые витамины, а также жирорастворимый витамин
К, являются коферментами или кофакторами биохимических реакций. Витамины А, Д, Е способны регулировать работу
генетического аппарата клетки. Кроме того, каждому витамину присуща также специфичес-кая функция в организме.
Все это делает витамины незаменимыми в жизнедеятельности клетки.
Витамины — это необходимые для жизнедеятельности низкомолекулярные органические соединения, синтез которых у
организма данного вида отсутствует или ограничен (за исключением витамина Д, который может синтезироваться в
коже человека). Следует заметить, что для разных видов живых существ одно и то же соединение может либо
являться, либо не являться витамином. Например, аскорбиновая кислота — витамин для организма человека, но не
собаки или крысы, поскольку у этих животных аскорбат синтезируется из гулоновой кис-лоты.
Изменившиеся социально-экономические условия с особой ост-ротой подчеркнули исключительную роль
витаминологических знаний и опыта в жизни людей. Индустриализация повлекла за собой увеличение доли
рафинированных и консервированных продуктов в питании, обладающих меньшей витаминной ценностью. Например,
при изготовлении муки высших сортов теряется с отрубями до 80—90 % всех витаминов. При экстрагировании,
дезодорировании и осветле-нии растительных масел разрушаются жирорастворимые витамины, то же происходит при
хранении масла на свету. Легко разрушается на свету и при тепловой обработке аскорбиновая кислота, отчасти поэтому гиповитаминоз С встречается так часто. Витамины А, Е, К и каротин достаточно устойчивы к нагреванию при
варке пищи, но очень чувствительны к свету и кислороду воздуха.
В отличие от далеких предков у современного человека резко сни-зились энергозатраты, что, в свою очередь, привело
к уменьшению объема потребляемой пищи. Однако чтобы получить требуемое суточное количество витаминов, этот
объем должен быть значительным. Например, для удовлетворения суточной потребности организма в тиамине надо
съедать более 1 кг ржаного хлеба в день.
Изложенное объясняет, почему дефицит витаминов стал массовым явлением. К этому следует добавить вредное
влияние популярных процедур голодания, строгого вегетарианства и других модных диет. Важнейшей причиной
дефицита витаминов остается невысокий про-житочный минимум значительной части населения страны, из-за чего
страдает качество питания — трудно говорить о рациональном питании, если не имеется средств для приобретения
нужного количества свежих фруктов, овощей, мяса, рыбы.
Широкое распространение полигиповитаминозов, снижение рези-стентности организма к действию болезнетворных и
вредоносных эко-логических факторов (радиации, промышленных токсикантов, кан-церогенов), хроническое течение
патологических процессов — далеко не полный перечень критических обстоятельств, заставляющих новое поколение
врачей переоценить существующие представления о роли и значимости витаминов в профилактической и лечебной
работе.
Гиповитаминозные состояния, вставшие в один ряд с болезнями цивилизации, востребовали от системы
здравоохранения и общества в целом радикальных мер по сохранению здоровья людей. В большин-стве развитых
стран были реализованы государственные программы витаминизации пищевых продуктов (муки, хлеба, молока, соков).
К сожалению, в нашей стране такая система витаминной защиты пока не сформирована. Вместе с тем проблема
витаминной недостаточнос-ти усугубляется, приобретая критические формы. Оценка витаминно-го статуса различных
групп населения, осуществляемая на террито-рии СССР с 1983 г., в том числе и в некоторых регионах Беларуси,
свидетельствует о крайне недостаточном потреблении витаминов и ряда минеральных веществ. Чрезвычайно
распространен (у 80—90 % обследованных лиц) дефицит витамина С, а также витаминов В,, В2, В6, В9 (у 40—80 %
обследованных лиц). Особенности же витаминного дефицита следующие:
•
выявляемый дефицит затрагивает не один какой-то витамин, а имеет характер сочетанной недостаточности
аскорбиновой кис-лоты и других витаминов антиоксидантного действия, витами-нов группы В, каротина, т. е. является
полигиповитаминозом;
•
дефицит витаминов обнаруживается не только весной, но и в летне-осенний, казалось бы, наиболее
благоприятный период года, т. е. является постоянно действующим негативным фактором;
•
у значительной части детей, беременных и кормящих женшин поливитаминный дефицит сочетается с
недостатком железа, что является причиной широкого распространения скрытых и явных форм витаминножелезодефицитной анемии;
•
поливитаминный дефицит часто сочетается с недостаточным по-ступлением йода, селена, кальция, фтора и
некоторых других макро- и микроэлементов;
•
дефицит микронутриентов выявляется не у какой-то ограничен-ной категории детей и взрослых, а является
уделом практически всех групп населения,
Ш недостаточное потребление витаминов В6, В9 и В12 является ос-новополагающей причиной развития синдрома
гипергомоцис-теинемии — фактора риска развития сердечно-сосудистой патологии, а недостаток в питании витаминов
антиоксидантного действия усиливает повреждающее воздействие ионизирующего излучения на организм и является
фактором онкологического риска.
6
Таким образом, недостаточное потребление микронутриентов является массовым и постоянно действующим фактором,
оказывающим отрицательное влияние на здоровье, рост, развитие и жизнеспособность всей нации (В. Б. Спиричев
«Дефицит микронутриентов и отечествен-ные продукты лечебно-профилактического питания для его коррек-ции». М,
1998. 32 с).
Познакомимся с классификацией и механизмом действия витами-нов, суточной потребностью в них, проблемой
межвитаминных взаи-моотношений, проявлениями гипо- и гипервитаминозов, а также рас-смотрим, как избежать
угрозы развития витаминной недостаточности.
Классификация витаминов и суточная потребность в них
По физико-химическим свойствам витамины делятся на две груп-пы: водорастворимые (витамины группы В, витамины
С, Н, Р) и жирорастворимые (витамины А, Е, Д, К). Для обозначения каждого из них существует буквенный символ,
химическое название и название с учетом излечиваемого этим витамином заболевания с приставкой «анти». Кроме
того, для некоторых витаминов сохранено наиме-нование, данное им открывшими их авторами.
Буквен. Химическое
Активные формы
Лечебный эффект
Суточная
обознач. название
витамина
потреби.
Жирорастворимые витамины
А
ретинол ретинол/ретиналь
антиксерофтальмический 1,5—2 мг
Д
кальциферол 25(ОН)-Д3
антирахитический
0,02 мг
1,25(ОН)2-Д3
Е
токоферол
а-, (3-, у-, 5-токоферолы, токотриенолы
антиоксидантный 20—40 мг
К
филлохинон дифарнезилнафтоантигеморрагический
1—2 мг
хинон
7
Буквен. Химическое
Активные формы
Лечебный эффект
Суточная
обознач. название
витамина
потреби.
Водорастворимые витамины
В,
тиамин ТПФ (кокарбоксиантиневритный
1,5—2 мг
лаза), ТТФ
82
рибофлавин ФМН, ФАД витамин роста 1,5—2 мг
83
пантотеновая KoA-SH, дефосфоантидерматитный 10 мг
кислота
КоА, 4-фосфопантетеин
85
(РР) ниацин
НАД+, НАДФ+ антипеллагрический
10—20 мг
86
пиридоксин
пиридоксальфосфат,
антидерматитный 2—4 мг
пиридоксаминфосфат
В,
фолиевая
ТГФК и се 1С-профактор роста
0.3—1 мг
кислота изводные
812
кобаламин
метилкобаламин, дез- антианемический
0,003 мг
оксиаденозинкобаламин
С
аскорбиновая аскорбиновая и деги- антискорбутный
60—100 мг
кислота дроаскорбиновая к-ты
Н
биотин карбоксибиотин антисеборрейный
0,15—0,3 мг
Витаминоподобные вещества
84
холин фосфохолин
липотропный фактор
0,5 г
В8
инозит фосфоинозит, ИТФ
липотропный фактор
813
оротовая к-та оротидин-5-фосфат
фактор роста
В15
пангамовая
антианоксический
кислота
Вт
карнитин
аиил-карнитин 500 мг
N
липоевая к-та липоамид липотропный фактор
Р
рутин капилляроукрепляющий
U
S-метилметионин
противоязвенный
ПАБК парааминофолиевая кислота витамин для
бензойная
микроорганизмов
кислота
F
линолевая
—
—
кислота
линоленовая
кислота
8
1 —1,5 г
Нарушение баланса витаминов в организме
Водорастворимые витамины в тканях не накапливаются (за исклю-чением витамина В12) и поэтому должны поступать в
организм ежедневно. В организме большинство из них активируется путем фосфо-рилирования. Активные формы в
качестве коферментов участвуют в реакциях метаболизма.
Жирорастворимые витамины способны накапливаться в тканях. Их недостаточность встречается реже. При
передозировке витамины А и Д проявляют токсичность. Коферментная функция (за исключением витамина К) для них
не характерна. Выполняя функцию индукторов синтеза белков, жирорастворимые витамины уподобляются стероидным
гормонам (ярко выраженную гормональную активность проявляют активные формы витамина Д). Все жирорастворимые
витамины являются структурными компонентами клеточных мембран и проявляют антиоксидантное действие.
Гиповитаминозы.
«Витамины проявляют себя не своим присутствием, а своим отсутствием»
В. А. Энгельгардт
Гиповитаминозом называется состояние недостаточности витамина. Он может протекать скрыто либо иметь ярко
выраженный характер, проявляясь соответствующим заболеванием. Термин авитаминоз вряд ли прамовочен, так как
при полном отсутствии витамина в клетках прекращаются зависимые от него биохимические реакции, что приводит к
их гибели (смерти организма). К массовой гибели людей приводили заболевания бери-бери, пеллагра и цинга. В 1741
г. от цинги погиб первооткрыватель пролива между Азией и Северной Америкой российский мореплаватель Беринг.
Жизнь отважного исследователя Севера Георгия Седова также была прервана цингой. Но случаев цинги не было при
кругосветном путешествии русского адмирала Крузенштерна, который понимал важность обеспечения команды свежими фруктами и овощами.
Наиболее частыми проявлениями гиповитаминоза являются повышенная утомляемость, раздражительность, снижение
внимания и памяти, плохой аппетит, нарушение сна, трещины и язвочки на губах и в углу рта, «облысение» части
языка, шелушение и гнойничковые заболевания кожи, легкое появление синяков на коже, кровоточивость
9
десен, снижение остроты сумеречного зрения. Гиповитаминозы могут длиться годами, не давая явно выраженных
проявлений болезни, но нанося серьезный ущерб здоровью.
Гиповитаминозный фон, характерный для большого числа прак-тически здоровых людей, существенно усугубляется
при любых заболеваниях, особенно при болезнях пищеварительной системы, когда нарушается всасывание витаминов
в кишечнике и их использование в организме. Свой вклад вносит и лекарственная терапия — некоторые лекарства
являются антагонистами витаминов. Многие антибиотики подавляют рост и размножение не только патогенных
микроорганизмов, но и симбионтов, играющих важную роль в обеспечении организма биотином, пантотеновой
кислотой, витамином К.
Недостаточная витаминная обеспеченность затрудняет лечение бо-лезней и снижает его эффективность, что в
конечном итоге способ-ствует хронизации заболеваний. Осложняется исход хирургических операций и течение
послеоперационного периода.
Как, например, отразится витаминная недостаточность на заболе-вании диабетом? Недостаток витамина В,, нарушая
усвоение глюко-зы, будет снижать эффективность вводимого инсулина. Недостаток рибофлавина, нарушая окисление
жиров, будет увеличивать зависи-мый от инсулина процесс использования глюкозы для обеспечения энергетических
потребностей организма. При дефиците витамина В6 нарушится обмен триптофана, что приведет к накоплению
ксантуре-новой кислоты, образующей с инсулином неактивный комплекс. Дефицит витаминов В6, В12 и фолиевой
кислоты будет приводить к нарушению обмена метионина и накоплению в плазме крови гомоцис-теина,
повреждающего эндотелиальные клетки кровеносных сосудов. Это будет увеличивать риск атеросклеротического
поражения сосудов. Развитию осложнений при диабете будет способствовать также дефицит витаминов
антиоксидантного действия.
Недостаточное потребление витаминов отрицательно сказывается на росте и развитии детей, повышает детскую
смертность, ухудшает выносливость, физическую и умственную работоспособность, усили-вает отрицательное
воздействие на организм ионизирующей радиации и других экологически неблагоприятных факторов внешней среды,
потенцирует токсический эффект алкоголя и курения. Витаминный дефицит снижает активность иммунной системы,
ускоряет старение организма, увеличивает частоту возникновения злокачественных опу-холей, сокращает
продолжительность жизни.
10
Гипервитаминозы
Отнюдь не всякий избыток и далеко не каждого витамина способен вызвать гипервитаминоз. Болезни, возникающие
вследствие из-быточного приема водорастворимых витаминов, не описаны. Поскольку они в организме не
накапливаются, их передозировка невозможна (академик РАМН В. Г. Кукес). Физиологически необходимая часть
витаминов, поступивших в организм, сразу используется, а излишки экскретируются с мочой.
Известны лишь два витамина — А и Д, длительный прием которых в количествах, превышающих физиологическую
потребность организма в десятки тысяч раз, может вызвать гипервитаминоз.
Следует заметить однако, что любое пищевое вещество, даже вода, в чрезмерных количествах может нанести ущерб. И
хотя не получило подтверждения мнение о том, что прием мегадоз витамина С (10 г/сутки) приводит к образованию
оксалатных камней в почках, необходимость поступления в организм чрезмерно высоких доз аскорбата,
рекомендуемых лауреатом Нобелевской премии Л. Полингом, не имеет строгого научного обоснования. Некоторые
витамины в количествах, превосходящих суточную норму в сотни и тысячи раз, могут вызвать неспецифические
побочные эффекты в виде тошноты, диареи, покраснения кожи и других симптомов, которые проходят при отмене
препаратов. Витамины не вызывают образования антител и, следовательно, аллергических реакций. Однако при
парентеральном введении в дозах, превышающих истинную потребность организма в десятки и сотни раз, молекулы
витаминов адсорбируются белками крови и формируют таким образом необычные для организма структуры, на которые
антитела могут вырабатываться.
В соответствии с рекомендациями Национальной академии наук США абсолютно безопасные уровни потребления
витаминов А и Д превышают среднюю суточную потребность в 10 раз, витаминов С и В6 — в 100 раз, а витаминов Е, В,,
В2 и фолиевой кислоты — более чем в 100 раз. Рекомендации Института питания РАМН имеют более осторожный
характер.
Причины дисбаланса витаминов в организме
Причиной гипервитаминозов А и Д является избыточное потребле-ние этих витаминов в составе препаратов (чаще
всего — спиртового раствора витамина Д) либо с экзотической пищей (печень акулы и белого медведя).
11
Причины гиповитаминозов многообразны.
•
Недостаточное питание. Расчеты показывают, что для получе-ния суточной дозы витаминов обший объем пищи
должен пре-вышать энергетические затраты организма, что неизбежно ведет к ожирению. Следовательно, необходимо
либо витаминизиро-вать продукты питания, либо принимать витамины дополнительно в виде препаратов. К
недостаточной обеспеченности витаминами приводит увеличение доли рафинированных и консервированных
продуктов питания.
•
Заболевания желудочно-кишечного тракта и изменение состава нор-мальной кишечной микрофлоры
(дисбактериоз).
•
Антивитамины. Антивитамином следует считать отнюдь не каждое вещество, разрушающее витамин либо
препятствующее его действию (например, аскорбатоксидаза или тиаминаза, разрушающие соответствующие витамины,
не являются истинными антивитаминами, равно как и авидин — белок, связывающий биотин и прекращающий его
всасывание). Антивитаминами называют аналоги витаминов, действующие как антикоферменты. Обычно это
производные витаминов, но они не способны выполнять их функции в ферментативных реакциях. Специфическое
антикоферментное действие антивитаминов позволило широко использовать их в лечебной практике:
противотуберкулезные препараты — гидразиды изони коти новой кислоты — включаются вместо витамина РР в
структуру NAD и NADPH, при этом коферменты теряют свою способность участвовать в метаболизме тех клеток, в
которые способен проникать антивитамин (в туберкулезную палочку, например);
антидепрессанты — аминазин, в частности, — подавляют утилизацию витамина В2, нарушая синтез его коферментной
формы; противораковые препараты — аминоптерин, метотрексат — вытесняют фолиевую кислоту из фолатзависимых
ферментов, блокируя тем самым синтез нуклеиновых кислот и размножение клеток;
сульфаниламиды включаются вместо ПАБК в структуру фолие-вой кислоты и нарушают функцию последней; кумарины
— дикумарол, тромексан — замещают витамин К в реакциях превращения неактивных факторов свертывания крови в
ак-тивные, благодаря этим свойствам кумарины применяются для лечения гиперкоагуляционных и претромботических
состояний.
Увеличение потребности в витаминах при физических нагрузках, умственном напряжении, беременности, у растущего
организма, при старении (из-за ухудшения их усвоения). Некоторые профессиональные вредности, воздействие
ионизирующего излучения, хронические заболевания, применение диуретиков также увеличивают потребность в
витаминах.
Дефицит одного витамина может оказывать существенное влия-ние на утилизацию других витаминов.
Витамин В1 (тиамин). Антиневритный витамин
Химическое строение и свойства. Витамин В, был первым витамином, выделенным в кристаллическом виде К. Функом в
1912 г. Позже был осуществлен его химический синтез. Свое название — тиамин — получил из-за наличия в составе
его молекулы атома серы и аминогруппы.
NH2
тиамин
Тиамин состоит из 2-х гетероциклических колец — аминопирими-динового и тиазолового. Последнее содержит
каталитически активную функциональную группу — карбанион (относительно кислый углерод между серой и азотом).
Тиамин хорошо сохраняется в кислой среде и выдерживает нагре-вание до высокой температуры. В щелочной среде,
например при вы-печке теста с добавлением соды или карбоната аммония, он быстро разрушается.
Метаболизм. В желудочно-кишечном тракте различные формы ви-тамина гидролизуются с образованием свободного
тиамина. Большая часть тиамина всасывается в тонком кишечнике с помощью специ-фического механизма активного
транспорта, остальное его количе13
ство расщепляется тиаминазой кишечных бактерий. С током крови всосавшийся тиамин попадает вначале в печень, где
фосфорилирует-ся тиаминпирофосфокиназой, а затем переносится в другие органы и ткани.
ТПФ-киназа
АТФ + тиамин ► тиаминпирофосфат + АМФ
Существует мнение, что основной транспортной формой тиамина является ТМФ.
Витамин В: присутствует в различных органах и тканях как в форме свободного тиамина, так и его фосфорных эфиров:
тиаминмонофос-фата (ТМФ), тиаминдифосфата (ТДФ, синонимы: тиаминпирофосфат, ТПФ, кокарбоксилаза) и
тиаминтрифосфата (ТТФ).
О
°-р/
О
Ао
/
NH2
СН3
/
\рх
н2
н2с-о
у\0
О кокарбоксилаза
ТТФ — синтезируется в митохондриях с помощью фермента ТПФ-АТФ-фосфотрансферазы.
трансфераза
ТПФ + АТФ
► ТТФ + АМФ
Основной коферментной формой (60—80 % от общего внутрикле-точного) является ТПФ.
ТТФ играет важную роль в метаболизме нервной ткани. При нару-шении его образования развивается
некротизирующая энцефалопатия.
После распада коферментов свободный тиамин выделяется с мочой и определяется в виде тиохрома.
Биохимические функции. Витамин В, в форме ТПФ является составной частью ферментов, катализирующих реакции
прямого и окислительного декарбоксилирования кетокислот.
14
Участие ТПФ в реакциях декарбоксилирования кетокислот объяс-няется необходимостью усиления отрицательного
заряда углеродного атома карбонила кетокислоты в переходном, нестабильном, состоя-нии:
С
с=с
Г
Л
■ Со2 +
"о-с-с=о
R
v
J
кетокислота
переходное состояние
Переходное состояние стабилизируется ТПФ путем делокализаиии отрицательного заряда карб-аниона тиазолового
кольца, играющего роль своеобразного электронного стока. Вследствие такого протежи-рования образуется активный
ацетальдегид (гидроксиэтил-ТПФ).
Аминокислотные остатки белков обладают слабой способностью осуществлять то, что с легкостью делает ТПФ, поэтому
апобелки нуж-даются в коферменте. ТПФ жестко связан с апоферментом мульти-ферментных комплексов дегидрогеназ
ос-оксикетокислот (см. ниже).
1. Участие ТПФ в реакции прямого декарбоксилирования пировино-градной кислоты (ПВК). При декарбоксилировании
ПВК с помощью пируватдекарбоксилазы образуется ацетальдегид, который под воздействием алкогольдегидрогеназы
превращается в этанол. ТПФ является незаменимым кофактором пируватдекарбоксилазы. Этим ферментом богаты
дрожжи.
V^
H++NADH
лактатдегидрогеназа NAD+
лактат
н+
пируватдекарбоксилаза СО,
[ ацетальдегид )
NADH•Н+ NAD+
15
2.
Участие ТПФ в реакциях окислительного декарбоксилирования.
Окислительное декарбоксилирование ПВК катализирует пируватде-гидрогеназа. В состав пируватдегидрогеназного
комплекса входит несколько структурно связанных ферментных белков и коферментов (см. с. 100). ТПФ катализирует
начальную реакцию декарбоксилирования ПВК. Эта реакция идентична катализируемой пируватдекарбоксила-зой.
Однако в отличие от последней, пируватдегидрогеназа не превращает промежуточный продукт гидроксиэтил-ТПФ в
ацетальдегид. Вместо этого гидроксиэтильная группа переносится к следующему ферменту в мультиферментной
структуре пируватдегидрогеназного комплекса.
Окислительное декарбоксилирование ПВК является одной из клю-чевых реакций в обмене углеводов. В результате
этой реакции ПВК, образовавшаяся при окислении глюкозы, включается в главный ме-таболический путь клетки —
цикл Кребса, где окисляется до углекис-лоты и воды с выделением энергии. Таким образом, благодаря реак-ции
окислительного декарбоксилирования ПВК создаются условия для полного окисления углеводов и утилизации всей
заключенной в них энергии. Кроме того, образующаяся при действии ПДГ-комплек-са активная форма уксусной
кислоты служит источником для синтеза многих биологических продуктов: жирных кислот, холестерина, стероидных
гормонов, ацетоновых тел и других.
Окислительное декарбоксилирование ос-кетоглутатарата катализи-рует а-кетоглутаратдегидрогеназа. Этот фермент
является составной частью цикла Кребса. Строение и механизм действия сс-кетоглутарат-дегидрогеназного комплекса
схожи с пируватдегидрогеназой, т. е. ТПФ также катализирует начальный этап превращения кетокислоты. Таким
образом, от степени обеспеченности клетки ТПФ зависит бесперебойная работа этого цикла.
Помимо окислительных превращений ПВК и ос-кетоглутарата, ТПФ принимает участие в окислительном
декарбоксилировании кетокислот с разветвленным углеродным скелетом (продукты дезаминирования ва-лина,
изолейцина и лейцина). Эти реакции играют важную роль в процессе утилизации аминокислот и, следовательно,
белков клеткой.
3.
ТПФ — кофермент транскетолазы. Транскетолаза — фермент
пентозофосфатного пути окисления углеводов. Физиологическая роль
этого пути заключается в том, что он является основным поставщи
ком NADFH-H+ и рибозо-5-фосфата. Транскетолаза переносит двууглеродные фрагменты от ксилулозо-5-фосфата к рибозо-5-фосфату,
16
что приводит к образованию триозофосфата (3-фосфоглицеринового альдегида) и 7С сахара (седогептулозо-7фосфата). ТПФ необходим для стабилизации карб-аниона, образующегося при расщеплении связи С2— С3 ксилулозо5-фосфата.
4.
Витамин В, принимает участие в синтезе ацетилхолина, катализируя в пируватдегидрогеназной реакции
образование ацетил-КоА — субстрата ацетилирования холина.
5.
Помимо участия в ферментативных реакциях, тиамин может вы-полнять и некоферментные функции,
конкретный механизм которых еще нуждается в уточнении. Полагают, что тиамин участвует в крове-творении, на что
указывает наличие врожденных тиаминзависимых анемий, поддающихся лечению высокими дозами этого витамина, а
также в стероидогенезе. Последнее обстоятельство позволяет объяс-нить некоторые эффекты препаратов витамина В,
как опосредованных стресс-реакцией.
Гиповитаминоз. Уже ранние проявления гиповитаминоза сопровождаются снижением аппетита и тошнотой. Отмечаются
неврологические расстройства, к которым относятся нарушение периферической чувствительности, ощущение
«ползания мурашек», невралгии. Характерна забывчивость, особенно на недавние события. Слабость сердечной
мышцы проявляется тахикардией даже при незначительных нагрузках.
Недостаток в пище тиамина приводит к значительному накопле-нию пировиноградной и сс-кетоглутаровой кислот,
снижению актив-ности тиаминзависимых ферментов в крови и тканях организма.
Экспериментально доказано, что тиаминовая недостаточность со-провождается нарушением структуры и функции
митохондрий. До-бавление к последним ТПФ нормализует тканевое дыхание. У белых крыс, лишенных тиамина,
развивалась анорексия, уменьшалась масса тела. Шерсть теряла свой блеск, становилась взъерошенной. Живот-ные
мало двигались и обычно лежали, свернувшись в углу клетки. Анорексия является результатом резкого угнетения
секреции желу-дочного сока и ослабления его переваривающей способности.
Алиментарная недостаточность тиамина у человека приводит к па-тологическим изменениям в нервной, сердечнососудистой и пище-варительной системах, сопровождаясь общим истощением организма.
Болезнь бери-бери возникает при значительном дефиците тиамина и характеризуется крайне тяжелым течением. В
прошлом веке в стра-нах Востока она унесла миллионы жизней. Бери-бери в переводе с
17
индийского означает «овца». Походка больного, действительно, похожа на поступь овцы (симптом симметричного
опускания стоп). Поскольку у заболевших отмечалась тяжесть в ногах и скованность походки, бери-бери называлась
также кандальной болезнью. Этим заболеванием часто страдали заключенные, рацион питания которых состоял в
основном из очищенного риса. Проявление недостаточности тиамина можно наблюдать до сих пор у бедных людей в
тех странах, где основу питания населения составляет полированный рис — в шлифованном зерне, в отличие от
неочищенного, нет этого витамина. Последняя эпидемия бери-бери была на Филиппинах в 1953 г. (погибло 100 000
человек).
Болезнь имеет две формы: сухую (нервно-паралитическую) и отечную (сердечную). Причем в обоих случаях
поражаются и сердечнососудистая и нервная системы, но в разной степени.
В настоящее время классической бери-бери, по-видимому, уже нет, однако явления умеренного гиповитаминоза
отмечаются часто. К ос-новным симптомам недостаточности тиамина относятся: физическая слабость, снижение
аппетита (витамин В, необходим для стимуляции желудочной секреции), стойкие запоры; расстройство функции нервной системы (онемение пальцев, чувство «ползания мурашек», утрата периферических рефлексов, боль по ходу
нервов); нарушения психической деятельности (раздражительность, забывчивость, страх, иногда галлюцинации,
снижение интеллекта). Позже развивается глубокое поражение нервной системы, характеризующееся потерей чувствительности конечностей, развитием параличей, атрофией мышц в результате нарушения их иннервации. При
отечной форме, наряду с явлениями полиневрита, отмечаются тахикардия и одышка даже при незначительных
нагрузках. Из-за слабости сердечной мышцы развиваются отеки. Особенно часто проявления тиаминовой
недостаточности наблюдаются у хронических алкоголиков вследствие их склонности больше пить, чем есть. Синдром
Вернике, развивающийся у этих лиц, характеризуется нарушением координации движений, зрительной функции,
спутанностью сознания.
Особая чувствительность нервной ткани к недостатку тиамина объяс-няется тем, что коферментная форма этого
витамина абсолютно не-обходима нервным клеткам для усвоения глюкозы, которая является для них почти
единственным источником энергии (большинство других клеток организма может использовать иные энергетические
веще-ства, например жирные кислоты). Кстати, питание преимущественно
18
углеводной пищей (белый хлеб, сладости) приводит к повышенной потребности в тиамине и, следовательно, развитию
вторичной тиа-миновой недостаточности.
Врожденные нарушения обмена тиамина.
Синдром Werncke — Korsakoff. В основе этого синдрома, сопровождающегося потерей памяти и частичным параличом,
лежит изменение свойств фермента транскетолазы, у которой уменьшается сродство к ТПФ. Гены других ТПФзависимых ферментов не затрагиваются. Заболевание проявляется, если уровень потребляемого ТПФ снижается ниже
значений, необходимых для насыщения транскетолазы. Синдром часто встречается у хронических алкоголиков при
недостаточном потреблении ими витаминов.
Перемежающаяся атаксия. Заболевание обусловлено врожденным дефектом пируватдегидрогеназы.
Тиаминзависимая форма болезни — «моча с запахом кленового сиропа». При этой патологии отмечается дефект
окислительного декарбок-силирования разветвленных кетокислот. В крови и моче резко увеличивается содержание
разветвленных кетокислот (отсюда — специфический запах мочи) и их субстратов — аминокислот валина, изолей-цина
и лейцина. Клиническая симптоматика схожа с терминальной стадией В,-недостаточности.
Подострая некротизирующая энцефалопатия. При этом заболевании нарушается образование ТТФ в мозге.
Энцефалопатия проявляется в потере аппетита, рвоте, затруднении сосания. Младенцы теряют способность держать
головку, у них отмечаются многочисленные неврологические расстройства. Болезнь заканчивается без лечения
летально в течение первых лет жизни.
Тиаминзависимая мегалобластическая анемия. Механизм участия ти-амина в кроветворении до конца не выяснен.
Гипервитаминоз не описан. Избыток принятого витамина быстро выводится с мочой, но у некоторых лиц имеется
повышенная чув-ствительность к парентеральному введению препаратов тиамина.
Оценка обеспеченности организма тиамином. С этой целью обычно определяют содержание витамина и/или его
коферментов в эритроцитах крови. Поскольку при недостатке витамина В, нарушается окислительное
декарбоксилирование кетокислот, увеличение содержания в крови и моче пировиноградной и сс-кетоглутаровой кислот
будет свидетельствовать о недостатке тиамина в организме. Однако следует иметь в виду, что накопление пирувата
отмечается не только при ги19
повитаминозе Вр но и при гипоксии и других патологических состо-яниях.
Наилучшим способом судить о степени обеспеченности организма витамином В, является определение активности
тиаминзависимых ферментов. Однако активность пируват- и а-кетоглутаратдегидогеназ снижается только при глубоком
гиповитаминозе, поскольку их апо-фермент прочно связывает ТПФ. Транскетолаза связывает ТПФ слабее и активность
ее в эритроцитах начинает снижаться уже на ранних стадиях гиповитаминоза В,. Если к образцу крови добавить ТПФ,
то величина возрастания активности транскетолазы (так называемый ТПФ-эффект) позволит судить о степени
недостаточности тиамина.
Суточная потребность. Пищевые источники. Довольно много витамина В, содержится в пшеничном хлебе из муки
грубого помола, в оболочке семян хлебных злаков, в сое, фасоли, горохе. Много его в дрожжах, меньше — в
картофеле, моркови, капусте. Из продуктов животного происхождения наиболее богаты тиамином печень, нежир-ная
свинина, почки, мозг, яичный желток. В настоящее время дефи-цит витамина В, становится одной из проблем питания,
так как из-за высокого потребления сахара и кондитерских изделий, а также белого хлеба и шлифованного риса
существенно увеличивается расход этого витамина в организме. Использовать дрожжи в качестве источника витамина
не рекомендуется из-за высокого содержания в них пури-нов, что может приводить к возникновению обменного
артрита (по-дагры).
Суточная потребность в тиамине — 1,1 — 1,5 мг.
Витамин В2 (рибофлавин)
Химическое строение и свойства. Витамин В2 отличается от других витаминов желтым цветом (favus — желтый).
Однако, в отличие от окисленной желтой, восстановленная форма витамина бесцветна.
Рибофлавин впервые был выделен из кисломолочной сыворотки. Синтезирован Р. Куном в 1935 г.
Молекула рибофлавина состоит из гетероциклического изоаллок-сазинового ядра, к которому присоединен в 9-м
положении спирт рибитол (производное D-рибозы). Термином флавины обозначаются
20
многие производные изоаллоксазина, обладающие В2-витаминной активностью.
*ОН
рибофлавин
Биосинтез флавинов осуществляется растительными и многими бактериальными клетками, а также плесневыми
грибками и дрожжами. Благодаря микробному биосинтезу рибофлавина в желудочно-кишечном тракте жвачные
животные не нуждаются в этом витамине. У других животных и человека синтезирующихся в кишечнике флавинов
недостаточно для предупреждения гиповитаминоза.
Витамин В2 хорошо растворим в воде, устойчив в кислой среде, но легко разрушается в нейтральной и щелочной, а
также под действием видимого и УФ-облучения.
Метаболизм. В пище витамин В2 находится преимущественно в со-ставе своих коферментных форм, связанных с
белками — флавопро-теинов. Под влиянием пищеварительных ферментов витамин высвобождается и всасывается
путем простой диффузии в тонком кишечнике. В энтероцитах рибофлавин фосфорилируется до FMN (флавин-мононуклеотида) и FAD (флавин-адениндинуклеотида). Реакции протекают следующим образом:
• 5-ОН-группа боковой цепи рибитола фосфорилируется флаво-киназой с образованием FMN.
ATP
ADP
флавокиназа^
Рибофлавин.
_► рибофлавин-5-фосфат (FMN)
21
•
FMN с помощью фосфатных связей соединяется с аденозинмонофосфатом при участии фермента пирофосфорилазы.
ATP
PP
у^пирофосфорилаза _^^^
FMN
FAD
Аналогичные реакции протекают в клетках крови, печени и других тканей.
Биохимические функции. Основное значение витамина В, состоит в том, что он входит в состав флавиновых
коферментов — FMN и FAD. Роль этих коферментов заключается в следующем:
•
FMN и FAD — коферменты оксидаз, переносящих электроны и Н+ с окисляемого субстрата на кислород.
Таковыми являются ферменты, участвующие в распаде аминокислот (оксидазы D- и -аминокислот), нуклеотидов
(ксантиноксидаза), биогенных аминов (моно- и диаминоксидазы) и другие.
•
FMNu FAD — промежуточные переносчики электронов и протонов в дыхательной цепи: FMN входит в состав 1го комплекса цепи тканевого дыхания, FAD — в состав 11-го комплекса.
•
FAD — кофермент пиру ват- и а-кетоглутаратдегидрогеназных комплексов (наряду с ТПФ и другими
коферментами FAD осуществляет окислительное декарбоксилирование соответствующих кетокислот), а также
единственный кофермент сукиинатдегид-рогеназы (фермента цикла Кребса). Таким образом, рибофлавин принимает
активное участие в работе главного метаболического пути клетки.
•
FAD — участник реакций окисления жирных кислот в митохонд-риях (он является коферментом ацил-КоАдегидрогеназы).
Гиповитаминоз. Недостаток витамина В,, как и других витаминов, проявляется слабостью, повышенной утомляемостью
и склонностью к простудным заболеваниям. К специфическим проявлениям недо-статочности рибофлавина относятся
воспалительные процессы в сли-зистых оболочках. Слизистая губ и полости рта становится сухой, язык приобретает
ярко-красный цвет, в углу рта появляются трещины. Отмечается повышенное шелушение эпителия кожи, особенно на
лице. Конъюнктива глаза теряет блеск из-за сухости, вызываемой закупоркой слезного канала слущивающимся
эпителием. Роговица прорастает сосудами (компенсаторная реакция на недостаточность дыхатель22
ной функции роговицы) и затем мутнеет. Отмечается катаракта (по-мутнение хрусталика).
Гипервитаминоз не описан. При введении больших доз витамина В2 избыточного накопления флавинов в тканях не
происходит, так как рибофлавин быстро выделяется с мочой.
Оценка обеспеченности организма рибофлавином. Содержание витамина В2 в крови остается в пределах нормы даже
при выраженном гиповитаминозе. Смерть наступает еще при достаточном уровне витамина в тканях (30 % от обшего
количества). О степени тяжести гиповитаминоза следует судить по уровню в тканях его коферментных форм, методы
определения которых достаточно трудоемки.
Суточная потребность. Пищевые источники. Суточная потребность в витамине — 1—3 мг.
Основными источниками рибофлавина являются печень, почки, желток куриного яйца, творог. В кислом молоке
витамина содержится больше, чем в свежем. В растительных продуктах витамина В2 мало (исключение — миндальные
орехи). Частично дефицит рибофлавина восполняется кишечной микрофлорой.
Хронический недостаток рибофлавина в питании существенно уве-личивает риск развития рака пищевода и других
органов.
Пантотеновая кислота (витамин В3)
Химическое строение и свойства. Витамин В3 широко распространен в природе, отсюда и его название — пантотеновая
кислота (от panthos — повсюду). Витамин открыт Р. Вильямсом в 1933 г., спустя десятилетие он уже был синтезирован
химическим путем.
пантоевая кислота
пантотеновая кислота
23
Пантотеновая кислота (пантоил-р-аланин) — светло-желтая мас-лянистая жидкость, хорошо растворимая в воде и
этаноле. Спиртовое производное пантотеновой кислоты — пантенол — эффективно вса-сывается не только при
энтеральном введении, но и при накожном его нанесении, в связи с чем пантенол получил широкое применение в
дерматологии.
Метаболизм. Всасываясь на всем протяжении тонкого кишечника и в толстой кишке, в зависимости от концентрации
путем простой диф-фузии или активного транспорта, пантотеновая кислота с током крови поступает в ткани.
Коферментными формами витамина В3, образующимися в цито-плазме клеток, являются 4'-фосфопантетеин, дефосфоКоА и KoA-SH. Их синтез осуществляется следующим образом:
„
__ пантотенаткиназа
цистеин декарбоксилаза — —-^ 4"-фосфопантотеноилцистеин
уПантотеновая кислота + АТФ
► 4 -фосфопантотенат
4,-фосфопантетеин
S-сульфопантетеин
АТФ -J дефосфо-КоА-пирофосфорилаза А
со2
дефосфо-КоА
KoA-SH «
»
KoA-S-S-KoA
пантетин
Основным продуктом распада коферментных форм витамина яв-ляется пантотеновая кислота, которая выводится из
организма пре-имущественно с мочой, часть продуктов метаболизма выделяется с калом.
Биохимические функции. Значение пантотеновой кислоты определяется исключительно важной ролью ее
коферментных форм в ключевых реакциях метаболизма, а также способностью производных витамина, таких как Sсульфопантетеин, поддерживать рост бифидо-бактерий — важного компонента биоценоза кишечника.
24
Фосфопантетеин является активной субъединицей АПБ (ацилпе-реносящего белка) синтазы жирных кислот —
представителя класса так называемых фосфопантетеинпротеинов.
Дефосфо-КоА — кофермент цитратлиазы и N-ацетилтрансферазы.
н
фосфопантетеин н
он сн,
о
SH-(CH2)2-N—C-(CH2)2-N-C-C-C-CH2-0-P-0-CH2-cepHH-белок
о
О
о н сн,
н
[ АПБ ]
н
онсн,
о
N.
//
NH,
^N
о
SH-(CH2)2-N-C-(CH2)2-N-C-C-C-CH2-0-P-6-P-Ov
СН,
N
N
О
О
Н СН,
о
о
KoA-SH
н ^
н1
Г н он он аденозинмонофосфат
KoA-SH — главный кофермент клетки, с участием которого проте-кают многочисленные реакции метаболизма:
•
Активирование ацетата (образование ацетил-КоА — CH3-CO~S-КоА). Ацетил-КоА является субстратом для
синтеза жирных кислот, холестерина и стероидных гормонов, ацетоновых тел, аце-тилхолина, ацетилгюкозаминов. С
него начинаются реакции главного метаболического пути клетки — цикла Кребса. Ацетил-КоА принимает участие в
реакциях обезвреживания (ацетилиро-вание биогенных аминов и чужеродных соединений).
•
Активирование жирных кислот (образование ацил-КоА). Ацил-КоА используется для синтеза липидов;
окисляясь, он служит также источником энергии.
•
Транспорт жирных кислот в митохондрии.
О Окислительное декарбоксилирование кетокислот — пировиноград-ной (при этом образуется ацетил-КоА) и акетоглутаровой (при
25
этом образуется сукцинил-КоА, используемый в реакциях син-теза гема гемоглобина и простетической группы
цитохромов).
Гиповитаминоз. Недостаточность пантотеновой кислоты практически не встречается, так как она синтезируется
микрофлорой кишечника. При назначении добровольцам антивитамина проявления недостаточности пантотеновой
кислоты характеризовались психоэмо-циональной неустойчивостью, склонностью к обморокам, изменением походки,
парастезиями, чувством жжения стоп. Синдром «жжения стоп», широко распространенный во время Второй мировой
войны у военнопленных японских лагерей, хорошо излечивался назначением пантотената кальция.
Вторичная недостаточность витамина развивается при многих хро-нических заболеваниях, длительном применении
диуретиков и алко-голизме.
Гипервитаминоз не описан, равно как токсические проявления после введения препаратов витамина.
Оценка обеспеченности организма пантотеновой кислотой. Для этой цели применяются микробиологический и
хроматографический методы определения содержания пантотеновой кислоты и ее производных в крови и моче.
Используется также косвенная оценка степени обеспеченности витамином В3 по количеству ацетилированной тестдозы ароматического амина (сульфаниламида).
Суточная потребность. Пищевые источники. Пантотеновая кислота широко распространена в продуктах растительного
и животного происхождения. Особенно высоко содержание витамина в пчелином маточном молочке и пивных дрожжах.
Достаточно много его в печени животных, яичном желтке, гречихе, овсе, бобовых.
Суточная потребность — 10—15 мг.
Витамин РР (витамин В5, никотиновая кислота, никотинамид, ниацин). Антипеллагрический витамин
Химическое строение и свойства. Витамин РР выделен К. Эвельгей-мом в 1937 г. Его введение предохраняло от
заболевания пеллагрой или излечивало ее. РР означает противопеллагрический (preventve peagra).
26
Никотиновая кислота является пиридин-3-карбоновой кислотой, никотинамид — ее амидом. Оба соединения в
организме легко пре-вращаются друг в друга и поэтому обладают одинаковой витаминной активностью.
N
СООН
CONH9
никотиновая кислота
никотинамид
Витамин РР плохо растворяется в воде, но хорошо в водных ра-створах щелочей.
Метаболизм. Поступающий с пищей витамин РР быстро всасыва-ется в желудке и кишечнике в основном путем простой
диффузии. С током крови никотиновая кислота легко попадает в печень и другие органы, несколько медленнее
проникает в них никотинамид. В тканях оба соединения преимущественно используются для синтеза кофер-ментных
форм — NAD и NADP. Коферменты через биомембраны не проникают.
Биосинтез NAD осуществляется в два этапа. Первый — в цитоплаз-ме с помощью фермента никотинмононуклеотидпирофосфорилазы (источником синтеза фосфорибозилпирофосфата служит рибозо-5-фос-фат, образующийся в
пентозофосфатном пути окисления глюкозы):
Фосфорибозилпирофосфат
PP
пирофосфорилаза^
1. Никотинамид
_^. никотинамид-мононуклеотид
Второй этап продолжается в ядре клетки, реакция катализируется NAD-пирофосфорилазой:
ATP
PP
*^^пирофосфорилаза^^^^
2.Никотинамид-мононуклеотид ^ NAD
27
Синтез кофермента может осуществляться также митохондриями. NADP образуется из NAD в цитоплазме клетки с
участием фермента NAD-киназы:
ATP
ADP
Часть никотинамидных коферментов синтезируется в организме животных из триптофана. Однако этот путь, в который
вовлекается до 2 % метаболического пула триптофана, значительно уступает по эффективности первому (т. е. из
прямого витаминного предшествен-ника).
Распад нуклеотидов катализируется ферментами гликогидролазами (соответственно NAD-гликогидролаза и NADPгликогидролаза), расщепляющими гликозилные связи с образованием никотинамида и АДФ-рибозы. Затем никотинамид
окисляется и продукты его окисле-ния (преобладает N-метилникотинамид) выводятся с мочой.
Биохимические функции. Почти весь имеющийся в клетках и жидких средах организма витамин РР представлен в виде
никотинамида, включенного в состав коферментов — NAD и NADP. Поэтому значение ниацина определяется ролью этих
коферментов, которая является чрезвычайно многогранной:
•
NAD+ — кофермент дегидрогеназ, участвующий в реакциях окисления глюкозы, жирных кислот, глицерина,
аминокислот, является коферментом дегидрогеназ цикла Кребса (исключая сук-цинатдегидрогеназу). В этих реакциях
кофермент выполняет функцию промежуточного акцептора электронов и протонов.
•
NAD+ — переносчик протонов и электронов в дыхательной цепи митохондрий (от окисляемого субстрата к
первому комплексу цепи тканевого дыхания).
•
NAD* — субстрат ДНК-лигазнойреакции при синтезе и репарации ДНК, а также субстрат для синтеза полиАДФ-рибозы в поли-(АДФ)-рибозилировании белков хроматина.
•
NADPH-H+ — донор водорода в реакциях синтеза жирных кислот, холестерина, стероидных гормонов и
некоторых других соединений.
28
•
NADPH-H+ — компонент монооксигеназной цепи микросомного окисления, выполняющей функцию
детоксикации антибиотиков и других чужеродных веществ.
•
NA D+ и NADPH-H+ — аллостерические регуляторы ферментов энергетического обмена, в частности,
ферментов цикла Креб-са, а также реакций новообразования глюкозы (глюконеогене-за).
Никотинамид и N-метилникотинамид (метаболит никотинамида) являются участниками процесса метилирования т-РНК и
белков.
Гиповитаминоз. Характерным признаком недостаточности ниаиина является симптомокомплекс «три Д»: дерматит,
диарея, деменция. Так проявляется заболевание пеллагрой (от ит. pee agra — шершавая кожа). Болезнь,
свирепствовавшая в Испании и Португалии в XV веке, быстро распространилась по странам Средиземноморья после
того, как там стали интенсивно возделывать кукурузу. Поскольку кукуруза намного продуктивнее, чем прочие
зерновые культуры, она завоевала огромную популярность и постепенно стала основным продуктом питания для
бедных слоев населения. Однако в кукурузе витамин РР содержится в трудно усвояемой для человека форме, она
бедна триптофаном, из которого способен синтезироваться этот витамин.
В основе заболевания лежит нарушение пролиферативной актив-ности и энергетики клеток.
Дерматит чаще всего отмечается на открытых участках кожи, кото-рая под действием солнечных лучей краснеет,
покрывается пигмент-ными пятнами (на лице в виде крыльев бабочки) и шелушится. Язык становится ярко-красным и
болезненным, утолщается, на нем появ-ляются трещины (глоссит). Слизистые оболочки полости рта (стома-тит,
гингивит) и кишечника воспаляются, затем изъязвляются. Рас-стройство пищеварения проявляется тошнотой,
отсутствием аппетита, болями в животе, поносами. Нарушается функция периферических нервов и центральной
нервной системы. Появляются головокружение, головные боли. Апатия сменяется депрессией. Тугодумие — вплоть до
умственной отсталости — тоже проявление болезни. Развиваются психозы, психоневрозы, в тяжелых случаях
отмечаются галлюцина-ции.
Симптомы пеллагры чаше наблюдаются у лиц с недостатком белка в диете. Объясняется это тем, что животные белки
содержат опти-мальное количество аминокислоты триптофана, витамина В6 и неко-торых других, необходимых для
биосинтеза ниацина.
29
Гипервитаминоз. У млекопитающих состояния гипервитаминоза РР вызвать не удалось. Данные о способности ниацина
накапливаться в тканях отсутствуют. Избыток никотиновой кислоты быстро выводится с мочой.
Оценка обеспеченности организма витамином PP. Обеспеченность организма ниацином достаточно хорошо
характеризуется величиной экскреции основных продуктов его катаболизма — N-метилникоти-намида и метил-2пиридон-5-карбоксиамида. В нормальных физиологических условиях концентрация выводимых с мочой метаболитов
никотиновой кислоты и никотинамида невелика, но резко возрастает при их избыточном поступлении в организм.
Определение количественного содержания N-метилникотинамида и его пиридонов в моче после применения
нагрузочных доз витамина РР до настоящего времени служит единственным критерием обеспеченности организма этим
ви-тамином. Таким критерием не могут быть уровни самого витамина РР или его коферментных форм в крови, так как
даже при тяжелой пел-лагре их содержание мало отличается от нормы.
Суточная потребность. Пищевые источники.
Суточная потребность в витамине составляет 20—25 мг.
Источником витамина являются животные (особенно печень, мясо) и многие растительные продукты, в первую очередь,
рис, хлеб, кар-тофель. Молоко и яйцо содержат следы ниацина. Правда, витамин РР способен синтезироваться
клетками организма из триптофана, но этот процесс малоэффективен — из десятков молекул триптофана образу-ется
только одна молекула витамина. Тем не менее продукты, богатые этой аминокислотой (молоко и яйцо), могут
компенсировать недо-статочное поступление никотинамида с пищей.
Витамин В6 (пиридоксин). Антидерматитный витамин
Химическое строение и свойства. Витамин В6 включает группу трех природных производных пиридина, обладающих
одинаковой витаминной активностью: пиридоксина, пиридоксаля, пиридоксамина, отличающихся друг от друга
наличием соответственно спиртовой, аль30
дегидной или аминогруппы. Витамин В6 открыт в 1934 г. А. Сент-Дьёр-дьи и вскоре был синтезирован химически.
Пиридоксин хорошо растворяется в воде и этаноле, устойчив в кислой и щелочной среде, но легко разрушается под
действием света при рН=7,0.
Метаболизм. Всосавшись в тонком кишечнике, все формы витами-на с током крови разносятся к тканям и, проникая в
клетки, фос-форилируются с участием АТФ и пиридоксалькиназ. Коферментные функции выполняют два
фосфорилированных производных пираок-сина: пиридоксальфосфат и пиридоксаминфосфат.
НЧС
^п2н2
/С
HO\J
(S \
Н3С^
\г
Гv
"О
-1чп2
О
пиридоксальфосфат
пиридоксаминфосфат
Распад коферментов осуществляется путем дефосфорилирования и окисления в тканях. Основным продуктом
катаболизма является 4-пи-ридоксиловая кислота, которая экскретируется с мочой.
Биохимические функции. Витамин В6 часто называют «королем обмена аминокислот»; вместе с тем его коферментные
формы участвуют в реакциях, катализируемых почти всеми классами ферментов. Механизм действия всех
пиридоксальфосфатзависимых ферментов сходен: 1) вначале образуются шиффовы основания между аминокислотой и
коферментом (рис. на с. 33), при этом нитрофильный азот пиридонового кольца действует как своеобразный
электронный сток, уводя электроны от аминокислоты и стабилизируя промежуточный интермедиат — карбанион; 2)
будучи неустойчивыми, шиффовы основания (альдимины) далее модифицируются в процессах трансами-нирования,
декарбоксилирования, изомеризации и во многих других превращениях боковой цепи аминокислот.
31
Коферментные формы витамина В6 входят в состав следующих фер-ментов:
•
аминотрансфераз аминокислот, катализирующих обратимый перенос 1ЧН2-группы от аминокислоты на сскетокислоту, при этом образуются новые сс-кетокислоты и заменимые аминокислоты;
•
декарбоксилаз аминокислот, отщепляющих карбоксильную группу аминокислот, что приводит к образованию
биогенных аминов (гистамина, серотонина, ГАМК и других), а также моно-аминоксидаз, гистаминазы
(диаминооксидаза) и аминотрансферазы ГАМК, обезвреживающих (окисляющих) биогенные амины;
•
изомераз аминокислот, с помощью которых организм разрушает D-аминокислоты (в состав тканевых белков
млекопитающих входят -аминокислоты);
•
аминотрансфераз иодтирозинов и иодтиронинов, участвующих в синтезе гормонощитовидной железы и
распаде этих гормонов в периферических тканях;
•
синтазы Ъ-аминолевуленовой кислоты, участвующей в биосинтезе гема гемоглобина и других гемсодержащих
белков (из глицина и сукцинил~КоА);
•
кинурениназы и кинуренинаминотрансферазы, обеспечивающих синтез витамина РР из триптофана;
•
цистатионинсинтазы (а) и цистатионинлиазы (б) — фермен-тов, катализирующих синтез и распад цистатионина
в следую-щих реакциях:
CH2-SH
СН2-ОН н2о СН2—S—СН2
Нзо NH3 СН3
CH2-SH
z—► СН CH-NH. ^^
СН2
+ CH-NH, *
► СН
CH-NH, ^^ ► СН, + CH-NH,
(а)
\
\
(в)
\
CH-NH, СООН
CH-NH, СООН
С=0
СООН
СООН
гомоцистеин
серии
СООН
цистатионин
а-кетобутират
СООН
цистеин
32
синтетазы 3-кетодигидросфингозида, участвующей в реакциях биосинтеза сфинголипидов (из серина и
пальмитил~КоА).
R,—CH2 —CH —СООН
NH2
Аминокислота R]
о=с—н
и
R,— СНг'ЙС
СОО
пиридоксальфосфат
нзс"^
N
Шиффово основание Rj
R — СН2— С — COOR — СН,—С—СОО"
Н,0
Rf- СН2— СО — СООН
пирвдоксаминфосфат
а-кетокислота
R,
а-кетокислота Щ
Аминокислота R,
пиридоксальфосфат
. Витамины.
Механизм действия коферментов пиридоксина
33
Таким образом, витамин В6 характеризуется исключительно широким спектром биологического действия. Он принимает
участие в регуляции белкового, углеводного и липидного обмена, биосинтезе гема и биогенных аминов, гормонов
щитовидной железы и других биологически активных соединений. Помимо каталитического действия,
пиридоксальфосфат участвует в процессе активного транспорта некоторых аминокислот через клеточные мембраны,
ему присуща функция регулятора конформационного состояния гликогенфосфорилазы — глав-ного регулируемого
фермента, осуществляющего распад гликогена.
Гиповитаминоз. Основными проявлениями недостаточности витамина В6 являются гипохромная анемия и судороги.
Отмечается развитие сухого себорейного дерматита, стоматита и глоссита. Чаще всего пиридоксиновая недостаточность
наблюдается у маленьких детей при искусственном вскармливании стерилизованным молоком (разрушается витамин
В6), у беременных при токсикозах, а также у взрослых при длительном лечении противотуберкулезным препаратом
изониа-зидом (антагонист пиридоксаля). Повышенная возбудимость и склонность к судорогам объясняются
недостаточным образованием ГАМ К (у-аминомасляной кислоты) — медиатора торможения нейронов. Поражения кожм
частично обусловлены недостаточностью витамина РР, в синтезе которого принимает участие витамин В6. По данным
клинических наблюдений, дефицит пиридоксаля предрасполагает к инфаркту миокарда.
Врожденные нарушения обмена пиридоксина. Наиболее хорошо изученными энзимопатиями, связанными с дефектом
пиридоксальзави-симых ферментов, являются врожденная гомоцистинурия, врожденная цистатионинурия,
наследственная ксантуренурия, пиридоксин-зависимый судорожный синдром и пиридоксинзависимая анемия.
Гомоцистинурия. При этом заболевании имеется недостаточность цистатионинсинтазы — витамин В6-зависимого
фермента, катализи-рующего конденсацию гомоцистеина и серина с образованием ци-статионина (при других формах
гомоцистинурии страдают другие фер-менты, участвующие в обмене гомоцистеина). В крови и тканях больных
накапливаются аминокислоты гомоцистеин и метионин (предшественник гомоцистеина), первая легко экскретируется
почками в виде своей окисленной формы — гомоцистина. Обнаружение гомоцистеина в крови и гомоцистина в моче
служит диагностическим тестом на го-моцистинурию.
34
Заболевание обнаруживается у детей или подростков, проявляясь своеобразным симптомокомплексом: эктопией
хрусталика (иногда подвывих хрусталика является единственным начальным симптомом заболевания);
генерализованным остеопорозом и деформациями скелета (у ребенка — «паучьи» конечности, т. е. длинные и тонкие,
наблюдается искривление позвоночника, а также плоскостопие, неправильный прикус зубов); своеобразной походкой
(негнущаяся походка из-за дефекта зрения и костных аномалий); замедлением физического развития (ходить дети
начинают с 1,5—2 лет). Дети с гомоцистину-рией, как правило, светловолосы и голубоглазы (нарушение пигментации).
Задержка умственного развития наблюдается не всегда. Основной причиной гибели больных является тромбоз артерий
или вен; тромбообразование может происходить в различных участках тела.
Лечение заключается в длительном назначении высоких доз пири-доксина — до 0,5—1,0 г в сутки. Прекращение
приема витамина при-водит к появлению всех характерных симптомов заболевания. Однако при
пиридоксинрезистентной гомоцистинурии (полное отсутствие апофермента цистатионинсинтазы либо грубый дефект ее
структуры) не эффективны даже высокие дозы витамина В6; положительное те-рапевтическое действие оказывает
ограничение метионина в диете, дополнительный прием -цистина и фолиевой кислоты.
Учитывая необратимость нарушений скелета, психического и ум-ственного развития, диагностировать гомоцистинурию
необходимо в младенческом возрасте. Для количественного определения гомоцис-тина могут быть использованы
колориметрический цианид-нитропрус-сидный и другие методы.
Цистатионинурия. Заболевание обусловлено генной мутацией апо-фермента иистатионазы (см. выше). При этом в мочу
экскретируется значительное количество цистатионина, который в норме практически не определяется. Основным
проявлением болезни является задержка умственного развития.
Лечение: высокие дозы витамина ЕГ.
о
Наследственная ксантуренурия (синдром Кнаппа) встречается доволь-но часто — у 0,5—1 % населения. Заболевание
вызывается недостаточ-ностью витамин В6-зависимого фермента кинурениназы, вследствие чего нарушается
превращение триптофана в никотиновую кислоту (витамин РР), при этом в крови и тканях накапливаются метаболиты
триптофана (ксантуреновая кислота, кинуренин и др.).
35
Клинические проявления заболевания многообразны. Характерными для данной патологии являются специфические
расстройства со стороны центральной нервной системы (склонность к истерии, не-мотивированным поступкам, фобии,
сомнамбулизм, судороги) и разнообразные аллергические состояния. Нарушения интеллекта у больных с
наследственной ксантуренурией связаны, очевидно, с не-достаточным синтезом витамина РР из триптофана.
Пиридоксинзависимый судорожный синдром. Проявления недостаточ-ности витамина В6 были хорошо изучены в 1950—
1953 гг. в США, когда детям стали давать в пищу консервированное молоко. У детей появлялись судорожные припадки,
которые провоцировались различными внешними раздражителями — шумом, прикосновением и пр. Оказалось, что при
стерилизации молока разрушается витамин В6. Развитие судорог обусловлено нарушением образования медиатора тормозных процессов в нервной системе — ГАМ К (у-аминомасляной кислоты) из глутаминовой кислоты. Реакция
катализируется пири-доксинзависимым ферментом глутаматдекарбоксилазой, активность которой снижается при
недостатке витамина.
Однако пиридоксинзависимый судорожный синдром может разви-ваться на фоне нормальной обеспеченности
организма витамином. Для лечения этого состояния необходимы высокие дозы пиридоксина, которые способны
повысить сродство генетически дефектной глута-матдекарбоксилазы к глутамату.
Пиридоксинзависимая анемия. Анемия, возникающая при недостатке витамина В6, является гипохромной (показатель
гематокрита и со-держание гемоглобина низки), микроцитарной (форма эритроцитов изменена, продолжительность их
жизни укорочена), сидеробласти-ческой (железо накапливается в эритрообластях костного мозга и внут-ренних
органах). Концентрация железа в плазме крови повышена. Ане-мия не поддается лечению другими витаминами.
Развитие гипохромной анемии объясняется нарушением биосинтеза тема вследствие низкой активности синтетазы 5аминолевулино-вой кислоты, коферментом которой является фосфопиридоксаль. Из-за нарушения образования гема
снижается и содержание гемоглобина в эритроцитах, а неутилизируемое железо откладывается в тканях. Роль
витамина В6 в кроветворении скорее всего не ограничивается только этой его способностью.
Гипервитаминоз В6. Какого-либо выраженного побочного действия при длительном приеме высоких доз витамина (в
10—20 раз превы36
шающих суточную потребность) отмечено не было. Доза 200—5000 мг может вызвать онемение, покалывание и
кратковременную потерю чувствительности в конечностях.
Оценка обеспеченности организма пиридоксином. Наиболее популярным методом оценки обеспеченности организма
витамином В6 является флуориметрическое определение содержания в моче 4-пиридокси-ловой кислоты — продукта
деградации витамина. При гиповитаминозе В6 суточная экскреция 4-пиридоксиловой кислоты снижается (в норме —
3—5 мг). Однако более точную информацию дает измерение содержания самого витамина (особенно
пиридоксальфосфата) в плазме крови и моче.
Суточная потребность. Пищевые источники. Витамином В6 богаты бобовые, зерновые культуры, мясные продукты,
рыба, картофель. Он синтезируется кишечной микрофлорой, частично покрывая потребность организма в этом
витамине.
В сутки человек должен получать 2—2,2 мг пиридоксина. Потребность в витамине возрастает при увеличении
количества белка в рационе, а также во время беременности и лактации. Прием алкоголя и курение уменьшают
содержание пиридоксальфосфата в тканях.
Фолиевая кислота (фолацин, витамин В9, витамин В )
с7
Химическое строение и свойства. Витамин обнаружили в 1930 г., когда было показано, что люди с определенным типом
мегалоблас-тической анемии могли быть излечены принятием в пищу дрожжей или экстракта печени. В 1941 г.
фолиевая кислота была выделена из зеленых листьев (лат. foum — лист, отсюда и название витамина). Витамином Вс
это соединение назвали из-за его способности излечивать анемию у цыплят (от англ. chcken — цыпленок).
Витамин состоит из трех компонентов: гетероциклического остатка птеридина, парааминобензойной кислоты (ПАБК),
которая может са-мостоятельно регулировать рост многих бактерий, и глутаминовой кис-лоты (несколько остатков). В
организме человека птеридиновое кольцо не синтезируется, поэтому удовлетворение потребности в фолацине
полностью зависит от его поступления с пищей.
37
Н2Г*Г
HC
N
^О
птеридин
ПАБК
глутаминовая к-та
фолиевая кислота
Фолиевая кислота плохо растворима в воде и органических раство-рителях, но хорошо в щелочных растворах.
Разрушается под действи-ем света, при обработке и консервировании овощей.
Метаболизм. Витамин В9, всасываясь в тонком кишечнике, восста-навливается в энтероцитах до тетрагидрофолиевой
кислоты (ТГФК) и №-метил-ТГФК. В крови основное количество витамина входит в состав эритроцитов. Депонируется
он в печени, почках и слизистой оболочке кишечника.
В клетках организма фолиевая кислота восстанавливается в актив-ную форму — ТГФК — с помощью NADPH-ГРзависимых фермен-тов: фолатредуктазы (1) и дигидрофолатредуктазы (2):
ГФК+NADPH-r
► f№K+NADP+
2. ДГФК + NADPH-H+
► ТГФК + NADP4
38
Оба фермента нуждаются в антиоксидантной (препятствующей окис-лительному разрушению) защите. Эту функцию
выполняет витамин С. Отсюда становится понятным, почему проявления фолиевой недо-статочности могут быть
ослаблены назначением аскорбиновой кислоты.
Активность дигидрофолатредуктазы блокируется конкурентными аналогами фолата — аминоптерином и метотрексатом,
широко применяющимися в онкологической практике с целью угнетения размножения раковых клеток.
Избыток фолацина выводится с мочой, калом и потом.
Биохимические функции. Коферментная форма фолиевой кислоты — ТГФК — необходима для мобилизации и
использования в реакциях метаболизма одноуглеродных функциональных групп: метильной(-СН3), метиленовой (СН2-), метенильной (-СН=), формильной (-СНО) и формиминогруппы (CH=NH). Присоединение этих групп к 5-му или
10-му атому азота ТГФК осуществляется ферментативно.
ТГФК может приобрести одноуглеродную единицу из различных источников. Например, 5-формимино-ТГФК может
образоваться при распаде гистидина. Однако более типичной является активация одно-углеродных групп из серина
(а), который далее трансформируется в митохондриях витамин В6-зависимой системой ферментов (б):
а) СН2ОН
Н
\X
Н—С—NH3+
+ N
СН2
н |
cooNH_
серии ТГФК
серинтранс- Н2С NH3 H
гидрокси\ X
метилаза
СОСГ
+
N
с]
CH2-N-глицин
5,10-метилен-ТГФК
б) Глицин + ТГФК + NAD+- —► 5,10-метилен-ТГФК + С02 + NH3 + NADH-H+
Помимо основного своего значения — образования одноуглерод-ного метиленового фрагмента, эти две реакции служат
как для синтеза глицина (реакция а), так и для его распада (реакция б).
Метиленовая группа в составе 5,10-метилен-ТГФК может превра-щаться в другие одноуглеродные фрагменты:
39
5,10-метенил-ТГФК
Метилен- ТГФК-редуктаза
5-метил-ТГФК
5,10-метилен-ТГФК
Метилен- ТГФК-дегидрогеназа
Мешен UJJ-ТГФК-циклогидролаза
с
N
-форм ил
-ТГФК
\
J
Важнейшими реакциями с участием одноуглеродных фрагментов, связанных с ТГФК, являются:
•
5,10-метенил-ТГФК и 10-формил ТГФК служат донорами соот-ветствующих одноуглеродных радикалов при
синтезе пуриновых нуклеотидов.
•
5-метил-ТГФК вместе с витамином В|2 участвуют в переносе метильной группы в реакциях синтеза дТМФ и
метионина.
•
ТГФК вовлекается в метаболизм аминокислот: серина, глицина и метионина (с. 39).
Гиповитаминоз. Поскольку одноуглеродные группы играют исключительно важную роль в биосинтезе нуклеиновых
кислот, моно- и динуклеотидов, а также в биосинтезе белков, становятся понятными те глубокие нарушения, которые
наблюдаются при фолатном гипо-витаминозе.
Основным клиническим проявлением недостатка фолиевой кис-лоты является заболевание анемией —
мегалобластической, макроци-тарной. В крови появляются большие незрелые кроветворные клетки — мегалобласты.
Снижается количество эритроцитов и гемоглобина в крови, причем эритропения выражена в большей степени, чем
снижение уровня гемоглобина (в отличие от железодефицитной анемии). Характерно появление в крови
гиперсегментированных многоядерных лейкоцитов с большим числом тяжей между сегментами ядер.
В эритроцитарном, миелоидном и мегакариоцитарном ростках ко-стного мозга отмечаются выраженные
мегалобластические измене-ния. Клетки костного мозга характеризуются высокой скоростью де40
10
ления, поэтому они особо чувствительны к нарушению синтеза нук-леиновых кислот, возникающему при дефиците
витамина Вд. Схожие симптомы отмечаются и при недостатке витамина Вр, так как обмен обоих витаминов
взаимосвязан.
При недостаточности фолатов отмечаются слабость, головная боль, обмороки, бледность кожи, красный саднящий
язык, диарея. Больные раздражительны, враждебны, у них плохая память, паранойя.
Врожденные нарушения обмена фолиевой кислоты.
Мегалобластинеская анемия, сочетающаяся с нарушением психи-ческого развития, может обнаруживаться у младенцев
вследствие врожденного нарушения всасывания фолатов в тонком кишечнике. Хороший клинический эффект
достигается парентеральным введением максимальных лечебных доз витамина.
Мегалобластинеская анемия вследствие дефекта фолатредуктазы. В такой ситуации нарушается превращение
фолиевой кислоты в ее ко-ферментную форму — 5-формил-ТГФК. Заболевание прогрессирует медленно,
неврологические нарушения обычно отсутствуют, корре-гируется повышенными дозами фолиевой кислоты.
Мегалобластинеская анемия из-за недостаточности формиминотранс-феразы — фермента, необходимого для
образования 5-формимино-ТГФК из гистидина. Заболевание обнаруживается в течение первого года жизни ребенка и
характеризуется задержкой умственного и физического развития, аномальными изменениями электроэнцефалографии.
Обнаруживается по аномально высокому содержанию фолатов в крови (задержка превращения их в активную форму) и
увеличению выведения метаболитов витамина при нагрузке гистидином.
Другие разновидности анемии затрагивают иные пути метаболизма фолатов, в частности, описана мегалобластинеская
анемия вследствие дефекта 5,10-метилен-ТГФК-редуктазы (фермент восстанавливает 5,10-метилен-ТГФК в 5-метилТГФК). Особую роль в заболевании ме-галобластической анемией играет недостаточность витамина В|2.
Гипервитаминоз не описан. Даже при приеме доз, в 20—40 раз превышающих физиологические, токсических эффектов
не отмечалось (в клинических испытаниях больные атеросклерозом принимали до 80 мг/сутки витамина В9).
Оценка обеспеченности организма фолацином. Об обеспеченности организма фолиевой кислотой можно судить по
содержанию ее в крови (лучше — в плазме крови). Содержание фолацина в моне, как правило, не является
достоверным критерием обеспеченности организ41
ма этим витамином. Быстрое удаление витамина из крови при внутри-венном его введении может указывать на
недостаточную потребность организма в этом витамине (активный «захват» тканями).
Нередко об обеспеченности организма витамином Вс судят по кос-венным показателям: морфологическим изменениям
крови и костного мозга, а также по уровню выведения некоторых продуктов обмена витамина с мочой
(формиминоглутаминовой или уроканиновой кис-лот).
Суточная потребность. Пищевые источники. Витамина много в лиственных овощах, например, в шпинате. Он
содержится в салате, капусте, томатах, землянике. Богаты им печень и мясо, яичный желток.
При скудном питании рекомендуемая доза составляет 50—200 мкг фолиевой кислоты ежедневно, лечебная доза — до 2
мг в сутки.
Особое значение приобретает достаточная обеспеченность фолие-вой кислотой в ранние сроки беременности: на 2-й
неделе (начало развития головного мозга) даже кратковременный дефицит этого ви-тамина может привести к
появлению врожденных уродств, наруше-нию физического и психического развития новорожденного. Именно это
наблюдение послужило основой углубленного изучения роли фо-лиевой кислоты в нарушении процессов эмбриогенеза
и развитию указанной выше патологии.
Однако дефицит фолата имеет другие недавно изученные биологи-ческие последствия, включая ненормально высокий
уровень урацила в ДНК. Последнее, как указывалось выше, является следствием лимита биосинтеза тиминовых
нуклеотидов. Этот феномен ведет к хро-мосомным поломкам, обуславливающим в значительной степени де-фект
нервной трубки в период эмбриогенеза. Уже не вызывает сомнений, что появление таких врожденных пороков
развития, как spna bfda и анэнцефалия, патогенетически связано с дефицитом фо-лата. Их предупреждение, как
показывает мировой опыт, достигается назначением фолиевой кислоты на протяжении всего периода бере-менности в
дозе не менее 400 мкг в сутки. Особенно важно это делать в раннем сроке, когда нервная система плода развивается
особенно быстро.
42
Витамин В12 (кобаламин). Антианемический витамин
Химическое строение и свойства. Злокачественная анемия (болезнь Аддисона — Бирмера) оставалась смертельным
заболеванием до 1926 г., когда впервые для ее лечения применили сырую печень. Поиски содержащегося в печени
антианемического фактора привели к успеху, и в 1955 г. Дороти Ходжкин расшифровала структуру этого фактора и его
пространственную конфигурацию с помощью метода рентгено-структурного анализа.
Структура витамина В12 отличается от строения всех других витаминов своей сложностью и наличием в его молекуле
иона металла —
^
ОН
н
н
н
витамин В,
H2N
04c/NH2
-NH HON Н3С^'^0
о
0^Н2-°-Qu"- Р
Ч
43
кобальта. Кобальт связан координационной связью с четырьмя атома-ми азота, входящими в состав
порфириноподобной структуры (назы-ваемой корриновым ядром), и с атомом азота 5,6-диметилбензимида-зола.
Кобальтсодержащее ядро молекулы представляет собой плоскостную структуру с перпендикулярно расположенным к
ней нук-леотидом. Последний, помимо 5,6-диметилбензимидазола, содержит рибозу и фосфорную кислоту (циановая
группа, связанная с кобальтом, присутствует только в очищенных препаратах витамина, в клетке она замещается
водой или гидроксильной группой). Из-за присутствия в молекуле витамина кобальта и амидного азота это соединение
получило название кобаламин.
Метаболизм. Содержащийся в пище витамин Вр в желудочном соке связывается с вырабатываемым обкладочными
клетками слизистой желудка белком — гликопротеином, получившим название внутрен-него фактора Касла. Одна
молекула этого белка избирательно связы-вает одну молекулу витамина; далее в подвздошной кишке этот комп-лекс
взаимодействует со специфическими рецепторами мембран энтероцитов и всасывается путем эндоцитоза. Затем
витамин освобож-дается в кровь воротной вены. При пероральном назначении высоких доз цианкобаламина он может
абсорбироваться в тонком кишечнике путем пассивной диффузии без участия внутреннего фактора, но это медленный
процесс. При заболеваниях желудка, сопровождающихся нарушением синтеза внутреннего фактора, всасывания
кобаламина не происходит.
Цианкобаламин, используемый в медицинской практике, в энтеро-цитах превращается в оксикобаламин, являющийся
транспортной формой витамина. Транспорт оксикобаламина кровью осуществляется двумя специфическими белками:
транскобаламином (р-глобулин с молекулярной массой ~ 120000) и транскобаламином (р-глобулин с молекулярной
массой 35000). Второй из этих белков в транспорте витамина играет главную роль, а транскобаламин служит
своеобразным циркулирующим депо витамина. В печени и почках оксикобаламин превращается в свои коферментные
формы: метилкобаламин (метил-В|2) и дезоксиаденозинкобаламин (д-аденозин-В|2). Кофермен-ты с током крови
разносятся по всем тканям организма
Выводится из организма витамин с мочой.
Биохимические функции. К настоящему времени известно ~ 15 различных В12-регулируемых реакций, но только две
из них протекают в клетках млекопитающих — синтез метионина из гомоцистеина (явно
44
не удовлетворяющий потребностям организма) и изомеризация D-ме-тилмалонил-КоА в сукцинил-КоА. Рассмотрим эти
реакции.
1. В первой реакции участвует метил-В12, являющийся кофермен-том метионинсинтазы
(гомоцистеинметилтрансферазы). Фермент переносит метильную группу с 5-метил-ТГФК на гомоцистеин с
образованием метионина:
ТГФК
5-метил-ТГФК
SH
сн2
сн2
CH-NH^
S-CH3
сн2
сн2
CH-NH^
СООН
Гомоцистеин
метионинсинтаза
СООН
Метионин
При уменьшении содержания в диете витамина В12 синтез метио-нина метионинсинтазой снижается, но поскольку при
полноценном питании метионин поступает с пищей, метаболизм белков нарушается не сразу. Вместе с тем падение
активности метионинсинтазы при-водит к накоплению 5-метил-ТГФК (см. схему), который образуется при
восстановлении 5,10-метилен-ТГФК, т. е. исчерпывается пул дру-гих коферментов ТГФК. Таким образом, даже при
условии вполне достаточного общего уровня фолатов создается их функциональный дефицит — уменьшается
содержание формил- и метиленпроизводных ТГФК. Как раз эти производные, а точнее, приносимые ими одноуглеродные радикалы, необходимы для синтеза предшественников нуклеиновых кислот. Этот феномен получил
название секвестрация пула ТГФК.
Описанная реакция служит примером тесной взаимосвязи между двумя витаминами — фолиевой кислотой и
кобаламином. Не удиви-тельна поэтому и схожесть симптомов заболевания при дефиците ка-кого-либо из них.
45
В середине 90-х годов появились сообщения о существовании тес-ной связи между дефицитом фолата и увеличением
степени риска инфаркта миокарда; при этом индивидуальный риск сердечного при-ступа связан с ненормально
высоким уровнем сывороточного гомо-цистеина. Объясняется это тем, что у фолатдефицитных индивидуумов
повышенный уровень кофакторов ТГФК лимитирует метаболический поток через метионинсинтазную реакцию с
последующей аккумуляцией гомоцистеина — субстрата этого фермента. Предполагается, что гомоцистеин является
метаболитом, ответственным за повреждение сердца, хотя механизм его токсичного действия не известен.
2. Вторая реакция требует участия другой коферментной формы витамина — д-аденозин-В12. Кофермент входит в
состав метималонил-КоА-мутазы. Особенностями катализа этого фермента является образование свободнорадикальных
промежуточных продуктов реакции и изменение валентности кобальта. Субстратом для его действия является
метилмалонил-КоА, образующийся при карбоксилировании про-пионил-КоА (реакция рассматривается на с. 50).
О
О
C~S KoA
C-S КоА
метилмалонил-КоА-мутаза
сн,-сн ► сн,
соон
сн,
соон
Метилмалонил- SKoA
Сукцинил- SKoA
Эта реакция является весьма важной в метаболизме пропионовой кислоты (точнее, пропиониол-SKoA), которая
образуется при окис-лении жирных кислот с нечетным числом атомов углерода, боковой цепи холестерина,
окислительном распаде аминокислот: изолейци-на, метионина и серина.
Гиповитаминоз. Недостаточность кобаламинов возникает вследствие низкого содержания их в пище при
вегетарианской диете и тем более — при голодании. Особое значение имеет нарушение всасывания витамина при
гастритах с пониженной кислотностью (в случаях нарушения образования внутреннего фактора Касла), оперативном
удалении желудка или подвздошной кишки.
46
Гиповитаминоз проявляется злокачественной мегалобластической анемией, или анемией Аддисона — Бирмера. Болезнь
также называет-ся пернициозной анемией. Нарушения кроветворной функции анало-гичны наблюдаемым при
недостатке фолиевой кислоты. Помимо это-го, поражаются задние и боковые столбы спинного мозга вследствие
нарушения синтеза миелина; дегенеративные изменения отмечаются также в периферической нервной системе и
головном мозге. Невроло-гическая симптоматика сводится к парастезиям, ощущению онемения кистей и стоп,
неустойчивости походки, ослаблению памяти вплоть до спутанности сознания.
Нарушения кроветворения при кобаламиновом гиповитаминозе трудно увязать непосредственно с дефектом
коферментных функций витамина В12. Однако если учесть тесное «сотрудничество» этого витамина с фолиевой
кислотой, патогенез злокачественной анемии становится более понятным. Как уже отмечалось, при недостаточности
витамина В12 нарушается использование 5-метил-ТГФК в реакции синтеза метионина, вследствие чего вся фолиевая
кислота попадает постепенно в своеобразную ловушку (секвестируется), создающую функциональный дефицит ее
коферментных производных. Это объясняет нарушение биосинтеза нуклеиновых кислот и, следовательно, угнетение
костно-мозгового кроветворения.
Врожденные нарушения всасывания, транспорта и обмена витамина В|2.
Анемия при врожденном дефекте образования внутреннего фактора Касла. При этом нарушается всасывание витамина.
В крови его концентрация значительно снижается. Эффективно парентеральное введение препаратов витамина.
Мегалобластическая анемия при нарушении всасывания витамина В]2 в кишечнике. Нарушение обусловлено
врожденным дефектом механизма высвобождения витамина в кровоток и связывания его с транскор-тином
(транскобаламином ). Интересно, что всасывание липидов и углеводов при этом не нарушено. Характерны стойкая
протеинурия и увеличение экскреции аминокислот (валина, изолейцина. треонина и метионина).
Анемия, обусловленная врожденным дефектом транскобаламинов. При отсутствии в крови транскобаламина
развивается тяжелая анемия с первых недель жизни ребенка. Терапевтический эффект достигается введением мегадоз
витамина В12, в 1000 раз превышающих физиологическую. Очевидно, при таких концентрациях кобаламина
транспортную функцию берут на себя другие белки.
47
Врожденные метилмалонатацидемии. При этой патологии отмечается высокий уровень метилмалоновой кислоты и
повышенная экскреция ее с мочой. Метилмалонатацидемия может вызываться как недостаточным поступлением с
пищей витамина Вр, так и врожденным нарушением его метаболизма.
Врожденная метилмалонатацидемия проявляется в первый год жиз-ни ребенка упорной рвотой, кетоацидозом,
нейтропенией и тромбо-цитопенией, задержкой психомоторного развития, сниженной сопротивляемостью к
инфекционным заболеваниям. Мегалобласты в крови тем не менее обычно не обнаруживаются. Диагноз ставится на
основании определения высокой концентрации метилмалоновой кислоты в моче, плазме крови или спинномозговой
жидкости; уровень витамина в крови остается нормальным, что указывает на врожденный дефект его утилизации (но
не всасывания). Заболевание носит выраженный семейный характер.
Метаболические нарушения при метилмалонатацидемии могут затрагивать разные аспекты функции кобаламинов, а
именно:
•
Может быть нарушено образование коферментной формы вита-мина — дезоксиаденозин-кобаламина,
вследствие чего затруд-няется превращение метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА и ме-тилмалоновая кислота в
избыточном количестве появляется в крови.
•
Может нарушаться образование апофермента метилмалонил-КоА-мутазы, что также блокирует превращение
мегилмалонил-КоА в сукцинил-КоА.
•
Сочетанный дефект может затрагивать обе коферментные фор-мы витамина — метил-В,, и д-аденозин-В,,. Это
сопровождается дополнительными метаболическими расстройствами, т. е. поми-мо нарушения обмена метилмалоновой
кислоты блокируется также биосинтез метионина из гомоцистеина, следствием чего являются гомоцистинурия и
снижение содержания метионина в крови и тканях. В крови обнаруживаются мегалобласты, отмеча-ются
дегенеративные изменения в нервной ткани.
Накопление метилмалоновой кислоты и метилы алонил- Ко А тормозит синтез присущих клетке жирных кислот.
Использование ацилсин-тазой метилмалонил-КоА (вместо малонил-КоА) приводит к появлению жирных кислот
необычной структуры с разветвленной цепью; кроме того, накопление в тканях пропионил-КоА (предшественника не
используемого метилмалонил-КоА) приводит к увеличению образо48
вания жирных кислот с нечетным числом атомов углерода. Все это нарушает биосинтез сложных липидов в нервной
ткани, приводит к ее демиэлинизации и развитию соответствующих тяжелых неврологи-ческих синдромов.
Лечение заключается в снижении доли принимаемого с пищей белка (либо диеты с низким содержанием изолейцина,
треонина и метио-нина) и дополнительным назначении гомоцистеина и холина, а также высоких доз кобаламина.
Гипервитаминоз. Введение витамина даже в тысячекратной, по сравнению с физиологической, дозе не оказывало
токсического эффекта.
Оценка обеспеченности организма витамином В12. Для этой цели слу-жит определение содержания витамина в
сыворотке крови, либо оп-ределение суточной экскреции метилмалоновой кислоты, которая возрастает при низкой
обеспеченности организма кобаламином в де-сятки и сотни раз. Иногда применяется также метод нагрузки с помо-щью
парентерального введения меченного по кобальту витамина В12.
Суточная потребность. Пищевые источники. Синтез кобаламинов в природе осуществляется исключительно
микроорганизмами. Животные и растительные клетки такой способностью не обладают. Основные пищевые источники
витамина — печень, мясо (в нем кобаламина в 20 раз меньше, чем в печени), морские продукты (крабы, лососевые,
сардины), молоко, яйца. У строгих вегетарианцев, исключающих из пиши не только мясные, но и молочные продукты,
рано или поздно развивается В12-дефицитная анемия.
Суточная потребность — 3 мкг.
Биотин (витамин Н)
Химическое строение и свойства. Биотин был выделен в 1935 г. из яичного желтка. Свое название витамин получил от
греч. bos — жизнь из-за его способности стимулировать рост дрожжей и бактерий.
Молекула витамина Н состоит из имидазольного и тетрагидротио-фенового колец, боковая цепь представлена
валериановой кислотой.
М^имидазольного кольца является местом карбоксилирования. Связываясь с ионом гидрокарбоната (НС03~), биотин
становится кофер-ментом, называемым карбоксибиотином.
49
3. Витамины.
о-^' ГЯ НзС_С\Нз
\
s с=о
HN ]PS о7
|_|
2
бИОТИН
Биотин плохо растворяется в воде, но хорошо в спирте. Он устой-чив при нагревании и в растворах слабых шелочей и
оснований.
Биотин способен образовывать с авидином — гликопротеином белка куриного яйца — прочный комплекс, который не
может расщепляться пищеварительными ферментами. Поэтому при частом употреблении сырых яиц прекращается
всасывание присутствующего в пище биотина. Способность молекул авидина и биотина специфически связываться друг
с другом используется в некоторых методах очистки в биотехнологии.
Метаболизм. С растительной пищей витамин Н поступает преиму-щественно в свободном состоянии. Биотин животной
пищи освобож-дается гидролазами от связи с различными белками и в свободном виде всасывается в тонком
кишечнике. В кровяном русле биотин переносится альбумином и аккумулируется главным образом в печени. В тканях
биотин находится в виде карбоксибиотинил-ферментов: СОСГ группа валериановой кислоты карбоксибиотина
ковалентно присоединена карбамидной связью к e-NH2-rpynne лизина, входящего в состав активного центра
биотинзависимого фермента.
Выводится биотин в свободном виде с мочой и экскрементами, причем с последними его выводится больше, чем
поступает с пищей. Объясняется это способностью микрофлоры кишечника синтезиро-вать биотин.
Биохимические функции. Витамин Н способствует усвоению тканями ионов бикарбоната (но не СО,) и активирует
реакции карбокси-лирования и транскарбоксилирования в составе следующих карбо-ксибиотинил-ферментов:
е Пируваткарбоксилазы — фермента, катализирующего АТФ-за-висимое образование оксалацетата из пирувата и
НС03~.
пируваткарбоксилаза
СН3-СО-СООН + АТР + НС03"
► СООН-СН,-СО-СООН + ADP + P
пируват оксалацетат (ЩУК)
50
Пируваткарбоксилаза является тетрамерным белком, несущим че-тыре молекулы биотина, каждая из которых связана с
остатком лизи-на апофермента. Пируваткарбоксилазная реакция является наиболее важной анаплеротической
реакцией, особенно в печени и почках (к анаплеротическим относятся возмещающие, пополняющие, реакции). Так,
пируваткарбоксилаза восполняет запас оксалацетата, необходи-мый для функционирования цикла Кребса.
Пируваткарбоксилаза является важным митохондриальным ферментом глюконеогенеза (новообразования глюкозы).
• Ацетил-КоА-карбоксилазы — первого фермента в реакциях био-синтеза жирных кислот. Активная форма энзима
представляет собой множество длинных мономерных нитей. При фермента-тивном катализе отдается карбоксильная
группа бикарбоната ацетил-коэнзиму А с образованием малонил-КоА:
HCOf Биотин-энзим + АТР ^ ► карбоксибиотин-энзим 4- АДР 4- P
Карбоксибиотин-энзим биотин-энзим
CH3-CO~SKoA ► COOH-CH2-CO~SKoA
ацетил-КоА
малонил-КоА
• Пропионил-КоА -карбоксилазы — фермента, участвующего в окис-лении жирных кислот с нечетным числом атомов
углерода. При этом происходит стереоспецифический перенос активированной карбоксильной группы от
карбоксибиотина к пропионил-КоА с образованием метилмалонил-КоА:
НС03"+ АТР
АДР + P
карбоксилаза
CH,-CH2-CO~SKoA
► HOOC-CH-CO~SKoA
сн3
Пропионил-КоА метилмалонил-КоА
51
Следует отметить, что ион бикарбоната может утилизироваться клеткой без участия биотина, как, например, это имеет
место в кар-бомоилфосфатсинтетазной реакции при синтезе пиримидинов:
карбомоилфосфатсинтетаза И
Глютамин + АТР + НС03- ► глютамат + ADP + P
•
^-метилкротоноил-КоА-карбоксилазы — фермента, участвующе-го в реакциях окислительного распада
лейцина.
•
Метилмалонил-ЩУК-транскарбоксилазы — фермента, катализирующего реакцию транскарбоксилирования, а
именно, обратимое превращение пирувата и оксалацетата (другие транскарбо-ксилазные реакции также протекают с
участием биотина):
транскарбоксилаза
HOOC-CH-CO~SKoA + СН3
► СН3 + СООН-СН2-СО-СООН
сн3
со
сн,
СООН CO~SKoA
метилмалонил-КоА
пируват пропионил-КоА оксалацетат
Гиповитаминоз. Биотиновый гиповитаминоз проявляется дерматитом, жирной себореей, алопецией (очаговым
облысением), сонливостью, усталостью. Часто отмечаются боли в мышцах.
Врожденные нарушения обмена биотина. Наиболее часто встречаются нарушения, связанные с дефектом пропионилКоА-карбоксилазы и $-метилкротоноип-КоА-карбоксилазы.
При врожденном дефекте пропионил-КоА-карбоксилазы в первые недели жизни ребенка отмечается кетоацидоз,
приступы которого провоцируются кормлением (белком пищи). Приступы сопровожда-ются частой рвотой, мышечной
слабостью, гипотонией, сонливостью, обезвоживанием организма и заканчиваются в большинстве случаев летальным
исходом. При биохимическом исследовании в крови обнаруживается повышенная концентрация пропионовой кислоты,
в моче выявляются длинноцепочечные кетоны. Избыточное накопление в тканях пропионовой кислоты приводит к
тому, что она включается в биосинтез жирных кислот (вместо ацетил-КоА), при этом об-разуются аномальные жирные кислоты с нечетным
числом углерод-ных атомов. Накапливаясь в фосфолипидах мозга, такие жирные кис-лоты вызывают тяжелые
нейрологические нарушения.
Угнетение активности $-метилкротоноил-КоА-карбоксилазы приводит к нарушению распада лейцина на стадии
карбоксилирования р-ме-тил кротон ил-КоА. При этом врожденном нарушении развивается метаболический
кетоацидоз. Из-за экскреции аномальных продуктов превращения р-метилкротоноил-КоА моча приобретает
своеобразный запах, напоминающий запах кошачьей мочи. Проявляется заболевание неукротимой рвотой, не
прекращающейся после перехода больного на низкобелковую диету. Состояние улучшается после приема больших доз
биотина.
Гипервитаминоз не описан.
Суточная потребность. Пищевые источники. Биотин синтезируется микрофлорой кишечника человека. Это в
значительной мере удовлетворяет потребности организма в биотине. К гиповитаминозному состоянию может привести
прием антибиотиков и лечение цитостати-ками.
Суточная потребность точно не определена, вероятнее всего она составляет 150—200 мкг.
Витамином Н богаты бобовые, а также цветная капуста, грибы; из продуктов животного происхождения — печень,
почки, молоко, яич-ный желток.
Витамин С (аскорбиновая кислота). Антицинготный витамин
Химическое строение и свойства. Витамин С был выделен в 1928 г., но связь между заболеваемостью цингой и
недостатком витамина была доказана только в 1932 г. Витамин С является у-лактоном, близким по структуре к
глюкозе. Его молекула имеет два ассимметрических атома углерода (4С и 5С) и четыре оптических изомера.
Биологически активна только -аскорбиновая кислота. Аскорбиновая кислота образует редокс-пару с
дегидроаскорбиновой кислотой, сохраняющей витаминные свойства.
53
но
но
сн
Ov
^О сн
Ov
^О
но-с/ -сн хс^° .
_
л
но- с' -Сн V*
Н2
\
/ Аскороатоксиоаза
Н
\
/
/С=Сч
►
С—С
/
\
*
||
||
НО
ОН
ДегидроаскорбатQ Q
редуктаза
-аскорбат
Дегидроаскорбат
Водные растворы аскорбиновой кислоты быстро окисляются в при-сутствии кислорода даже при комнатной
температуре. Скорость деградации возрастает с повышением температуры, при увеличении рН раствора, под действием
УФ-лучей, в присутствии солей тяжелых металлов. Аскорбиновая кислота разрушается в процессе приготовле-ния пищи
и хранения продуктов.
Метаболизм. Аскорбиновая кислота всасывается путем простой диффузии на всем протяжении желудочно-кишечного
тракта, но преимущественно это происходит в тонком кишечнике. В крови и тканях она связывается с различными
высокомолекулярными соединениями белковой и небелковой природы. Дегидроаскорбиновая кислота, образующаяся в
клетках из аскорбиновой кислоты ферментом аскорбаток-сидазой, является неустойчивым соединением и легко
окисляется в водной фазе с образованием 2,3-дикетогулоновой кислоты, которая уже не обладает витаминной
активностью. Восстановление дегидроас-корбиновой кислоты в аскорбиновую осуществляется дегидроаскорбатредуктазой с участием глутатиона-SH. Конечными продуктами деградации витамина С являются щавелевая,
треоновая, ксилоновая и ликсоновая кислоты. Аскорбат и продукты его распада экскретируют-ся с мочой.
Биохимические функции. Витамин С занимает доминирующее положение во внеклеточной антиоксидантной защите,
значительно превосходящее в этом отношении глутатион-SH. Он является также важнейшим внутриклеточным
антиоксидантом. Антиоксидантная функция аскорбиновой кислоты объясняется ее способностью легко отдавать два
атома водорода, используемых в реакциях обезвреживания свободных радикалов. В высоких концентрациях этот
витамин «гасит» свободные радикалы кислорода. Важной функцией аскорбата является обезвреживание свободного
радикала токоферола (витамина Е), бла54
годаря чему предупреждается окислительная деструкция этого глав-ного антиоксиданта клеточных мембран. Как
антиоксидант аскорби-новая кислота необходима для образования активных форм фолиевой кислоты, защиты железа
гемоглобина и оксигемоглобина от окисле-ния, поддержания железа цитохромов Р450 в восстановленном состоя-нии.
Витамин С участвует во всасывании железа из кишечника и высвобождении железа из связи его с транспортным
белком крови — транс-феррином, облегчая поступление этого металла в ткани. Он может включаться в работу
дыхательной цепи митохондрий, являясь донором электронов для цитохрома С.
Очень важную роль играет аскорбат в реакциях гидроксилирования: О Гидроксилирование «незрелого» коллагена,
осуществляемое пролин-гидроксилазой с участием витамина С, ионов железа, а-кето-глутарата и кислорода. В этой
реакции а-кетоглутарат окисляется до сукцината и С02, один атом кислорода включается в сукци-нат, другой — в ОНгруппу оксипролина. ОН-группы оксипроли-на участвуют в стабилизации структуры, формируя водородные связи
между цепями триплетной спирали зрелого коллагена. Витамин С нужен также для образования оксилизина в
коллагене. Остатки оксилизина в коллагене служат для образования участков связывания с полисахаридами.
•
Гидроксилирование триптофана в 5-гидрокситриптофан (в реак-ции синтеза серотонина).
•
Реакции гидроксилирования при биосинтезе гормонов корковой и мозговой части надпочечников.
•
Гидроксилирование р-гидроксифенилирувата в гомогентизиновую кислоту.
•
Гидроксилирование $-бутиробетаина при биосинтезе карнитина.
Витамин С активно участвует в обезвреживании токсинов, антибиотиков и других чужеродных для организма
соединений, осуществляемых оксигеназной системой цитохромов Р450. В составе оксигеназной системы микросом
витамин С играет роль прооксиданта, т. е., как и в реакциях гидроксилирования, обеспечивает образование свободных
радикалов кислорода (так называемое Fe^-аскорбатстимулируемое ПОЛ, т. е. перекисное окисление липидов).
Взаимодействие аскорбата с ионами железа или меди в присутствии пероксида водорода вызывает мощный
прооксидантный эффект, поскольку при этом образуется гид-роксильный радикал (ОН'), инициирующий реакции ПОЛ.
Усиление
55
прооксидантного действия витамина С приводит к нежелательным последствиям, особенно в условиях «перегрузки»
организма железом.
В плазме крови и тканях ионы железа и меди находятся в связи с транспортными и депонирующими белками
(церулоплазмином, транс-феррином, ферритином и др.), которые препятствуют бесконтрольному развитию
свободнорадикальных цепных реакций, катализируемых этими металлами и аскорбиновой кислотой. Помимо белков (в
плазме крови), эту роль может на себя брать мочевая кислота (в цереброспинальной жидкости) или восстановленный
глутатион (в синовиальной жидкости). Однако основным антиоксидантом, препятствующим прооксидантному действию
витамина С, является витамин Е. Необходимо подчеркнуть, что выраженный антиоксидантный эффект аскорбата
проявляется только при совместном его введении с токоферолом, поскольку именно витамин Е способен эффективно
устранять свободные радикалы жирных кислот и их перекиси, образующиеся в реакциях Ре++аскорбатстимулируемого ПОЛ.
Таким образом, аскорбиновая кислота стабилизирует витамин Е, который легко разрушается, а витамин Е усиливает
антиоксидант-ное действие витамина С. Помимо токоферола синергистом действия аскорбата является витамин А.
Витамин С является антиканцерогеном не только в силу его антиок-сидантных свойств, но и в силу способности
непосредственно предотвращать нитрозаминовый канцерогенез (эти сильные канцерогены образуются в кислой среде
желудка из нитритов и аминосоединений пищи). Однако аскорбат не защищает от влияния уже образовавшихся
нитрозаминов, поэтому консервированные мясные продукты необходимо употреблять с овощами и зеленью, богатыми
витамином С.
Гиповитаминоз. Уже незначительный дефицит витамина С проявляется ощущением усталости, снижением аппетита,
подверженностью простудным заболеваниям. Характерно легкое появление синяков (кровоизлияний) на коже.
Кровоточивость десен — уже достаточно позднее проявление гиповитаминоза С. Глубокий дефицит витамина С
приводит к заболеванию цингой (скорбутом). Главным симптомом цинги является нарушение проницаемости
капилляров, обусловленное недостаточностью гидроксилирования пролина и лизина в коллагене, и нарушение синтеза
хондроинтинсульфатов. Отсюда и такие клинические проявления гиповитаминоза как кровоточивость десен,
расшатывание зубов, отеки и боли в суставах, поражение костей, бледность
56
кожных покровов, нарушение заживления ран. Смерть наступает обычно от кровоизлияния в полость перикарда.
Мышечная слабость цинготного больного является следствием быстро развивающейся недостаточности карнитина,
обеспечивающего энергетику миоцитов. При гиповитаминозе С развивается железо-дефицитная анемия из-за
нарушения всасывания железа и использования его запасов при синтезе гемоглобина. При недостатке аскорбата
снижается также участие фолиевой кислоты в пролиферации костномозговых клеток, что усугубляет симптоматику
анемии.
Гиповитаминоз С всегда сопровождается ослаблением иммуноза-щитных сил организма, а также усилением реакций
свободноради-кального окисления, лежащих в основе патогенеза множества заболеваний — лучевой болезни, рака,
атеросклероза, диабета и др.
Суточная потребность. Лечебные дозы. В организме человека, обезьян, морских свинок, индийской плотоядной летучей
мыши и некоторых птиц витамин С не синтезируется. В пищевом рационе человека аскорбиновая кислота должна
присутствовать постоянно, так как она быстро расходуется, а ее избыток уже через 4 часа полностью выводится из
организма.
Источником витамина С служит растительная пища. Особенно бо-гаты им перец и черная смородина, далее идут укроп,
петрушка, ка-пуста, щавель, цитрусовые, земляника, но чемпионом среди всех растений является шиповник: 1,2 г (!)
на 100 г сухих ягод. Для профи-лактики цинги следует ежесуточно получать 50 мг аскорбиновой кис-лоты, однако
наиболее оптимальной для здорового человека вне стрессовой ситуации является доза 100—200 мг в сутки; при
заболеваниях она может быть увеличена до 2-х г в сутки. Рекомендуемые Л. Полин-гом мегадозы витамина (до 10 г в
сутки) не находят признания у клиницистов. Вместе с тем мнение о том, что такие дозы могут привести к образованию
оксалатных камней в почках, оказалось, по данным клинических испытаний, беспочвенным.
Выраженный антиоксидантный эффект витамина С проявляется в составе антиоксидантного комплекса витаминов «АК»
(однократная дозировка 1 раз в 2—3 дня на протяжении срока, указанного врачом: витамин С — 2 г, витамин Е —
500—600 мг, витамин А — 100000 ME).
57
Витамин А (ретинол). Антиксерофтальмический, витамин роста
Химическое строение и свойства. Витамин А был открыт в 1940 г. и назван фактором роста, так как с его удалением
при экстракции корма грызунов жирорастворителями наблюдалась остановка роста и гибель мышей-отъемышей.
Жирорастворимый витамин А представляет собой циклический не-предельный одноатомный спирт, состоящий из риононового кольца и боковой цепи из 2-х остатков изопрена и первичной спиртовой груп-пы.
витамин А (ретинол)
Спиртовая форма витамина А, ретинол, в организме окисляется до ретиналя (альдегид витамина А) и ретиноевой
кислоты (вместо спиртовой группы образуется карбоксильная). Депонируется витамин А в печени в форме эфиров
пальмитиновой и уксусной кислот (рети-нилпальмитата и ретинилацетата), а также в виде ретинилфосфата.
ретиналь
ретиноевая кислота
Метаболизм. Витамин А может образовываться в слизистой кишечника и печени из провитаминов — а-, р- и укаротинов под воздействием каротиноксигеназы. Наибольшей активностью обладает р-ка-ротин (из него образуются
две молекулы ретинола, из других — по одной).
58
Всасывание витамина и его провитаминов происходит в составе мицелл, затем в энтероцитах они включаются в состав
хиломикронов. В крови витамин А связывается с ретинолсвязывающим белком (один из белков фракции а,глобулинов). Ретинолсвязывающий белок обес-печивает растворимость ретинола, его защиту от окисления, транс-порт
и доставку в различные ткани. В сетчатке глаза ретинол превра-щается в ретиналь, в печени — в ретиналь и затем в
ретиноевую кислоту, которая выводится с желчью в виде глюкуронидов.
Биохимические функции. Роль витамина А заключается в следую-щем:
•
Ретинол является структурным компонентом клеточных мембран.
•
Регулирует рост и дифференцировку клеток эмбриона и молодого организма, а также деление и
дифференцировку быстро проли-ферируюших тканей, в первую очередь, эпителиальных, хряща и костной ткани. Он
контролирует синтез белков цитоскелета, реакции распада и синтеза гликопротеинов. Синтез последних
осуществляется в аппарате Гольджи. Недостаток витамина А приводит к нарушению синтеза гликопротеинов (точнее,
реакций гликозилирования, т. е. присоединения углеводного компонента к белку), что проявляется потерей защитных
свойств слизистых оболочек.
•
Участвует в фотохимическом акте зрения.
•
Является важнейшим компонентом антиоксидантной защиты организма.
•
Витамин А и ретиноиды стимулируют реакции клеточного иммунитета, в частности, увеличивают активность Ткиллеров.
•
Витамин А является антиканцерогеном, так как при его недо-статке в организме увеличивается заболеваемость
раком легкого и раком других локализаций.
Рассмотрим подробнее некоторые аспекты действия витамина А.
Участие витамина А в процессе зрения.
В сетчатке глаза имеются специализированные фоторецепторные клетки двух типов — палочки и колбочки.
Наибольшей светочувстви-тельностью обладают палочки, колбочки обеспечивают цветовое зре-ние. Наружные
сегменты палочек содержат уплощенные замкнутые мембранные пузырьки — диски, уложенные в стопку. Диски богаты
белком опсином. Опсин способен связываться с 11-цис-ретиналем,
59
образуя пигмент пурпурно-красного цвета родопсин. Механизм образо-вания зрительного сигнала достаточно хорошо
изучен (см. рис. ниже):
1.
Квант света стимулирует мембранные рецепторы наружного сег-мента палочек сетчатки (родопсин).
2.
Абсорбция света родопсином изомеризует цис-связь в 11-цис-ретинале в транс-связь. Такая транс-структура
называется батородоп-сином (активированным родопсином). Транс-ретиналь имеет бледно-желтый оттенок,
следовательно, при освещении родопсин обесцве-чивается.
3.
При освобождении протона из батородопсина образуется мета-родопсин , гидролитический распад которого
дает опсин и aU-транс-ретиналь. Фотохимическая цепь в батородопсине (т. е. транс-ретиналь) служит для активации Gбелка, называемого трансдуцином. Трансдуцин активируется ГТФ-ом.
4.
Комплекс трансдуцин-ГДФ активирует специфическую фосфо-диэстеразу, последняя расщепляет цГМФ.
5.
ГМФ стимулирует каскад событий, генерализующих зрительный
сигнал в мозге: перекрытие №+-К+-каналов
*■ деполяризация
мембраны —► возникновение электрического импульса —► преобра-зование импульса в зрительное восприятие в
мозге.
\
Транс-ретиналь
7
"
^
Родопсин
Цис-ретиналь
=8?
/TV- батородопсин
н*
метародопсин
ГТФ
Транс-ретиналь
,н2о
ретиналь-изомераза
Цис-ретиналь
фосфодиэстераза
цГМФ
► ГМФ
генерация зрительного сигнала
Образование цис-ретиналя из транс-формы, катализируемое рети-нальизомеразой, является медленным процессом,
протекающим на свету. Цис-ретиналь связывается с опсином и образуется родопсин. В темноте синтез родопсина
максимален. Однако нужно отметить, что синтез цис-ретиналя лишь частично протекает в сетчатке глаза, основное
место его образования — печень. Кроме того, в сетчатке под действием специфической дегидрогеназы транс-ретиналь
(альгид) превращается в транс-ретинол (спирт), который поступает в кровь, где соединяется с ретинолсвязывающим
белком плазмы. Таким способом он доставляется в печень. В печени ретинолизомераза превращает трансретинол в
цис-ретинол, последний с помощью NAD+-3aBHCHMoft дегидрогеназы окисляется в цис-ретиналь, который также
поступает в кровь. Этот комплекс улавливается пигментным эпителием сетчатки, и цис-ретиналь уже без участия
ферментов связывается с опсином. Отсутствие регенерации родопсина приводит к слепоте в сумерках.
Участие витамина А в антиоксидантной защите организма. Благодаря наличию сопряженных двойных связей в
молекуле ретинол способен взаимодействовать со свободными радикалами различных типов, в том числе и со
свободными радикалами кислорода. Эта важнейшая особенность витамина позволяет считать его эффектив-ным
антиоксидантом.
Антиоксидантное действие ретинола проявляется также в том, что он значительно усиливает антиоксидантное действие
витамина Е. Вме-сте с токоферолом и витамином С он активирует включение Se в состав глутатионпероксидазы
(фермента, обезвреживающего перекиси липидов). Витамин А способствует поддержанию SH-групп в восста-новленном
состоянии (SH-группам многообразного класса соедине-ний также присуща антиоксидантная функция). В частности,
препятствуя окислению SH-содержащих белков и образованию в них поперечных S-S-сшивок в составе кератина,
ретинол тем самым уменьшает степень кератинизации эпителия (усиление кератинизации кожи приводит к развитию
дерматита и раннему старению кожи).
Однако витамин А может проявлять себя и как прооксидант, так как он легко окисляется кислородом с образованием
высокотоксич-ных перекисных продуктов. Полагают, что симптомы гипервитамино-за А как раз и обусловлены его
прооксидантным действием на биомембраны, особенно усиливается процесс ПОЛ в лизосомных мембранах, к которым
витамин А проявляет выраженную тропность. Витамин Е, предохраняя ненасыщенные двойные связи ретинола от
6J
окисления и образования вследствие этого свободнорадикальных про-дуктов самого ретинола, препятствует
проявлению его прооксидант-ных свойств. Необходимо отметить и синергичную с токоферолом роль аскорбиновой
кислоты в этих процессах.
В настоящее время большое внимание в мировой литературе уделяется производным витамина А — ретиноидам.
Полагают, что их механизм действия сходен со стероидными гормонами. Ретиноиды действуют на специфические
рецепторные белки в клеточных ядрах. Далее такой лиганд-рецепторный комплекс связывается со специфическими
участками ДНК, которые контролируют транскрипцию специальных генов. Идентификация этих генов служит
предметом активного научного поиска.
Гиповитаминоз. Наиболее ранним симптомом недостаточности ви-тамина А является куриная слепота — резкое
снижение темновой адап-тации. Характерным является поражение эпителиальных тканей: кожи (фолликулярный
гиперкератоз), слизистых оболочек кишечника (вплоть до развития язв), бронхов (частые бронхиты), мочеполовой
системы (легкое инфицирование).
Дерматиты сопровождаются патологической пролиферацией, ке-ратинизацией и слушиванием эпителия. Десквамация
эпителия слезных каналов может приводить к их закупорке и уменьшению смачивания роговицы глаза слезной
жидкостью — она высыхает (ксерофталь-мия) и размягчается (кератомаляция) с образованием язв и «бельма».
Поражение роговицы может развиваться очень быстро, так как нарушение защитных свойств эпителия приводит к
присоединению вторичной инфекции.
Витамин А называется также витамином роста. Особенно демонст-ративно отставание в росте и гибель животного при
недостатке ретинола прослеживаются у хищников, которые не способны синтезировать этот витамин из каротинов.
В качестве эффективного антиоксиданта витамин А защищает организм от «пероксидного стресса» — важнейшего
патогенетического звена многих тяжелых заболеваний.
Врожденные нарушения обмена витамина А.
Гиперкаротинемия. Причиной заболевания является отсутствие ки-шечной р-каротиноксигеназы, катализирующей
реакцию образова-ния ретинола из каротинов. Основными симптомами являются куриная слепота и помутнение
роговицы. Резко снижено содержание ретинола в крови.
62
Фолликулярный кератоз Дарье. При этом наследственном заболевании наряду с изменениями кожи и слизистых
оболочек отмечаются отставание умственного развития и психозы. Типичны продольная исчерченность и зазубренность
ногтей. Эффективно длительное назначение повышенных доз витамина А.
Гипервитаминоз А. Для гипервитаминоза А характерны следующие симптомы: воспаление роговицы глаза,
гиперкератоз, потеря аппетита, тошнота (при остром отравлении — рвота), понос, головные боли, боли в суставах,
увеличение печени. Развивается обшее истощение организма.
Хроническое отравление витамином наблюдается при регулярном употреблении высоких доз витамина, больших
количеств рыбьего жира. Случаи острого отравления со смертельным исходом наблюдали при употреблении в пищу
печени акулы, белого медведя, морских животных (печень и жировая ткань — основные депо витамина).
Оценка обеспеченности организма ретинолом. Степень обеспеченности витамином определяется по содержанию его в
крови. Используются также показатели темновой адаптации, электроренограмма. Косвенным показателем является
увеличение активности лизосомных ферментов.
Суточная потребность. Пищевые источники. Ретинол присутствует только в животной пище, особенно много его в
печени и жире морских рыб и млекопитающих. Источником витамина для человека являются также каротины. Однако
следует заметить, что р-каротины пол-ностью заменить витамин А не могут, так как лишь ограниченное их количество
способно превратиться в ретинол. И этого количества не-достаточно для проявления характерных антиоксидантных
свойств витамина А.
Суточная потребность в витамине А составляет 800 мкт для женщин и 1000 мкг для мужчин.
63
Каротины (провитамины А)
Химическое строение и свойства. Каротины являются изопреноида-ми и образуются в растениях при фотосинтезе.
Известны 3 типа каротинов: а-, В- и у-каротины.
р-каротин
Впервые каротины были выделены из моркови, отсюда и их назва-ние (carota — морковь), а-, у-каротины содержат по
одному В-иононо-вому кольцу и при их окислительном распаде образуется одна молекула витамина А. в молекуле Вкаротина — два В-иононовых кольца и он обладает большей биологической активностью, поскольку из него
образуются 2 молекулы ретинола:
Р-каротин + 2 NAD(P)H-H+ ч
*" 2 a-транс-ретнол + 2NAD+
Реакция катализируется двумя ферментами: каротиндиоксигеназой, расщепляющей молекулу В-каротина в
центральной его части, и ре-дуктазой с участием коферментов NADH-H либо NADPH-H+. Одновременный прием с
пищей антиоксидантов, препятствующих окислению каротина по периферическим двойным связям, а также витамина
В12, повышающего активность каротиндиоксигеназы, увеличивает количество молекул каротина, расщепляющегося по
центру, и эффективность синтеза витамина А вследствие этого возрастает в 1,5—2 раза. Усвоению каротина
способствуют также флавоноиды.
Главным местом превращения каротина в витамин А является стенка кишечника. Поскольку каротины являются
жирорастворимыми соединениями, их усвоение происходит вместе с липидами.
Каротины легко окисляются кислородом воздуха, чувствительны к свету. Процесс их окисления идет аутокаталитически
с образованием
64
свободных радикалов. Витамин Е способен предохранять двойные связи в молекуле Р-каротина от окисления.
Биохимические функции. Наличие сопряженных двойных связей в молекуле витамина А и каротинов обуславливает их
высокую реакци-онную способность при взаимодействии со свободными радикалами различных типов. В молекуле ркаротина 11 ненасыщенных двойных связей, константа скорости реакции со свободными радикалами у него в 5 раз
больше, чем у ретинола. Р-каротин способен быть перехватчи-ком свободных радикалов благодаря стабилизации в его
молекуле не-спаренного электрона. Таким образом, каротиноиды выполняют роль антиоксидантов, перехватывая
синглетный кислород и другие активные формы кислорода (Oj, ОН", Н20'2). р-каротин является наиболее важным
гасителем синглетного кислорода. Поскольку облучение и канцерогенез имеют свободнорадикальную природу, ркаротин по праву считается радиозащитным соединением и антиканцерогеном. Он обладает также антимутагенными
свойствами. Установлена обратная корреляция между содержанием в диете р-каротинов и частотой заболеваемости
раком.
Р-каротины синергично взаимодействуют с витамином Е как мембранные антиоксиданты.
р-каротины способны депонировать в клетках кислород.
Недостаточность каротинов не описана.
При избыточном потреблении каротинов у человека возможно по-желтение ладоней, подошв стоп и слизистых, однако
даже в таких крайних случаях выраженных симптомов интоксикации не отмеча-лось. У животных более чем 100кратное превышение дозировки Р-каротинов увеличивало интенсивность реакций ПОЛ в тканях (проокси-дантный
эффект). Этого не наблюдалось в присутствии витаминов Е и С (зашита молекулы каротина от окислительной
деструкции).
Суточная потребность. Пищевые источники. Наибольшее количество Р-каротинов содержится в моркови, но в
различных сортах моркови их концентрация может резко варьировать (от 8 до 25 мг на 100 г сырого веса). Хорошим
источником каротинов являются красный перец, зеленый лук, салат, тыква и томаты.
Суточная потребность в р-каротинах составляет 5 мг.
65
Витамин Е (токоферол). Витамин размножения
Химическое строение и свойства. В 20-е годы XX в. Г. Эванс сумел излечить бесплодие у содержащихся на
синтетической диете крыс, добавляя им в корм листья салата. Активное соединение, способствующее развитию
эмбриона, было выделено также из масел зародышей пшеницы и других семян. Оно получило название токоферол (от
греч. tokos — потомство, phero — несу).
В 1938 г. токоферол, или витамин Е, был синтезирован химическим путем. Однако между природным и синтетическим
витамином Е су-ществуют различия, что отражено в их классификации. Натуральные формы токоферола обозначаются
как RRR-ос-токоферолы (R обозна-чает конфигурацию метальной группы) и имеют единственный сте-реоизомер.
Синтетические формы называются a-rac-a-токоферолы и являются рацемической смесью из 8 стереоизомеров, из
которых 7 не найдено в природе. Основной биологически активной формой является RRR-a-токоферол:
RRR-a-токоферол
Свободная ОН-группа обуславливает свойства витамина Е как ан-тиоксиданта.
Кроме токоферолов к группе витамина Е относятся a-, P-, у- и 8-токотриенолы — аналоги соответствующих
токоферолов, которые отличаются от последних наличием двойных связей в боковой цепи.
Токоферолы — прозрачные, светло-желтые, вязкие масла, хорошо растворимые в большинстве органических
растворителей. Медленно окисляются на воздухе, разрушаются под действием УФ-лучей.
Метаболизм. Витамин Е поступает в желудочно-кишечный тракт в составе масел, гидролиз которых липазой и эстеразой
приводит к
66
высвобождению витамина. Затем он всасывается и в составе хиломик-ронов поступает в лимфатическую систему и
кровяное русло. В печени витамин связывается с токоферолсвязывающими белками, причем наибольшим сродством
обладает RRR-oc-токоферол. Другие токоферолы выделяются из печени с желчными кислотами. Эти белки
«экспортируют» витамин в кровь в составе ЛПОНП. В плазме крови происходит обмен токоферолом между ЛПОНП и
другими липопротеинами крови. Обмен между фракциями липопротеинов (особенно между ЛПНП и ЛПВП) и
эритроцитами обеспечивает равновесие концентраций токоферола в крови.
\ лимфа, кровоток ХМ ,
энтероцит
МПВП
шпопроте
ИНЛИПо^
Ферметативно опосредованный путь
Рецепторно-опосредованный путь
Экстрапеченочные ткани (жировая, мышцы, нервная) j
67
Витамин поступает в экстрапеченочные ткани в составе ЛПНП, которые захватываются соответствующими
рецепторами. Кроме тако-го рецепторно-опосретванного механизма имеется и другой, фермен-яюАшвшопосредованный, зависящий от активности липопротеин-липазы: фермент высвобождает токоферол из хиломикронов и
ЛПОНП, после чего витамин поступает в ткани путем пассивной диффузии (см. рис. на с. 67). Благодаря пассивной
диффузии через клеточную мембрану концентрация RRR-oc-токоферола увеличивается во всех тканях организма,
особенно в мозге. Структурная организация фосфолипидов в клеточных мембранах способна «узнавать» хираль-ную
форму RRR-a-токоферола, благодаря чему витамин задерживается в мембране, где и выполняет свою функцию
(синтетические то-коферолы в составе мембраны обеспечивают меньшую ее защиту от оксидативного стресса).
Не всосавшиеся в кишечнике токоферолы выводятся с калом. Про-дукты метаболизма витамина — токофериновая
кислота и ее водо-растворимые глюкурониды — выводятся с мочой.
Биохимические функции. Биохимические функции токоферола многообразны:
• Витамин Е является универсальным протектором клеточных мем-бран от окислительного повреждения. Он занимает
такое поло-жение в мембране, которое препятствует контакту кислорода с ненасыщенными липидами мембран
(образование гидрофобных комплексов). Это защищает биомембраны от их перекисной дес-трукции. Антиоксидантные
свойства токоферола обусловлены также способностью подвижного гидроксила хроманового ядра его молекулы
непосредственно взаимодействовать со свободными радикалами кислорода (02", НО", Н02"), свободными радикалами
ненасыщенных жирных кислот (RO*. R02") и перекисями жирных кислот. Мембраностабилизируюшее действие
витамина проявляется и в его свойстве предохранять от окисления SH-rpyn-пы мембранных белков. Его
антиоксидантное действие заключается также в способности защищать от окисления двойные связи в молекулах
каротина и витамина А. Витамин Е (совместно с ас-корбатом) способствует включению селена в состав активного
центра глутатионпероксидазы, тем самым он активизирует ферментативную антиоксидантную защиту
(глутатионпероксидаза обезвреживает гидропероксиды липидов).
+ ОН-ТФ
►
00'
/
\
+
*0-ТФ
перекисный
токоферол
ненасыщенная радикал
радикал жирная кислота
токоферола
ненасыщенной жирной кислоты
•
Токоферол является не только антиоксидантом, но и актиги-поксантом, что объясняется его способностью
стабилизировать митохондриальную мембрану и экономить потребление кислорода клетками. Следует отметить, что из
всех клеточных орга-нелл митохондрии наиболее чувствительны к повреждению, так как в них содержится больше
всего легко окисляющихся ненасыщенных липидов. Вследствие мембраностабилизирующего эффекта витамина Е в
митохондриях увеличивается сопряженность окислительного фосфорилирования, образование АТФ и кре-атинфосфата.
Важно также отметить, что витамин контролирует биосинтез убихинона — компонента дыхательной цепи и главного
антиоксиданта митохондрий.
•
Токоферол контролирует синтез нуклеиновых кислот (на уровне транскрипции), а также гема, микросомных
цитохромов и других гемсодержащих белков.
•
Витамин Е обладает способностью угнетать активность фос-фолипазы А2 лизосом, разрушающей фосфолипиды
мембран. Повреждение мембран лизосом приводит к выходу в цитозоль протеолитических ферментов, которые и
повреждают клетку.
•
Витамин Е является эффективным иммуномодулятором, способ-ствующим укреплению иммунозащитных сил
организма.
69
Гиповитаминоз. Недостаточность токоферола — весьма распространенное явление, особенно у людей, проживающих на
загрязненных радионуклидами территориях, а также подвергающихся воздействию химических токсикантов. Глубокий
гиповитаминоз встречается редко — преимущественно у недоношенных детей (проявляется гемолитической анемией).
При Е-витаминной недостаточности наблюдается частичный ге-молиз эритроцитов, в них снижается активность
ферментов антиок-сидантной защиты. Повышение проницаемости мембран всех клеток и субклеточных структур,
накопление в них продуктов ПОЛ — главное проявление гиповитаминоза. Именно этим обстоятельством объясняется
разнообразие симптомов недостаточности токоферола — от мышечной дистрофии и бесплодия вплоть до некроза
печени и раз-мягчения участков мозга, особенно мозжечка. Увеличение активности выходящих из поврежденных
тканей ферментов в сыворотке крови (креатинфосфокиназы, аланинаминотрансферазы и других) и увели-чение
содержания в ней продуктов ПОЛ наблюдается уже на ранних стадиях Е-гиповитаминоза.
Дефицит витамина Е в организме сопровождается снижением со-держания иммуноглобулинов Е. После его введения
нормализуется численность Т- и В-лимфоцитов в периферической крови и восста-навливается функциональная
активность Т-клеток.
Врожденные нарушения обмена витамина Е.
Акантоцитоз (шиловидные эритроциты). При этой патологии в плазме крови отсутствуют хиломикроны, ЛПНП и ЛПОНП
вслед-ствие нарушения в печени больных синтеза одного из структурных белков этих липопротеинов. Так как витамин
Е транспортируется в крови в составе хиломикронов и ЛПНП, то отсутствие последних приводит к нарушению
всасывания токоферола и поступления его в ткани. Клинически это проявляется в резком снижении гемолитичес-кой
устойчивости эритроцитов и акантоцитозе, пигментном ретините, мышечной слабости и атаксической нейропатии.
Лечение сводится к ограничению потребления жиров и дополнительному введению водорастворимых форм
жирорастворимых витаминов (например, то-коферолполиэтиленгликоль сукцинат).
Врожденная дисэритропоэтическая анемия типа При этом заболевании увеличивается расход витамина Е на процесс
стабилизации и защиты от перекисной деструкции дефектных эритроцитарных мембран.
70
Врожденные мышечные дистрофии. В некоторых случаях дистрофия мышц обуславливается врожденным нарушением
процесса поступления или обмена в них токоферола.
Оценка обеспеченности организма токоферолом. Основным методом является определение концентрации витамина Е в
крови. Од-нако при гипер-р-липопротеинемиях, в том числе и возрастных, со-держание токоферола в крови не
отражает уровня обеспеченности им тканей организма (ЛПНП — одна из транспортных форм витамина).
Наиболее доступны клинической лаборатории функциональные тесты, позволяющие оценить глубину Е-витаминной
недостаточности. Основными являются тесты на перекисную или гемолитическую ус-тойчивость эритроцитов,
определение суточной экскреции креатина (мышцы при Е-гиповитаминозе плохо «удерживают» креатин) и содержание продуктов ПОЛ в крови и эритроцитах.
Гипервитаминоз. Витамин не токсичен при значительных (10—20-крат-ных к суточной потребности) и длительных
превышениях его дози-ровки, что обусловлено ограничением способности специфических токоферолсвязываюших
белков печени включать витамин в состав ЛПОНП. Его избыток выводится из организма с желчью. В некоторых случаях
длительный прием мегадоз токоферола (более 1 г в сутки) может привести к гипертриглицеридемии и повышению
кровяного давления.
Суточная потребность. Пищевые источники. Основной источник токоферола — растительные масла, однако только
свежие, получаемые методом холодного прессования. Поскольку растительное масло обычно экстрагируют из семян
при высокой температуре, затем подвергают очистке, дезодорированию и рафинированию, в нем значительно
уменьшается содержание токоферола. Более того, избыток растительных масел в рационе усиливает недостаточность
витамина Е в организме, так как он расходуется на интенсифицированный потреблением ненасыщенных жирных кислот
масел процесс ПОЛ.
Лучшим пищевым источником витамина Е являются орехи, семеч-ки, гречневая крупа, проросшие ростки пшеницы. Он
содержится в листьях салата и капусты. Из продуктов животного происхождения более всего токоферола в сливочном
масле, сале, мясе, желтке яиц. В молоке этого витамина мало.
Суточная потребность — 10 мг. Однако токоферол быстро расходу-ется в организме, особенно в условиях
стимулированного ПОЛ, что имеет место при многих заболеваниях. Окислительной деструкции
71
витамина Е препятствует витамин С. Это обусловлено присутствием в молекуле последнего фенольной группы —
донора водорода, который способен «гасить» свободный радикал токоферола. Тем самым витамин С экономит фонд
витамина Е. С целью усиления антиоксидант-ного эффекта токоферола его следует назначать с аскорбиновой
кислотой.
Витамин Д (кальциферол). Антирахитический витамин
Химическое строение и свойства. В 1936 г. А. Виндаусом из рыбьего жира был выделен препарат, излечивающий
рахит. Он был назван витамином Д3, так как ранее А. Гессом и М. Вейнштоком из растительных масел был выделен
эргостерин, получивший название витамин Д,. При воздействии на витамин Д, УФ-лучей образовывалось излечивающее
рахит соединение — витамин Д2, эргокалыдиферол (кальциферол означает несущий кальций). В растениях при УФоблуче-нии синтезируются и другие витамеры эргостерина (Д4_7).
Наиболее важным из группы витаминов Д является витамин Д3 — холекальциферол. Холе кальциферол образуется в
качестве промежу-точного продукта при биосинтезе холестсрола (из 7-дегидрохолесте-рола) в клетках кожи человека
под влиянием УФ-лучей.
Метаболизм. Витамины группы Д всасываются подобно витамину А (см. с. 59). В печени витамины подвергаются
гидроксилированию мик-росомной системой оксигеназ по С-25 (из витамина Д3 образуется 25(ОН)-Д3, т. е. 25гидроксихолекальциферол), и затем переносятся током крови с помощью специфического транспортного белка в почки. В почках осуществляется вторая реакция гидроксилирования по С-1 с помощью митохондриальных оксигеназ
(образуется 1,25(ОН)2-Д3, т. е. 1,25-дигидроксихолекальциферол, или кальцитриол). Эта реакция активируется
паратиреоидным гормоном, секретируемым паращито-видной железой, когда уровень кальция в крови снижается. Если
уровень кальция адекватен физиологической потребности организма, вторичное гидроксилирование происходит по С24 (вместо С-1), при этом образуется неактивный метаболит 1,24(ОН)2-Д3. В реакциях гидроксилирования принимает
участие витамин С.
72
НзСЧ.
снч
^рыл
сн '
н
н
н
»«*г
НзСЧ.
н
хн3 он
сн,
7-дегидрохолестерол УФ-лучи
.сн,
витамин Д (холекальциферол)
1,25-дигидроксихолекальциферол
Витамин Д накапливается в жировой ткани. Выводится главным образом с калом в неизмененном или окисленном виде,
а также в виде конъюгатов.
Биохимические функции. Витамин Д3 можно рассматривать как про-гормон, так как он превращается в 1,25(ОН)2-Др
действующий аналогично стероидным гормонам. Так, проникая в клетки-мишени, он связывается с белковыми
рецепторами, которые мигрируют в ядро клетки. В энтероцитах этот гормон-рецепторный комплекс стимулирует
транскрипцию иРНК, несущую информацию на синтез белка-переносчика ионов кальция.
Вероятно, витамин отвечает также за синтез Са2+-АТФ-азы в раз-ных клетках.
В кишечнике всасывание кальция осуществляется как путем облег-ченной диффузии (с участием
кальцийсвязывающего белка), так и путем активного транспорта (с помощью Са2+-АТФ-азы). Одновре-менно
ускоряется и всасывание фосфора.
В костной ткани 1,25(ОН),-Д3 стимулирует процесс деминерализации (синергично с паратирином).
В почках активация витамином 1,25(ОН),-Д3 кальциевой АТФ-азы мембран почечных канальцев приводит к
увеличению реабсорбции ионов кальция; возрастает и реабсорбция фосфатов.
Кальцитриол принимает участие в регуляции роста и дифференци-ровке клеток костного мозга. Он обладает
антиоксидантным и антиканцерогенным действием.
73
Гиповитаминоз. Недостаток витамина Д у детей приводит к заболе-ванию рахитом. Основные проявления этого
заболевания сводятся к симптоматике недостаточности кальция. Прежде всего страдает остео-генез: отмечается
деформация скелета конечностей (искривление их в результате размягчения — остеомаляции), черепа (позднее
зарашение родничков), грудной клетки (появление своеобразных «четок» на ко-стно-хрящевой границе ребер),
задерживается прорезывание зубов. Раз-вивается гипотония мышц (увеличенный живот), возрастает нервно-мышечная
возбудимость (у младенца выявляется симптом облысения затылочка из-за частого вращения головкой), возможно
появление судорог. У взрослого недостаточность кальция в организме приводит к кариесу и остеомаляции; у пожилых
— к развитию остеопороза (снижение плотности костной ткани вследствие нарушения остеосинтеза). Разрушение
неорганического матрикса объясняется усиленным «вымыванием» кальция из костной ткани и нарушением
реабсорбции кальция в почечных канальцах при дефиците витамина Д.
На схеме ниже показано угнетение (пунктирная стрелка) всасывания, снижение поступления кальция в кость и
уменьшение экскреции кальция при недостатке витамина Д. Одновременно в ответ на гипокальциемию секретируется
паратирин и увеличивается (сплош-ная стрелка) поступление кальция из кости в кровяное русло (вто-ричный
гиперпаратиреоидизм).
► моча
74
Метаболизм кальция при гиповитаминозе Д
Врожденные нарушения обмена витамина Д.
Семейный гипофосфатемический витамин-Д-резистентный рахит.
Клиническое течение этой формы рахита весьма вариабельно: от не-которой задержки роста ребенка до развития
симптомов тяжелого ра-хита. Изменения скелета обычно проявляются на 1—2-м году жизни, типична утиная походка,
однако мышечная гипотония отсутствует. Задержка роста и утолщение костей при этом заболевании приводят к
формированию приземистого, псевдоатлетического телосложения.
Основным биохимическим симптомом является гипофосфатемия в результате снижения реабсорбиии неорганического
фосфата в почеч-ных канальцах. Фосфор теряется с мочой. Нарушается также всасыва-ние фосфора (нередко и
кальция) в тонком кишечнике. Избиратель-ный дефект реабсорбции фосфата в почечных канальцах связан не с
нарушением образования гормонально активной формы витамина Д, а с генетически обусловленным повреждением
структуры белков, уча-ствующих в этом процессе.
Лечение: назначение высоких доз витамина Д и фосфатов.
Врожденный псевдодефицитный витамин-Д-зависимыйрахит.
Клиническая картина подобна проявлениям «классического» ра-хита. В крови снижено содержание кальция, иногда —
фосфора, резко повышена активность щелочной фосфатазы в крови (повышение ак-тивности этого фермента является
диагностическим показателем). Характерны гипераминоацидурия и вторичный гиперпаратиреоидизм.
Главным метаболическим дефектом является нарушение образова-ния в почках 1,25-дигидроксихолекальциферола
(кальцитриола), вследствие чего нарушается всасывание кальция в тонком кишечнике. Развивающаяся
гипокальциемия ведет к вторичному гиперпаратире-оидизму.
Лечение: парентеральное введение 1,25(ОН)2-Д3, либо постоянное назначение высоких (1000-кратно превышающих
физиологические) доз холекальциферола.
Гипервитаминоз Д. Избыточный прием витамина Д приводит к интоксикации и сопровождается выраженной
деминерализацией костей — вплоть до их переломов. Содержание кальция в крови повышается. Это приводит к
кальцификации мягких тканей, особенно склонны к этому процессу почки (образуются камни и развивается почечная
недостаточность).
Повышение уровня кальция (и фосфора) в крови объясняется сле-дующим образом (см. рис. на с. 76): 1) резорбцией
костной ткани (сплош75
ная стрелка); 2) увеличением интенсивности всасывания кальция и фосфора в кишечнике и 3) увеличением их
реабсорбции в почках (т. е. угнетением экскреции с мочой — пунктир).
/
ТЛ
кишка
)
\___Л_У ,25(OH)rD3
25(OH)-D3
почки ) ►моча
Метаболизм кальция при гипервитаминозе Д
,25(OH)2-D3
24,25(OH)2-D3
В нормальных условиях повышение содержания кальция в крови будет приводить к образованию неактивного
24,25(ОН)2-Д3, который не вызывает резорбцию («рассасывание») кости, однако при гипер-витаминозе Д этот
механизм становится неэффективным.
Интересно, что пигментация кожи (загар) является защитным фактором, предохраняющим от избыточного образования
витамина Д при УФ-облучении кожи. Однако у светлокожих жителей северных стран, испытывающих недостаток
солнечной инсоляции, витамин-Д-дефицитные состояния, как правило, не развиваются, так как их диета включает
рыбий жир.
76
Оценка обеспеченности организма витамином Д. Обеспеченность орга-низма витамином Д оценивается на основании
определения активных форм витамина Д в крови и тканях методом радиоконкурентного анализа; содержания кальция,
фосфора и активности щелочной фос-фатазы в сыворотке крови; уровня экскреции с мочой фосфатов. Применяются
также нагрузочные пробы с приемом фиксированных доз кальция при парентеральном введении с последующим
определением содержания кальция в крови и его экскреции с мочой.
Суточная потребность. Пищевые источники. Витамин Д3 содержится исключительно в животной пище. Особенно богат
им рыбий жир. Со-держится он в печени, желтке яиц. В растительных маслах и молоке присутствует витамин Д2. Много
его в дрожжах. Биологически он менее активен.
Суточная потребность для детей колеблется от 10 до 25 мкг (500— 1000 ME), у взрослых она меньше.
Витамин К (нафтохиноны). Антигеморрагический витамин
Химическое строение и свойства. За открытие витамина К Э. Дойзи и X. Дам в 1943 г. получили Нобелевскую премию.
Витамин К — это две группы хинонов с боковыми изопреноидны-ми цепями: витамин К, (филлохиноны) и витамин К2
(менахиноны). Филлохиноны открыты в растениях, а менахиноны имеются также и у животных. Они различаются
строением и количеством изопреновых единиц в боковой цепи.
о
о
филлохинон
менахинон
77
Оба витамина не растворяются в воде, но хорошо растворимы в органических растворителях; они разрушаются при
нагревании в ще-лочной среде и на свету.
Синтезированы аналоги витамина К — менадион (витамин К3, ли-шенный боковой цепи) и его водорастворимый аналог
викасол, пос-ледний широко применяется в медицинской практике.
Метаболизм. Витамин К всасывается аналогично всем жирораство-римым витаминам, т. е. включается вначале в состав
мицелл, а затем — хиломикронов. В плазме крови он связывается с альбуминами. На-капливается в печени, селезенке
и сердце. В тканях образуется актив-ная форма витамина — менахинон-4 (содержит четыре изопреноид-ные единицы).
Конечные продукты обмена витамина выделяются с мочой.
Биохимические функции. Единственная известная биологическая роль витамина К заключается в том, что он является
коферментом у-глута-маткарбоксилазы, карбоксилирующей глутаминовую кислоту с образованием укарбоксиглутаминовой кислоты. Фермент удалось очистить до гомогенного состояния (белковая цепь содержит 758
аминокислот с преобладанием гидрофобных) и определить его структурный ген (он включает 15 экзонов).
СОСГ Вит.К-Н2 ►Вит.К
СОСГ
*
алкоксид
\
/
СН2
редуктаза
т
пу\
Вит.К
|
СОО
сн2 v зпоксидрсн2
|
|
у-глутаматкарбоксилаза
\
\
-NH-CH-CO-NH-CH-CO-... 7
►
-NH-CH-CO-NH-CH-CO
С02
Остаток
у-карбоксиглутаминовой
Остаток глутаминовой кислоты кислоты
При взаимодействии восстановленной формы витамина К-Н2 с у-глутаматкарбоксилазой в присутствии кислорода
образуется силь-ное основание (алкоксид), способное отнять от у-С атома глутамино-вой кислоты водород, на место
которого присоединяется С02, при
78
этом образуется у-карбоксиглутаминовая кислота. В ходе реакции по-являются коротко живущие и высоко токсичные
промежуточные со-единения (свободные радикалы витамина К), которые превращаются в нетоксичный эпоксид
витамина К в присутствии глутамата. Эпок-сид витамина К снова восстанавливается в витамин К-Н, с помощью
ферментов редуктаз. Следовательно, при дефиците глутаминовой кис-лоты в клетке затрудняется обезвреживание
токсичных свободных ра-дикалов витамина К.
у-карбоксиглутаминовая кислота является Са++-связывающей ами-нокислотой, которая необходима для
функционирования кальцийсвя-зывающих белков. К таковым относятся:
•
факторы свертывающей системы крови — X, V, X и протром
бин;
О регуляторные белки (протеин С и протеин S), нуждающиеся в у-карбоксиглутаминовой кислоте для Саиндуцированного вза-имодействия с поверхностью клеточной мембраны;
•
белки минерализации костной ткани (костный у-карбоксиглута-миновый протеин и другие); поскольку при
дефекте синтеза костного у-карбоксиглутаминового белка кальцифицируются артерии и хрящи; возможно, что его
функцией является также контроль за внекостной кальцификацией;
•
витамин-К-зависимый белок Gas 6, активирующий рост глад-комышечных клеток; витамин-К-зависимый
сократительный белок хвостика сперматозоида;
некоторые нейротоксины (например, содержащиеся в яде улит-ки).
Общей особенностью всех витамин-К-зависимых белков является формирование белковой сеточки, образованной укарбоксилутами-новой кислотой, связанной с кальцием. Такая сеть впервые была описана для протромбина.
Протромбин в присутствии Са++ связывается с биомембраной, что является необходимым условием для реализации
процесса свертывания крови.
Витамин-К-зависимые белки синтезируются в эндоплазматическом ретикулуме в виде белков-предшественников,
содержащих сигналь-ный участок и «участок узнавания» для у-карбоксилирования. После отщепления сигнального
пептида белок с помощью «участка узнава-ния» связывается с витамин-К-зависимой карбоксилазой, локализирующейся в мембранах эндоплазматического ретикулума. В результате этого связывания укарбоксиглутаматкарбоксилаза переходит из не79
активного состояния в активное и начинает осуществлять каталити-ческое превращение остатка глутаминовой кислоты
в у-карбоксиглу-таминовую кислоту в витамин-К-зависимом пробелке. Карбоксилиро-ванный пробелок перемещается в
сетчатый аппарат Гольджи, где расщепляется, и зрелая белковая молекула секретируется клеткой в межклеточное
пространство (см. рис. ниже). На N-конце зрелого протромбина и других К-зависимых белков содержится 10—12
остатков у-карбоксиглутаминовой кислоты. Домены с такими участками высоко структурированы и заключают в себе
линейно расположенные ионы кальция.
Неакт. -.
карбок-—\
*S\f^
Рибосомы на мембране
эндоплазматического
ретикулума
Сигнальн. У
силаза
Участок пептид
\\\ узнавания!
Аппарат Гольджи
Клеточная мембрана
Зрелый белок
^оо—оо
Биосинтез витамин-К-зависимых белков
Гиповитаминоз. Признаком недостаточности витамина К является повышенная кровоточивость, особенно при травмах.
У взрослого че-ловека гиповитаминоз К встречается довольно редко, так как этот
80
витамин имеется во многих пищевых продуктах; кроме того, он син-тезируется микрофлорой кишечника. У
новорожденных недостаточ-ность витамина К (геморрагическая болезнь) — явление нередкое из-за низкого его
содержания в материнском молоке и недостаточно сформированной микрофлоры кишечника. Гиповитаминоз
жирорастворимых витаминов может развиваться при нарушении выделения желчи, при панкреатитах, дисбактериозах
кишечника и некоторых других заболеваниях желудочно-кишечного тракта.
В связи с участием витамина К в остеосинтезе можно полагать, что недостаток витамина К играет роль в развитии
остеопороза, т. е. разрежении и истончении структуры кости.
Врожденные нарушения обмена витамина К.
Врожденный дефицит факторов (протромбина), V, X и X. В основе заболевания лежит дефект синтеза контролируемых
витамином К белков свертывающей системы крови. Резко увеличивается протром-биновое время.
Врожденная резистентность к антагонистам витамина К. В основе заболевания лежит генетическая мутация структуры
белкового рецеп-тора, связывающего витамин К и его антагонистов. Вследствие этого возникает повышенная
потребность в витамине и увеличивается ре-зистентность организма к антикоагулянтам.
Гипервитаминоз К не описан.
Оценка обеспеченности организма витамином К. Определение содер-жания витамина К осуществляется физикохимическими, радиоизо-топными и биологическими методами (в эксперименте на животных).
Суточная потребность. Пищевые источники. Витамина К много в капусте, зеленых томатах, шпинате, ягодах рябины. Из
животных продуктов его источником является печень.
Потребность — приблизительно 0,1 мг в сутки.
81
4. Витамины.
Витаминоподобные соединения
Витамин F (эссенциальные жирные кислоты)
Витамином F называют ненасыщенные жирные кислоты, которые не могут синтезироваться тканями организма. К ним
относятся лино-левая и линоленовая кислоты.
линолевая кислота
линоленовая кислота
Метаболизм. Линолевая (со6) и линоленовая (со3) жирные кислоты всасываются и транспортируются в составе
хиломикронов подобно всем длинноцепочечным жирным кислотам. В клетке они встраиваются в биомембраны, а также
принимают участие в метаболизме и его регуляции. В реакциях биотрансформации часть их двойных связей восстанавливается.
82
Витамин F крайне нестоек, легко подвергается процессу перекис-ной модификации на свету и при хранении. При этом
образуются весьма токсичные продукты. Естественным стабилизатором витамина F является витамин Е. Разработан
эффективный способ стабилизации ненасыщенных жирных кислот с помощью (З-каротинов и витаминов антиоксидантного действия.
Биохимические функции.
Биохимические функции витамина F многообразны:
•
Как уже упоминалось, витамин F — структурный компонент клеточных мембран. Ненасыщенные жирные
кислоты входят в состав сложных липидов.
•
Линолевая кислота (со6) является предшественником арахидоно-вой кислоты, из которой, в свою очередь,
синтезируются про-стагландины и тромбоксаны 11 группы. Линоленовая кислота (со3) служит предшественником
эйкозапентоеновой кислоты, из которой синтезируются простагландины и тромбоксаны группы. Последние оказывают
противоположный по отношению к дериватам со6 эффект, т. е. не только снижают свертываемость крови, агрегацию
тромбоцитов и стимулируют иммунозащит-ные реакции и противоопухолевый иммунитет, но и препятствуют
высвобождению арахидоновой кислоты из фосфолипидов био-мембран. Так как простагландины являются тканевыми
гормо-нами, очевидно, что витамин F играет регуляторную роль в жиз-недеятельности клеток.
Недостаточность витамина F. При недостаточности эссенциальных жирных кислот, которая обычно является следствием
голодания или нарушения процесса всасывания липидов в кишечнике, развивается фолликулярный гиперкератоз
(избыточное ороговение кожного эпителия вокруг волосяных фолликулов), у животных наблюдается бесплодие.
Страдают многие звенья метаболизма, однако четких критериев недостаточности витамина F не имеется.
Суточная потребность. Пищевые источники. Источником витамина F являются растительные масла, содержатся они и в
животных жирах. Качественный и количественный состав входящих в растительные масла незаменимых жирных кислот
имеет принципиальное значение в питании. Несомненно, большей биологической ценностью обладают со3 жирные
кислоты. В подсолнечном масле содержится лишь около 1 % линоленовой кислоты, в то время как в льняном — 70—75
%. Ни одно растительное масло не может конкурировать с льняным в каче83
стве пищевого источника со3 жирных кислот. Из животных продуктов эссенциальные со3 жирные кислоты в
достаточном количестве содер-жатся лишь в свежем рыбьем жире, но и в последнем их в 1,5—2 раза меньше, чем в
льняном масле. Клинические испытания, проведенные во многих странах, показали высокую эффективность льняного
масла как средства профилактики и лечения атеросклероза (снижение уровня холестерина и триглицеридов,
антитромботическое действие). Его с успехом применяют при онкологических заболеваниях, расстройствах иммунитета,
в дерматологии, при сахарном диабете, в качестве желчегонного средства.
Суточная потребность в витамине F составляет 10 г, причем не менее половины из этого количества должно
приходиться на со3 жир-ные кислоты.
Инозит (витамин В )
Химическое строение и свойства. По химическому строению инозит шестиатомный циклический спирт, хорошо
растворимый в воде.
Витаминными свойствами обладает фитин — соль инозитфосфор-ной кислоты.
Метаболизм и функции.
Ф Инозит входит в состав инозитфосфатидов, содержащихся во
всех тканях, особенно богата ими нервная ткань. • Фофорилированные формы инозита, прежде всего ИТФ (инози-тол1,4,5-трифосфат), являются посредниками в реализации дей84
ствия некоторых гормонов. ИТФ способствует высвобождению ионов кальция из кальцисом (замкнутых пузырьков,
формируемых мембранами эндоплазматического ретикулума). Образуется ИТФ при действии фосфолипазы Сна липид
плазматической мембраны фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат:
1
+
О
о
О
С
НО
CH20-C-R!
CH,0-C-R
!
R^C-O-C-H
О
+ Н20—►R2-C-0-C-H
Фосфор "
липаза к*
СН2ОН
сн2-о-р-о
1,2-диацилглицерол
ИТФ
фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат
Недостаточность инозита у животных проявляется жировой дистро-фией печени и падением содержания в ней
фосфолипидов, а также облысением и анемией. У молодых особей наблюдается задержка роста. Недостаточность
инозита у человека не описана.
Суточная потребность. Пищевые источники. Инозит находится во всех продуктах животного и растительного
происхождения, особенно много его в печени, мозге, мясе, яичном желтке, а также в хлебе, картофе-ле, зеленом
горохе, грибах.
Суточная потребность составляет приблизительно 1,0—1,5 г.
85
Карнитин
Химическое строение и свойства. По химическому строению карни-тин является у-триметиламино-Р-оксибутиратом:
Н?
Ч?
г\~
н3с^ус/0
н3с
СН3
ОН
О -карнитин
Карнитин поступает в организм с продуктами питания. Кроме того, он синтезируется в печени из аминокислоты лизина
с участием гид-роксилаз.
Метаболизм и функции.
Основная роль карнитина заключается в том, что он участвует в транспорте жирных кислот внутрь митохондрий, где
они окисляются с высвобождением заключенной в них энергии. Происходит это сле-дующим образом:
Ацил-SKoA с помощью карнитин-ацилКоЛ-трансферазы (карни-тин-пальмитоил-трансферазы), локализующейся в
наружной мембране митохондрий, связывается с карнитином с образованием ацил-карнитина. Транслоказа переносит
ацил-карнитин внутрь митохондрий — в митохондриальный матрикс, где карнитин заменяется на ациль-ную группу с
участием KoA-SH. После этого образующийся ацил-SKoA становится доступным для окисления или дальнейшего
удлинения цепи жирной кислоты.
Аналогичную роль выполняет карнитин при транспорте аце-тил-SKoA, однако направленность переноса ацетила
противоположная. Тем самым обеспечивается поддержание физиологического уровня ацетил-КоА в митохондриях —
важное условие гомеостаза метаболических процессов.
Введение карнитина животным повышает образование энергии в митохондриях, стимулирует регенераторные процессы
в миокарде.
Функция карнитина не ограничивается транспортом ацильных остатков в митохондрии. Имеются данные, что это
соединение стимулирует внешнесекреторную функцию поджелудочной железы, активирует сперматогенез.
86
цитозоль
наружная мембрана
межмембранное
внутренняя
пространство
мембрана
матрикс
Ацил-карннтин
KoA-SH
R-CO-SKoA карнитин
R-CO~SfaA
Транспорт жирных кислот в митохондрию с участием карнитина
Недостаточность карнитина. Карнитиновая недостаточность (ее раз-витию способствует дефицит лизина и
аскорбиновой кислоты) про-является мышечной слабостью, дистрофией и истончением мышеч-ных волокон.
Суточная потребность. Пищевые источники. Основным источником карнитина являются мясные продукты.
Суточная потребность составляет приблизительно 500 мг.
87
Липоевая кислота (витамин N)
Химическое строение и свойства. В 1951 г. было выделено вещество, которое активно участвовало в обмене пирувата и
ацетил-SKoA — ключевых метаболитов клетки. Оно было названо липоевая кислота, так как хорошо растворялось в
жирорастворителях (pd — жир). По химическому строению липоевая кислота является тиопроизводным валериановой
кислоты, способным легко подвергаться окислительно-восстановительным превращениям.
липоевая кислота
кислота
S—S
|
|
дигидролипоевая
+Н+
Метаболизм. Липоевая кислота легко всасывается и в клетках организма включается в состав ферментов (липоевая
кислота своей карбоксильной группой присоединяется к eNH2-rpynne лизина фермента) в качестве кофермента.
До настоящего времени дискутируется вопрос о том, следует ли считать липоевую кислоту витамином для человека (в
печени крысы она может синтезироваться в незначительных количествах).
Биохимические функции. Роль липоевой кислоты заключается в следующем:
• Липоевая кислота является коферментом (одним из пяти) пиру-ват- и а-кетоглутарат-дегидрогеназ. Эти
мультиферменты осуществляют реакции окислительного декарбоксилирования названных кетокислот.
Пируватдегидрогеназная реакция является ключевой в обмене глюкозы, а а-кетоглутаратдегидрогеназа — один из
ферментов центрального метаболического пути клетки (цикла Кребса). В этих реакциях липоевая кислота выполняет
роль переносчика электронов и ацильных групп.
88
•
Липоевая кислота — идеальный антиоксидант Обнаружена ее высокая эффективность в защите организма от
повреждающего действия радиации и токсинов. Она устраняет свободные ради-калы, образующиеся при окислении
пирувата в митохондриях, реактивирует другие антиоксиданты — витамины Е и С, а также тиоредоксин и глутатион
(глутатион-SH — трипептид, наряду с аскорбатом он является основным водорастворимым антиокси-дантом клетки).
Липоевая кислота предохраняет от перекисной модификации атерогенные липопротеины (ЛПНП). Синергичное
действие липоевой кислоты с витаминами Е и С является мощной протекцией атеросклероза.
•
Известно, что экспрессия сегмента гена иммунодефицита чело-века, который является причиной СПИДа,
зависит от множества клеточных факторов транскрипции, один из которых называется ядерным фактором kappa В. Этот
и другие ядерные факторы могут быть активированы свободными радикалами. Липоевая кислота способна подавлять
активацию вредоносных генов, вы-зываемую продуктами свободнорадикального окисления. Поскольку сходная
активация ненормальной экспрессии генов лежит в основе канцерогенеза, липоевая кислота играет определенную роль
в профилактике рака.
•
Липоевая кислота увеличивает эффективность утилизации глю-козы клетками (путем влияния на белоктранспортер глюкозы Т,), ингибирует деградацию инсулина, снижает уровень глико-зирования белков — отсюда
понятна эффективность применения липоевой кислоты при сахарном диабете.
Гипо- и гипервитаминозы липоевой кислоты для человека не описаны. Липоевая кислота малотоксична, ее наиболее
распространенной профилактической формой назначения является липоамид.
Оценка обеспеченности организма липоевой кислотой. Микробиоло-гические методы являются пока единственно
приемлемыми для оп-ределения общего липоата в биологических объектах.
Суточная потребность. Пищевые источники. Наиболее богаты липоевой кислотой дрожжи, мясные продукты, молоко.
Суточная потребность предположительно 1—2 мг.
89
Парааминобензойная кислота
Химическое строение и свойства. Химическое строение параамино-бензойной кислоты (ПАБК) представлено ниже.
парааминобензойная кислота
ПАБК плохо растворяется в воде, хорошо — в спирте и эфире; химически устойчива.
Участие в метаболизме. Витаминные свойства ПАБК связаны с тем, что она входит в состав молекулы фолиевои
кислоты, следовательно, ПАБК принимает участие во всех реакциях метаболизма, где необходим витамин Вс.
Большинство микроорганизмов не могут синтезировать ПАБК, в связи с чем ее структурные аналоги (сульфаниламиды)
широко ис-пользуются в качестве антибактериальных средств.
'
^- S02-NH-R
общий тип строения сульфаниламидных препаратов
Поскольку ПАБК обладает способностью активировать тирозиназу — ключевой фермент при биосинтезе меланинов
кожи, — она необ-ходима для нормальной пигментации волос и кожи.
Недостаточность ПАБК. Симптомы недостатка схожи с таковыми при дефиците фолатов.
Суточная потребность. Пищевые источники. ПАБК содержится прак-тически во всех продуктах питания. Наиболее
богаты ею печень, мясо, молоко, яйца, дрожжи.
Суточная потребность не установлена.
Витамин Р (рутин, биофлавоноиды)
Химическое строение и свойства. В 1936 г. А. Сент-Дьёрдьи из кожуры лимона выделил действующее начало,
уменьшающее ломкость, проницаемость капилляров у больных с геморрагическим диатезом и у цинготных морских
свинок. Оно получило название витамин Р (от permeabty — проницаемость).
Биофлавоноиды — разнообразная группа растительных полифеноль-ных соединений, в основе структуры которых
лежит дифенилпропа-новый углеродный скелет.
О
углеродный скелет рутина
Метаболизм. Биофлавоноиды быстро всасываются из желудочно-кишечного тракта. В тканях организма они
превращаются в феноль-ные кислоты, которые выделяются с мочой. Частично флавоноиды могут выделяться в
неизмененном виде или в конъюгатах с глюкуро-новой и серной кислотами.
Биохимические функции. Биофлавоноиды могут использоваться для построения биологически важных соединений в
клетке, в частности убихинона.
Рутин и квертецин — полифенолы, обладающие Р-витаминной ак-тивностью, являются эффективными
антиоксидантами. Флавоноиды (катехины) зеленого чая способны оказывать выраженное цитопро-текторное действие,
в основе которого лежит их свойство перехватывать свободные радикалы кислорода. В отличие от витамина Е,
биофлавоноиды кроме прямого антирадикального действия могут также связывать ионы металлов с переменной
валентностью, ингибируя тем самым процесс ПОЛ (перекисного окисления липидов) биомембран. Наиболее
эффективными ловушками супероксидного радикала кислорода (с которого начинается процесс ПОЛ) являются
железокомп-лексы флавоноидов: например, комплекс рутина с Fe2+ почти в 5 раз активнее самого рутина.
91
Достаточно изученным является капилляроукрепляющее действие витамина Р, обусловленное его способностью
регулировать образование коллагена (синергизм с витамином С) и препятствовать деполимеризации основного
вещества соединительной ткани гиалуронидазой.
Гиповитаминоз. Симптоматика недостаточности биофлавоноидов сводится к явлениям повышенной проницаемости и
ломкости капил-ляров, петехиям (точечным кровоизлияниям), кровоточивости десен.
Гипервитаминоз не описан.
Оценка обеспеченности организма витамином Р. С этой целью определяют прочность капиллярной стенки на основании
ее способности противостоять приложенному к ней отрицательному (вакуумная присоска) или положительному
(наложение манжета) давлению. Некоторые представители биофлавоноидов — рутин, квертецин и др. — определяют
химическими методами.
Суточная потребность. Пищевые источники. Р-витаминные вещества содержатся в тех же растительных продуктах, что
и витамин С. Наи-более богаты ими черноплодная рябина, черная смородина, яблоки, виноград, лимоны, чайный лист
и плоды шиповника. Биофлавоноид цитрон придает кожуре лимона желтый цвет. Потребление флавонои-дов в составе
натуральных продуктов (фруктов, соков и виноградных вин), где они могут находиться в виде комплексов с металлами,
может быть более эффективным, чем использование очищенных витаминных препаратов.
Суточная потребность — 25—50 мг.
Витамин U
Химическое строение и свойства. Витамин U был обнаружен в 1950 г. в сырых овощах. Поскольку сок сырых овощей,
особенно капусты, обладал способностью предотвращать или задерживать развитие экспериментальных язв желудка,
выделенный из него витамин назвали противоязвенным, или витамином (/(от лат. ucus — язва). По химическому
строению он представляет собой S-метилметионин:
NB,
СГ*
^СН3
92
Витамин U хорошо растворим в воде. При варке пищи легко разру-шается, особенно в нейтральной и щелочной среде.
Метаболизм и функции. Подобно метионину витамин U является донором метильных групп в реакциях синтеза холина
(холинфосфати-дов) и креатина. Показано его участие в синтезе метионина и некоторых других соединений,
нуждающихся в метильных группах. Вероятно его липотропное действие на печень (поскольку он участвует в синтезе
холина — липотропного вещества).
Недостаточность витамина у человека не описана. Цыплята, которым скармливался алкалоид цинкофен с целью
моделирования язвы желудка, излечивались, если им в корм добавлялся свежий овощной сок. Показана эффективность
назначения этого витамина при лечении язвенной болезни желудка у человека.
Суточная потребность. Пищевые источники. Источниками витамина U являются свежая капуста, петрушка, морковь,
лук, перец, зеленый чай, свежее молоко, печень.
Холин (витамин В J
Химическое строение и свойства. Холин — аминоэтиловый спирт, содержащий 3 метильные группы у атома азота:
н3с/ Т он
3
'2
ХОЛИН
Холин представляет собой сиропообразную жидкость с сильно вы-раженными щелочными свойствами.
Метаболизм. Холин поступает с пищей. Частично он разрушается микрофлорой кишечника (с образованием
триметиламина). При высоком содержании холина в диете он всасывается путем диффузии, при низком — путем
активного транспорта. В энтероцитах холин фосфор или руется:
93
холинкиназа
холин + АТФ
► фосфохолин + АДФ
Из кишечника фосфохолин (и частично свободный холин) в составе липопротеинов с кровью разносится по тканям, где
он включается в обмен веществ.
Биохимические функции:
• Холин является метаболическим предшественником важного ней-ромедиатора — ацетилхолина:
холинацетилтрансфераза
Холин + ацетил-SKoA м * ацетилхолин + KoA-SH
ацетилхолинэстераза
/Н20
Т
холин + ацетат
• Фосфохолин, активируясь с помощью ЦДФ, используется для синтеза фосфатидилхолина (лецитина). Помимо участия
в синтезе лецитина, холин необходим для синтеза другого липида — сфингомиелина, который образуется путем
переноса холина от фосфатидилхолина к церамиду. 1 Холин является донором метильных групп в реакциях
трансметилирования (например, образующийся при окислении холина бетаин служит источником метильных групп в
реакциях синтеза метионина). Недостаточность холина. Проявления недостаточности холина у человека не описаны. У
животных отмечаются жировая инфильтрация печени, геморрагии почек и повреждение кровеносных (особенно
коронарных) сосудов.
Суточная потребность. Пищевые источники. Пищевым источником холина являются мясо и злаковые растения.
Суточная потребность составляет в среднем 0,5 г.
■' ;
Межвитаминные взаимоотношения
Между витаминами существует тесное взаимодействие в процессах метаболизма. Оно может выражаться:
• в непосредственном взаимном влиянии витаминов друг на друга;
О во влиянии одного витамина на образование коферментной фор-мы другого;
О в совместном участии в каком-либо метаболическом пути.
Рассмотрим эти взаимоотношения.
1. Тесным синергичным антиоксидантным действием обладают ви-тамины С, Е и А. Витамин С в клетках может играть
роль как про-, так и актиоксиданта. Оказалось, что введение высоких доз аскорбата на фоне гиповитаминоза Е
усиливает прооксидантный эффект витамина С на 2 порядка (!). Выраженный антиоксидантный эффект витамина С
проявляется только при его совместном действии с токоферолом, поскольку последний устраняет свободные радикалы
жирных кислот и их перекиси, образующиеся в реакциях аскорбатстимулированного ПОЛ (перекисного окисления
липидов). С другой стороны, при недостатке аскорбиновой кислоты витамин Е быстро разрушается. Это взаимодействие
представлено на с. 96.
Антиоксидантный эффект токоферола резко усиливается в присут-ствии витамина А, который устраняет свободные
радикалы кислорода и тем самым предупреждает развитие процесса ПОЛ в биомембранах. При нестимулированном
ПОЛ облегчается «задача» токоферола по устранению перекисей липидов. Однако витамин А легко окисляется
кислородом воздуха и относительно быстро расходуется. Процесс идет аутокаталити чески с образованием свободных
радикалов. Витамин Е оказывает стабилизирующее действие на ретинол и b-каротины, препятствуя их окислительной
деструкции. Иными словами, достаточно высокие дозы витамина А, которые способны оказывать антиокси-дантное
действие, следует сочетать с приемом токоферола, а прием токоферола — с витамином А. Как указывалось выше,
витамин Е необходимо применять в сочетании с витамином С. Таким образом, эффективность действия витаминовантиоксидантов зависит от того, применяются они в изолированном виде или в сочетании друг с другом. Отдельно
назначенные витамины А и С могут вызвать прооксидантный эффект в тканях организма. Следует учитывать также,
95
ROO*
ROOH
О
-он
токоферол
радикал токоферола
СН2-ОН
СН2-ОН
ОН
О* радикал аскорбата
ОН
ОН
аскорбат
Обезвреживание токоферолом перекиси жирной кислоты (ROO*) и регенерация радикала токоферола аскорбиновой
кислотой
что процессы свободнорааикального окисления в клетке протекают как в водной, так и в липидной ее фазах (ПОЛ),
поэтому водо- и липидорастворимые витамины для проявления антиоксидантного дей-ствия должны назначаться
только совместно. Такой комплекс витаминов, который удовлетворяет указанным требованиям, создан белорусскими
учеными (комплекс витаминов «АК», широко приме-няющийся в настоящее время в комбинированном лечении рака и
других заболеваний).
Недавно было показано, что антиоксидантные и радиозашитные свойства комплекса витаминов «АК» можно усилить
дополнительным приемом р-каротинов, обладающих способностью «гасить» все извес-тные свободные радикалы
кислорода. Полностью заменить р-кароти-нами витамин А в составе комплекса «АК» нельзя, так как с помощью
каротинов невозможно создать в тканях организма концентрацию ретинола, достаточную для проявления его
антиоксидантных свойств.
96
2.
Примером второго типа межвитаминных взаимодействий может
служить особая роль рибофлавина в реализации функций других вита
минов. Поскольку витамин В2 необходим для образования активных
форм витаминов В6, В9, Д и синтеза ниацина из триптофана, его
дефицит неизбежно нарушит функцию других витаминов и приведет
к развитию их вторичного дефицита даже при достаточном поступле
нии с пищей.
Витамины С и В|2 способствуют образованию коферментной фор-мы фолиевой кислоты, при их недостатке нарушатся
многообразные функции фолатов.
3.
Примеры взаимодействия третьего типа особенно многочислен
ны, так как большинство функций клетки обеспечивается синергичной «работой» нескольких витаминов. Так, пролиферативная актив
ность клеток крови поддерживается витаминами В9, В|2, В6, С;
образование родопсина в сетчатке глаза — витаминами А, В2, В6, РР;
регуляция проницаемости капилляров — витаминами С и Р.
Рассмотрим такие примеры, как взаимодействие витаминов В12, В9 и В6 в поддержании гомеостаза гомоцистеина и
взаимодействие функ-ционально связанных витаминов в составе мультиферментных комп-лексов дегидрогеназ сскетокислот.
Взаимодействие витаминов В12, В9и В6в поддержании гомеостаза гомоцистеина.
Как указывалось в характеристике фолиевой кислоты (с. 39, 40), коферментная форма витамина В9 — 5-метил-ТГФК —
вместе с вита-мином В12 участвуют путем переноса метильной группы в синтезе ме-тионина, осуществляемом
метионинсинтазой (гомоцистеинметил-трансферазой).
Нетрудно сделать вывод, что коферментная функция ТГФК в пе-реносе метильной группы (ключевая реакция) зависит
от доступности фолата, т. е. от адекватного его поступления в организм.
При недостаточности витамина В9, а также при снижении актив-ности метионинсинтазы — В12-зависимого фермента,
функциональ-ный пул ТГФК может быть легко исчерпан путем «секвестрации», что влечет за собой избыточное
накопление субстрата метионинсин-тазной реакции — гомоцистеина.
Отмечена прямая корреляция между показателями тромбоэмболи-ческих осложнений, смертностью от ишемической
болезни сердца и уровнем гомоцистеинемии у этих больных. Увеличенный уровень гомоцистеина в крови
постулируется в настоящее время как независи97
Серии
ТГФК
В,
Метионин
редуктаза
Глицин
S-аденозил-метионин
\
5,10-метилен-ТГФК
В
метионинсинтаза
1
12
Гомоцистеин
S-аденозил-моцистеин
5-метил-ТГФК '
Серии
г
Цистатионсинтаза
в.
Цистатионин
Взаимодействие витаминов В12, Вд и В6 в регуляции обмена гомоцистеина
*к
Цистеин
2-оксобутират
мый фактор риска развития ИБС и ее тромбоэмболических осложне-ний.
Гипергомоцистеинемия обуславливается выходом гомоцистеина в кровяное русло из тканей, при этом отмечается и
гомоцистеинурия. Различают умеренную (15—30 мкМ), промежуточную (30—100 мкМ) и выраженную (100 мкМ)
гомоцистеинурию.
Роль гипергомоцистеинурии как пускового фактора атерогенеза связана с прооксидантным действием гомоцистеина, со
способнос-тью этой аминокислоты угнетать рост эндотелиальных клеток, оказы-вать митогенный эффект на
гладкомышечные клетки, стимулировать адсорбцию белков в холестериновой бляшке и интенсифицировать биосинтез
коллагена. Принципиально важными являются индуциро-ванное гомоцистеином гиперкоагуляционное состояние,
снижение мощности систем антиоксидантной защиты тканей, активация био-синтеза NO-синтазы.
98
Каковы возможности предупреждения развития и устранения син-дрома гипергомоцистеинемии?
Прежде всего это адекватное поступление в организм эссенциапь-ных факторов (кобаламина, фолата),
обеспечивающих нормальное функционирование системы биотрансформации гомоцистеина через метионинсинтетазную
реакцию. Поскольку некоторая часть гомоцистеина превращается в цистатионин и далее в цистеин с участием пиридоксальзависимых ферментов, обеспечение организма витамином В6 также является важным условием
предупреждения развития этого синдрома.
Разработаны рекомендации по суточному потреблению функцио-нально связанных витаминов для профилактики
развития синдрома гипергомоцистеинемии: фолиевая кислота — 400—500 мкг, витамин В12 — 2,4—3 мкг, пиридоксин
— 2,0—2,2 мг. Можно полагать, что включение в пищевой рацион таких продуктов, как печень, бобовые растения,
яичный желток, шпинат и др., содержащих фолиевую кис-лоту в достаточно большом количестве, окажется важным
фактором профилактической диетотерапии, хотя на сегодняшний день приему поливитаминных комплексов фактически
нет альтернативы.
Следует особо заметить, что в генез гипергомоцистеинемии доста-точно весомый вклад вносит ферментопатия,
обусловленная недо-статочностью МТГФ-редуктазы (см. с. 98). Эта ферментопатия также отнесена к группе риска ИБС.
Если последнее подтвердится, потребу-ется пересмотр (в сторону увеличения) профилактических доз фоли-евой
кислоты, а также витамина В6. Кстати, эмпирически найдено, что курсовое назначение пиридоксина, применяемое
клиницистами при сердечно-сосудистой патологии, оказывает положительный лечебный эффект у больных ИБС.
Функционально связанные витамины, интегрированные мультифер-ментными комплексами дегидрогеназ C-кетокислот.
Функционирование мультиферментных комплексов — пируватде-гидрогеназы и сс-кетоглутаратдегидрогеназы — яркая
иллюстрация межвитаминного взаимодействия. При этом следует учитывать, что каждый из входящих в состав
комплекса витаминов помимо участия в работе этого комплекса выполняет и свою специфическую эссенци-альную
(незаменимую) функцию.
В формировании пируват и а-кетоглутаратдегидрогеназных комп-лексов принимают участие липоевая кислота и четыре
витамина, вхосн,-со-соон
H
сн,-с-он
NADH■H
NAD
^FADH2
ЛК
CH3-CO~SKoA KoA-SH
Взаимодействие витаминов в составе пируватдегидрогеназного комплекса:
Е1 — пируватдекарбоксилаза, Е2 — дигидролипоиламид-трансацетилаза,
Е3 — дигидролипоиламид-дегидрогеназа
дящие в состав соответствующих коферментов: витамин В, (в составе ТПФ), В2 (FAD), B3 (KoA-SH), B5 (NAD).
Как показали недавние исследования, дегидрогеназы а-кетокис-лот млекопитающих, в том числе и человека,
представляют собой сложные высокомолекулярные комплексы. В центральной части ком-плекса находится фермент —
дигидролипоиламид-трансацетилаза, состоящий из 50—60 субъединиц. Этот массивный фермент покрыт
100
симметрично расположенными молекулами пируватдекарбоксилазы (30 субъединиц) и дигидролипоиламиддегидрогеназы (6 субъединиц). На рис. (с. 100) представлено взаимодействие коферментов (и входящих в их состав
витаминов) при «работе» пируватдегидрогеназного комплекса. Ферментативный а-кетоглутарат дегидрогеназный
комплекс функционирует аналогичным образом, но он имеет меньшие размеры и несколько иначе регулируется.
Знание механизмов межвитаминных взаимоотношений позволяет целенаправленно осуществлять коррекцию
энергетического метаболизма и позволяет понять, почему раздельное введение витаминов Вр В2 и РР оказывается не
столь эффективным, как их комплексное применение.
Предупреждение развития витаминной недостаточности
Белорусскими витаминологами уделяется пристальное внимание проблемам витаминной недостаточности и пагубного
влияния дефицита витаминов на здоровье населения, в особенности детей и беременных женщин, проживающих на
загрязненных радионуклидами территориях республики. В 1995 г. в Гродно состоялся международный симпозиум
«Витамины и здоровье населения Беларуси и смежных ре-гионов»; в 1997 и в 2001 г. в Минске были проведены
международные конференции на тему «Национальная политика в области здорового питания в Республике Беларусь».
Существенным шагом является принятие программы «Здоровье народа» на 1999—2005 гг., в которой пре-дусмотрены
необходимые меры по витаминизации пищевых продуктов. Тем не менее имеется еще немало нерешенных проблем,
особенно в области витаминологического просвещения. Витаминопрофилакти-ке препятствуют и определенные
предубеждения, устоявшиеся стереотипы канонов питания минувших столетий, традиционные и религиозные
ограничения пищевых рационов и, к сожалению, низкий уровень доходов большей части населения страны. Все это
делает чрезвычайно актуальной выработку общей врачебной позиции по столь злободневным вопросам, как оценка
витаминного статуса населения и разработка квалифицированных рекомендаций по эффективной витаминопрофилактике.
101
Как указывалось выше, рациональное питание — это рацион, сба-лансированный по основным пищевым нутриентам,
прежде всего по витаминам и минеральным веществам. Обеспечение физиологической потребности человека в
витаминах наиболее эффективным и доступ-ным способом достигается путем регулярного включения в пищу поливитаминных комплексов или пищевых (биологических) добавок, содер-жащих концентраты витаминных субстанций.
Иначе говоря, не существует альтернативы применению поливитаминных комплексов, если речь идет о
предупреждении и, тем более, устранении витаминной недостаточности.
Роль пищевых витаминоносителей, традиционно зафиксированных в общественном сознании как панацея от
витаминного дефицита, к сожалению, в действительности далека от истинной возможности продуктов потребительской
корзины. Недостаточное содержание в ежедневном рационе питания таких ценных витаминоносителей как печень,
свежая капуста, морковь, свекла, рыба и рыбные продукты, куриные яйиа, несомненно, создает гиповитаминозный
фон, кото-рый не может быть устранен только за счет алиментарного фактора. Действительно, чтобы восполнить
суточную потребность ребенка до-школьного возраста в аскорбиновой кислоте (примерно 45 мг) нужно включать в его
ежедневный рацион апельсин, грейпфрут, лимон или 200 г салата из свежей капусты, зеленого горошка или свеклы.
Указан-ное количество витамина содержится в 0,5 кг яблок, 2—2,5 л яблочного или виноградного сока, в 30 г черной
смородины или 10 г шиповника и, следовательно, поддержание С-витаминной обеспеченности диеты ребенка
представляет очевидные трудности.
Источники витаминов. В отношении набора всех витаминов уникальна печень. Дрожжи богаты витаминами группы В,
рыбий жир — витамином Д. Витамин А содержится в коровьем масле с высоким содержанием молочного жира,
витамины Е и F — в растительных маслах (однако последние должны быть абсолютно свежими). Овощи и фрукты
богаты, главным образом, витамином С, каротином (особенно много Р-каротинов содержится в моркови), фолиевой
кислотой и биофлавоноидами. Всех других витаминов в овощах и фруктах мало. Источником витаминов Вр В6, РР
является черный хлеб, нежирное мясо, бобовые, орехи, витамина В2 — молоко и молочные продукты. Ценным
витаминоносителем (фолата, витамина РР и др.) является куриное яйцо.
102
Сохранность витаминов. Аскорбиновая кислота — самая нестойкая из витаминов, она легко разрушается на свету и при
нагревании. Витамины А, Е, К и провитамин каротин достаточно устойчивы к действию высокой температуры при варке
пищи, но очень чувствительны к свету и кислороду воздуха. Тиамин чувствителен к нагреванию.
Таким образом, только разнообразная, полноценная по всем ком-понентам пища и достаточная по энергетической
ценности диета может гарантировать профилактику гиповитаминозов. Как следует из вышеизложенного, реально такая
диета трудно осуществима. Отсюда следует признать необходимость витаминизации пищевых рационов с помощью
поливитаминных комплексов или пищевых добавок. Тем не менее эта точка зрения встречает определенное
оппонирование в ме-дицинской среде. Скептицизм объясняется недоверием к препаратам витаминных субстанций,
полученных путем химического синтеза. Однако весь опыт мировой витаминологии свидетельствует об идентичности
химического строения и равноценности биологической активности природных витаминов и их химических аналогов.
Строго говоря, сегодня трудно разграничить «природность» и «искусственность» про-филактических витаминных
средств, так как, во-первых, сам про-цесс экстракции витаминов из природных источников является тех-нологически
сложным и экологически неблагоприятным, представляя собой, в сущности, тот же химический процесс, при котором
конеч-ный продукт загрязняется различными неприродными примесями; во-вторых, натуральные продукты питания
также являют собой итог хи-мических (агротехнических) технологий. Речь идет о примесях биостимуляторов,
пестицидов, тяжелых металлов, радионуклидов, ми-котоксинов, разнообразных аллергенов и т. п. Микробиологическая
и токсикологическая опасность пищевых продуктов уже представляет серьезную проблему для нутрициологии, и в
связи с этим обогаще-ние пищевых продуктов витаминными факторами, формами, премиксами следует считать тем
более обоснованным. По этому пути идут все цивилизованные страны мира.
Существует мнение, что «природные» витамины усваиваются зна-чительно лучше, чем их химические аналоги,
поступающие из поли-витаминных комплексов в свободной форме. Однако установлено, что витамины в составе
препарата усваиваются не хуже, а некоторые из них даже лучше, чем в составе натуральных продуктов. Так, при преобладании в диете кукурузы пеллагра развивается не потому, что в ней мало витамина РР, а потому, что он находится в
кукурузе в свя103
занной форме, которую организм человека не может усваивать. Фоли-евая кислота, содержащаяся в пищевых
продуктах также в связанном состоянии, всасывается в кишечнике почти в 2 раза хуже, чем чис-тый препарат этого
витамина. Биологическая усваиваемость витамина В6 в продуктах растительного происхождения составляет (в
зависимости от вида продукта) от 75 до 5 %.
В настоящее время в Республике Беларусь успешно реализуется про-грамма производства поливитаминноминеральных комплексов на основе витаминной субстанции (премикса) пролонгированного действия, разработанной
фирмой Hoffman — a Roche (Швейцария). В аптечной сети имеется комплекс «Витус» (производство «МалКут», г.
Минск), содержащий суточную дозу 10 витаминов, р-каротина и йода. Варианты «Витуса» производятся в форме
комплексов, обога-щенных кальцием и фосфором или 13 микроэлементами. «Крепыш-М» содержит в 1 таблетке
суточную дозировку 13 витаминов, Р- каротин, йод и 13 микроэлементов. Для предупреждения витаминного дефицита у
беременных и новорожденных создан витаминный комплекс «Гравитус». Для антиоксидантной защиты организма
можно рекомендовать «АОК-селен». Антиоксидантный комплекс витаминов «АК» (включает витамины Е, А и С),
выпускаемый заводом «Белмед-препараты», предназначен для защиты от ионизирующего излучения и терапии
больных раком. В Беларуси выпускаются моноформы витаминов С, РР, фолиевой кислоты, пиридоксина, тиамина,
рибофлавина. К сожалению, отечественными производителями не обеспечивается потребность населения в витаминах
Е и Д.
Таким образом, объективно существуют возможности эффектив-ного предупреждения развития витаминной
недостаточности у населения Беларуси, но субъективная сторона вопроса — витаминологи-ческое просвещение
населения и квалификационная настроенность врача на витаминопрофилактику оставляют желать лучшего. Это
особенно важно в современных условиях при неудовлетворительной профилактике витаминного дефицита в системе
социальной защиты населения. Авторы надеются, что эта книга послужит определенным толчком для изменения
ситуации к лучшему и принесет пользу в деле укрепления здоровья нации.
Еще раз подчеркнем, что каждый человек должен получать вита-мины ежедневно, в полном наборе и количествах,
обеспечивающих фи-зиологическую потребность организма.
104
В публикуемых ниже Таблицах1 приводятся сведения о содержании витаминов в пищевых продуктах.
Средняя суточная потребность взрослого человека в витаминах при-нята в соответствии с «Нормами физиологических
потребностей в пищевых веществах и энергии для различных групп населения СССР», утвержденными Министерством
здравоохранения СССР в 1991 г.
Объемы (количества) пищевых продуктов, обеспечивающие суточную потребность человека в том или ином витамине,
рассчитаны с учетом потерь витаминов при кулинарной обработке в соответствии с коэффициентами этих потерь,
приведенными в справочнике «Химический состав пищевых продуктов», т. 3. М.: Легкая промышленность, 1984. Эти
данные помечены звездочкой (*).
Таблица 1.
Содержание витамина С в основных продуктах питания
Содержание в продуктах, м г/100 г
Количество продукта, обеспечивающего суточную потребность в
аскорбиновой кислоте (60—70 мг)
1
2
3
Овощи
Капуста
белокочанная свежая
отварная
тушеная
квашеная
квашеная тушеная
цветная свежая
цветная отварная Картофель свежий
отварной
жареный хранившийся 6—8 месяцев
отварной
жареный Перец сладкий красный
зеленый45-60
20-25
15-20
10-20
1-2
70
40
20
14
10
5-10
3,5-7
2,5-5,0
250
150
100-150 г 250-300 г (*) 300-500 г (*) 300-700 г 4—5 кг 90-100 г 150-200 г (*)
400-500 г (*) 600-700 г (*)
1-2 кг 1,5-2,5 кг 25-30 г 40-50 г
1 Спиричев В. Б. Сколько витаминов человеку надо. М., 2000.
105
Таблица 1. (продолжение)
1
2
3
Петрушка (зелень)
150
40-50 г
Укроп 100
50-60 г
Редис, помидоры, зеленый горошек
25
250-300 г
Салат, кабачки 15
400-500 г
Огурцы, свекла, морковь, баклажаны
5-10
0,6—1,4 кг
Фрукты
Цитрусовые (апельсин, лимон,
грейпфрут, мандарин)
40-65 100-150 г
Бананы 20
300-400 г
Яблоки свежие 10-20 0,3-0,7 кг
хранившиеся 6—8 месяцев
2-3
2—4 кг
Косточковые (вишня, черешня,
слива, персик) 10-15 0,4-0,7 кг
Инжир 2
3—4 кг
Ягоды
Шиповник
650
10 г
Облепиха
200
30-40 г.
Смородина черная
200
30—40 г
белая 40
150-200 г
красная 25
250-300 г
Земляника садовая
60
100 г
Малина 25
250-300 г
Виноград
6
1 кг
Плодоовощные соки
Томатный
10
0,6-0,7 л
Сливовый
4
1,5-2 л
Яблочный
2
3,0-3,5 л
Виноградный
2
3,0-3,5 г
Молоко и молочные продукты
Молоко, кисломолочные
продукты, творог, сыр
0,5-2,0 3-5 кг
Кефир с витамином С
10
0.6—0,8 л
Мясо и мясные продукты
Печень (говяжья, свиная, птицы) 20-30 600-700 г
Мясо
следы —
Хлеб и хлебобулочные изделия, крупа, растительное масло и маргарин практически лишены витамина С
106
Таблица 2.
Содержание витамина В% в основных продуктах питания
Содержание в продуктах, мг/100 г
Количество продукта, обеспечивающего суточную потребность в
витамине Вг (1,5—2,0 мг)
1
2
3
Мясо и мясные продукты
Свинина нежирная
Говядина, баранина, птица
Печень, почки
Колбасы
Копчености
Рыба
Яйца куриные
Хлеб и хлебобулочные изделия
Хлеб ржаной
Хлеб пшеничный из цельного зерна из муки высшего сорта из муки высшего сорта с добавлением 10% отрубей из
витаминизированной муки
Крупа пшенная, овсяная, гречневая манная, рисовая, перловая
Молоко и молочные продукты
Плодоовощная продукция
Картофель
Горошек зеленый
Другие овощи, фрукты, ягоды
0.40-0.60 0,06-0,09 0,30—0,50 0,10-0,35 0,30-0,60 0,08—0.12 0,07
0,18
0,27 0,11
0,26 0,37
0,40-0,45 0,08-0,14 0,02-0,05
0,12 0.34 0,02-0,06
400-700 г(*) 2,5-5,0 кг (*) 0,6-1,0 кг (*) 0,6—2,0 кг 250-700 г 1,5—3,5 кг 40-60 шт
0,8-1,0 кг
0,5-0,8 кг 1,4-1,8 кг
0,5-0,8 кг 0,4—0,6 кг
500-700 г (*) 2—4 кг (*) 4-12 кг
2,5—3,0 кг 700-800 г 4-10 кг
Масло сливочное, растительное, маргарины практически не содержат витамина В,
107
Таблица 3.
Содержание витамина В2 в основных продуктах питания
Количество продукта,
Содержание
обеспечивающего
в продуктах,
суточную потребность
мг/100 г в витамине В2 (2,0—2,5 мг)
1 Мясо и мясные продукты
2
3
Печень, почки 1,6-2,2 150-200 г (*)
Мясо (свинина, говядина, птица),
колбасы, копчености
0,10-0,18
1,5—3,0 кг (*)
Рыба
0,10-0,15
1,5-3,0 кг(*)
Яйиа куриные 0,44
10—12 шт
Хлебобулочные изделия
Хлеб ржаной
0,08
2,0-3,0 кг
Хлеб пшеничный
из цельного зерна
0,10
2,0—2,5 кг
из муки высшего сорта 0,03
7-8 кг
из витаминизированной муки
0,29
700-800 г
Крупа
овсяная, гречневая
0.10-0,20
1,8-3.0 кг (*)
манная, рисовая, перловая,
пшеничная
0,04—0,06
3-6 кг (*)
Молоко и молочные продукты
Молоко цельное, кисломолочные
продукты из него
0,13-0,17
1,0—2,0 л
Творог, сыр
0,30-0,40
0,5—0,8 кг
Масло сливочное
0,10-0,12
2,0-2,5 кг
Маргарин
0.01-0,02
10-20 кг
Плодоовощная продукция
Горошек зеленый
0.19
1,0-1,2 кг
Шиповник
0,33
0,7—0,8 кг
Остальные овощи, фрукты, ягоды
0,02-0,07
108
3-12 кг
Таблица 4.
Содержание ниацина (витамина РР) в основных продуктах
питания1
Количество продукта,
Содержание
обеспечивающего
в продуктах,
суточную потребность
м г/100 г
в ниацине (15—20 мг)
1
2
3
Мясо и мясные продукты
Печень 13,0-16,2
100-150 г (*)
Почки 9-10
150-200 г (*)
Мясо
5-9
150-400 г (*)
Птица 9-13
100-200 г
Колбасы
4-8
200-400 г
Рыба
3-6
250-700 г
Яйца куриные 3-4
8-14 шт
Хлеб и хлебобулочные изделия
Хлеб ржаной
2
0,7-1,0 кг
Хлеб пшеничный
из цельного зерна
5-6
250-400 г
из муки высшего copra 2
0,7-1,0 кг
из витаминизированной муки
3
500-700 г
Крупа
гречневая, пшенная, овсяная
5-7
200-400 г (*)
манная, рисовая 3-4
400-700 г
Молоко и молочные продукты
Молоко цельное, кисломолочные
продукты из него
1,0-1,5 1-2 л
Творог 3,0-3,5 500-700 г
Сыр
10-15 100-200 г
Плодоовощная продукция
Картофель, морковь, зеленый горошек,
перец красный, чеснок (головка) 1,0-2,0 0,7-2,0 кг
Капуста, помидоры, кабачки,
баклажаны, перец зеленый, салат.
петрушка, укроп 0,7-0,9 1,5—3.0 кг
Яблоки, сливы, цитрусовые,
смородина, виноград
0,3-0,4 4—7 кг
Масло сливочное, растительное практически не содержат ниацина.
' Содержание ниацина в продуктах питания рассчитано в ниациновых эквивалентах, т. е. с учетом как его собственного
содержания, так и его образования из триптофана в соотношении 1 мг ниапина из 60 мг триптофана.
109
Таблица 5.
Содержание витамина А в основных продуктах питания1
Содержание витамина А в продуктах. мг ретинола/ 100 г
суточной потребности в форме ретинола (0.4 мг)
1
2
3
Рыба и рыбные продукты
Свежая рыба
Икра зернистая
Печень трески (консервы)
Мясо и мясные продукты
Печень (говяжья, свиная, птицы)
Мясо, колбасы
Яйца куриные
Молоко и молочные продукты
Молоко цельное, пастеризованное
Кисломолочные продукты
Сливки 10% жирности
Творог жирный
нежирный Сыр Масло сливочное
Количество продукта, обеспечивающего 40%
крестьянское бутербродное Маргарин
Солнечный
Сливочный
Обогащенный витамином А
Здоровье,
экстра 0,01-0,1
0,2-1,0
5-15
4-8
следы
0,25
0,03
0,03
0,06
0,1
0,01
0,1-0,3
0,6-0,8
0.4
0,4
следы 0.02
1,5-3,0 0,4-4 кг 25-200 г 3-8 г
5-10 г (*) 4 шт.
1,5л 1,5л
0,6-0,7 л 0,4 кг 4 кг
150—400 г 60-70 г 100 г 100 г
200 г 15-30 г
Хлеб и хлебобулочные изделия, овоши, фрукты и ягоды, растительное масло практически не содержат витамина А.
1 В соответствии с существующими рекомендациями потребность в витамине А, составляющая 1 мг, может на 40%
покрываться за счет ретинола и на 60% — за счет провитамина А — В-каро-тина. Исходя из этого, в данной таблице
приведены количества продуктов, обеспечивающие 40% суточной потребности в витамине А за счет ретинола, т. е. 0,4
мг. В следующей таблице приведены данные о количествах продуктов, обеспечивающих 60% суточной потребности в
витамине А за счет В-каротина, т. е. 3,6 мг В-каротина (биологическая активность В-каротина составляет 1/6
активности ретинола).
110
Таблица 6.
Содержание р-каротина в основных продуктах питания
Содержание каротина в продукте, мг/100 г
Количество продукта,
обеспечивающего
60% суточной потребности
в витамине А
(3,6 мг Р-каротина)
1
2
3
Плодоовощная продукция
Морковь красная
свежая
тушеная Петрушка (зелень) Укроп Шиповник Лук (перо) Перец красный зеленый Салат Абрикосы Облепиха Помидоры
Горошек зеленый Картофель, свекла, капуста, яблоки, цитрусовые и др. Молоко и молочные продукты Масло
сливочное
9,0
8,0
5,7
4,0
2,6
2,0
2,0
1,0
1,75
1.60
1,50
1,20
0,40
0,01-0.05 0,30-0,40
40 г 45 г 60 г 90 г 140 г 180 г 180 г 360 г 200 г 225 г 240 г 300 г 0,9 кг
6—36 кг 1 кг
В других молочных продуктах, яйцах, рыбе содержание каротина незначительно. Хлебобулочные изделия, крупа,
мясные продукты, растительное масло практически не содержат Р-каротина.
111
Содержание
Витамины
Общая характеристика витаминов
3
Классификация витаминов и суточная потребность в них 7
Нарушение баланса витаминов в организме
9
Витамин В, (тиамин). Антиневритный витамин
13
Витамин В2 (рибофлавин)
20
Пантотеновая кислота (витамин В,)
23
Витамин РР (витамин В5, никотиновая кислота, никотинамид,
ниацин). Антипеллагрический витамин
26
Витамин В6 (пиридоксин). Антидерматитный витамин
30
Фолиевая кислота (фолацин, витамин В9, витамин В.)
37
Витамин В]2 (кобаламин). Антианемический витамин
43
Биотин (витамин Н)
49
Витамин С (аскорбиновая кислота). Антицинготный витамин
53
Витамин А (ретинол). Антиксерофтальмический, витамин роста
58
Каротины (провитамины А)
64
Витамин Е (токоферол). Витамин размножения
66
Витамин Д (кальциферол). Антирахитический витамин
72
Витамин К (нафтохиноны). Антигеморрагический витамин 77
Витаминоподобные соединения
Витамин F (эссенциальные жирные кислоты)
82
Инозит (витамин Ви)
84
Карнитин
86
Липоевая кислота (витамин N)
88
Парааминобензойная кислота
.. 90
Витамин Р (рутин, биофлавоноиды)
91
Витамин U
92
Холин (витамин В_,)
93
Межвитаминные взаимоотношения
95
Предупреждение развития витаминной недостаточности
101
Таблицы
105
112
Морозкина Татьяна Сергеевна
Лауреат Государственной премии
Республики Беларусь,
доктор биологических наук, профессор.
Область научных интересов —
онкология, радиобиология,
проблемы питания.
Автор более 200 научных работ,
в том числе монографии
«Энергетический обмен
и питание при злокачественных
новообразованиях».
Имеет 9 авторских свидетельств
на изобретения.
Создатель (совместно с профессором
В. Н. Суколинским)
нового антиоксидантного комплекса
с радиозащитным действием,
широко применяемого в онкологии.
Мойсеёнок Андрей Георгиевич
Член-корреспондент
НАН Беларуси,
доктор биологических наук, профессор.
Специалист в области биохимии
и лечебно-профилактического
применения витаминов.
Автор оригинальных разработок
медицинских препаратов
на основе пантотеновой кислоты.
Руководитель научной школы
в области коферментологии,
медицинской биохимии, имеет
свыше 300 научных публикаций
и авторских свидетельств
на изобретения.
Скачать

Витамины Морозкина Татьяна Сергеевна Мойсеёнок Андрей