Анемия, нейтропения и тромбоцитопения
advertisement
Anemia, Neutropenia, and Thrombocytopenia: Treatment Options in HIV-Infected Patients CME Alexandra M. Levine, MD Pathogenesis and Evolving Release Date: Updated June 5, 2002. Анемия, нейтропения и тромбоцитопения. Патогенез и подходы к терапии у ВИЧ инфицированных пациентов. Перевод: аспирант кафедры гематологии и интенсивной терапии РМАПО А.О. Туаева, Май 2004г. Реферат: ВИЧ инфекция ассоциирована с многочисленными нарушениями гемопоэза, воздействуя как на лимфоидный, так и на миелоидный ростки кроветворения на уровне стволовых клеток кроветворения. У 70-80% ВИЧ инфицированных пациентов развивается анемия, нейтропения может быть прослежена у более чем 50%љ индивидуумов с продвинутым ВИЧ-ассоциированным иммунодефицитом. Тромбоцитопения также часта, она затрагивает приблизительно 40% пациентов, а у 10% пациентов с ВИЧ является первым симптомом или знаком инфекции. Этиология этих нарушений различна. Существует дискутабельное утверждение о том, что гемопоэтические стволовые клетки или CD34+ клетки-предшественницы резистентны к инфицированию ВИЧ. Однако многие относящиеся к миелоидным предшественникам клетки могут быть инфицированы, и становятся функционально неполноценными, с заметным снижением роста колоний. Более того, нарушается микросреда костного мозга, необходимая для роста и развития нормальных клеток крови. Такие клетки как Т-клетки и макрофаги, составляющие это микроокружение (строму) подвержены заражению ВИЧ, в результате снижается продукция различных гемопоэтических ростовых факторов, что способствует дальнейшим нарушениям роста клеток предшественниц. Все перечисленные факторы вместе с многочисленными дополнительными нарушениями в конечном итоге приводят к частому развитию цитопении, включая анемию, нейтропению и/или тромбоцитопению. Терапия ассоциированных с ВИЧ цитопений вариабельна, и зависит от специфических причин приведших к нарушениям. Доказана справедливость применения гемопоэтических ростовых факторов, таких как эритропоэтин, Г-КСФ, ГМ-КСФ. Эффективность применения высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) также проявляется в улучшении уровня гемоглобина, спустя не менее чем 6месяцев от начала терапии. Также ВААРТ связана с профилактикой анемии. Эритропоэтин может корректировать анемию при ВИЧ инфекции у пациентов, уровень эндогенного эритропоэтина которых меньше 500 единиц. Применение эритропоэтина может быть связано с повышением выживаемости и улучшением качества жизни. Г-КСФ повышают уровень нейтрофилов ВИЧинфицированных пациентов, подвергаемых противоопухолевой химеотерапии, или в случае нейтропении, вызванной противовирусными препаратами, такими как ганцикорвир. Знания, связанные с диагностикой, техникой и терапевтической тактикой при различных гематологических осложнениях на ВИЧ-инфекции важны для клиницистов, курирующих пациентов с ВИЧ. Обсуждаемые темы: Патогенез специфических гематологических нарушений ассоциированных с ВИЧ инфекцией. Оценка клинической значимости Соответствующая терапия Клиническая тактика на примере истории болезни. Требования к нормальному гемопоэзу: Стволовые клетки и клетки предшественницы гемопоэза. Первое требование к гемопоэзу – наличие стволовых клеток и в большей степени клеток предшественниц. Стволовые клетки отличаются от всех остальных клеток организма способностью самовоспроизводиться, а также плюрипотентно дифференцироваться, образуя ткани из многочисленных зародышевых листков. Мультипотентные клетки, такие как лимфогемопоэтические способны самовоспроизводится одновременно дифференцироваться в различные типы тканей, но в пределах определенного зародышевого листка. Клетки предшественницы еще более дифференцированы, с более ограниченной способностью к восстановлению, и меньшей способностью к дифференцировке в различные типы клеток. Остальные клетки способны только к дифференцировке, так начинается процесс запрограммированной клеточной смерти. Терминология, касающаяся стволовых клеток довольно запутанна, она основана на ранних экспериментах с гемопоэзом на мышах. В 1963 году Бекер и коллеги впервые продемонстрировали, что единичная клетка (стволовая клетка) способна регенерировать систему гемопоэза у смертельно облученных мышей. Части этих животных после облучения был введен костный мозг, выделенный у нормальных генетически идентичных (с одного помета) мышей. Спустя несколько недель мыши были препарированы, и в ткани селезенки были отмечены независимые колонии гематологических клеток. Некоторые колонии состояли только из красных кровяных телец, другие состояли из гранулоцитов, моноцитов и мегакариоцитов, а некоторые состояли из всех вышеперечисленных клеток. Интересно, что в селезеночных колониях были видны генетически метки донорского костного мозга. Данное исследование показало, что единственная клетка (КОЕ-С или колониеобразующая единица селезенки у мышей) способна полностью восстановить гемопоэтическую и иммунную системы. Сейчас установлено, что ранняя гемопоэтическая клетка предшественница миелопоэза (колониеобразующая единица гранулоцитов, эозинофилов, моноцитов, мегакариоцитов у людей КОЕ-ГЭММ) необходима для гемопоэза и у человека и у мыши. Мультипатентные лимфогемопоэтические стволовые клетки еще менее дифференцированные чем КОЕ-ГЭММ, дают рост лимфоцитам иљ СFU-GEMM. КОЕ-ГЭММ закладываются не только в костном мозге, а также в органах эмбрионального гемопоэза, в том числе в печени, селезенке, периферической крови. Там у взрослых они находятся в нефункционирующем состоянии, за исключением чрезвычайных стрессовых ситуаций. Подавляющее большинство КОЕ-ГЭММ находятся в костном мозге в покоящемся состоянии, и лишь около 5% периодически делятся. Однако эти клетки полностью ответственны за воспроизведение эритроцитов, тромбоцитов, гранулоцитов, моноцитов, эозинофилов и базофилов в течение всей жизни организма. Эти клетки трудно отличить морфологически, так как по внешнему виду они напоминают малые лимфоциты. Они могут быть идентифицированы по специфическим маркерам на поверхности клетки, включая CD34 антиген (который они экспрессируют) и с-Kit. В зависимости от дифференцировки КОЕ-ГЭММ возникают многие тесно связанные клетки предшественницы, с более ограниченной способностью к самообновлению и более узким диапазоном клоновой дифференцировки (табл. 1). Таким образом, КОЕ-ГЭММ в окружении ГМ-КСФ (гранулоцитомакрофагальные колониестимулирующие факторы), в конечном счете дают начало КОЕ-ГМ (колониеобразующей единице гранулоцитов и макрофагов), которые в свою очередь образуют колониеобразующей единицу гранулоцитов (КОЭ-Г) и гранулоциты, а также колониеобразующей единицу моноцитов (КОЕ-М) и моноциты. В окружении эритропоэтина КОЕ-ГЭММ дает бурстообразующую единицу эритропоэза (БОЭ), затем колониеобразующую единицу эритропоэза (КОЕ-Э), и, в итоге, - пронормобласт, распознаваемый как предшественник эритроцита в костном мозге способный только к дифференцировке в зрелый эритроцит, с запрограммированной смертью спустя примерно 120 дней. В присутствии тромбопоэтина КОЕ-ГЭММ дифференцируется в бурстообразующую единицу мегакариоцитопоэза (БОЕ-МЕГ), затем в колониеобразующую единицу мегакариоциопоэза (КОЭ-МЕГ), а затем в мегакариоцит и тромбоцит. Гематологические стволовые клетки и клетки предшественницы (т. 1) . Лимфогемопоэтические мультипатентные стволовые клетки КОЕ-ГЕММ Лимфоидные клетки предшественницы гемопоэтические клетки предшественницы ВОЕ-Э КОЕ-Э Эритроцит КОЕ-ГМ КОЕ-Г гранулоциты КОЕ-М моноциты БОЕ-МЕГ Т-клетки В-клетки КОЕ-МЕГ тромбоциты Костномозговое микроокружение Наряду с наличием КОЕ-ГЭММ для нормального гемопоэза необходима соответствующая микросреда костного мозга. Эта среда состоит из Т-лимфоцитов, макрофагов, эндотелиальных клеток и фибробластов. Несмотря на важность этих клеток, они были оценены по достоинству лишь недавно. Сейчас очевидно, что вне этого нормального микроокружения нормальный гемопоэз осуществляться не может. Клетки, составляющие микроокружение отвечают за продукцию различных гемопоэтических ростовых факторов, необходимых для продуцирования всех клеток крови. Т-лимфоциты производят фактор стволовых клеток и Flt3-лиганд, служащий ранним активатором «pan»-growth фактора, позволяющего раннюю инициацию роста всех типов клеток. Интерлейкин (IL-3), также продуцируемый Т-клетками стромы к. мозга, действует на ранние костномозговые предшественники на следующих ступенях дифференцировки. Макрофаги производят фактор некроза опухоли (TNF) и IL-1, которые активируют фибробласты и клетки эндотелия, индуцируя производство ГМ-КСФ, Г-КСФ и M-КСФ.љљ Гематологические ростовые факторы. Клиническая значимость костномозгового микроокружения состоит в способности к продукции различных гемопоэтических ростовых факторов (ГМ-КСФ, Г-КСФ, М-КСФ), необходимых для пролиферации, дифференцировки и функционирования зрелых грануло-, моноцитов, базофилов и эозинофилов. Эритропоэтин, синтезируемый интерстициальными клетками почек играет роль в продукции эритроцитов. Тромбопоэтин, создаваемый печенью, стимулирует продукцию тромбоцитов. К тому же тромбопоэтин, Flt3 и фактор стволовых клеток (kit-лиганд) являются ранними активаторами гемопоэтических стволовых факторов, помогающих инициации роста всех линий гемопоэза (эритроцитов, гранулоцитов и мегакариоцитов/моноцитов). ГМ-КСФ также затрагивает взрослые клетки, стимулируя цитотоксическую и фагоцитарную активность гранулоцитов и моноцитов против инфекционных агентов, стимулируя продукцию супероксида гранулоцитов, и ингибируя миграцию гранулоцитов из очага инфекции или повреждения. Подобным образом Г-КСФ увеличивают функциональные возможности зрелых гранулоцитов, ускоряя продукцию этих клеток из КОЕ-Г. М-КСФ подобным образом увеличивает функциональные возможности зрелых моноцитов и стимулирует продукцию КОЕ-моноцитов. Гемопоэтические ростовые факторы (т. 2). Факторы, продуцируемые клетками стромы (kit ligand) ГМ-КСФ IL-3 тромбопоэтин КОЕ-ГЕММ БОЕ-Э ГМ-КСФ КОЕ-Э Эритроциты (эритропоэтин) БОЕ-Мег. КОЕ-ГМ КОЕ-Мег КОЕ-Г КОЕ-М Гранулоциты (Г-КСФ) моноциты (М-КСФ) Тромбоциты (тромбопоэтин MGDF) Основные гематологические нарушения, вызванные ВИЧ: Гемопоэтические клетки-предшественницы (КОЕ-ГЭММ) В настоящее время существуют сомнения касательно того, могут ли КОЕ-ГЭММ быть инфицированы ВИЧ. Пока результаты спорные, однако показано, что CD34+ клетки-предшественники имеют рецепторы к CD4 и CXCR4 (fusin), необходимым для внедрения ВИЧ. Итак, некоторые качества инфекции могут потенциально вызывать нарушения гемопоэза. Однако убедительных доказательств инфицирования КОЕ-ГЕММ не было продемонстрировано даже в продвинутой стадии. Итак, возможностьљ инфицирования КОЭ-ГЕММ поставлено под сомнение, однако очевидно, что при ВИЧ инфицировании, происходят многочисленные дефекты роста клеток предшественниц. Показано, что в результате взаимодействия клеточной поверхности с оболочечным протеином ВИЧ gp120/160 снижается рост колоний ВОЕ-Е, КОЕ-ГМ, КОЕ-Г и КОЕ-М. Контакт CD34+ клеток с ВИЧ также способствует их апоптозу, с заметным снижением роста колоний. Также причиной снижения роста в кроветворных колониях является дизрегуляция цитокинов с чрезмерной продукцией ингибиторных цитокинов TNF-a (фактор некроза опухоли) и g-интерферона в ВИЧ-инфицированных стромальных клетках костномозгового микроокружения. Другие факторы, потенциально ответственные за подавление колониального роста, также могут быть ингибиторными факторами у ряда ВИЧинфицированных людей. Костномозговое микроокружение и продукция гемопоэтических ростовых факторов. Ясно, что стромальные элементы костномозгового микроокружения, такие как Т-лимфоциты, фибробласты, эндотелиальные клетки и макрофаги легко инфицируются ВИЧ. Так ВИЧ-1 инфицированные клетки стромы продуцируют сниженный объем Г-КСФ и ИЛ-3, сто приводит к снижению способности нормального гемопоэза. К тому же у ВИЧ-инфицированных пациентов с анемией снижена толерантность к эритропоэтину, что приводит к выраженной анемии у ряда пациентов. Лабораторные исследования Бахнера с коллегами показали, что инфицирование человеческого костного мозга ВИЧ-1 достаточно для супрессии всех кроветворных линий. История болезни: Мужчина 41 года с впервые выявленным в 1998г бессимптомным носительством ВИЧ. (при рутинном ВИЧ тестировании как входящего в группу риска). CD4+ клетки составляли 614 в мм3, антител к токсоплазме, гепатитам В и С обнаружено не было. Это состояние длилось до февраля 1999 года, когда было обнаружено снижение уровня тромбоцитов до 54 тыс. в мм3. В это время гемоглобин 140 г/л, лейкоциты 4,3 тыс. Были эпизоды носовых кровотечений, десневого подкравливания и синяки на коже. Данных за внутренние кровотечения при обследовании обнаружено не было. CD4+ клетки составляли 340 м мм3, в плазме уровень ВИЧ-1 составлял 55 копий в мл. В мазке периферической крови – сниженный уровень тромбоцитов, все циркулирующие тромбоциты были крупными. В костном мозге наблюдался мегакариоцтоз с нормальными белым и красным ростками. Бала диагностирована ВИЧ-индуцированная идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, и пациенту начато лечение зидовудин/ламивидин/нелфинавир. Спустя месяц уровень тромбоцитов стал 430 тыс. в мм3, и CD4+клетки составили 513 в мм3. Пациент был отпущен под наблюдение. Анемия при ВИЧ инфекции. Распространенность Анемия часто встречается у ВИЧ-инфицированных индивидуумов, составляя примерно 30 % в начальной бессимптомной стадии инфекции, и доходит до 80-90% в течение болезни. Попытавшись выяснить точную причину анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших предварительно ВААРТ, Силливан и коллеги оценили данные из 32867 историй болезни ВИЧ-инфицированных лиц, получавших терапию с января 1990г по август 1996г. Программа наблюдения за ВИЧинфицированными больными включает в себя две группы – взрослую и подростковую, состоит из индивидуумов, проходящих лечение от ВИЧ в больницах и ВИЧ-клиниках в 9 крупных городах США, она основанаљ лечебно-профилактическим центром. Определяя анемию как снижение гемоглобина ниже 100 г/л, или клинические проявления анемии, исследователи пришли к выводу, что длящаяся в течение года анемия может быть расценена как результат ВИЧ инфицирования. Анемия длительностью в год сопровождает 37% пациентов с клиническими проявлениями СПИДа, занимает 12 % среди пациентов с иммунологическими проявлениями СПИДа (такими как снижение уровня СD4+ клеток до 200 в мм3 при отсутствии специфических для СПИДа клинических состояний), и у 3% пациентов среди ВИЧ-инфицированных, без каких либо клинических и иммунологических проявлений СПИДа. Эти данные говорят о большой встречаемости анемии среди ВИЧ-инфицированных пациентов на всех стадиях заболевания до применения ВААРТ. Таким образом, с недавнего времени использование ВААРТ связано со снижением частоты и выраженности анемии. Этиология Анемии Анемия, связанная со сниженной продукцией эритроцитов Снижение продукции эритроцитов может быть результатом действия факторов супрессии КОЕ-ГЕММ, таких как воспалительные цитокины или собственно ВИЧ. Также у анемизированных ВИЧинфицированных пациентов может быть документировано снижение продукции эритропоэтина. Подобная супрессия может иметь место при других инфекциях и воспалительных процессах. У ВИЧинфицированных пациентов с анемией описано наличие антител к эритропоэтину. Опухолевая инфильтрация костного мозгаљ (например при лимфоме), или инфекционная (такая как микобактерия avium комплекс (МАК)), также могут быть ведущими причинами снижения продукции эритроцитов. К тому же МАК может быть ассоциирован с цитокин-индуцированной костномозговой супрессией. Вовлечение желудочно-кишечного тракта в различные инфекционные или опухолевые процессы, может стать причиной хронической кровопотери, с возможной железодефицитной анемией. Другая очевидная причина гипопролиферативной анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов заключается в большом количестве препаратов, многие из которых способны подавлять костный мозг и/или эритроциты. Зидовудин (AZT), один из препаратов, часто ассоциирующихся с микроцитозом (средний объем эритроцитов > 100 fl), что может быть использовано как объективный критерий того, что у пациента могут появиться осложнения от лечения. Требующая заместительной трансфузионной терапии анемия (гемоглобин ниже 85 г/л) констатируется примерно у 30 % больных СПИДом, получавших зидовудин в дозе 600мг/д. Однако тяжелая анемия встречается лишь у одного процента пациентов с асимптоматичным течением заболевания принимающих зидовудин. Надо отметить, несмотря на то, что ставудин также ассоциирован с микроцитозом эритроцитов, угрозы развития анемии при приеме этого препарата не возникает.љ Другой причиной гипопролиферативной анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов является инфицирование костного мозга парвовирусом В19 (инфицирование на уровне ранних предшественников эритроцитов – пронормобластов). Таким образом, недостаточность костного мозга, относительно красных клеток, тромбоцитов, и нейтрофилов была описана в ассоциации с парвовирусом В19. Это может быть чистая анемия с отсутствием или минимальными проявлениями тромбоцитопении и нейтропении. Парвовирусная инфекция обычно приобретается в детстве, и входит в пятерку наиболее часто встречающихся детских экзантем. Известен противовирусный антительный ответ с развитием поздней резистентности к инфекции. Примерно у 85% взрослых обнаруживались серологические доказательства перенесенной парвовирусной инфекции. Однако серологическая распространенность таких антител среди ВИЧинфицированных пациентов составляетљ всего 64%. Это говорит о неспособности этих индивидуумов поддерживать адекватный гуморальный иммунитет, что приводит к реактивации латентной инфекции. Диагностировать парвовирусную (В19) инфекцию можно на основании обнаружения в костном мозге гигантских пронормобластов со скоплением базофильного хроматина и светлыми цитоплазматическими вакуолями. Диагноз может быть подтвержден методом FISH, используя специфические ДНК-пробы к парвовирусу В19. Терапия эритроцитарной аплазии, индуцированной парвовирусом, заключается в инфузиях внутривенного гаммаглобулина. Гаммаглобулин содержит антитела из плазмы множества доноров, большинство из которых были подвержены действию парвовируса. Инфузия данных антител способна нейтрализовать вирус и вернуть нормальный гемопоэз. Рецидив анемии, индуцированной В19 парвовирусом, требует повторного лечения. Частота встречаемости анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов.(табл1) Причина анемии механизм Снижение продукции А) неопластическая инфильтрация костного мозга эритроцитов (низкий Лимфома уровень Саркома Капоши ретикулоцитов, свободный билирубин Лимфогранулематоз нормальный или Другие сниженный) В) инфекции Микобактерия avium комплекс Микобактерия туберкулеза Цитомегаловирус В19 парвовирус Грибковая инфекция Другие С) лекарственные препараты (см таблю 2) D) непосредственное действие ВИЧ Ненормальный рост ВОЕ-Э Анемия хронического заболевания Нарушение продукции эритропоэтина. Е)железодефицитная кровопотери. анемия и/или использования вследствие А) дефицит фолиевой кислоты Неэффективная продукция (низкий Алиментарный уровень Патология тощей кишки. Мальабсорбция ретикулоцитов, высокий уровень хронической связанного билирубина) Гемолиз В) В12 дефицит Мальабсорбция в подвздошной кишке Патология желудка внутреннего фактора Продукция антител к внутреннему фактору, например при пернициозной анемии. со снижением продукции А) гемолитическая анемия с положительной пробой Кумбса. (повышен уровень В) гемофагоцитарный синдром. ретикулоцитов и С) тромботическая тромбоцитопеническая пурпура непрямого D) диссеминированное внутрисосудистое свертывание билирубина) Е) лекарственные препараты. Сульфонамиды, дапсон Оксиданты у пациентов с дефицитом глюкозо-6фосфат-дегидрогеназы. Гемолитическая анемия. Повышенное разрушение эритроцитов может наблюдаться у ВИЧ-инфицированных пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы (Г6ФДГ), которые были подвержены действию оксидантов, и у ВИЧ-инфицированных больных с ДВС и ТТП. В двух последних ситуациях в мазке периферической крови наблюдается тромбоцитопения и фрагментированные эритроциты, тела Хейнца наблюдаются в ассоциации с Г6ФДГ-дефицитом. Гемофагоцитарный синдром также был описан в ассоциации с ВИЧ, со значительным фагоцитозом эритроцитов макрофагами костного мозга. К тому же деструкция эритроцитов, приводящая к анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов, обусловлена выработкой аутоантител с положительной пробой Кумбса и сниженной резистентностью эритроцитов. Что интересно, о наличии антител на оболочке эритроцитов (положительная прямая проба Кумбса) сообщается в от 18% до 77% случаев ВИЧ-инфицированных пациентов, несмотря на то что гемолиз или деструкция эритроцитов ничтожно малы. Анти-i антитела и антитела против антити-U антигенов описаны, соответственно в 64% и 32% случаев ВИЧ-инфицированных пациентов. Высокая встречаемость положительной прямой пробы Кумбса может также быть обнаружена у пациентов с другими гипергаммаглобулинемическими состояниями, что, впрочем, свидетельствует о вторичности положительной прямой пробы Кумбса при поликлональной гипергаммаглобулинемии, которая, как известно, встречается на ВИЧ-инфекции. Анемия, связанная с неэффективной продукцией эритроцитов (В12 и/или фолиеводефицитная анемия) Фолиевая кислота абсорбируется в тощей кишке и несет ответственность за карбоксилирование при синтезе ДНК. Дефицит ФК приводит к мегалобластной анемии с крупными овальными эритроцитами в периферической крови, гиперсегментированными polys и нарушениями во всех трех линиях кроветворения, что в результате приводит к анемии, нейтропении и тромбоцитопении. Фолиевая кислота в основном содержится в зеленых овощах, и неустойчива в тепле. Так как тканевые запасы фолата относительно невелики, его нехватка в диете длительностью в 6-7 месяцев может привести к анемии. Таким образом, очевидно, что ВИЧ-инфицированные пациенты, которые не могут хорошо питаться, а также больные с недостаточностью тощей кишки, не в состоянии абсорбировать необходимое количество фолиевой кислоты. Такая недостаточная абсорбция может привести к анемии, нейтропении и тромбоцитопении. При фолиево-дефицитной анемии уровень ретикулоцитов низкий, однако, несвязанный билирубин повышается. MCV эритроцитов высокий. Классические изменения при мегалобластной анемии обнаруживаются при исследовании костного мозга, при низком уровне фолата в эритроцитах и сыворотке. Неэффективный эритропоэз, панцитопения в крови, повышение уровня свободного билирубина и низкий уровень ретикулоцитов также наблюдаются при дефиците витамина В12. В желудке витамин В12 связывается с внутренним фактором, секретируемым париетальными клетками, затем комплекс В12+внутренний фактор абсорбируется в подвздошной кишке. Таким образом, нарушение всасывания В12 может легко развиться при различных расстройствах желудка (например, ахлоргидрии), при продукции антител к внутреннему фактору париетальных клеток («пернициозная анемия»), или при различных расстройствах тонкой и подвздошной кишки (инфекции, болезнь Крона). Таким образом, весьма маловероятно возникновение В12-дефицита только в связи неполноценной диетой, пациенты с ВИЧ инфекцией предрасположены к мальабсорбции, которая, по-видимому, вызывается множеством инфекций и другими расстройствами, влияющими на тонкий кишечник. Дисбаланс витамина В12 документируется почти у каждого третьего больного СПИД, явно демонстрируя дефективную абсорбцию витамина. Диагноз В12 дефицита ставится на основании зарегистрированного низкого уровня сывороточного витамина В12, в то время как ранним признаком негативного В12 баланса является обнаружение низкого уровня В12 в крови пациентов, получающих транскобаламин II. Месячное назначение парентерального В12 должно скорректировать дефицит, а ровным счетом и анемию и панцитопению в периферической крови. Последствием В12 дефицита могут стать неврологические дисфункции (подострая комбинированная дегенерация of the cord) с моторными, сенсорными и высшими корковыми дисфункциями. Возможный В12 дефицит часто рассматривается как причина этих неврологических синдромов у ВИЧ-инфицированных. Причины и распространенность анемии у ВИЧ инфицированных женщин. Левайн и коллеги доложили о распространенности и соотношении анемии в группе из 2056 ВИЧинфицированных женщин, находившихся на исследовании в Национальном Институте Здоровья (sponsored Women's Interagency HIV Study (WIHS)), под спонсорством межведомственного изучения женского СПИДа, в сравнении с 569 ВИЧ-негативных женщин. Заљ анемию принималось снижение гемоглобина ниже 120 г/л. Она была выявлена у 37% ВИЧ-инфицированных женщин, против 17% - у ВИЧ-негативных. Факторами, сопряженными с анемией в обеих группах были афроамериканская раса и MCV<80fl. Среди ВИЧ-инфицированных женщин анемия встречалась статистически чаще при уровне CD4+клеток менее 200 в 1мм3, высоким плазматическим уровнем РНК вируса, с клиническими проявлениями СПИДа, а также среди тех, кто принимал зидовудин. Последствия анемии у ВИЧ-инфицированных. Выживаемость. Для выявления последствий анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов под эгидой программы надзора за ВИЧ инфицированными взрослыми и подростками (Multistate Adult and Adolescent Spectrum of HIV Disease Surveillance Project) было пересмотрено более 32000 историй болезни. В этом исследовании за анемию принималось снижение гемоглобина ниже 100 г/л или клинические проявления анемии. Важно, что в этой группе анемия была ассоциирована с повышенным риском смерти. Таким образом, относительный риск смерти у пациентов с анемией начавших исследование с уровнем СD4+клеток>200 в мм3 было 148%, выше чем у пациентов с таким же уровнями CD4 клеток, стартовавших без анемии, в то время как риск смерти увеличивается на 58% у тех кто начал обследование с уровнем CD4+клеток ниже 200в мм3 и выраженной анемией. Интересно, что риск смерти снижается у тех пациентов, которые по какой либо причине восстановили красную кровь, тогда как риск смерти остается высоким (170%) у тех, кто не вышел из анемии. Подобное соотношение между анемией и повышенным риском смерти было также замечено Моором и коллегами. Это исследование, включающее 2348 пациентов производилось в крупной городской ВИЧ-клинике г. Балтимор, Мериленд. Развитие анемии было ассоциировано со снижением выживаемости, независимо от других прогностических факторов. Важно, что применение эритропоэтина было связано со снижением риска смерти, так же как и применение противоретровирусной терапии. Дополнительное исследование выполненное EuroSIDA среди 6725 ВИЧ-инфицированных пациентов выявило что тяжелая анемия (НЬ<80г/л) является веским независимым прогностическим фактором смертности, регулируемый уровнем CD4+клеток и ВИЧ-1 РНК уровень в плазме. В большом WIHS исследовании 2056 ВИЧ-инфицированных женщин, анемия была расценена как самостоятельный маркер укорочения выживаемости. Все исследователи пришли к единому мнению о клинической значимости анемии на ВИЧ-инфекции. Итак четыре крупных исследования выявили, что анемия является самостоятельным фактором риска, приводящем к укорочению жизни у ВИЧ- инфицированных пациентов.љ Последствия анемии у ВИЧ-инфицированных. Прогрессирование заболевания. Попытавшись разработать систему прогнозирования для ВИЧ инфицированных пациентов, получающих ВААРТ, Лингрен и коллеги из EuroSIDA оценили 2027 пациентов, начавших ВААРТ, среди исходной группы 8457 субъектов. Данные были обоснованы в двух дополнительных группахљ 1946 и 1442 человек соответственно. A total of 9.9% of subjects experienced clinical progression (either a new AIDS-defining illness or death), representing an incidence of 3.9 per 100 person-years. По результатам многопрофильного исследования было признано 4 самостоятельных фактора прогрессирования заболевания: подсчет CD4+клеток, ВИЧ-1 нагрузка, клиника СПИД до начала ВААРТ и уровень гемоглобина. Так нетяжелая анемия (НЬ80-140 г/л у мужчин и 80-120 г/л у женщин) связана с риском прогрессирования заболевания или смерти как 2,2 (95%CI1.6-2.9, Р<0001), тогда как выраженная анемия (НЬ<80г/л) связана с риском в 7,1 (95%CI 2.5-20.1, Р=0002). Взаимосвязь анемии и ВААРТ Последние исследования показали, что ВААРТ способствует корректированию или исчезновению анемии. При исследовании 6725 ВИЧ-инфицированных пациентов в Европе, Мокрофт и коллеги установили, что ВААРТ статистически ассоциирована с корректированием уровня гемоглобина. При использовании в течение длительного времени ВААРТ вероятность коррекции анемии велика. Так 65% из изучаемой группы были анемизированны до начала ВААРТ, у 53% анемия сохранялась в течение 6 месяцев применения ВААРТ, и у 46% получавших данную терапию в течение 12 месяцев. При исследовании 905 ВИЧ-инфицированных пациентов, проводимом Johns Hopkins Medical Center in Baltimore, использование ВААРТ также продемонстрировало снижение уровня анемии. Нормальный уровень гемоглобина наблюдался у 42% пациентов, получавших ВААРТ, и у 31% пациентов без ВААРТ. Многовариантное исследование применения ВААРТ показало четкую взаимосвязь с освобождением от анемии, при условии урегулирования уровня CD4+клеток, вирусной ВИЧ-1нагрузки, учитывая пол, расу, применяемые препараты и использование противоанемической терапии. Крупное WHIS исследование ВИЧ-инфицированных женщин, получающих ВААРТ как минимум 6 месяцев, выявило тенденцию к разрешению от анемии, а более длительный прием ВААРТ связан с более выраженным улучшением. Применение ВААРТ также связано с профилактикой развития анемии, однако необходимо длительное ее применение (более 18 месяцев). Интересно, что ВААРТ также может быть связана с ранней профилактикой анемии. Механизм противоанемического и профилактического действия ВААРТ до конца не ясен. Однако есть веское предположение, что при снижении вирусной нагрузки происходит улучшение роста общих гемопоэтических предшественников, снижается уровень ВИЧ-1 в клетках стромы костного мозга, и улучшается толерантность к эритропоэтину. К тому же Исгро и коллеги показали, что ВААРТ связана с повышением роста гемопоэтических клеток-предшественников. Более того, ритонавир, как ингибитор протеаз, связан со снижением апоптоза гемопоэтических клеток-предшественниц, и стимулирует рост этих клеток in vitro. Краткая эволюция анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов. НЬ<140 г/л(муж.) НЬ<120 г/л (жен.) низкий уровень ретикулоцитов непрямой билирубин непрямои билирубин норм, или повышенный. MVC низк. Вторичн. железодефи цит при хронич. крово потере. MVC норм. Хроническ ая анемия ВИЧ Препараты Опухоли костного мозга Инфекции костного мозга. высокий уровень ретикулоцитов непрямой билирубин повышен. MVC повыш. AZT, ddi, 3TC, ddC Рак Ганцик ловир непрямой билирубин повышен В12 дефицит Дефицит фолиевой кислоты Аутоиммунный Кумбс + гемолиз Применение оксидантов + дефицитом Г6ФДГ Фрагментирован ные эритроциты и сниженный уровень тромбоцитов ДВС ТТП норм. Нарушенное усваевание железа, фолата и В12 Острая кровопотеря. Лечение анемии при ВИЧ-инфекции. Как показали многочисленные исследования, анемия может встречаться у пациентов с ВИЧ. Соответствующая терапия этих состояний зависит от диагноза. Использование ВААРТ для коррекции анемии у ВИЧ-инфицированных. Вышеописанные групповые исследования документировали эффективность ВААРТ в отношении анемии у большинства пациентов при применении дольше шести месяцев. Использование эритропоэтина для лечения анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов. Снижение толерантности к эритропоэтину (blunted response to erythropoietin) часто сопровождает ВИЧинфекцию, приводя к анемии, требующей лечения. В обычной ситуации при развитии анемии повышение продукции эритропоэтина корректирует ее. Однако при ВИЧ-инфекции нормальный компенсаторный ответ эритропоэтина на снижение числа эритроцитов нарушен, что приводит к неспособности костного мозга реагировать на анемическое состояние. Механизмом такого нарушения продукции эритропоэтина является посттранскрипционный дефект продукции эритропоэтина, с нормальной молекулой РНК эритропоэтина, но сниженной продукцией нормального белка эритропоэтина. К тому же у ВИЧ-инфицированных пациентов описано развитие аутоантительных реакций к эритропоэтину, что приводит к анемии. Сейчас множественные исследованияљ показали благотворное влияние эритропоэтина у ВИЧ-инфицированных пациентов с анемией, функция костного мозга которых была подавлена ВИЧ, или другими хроническими инфекциями или воспалительными процессами. Эритропоэтин также эффективен при лечении анемии, вызванной зидовудином или другими препаратами, включая противоопухолевые химеопрепараты, супрессирующие костный мозг. Исходный уровень сывороточного эндогенного эритропоэтина предопределяет, у каких пациентов ожидать ответа на терапевтическое использование эритропоэтина. Пациенты с уровнем эндогенного эритропоэтина </=500IU/L, вероятно ответят на терапию, а те, у которых >500 – нет. Эритропоэтин назначается подкожно в дозе 100-200 мг/кг массы тела, три раза в неделю до нормализации уровня эритроцитов, далее раз в одну-две недели нормальной концентрации гемоглобина. Недавние испытания продемонстрировали эквивалентную эффективность введения 40,000 единиц эритропоэтина раз в неделю в сравнении с трехразовым назначением. Подобные назначения обещают повышение гематокрита, значительно уменьшают число заместительных трансфузий эритроцитарной массы и ощутимо улучшают качество жизни. Недавние данные Spectrum of Disease Study[25] иљ исследования Моора и коллег показали что коррекция анемии связана с увеличением выживаемости. Токсичность эритропоэтина крайне редка, заключается главным образом в локальной болезненности на месте инъекции, незначительном повышении температуры и сыпи. Однако при контрольном исследовании данные побочные эффекты наблюдались и при применении плацебо. Недавно консилиум специалистов по СПИДу утвердил эффективность использования эритропоэтина при лечении анемии у ВИЧ-инфицированных больных. У пациентов, уровень эндогенного эритропоэтина которых менее 500 IU/L, и нет ответа на препараты, при условии исключения скрытого дефицита железа, В12, фолата и других подобных причин. Влияние терапии эритропоэтина на продолжительность и качество жизни. Как обсуждалось ранее, Spectrum of Disease Study[25] документировало вероятность развития анемии у 36,9% ВИЧ-1инфицированных пациентов с клиническими проявлениями СПИДа, 12,1% пациентов с иммунологическими проявлениями СПИДа (уровень CD4+ клеток <200 в мм3 ) и у 3,2% ВИЧинфицированных людей без каких-либо проявлений. Анемия ассоциирована с повышенным риском смерти при отсутствии других факторов. Риск смерти у анемизированных пациентов с уровнем CD4+ клеток<200 – на 148%, выше чем у тех CD4+клетки которых>200 в мм3, а у них соответственно на 58 % выше чем у наблюдаемых неанемизированных пациентов. Что интересно, риск смерти на 170% выше у пациентов, с рецидивирующей анемией, в сравнении с теми, у которых анемия стойкая.љ Важность лечения анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов показали Мооре и коллеги, которые наблюдали за 2348 ВИЧ-инфицированных пациентов с 1989 по 1996 годы. Среди них у 21% развилась анемия (НЬ<94 г/л). Как и в исследовании Салливана с коллегами развитие анемии при условии контроля других прогностических факторов было связано с сокращением жизни. Примечательно, что применение эритропоэтина было причастно к снижению смертности. Также было продемонстрировано, что лечение анемии всегда соотносится с улучшением качества жизни. Завершены исследования касающиеся качества жизни пациентов, подвергающихся химиотерапии при онкологии. Так в исследовании 2342 пациентов проведенном Гласби и коллегами, эритропоэтин был назначен 3 раза в неделю на 4 месяца. Эритропоэтин был эффективен в отношении улучшения функционального состояния и качества жизни у анемизированных онкологических больных в дополнение к своему эффекту в виде поднятия уровня гемоглобина. Второе крупное исследование было проведено Деметри и коллегами среди 2289 анемизированных онкологических больных, которые получали химиотерапию, принимая эритропоэтин в дозе 10,000 единиц 3 раза в неделю в течение четырех месяцев. љБыло установлено значительное улучшение качества жизни, напрямую связанное с повышением уровня гемоглобина ассоциированного с эритропоэтином. Интересно, что улучшение качества жизни не зависит от ответа на химиотерапию, с очевидным улучшением как у ответивших так и у не ответивших на каждый конкретный режим химиотерапии. Габрилов и коллеги также показали значительное улучшение качества жизни у 3012 пациентов с немиелоидной малигнизацией, получавших еженедельно 40,000-60,000 единиц эритропоэтина. Эти данные помогают понять значимость показателей гемоглобина для улучшения жизни у больных раком и дополнительную важность цифр гемоглобина для определения уровня жизни у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Некоторые исследователи оценили влияние эритропоэтина на анемию и уровень жизни пациентов с ВИЧ. Абрамс и коллеги обследовали 221 человека в community-based, multicenter, open-label study. Пациенты получали 4200 мг/нед зидовудина в дополнение к другим антиретровирусным агентам, и все имели уровень гемоглобина <110 г/л. В среднем уровень гемоглобина поднимался на 25 г/л. Более того, статистически значимое улучшение качества жизни было связано с улучшением уровня гемоглобина. Интересно, что положительная динамика не была связана с какими-либо изменениями уровняљ CD4+клеток. Еще ранее Ревиски и коллеги установили эффективность применения эритропоэтина в отношении уровня жизни у 251 пациента с ВИЧ-инфекцией и анемией (гематокрит<30%). Коррекция анемии при уровне гематокрита 38% и выше без дополнительных гемотрансфузий наблюдалась в течение 24 недель у 34% пациентов. Эти пациенты были в значительной мере удовлетворены уровнем своего здоровья, общим самочувствием, энергичностью и наблюдались амбулаторно. Также была показана эффективность еженедельного приема эритропоэтина в отношении уровня гемоглобина и объективного улучшения качества жизни в группе из 786 человек, получавших профилактическое лечение. В этом исследовании 75% пациентов отреагировали подъемом уровня гемоглобина как минимум на 10 г/л, с подъемом через четыре месяца среднем на 27 г/л.љ The mean Linear Analogue Scale (LASA) Quality of Life measure increased by 41%, while the MOS-HIV overall quality-of-life measure increased by 37%. Потенциальная роль Дарбопоэтинаљ Альфа. Дарбопоэтин альфа известен как новый белок-стимулятор эритропоэза (NESP), действующий на эритроциты таким же образом как и эритропоэтин, но отличающийся от него по химической структуре. Дополнительное присутствие остатка сиаловой кислоты увеличивает период его полувыведения, что позволяет уменьшать дозировку по сравнению с обычным эритропоэтином. Недавние исследования установили эффективность NESP в дозе 2,25-4,5 мкг/кг один раз в неделю у пациентов с онкологией, среди которых примерно у 70-80% гемоглобин вернулся к нормальным показателям. Другой режим дозирования, когда NESP назначался каждые 2 или 3 недели также признан эффективным. В настоящее время еще нет декларации об использовании NESP при ВИЧ/СПИД. Проводятся множественные проспективные исследования, пытающиеся определить эффективность и токсичность NESP при лечении анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов. Ожидаются результаты, подобные уже продемонстрированным с рекомбинантным человеческим эритропоэтином. Использование заместительных гемотрансфузий при коррекции анемии у ВИЧинфицированных пациентов. Гемотрансфузии играют важную роль в курации острых кровопотерь, также периодические трансфузии необходимыљ в качестве симптоматической терапии при хронической кровопотере или медикаментозной супрессии эритропоэза.љљ Однако трансфузии всегда сопряжены с разного рода рисками, такими как инфицирование, аллоиммунизация, трансфузионные реакции и фебрильные негемолитические трансфузионные реакции. В группе ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих в течение 1-2 недель заместительные гемотрансфузии, было документированољ повышение уровней ВИЧ-1 р24 антигена и ВИЧ-1 РНК. Также в подобной ситуации документируется увеличение оппортунистических инфекций. Важно, что у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих гемотрансфузии, повышается риск смерти. Недавно проведено проспективное исследование 531 пациентаљ с ВИЧ и СМВ – инфекциями. Рандомизировано проведение љтрансфузий эритроцитов с использованием лейкоцитарного фильтра и без фильтра, установлен љэффект в каждом из них в отношении плазменного уровня РНК ВИЧ-1, СD4+ клеток, и цитокинов. Кроме того, трансфузии через фильтр оказались невыгодными по сравнению с немодифицированными. Пока научного обоснования патологического иммуномодуляторного эффекта гемотрансфузий не существует, данные наблюдений наводят на мысль о возможности некоторых из этих эффектов, вероятно связанных с повышенным риском рецидива онкологических процессов или инфекции. Следовательно, переливание крови стоит оставить для ВИЧ-инфицированных пациентов, нуждающихся в срочной коррекции анемии, при наличии кардиоваскулярных и других симптомов. История болезни В июле 2000 года у пациента была обнаружена анемия с уровнем гемоглобина 90 г/л. Эритроцитарные индексы соответствовали љприменению зидовудина, MCV=114fl (N-80-100fl). Уровень тромбоцитов составлял 350 тыс., лейкоцитов 3,4 тыс. Уровень ретикулоцитов был низким – 0,1%, свободный билирубин был нормальным.. Спустя месяц НЬ-75 г/л, Тр-300тыс, лейк-3 тыс. Уровень ретикулоцитов оставался низким (0,1%), а свободного билирубина нормальным. Выполненная костномозговая пункция и трепанобиопсия, они показали патологические гигантские пронормобласты со светлыми цитоплазматическими вакуолями. Методом ПЦР с использованием специфических проб ДНК было выявлено инфицирование костного мозга парвовирусом В19. Далее в течение 4-х дней пациент получал внутривенный гамма-глобулин. Спустя две недели уровень ретикулоцитов поднялся до 5%, а гемоглобин до 86 г/л. Уровень тромбоцитов составлял 450тыс, лейкоцитов - стабильно 3,2 тыс. Показатели гемоглобина нормализовались в течение последующего месяца. В августе 2000 года у пациента вновь произошло падение гемоглобина, сопровождающееся снижением уровня ретикулоцитов. Второй курс в/в гамма-глобулина вновь привел к повышению уровня ретикулоцитов и гемоглобина. Антиретровирусная терапия была изменена на абакавир, эфавиренц и ампренавир. Нейтропения Этиология нейтропении и снижения функции гранулоцитов при ВИЧ-инфекции. Нейтропения встречается примерно в 10% случаев раннего бессимптомного носительства ВИЧ и более, чем в 50% со значительным ВИЧ-индуцированным иммунодефицитом. Нейтропения при ВИЧинфекции вызывается теми же этиологическими факторами, что и другие периферические цитопении. Так, снижение колонального роста общих клеток-предшественниц, КОЕ-ГМ может привести к снижению продукции гранулоцитов и моноцитов. Растворимая ингибиторная субстанция, продуцируемая ВИЧ-инфицированными клетками, способна угнетать продукцию нейтрофилов in vitro. Снижение уровня сывороточного Г-КСФ описано у ВИЧ-серопозитивных субъектов с нефебрильной нейтропенией (менее 10 000 нейтрофилов в литре). Это демонстрирует относительный дефицит гемопоэтических ростовых факторов, содействует подержанию нейтропении. В итоге, миелосупрессия и нейтропения могут стать результатом применения ряда препаратов. (т.2). Препараты, обычно вызывающие миелосупрессию у пациентов с ВИЧ.(т.2) противоретровирусные противовирусные противогрибковые Против pneumjcystis carinii цитостатики иммуномодуляторы Зидовудин, Ламивудин, Диданозин, Залцитабин, Ставудин Ганцикловир, Фоскарнет, Цидофовир Флюцитозин, Амфотерицин Сульфонамид, триметоприм, пириметамин, пентамидин Циклофосфан, доксорубицин, метотрексат, паклитаксель, винбластин, липосомальный доксорубицин, липосомальный даунорубицин. a-интерферон. Помимо абсолютной нейтропении, у пациентов с ВИЧ-инфекцией может љнаблюдаться снижен ная функция гранулоцитов и моноцитов- опсонизация и внутриклеточная гибель бактерий .[70] Факторы, способствующие развития инфекции у ВИЧ-инфицированных пациентов с нейтропенией. Множественные исследования показали, что у онкологических больных, получивших химиотерапию, риск развития инфекционных осложнений возрастал при абсолютном уровне нейтрофилов (ОУН) иене 10000 в 1 л, и љусугублялся при ОУН менее 500 в 1 л. Ряд исследований продемонстрировал у пациентов с ВИЧ-инфекцией, что риск инфекции в период нейтропении ниже чем у пациентов, получающих противоопухолевую химиотерапию. Моор и коллеги установили, что риск бактериального инфицирования возрастает в 2.3 раза у ВИЧ-инфицированных с ОУН менее 10 000 в 1л, и в 8 раз больше у тех, чей ОУН менее 5000 в 1 л. Низкий уровень ОУН связан с риском госпитализации по поводу серьезных инфекций среди ВИЧ –инфицированных пациентов, что показано Якобсом с соавт, проработавшими 2047 выписок из и/б ВИЧ-позитивных граждан (San Francisco, General Hospital's AIDS clinic). При исследовании 62 ВИЧ-инфицированных пациентов с ОУН менее или на уровне 10 000/л у 24% получены инфекционные осложнения, развивающиеся обычно в течение 24 часов от начала нейтропении. При многопрофильных анализах установлено 3 фактора независимо связанных с инфекционными осложнениями: центральный венозный катетер, нейтропения в течение предшествующих трех месяцев и низкий уровень гранулоцитов (250 кл. в мкл љпри инфекции и 620 кл. в мкл без инфекции). Среди препаратов, вызывающих нейтропению на первом месте стоит зидовудин, далее идут бисептол љи ганцикловир.љ Нейтропения, связанная с инфекцией, выражена в меньшей степени, чем нейтропения, вызванная противоопухолевой химиотерапией. Моор с соавт. доложили о лабораторном исследовании 87 ВИЧ-инфицированных пациентов с нейтропенией и ОУН менее 10 000 в 1 л. Все случаи нейтропении, кроме трех, љобусловлены миелосупрессивным лечением. Средний уровень нейтрофилов у этих пациентов 6600 в 1 л. и средняя продолжительность нейтропенииљ составляла 13 дней. Несмотря на значительную нейтропению, недоказанная инфекция отмечена в 17% случаев, а культурально доказанные - только в 8 %. Ни один пациент не скончался от инфекции. У пациентов с инфекцией наблюдался значительно сниженный уровень ОУН (в среднем 4600-7200 в 1 л) и значительно сниженный уровень CD4+ клеток (в среднем 64-126 кл/мм3), но продолжительность нейтропении была не больше, чем у пациентов без инфекционных осложнений. Воздействие эффективной антиретровирусной терапии на нейтропению. Опираясь на концепцию о возможности прямого воздействия ВИЧ на рост общих гемопоэтических клеток-предшественниц, недавние работы показали, что применение ВААРТ может приводить к улучшениям в отношении нейтропении и лейкопении. В группе, состоящей из 66 ВИЧинфицированных пациентов леченных ВААРТ, было очевидно статистически значимое повышение общего уровня лейкоцитов и абсолютного уровня гранулоцитов в течение шести месяцев. Поднимался ли ОУН на ранних или более поздних этапах лечения, статистически это не имеет большого значения. Слоанд с соавт. ранее показали прямой стимулирующий эффект ингибиторов протеаз на человеческий гемопоэз. Эти данные свидетельствуют, что низкая и умеренная нейтропения могут купироваться одной только ВААРТ, даже если для достижения цели потребуется несколько месяцев. Применение Г-КСФ и ГМ-КСФ при нейтропении у пациентов с ВИЧ-инфекцией. При назначении ВИЧ-инфицированным пациентам с нейтропенией ГМ-КСФ подкожно в зависимости от дозы наблюдается рост показателей гранулоцитов, моноцитов и эозинофилов. ГМ-КСФ стимулируют пролиферацию, дифференцировку и выход этих клеток из костного мозга. При терапии ГМКСФвозникают-усиление функции нейтрофилов с повышением продукции супероксида, фагоцитоза, бактериолизиса зрелыми гранулоцитами и антител-индуцированной клеточной цитотоксичности (ADCC). Рекомендуемая доза ГМ-КСФ – 5 мкг/кг/день – подкожно. Спустя 5-6 дней терапии доза корректируется в зависимости от эффекта.љ Применение гемопоэтических ростовых факторов. (т.3) эритропоэтин Показания Необходимые исходные данные Г-КСФ Анемия, вызванная ВИЧ, воспалительные или инфекционные заболевания применение противоретровирусной противоинфекционной и/или противоопухолевой химиотерапии. Уровень сывороточного эритропоэтина </=500 IU/L Отсутствие других причин анемии. Уровень вызванной ВИЧ нейтрофилов<10000 в1л Противоопухолевая ХТ. Противоинфекционные препараты. Исходные дозировки 100 мкг/кг подкожно три раза в неделю. 1 мг/кг подкожно, ежедневно Дальнейшее дозирование Подбор дозировки в случае необходимости поддержание эффекта (примерно 10,000 U/нед.) Подбор дозировки в случае необходимости поддержание эффекта Побочные эффекты Боль в месте инфекции, подъем температуры. Уровень гемоглобина >/=110 г/л у женщин, >/= г/л у мужчин. Ожидаемый эффект Высокий уровень ЛДГ Высокий уровень ЩФ Боли в костях ОУН >/= 10000 в 1 л. В ранних исследованиях применение ГМ-КСФ сочеталось с удлинением репликации ВИЧ. Многие исследования in vitro продемонстрировали, что ГМ-КСФ значительно ингибирует репликацию ВИЧ-1, Брайтс с соавт. провели рандомизированное исследованием ГМ-КСФ с плацебо-контролем среди 105 ВИЧ-инфицированных пациентов, которые љполучали нуклеозидный аналог ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ. ГМ-КСФ назначался в дозе 125 мкг/м2 два раза в неделю в течение шести месяцев. Крайне интересно, что у пациентов, получающих ВААРТ и ГМ-КСФ, был достигнут большее снижение содержания ВИЧ в плазме - уровень ВИЧ-1 был достоверно ниже определяемого. Также продемонстрировано снижение частоты мутаций, приводящих к љрезистентности ВИЧ к зидовудину среди тех, кто принимал антиретровирусные препараты с плацебо.љ Г-КСФ также демонстрировал повышение уровня гранулоцитов при нейтропении при ВИЧ, причиной которой являлась противоопухолевая ХТ, противоретровирусная, и/или противоинфекционная терапии. Использование Г-КСФ љприводит к повышению функциональной активности зрелых гранулоцитов. Недавно Кайзер с соавт. провели ретроспективный анализ 152 ВИЧ-инфицированных пациентов с нейтропенией для, того чтобы оценить терапевтическую эффективность Г-КСФ. По данным медицинской документации сравнивались 71 пациент, получавший Г-КСФ, и 81 пациент, не получавший Г-КСФ, с 1991 по 1994 годы. Две группы были сходными по основным характеристикам, Включая уровень CD4+ клеток 37 и 40 в мкл соответственно. љЗначительно снизился љриск бактериемии (р=.02). К тому же было установлено снижение риска смерти у тех пациентов, получавших Г-КСФ, которые принимали антиретровирусную терапию, и проводили профилактику пневмонии (p. carinii). Начальная рекомендуемая доза Г-КСФ составляет 5 мкг/кг подкожно. Однако ранее полученные данные предполагают эффективность Г-КСФ у ВИЧ инфицированных пациентов в гораздо меньшей дозе. Так начальная доза в 1 мкг/кг/день применяется часто и используется до тех пор, пока уровень нейтрофилов не поднимется до приемлемых цифр (более 10000 в 1 л). Дозировка подбирается индивидуально, обычно 1 или 2 раза в неделю, в зависимости от необходимости поддержания ответа. Г-КСФ не поддерживает репликацию ВИЧ in vitro и его применение не может приводить к повышенному размножению ВИЧ in vivo.Токсичность Г-КСФ ничтожно мала и заключается в основном в боли в костях. Важно помнить, что при терапии Г-КСФ может повышаться уровень ЛДГ и ЩФ. Ясно, что применение Г-КСФ и ГМ-КСФ может повышать количество и качество гранулоцитов у ВИЧинфицированных пациентов. При проведении противоопухолевой химиотерапии ростовые факторы должны вводится на второй день от начала ХТ, и продолжают вводиться до ожидаемого снижения уровня гранулоцитов. При таком применении гематологические ростовые факторы снижают продолжительность нейтропении, и соответственно снижается продолжительность госпитализации, связанной с фебрильной нейтропенией. Применение относительно дорогих ростовых факторов не увеличивает общую стоимость лечения. Более того, при использовании Г-КСФ и ГМ-КСФ љповышается выживаемость пациентов. Эти препараты могут љбез риска применятсяь наряду с љдругими видами лечения.љ Пример истории болезни В январе 2002 года пациент решил обследоваться по поводу лихорадки и потери веса. При физикальном обследовании обнаружено периректальное новообразование 4 см в диаметре. При биопсии установлена В-клеточная лимфома. При полном обследовании была установлена генирализованная лимфома с поражением прямой кишки, периаортальных лимфатических узлов и нейролейкемия с высоким цитозом в спинномозговой жидкости. Проведен курс ПХТ CHOP+ретуксимаб с введением цитозара интратекально. Спустя 2 недели после введения первой дозы ХТ, уровень лейкоцитов упал до 1000 с абсолютным уровнем гранулоцитов 200. Температур повысилась љдо 1020F, пациент љгоспитализирован. После љбак. Посевов начата терапия љантибиотиками широкого спектра. Посевы крови оказались отрицательными, на фоне антибактериальной терапии лихорадка снизилась. Начато подкожное введение Г-КСФ по 300 мкг ежедневно. В течение трех дней уровень гранулоцитов поднялся до 900, общим уровнем лейкоцитов 5400. Антибиотики были отменены,спустя 7 дней после прекращения лихорадки. При проведении последующих курсов химиотерапии пациент получал подкожно по 150 мкг Г-КСФ, начиная со второго дня химиотерапии. Эпизоды глубокой нейтропении больше не повторялись, также не было необходимости в госпитализации, связанной с фебрильной нейтропенией или инфекциями. После двух курсов ПХТ было проведено рестадирование, констатирована ремиссия лимфомы. Далее дополнительно проведено еще 2 курса ПХТ, после чего ХТ была завершена. В январе 2002 года выявлена љанемия с уровнем гемоглобина, который снижался медленно в течение шести месяцев – 90 г/л,. Исследование костного мозга не выявило признаков лимфомы или парвовирусной инфекции. Костномозговой запас железа нормальный. Повторное обследование по поводу лимфомы рецидива не выявило. Уровень СD4+ клеток составлял 51 в мм3, уровень ВИЧ-1 РНК в плазме љ92,000 копий в 1 мкл. Уровень сывороточного эритропоэтина о снижен на 120 единиц, тогда как уровень ретикулоцитов составлял 0,3%, а свободный билирубин был нормальным. љПоставлен диагноз хронической анемии, обусловленной хронической ВИЧ-инфекцией. Пациент получал эритропоэтин в дозе 40,000 единиц подкожно. Антиретровирусный режим включал лопинавир, ритонавир, тенофовир, невирапин. Спустя месяц уровень ретикулоцитов поднялся до 3%,с повышением уровня гемоглобина. Уровень СD4+ клеток поднялся до 104 в мм3, а уровень РНК ВИЧ1 в плазме снизился до 450 копий в 1 мкл. В апреле 1997 года уровень вируса был неопределяемым, уровень CD4+клеток составлял 150 в мм3. Уровень гемоглобина љ119 г/л с нормальным содержанием тромбоцитов и лейкоцитов. Тромбоцитопения Тромбоцитопения сопровождает ВИЧ-инфекцию примерно в 40% случаев и является первым симптомом инфекции примерно у 10% пациентов. Селиван с соавт. в рамках ретроспективного исследования «10-city Adult and Adolescent Spectrum of Disease Project» оценили тромбоцитопению, длящуюся в течение года, в группе из 30 214 ВИЧ-инфицированных пациентов. Тромбоцитопения в течение года сопровождает 8,7% пациентов с клиническими проявлениями СПИД и у 3,1% пациентов с иммунологическим СПИДом (CD4+ клетки менее 200 в 1 мкл), и у 1,7% пациентов с отсутствием проявлений. Первое время развитие тромбоцитопении ассоциировалосьљ с клиническим и иммунологическим СПИДом, использованием инъекционных препаратов, наличием љанемии или лимфомы, принадлежностью кљ афро-американсткой расе. После проверки ряда факторов (СПИД,љ уровень СD4+ клеток, анемия, нейтропения, противовируснаяљ терапия, начало профилактики P carinii), тромбоцитопения в значительной степени сочеталась сљ укорочением выживаемости (risk ratio, 1.7: 95% confidence interval = 1.6-1.8). Большинство случаев тромбоцитопении на ВИЧ занимает идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП), при которой тромбоциты с антителами на мембране устраняются из циркуляции макрофагами селезенки. Тромбоцитопения может стать результатом кровотечения или травмы, особенно слизистых оболочек или кожи. Однако у большинства пациентов с ВИЧ-ассоциированной ИТП љне отмечена љкровопотеря или она была миниальной. К тому же вероятность клинического проявления кровотечения очень мала пока количество тромбоцитов не снизится до 10 тыс. в мкл. При ИТП существует потенциальный риск угрожающего жизни кровоизлияния в головной мозг, что требует внимательного наблюдения. Механизм тромбоцитопении: “de novo” ИТП Обычно “de novo” тромбоцитопения возникает у людей, не инфицированных ВИЧ, в силу выработки специфических ауто-антител против собственных љантигенов тромбоцитов, таких как IIb/IIIa рецепторов. љС током крови тромбоциты попадают в синусоиды селезенки, где контактируют с макрофагами. Макрофаги имеют рецепторы к Fc-молекулам антител, что позволяет комплексу тромбоцита с антителом захватываться макрофагу, который перерабатывает его посредствам фагоцитоза. В итоге тромбоцитопения становится результатом периферической деструкции тромбоцитов. В ответ это компенсаторно возрастает продукция тромбоцитов, что выражается увеличением количества мегакариоцитов костного мозга. Однако љэто не позволяет полностью компенсировать повышенное разрушение тромбоцитов и в периферической крови появляется выраженная тромбоцитопения. Механизм разрушения тромбоцита: Связывание комплекса тромбоцит-антитело љс Fc рецептором макрофага с посредующим фагоцитозом и разрушением тромбоцита. Несмотря на низкий уровень тромбоцитов при ИТП, кровотечения возникают љредко. Причина состоит в том, что поступающие из костного мозга молодые тромбоциты более крупные и функциональн активные. Так, если нормальные тромбоциты живут в кровотоке љ7-10 дней, они прогрессивно уменьшаются љв размерах и теряют активность. При ИТП тромбоциты несут на себе антитела, они покидают кровоток гораздо быстрее. В результате в крови циркулируют молодые, более функционально актьивные љтромбоциты, поступившие из костного мозга. По этой причине пациенты с ИТП на ранней стадии не страдают от угрозы развития существенного кровотечения. Механизм развития ВИЧ-индуцированной тромбоцитопении Повышенная деструкция тромбоцитов. Как и при ИТП “de novo”, тромбоцитопения у ВИЧинфицированных пациентов обусловлена повышенным распадом тромбоцитов при фагоцитозе макрофагами селезенки. Однако при ВИЧ-инфекции описан несколько отличающиеся механизм действия тромбоцит-ассоциированных антител. Так, обнаружение у ВИЧ-инфицированных пациентов с ИТП специфических антител к тромбоцитам, иммунохимически характеризующихся как антигликопротеин (gp) IIb и/или gpIIIa, указывает на механизм, сходный с описанным при ИТП “de novo”. Однако также продемонстрирована перекрестная реакция между антителами к антигенам структур ВИЧ-gp 160/120 и антигенами тромбоцитов IIb/IIIa. Бетайб с соавт. Установили, что сывороточные антитела против ВИЧ-gp 160/120 активны против антигенов љтромбоцитов пациентов, имеющих ВИЧиндуцированную ИТП, и что эти ВИЧ-специфические антитела перекрестно реагируютс антигенными детерминантами љтромбоцитов gpIIb/IIIa. Очевидно, что молекулярная мимикрия между ВИЧgp160/120 и тромбоцитарными gp IIb/IIIa антителами может обусловливать иммунную деструкцию тромбоцитов у ВИЧ-инфицированных пациентов с ИТП. Дальнейший механизм разрушения тромбоцитов состоит в связывании иммунных комплексов против ВИЧ на тромбоцитарных Fс рецепторах , последующим связыванием с макрофагом и фагоцитозом.љ Снижение продукции тромбоцитов. Были проведены динамические исследования продукции и деструкции тромбоцитов у ВИЧ-инфицированных пациентов с ИТП, результаты сравнивались с пациентами без патологии и с теми, кто имел ИТП “de novo”. Средняя продолжительность жизни тромбоцитов љзначительно снижена у пациентов с ВИЧ-ИТП независимо от того, принимали љони зидовудин или нет. Что интересно, средняя продолжительность жизни тромбоцитов была также значительно снижена у ВИЧ-инфицированных пациентов с нормальным уровнем тромбоцитов. В дополнение к такой повышенной деструкции тромбоцитов, љустановлено снижение продукции тромбоцитов у пациентов с ВИЧ-ИТП. Однако пациенты, получающие зидовудин, независимо от наличия тромбоцитопении демонстрировали значительное повышение продукции тромбоцитов. Итак, больные ВИЧ-ИТП с повышенным разрушением тромбоцитов также демонстрируют снижение продукции последних, включая и тех, чей уровень тромбоцитов нормален. Инфицирование мегакариоцитов при ВИЧ. Снижение продукции тромбоцитов при ВИЧ-инфекции может быть связано с инфицированием мегакариоцитов ВИЧ. Коури с соавт. первыми продемонстрировали, что человеческие мегакариоциты, несущие CD4+ рецепторы, способны связываться с ВИЧ-1. Зукер-Франклин с соавт.показали, что ВИЧ-1 способен усваиваться человеческими мегакариоцитами. Ванг и коллеги продемонстрировали присутствие CXCR4 -љљ хемокинового рецептора, известного как важный корецептор к ВИЧ, на предшественниках мегакариоцитов, мегакариоцитах и тромбоцитах. Кроме того, используя метод FISHљљ and a 35S HIV riboprobe (antisense to an HIV env sequence), у 5 из10 пациентов с ВИЧ был обнаружен генетический материал вируса в мегакариоцитах, что говорило об инфицировании мегакариоцитов ВИЧ. Экспрессия вирусного РНК была обнаружена методом FISH в мегакариоцитах 10 из 10 пациентов. Известны специфические ультраструктурные нарушения в ВИЧ-инфицированных мегакариоцитах, выражающиеся в вакуолизации поверхностной мембраны. Значительное повышение продукции тромбоцитов после начала лечения зидовудином согласуется с гипотезой том, что главный механизм приводящий к этому нарушению состоит в инфицировании мегакариоцитов ВИЧ. Харкер с соавт. описали трех шимпанзе, инфицированных ВИЧ-1, у которых развилась ИТП, связанная с повышением уровня антител к тромбоцитарному gp IIIa. Использование рекомбинантных пегилированных ( искусственно связанных с ПЭГ- полиэтиленгликолем для пролонгирования всасывания) человеческих факторов роста и развития мегакариоцитов привело к снижению противотромбоцитарных антител в плазме крови, а также к повышению љуровня тромбоцитов в крови љи уровня мегакариоцитов и их предшественников в костном мозге. Эти изменения подразумевают, что механизм ИТП у ВИЧ-инфицированныхљ шимпанзе обусловлен недостаточной продукцией тромбоцитов љтак же, как это описано у людей. Лечение ВИЧ-индуцированной ИТП Зидовудин. Швейцарская исследовательская группа первой продемонстрировала эффективность терапии зидовудином у пациентов с ВИЧ-ИТП. Так серопозитивные пациенты с уровнем тромбоцитов 20-100 тыс. в мм3 получали зидовудин в дозе 2 гр./д. в течение двух недель, а затем по 1 гр/д – 6 недель. Это сопровождалось 8-недельным приемом плацебо. Все 10 пациентов испытывали повышение уровня тромбоцитов в среднем до 54,6 тыс/мм3 (53,2-107,8мм3). Ни у одного пациента принимающего плацебо не было отмечено повышения уровня тромбоцитов. Время от начала терапии и до получения ответа составляло примерно 8 дней, полный ответ был достигнут через 30 дней. Данные результаты в последствии были подтверждены другими исследователями. Изучение оптимальной дозировки провели Ландонио и коллеги, сравнившие эффективность дозировки 500 мг/д у 35 пациентов и 1000 мг/д у 36 пациентов. Большинство пациентов в обеих группах инъекционного применения препарата, были с одинаковым уровнем тромбоцитов (примерно 23тыс/мм3), и средним уровнем CD4+клеток (примерно 400 /мм3). При низкодозной терапии ответ был достигнут у 57% пациентов, причем у 11% ответ был полным, а у 43% - несостоятельным. Напротив, в группе, получающей по 1000 мг зидовудина ежедневно, ответ был получен в 72%, причем полный в 39%, а несостоятельный лишь в 28% случаев. За шесть месяцев между группами возникли существенные различия, со средним уровнем тромбоцитов, в низкодозовой группе – 56 тыс /мм3, и 98,2 тыс/мм3, среди тех, кто принимал зидовудин в высокой дозе. Данное исследование свидетельствует о большей целесообразности применения высоких доз зидовудина при ВИЧ-ИТП. Другие антиретровирусные препараты. Об эффективности других ингибиторов обратной транскриптазы или ингибиторов протеаз при лечении ВИЧ-ИТП написано относительно мало. Ряд исследований доложили о предположении, что диданозин эффективен у детей и взрослых с ВИЧ-ИТП, даже у одного пациента рефрактерного к зидовудину. Повышение уровня тромбоцитов описано у 22 пациентов с продвинутой ВИЧ-инфекцией, леченных ингибитором протеаз – индинавиром. Уровень тромбоцитов у этих пациентов с хронической ИТП в среднем поднялся с 84 тыс /мм3 (45-117 тыс/мм3), 189 тыс /мм3 (123-325 тыс/мм3). Касо и коллеги ранее доложили о применении ВААРТ у 37 пациентов с ВИЧсвязанной ИТП. Значимый подъем уровня тромбоцитов отметился после трех месяцев ВААРТ, независимо от исходного уровня тромбоцитов и сопутствующего применения зидовудина. Данное повышение длилось в течение шести месяцев. Применяемые режимы ВААРТ были различными, включая индинавир 60%, секвинавир 27%, ретонавир 14%. У 70% пациентов уровень вирусной нагрузки снизился до неопределяемых значений. Эти данные говорят о том, что эффективная противоретровирусная терапия является терапией выбора у пациентов с ВИЧ-связанной ИТП. Интерферон-альфа. IFN-a впервые продемонстрировал эффективность у пациентов с рефрактерной ИТП “de novo” в 1988 году. Маррони и коллеги провели рандомизированное исследованием с использованием двойного слепого метода и плацебо-контроля. IFN-a вводился подкожно в дозе 3 млн.ед. три раза в неделю, 15 пациентам с ВИЧ-ИТП. Ответ по тромбоцитам зарегистрирован у 66% с повышением уровня тромбоцитов в среднем на 60/мм3. Среднее время ответа составляло 3 недели. При завершении терапии интерфероном, уровень тромбоцитов возвращался к исходному за три месяца, что говорит о необходимости постоянной поддерживающей терапии IFN-a. В дополнение к констатации механизма, благодаря которому IFN-a достигает этого эффекта Вианелли и коллеги последовательно пролечили 13 пациентов с ВИЧ-ИТП, и получили частичный ответ у 53% исследуемых. У ответивших пациентов IFN-a показал удлинение жизни тромбоцитов, и значительный рост продукции тромбоцитов. Высокие дозы внутривенного гамма-глобулина (IVIG). IVIG в дозе 1000-2000 мг/кг, успешно применяется в педиатрии и у взрослых пациентов с ИТП “de novo”. Результатом этого является значимый подъем уровня тромбоцитов в течение 24-72 часов у большинства пациентов. Буссель и Хайми лечили 22 пациента с ВИЧ-ассоциированной ИТП, назначая 1-2 г/кг в период от 2 до 5 дней, в зависимости от тромбоцитарного ответа. Средний уровень тромбоцитов до лечения составлял 22 тыс/мм3, и повысился до 182 тыс/мм3 (10-404 тыс/мм3) в течение 2-5 дней. Только у двух пациентов не было ответа, примерно у 77% отмечался подъем более 100 тыс/мм3, и 86% более 50 тыс/мм3. Однако при отмене иммуноглобулина только у 25% пациентов поддерживался достигнутый уровень тромбоцитов, что указывало на необходимость повторного введения каждый 21 день. Главной проблемой в применении IVIG оказалась их высокая стоимость. К тому же мировые запасы IVIG недостаточныљ для обеспечения возросших запросов в связи с расширением их клинического использования. В связи со сказанным IVIG чаще считаются резервными и используются в случае острого кровотечения или при необходимости срочно поднять уровень тромбоцитов при планирующемся проведении инвазивных процедур. Анти-Rh иммуноглобулин. Использование Анти-Rh-иммуноглобулина у неспленэктомированных пациентов с ВИЧ-ИТП это самостоятельный метод терапии. После назначения Анти-Rhиммуноглобулина ряду пациентов, Rh-позитивные эритроциты покрываются антителами, и в результате связываются с Fc рецепторами макрофагов селезенки с последующим фагоцитозом. Такие связанные с антителами эритроциты конкурируют с тромбоцитами за потенциальное место связывания, и в результате поднимается уровень тромбоцитов. По определению, такое лечение в некоторой степени грозит гемолизом эритроцитов, с последующим снижением уровня гемоглобина. В связи с этим, необходимым “условием” эффективной терапии с применением анти-Rh (D) является адекватный исходный уровень гемоглобина, положительный Rh, наличие селезенки, где Rh+ эритроциты конкурентно связываются макрофагами и фагоцитируются. Оксенхендлер и коллеги пролечили 14 пациентов с ВИЧ-ИТП, получавших Анти-Rh-иммуноглобулин по 25мкг/кг в/в в течение 30 минут два дня подряд. 9 (83%) из 11 пациентов ответили повышением уровня тромбоцитов >50 тыс/мм3, ответ был отмечен в среднем через 4 дня (3-12 дней) и продолжался в среднем 13 дней (0-37дн.). Поддерживающая терапия назначалась в дозе 13-25 мкг/кг в/в каждые 2-4 недели, в результате долгосрочный ответ продолжался >6 месяцев у 70% пациентов. Субклинический гемолиз имел место во всех случаях с падением гемоглобина на 0,4-2,2 г. Гриндери и коллеги в последствииљ подтвердили эти результаты, а также изучили возможность в/м использования анти-D иммуноглобулина в качестве поддерживающего лечения после успешной в/в индукционной терапии. Провели анкетирование среди пациентов, получающих с поддерживающей целью Анти-Rh в/м в дозе 6-13 мкг/кг/нед. После фазы индукции 83% пациентов достигли уровня тромбоцитов>50 тыс./мм3. Этот ответ сохранялся длительное время у 85%. Задолго до этого при исследовании 27 ВИЧ-негативных пациентов, была установлена большая эффективностьљ дозы в 75 мкг/кг/д, по сравнению с дозой в 50 мкг/кг/д. Данный режим был апробирован у пациентов с ВИЧ-ИТП. Стало очевидным, что Анти-Rh-иммуноглобулин может надежно и эффективно использоваться при лечение ИТП у ВИЧ-инфицированных, со стоимостью лечения примерно в 10 раз ниже, чем при использовании IVIG. Даназол. Даназол с некоторым успехом применялся при лечении ИТП “de novo”, в дозе 400-800 мг ежедневно. У большинства пациентов был получен ответ примерно в течение месяца, в виде повышения числа тромбоцитов более 50тыс/мм3. Даже более низкая дозировка (50 мг/д) может быть эффективной у некоторых пациентов, с увеличением среднего времени ответа до 3,5 месяцев. Даназол действует посредствам модулирования поверхностных макрофагальных Fc рецепторов, в результате связывание тромбоцитов с антителами на поверхности затрудняется. Итак при изучении большой группы пациентов с ВИЧ-ИТП, в ряде случаев была описана эффективность. Применение даназола ограничено группой пациентов, потерпевших неудачу при лечении другими стандартными препаратами. Спленэктомия. Спленэктомия в течение многих лет эффективно используется при лечении ИТП “de novo” в случае резистентности к кортикостероидам и ассоциируется с долгосрочным эффектом у 60% пациентов. В начале эпидемии СПИДа поступали сведения о быстрой прогрессии клиники СПИДа после спленэктомии, и данная процедура у этих пациентов перестала применяться. В последнее время Оксенхендлер с соавт. доложили о долгосрочной выживаемости после спленэктомии у 37% из группы в 185 человек с ВИЧ-ИТП. Спленэктомия была в конечном итоге выполнена у 68 таких пациентов, в среднем спустя 13 месяцев от момента диагностики ВИЧ-ИТП. Средний уровень тромбоцитов до спленэктомии составлял 18 тыс/мм3, и поднялся до 223 тыс/мм3 после спленэктомии. Ответ наблюдался у 92% пациентов, с полным ответом (трц более 100тыс/мм3) в 85%. Поддержание достигнутого уровня тромбоцитов дольше 6 месяцев было документировано в 82% случаев. Сравнивая выживаемость и темпы прогрессии СПИДа у 68 спленэктомированных пациентов с теми, кто не был подвергнут данной процедуре (117 чел), различий обнаружено не было, что свидетельствует о том, что спленэктомия не ускоряет прогрессию СПИДа. К подобным выводам пришли и Кемени с соавт.в группе из 22 спленэктомированных пациентов с ВИЧ-ИТП. Вмешательство оказалось эффективным у всех и не привело к более быстрой прогрессии СПИДа. Что важно, примерно у 5,8% у пациентов подвергнутых спленэктомии (Оксенхендлер с соавт.) развилась фульминантная инфекция: I – стрептококковый менингит, II – сепсис, вызванныйљ haemophilis influenzae. Это говорит о том, что перед операцией пациентам должна проводиться профилактическая вакцинация и безопасность вмешательства может быть гарантирована лишь при наличии соответствующего антительного ответа к S. Pneumoniae и H influenzae. Кортикостероиды. Кортикостероиды остаются начальной терапией выбора у не инфицированных ВИЧ пациентов при ИТП “de novo”, и в дозе 1 мг/кг/д в 80-90% дают хороший эффект. Подобные результаты документировали у пациентов с ВИЧ-ИТП. Однако иммуносупрессивный эффект высоких доз кортикостероидов, делает эту терапию далекой от оптимальной у ВИЧ-инфицированных пациентов. Более того, потенциальное развитие фульминантной саркомы Капоши у ВИЧ-инфицированных мужчин с гомо/гетеросексуальной ориентацией, в сочетании с вирусом человеческим герпесом восьмого типа, после применения кортикостероидов уменьшает энтузиазм в отношении данной терапии. Выводы: Выбор и алгоритм терапии. Существует ряд методов лечения ВИЧ-ИТП. Выбор терапии при ВИЧ-ИТП. (т.4) 1. Зидовудин (1000 мг/д) Степень эффективности 70% Хороший ответ при исходном уровне тромбоцитов >20 тыс/мм3 2. Другие эффективные противоретровирусные препараты и их комбинации 3. Интерферон-альфа 4. Спленэктомия 5. IVIG или анти-Rh (D), используется только для достижения быстрого ответа при остром кровотечении или вмешательствах. 6. Даназол 7. Кортикостероиды 8. Потенциальная возможность не проводить лечения, если уровень тромбоцитов >20 тыс/мм3 IVIG используют для достижения быстрого подъема уровня тромбоцитов у пациентов с начавшимся кровотечением, или при запланированной иназивной процедуре. Несмотря на эффективность, их чрезмерно высокая стоимость препятствует длительному использованию. Для поддержания эффекта необходимо назначение каждые 2-4 недели. Также может применяться терапия Анти-Rhиммуноглобулином, стоящая в десять раз меньше. Однако ее осложнением является субклинический гемолиз с возможным снижением уровня гемоглобина на 10-20 г/л. Пациенты с уровнем гемоглобина <100г/л не могут получать эту терапию, равно как и резус отрицательные пациенты, и пациенты перенесшие спленэктомию. Зидовудин остается препаратом выбора для начала длительного лечения ВИЧ-ИТП, также могу быть эффективными другие антиретровирусные препараты. У пациентов не ответивших на вышеописанные методы лечения может быть использован интерферон-альфа (подкожно). В итоге, в случае полного провала предыдущей терапии может быть эффективной спленэктомия, обеспечивающая длительное благополучие примерно у 80%, однако может развиться постспленэкомический сепсис. И наконец пациенты с уровнем тромбоцитом >20 тыс/мм3 при отсутствии клиники кровотечения могут оставаться нелеченными, однако сохраняется риск кровоизлияния в мозг, что должно отслеживать. Тромботическая болезнь В ряде случаев докладывается о венозных тромбозах, сопровождающих ВИЧ-инфекцию. При проведении исследования (Multistate Adult and Adolescent Spectrum of HIV Disease Surveillance Project sponsored by the CDC) случаи тромбозов среди 42 935 ВИЧ-инфицированных пациентов установлено to be 2,6 per 1000 person-years, что значительно выше, чем в основной популяции. К факторам, предрасполагающим к тромботической болезни, относят возраст старше 45 лет, СМВ-ретиниты и другие инфекции, другие оппортунистические инфекции при СПИДе, иммобилизация, использование мегестрол ацетата, использование индинавира. Использование других противоретровирусных препаратов пол, раса, способ передачи ВИЧ, не связаны с повышенным риском тромбозов. Дополнительными факторами, имеющими этиологическое значение при тромбоэмболических нарушениях ассоциированных с ВИЧ, являются: приобретенный дефицит протеина S, антитела к антикардиолипину, дефицит кофактора гепарина II и другие. Выводы. ВИЧ-инфекция связана со множеством нарушений љгемопоэза, заключающихся в отклонениях на уровне гемопоэтических стволовых клеток, расстройствах костномозгового микроокружения и нарушении продукции љгемопоэтических ростовых факторов, влияющих на продукцию и функционирование клеток крови. Различных инфекций и опухоли могут изменять продукцию клеток крови. Для нормализации гемопоэза применяется множество препаратов. Специфическая оценка љцитопений зависит от типа первичного повреждения клеток крови, а выбор специфического лечения зависит от варианта расстройства, что очерчено в данном тексте и таблицах. References 1. Mitsuyasu R. AIDS Clin Review 1993/4. Marcel Dekker; 1993:189-210. 2. Zon LI, Arkin C, Groopman JE. Hematologic manifestations of the human immunodeficiency virus (HIV). Semin Hematol. 1988;25:208-219. 3. Moses A, Nelson J, Bagby GC Jr. The influence of human immunodeficiency virus-1 on hematopoiesis. Blood. 1998;91:1479-1495. 4. Bagnara GP, Zauli G, Giovanni M, Re MC, Furlini G, LaPlaca M. Early loss of circulating hematopoietic progenitors in HIV-1 infected subjects. Exp Hematol. 1990;18:426. 5. Folks TM, Kessler SW, Orenstein JM, et al. Infection and replication of HIV-1 in purified progenitor cells of human bone marrow. Science. 1988;242:919-922. 6. Shen H, Cheng T, Preffer FI, et al. Intrinsic human immunodeficiency virus type 1 resistance of hematopoietic stem cells despite coreceptor expression. J Virol. 1999;73:728-737. 7. Koka PS, Jamieson BD, Brooks DG, Zack JA. Human immunodeficiency virus type 1 induced hematopoietic inhibition is independent of productive infection of progenitor cells in vivo. J Virol. 1999;73:9089-9097. 8. Louache F, Debili N, Narandin A, Coulombel L, Vainchenker W. Expression of CD4+ by human hematopoietic progenitors. Blood. 1994;84:3344-3355. 9. Deichmann M, Kronenwett R, Haa R. Expression of the human immunodeficiency virus type 1 co-receptors, CXCR-4 (fusin, LESTR) and CKR-5 in CD34+ hematopoietic progenitor cells. Blood. 1997;89:3522-3528. 10. Molina JM, Scadden DT, Sakaguchi M, et al. Lack of evidence for infection of or effect on growth of hematopoietic progenitor cells after in vivo or in vitro exposure to human immunodeficiency virus. Blood. 1990;76:2476-2482. 11. De Luca A, Teofili L, Antinor A, et al. Hematopoietic CD34+ progenitor cells are not infected by HIV-1 in vivo, but show impaired clonogenesis. Br J Haematol. 1993;85:20. 12. Schwartz BN, Kessler SW, Rothwell SW, et al. Inhibitory effects of HIV-1 infected stromal cell layers on the production of myeloid progenitor cells in human long term bone barrow cultures. Exp Hematol. 1994;22:1288-1296. 13. Moses AU, Williams S, Henevild ML, et al. Human immunodeficiency virus infection of bone marrow endothelium reduces induction of stromal hematopoietic growth factors. Blood. 1996;87:919-925. 14. Scadden DT, Zeira M, Woon A, et al. Human immunodeficiency virus infection of human bone marrow stromal fibroblasts. Blood. 1990;76:317-322. 15. Henry DH, Beall GN, Benson CA, et al. Recombinant human erythropoietin in the treatment of anemia associated with human immunodeficiency virus infection and zidovudine therapy. Ann Intern Med. 1992;117:739-748. 16. Keiser P, Rademacher S, Smith JW, Skiest D, Vadde V. Granulocyte colony stimulating factor use is associated with decreased bacteremia and increased survival in neutropenia HIVinfected patients. Am J Med. 1998;104:48-55. 17. Becker AJ, McCulloch EA, Till JE. Cytological demonstration of the clonal nature of spleen colonies derived from transplanted mouse marrow cells. Nature. 1963;197:452-454. 18. Spangrude GJ, Heimfeld S, Weissman IL. Purification and characterization of mouse hematopoietic stem cells. Science. 1988;241:58-62. 19. Berardi AC, Wang A, Levine JD, Lopez P, Scadden DT. Functional isolation and characterization of human hematopoietic stem cells. Science. 1995;267:104-108. 20. Maxwell AP, Lappin TRJ, Johnson CF, et al. Erythropoietin production in kidney tubular cells. Br J Haematol. 1990;74:535. 21. Kaushansky K, Lok S, Holly RD, et al. Promotion of megakaryocyte progenitor expansion and differentiation by the c-mpl ligand thrombopoietin. Nature. 1994;369:568. 22. Armitage JO. Emerging applications of recombinant human granulocyte-macrophage colony stimulating factor (sargramostim). Blood. 1998;92:4491-4508. 23. Spivak JL, Barnes DC, Fuchs E, Quinn TC. Serum immunoreactive erythropoietin in HIV infected patients. JAMA. 1989;261:3104-3107. 24. Bahner I, Kearns K, Coutinho S, Leonard EH, Kohn DB. Infection of human marrow stroma by HIV-1 is both required and sufficient for HIV-1 induced hematopoietic suppression in vitro: demonstration by gene-modication of primary human stroma. Blood. 1997;90:1787-1798. 25. Sullivan PS, Hanson DL, Chu SY, Jones JL, Ward JW. Epidemiology of anemia in human immunodeficiency virus infected persons: results from the Multistate Adult and Adolescent Spectrum of HIV Disease Surveillance Project. Blood. 1998;91:301-308. 26. Mocroft A, Kirk O, Barton SE, et al. Anaemia is an independent predictive marker for clinical prognosis in HIV infected patients from across Europe. AIDS. 1999;13:943-950. 27. Moore RD, Forney D. Anemia in HIV infected patients receiving highly active antiretroviral therapy. J Acquir Immune Defic Syndr. 2002;29:54-57. 28. Sipsas NV, Kokori SI, Ionnidis JPA, et al. Circulating autoantibodies to erythropoietin are associated with human immunodeficiency virus type 1 related anemia. J Infect Dis. 1999;180:2044-2047. 29. Seneviratne LS, Tulpule A, Mummaneni M, et al. Clinical, immunological and pathologic correlates of bone marrow involvement in 253 patients with AIDS-related lymphoma. Blood. 1998;92:244A. 30. Walker RE, Parker RI, Kovacs JA, et al. Anemia and erythropoiesis in patients with the acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) and Kaposi sarcoma treated with zidovudine. Ann Intern Med. 1988;108:372-376. 31. Richman DD, Fischl MA, Grieco MH, et al. The toxicity of azidothymidine (AZT) in the treatment of patients with AIDS and AIDS-related complex: A double-blind, placebo-controlled trial. N Engl J Med. 1987;317:192-197. 32. Genne D, Sudre P, Anwar D, et al. Causes of macrocytosis in HIV infected patients not treated with zidovudine. J Infect. 2000;40:160-163. 33. Anderson LJ. Human parvoviruses. J Infect Dis. 1990;161:603-608. 34. Frickhofen N, Abkowitz JL, Safford M, et al. Persistent B19 parvovirus infection in patients infected with human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1): a treatable cause of anemia in AIDS. Ann Intern Med. 1990;113:926-933. 35. Rarick MU, Espina B, Mocharnuk R, Trilling Y, Levine AM. Thrombotic thrombocytopenic purpura in patients with human immunodeficiency virus infection: a report of three cases and review of the literature. Am J Hematol. 1992;40:103. 36. Telen MJ, Roberts KB, Bartlett JA. HIV associated autoimmune hemolytic anemia: report of a case and review of the literature. AIDS. 1990;3:933-937. 37. McGinniss MH, Macher AM, Rook AH, Alter HJ. Red cell autoantibodies in patients with acquired immune deficiency syndrome. Transfusion. 1986;26:405-409. 38. Gupta S, Licorish K. The Coombs' test and the acquired immunodeficiency syndrome. Ann Intern Med. 1984;100:462. 39. Toy PTCY, Reid ME, Burns M. Positive direct antiglobulin test associated with hyperglobulinemia in AIDS. Am J Hematol. 1985;19:145-150. 40. Harriman GR, Smith PD, Horne MK, et al. Vitamin B12 malabsorption in patients with acquired immunodeficiency syndrome. Arch Intern Med. 1989;149:2039-2041. 41. Herbert V, Fong W, Gulle V, Stopler T. Low holotranscobalamin II is the earliest serum marker for subnormal vitamin B12 (Cobalamin) absorption in patients with AIDS. Am J Hematol. 1990;34:132-139. 42. Levine AM, Berhane K, Masri-Lavine L, et al. Prevalence and correlates of anemia in a large cohort of HIV-infected women: Women's Interagency HIV Study. J Acquir Immune Defic Syndr. 2001;26:28-35. 43. Moore RD, Keruly JC, Chaisson RE. Anemia and survival in HIV infection. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol. 1998;19:29-33. 44. Levine A, Berhane K, Sanchez MN, et al. Relationship between highly active anti-retroviral therapy (HAART), anemia and survival in a large cohort of HIV infected women (Women's Interagency HIV Study - WIHS). Program and abstracts of the XIII International AIDS Conference; July 9-14, 2000; Durban, South Africa. Abstract MoPeB2180. 45. Lundgren JD, Mocroft A, Gatell JM, et al. A clinically prognostic scoring system for patients receiving highly active antiretroviral therapy: Results from the EuroSIDA Study. J Infect Dis. 2002;185:178-187. 46. Huang SS, Barbour JD, Deeks SG, et al. Reversal of human immunodeficiency virus type 1 associated hematosuppression by effective antiretroviral therapy. Clin Infect Dis. 2000;30:504510. 47. Isgro A, Mezzaroma I, Aiuti A, et al. Recovery of hematopoietic activity in bone marrow from human immunodeficiency virus type 1 infected patients during highly active antiretroviral therapy. AIDS Res Hum Retroviruses. 2000;16:1471-1479. 48. Henry DH, Beall GN, Benson CA, et al. Recombinant human erythropoietin in the treatment of anemia associated with human immunodeficiency virus (HIV) infection and zidovudine therapy: Overview of four clinical trials. Ann Intern Med. 1992;117:739-748. 49. Demetri G, Wade J, Cella D. Epoetin alfa improves quality of life in cancer patients receiving cytotoxic treatment independent of disease response: prospective clinical trial results. Blood. 1997 90:175a. 50. Miles SA. The use of hematopoietic growth factors in HIV infection and AIDS-related malignancies. Cancer Invest. 1991;9:229-238. 51. Levine AM, Deyton L, Saag M, et al. Weekly dosing with epoietin alfa in HIV infected patients with anemia: Interim data. Program and abstracts of the 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; September 26-29, 1999; San Francisco, California. Abstract 1313. 52. Volberding P. Consensus statement: anemia in HIV infection--current trends, treatment options, and practice strategies. Anemia in HIV Working Group. Clin Therapeutics. 2000;22:1004-1020. 53. Glaspy J, Bukowski R, Steinberg D, Taylor C, Tchekmedyian S, Vadhan-Raj S. Impact of therapy with epoietin alfa on clinical outcomes in patients with nonmyeloid malignancies during cancer chemotherapy in community oncology practice. J Clin Oncol. 1997;15:1218-1234. 54. Gabrilove JL, Cleeland CS, Livingston RB, Sarokhan B, Winer E, Einhorn LH. Clinical evaluation of once weekly dosing of epoetin alfa in chemotherapy patients: Improvements in hemoglobin and quality of life are similar to three times weekly dosing. J Clin Oncol. 2001;19:2875-2882. 55. Abrams DI, Steinhart C, Frascino R. Epoetin alfa therapy for anemia in HIV infected patients: impact on quality of life. Int J STD AIDS. 2000;11:659-665. 56. Revicki DA, Brown RE, Henry DH, et al. Recombinant human erythropoietin and health-related quality of life of AIDS patients with anemia. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol. 1994;7:474-484. 57. Saag MS, Levine AM, Leitz GJ, Bowers PJ. Once weekly epoetin alfa increases hemoglobin and improves quality of life in anemic HIV-positive patients. Program and abstracts of the 39th Annual Meeting of the Infectious Diseases Society of America; October 27, 2001; San Francisco, California. Abstract 708. 58. Smith RE Jr, Jaiyesimi IA, Meza LA, et al. Novel erythropoiesis stimulating protein (NESP) for the treatment of anemia of chronic disease associated with cancer. Brit J Cancer. 2001;84:(suppl 1):24-30. 59. Glaspy J, Jadeja J, Justice G, et al. Darbepoetin alfa administered every 1 or 2 weeks alleviates anemia (with no loss of dose efficiency) in patients with solid tumors. Program and abstracts of the 43rd Annual Meeting of the American Society of Hematology; December 7-11, 2001; Orlando, Florida. Abstract 1256. 60. Jain R. Use of blood transfusion I management of anemia. Med Clin North Am. 1992;76:727744. 61. Snyder EL. Transfusion reactions. In: Hoffman R, Benz EJ Jr, Shattil SH, et al, eds. Hematology Basic Principles and Practice. 3rd ed. New York, NY. Churchill Livingstone; 2000:2300-2310. 62. Mudido PM, Georgs D, Dorazio D, et al. Human immunodeficiency virus type 1 activation after blood transfusion. Transfusion. 1996;36:860-865. 63. Sloand E, Kuman P, Klein HJG, Merritt S, Sacher R. Transfusion of blood components to persons infected with human immunodeficiency virus type 1: relationship to opportunistic infection. Transfusion. 1994;34:48-53. 64. Collier AC, Kalish LA, Busch MP, et al. Leukocyte reduced red blood cell transfusions in patients with anemia and human immunodeficiency virus infection: the Viral Activation Transfusion Study: a randomized controlled trial. JAMA. 2001;285:1592-1601. 65. Vamvakas EC, Blajchman MA. Deleterious clinical effects of transfusion associated immunomodulation: fact or fiction? Blood. 2001:97:1180-1195. 66. Murphy M, Metcalfe P, Waters A. Incidence and mechanism of neutropenia and thrombocytopenia in patients with human immunodeficiency virus infection. Br J Haematol. 1987;66:337-340. 67. Bagnara GP, Zauli G, Giovannini M, Re MC, Furlini G, La Placa M. Early loss of circulating hemopoietic progenitors in HIV-1 infected subjects. Exp Hematol. 1990;18:426. 68. Leiderman I, Greenberg M, Adelsberg B, et al. A glycoprotein inhibitor of in vitro granulopoiesis associated with AIDS. Blood. 1987;70:1267-1272. 69. Mauss S, Steinmetz HT, Willers R, et al. Induction of granulocyte colony-stimulating factor by acute febrile infection but not by neutropenia in HIV seropositive individuals. J Acquir Immune Defic Syndr Human Retrovirol. 1997;14:430-434. 70. Elis M, Gupta S, Galant S, et al. Impaired neutrophil function in patients with AIDS or AIDSrelated complex: A comprehensive evaluation. J Infect Dis. 1988;158:1268-1276. 71. Bodey GP, Buckley M, Sathe US, et al. Qualitative relationships between circulating leukocytes and infection in patients with acute leukemia. Ann Intern Med. 1966;64:328-340.