Клиника и терапия биполярной депрессии
advertisement
С.Н. Мосолов, Е.Г. Костюкова, А.В. Ушкалова КЛИНИКА И ТЕРАПИЯ БИПОЛЯРНОЙ ДЕПРЕССИИ Москва 2009 ___________________________________________________________________________ Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г., Ушкалова А.В. Клиника и терапия биполярной депрессии / С.Н. Мосолов С.Н., Е.Г. Костюкова, А.В. Ушкалова.— М.: АМА-ПРЕСС, 2009 - 48 с. ISBN 978-5-99D17D4-4-5 © Мосолов С.Н., 2009 © ООО «АМА-ПРЕСС», 2009 1 Обоснованность диагностического разделения депрессии в рамках биполярного аффективного расстройства (БАР) и рекуррентного депрессивного расстройства подтверждена многочисленными исследованиями — не только клиническими, но и биологическими. С клинической точки зрения, такое разделение имеет колоссальное значение для выбора терапевтической тактики, так как для пациентов, перенесших хотя бы один маниакальный эпизод, терапия последующих депрессивных состояний должна проводиться с учетом существующего риска развития очередной мании. Между тем именно дифференциальный диагноз биполярной депрессии (БД) и рекуррентного депрессивного расстройства зачастую представляет наибольшую сложность. Многолетнее наблюдение, проведенное в США, показало, что почти у 50% молодых пациентов с диагнозом «рекуррентная депрессия» в последующем выявляется биполярный тип течения аффективного расстройства, т.е. они переносят хотя бы один эпизод гипомании или мании (Grunze с соавт., 2002). Такое течение заболевания H.Akiskal (1999) определил как «ложное униполярное расстройство», включив его в биполярный спектр. По данным H.Akiskal, у 10,7-27,4% больных, перенесших два или несколько эпизодов депрессии, ошибочно диагностируется рекуррентное депрессивное расстройство, в то время как на самом деле эти эпизоды являются начальным этапом БАР. По мнению G.S. Sachs (2004), такие ошибки связаны, прежде всего, с несовершенством современных систем диагностики, которые не учитывают особенностей клинической симптоматики. Так, депрессивный эпизод, с которого дебютирует БАР приблизительно у половины пациентов, дает основание для диагностики униполярного расстройства настроения до тех пор, пока не разовьется первое маниакальное или гипоманиакальное состояние. Кроме того, в соответствии с МКБ-10 диагноз БАР ставится при наличии в течении заболевания хотя бы одного маниакального или смешанного эпизода и депрессивного эпизода, а БАР-II включено лишь в подрубрику «Другие биполярные аффективные нарушения» (F31.8) наряду с рекуррентными маниакальными эпизодами. Не указываются даже диагностические критерии БАР-II, хотя исследования феноменологии, наследственности и течения этого типа БАР определяют его как самостоятельное заболевание с крайне низкой вероятностью трансформации в БАР-1 (Coryell W. с соавт, 1995). В Американских диагностических критериях (DSM-IV) закреплена дифференцировка на БАР I типа и II типа. При этом для диагностики БАР-1 необходимо наличие хотя бы одного эпизода развернутой мании или смешанного состояния и депрессии, а БАР-И предполагает наличие хотя бы одного развернутого депрессивного и хотя бы одного гипоманиакального эпизода (но не развернутой мании или смешанного состояния). При диагностике аффективного эпизода современные операциональные критерии не учитывают особенностей клинической симптоматики, а критерии аффективных расстройств не принимают во внимание такие важные факторы, как возраст манифестации, наследственность и течение болезни. Большая достоверность диагностики может быть достигнута введением информации, собранной по различным направлениям, которые обычно используются для уточнения психиатрического диагноза. Это может быть достигнуто при использовании предложенного G.Sachs (2004) индекса бипо-лярности (см. Приложения — Индекс биполярности), который позволяет оценить в баллах (от 0 до 20) наличие у пациента пяти наиболее характерных для БАР признаков: 1) характеристика эпизода; 2) возраст манифестации; 3) течение болезни; 4) эффект терапии; 5) наследственность. Представленная ниже теоретическая модель случая будет оцениваться максимальной суммой баллов по индексу биполярности, равной 100, когда каждый из признаков в максимальной степени соответствует БАР (табл. 1). Таблица 1. Пример диагностики БАР по индексу биполярности Характеристика эпизода Документированный эпизод острой мании или смешанного состояния с отчетливой эйфорией, идеями величия или экспансивностью, не свя20 баллов занные с наличием соматического заболевания или другими вторичными этиологическими причинами. Возраст манифестации 20 баллов Возраст 15-19 лет Течение болезни 20 баллов Повторные маниакальные эпизоды разделенные периодами полного выздоровления Эффект терапии 20 баллов Полное выздоровление в течение 4 недель терапии нормотимическими препаратами Наследственность 20 баллов Хотя бы у одного родственника первой линии диагностировано БАР Такая оценочная система переводит понятие биполярности из категориальной плоскости в континуальную, что в большей степени удовлетворяет потребностям клинической практики и позволяет улучшить качество диагностики БАР. Современные широкомасштабные международные исследования постоянно предоставляют убедительные доказательства в пользу концепции широкого спектра биполярных расстройств. Считается, что такая концепция расширяет территорию расстройств биполярного спектра до 50% от всех рас2 стройств настроения (Akiskal H.S. и соавт., 1988; Cassano G.B. и соавт., 1992; Benazzi R, 1997; Hantouche E.G. и соавт., 1998 и др.), вопреки существующим представлениям о том, что распространенность большой депрессии и дистимии составляет не менее 80% в ряду этих заболеваний. К расстройствам биполярного спектра относят пограничное БАР-И, аффективный темперамент (гипертимиче-ский, дистимический, циклотимический, раздражительный), БАР-Ш (циклотимия), БАР-IV, БАР-V и БАР-VI, включающие пациентов с наследственной отягощенностью БАР, униполярной манией, манией, вызванной антидепрессантами, гипертим-ной депрессией и пр. (Akiskal H.S. с соавт., 1999). Очевидно, что частота встречаемости БАР достаточно высока и выявление данной патологии требует прицельного внимания врачей. Учитывая сказанное, скрининг на выявление БАР должен проводиться у всех пациентов с депрессией. Для скрининга больных БАР используют различные шкалы и опросники. Опросник нарушений настроения (Mood Disorder Questionnaire - MDQ) позволяет выявить симптомы мании или гипомании, диагностическая шкала биполярного спектра (Bipolar Spectrum Diagnostic Scale - BSDS) - наиболее тонкие признаки БАР-И (Vieta E., 2006), индекс биполярности (Sachs G., 2004) - оценить «степень биполярности» у каждого конкретного пациента. По данным J.D. Lish и соавт. (1994), 73% пациентов с БАР первоначально ставится ошибочный диагноз, и в дальнейшем правильный диагноз устанавливается лишь спустя в среднем 8 лет после обследования тремя разными врачами; 59% пациентов переживают первый эпизод в детстве или подростковом возрасте, при этом более половины из них не получают лечения в течение последующих пяти и более лет. 15% больных БАР совершают суицид (Goodwin F.K., Jamison K.R., 1990). Женщины, заболевшие в возрасте 25 лет, в отсутствие адекватного лечения в среднем могут потерять 5 лет жизни, 12 лет нормального здоровья и 14 лет нормального социального функционирования (Medical Practice Project, 1979). Часто на первом этапе заболевания БАР ошибочно диагностируется как шизофрения и/или алкогольная или лекарственная зависимость, но чаще всего — как рекуррентная депрессия. У 5-20% больных первоначально поставленный диагноз рекуррентной депрессии впоследствии меняется на диагноз БАР (Bebbington P. и соавт., 1995). Особенно это характерно для БАР-И, протекающего без развернутых маниакальных эпизодов. В исследовании 600 больных БАР выяснилось, что у 69% первый диагноз был иным (Hirschfeld и соавт., 2003). Причем в среднем диагноз менялся более трех раз, а для установки правильного диагноза им потребовалось около 10 лет. У 60% больных первым диагнозом была рекуррентная депрессия, а вторым - тревожное расстройство. Известно, что больные БАР проводят примерно половину жизни в болезненном состоянии, из них наибольшую часть времени занимают депрессивные фазы (Judd L. с соавт., 2002). Клинически более чем в 50% случаев БАР манифестацию заболевания (Roy-Byrne P.P. и соавт., 1985; Lish J.D. и соавт, 1994) знаменует депрессия, сразу же создавая дилемму дифференциальной диагностики рекуррентной депрессии и БАР. Ориентиром для ее разрешения могут быть описанные РВ. Mitchell и соавт. (2001) клинические особенности БД, отличающие ее от рекуррентной. К ним относятся психомоторная заторможенность, такие атипичные симптомы, как гиперфа-гия, гиперсомния (вместо нейровегетативной симптоматики) и психотические включения. Различием двух заболеваний является также и то, что БАР одинаково часто встречается у мужчин и женщин и имеет начало в более раннем возрасте. Кроме того, БД имеет тенденцию к более быстрому развитию и формированию симптоматики, большую частоту и меньшую длительность в сравнении с рекуррентной (Perris С, 1966; Keller М.В. и соавт., 1986; Coryell W. и соавт., 1993; Compton М.Т., Nemeroff СВ., 2000). Основные дифференциально-диагностические ориентиры униполярной и биполярной депрессии, предложенные Т. Suppes с соавт. (2005), представлены в табл.2. Таблица 2. Особенности течения заболевания, позволяющие дифференцировать БД с униполярной депрессией (Suppes Т. с со-авт.,2005) Униполярная депрессия Обычно возникает после 25 лет Биполярная депрессия Обычно возникает до 25 лет Развитию может предшествовать длительный пеЭпизоды могут иметь острое начало (дни или часы) риод постепенного утяжеления симптомов Часто носит периодичный или сезонный характер Биполярность можно заподозрить в случае возникновения на фоне лечения антидепрессантами мании/гипомании Отсутствие мании или гипомании в анамнезе Характерна высокая степень наследования, часто встречается в семьях Наличие в анамнезе периодов мании, гипомании или повышенной деятельности и пониженной потребности во сне 3 На практике БД часто имеет черты смешанности, т. е. элементы маниакальной симптоматики. В то же время в случаях отсутствия отчетливого маниакального или гипо-маниакального эпизода в анамнезе однозначная дифференциальная диагностика биполярной или униполярной депрессии крайне затруднительна, и эта диагностическая неопределенность неизбежно обусловливает особенности клинического ведения пациента (Malhi G.S., Vieta E., 2001; Костюкова Е.Г., Мосолов С.Н., 2003). Учитывая возможность развития маниакальной или гипоманиакальной фазы, которые субъективно не оцениваются как болезненные, пациент должен регулярно наблюдаться у специалиста, даже в периоды интермиссий. Частое развитие при БД психотических симптомов обусловливает необходимость ее дифференциальной диагностики с приступом шизофрении и шизоаффективного расстройства. Несколько реже БД приходится дифференцировать с расстройствами личности, злоупотреблением психотропными веществами и аффективными нарушениями, имеющими соматические или неврологические причины. Диагностическая неопределенность неизбежно ведет к необоснованным или неадекватным назначениям (в частности, антидепрессантов и классических нейролептиков), что, как правило, приводит к утяжелению течения основного заболевания. В большинстве случаев БАР депрессивные фазы преобладают над маниакальными в общей картине заболевания. Они также имеют большую склонность к затяжному течению и хронификации (Kupfer D.J. и соавт., 2000). Стратегия терапии депрессии при БАР не может ограничиваться только задачами купирования очередной фазы без учета ее влияния на последующее течение основного заболевания. В частности, тактика применения антидепрессантов при БАР имеет свои особенности и ограничения по сравнению с правилами их назначения при депрессиях в рамках других нозологических категорий. Купирование острого эпизода депрессии улучшает качество жизни пациентов БАР и снижает риск суицида. Однако следует помнить, что депрессия в рамках БАР является лишь одним из множества симптомокомплексов, свойственных этому заболеванию, а само оно требует комплексной терапии, поэтому стратегия лечения БД должна строиться с учетом ее влияния на течение основного заболевания. Для лечения БД применяются препараты различных фармакологических групп, характеристика которых представлена ниже. АНТИДЕПРЕССАНТЫ В последние годы в разных странах были опубликованы клинические рекомендации по лечению БД, однако в них нет полного консенсуса. В частности, отсутствует единство мнений исследователей в отношении применения антидепрессантов, так как их использование сопряжено с риском развития инверсии фазы, которая считается неблагоприятным фактором, утяжеляющим общее течение БАР и увеличивающим риск последующих обострений (Мосолов С.Н. с соавт, 2008; Post R. с соавт, 1997; Ehnvall A., 2002). Примерно у 25% больных БАР бесконтрольное применение антидепрессантов может привести к учащению фазообразования и формированию быстроциклического и континуального течения (Wehr Т., 1987). В реальной психиатрической практике антидепрессанты при БД назначаются достаточно часто, при этом риск инверсии фазы и ее влияние на прогноз дальнейшего течения заболевания практически не принимаются во внимание (Baldessarini R.J. с соавт, 2007) (рис.1). Трициклические антидепрессанты (ТЦА) начали применять для лечения БАР с момента их введения в медицинскую практику в 1950-х годах. В ретроспективном анализе, включавшем 1755 пациентов с рекуррентной и 277 с биполярной депрессией, получавших ТЦА в клинике психиатрии Мюнхенского университета в 1980-1992 гг., не было выявлено существенных различий между группами по длительности пребывания больных в стационаре и по динамике показателей психометрических шкал, что является косвенным подтверждением эффективности ТЦА при БД. Другой анализ госпитализаций с 1920 по 1982 гг., проведенный в Швейцарии (Angst J., 1978), не выявил и увеличения числа смен фаз после начала использования ТЦА. Этот вывод, однако, был опровергнут проведенными в последующие годы контролируемыми исследованиями по оценке эффективности ТЦА при БД. 4 Мета-анализ 12 рандомизированных клинических исследований с участием 1089 пациентов, включавший как плацебо-контролируемые, так и сравнительные исследования, либо с другим антидепрессантом, либо с препаратами других групп (нормотимики, атипичные антипсихотики), показал, что риск инверсии фазы при лечении ТЦА значительно выше, чем при лечении селективными ингибиторами обратного захвата се-ротонина (СИОЗС) или ингибиторами МАО (10 против 3,2 %). В то же время, ТЦА оказались несколько более эффективны при БД, чем другие антидепрессанты, хотя различия не достигали статистической значимости (Gijsman H.c соавт, 2004). Поданным R. Рпепссоавт. (1973), ТЦА провоцируют инверсию фазы при БАР в 11-38% случаев, а результаты нескольких открытых исследований указывают на еще более высокую ее частоту (у 31-74% больных при монотерапии БД ТЦА) (Goodwin F.K.,1990). Частота инверсий имеет дозозависимый характер и тем выше, чем выше уровень применяемых доз. Риск развития инверсии фазы при назначении антидепрессантов нового поколения значительно ниже по сравнению с ТЦА (рис. 2). Например, мета-анализ данных по Паксилу, применявшемуся в достаточно высоких дозах, показал, что частота инверсий аффекта составляла 2-3% (Montgomery S.A., 1992) по сравнению с 11% для ТЦА. Аналогичные данные получены для всей группы СИОЗС по сравнению с группой ТЦА. По результатам двойного слепого исследования G.S. Sachs и соавт. (1994) сообщали также о значительно меньшем числе развития МС при лечении бупропионом (11%) по сравнению с де-зипрамином (50%). В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании присоединения пароксетина к литию не было обнаружено каких-либо преимуществ пароксетина по эффективности ни перед монотерапией литием, ни перед комбинацией ли-тий/имипрамин, хотя частота инверсии фазы в группе пароксетина была значительно ниже, чем в группе имипрамина (KetterT. A., Calabrese J.R., 2002) Флуоксетин, по сравнению с другими СИОЗС, несколько чаще вызывает инверсию фазы, что, возможно, связано с длительным периодом полувыведения его активного метаболита норфлуоксетина (7-10 дней), поэтому этот препарат нежелательно применять у пациентов, имеющих в анамнезе сведения о мании, индуцированной антидепрессантами (Altshuler L. с соавт., 2003). В проспективном двойном слепом исследовании при добавлении бупропиона или дезипрамина к базовой терапии нормотимиками оба препарата оказались одинаково эффективными. При этом инверсия фазы наблюдалась у 5 из 10 пациентов в группе дезипрамина и только у 1 из 9 пациентов, получавших бупропион (Sachs G., 2008). В сравнительном исследовании бупропиона, серталина и венлафаксина, применявшихся на фоне терапии нормотимиками у пациентов с БД I и II типа (п=174), во всех группах оказалось приблизительно равное число респондеров (49-53%) и число пациентов, достигших ремиссии (34-41%) (Post R.M. с соавт, 2006). При этом инверсия фазы значительно чаще отмечалась у пациентов, получавших венлафаксин. В открытом исследовании, включавшем 83 пациента с БД II, венлафаксин в виде монотерапии оказался более эффективным по сравнению с монотерапией литием (число респондеров - 58,1 % и 20%, число пациентов, достигших ремиссии, - 44,2% и 7,5%, соответственно) (Amsterdam J.D., 2008). В этом исследовании не выявлялось увеличения частоты инверсии фазы при применении венлафаксина. Поданным Александрова А.А. (2007), степень риска инверсии фазы определяется не только действием того или иного антидепрессанта, но и типом БАР. Так, при БАР I ее частота при лечении ТЦА достигает 70%, в то время как при БАР II типа - лишь 5-10% . Последний систематический обзор рандомизированных плацебо-контролируемых исследований применения антидепрессантов при биполярной депрессии в целом показал небольшой положительный эффект с относительно низкой частотой развития инверсии фазы для всех антидепрессантов, за исключением ТЦА (Gijsman H.J. с соавт, 2004). Показано, что при применении только тимоаналептиче-ской терапии полноценная ремиссия при БД (т. е. редукция симптоматики менее 7 баллов по шкале Гамильтона) отмечается лишь у 15-20% 5 больных. Более того, даже у пациентов с хорошим выходом в 20-25% случаев в течение 4 месяцев наблюдается рецидив, независимо от того, был продолжен или отменен прием антидепрессанта (Altshuler L.L. и соавт., 2003; Sachs G.S., 2003; Amsterdam J., 2005). Ретроспективные эпидемиологические данные также показывают, что у 19,5% больных в процессе недифференцированной антидепрессивной терапии в течение 12 недель развивается маниакальное или гипоманиакальное состояние (Truman E. и соавт., 2003). Более того, примерно у 25% больных БАР бесконтрольное применение антидепрессантов может привести к учащению фазообразования и формированию быстроциклическо-го и континуального течения (Wehr T.A., Goodwin F.K., 1987; Altshuler L.L. и соавт., 1995; Goldberg J. и соавт., 2001). Очевидно, что у значительного числа больных наблюдается улучшение при назначении им антидепрессантов. В то же время ни клиницисты, ни исследователи не могут достоверно дифференцировать эффект препарата и спонтанное улучшение состояния пациента (Sachs G., 2008). Кроме того, недавний анализ FDA обнаружил необъективность публикаций клинических исследований по эффективности антидепрессантов: большая часть исследований с отрицательным результатом не была опубликована, либо преподносилась как исследования с положительным результатом (например, инверсия фазы расценивалась как эффективное лечение). При адекватной оценке лишь 51% (вместо 93%) клинических исследований эффективности антидепрессантов можно было оценить как положительные, а 49% как исследования с отрицательным результатом (Turner E.H. с соавт., 2008). Несмотря на очевидные преимущества антидепрессантов нового поколения по сравнению с ТЦА при лечении БД и отсутствие каких-либо убедительных данных по длительности антидепрессивнои терапии, в целом рекомендуется ограничивать назначение тимоаналептиков минимальными сроками и уже на первом этапе терапии применять их в сочетании с препаратами нормотимического действия, позволяющими предотвратить инверсию фазы. Следует также избегать повторного применения тех антидепрессантов, при применении которых в предшествующих депрессивных эпизодах возникала инверсия фазы. НОРМОТИМИКИ По современным представлениям, нормотимики являются препаратами первого выбора при лечении БД. Эта группа включает в себя четыре основных препарата с доказанным нормотимическим действием: карбонат лития, вальпроат натрия, карбамазепин и Ламиктал (ламотриджин). Каждый из них обладает более или менее выраженным антидепрессивным эффектом, который, однако, существенно уступает эффективности антидепрессантов. Они также препятствуют развитию инверсии фазы, вызванной назначением антидепрессантов, часто неизбежным в периоды депрессивных состояний. Нормотимики должны назначаться с момента диагностики заболевания с последующим непрерывным приемом на протяжении жизни. Среди нормотимиков долгие годы лидирующие позиции занимали соли лития. Применение лития при БАР было основано на почти полувековом эмпирическом опыте и лишь позже поддержано результатами клинических исследований (Vieta E., 2006). Некоторые современные руководства по терапии БД рекомендуют литий как первый препарат, с которого следует начинать лечение биполярной фазы любой полярности (АРА, 2002). Эффективность лития в качестве средства актуальной терапии депрессий показана в нескольких плацебо-контролируемых исследованиях, однако число их незначительно, а группа испытуемых включала как пациентов с биполярной, так и с рекуррентной депрессией (Goodwin F.K., Jamison K.R., 1990). Хотя уровень доказательств в отношении наличия у лития антидепрессивной активности значительно ниже, чем в отношении его антиманиакального и профилактического действия, предполагают, что он обладает специфическими антисуицидальными свойствами (Ahrens В. с соавт., 2001). В ходе двойного слепого плацебо-контролируемого исследования было установлено, что монотерапия литием оказалась эффективной у 79% пациентов с БД и у 36% - с рекуррентной депрессией (Goodwin F.K. с соавт., 1990). Более поздний обзор 9 различных по дизайну плацебо-контролируемых исследований лития при БД, включавших в общей сложности 149 больных, обнаружил отчетливый антидепрессивный эффект в 36% случаев, еще у 79% больных была отмечена положительная динамика (Zornberg G.L., Pope H.G., 1993). В плацебо-контролируемом исследовании присоединения к литию антидепрессантов (имипрамина и пароксетина) у 117 амбулаторных больных с БД через 10 недель лечения эффективность во всех трех группах была примерно одинаковой (Nemeroff С.В. и соавт., 2001). Было также показано, что его антидепрессивная эффективность зависит от концентрации лития в крови. Целью данного исследования не было изучение собственно эффективности лития, однако он назначался в виде монотерапии пациентам контрольной группы. При добавлении пароксетина или имипрамина пациентам с высокими концентрациями лития в сыворотке крови (>0,8 ммоль/л) наблюдался такой же терапевтический эффект, как и при монотерапии литием, что позволило авторам сделать вывод о том, что при БД монотерапия литием является достаточно эффективным методом лечения, и препарат обладает собственным тимоаналептическим действием. Недостатком лития является медленное развитие его антидепрессивного эффекта, поэтому монотерапия литием в остром периоде депрессивной фазы в большинстве случаев оказывается недостаточной. Ограничивает возможность его применения при БД также значительное число побочных эффек6 тов, особенно при использовании в высоких дозах, и необходимость контроля концентрации препарата в крови. Терапевтическое окно концентраций лития в плазме крови, необходимое для достижения антидепрессивного действия, составляет 0,6-0,8 ммоль/л, однако при достижении этих концентраций возрастает частота побочных эффектов (Gelenberg А. I. с соавт., 1989). Исследования эффективности вальпроата при лечении БД весьма немногочисленны, а их результаты противоречивы. По данным G.S. Malhi с соавт. (2003), вальпроат обладает умеренными антидепрессивными свойствами. Он имеет более благоприятный по сравнению с солями лития профиль побочных эффектов и лучше переносится больными (Vieta E., 2006). В открытом исследовании вальпромида препарат был эффективен только у 24% больных, находящихся в депрессивной фазе (Lambert P.A., 1984). В открытом исследовании эффект дивальпроекса при лечении депрессии у больных БАР-П был положительным в 63% случаев, а в подгруппе пациентов, ранее не получавших антидепрессанты, число респондеров было еще выше - 82 % (Winsberg M.E., 2001). Однако в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, включавшем пациентов с БАР-1 и БАР-П (п = 45), эти результаты не подтвердились. К концу 8-й недели терапии достоверной разницы между долями пациентов, удовлетворяющих критериям выздоровления, в группах дивальпроекса (43%) и плацебо (27%) не наблюдалось (Lambert P.A., 1984). В конце исследования дивальпроекс не превосходил плацебо и при оценке по шкале Гамильтона, хотя на 2-й, 4-й и 5-й неделях этот показатель был достоверно лучше в группе, получавшей активный препарат. Предполагают, что статистические различия между эффектом дивальпроекса и плацебо в этом исследовании не были достигнуты в связи с недостаточной выборкой (Sachs G.S., Altshuler L.L. с соавт, 2001). Другое 8-недельное слепое плацебоконтролируемое исследование монотерапии дивальпроексом при БД не обнаружило разницы с плацебо (Sachs G. и соавт., 2001). Иные результаты были получены в более позднем 8-недельном двойном слепом рандомизированном исследовании с участием 25 амбулаторных больных с БАР-1, в котором вальпроат достоверно превосходил плацебо по способности уменьшать выраженность симптомов депрессии и тревоги (Davis L.L., 2005). Имеются данные о том, что вальпроат более эффективен при депрессии у больных с быстрой цикличностью или с БАР-И, по сравнению с БАР-1 (KetterT. А., CalabreseJ.R., 2002). Количество исследований по применению карбамазепина при БД ограниченно, и они охватывают небольшое число пациентов. Согласно результатам мета-анализа исследований с разным дизайном, включающих пациентов с рекуррентной и биполярной депрессией, ответ на терапию карбамазепи-ном наблюдался у 56% и 44% пациентов в открытых и контролируемых исследованиях соответственно (Post R.M. с соавт, 1997). Антидепрессивное действие карбамазепина выражено в меньшей степени, чем антиманиакальное, но больше, чем у лития и вальпроата. По мнению большинства исследователей (BallengerJ.C, PostR.M., 1980; Neumann J. и соавт, 1984; Post R.M., UhdeT.W., Roy-Byrne P.P. и соавт, 1986), антидепрессивный эффект карбамазепина достигается только в 30-50% случаев. Н.М. Kravitz и J.Fawcett (1987), основываясь на данных литературы, сообщили, что антидепрессивное действие карбамазепина наблюдалось в 52% случаев. В упоминавшемся ранее обзоре литературы L.S. Stromgren и S.Boiler (1985) подсчитали, что у 36-50% больных депрессией эффект терапии карбамазепина оценивался как умеренный или выраженный и у 10-25% - как слабый. В целом в литературе удалось найти 8 открытых и 4 небольших контролируемых исследования карбамазепина при БД, в общей сложности включавших 244 больных, из них 55% являлись респондерами к терапии, и у третьей части из них наблюдался выраженный эффект или эффект, определяющий клиническое выздоровление (Мосолов С. Н. с соавт, 2008). В то же время для подтверждения антидепрессивного эффекта карбамазепина при БД, как и для вальпроата, необходимы четко спланированные плацебо-контролируемые исследования на больших когортах больных. Кроме того, побочные эффекты этих препаратов, а также риск развития лекарственных взаимодействий в ряде случаев препятствуют проведению длительной терапии. Антидепрессивный эффектЛамиктала(ламотриджина) при БАР-1 показан в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у 195 больных (Calabrese J.R. и соавт, 1999) (рис. 3) 7 Через 7 недель положительный эффект терапии достигался более чем у половины больных в группе Ламиктала (ламо-триджина) (200 мг/сут) и почти у половины при применении дозы 50 мг/сут, что было статистически значимо выше по сравнению с группой плацебо. Анализ результатов исследования показал, что ламотриджин обладает дозозависимым эффектом при БД, который развивается достаточно быстро (в течение первых трех недель терапии). При этом он не вызывал инверсии аффекта. Следует отметить, что до настоящего времени исследований каких-либо препаратов в качестве монотерапии при БАР-1 с подобным строгим дизайном не проводилось. Данные об эффективности Ламиктала (ламотриджина) при БД были подтверждены результатами крупного муль-тицентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, включавшего 200 пациентов с БД I и II типа (Bowden C.L., 2002). Ламиктал (ламотриджин) во всех дозировках (100-400 мг/сутки) превосходил по эффективности плацебо, при этом более выраженным его эффект был у пациентов с БАР I типа по сравнению с БАР-И. В другом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, выполненном в перекрестном дизайне, у 31 больного с резистентной к терапии депрессией в рамках БАР-1 и БАР-И сравнивалась эффективность ламотриджина и габапентина (Frye M.A. с соавт., 2000). Эффект был зарегистрирован у 45% больных, принимавших ламотриджин, у 26% - габапентин и у 16% - плацебо. Хорошая переносимость Ламиктала (ламотриджина) как при кратковременном, так и при длительном использовании является его существенным преимуществом перед другими средствами этой группы. Наиболее частым побочным эффектом в группе ламотриджина была головная боль. Единственным серьезным, но редким побочным эффектом препарата было возникновение сыпи. Она развивалась у 0,3% пациентов при быстром повышении доз препарата, при их медленном титровании частота сыпи снижалась до 0,01%. Частота инверсии аффекта была сопоставима с таковой в группе плацебо. Еще одним антиконвульсантом, привлекающим к себе внимание в связи с потенциальной эффективностью при БД, является топирамат. В небольшом рандомизированном слепом исследовании присоединения к нормотимической терапии вальпроатом или литием антиконвульсанта топирамата или антидепрессанта бупропиона у 36 амбулаторных больных БД R.S. Mclntyre и соавт. (2002) обнаружили равную эффективность препаратов с существенной редукцией депрессивной симптоматики уже через 2 недели лечения (рис. 4). Число респондеров через 8 недель терапии при присоединении топирамата в средней дозе 176 8 мг/сут составило 56%, а бупропиона в дозе 250 мг/сут - 59%. Инверсии фазы не было зарегистрировано ни у одного больного. Наиболее частым побочным эффектом топирамата была потеря веса (в среднем 5,8 кг в течение 8 недель). Учитывая сказанное, монотерапия БД нормотимиками представляется целесообразной при легкой или умеренной выраженности симптоматики у больных, не имеющих суицидального риска. Во всех остальных случаях лечение должно проводиться антидепрессантами в сочетании с нормотими-ческими препаратами. АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ В последнее десятилетие появление в арсенале лекарственных средств атипичных антипсихотиков существенно расширило возможности терапии БАР, в том числе и его депрессивной фазы. Учитывая, что у 50% больных БАР на разных этапах заболевания наблюдается психотическая симптоматика, назначение им антипсихотиков становится практически неизбежным. Между тем применение классических нейролептиков у больных БАР ограничивается рядом факторов. Показано, что больные БАР более подвержены риску развития экстрапирамидной симптоматики и поздней дискинезии по сравнению с пациентами других диагностических групп (Ahlfors V.G. с соавт., 1981). Кроме того, хорошо известно депрессогенное действие классических нейролептиков. В связи с этим при выборе антипсихотического препарата предпочтение должно отдаваться атипичным антипсихотикам. Мета-анализ, включавший 21 рандомизированное и 13 нерандомизированных исследований, продемонстрировал значительное превосходство атипичных антипсихотиков перед классическими нейролептиками при лечении БД (Gao К.С. с соавт., 2005). В исследованиях оланзапина и кветиапина, помимо редукции психотической симптоматики и хорошей переносимости, установлено наличие у этих препаратов антидепрессивного эффекта. Так, в рандомизированном восьминедельном исследовании, включавшем 833 пациента с умеренной БД I типа, и монотерапия оланзапином (10 мг/сут) и его комбинация с флуоксетином достоверно превосходили плацебо по антидепрессивном эффекту (число респондеров 56,1; 39,0 и 30,4%, частота ремиссии -48,8; 32,8 и 24,5%, соответственно). При этом комбинированная терапия оланзапином и флуоксетином была достоверно более эффективной, чем монотерапия оланзапином. Среднее время достижения ремиссии по шкале MADRS для оланзапина составило 57 дней, для плацебо - 59 дней, а при комбинированной терапии - почти вдвое меньше - 32 дня. Наиболее частыми побочными эффектами были сонливость, повышенный аппетит, увеличение веса, сухость во рту (Tohen M. И. с соавт., 2003). Монотерапия кветиапином (600 или 300 мг/сут) значимо превосходила плацебо по эффективности и хорошо переносилась при лечении депрессивных эпизодов у 539 больных БАР (Calabrese J.R. с соавт, 2004). В группе кветиапина наблюдались следующие побочные эффекты: сухость во рту (у 43% больных), седация (31%), сонливость (26%) и головокружения (у 20%> больных). Исследование влияния кветиапина на симптоматику тревоги у 511 больных с БД показало статистически достоверно большую редукцию выраженности симптоматики по шкале НАМА в группе кветиапина по сравнению с плацебо (Macfadden W. с соавт., 2004). В других открытых исследованиях показано также отчетливое противотревожное действие кветиапина у депрессивных больных [Catapano-Friedman L, 2001; Corapcioglu А. и соавт., 2003]. Другое слепое исследование включало 16 больных резистентной депрессией, у которых предшествующая четырехнедельная терапия антидепрессантами оказалась неэффективной (Doree J.P. с соавт., 2004). Этим больным к антидепрессанту добавлялся кветиапин или литий на восемь недель. Комбинация антидепрессант/кветиапин оказалась статистически достоверно более эффективной по сравнению с комбинацией антидепрессант/литий как по числу респондеров (88% и 50% соответственно), так и по числу больных, достигших ремиссии (88%о и 38% соответственно). Антидепрессивный эффект рисперидона по результатам двойных слепых исследований, включавших небольшое число пациентов, остался недоказанным (Miller-Siecheneder F. с соавт., 1998; StahlS.M. с соавт., 2001), хотя, с другой стороны, он усиливал эффект циталопрама при терапевтически резистентных депрессиях в открытом исследовании с достаточным числом испытуемых (Rapaport M.N. с соавт., 2004). Двойными слепыми плацебо-контролируемыми исследованиями показано также наличие антидепрессивного действия у амисульприда при его применении в небольших дозах. Однако эти исследования касались депрессивных состояний в рамках диагностических категорий, отличных от БАР (Cassano G.B. с соавт., 2002). Его эффективность в качестве средства терапии БД требует дополнительного изучения. Атипичные антипсихотики оказывают действие не только на основную симптоматику депрессии, но также эффективны в отношении психотических симптомов. Они не вызывают инверсии фазы и обладают хорошей переносимостью. Обзор нескольких исследований, включающих в общей сложности около 300 больных, демонстрирует высокую эффективность ЭСТ при биполярной депрессии (Zornberg G.L., Pope Jr. H.G., 1993). Семь из них были сравнительными с антидепрессантами, в пяти из которых эффективность ЭСТ была значительно выше. J.J. Daly с соавт. (2001) провели сравнительное исследование эффективности унилатеральной и билатеральной ЭСТ у больных рекуррентной и биполярной депрессией. Различий 9 между двумя фенотипическими группами выявлено не было ни по общей эффективности, ни по степени симптоматического улучшения после проведенного курса ЭСТ В то же время у больных БД отмечалось более быстрое наступление эффекта, независимо от расположения электродов и использованной дозы импульсов. Рядом авторов применение ЭСТ при БД рекомендуется уже после первого неэффективного курса терапии антидепрессантом (Prudic J. с соавт., 1990; American Psychiatric Association, 2002). Недостаточная изученность терапевтических возможностей при БД в настоящий момент не позволяет однозначно сформулировать алгоритм лечения. В то же время большинство экспертов сходятся во мнении относительно общей тактики терапии, основная цель которой должна заключаться не только в купировании депрессивной симптоматики и предотвращении риска совершения суицидальных попыток, но и в предотвращении инверсии фазы. АЛГОРИТМ ТЕРАПИИ БД План терапии БД должен строиться на основании анализа множества индивидуальных факторов. Так, при решении вопроса о стационарном или амбулаторном проведении лечения необходимо учитывать не только тяжесть состояния и суицидальный риск, наличие или отсутствие психотической симптоматики, но также и анамнестические данные, касающиеся течения БАР, и условия микросоциального окружения пациента, и степень участия его близких в терапевтическом процессе. К примеру, терапия в условиях стационара может быть предпочтительна для одиноко проживающих больных, у которых БАР протекает сдвоенными фазами с быстрым переходом в развернутое маниакальное состояние, даже если депрессия имеет легкую или умеренную степень тяжести и не сопровождается суицидальными мыслями. В то же время если пациент имеет родных, способных обеспечить ежедневный контроль его состояния и сотрудничающих с врачом в терапевтическом процессе, проведение амбулаторной терапии возможно даже при достаточно выраженной депрессии. Терапию БД рекомендуется начинать с назначения нормотимических препаратов (рис. 5) для тех больных, которые не получают препараты этой группы. Если пациент уже получает нормотимик, на первом этапе терапии рекомендуется попытка увеличения его дозы, а при невозможности - смена нормотимика или добавление второго нормотимика. В этом случае решение основывается на анализе предшествующей эффективности и переносимости использованного для профилактики препарата. Очевидно, что при установленной неэффективности профилактического действия целесообразна замена нормотимика. В случае его частичной эффективности, например при редукции маниакальных фаз или существенном сокращении частоты, тяжести и длительности рецидивов, вероятно, следует рекомендовать использование комбинированной терапии двумя нормоти-мическими препаратами, применение которых должно быть продолжено с профилактической целью после купирования депрессии. Во всех случаях стратегия терапии с первых шагов купирования депрессивной симптоматики должна строиться с учетом последующего профилактического этапа. 10 Терапевтическая тактика для легкой, умеренной и тяжелой депрессии без психотических симптомов при БАР-1 и БАР-П идентична. При легкой и умеренной депрессии без суицидальных мыслей предпочтительнее монотерапия нормоти-миками (The Expert Consensus Guideline Series, 1996). Препаратами первого выбора являются Ламиктал (ламотриджин), антидепрессивная эффективность которого, по данным контролируемых исследований, сравнима с эффективностью антидепрессантов и карбонат лития. В случае известной инто-лерантности или противопоказаний к их применению, а также при наличии негативного опыта их использования в предшествующих депрессивных фазах возможно назначение карба-мазепина или вальпроата натрия. В случае неэффективности монотерапии нормотимиком возможно добавление в схему терапии второго препарата этой же группы или антидепрессанта, преимущественно СИОЗС, на минимально короткий срок, присоединение психотерапии. Также возможно присоединение к нормотимику кветиапина или комбинации олан-запин + флуоксетин. При использовании комбинированной терапии необходимо учитывать возможные лекарственные взаимодействия препаратов. При неэффективности второго курса возможна смена нормотимика и/или антидепрессанта, либо, в случае затяжных состояний, нарастающей социальной дезадаптации, — решение вопроса о применении ЭСТ При неэффективности ЭСТ проводят медикаментозные (сочетание антидепрессантов с инозитолом, агонистами дофамина, психостимуляторами, препаратами фолиевой или аскорбиновой кислоты, омега-3 жирными кислотами, тиреоидными гормонами, сочетания СИОЗС с литием или ламотриджином, миансерина с трициклическим антидепрессантом или ИМАО или СИОЗС и др.) и немедикаментозные (депривация сна, фототерапия, плазмаферез, нормобарическая гипоксия, лазеротерапия,транскраниальная магнитная стимуляция, рефлексотерапия, разгрузочно-диетическая терапия) мероприятия, применяемые при лечении резистентных к терапии депрессий (Мосолов С.Н., 1995; Post R.M. с соавт, 2003). Противорезистентная медикаментозная сочетанная терапия может проводиться только в условиях стационара, поскольку имеется высокий риск развития побочных явлений, связанных с лекарственными взаимодействиями используемых препаратов. Сочетанная терапия нормотимиком и антидепрессантом уже на первом этапе лечения рекомендуется при тяжелой депрессии или наличии суицидальных мыслей (The Expert Consensus Guideline Series, 1996). Также могут применяться комбинации нормотимика с кветиапином, нормотимик+ +оланзапин+флуоксетин. При неэффективности первого курса вначале рекомендуется попытка смены антидепрессанта, затем — нормотимика, либо применение ЭСТ. На втором этапе терапии также рекомендуется присоединение психотерапии. При неэффективности ЭСТ проводят противорезистент-ные мероприятия. 11 При тяжелой депрессии с психотической (галл юцинаторно-бредовой) симптоматикой рекомендуется использование комбинации нормотимика, антидепрессанта и атипичного антипсихотика или проведение ЭСТ как наиболее быстрого, безопасного и эффективного метода интенсивной обрывающей терапии уже на первом этапе лечения (Sachs G.S., 2004). Возможно также использование комбинаций нормотимик+ +кветиапин или нормотимик+оланзапин+флуоксетин. Для депрессии в рамках БАР-1 предпочтение отдается ЭСТ (The Expert Consensus Guideline Series, 1996), учитывая меньший риск инверсии фазы и развития развернутой мании при ее использовании, а при БАР-И выбором первой линии является комбинация нормотимика, антидепрессанта и антипсихотика. При неэффективности комбинированной фармакотерапии возможна замена препаратов в пределах каждой из групп в зависимости от клинической динамики. При отсутствии противопоказаний ЭСТ является предпочтительной при не- эффективности первого курса терапии. При неэффективности трех адекватных курсов терапии необходимо переходить к проведению противорезистентных мероприятий. ПРОДОЛЖЕННАЯ И ПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ БД Вопрос о длительности продолжения терапии антидепрессантом, использованным для купирующей терапии БД, остается дискуссионным. Результаты нескольких плацебо-контролируемых исследований, проведенных в 1990-е годы, показали, что эффективность антидепрессантов по сравнению с литием при биполярной депрессии, в отличие от рекуррентной, не отличается от плацебо. Профилактическое же применение солей лития существенно снижало число последующих рецидивов при любом варианте течения заболевания. Считается, что отчасти это было связано с тем, что применявшиеся в те годы ТЦА чаще вызывали инверсию фазы и могли ускорять цикличность при БАР. Последние исследования с использованием нового поколения антидепрессантов подвергают сомнению эти взгляды. Так, L.L. Altshuler с соавт. (2001, 2003) на основании двух открытых исследований полагают, что прежние рекомендации как можно более быстрой отмены антидепрессантов во избежание инверсии фазы и развития мании должны быть пересмотрены. Первое из этих исследований было ретроспективным и основывалось на анализе историй болезни, во втором пациенты наблюдались проспективно. В обоих исследованиях пациенты либо продолжали прием антидепрессантов, либо они отменялись как минимум спустя 2 месяца стабильного состояния ремиссии, по усмотрению лечащего врача. В обоих исследованиях большее число рецидивов депрессии наблюдалось у тех, кому терапия была отменена (68% - в ретроспективном и 71% - в проспективном исследовании), по сравнению с больными, продолжавшими прием антидепрессанта (35 и 41% соответственно). Более того, продолжительный прием антидепрессанта не приводил к увеличению частоты развития маний или гипоманий. В то же время эти заключения основываются на весьма небольшой выборке пациентов (15-20% от общего числа включенных в исследование), так как большинство из них не преодолели барьер 2-месячного пребывания в ремиссии в связи с развитием рецидива депрессии или мании и были исключены из анализа. Данные недавнего эпидемиологического исследования Фонда Стэнли, проведенные на большой когорте больных БАР в США, однако показывают, что частота развития инверсий фазы при продолжении в течение 1 года терапии БД современными антидепрессантами (бупропион, сертралин и венлафаксин) даже на фоне непрерывной нормотимической терапии остается высокой и с учетом гипоманиакальных состояний может достигать 35% (Post R.M. с соавт., 2003). Наибольшая частота инверсий в этом исследовании отмечалась при применении венлафаксина. G.S. Sachs с соавт. (2000) предлагают для большинства пациентов продолжать прием антидепрессанта в комбинации с нормотимиком не менее 6-12 недель после купирования симптоматики. Если в анамнезе имело место быстроцикличе-ское течение или настоящему эпизоду депрессии непосредственно предшествовало маниакальное состояние, рекомендуется отменять антидепрессанты как можно раньше - на второй неделе после достижения клинической ремиссии. При всех обстоятельствах желательно проводить постепенное снижение дозы (25-33% каждые 2-4 дня). В случае рецидива депрессии в период снижения дозы или сразу после отмены антидепрессанта рекомендуется возобновление схемы купирующей терапии. Несмотря на необходимость ограничения периода использования антидепрессантов, для больных с частыми рецидивами, развивающимися вследствие их отмены, они могут быть рекомендованы на длительный срок в сочетании с нормоти-миками как часть программы профилактической терапии. Приблизительно 20% больных БАР нуждаются в поддерживающей терапии антидепрессантами. Во всех случаях при лечении БД следует избегать назначения трициклических антидепрессантов и классических нейролептиков. Вопрос о выборе нормотимика для проведения длительной противорецидивной терапии у больных БАР с преобладанием депрессивных фаз также остается открытым в связи с недостатком качественных контролируемых исследований. Считается, что несколько лучший профилактический эффект в отношении предотвращения развития депрессивных фаз оказывают Ламиктал (ламотриджин) и карбамазепин. Наши собственные исследования показали неплохие результаты использования окскарбазепина. Вместе с тем анализ литературы по профилактическому применению лития при БАР-1 и БАР-И обнаружил одинаковое снижение риска развития депрессий в 2,5 раза, число маниакальных или гипоманиакальных эпизодов уменьшалось более чем в 4 раза (Tondo L. с соавт, 2001). Интересно, что даже при классической рекуррентной депрессии литий уменьшал число рецидивов в 2,1 раза. Немаловажным преимуществом солей лития перед другими нормотимиками является также его верифицированная спо12 собность снижать суицидальный риск (Tondo L. с соавт, 1998, 2001). Таким образом, подходы к терапии депрессии при БАР коренным образом отличаются от тех, которые используются при лечении депрессий в рамках других нозологических категорий. Депрессия при БАР не может рассматриваться в отрыве от основного заболевания, и выбор терапевтических мероприятий на этапе купирования симптоматики проводится с учетом анализа предшествующего, порой многолетнего, опыта лечения заболевания в целом, а также стратегических задач терапии. Наряду с общими при лечении депрессии целями, такими как быстрейшее купирование симптоматики, предотвращение суицидальных попыток, борьба с формированием резистентности, при БАР уже на первом этапе купирования депрессии дополнительная задача предотвращения риска инверсии фазы становится одной из приоритетных. Ее выполнение во многом определяет дальнейшее течение заболевания и судьбу пациента. 13 14 15 ПРИЛОЖЕНИЕ 2: Карта самостоятельной регистрации колебаний настроения Ф.И.О. ………………………………... Дата……………………………….. Психотерапия Литий, мг Бензодиазепин, мг Антиконвульсант, мг Антидепрессант, мг мг Антипсихотик, мг мг Лечение (отметьте число таблеток, принимаемых ежедневно) Ежедневные заметки 16 Вес Настроение оценивайте дважды в день для регистрации его улучшения и ухудшения умеренная легкая 1 2 3 17 Подъем легкий умеренный тяжелый Психотические симптомы, странные мысли, галлюцинации тяжелая Норма Настроение незначительно приподнято или снижено Симптоматики нет. Обведите кружком дни менструаций Депрессия Количество часов сна за прошедшую ночь тревога раздражительность О=отсутствует 1=незначительная 2=умеренная 3=выраженная 4 5 б 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 ЛИТЕРАТУРА 1. Александров А. А. Принципы терапии биполярной депрессии //Вестник БПА, №12 , 2007, с. 45-55. 2. Костюкова Е.Г., Мосолов С.Н. Современные подходы к диагностике, лечению и профилактике депрессии при биполярном расстройстве // Социальная и клиническая психиатрия, 2003, №4, с. 106-114. 3. Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г., Кузавкова М.В. Биполярное аффективное расстройство: диагностика и терапия / Под ред. С.Н. Мосолова. - М.: МЕДпресс-информ, 2008 , с. 15. 4. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. - СПб.: Медицинское информационное агентство, 1995. - 566 с. 5. Ahlfors U.G., Baastrup PC, Dencker S.J. et al. Neuroleptic-in-duced extrapyramidal side effects in bipolar and schizophrenic patients/Ahlfors U.G. //Acta Psychiatr. Scand. - 1981. Sept. Vol. 64, No. 3, p. 226-237. 6. Ahrens В., Muller-Oerlinghausen B. Does lithium exert an independent antisuicidal effect? // Pharmacopsychiatry. - 2001; 34(4): 132-136. 7. Akiskal H.S., Akiskal K. Re-assesing the prevalence of bipolar disorders: Clinical significance and artistic creativity//Psychiatr. Psy-chobiol. - 1988. Vol. 3. P. 19-36. 8. Akiskal H.S., Pinto Q. The evolving bipolar spectrum prototypes I, II, III and IV. The Psychiatric clinics of North America. Bipolarity:Beyong classic mania, ed. H. Akiskal. Saunders Co. Philadelphia, 1999, Vol. 22, No. 3, Sept., P. 517-535. 9. Altshuler L.L., Post R.M., Levehch G.S., Mikalauskas K., Rosoff A., Ackerman L. Antidepressant-induced mania and cycle acceleration: a controversy revisited //Am. J. Psychiatry. - 1995. 152 : 1130-1138. 10. Altshuler L, Kiriakos L, Calcagno J. et al. The impact of antidepressant discontinuation versus antidepressant continuation on 1 -year risk for relapse of bipolar depression: a retrospective chart review//J. Clin. Psychiatry. - 2001. 62 : 612-616. 11. Altshuler L, Suppes Т., Black D. et al. Impact of antidepressant 18 discontinuation after acute bipolar depression remission on rates of depressive relapse at 1-year follow-up // Am. J. Psychiatry. -2003; 160:1252-1262. 12. Amsterdam J., Shults J. Comparison of fluoxetine, olanzapine, and combined fluoxetine plus olanzapine initial therapy of bipolar type I and type II major depression // J. Affect Disord. - 2005. 87: 121-130 13. Amsterdam J.D., Shults J. Comparison of short-term venlafaxine versus lithium monotherapy for bipolar II major depressive episode: a randomized open-label study//J. Clin. Psychopharmacol. -2008. April, 28 (2):171-81. 14. Angst J. The course of affective disorders : II. Typology of bipolar manic-depressive illness // Archiv fur Psychiatrie und Nervenk-rankheiten, 1978, 226, 65-73. 15. A.P.A. Practice guideline forthenotreatment of patients with bipolar disorder (revision) //Am. J. Psychiatry. 2002. 159: 1-50. 16. Baldessarini R.J. etal. Patterns of psychotropic drug prescription for U.S. patients with diagnoses of bipolar disorders // Psychiatr Serv. 2007, 58(1). 17. BallengerJ.C, PostR.M. Carbamazepine in manic-depressive illness: A new treatment // Am. J. Psychiatry. 1980. Vol. 137, P. 782-790. 18. BallengerJ.C. The clinical use of carbamazepine in affective disorders//J. Clin. Psychiatry. - 1988. 49 (Suppl.): 13-21. 19. Bebbington P., Ramana R. The epidemiology of bipolar affective disorder//Soc. Psychiatry Psychiatr. Epidemiol. - 1995. Vol. 30, P. 279-92. 20. Benazzi F. Prevalence of bipolarll disorder in outpatient depression. A203-case study in private practice // J. Affect. Disord. -1997. Vol.43, P. 163-166. 21. Bowden C.L. Lamotrigine in the treatment of bipolar disorder // Expert Opin Pharmacother 2002, 3: 1513-19. 22. CalabreseJ.R., Deluccni G.A. Spectrum of efficacy of valproate in 55 patients with rapid-cycling bipolar disorder//Am. J. Psychiatry. - 1990. Vol.147, P. 431-434. 23. CalabreseJ.R., Bowden C, FieveR. etal. Adouble-blind placebo-controlled study of lamotrigine monotherapy in outpatients with bipolar I depression//J. Clin. Psychiatry. - 1999, 60:79-88. 24. Calabrese J. R., Macfadden W., McCoy R., Minkwitz M., Wilson E., Kuklen J. Double-blind placebocontrolled study of quetiapine in bipolar depression //АРА Annual Meeting, New YORK, Abstracts NR 2004. 25. Calabrese J.R., Keck P.E., Macfadden l/l/. et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of quetiapine in the treatment of bipolar I or II depression//Am. J. Psychiatry- 2005. 162: 1351-1360. 26. Cassano G.B., Akiskal H.S., Savino M. et al. Proposed Subtypes of bipolar 2 and related disorders:with hypomanic episodes (or cyclothymia) and with hyperthymic temperament//J. Affect Disord. -1992. Vol.11, P. 205-206. 27. Cassano G.B., Jori M.C., and AMIMAJOR Group. Efficasy and safety of amisulpride 50 mg versus paroxetine 20 mg in major depression: A randomized, double-blind, parallel group study. Int Clin Psychopharmacol. - 2002. 17: 27-32. 284. 28. Catapano-Friedman L. Effectiveness of quetiapine in the management of psychotic depression in an adolescent boy with bipolar disorder, mixed, with psychosis//J. Child Adol Psychopharmacol. -2001;11:205-206. 29. Compton M.T., Nemeroff C.B. The treatment of bipolar depression //J. Clin. Psychiatry. - 2000. Vol. 61, No. 9, P. 57-67. 30. Corapcioglu A., Kocabasoglu N., Yargic I. A randomized, single-blind, multicenter prospective trial comparing the efficasy and sefety of paroxetine with or wiyhout quetiapine therapy on depression associated with anxiety. - 2003. 31. Coryell W., Scheftner W., Keller M. et al. The enduring psychosocial consequences of mania and depression // Am. J. Psychiatry. - 1993. Vol. 150, P. 720-727. 32. Coryoll W., EndicottJ., MaserJ.D. etal. Long term stability of polarity distinctions in the affective disorders // Am. J. Psychiatry. -1995. Vol. 152,385-390. 33. Daly J.J., PmdicJ., Devanand D.P. etal. ЕСТ in bipolar and unipolar depression: differences in speed of response // Bipolar Disord. -2001. 3(2): 95-104. 34. Daws L.L., Bartolucci A., Petty F. Divalproex in the treatment of bipolar depression: a placebo-controlled study // J. Affect. Disord. - 2005.85(3):259-66. 35. DoreeJ.P, Tourjman V., Kunicki S., Desrosiers J'., Vanise C, Elie R., Lew V.A. Comparison of quetiaoine versus lithium treatment resistant depression. АРА Annual Meeting, New YORK, Abstracts NR. - 2004, 273. 36. Ehnvall A., Agren H. Patterns of sensitization in the course of affective illness / A life-charting study of treatment-refractory depressed patients//J. Affect. Disord. - 2002. Vol.70, P. 67-75. 37. Fountouiakis K.N., Vieta E., Sanchez-Moreno J. et al. Treatment guidelines for bipolar disorder: a critical review //J. Affect Disord. -2005.86(1): 1-10. 38. Frye M., Ketter T.A., Kimbrell T.A. etal. A placebo-controlled study of lamotrigine and gabapentin monotherapy in refractory mood disorders//J. Clin. Psychopharmacol. 2000. 20 : 607-614. 39. Gao K, Gajwani P., Elhaj O., Calabrese J.R. Typical and atypical antipsychotics in bipolar depression //J. Clin. Psychiatry. - 2005. Nov., 66 (11): 1376-1385. 40. Gelenberg A.J., Kane J.M., Keller M.B. Comparison of standart and low serum levels of lithium for maintance treatment of bipolar disorders//N. Engl. J. Med. - 1989. P. 1489-1493. 41. Gijsman H. J. etal. Antidepressants for Bipolar Depression: A Systematic Review of Randomized, Controlled Trials//Am. J. Psychiatry. - 2004. 161 :1537-1547. 19 42. Goodwin F.K., Jamison К Manic-Depressive Illness. - New York: Oxford University Press, 1990. 43. Goldberg J. Spontaneons depression versus biphasic cycling // Am. J. Psychiatry.-2001. Vol.158, P. 124126. 44. Grunze et al. World Federation of Societies of Biological Psychiatry Guidelines for Biological Treatment of Bipolar Disorders, Part I: Treatment of Bipolar Depression //World J. Biol. Psychiatry. -(2002)3, 115-124. 45. Handtouch E. G, Akiskal H. S., Lancrenon S. et al. Systematic clinical methodology for validating bipolar II disorder//J. Affect. Disord. -1998. Vol. 50, P. 163-173. 46. Hirschfeld R.M.A., Lewis L., VornikL.A. Perceptions and impact of bipolar disorder: How far have we really come? Results of the National Depressive and Manic-Depressive Association 2000 survey of individuals with bipolar disorder // J. Clin. Psychiatry. - 2003. 64: 161-74. 47. JuddL.L., AkiskalH.S., SchettlerP.J., EndicottJ., MaserJ., Solomon D.A., LeonA.C, Rice J.A., Keller M.B. The long-term natural history of the weekly symptomatic status of bipolar I disorder // Arch. Gen. Psychiatry. - 2002, Jun. No. 59 (6), P. 530-537. 48. Kalinin V.V. Suicidally and Antiepileptic Drugs: Is there a Link? Drug Saf. - 2007. 30 (2) : 123-42. 49. Keck RE., McElroy S.L. Divalproex in the Treatmentof Bipolar Disorder// Psychopharmacology. - Bulletin 2003. 37 (Suppl. 2): 67-73. 50. Keller M.B., Lavori P.W., Coryell W. etal. Differential outcome of pure manic, mixed/cycling, and pure depressive episodes in patients with bipolar illness // JAMA. - 1986. Vol. 255, P. 3138-3142. 51. Ketter T.A., Calabrese J.R. Stabilization of mood from below versus above baseline in bipolar disorder: a new nomenclature // J. Clin. Psychiatry. - 2002. 63 : 146-151. 52. Kravitz H.M., Fawcett J. Carbamazepine in the treatment of affective disorders//Med. Sci. Res. - 1987, No. 15, P. 1-8. 53. Kupfer D.J., Frank E., Grochocinski V.J. et al. Stabilization in the treatment of mania, depression and mixed states // Acta Neuropsychiatries. - 2000. No. 12, P. 110-114. 54. Lambert P.A. Acute and prophylactic therapies of patients with affective disorders using valpromide (dypropylaetamide). In: Anticonvulsants in affective disorders Edited by H.E. Emrich, T Oku-ma, A.A .Muller. Elsevier Science Publishers. - Amsterdam, Ox-ford, Princeton, 1984. 55. Lish J.D., Dime-Meenan S., WhybrowRC. etal. The national De-piessivo and Manic-Depressive Association (DMDA) survey of bi-polai members// J. Affect. Disord. - 1994. Vol. 31, No. 4, P. 281-;"M 56. Mnclnddon W., Calabrese J., McCoy R., Minkwitz R., Wilson £., Mullen J. Double-blind, placebo-controlled study of quetiapine In bipolar I depression. Poster presented at the XXIVth Collegium Internationale NouroPsychopharmacologicum (CINP) Congress, June 20-24, 2004, Paris, France. 57. Malhi G.S., Vieta E. Topics in contemporary psychiatric practice diagnosing bipolar disorder // Int. J. Psych. Clin. Pract. - 2001. Vol. 5, No. 3, P. 223-224. 58. Malhi G.S., Mitchell P.В., Salim S. Bipolar depression: management options // CNS Drugs. - 2003. 17(1): 925. 59. Mclntyre R.S., Mancini D.A., McCann S. etal. Topiramate versus bupropion SR when added to moodstabilizer therapy for the depressive phase of bipolar disorder: a preliminary single-blind study // Bipolar Disord., 2002, Vol. 4, No. 3, P. 207-213. 60. Medical Practice Project. A state-of-the-science report for office of Assistant Secretary for the US Department of Health, Education Welfare. - Baltimore, 1979. 61. Miller-Siecheneder F., Miller M.J., Hillert A., Szegedu A., Wetzel H., Benkert O. Risperidone versus haloperidol in the treatment of patients with a combined psychotic and depressive syndrome //J. Clin. Psychopharmacol.-1998. 18: 111-120. 62. Montgomery S.A. The advantages of paroxetine in different subgroups of depression // Int. Clin. Psychopharmacol. - 1992. Vol. 6, (suppl 4), P. 91-100. 63. Mitchell P.B., Wilhelm K, Parker G. et al. The clinical featuresof bipolar depression: a comparison with matched major depressive disorder patients // J. Clin. Psychiatry. - 2001. P. 62. 64. Mitchell P. В., BallJ.R., Best J. A. etal. The management of bipolar disorder in general practice // MJA. 2006. 184 (11): 566-70. 65. Nemeroff С et al. Pharmacotherary of depression and mixed states in bipolar disorder // J. Affect. Disord. 2000. Sept., V. 59, Suppl. 1, P. 39-56. 66. Nemeroff С. В. etal. Double-blind, placebo-controlled comparison of imipramine and paroxetine in the treatment of bipolar depression//Am. J. Psychiatry. - (2001) 158 : 906-912. 67. Neumann J., Siedel K., Wunderlich H. Anticonvulsants in affective disorders/Ed. byH.M. Emrich etal. Amsterdam Oxford Princeton: Exerpta Medica, 1984. P. 1160-1166. 68. Perris С A study of bipolar (manic-depressive) and unipolar recurrent depressive psychoses // Acta. Psychiatr. Scand. - 1966. Vol. 42, P. 1-188. 69. PostR.M. Transduction of psychological stress into the neurobiology of recurrent affective disorder // Am. J. Psychiatry. - 1992. Vol.149, P. 999-1010. 70. Posf P.M. etal. Alternative approaches to refractory depression in bipolar illness //Depress Anxiety. - 1997. 5 : 175-189. 71. Post P.M., Unde T.W., Poy-Byrne P.P. etal. Antidepressant effects of carbamazepine//Am. J. Psychiatry. 1986. 143 : 29-34. 72. Post R. M., Denicoff K. D., Leverich G. S., Altshuler L. L et al. Presentation of depression in bipolar illness. 20 Clinical neuroscience Research 2. - 2002. P. 142-157. 73. Post P.M., Leverich G.R., Nolen W.A. et al. A reevaluation of the role of antidepressants in the treatment of bipolar depression: data from the Stanley Foundation Bipolar Network // CNS Spectrum, 2003. Vol. 8, No. 12 (Suppl. 4), P. 1-15. 74. Post R.M. Recent data from the Stanley Foundation bipolar treatment outcome network // CNS Spectrum. 2004. Vol. 9, No.1 (Suppl. 1). P. 1-24. 75. Post R.M., Altshuler L.L., Leverich G.S., Frye M.A., Nolen W.A., Kupka R.W., Suppes T, McElroy S., Keck P.E., Denicoff K.D., Grunze H., Walden J., Kitchen CM., MintzJ. Mood switch in bipolar depression: comparison of adjunctive venlafaxine, bupropion and sertraline//Br. J. Psychiatry. -2006. Aug., 189: 124-31. 76. Prien R.F., Klett C.J., Caffey E.M. Lithium carbonate and imi-pramine in the prevention of affective episodes //Arch. Gen. Psychiatry. - 1973. Vol. 29, P. 420-425. 77. Prudic J., Sackeim H., Devanand D.P Medication resistance and clinical response to ЕСТ//Psychiatry Res. 1990. 31 : 287-96. 78. RapaportM.N., Canuso CM., Rouillon F., LeblancJ., Young A.H., Loosher A., Bossie C, Turkoz I., Gharabawi G. Results from the augmentation with risperidone in resistant depression trial //АРА Annual Meeting, New York, Abstracts NR. - 2004. 301 p. 79. Roy-Byme P., Post R.M., Uhde T.W. etal. The longitudinal course ol mcuimnl affective illness: life chart data from research patients al Hi.; NIMH//Acta. Psychiatr. Scand. - 1985. Vol. 317, P. 1-34. 80. Sachs G.S., Later В., Stoll A.L., Banou M., Triboult A.B., Tohen M., Honcnhntim J.F. A double-blind trial of bupropion versus desipramine for bipolar depression // J. Clin. Psychiatry. - 1994. Vol. 55, P. 391-393. 81. Sachs G.S., Ghaemi S.N. Safety and efficacy of risperidone versus placebo in combination with lithium or valproate in the treatment phase of bipolar disorder // Int. J. Neuropsychopharmacol. -2000, 3 (suppl. 1):S. 143, (Abstract). 82. Sachs G.S., Altshuler L.L., Ketter T.A. etal. Divalproex versus placebo for the treatment of bipolar depression // American College of Neuropsychopharmacology. Abstracts. 2001. 83. Sachs G.S. STEP-BD Update: What have we learned, in International Bipolar Disorder. - 2003. Pittsburgh, PA: Western Psychiatric Institute and Clinic, UPMC Health System. 84. Sachs G. Managing bipolar affective disorder. - London, Science Press.-2004. 146 p. 85. Sachs G. Antidepressants may be useless in bipolar depression. 21st ECNP Congress, Barselona, Spain, 30 Aug.-3 Sept., 2008. 86. Small J.G. Anticonvulsants in affective disorders // Psychophar-macol Bull. - 1990. 26 : 25-36. 87. Stahl S.M., Shelton R.C. Risperidone with and without paroxetine compared to paroxetine alone for bipolar depression // ACNP Annual Meeting, Waikoloa, Hawaii, Abstracts. 2001, 352 p. 88. Stromgren L., Bolloi S. Carbamazepine in treatment and prophylaxis of manic-depressive disorder// Psychiat. Dev. - 1985. Vol. 4, P. 349-367. 89. Suppes Т., Kelly D.I., Perla J.M. Challenges in the management of bipolar depression // J. Clin. Psychiatry. 2005. 66 (Suppl. 5): 11-16. 90. The Expert Consensus Guideline Series. Treatment of bipolar disorder. Steering Committee: Allen Frances, John P. Docherty, David A. Kahn // The Journal of Clinical Psychiatry. - 1996. V 57, Suppl. 12A. 91. Tohen M., Vieta E., Calabiose J.R. etal. Efficacy of olanzapine and olanzapine-fluoxetine combination in the treatment of bipolar depression. Arch. Gen. Psychiatry. - 2003. 60: 1079-1088. 92. Tondo L., Baldessarini R.J., Floris G. Long-term clinical effectiveness of lithium maintenance treatment in types I u II bipolar disorders // Brit. J. Psychiatry. - 2001. Vol. 178. (Suppl.41), P. 184-190. 93. Tondo L, Baldessarini R.J. Rapid cycling in women and men with bipolar manic-depressive disorders//Am. J. Psychiatry. - 1998. 155:1434-1436. 94. Truman E.etal. Retrospective review of the bipolar disorder course in community // Poster at АРА annual meeting San Francisco, May 17-22, 2003. Abstract 251. 95. Turner E.H., Matthews A.M., Linardatos E., Tell R.A., Rosenthal R. Selective publication of antidepressant trials and its influence on apparent efficacy// N. Engl. J. Med. - 2008. 358 : 252-260. 96. Vieta E. Managing Bipolar Disorder in Clinical Practice // Published by Current medicine group Ltd, Porters South, London, UK, 2006. 97. Wehr ТА., Goodwin F.K. Can antidepressants cause mania and worsen the course of affective illness?//Am. J. Psychiatry*) 1987. Vol. 144, P. 1403-1411. 98. Weisler R. H., Calabrese J. R., Thase M. E., Arvekvist R., Stening G., Paulsson В., Suppes T. Efficacy of quetiapine monotherapy for the treatment of depressive episodes in bipolar I disorder: a post hoc analysis of combined results from 2 double-blind, randomized, placebo-controlled studies. 99. Westenberg H.G.M., Denis D., Klompmakers A.A. Synergistic effects of quetiapine in combination with fluvoxamine on dophamine release in rat prefrontal cortex (abstract) // Eur. Neuropsychop-harmacology. 2003. Vol. 3, (Suppl.4), P. 462. 100. Winsberg M.E., DeGolia S.G., Strong C.M. etal. Divalproex therapy in medication-naive and moodstabilizer-naive bipolar II depression // J. Affect. Disord.- 2001. 67 (1 -3): 207-212. 101. Zomberg G.L., Pope H.G. Treatment of depression in bipolar disorder: new directions for research // J. Clin. Psychopharmacol. -1993. Vol. 13, P. 397-408. _________________________________________________________________________________________ C.H. Мосолов, Е.Г. Костюкова, А.В. Ушкалова Клиника и терапия биполярной депрессии ООО «AMА-ПРЕСС», 1111 16,1. Москва, Энергетический пр., д. 3, стр.1 21