Глава 5 - Астраханский государственный медицинский

На правах рукописи
КЛИТОЧЕНКО ТАТЬЯНА ЮРЬЕВНА
ВЛИЯНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ ГЛИВЕКА В ПЛАЗМЕ КРОВИ И
РЕЖИМА ТЕРАПИИ НА ДОСТИЖЕНИЕ ОПТИМАЛЬНОГО ОТВЕТА
И ПОКАЗАТЕЛИ ВЫЖИВАЕМОСТИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ
МИЕЛОЛЕЙКОЗОМ
14.01.04 - внутренние болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертация на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
АСТРАХАНЬ – 2012
1
Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном
учреждении высшего профессионального образования «Астраханская
государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и
социального развития Российской Федерации
Научный руководитель:
кандидат медицинских наук,
доцент Заклякова Людмила Владимировна
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, профессор Давидкин Игорь Леонидович
Доктор медицинских наук, профессор Полунина Ольга Сергеевна
Ведущая организация:
ГБОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия»
Минздравсоцразвития России
Защита состоится «
» ______________ 2012 г. в ___ часов на заседании
диссертационного совета Д 208. 005.01 при Астраханской государственной
медицинской академии, (414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке
Астраханской государственной медицинской академии
Автореферат разослан «
» ______________ 2012г.
Ученый секретарь
диссертационного совета
кандидат медицинских наук,
доцент
Заклякова Л.В.
2
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования
Хронический миелолейкоз (ХМЛ) - первое заболевание, при котором
использован таргетный принцип воздействия на патологический опухолевый
ген (B. Druker, M. Talpaz, 2001). В настоящее время использование ингибиторов
тирозинкиназы
(ИТК)
рассматривается
как
альтернатива
аллогенной
трансплантации костного мозга, а показанием для нее при ХМЛ является
неудача таргетной терапии (S. Lee, M. Kukreja, M. Deininger, 2008).
С этим связан серьезный интерес к проблеме устойчивости Phпозитивного клона клеток при ХМЛ к новым препаратам, путям ее
мониторинга
и
преодоления.
цитостатическим
препаратам
Резистентность
может
иметь
опухолевых
клеток
к
фармакокинетические
и
фармакодинамические причины (D. Patel, P. Suthar, D. Irvine, 2010).
В первом случае обсуждаются проблемы метаболизма и транспорта
активного препарата к опухолевой клетке, во втором - взаимодействие
препарата с ключевыми звеньями сигнальных и метаболических путей ДНК и
РНК.
Внедрение в клиническую практику ИТК способствует достижению
полных цитогенетических, больших/полных молекулярных ответов у больных
ХМЛ (Л.С. Любимова, 2004; C. Sawyers, 2001). Однако у части больных эти
ответы либо не достигаются, либо утрачиваются в процессе лечения вследствие
развития первичной и вторичной резистентности к гливеку. Изучение
резистентности
исследователей
к
гливеку
ведётся
в
в
работах
отечественных
различных
направлениях:
и
зарубежных
исследования
дополнительных хромосомных нарушений, мутаций в гене BCR-ABL, изучение
гена множественной лекарственной устойчивости и др. (Д. А. Лысенко, 2001;
J.Thomas L.Wang, A.Hochhaus, 2004). Работ, посвящённых изучению роли
концентрации
гливека
в
плазме
крови
цитогенетических и молекулярных ответов
на
достижение
оптимальных,
в более поздние сроки на
3
показатели выживаемости в литературе нет. В связи с этим, тема
диссертационного исследования, несомненно, актуальна.
Связь темы исследования с планом научных работ ГБОУ ВПО АГМА
Диссертационная работа Т. Ю. Клиточенко:
«Влияние концентрации
гливека в плазме крови и режима терапии на достижение оптимального ответа
и показатели выживаемости у больных хроническим миелолейкозом» является
фрагментом
комплексной
темы:
«Современные
аспекты
диагностики,
мониторинга лечения и прогноза у больных хроническим миелолейкозом в
отдельных популяциях Южного Федерального округа», номер госрегистрации
– 01201000902. Комплексная тема выполняется в рамках Проблемы ГБОУ ВПО
«Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития
России: Белки-маркеры и молекулярные основы патологических процессов,
Код ГРНТИ 31.27.03.
Цель исследования
Определить зависимость оптимального ответа у больных ХМЛ в
хронической фазе от факторов риска, режима терапии и уровня концентрации
гливека в плазме крови.
Задачи исследования
1. Провести ретроспективную оценку показателей общей, бессобытийной и
беспрогрессивной выживаемости больных ХМЛ
2. Оценить влияние позднего назначения гливека и регулярности его приёма
на показатели выживаемости
3. Исследовать влияние концентрации гливека в плазме крови на достижение
полного цитогенетического и большого молекулярного ответов
4. Определить значимость различий концентрации препарата в группах
пациентов,
достигших
полного
цитогенетического
и
большого
молекулярного ответов
5. Оценить прогностическую значимость уровня концентрации гливека в
плазме крови больных ХМЛ для раннего выявления неудачи терапии.
4
Научная новизна исследования
Впервые проведено популяционное исследование эффективности
результатов терапии и показателей выживаемости у больных ХМЛ в
хронической фазе в Волгоградской и Астраханской областях за 9 - летний
период применения гливека. Проанализированы и оценены полученные
результаты терапии гливеком в зависимости от сроков назначения и
регулярности
приема
препарата.
Доказана
достоверная
взаимосвязь
регулярности приёма гливека, раннего начала лечения и бессобытийной
выживаемости. Впервые определены средние значения концентраций гливека в
плазме крови у пациентов, достигших полного цитогенетического и большого
молекулярного ответов и не достигших их.
В многомерной модели впервые доказана достоверная и не зависимая от
других факторов риска прогностическая значимость концентрации гливека для
достижения полного цитогенетического и большого молекулярного ответов.
Установлен факт отрицательного влияния низкой концентрации гливека в
плазме крови на достижение полного цитогенетического и большого
молекулярного ответов.
Практическая значимость работы
1. Доказана необходимость раннего назначения гливека (срок до 12 месяцев
от момента диагностики ХМЛ), а также регулярности приема препарата
для
позитивного
влияния
на
бессобытийную
выживаемость
и
возможность достижения оптимального ответа
2. Выявлены показатели концентрации гливека в плазме крови, влияющие
на достижение оптимального ответа, полного цитогенетического,
большого молекулярного ответов
3. Низкие показатели концентрации гливека в плазме крови ассоциированы
с неудачей терапии, не достижением полного цитогенетического и
большого молекулярного ответов
4. Доказана
необходимость
регулярного
мониторинга
адекватной
концентрации гливека в плазме крови для раннего выявления отсутствия
5
приверженности к терапии, определения роли сопутствующей терапии,
целесообразности
повышения
дозы
или
перехода
на
терапию
ингибиторами тирозинкиназы II поколения.
Основные положения, выносимые на защиту
1. При увеличении срока терапии гливеком количество неблагоприятных
событий снижается с течением времени и выходит в плато после 3-х летнего
периода лечения
2. Для достижения оптимального ответа у больных ХМЛ важным является
назначение гливека в ранние сроки (менее 12 месяцев от момента
диагностики заболевания), а также соблюдение режима терапии
3. Значимыми факторами для достижения оптимального ответа и улучшения
общей, бессобытийной и беспрогрессивной выживаемостей являются
регулярность приема гливека и оптимальная концентрация его в плазме
крови
4. Достижение полного цитогенетического и большого молекулярного ответов
зависит от концентрации гливека в плазме крови
5. Концентрация гливека в плазме крови является независимым фактором,
влияющим на результаты терапии у больных ХМЛ, и может использоваться
для прогнозирования раннего выявления неудачи терапии гливеком и
оценки приверженности к лечению.
Публикации и апробация диссертации
Основные положения диссертации представлены на конференции
«Высокотехнологичные методы диагностики и лечения заболеваний сердца,
крови и эндокринных органов» (Санкт- Петербург - 2008), на конференции
«Актуальные вопросы современной медицины» (Астрахань - 2009), на
Всероссийской научно-практической конференции с международным участием
«Высокотехнологичные методы диагностики и лечения заболеваний сердца,
крови и эндокринных органов» (Санкт-Петербург - 2010), на VII научно практической
конференции
фундаментальной
науки
в
с
международным
решении
участием
актуальных
проблем
«Достижения
медицины»
6
(Астрахань - 2010), на конференции Южного Федерального Округа и Северного
Кавказа «Актуальные вопросы гематологии» (Ростов-на-Дону - 2011), на
Всероссийской научно-практической конференции c международным участием
«Алмазовские чтения 2011», посвященной 80-летию со дня рождения
академика РАМН В.А. Алмазова (Санкт-Петербург - 2011), на VIII
международной научно-практической конференции «Лекарство и здоровье
человека» (Астрахань - 2011).
По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ, из них 2
статьи - в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 119 страницах машинописного текста и состоит
из введения, 4 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций.
Указатель литературы включает 42 отечественных и 162 иностранных
источников. Текст диссертации иллюстрирован 7 таблицами, 13 рисунками и 5
клиническими примерами.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Исследование проводилось на кафедре факультетской терапии и
профессиональных болезней с курсом последипломного образования ГБОУ
ВПО
«Астраханская
государственная
медицинская
академия»
Минздравсоцразвития России, на базе гематологического и диспансерного
отделений ГБУЗ «Волгоградский областной клинический онкологический
диспансер N 1», на базе гематологического и поликлинического отделений ГУЗ
«АМОКБ» г. Астрахани.
При отборе больных ХМЛ и при мониторинге терапии гливеком (ELN 2009) использованы следующие методы:
1.Стандартное цитогенетическое исследование; флуоресцентная in situ
гибридизация хромосом (FISH) с ДНК зондом к слитному гену BCR - ABL;
количественная оценка экспрессии гена BCR-ABL типа р210 методом ПЦР в
7
режиме реального времени. Исследования выполнялись в лаборатории
клинической генетики ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский
университет» (д.м.н. С. И. Куцев), лаборатории кариологии ФГБУ
«Гематологический научный центр» МЗСР РФ (д.м.н. Е. В. Домрачева) и в
ООО «ГеноТехнология» (Москва).
2. Все пациенты на момент начала терапии гливеком имели хроническую фазу
заболевания (критерии ВОЗ - 2008).
3. Все включенные в исследование пациенты получали 6 и более месяцев
терапию препаратом гливек в дозе 400 мг в сутки и 600 мг в сутки согласно
рекомендациям ELN - 2009.
Исключены из исследования:
1. Пациенты, не получавшие терапию гливеком
2. Пациенты, получающие терапию гливеком сроком менее 6 месяцев на
момент включения в исследование
3. Пациенты, находившиеся на момент начала терапии гливеком в стадии
акселерации или бластного криза.
На момент начала лечения всем больным назначена доза гливека по 400 мг в
сутки, доза повышалась до 600 мг в сутки при развитии первичной
резистентности или вторичной резистентности.
Концентрация
гливека
в
плазме
определялась
методом
высокоэффективной жидкостной хроматографии с детекцией методом
тандемной масс-спектрометрии (лаборатория клинической цитогенетики
ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет», д.м.н.
С. И. Куцев).
Статистическая
обработка
полученных
данных
проводилась
с
использованием компьютерного пакета прикладных программ STATISTICA 6,0
и SPSS. Общая выживаемость (ОВ), бессобытийная (БСВ), беспрогрессивная
выживаемость (БПВ) рассчитаны по методу Каплан - Майера. Начало отсчета
времени - начало терапии гливеком. При отсутствии неблагоприятных событий
отмечен интервал от начала терапии гливеком до последней контрольной явки
8
пациента в клинику. Достижение ПЦО и БМО проанализировано в
многофакторном анализе методом пропорциональных рисков по Коксу, и в
модели пропорциональных рисков по Коксу, с зависящими от времени
ковариатами. Одномерный анализ на предмет выявления прогностических
факторов для ОВ, БПВ, цитогенетический ответ и цитогенетический рецидив
проводились с использованием лог - рангового критерия. Переменные являлись
значимыми при p < 0,05.
При написании работы оказывалась консультативно - методическая
помощь по статистической обработке материала главным внештатным
гематологом Комитета по здравоохранению Администрации Волгоградской
области, заведующим гематологическим отделением ГБУЗ «Волгоградского
областного клинического онкологического диспансера № 1», к.м.н. К.Д.
Каплановым.
В период с января 2002 по декабрь 2010 года наблюдалось 124 пациента с
Ph - позитивным хроническим миелолейкозом в хронической фазе заболевания.
Медиана возраста - 52 года, средний возраст - 52 года. Минимальный
возраст - 18 лет, максимальный - 79 лет. Мужчин - 58, женщин - 66 человек.
Максимальный срок наблюдения и лечения наших больных - 9 лет,
минимальный - 2 года.
Определена группа больных с ранним началом терапии гливеком (менее
12 месяцев от момента диагностики ХМЛ) - 85 пациентов (69 %) и группа
пациентов с поздним началом терапии (более 12 месяцев от момента
диагностики) - 39 человек (31 %).
Больные с нарушениями режима приема гливека (перерыв в терапии
составил 2 недели и более) были выделены в группу нерегулярного приема
препарата (n = 45, 36 %). Группа регулярного лечения характеризовалась
корректным соблюдением режима терапии (n = 79, 64 %).
Причинами нерегулярного приема гливека являлись: проблемы с
обеспечением препаратом аптечных пунктов, токсичность гематологического и
9
негематологического характера, потребовавшие отмены гливека, а также
нарушение режима приема препарата по вине пациента.
На момент диагностики заболевания проведено распределение пациентов
по группам риска по шкале J.Sokal. Низкий риск имели 62 пациента (50 %),
промежуточный - 43 (34,6 %), высокий - 19 (15,4 %) человека.
Терапия начиналась с назначения гливека в дозе 400 мг в сутки. При
отсутствии оптимального ответа в сроки 3, 6, 12 и 18 месяцев после начала
терапии доза была увеличена до 600 мг в сутки. В дозе 400 мг в сутки препарат
получали 42 человека, 82 пациентам доза гливека была увеличена до 600 мг в
сутки. Достижение оптимального, субоптимального ответов и неудачи терапии
оценивалось согласно критериям ELN - 2009.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Нами проанализированы результаты терапии гливеком за 9-летний
период во всей популяции пациентов, страдающих ХМЛ в хронической фазе.
Определено влияние факта терапии гливеком на выживаемость больных.
Оценена роль некоторых факторов на результаты терапии гливеком.
Общая выживаемость 124 пациентов с ХМЛ в хронической фазе,
получавших гливек в период с января 2002 года по декабрь 2010 года
рассчитана по методу Каплан - Майера.
Общая 8-летняя выживаемость равна 84 %. Медиана не достигается.
Умерло 14 пациентов (11 %). Обращает на себя внимание выход кривой
выживаемости на плато после 3 - х летнего периода. Все летальные исходы по
причине заболевания сосредоточены в интервале от 1- го до 3-х лет от момента
начала терапии гливеком (рисунок 1).
10
Выживаемость, %
Месяцы
Рисунок 1. Общая 8- летняя выживаемость.
На следующем этапе нами определена бессобытийная выживаемость.
Неблагоприятные
события
констатированы
у
33
пациентов
(27
%).
Бессобытийная 6 - летняя выживаемость равна 22 %. Медиана бессобытийной
выживаемости - 59 месяцев, 95 % ДИ [35 - 83 мес].
Функция риска события на временной оси имеет неравномерное
распределение. В интервале 1-3 лет наблюдается практически равномерное
распределение событий. После 3 - летнего наблюдения имеет место тенденция
к снижению риска событий (рисунок 2).
11
Выживаемость, %
Месяцы
Рисунок 2. 6 - летняя бессобытийная выживаемость
Нами была оценена и выживаемость без прогрессирования. Критерием
прогрессирования хронического миелолейкоза являлся факт трансформации
хронической фазы в фазу акселерации или в бластный криз.
Прогрессирование заболевания констатировано у 10 пациентов (8 %). 8 летняя выживаемость без прогрессии равна 86 %. Медиана не достигается. Все
случаи прогрессирования ХМЛ сосредоточены в период 1- 4 лет от момента
начала терапии (рисунок 3).
12
Выживаемость, %
Месяцы
Рисунок 3. 8-летняя выживаемость без прогрессии
Учитывая факт позднего начала терапии гливеком у 39 пациентов из 124
(31 %), после 12 месяцев от момента диагностики ХМЛ, мы проанализировали
отличие бессобытийной выживаемости между группами раннего начала
терапии гливеком и позднего.
В группе больных, начавших терапию гливеком в срок до 12 месяцев от
момента диагностики ХМЛ, событие констатировано у 15 из 85 пациентов
(18%). 6 - летняя бессобытийная выживаемость равна 50 %.
В группе больных, начавших терапию гливеком после 12 месяцев от
момента диагностики ХМЛ, событие констатировано у 18 из 39 пациентов (46
%). 6-летняя бессобытийная выживаемость равна 0%; p < 0,05 (критерий log
rank).
13
Выживаемость, %
Месяцы
Рисунок 4. Бессобытийная выживаемость
Примечание:
1. Терапия гливеком начата до 12 месяцев от момента диагностики ХМЛ верхняя линия (n = 85)
2. Терапия гливеком начата после 12 месяцев от момента диагностики ХМЛ нижняя линия (n = 39).
Влияние на бессобытийную выживаемость таких параметров, как
нарушения
регулярности
приема
гливека,
достижение
полного
цитогенетического и большого молекулярного ответов проанализировано в
многофакторном анализе методом пропорциональных рисков по Коксу, а также
в модели пропорциональных рисков по Коксу с зависящими от времени
ковариатами.
Использование
последнего
метода
связано
с
разными
сроками
достижения полного цитогенетического и большого молекулярного ответов.
Для полного цитогенетического ответа (ПЦО) отношение рисков равно
2,3; 95% ДИ [1,2 - 4,2] (р<0,05), для нарушения регулярности терапии гливеком
- отношение рисков - 2; 95% ДИ [1,3- 3] (р < 0,05).
На рисунке 5 представлен график, демонстрирующий кривые КапланМайера бессобытийной выживаемости в зависимости от факта соблюдения
регулярности терапии гливеком.
14
Выживаемость, %
Месяцы
Рисунок 5. Бессобытийная выживаемость
Примечание:
1. Регулярный прием гливека – верхняя линия (n = 79)
2. Нарушение регулярности – нижняя линия (n = 45)
В группе регулярного приема гливеком из 79 больных неблагоприятное
событие констатировано у 13 пациентов (16 %). 4-х летняя бессобытийная
выживаемость составила 70 %.
В группе с нарушением регулярности приема гливеком из 45 пациентов
неблагоприятное событие констатировано у 20 человек (44,4 %). 4-х летняя
бессобытийная выживаемость составила 50 %; p < 0,05 (критерий log rank).
Таким образом, в группе нерегулярного приема препарата повышается
риск неблагоприятного события в 2,4 раза, что ведет к снижению
эффективности терапии и уменьшает возможность достижения оптимального
ответа.
Нами проведена оценка эффективности терапии согласно рекомендациям
ЕLN - 2009. Оптимальный ответ к 3 месяцам достигнут у всех 124 пациентов
(100 %). Однако к 12 месяцам лечения оптимального ответа достигли 35
больных, субоптимальный ответ имели 2 человека, а неудача терапии
определена у 87. К 18 месяцам лишь у 31 человека был достигнут большой
молекулярный ответ, неудача терапии зафиксирована у 93 больных.
15
Полный гематологический ответ (ПГО) достигнут к 3 месяцам лечения у
124 (100 %) человек, однако 19 (15,3 %) из них в последующем периоде
наблюдения потеряли его. Повышение дозы гливека не привело к повторному
достижению ПГО.
ПЦО к 12 месяцам терапии достигли 35 человек (28,2 %). Потеря ПЦО
отмечена у 4 (1,1 %). У 1 пациента восстановлен ПЦО через 3 месяца после
проведения коррекции дозы гливека до 600 мг/сут. При повышении дозы
препарата до 600 мг/сут удалось получить ПЦО еще у 35 человек после 18
месяцев лечения. Всего ПЦО достигло 70 человек из 124 больных (56,5 %).
Однако 54 пациента из 124 (43,5 %) не достигли ПЦО даже на дозе 600 мг/сут.
БМО получен у 53 больных (47,7 %), потерян у 5 человек. Повторно БМО не
был достигнут ни у одного пациента.
Нами проведена оценка влияния достижения ПЦО у больных ХМЛ на
терапии гливеком на бессобытийную выживаемость на разных сроках лечения
(рисунок 6).
Выживаемость, %
Месяцы
Рисунок 6. Бессобытийная выживаемость
Примечание:
1. Достижение полного цитогенетического ответа - верхняя линия (n = 70)
2. Отсутствие полного цитогенетического ответа - нижняя линия (n = 54)
16
В
группе
больных
ХМЛ,
достигших
ПЦО,
из
70
пациентов
неблагоприятное событие констатировано у 7 (10 %). 4-х летняя бессобытийная
выживаемость равна 90 %.
В группе отсутствия ПЦО, из 54 пациентов событие определялось у 26
(48 %). 4-летняя бессобытийная выживаемость составила 31 %; p < 0,05
(критерий log rank).
Таким
образом,
пациенты,
не
достигшие
ПЦО,
имеют
риск
неблагоприятного события в 4,8 раза выше, чем больные с ПЦО.
Влияния концентрации гливека на достижение ПЦО и БМО оценивалось
в тестах однофакторного и многофакторного анализов. Случайным образом
была сформирована группа больных из 87 человек. В зависимости от факта
достижения ПЦО на разных сроках терапии, 87 больных были разделены на 2
группы. В обследованной группе ПЦО достигли 60 человек (69 %), не
достигли ПЦО - 27 больных (31 %).
Затем больные были разделены на группу, достигших БМО на любых
сроках терапии и группу - не достигшие БМО. БМО отмечен у 47 пациентов
(54%), не зафиксировано ответа у 40 человек (46 %).
В группах, достигших и не достигших ПЦО и БМО, была исследована
концентрация гливека в плазме крови.
В многомерной модели мы проанализировали зависимость достижения
ПЦО от концентрации гливека в плазме крови и принадлежности пациентов к
группе риска по J. Socal. Выявлено статистически значимое влияние
концентрации гливека на шанс достижения ПЦО: рост концентрации
увеличивает шанс ПЦО (p < 0,01). Низкий риск по J. Socal ассоциирован с
большей вероятностью достижения ПЦО, отношение шансов - 3,5; 95 % ДИ [112], p < 0,05).
Средняя величина концентрации гливека в плазме крови у пациентов с
ПЦО (n = 60) равна 1475,15 ± 95,5 нг/мл; у пациентов, не достигших ПЦО (n =
27) - 998,15 ± 115,7 нг/мл (р = 0,002, Т-критерий Стьюдента).
17
Таблица 1
Средняя величина концентрации гливека в плазме крови пациентов,
достигших и не достигших полного цитогенетического ответа
Показатель
Группа с ПЦО
(n = 60)
Группа без ПЦО
(n = 27)
Средняя величина
концентрации, нг/мл
1475,15 ± 95,5*
998,15 ± 115,7*
Примечание: * - различие статистически достоверно (р = 0,002).
Нами рассчитана и средняя величина концентрации гливека в плазме
крови в группах больных ХМЛ, достигших и не достигших БМО (табл.2)
Таблица 2
Средняя величина концентрации гливека в плазме крови у пациентов,
достигших и не достигших БМО
Показатель
Группа с БМО
(n = 47)
Группа без БМО
(n = 40)
Средняя величина
концентрации, нг/мл
1530,66 ± 97,6*
1087,95 ± 116,2*
Примечание: * - различие статистически достоверно (p = 0,005).
Причины неудач терапии мы связываем с нерегулярным приемом
препарата, поздним его назначением и отсутствием оптимальной концентрации
гливека в плазме крови, необходимой для достижения ПЦО и БМО.
В настоящее время не существует рекомендаций о пороговых значениях
концентрации для конкретных уровней ответа.
В исследованиях S. Picard et al. (2006 год) была доказана взаимосвязь
величины концентрации с ответом на терапию гливеком.
18
Наши результаты также указывали на увеличение шанса достижения
ПЦО и БМО при повышении концентрации гливека.
По данным французских авторов, значение концентрации препарата,
необходимое для достижения ПЦО, составляло 1123 ± 617 нг/мл. Пациенты, не
достигшие ПЦО, имели значительно меньшую величину концентрации (694 ±
556 нг/мл) (p = 0,03).
В нашем исследовании средняя величина концентрации у пациентов с
ПЦО (n = 60) составила 1475,15 ± 95,5 нг/мл (р = 0,002). У больных ХМЛ (n =
27) с концентрацией препарата в плазме крови, равной 998,15 ± 115,7 нг/мл ПЦО не был достигнут.
В исследовании польских авторов пациенты, которые достигли БМО,
имели концентрацию препарата - 1305 нг/мл. По данным S. Picard et al (2006
год) у пациентов с БМО концентрация составила 1452 ± 649 нг/мл.
Полученная величина оказалась выше, чем у пациентов без БМО (869 ±
428 нг/мл); (р < 0,0001).
Определенная нами средняя величина концентрации гливека у пациентов,
достигших БМО (n = 47), составила 1530,66 ± 97,6 нг/мл, у пациентов без БМО
(n = 40) была равна 1087,95 ± 116,2 нг/мл (p = 0,005). Таким образом, нами
доказана статистически значимая зависимость между концентрацией гливека и
достижением ПЦО и БМО.
Соблюдение критериев ELN - 2009 требует контроля за соблюдением
режима терапии препаратом. Концентрация гливека в плазме независимо
ассоциирована с неудачей лечения и влияет на общую выживаемость.
Постоянный мониторинг концентрации в период терапии препаратом может
служить хорошим прогностическим признаком для раннего выявления
резистентного течения опухолевого процесса и позволит своевременно вносить
изменения в лечение. Данное обстоятельство имеет большой потенциал для
выявления причин неудачи терапии и для оценки комплаентности пациентов.
19
ВЫВОДЫ
1.
Общая выживаемость больных ХМЛ на терапии гливеком за 9-летний
период наблюдения составила 84 %, бессобытийная – 22 %, беспрогрессивная –
86 %. Прогрессирование зафиксировано у 8 % пациентов впервые 3 года
лечения.
Максимальное
число
летальных
исходов
(11%)
связано
с
прогрессированием заболевания и происходит также в течение первых 3-х лет
терапии
2.
Назначение
гливека
ассоциировано
с
выживаемости,
которая
позднее
высоким
12
риском
составила
месяцев
короткой
0%
(у
от
начала
6-летней
всех
заболевания
бессобытийной
пациентов
случилось
неблагоприятное событие за 6 - летний период наблюдения). Нерегулярный
прием
препарата
сопровождается
высоким
риском
короткой
4-летней
бессобытийной выживаемости
3. Концентрация гливека в плазме крови достоверно влияет на шанс
достижения полного цитогенетического ответа и большого молекулярного
ответа
4. Концентрация гливека в плазме крови у больных ХМЛ с достижением
полного цитогенетического ответа и большого молекулярного ответа составила
1475,15 ± 95,5 нг/мл и 1530,66 ± 97,6 нг/мл соответственно, различия
достоверны
5. Отсутствие оптимальной концентрации гливека в плазме крови является
прогностически неблагоприятным фактором и одной из причин неудачи
терапии. Значение уровня концентрации гливека может использоваться для
раннего выявления неудачи терапии и оценки приверженности пациентов к
лечению.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Раннее назначение гливека (в срок до 12 месяцев от диагностики ХМЛ), а
также регулярность приема препарата имеют позитивное
влияние на
бессобытийную выживаемость и возможность достижения оптимального ответа
20
2. Для достижения полного цитогенетического ответа средняя величина
концентрации у пациентов должна составлять 1475,15 ± 95,5 нг/мл, для
достижения БМО - 1530, 66 ± 97,6 нг/мл
3.
Значения
концентрации
рассматриваться
как
гливека
низкие,
не
998,15
±
115,7
позволяющие
нг/мл
должны
достигнуть
полного
цитогенетического, а концентрации 1087,95 ± 116,2 нг/мл - большого
молекулярного ответов
4. Низкие концентрации гливека являются факторами риска неудачи терапии и
требуют мероприятий по выяснению её причин, а затем их коррекции
5. При лечении больных ХМЛ необходим регулярный мониторинг адекватной
концентрации гливека в плазме крови для раннего выявления отсутствия
приверженности к терапии, определения роли сопутствующей терапии,
целесообразности повышения дозы и переходу на ингибиторы тирозинкиназ II
поколения
6. Для улучшения показателей бессобытийной выживаемости необходимо
сочетание следующих факторов: соблюдение сроков начала терапии, режима
лечения, а также наличие оптимальной концентрации гливека в крови.
Список опубликованных работ по теме диссертации в научных
изданиях, рекомендованных ВАК РФ
1. Клиточенко Т.Ю. Лекарственный мониторинг терапии хронического
миелолейкоза иматинибом / С.И. Куцев, О.С. Оксенюк, Ю.С. Богданова, Е.Г.
Кравченко, Е.В. Бурнашева, Т.В. Чагорова, Т.Ю. Клиточенко, Г.Б. Кучма, А.С.
Лямкина, В.С. Шамрай, Л.В. Заклякова, Е.Н. Жиганова, Н.Д. Хорошко, A.Г.
Туркина, Е.Р. Мачюлайтене, Л.И. Напсо, Ю.В. Шатохин, Е.А. Гранкина, Т.И.
Поспелова, И.Н. Самарина, О.М. Сендерова, О.Д. Сердюк, Н.В. Новоспасская //
Клиническая онкогематология.- 2010.- Т.3.- №1. - С. 1- 9.
2. Клиточенко Т.Ю. Влияние сроков назначения и регулярности терапии
иматинибом мезилатом («Гливек») на показатели выживаемости / К.Д.
Капланов, Т.Ю. Клиточенко, Е.Г. Овсянникова, О.Б. Калашникова, Л.С.
21
Трегубова, И.В. Матвеева, А.Л. Шипаева, Э.Г. Гемджян // Вестник
Волгоградского Государственного медицинского университета.- 2010.- №3.- С.
19 - 25.
Список остальных работ по теме диссертации
3. Некоторые статистические показатели по хроническому миелолейкозу в
Волгоградской области / К.Д.Капланов, Т.Ю.Клиточенко, Е.Г.Овсянникова,
А.К.Джумагалиева, И.С.Ковалинская, Д.А Лунёв // Труды Астраханской
государственной медицинской академии.- Т.40 (LXIV).- Актуальные вопросы
современной медицины. – Астрахань, 2009.- С.238 - 239.
4. Эффективность применения гливека у больных хроническим миелолейкозом
в Волгоградской области / Л.В Заклякова, Е.Г. Овсянникова, К.Д. Капланов,
Т.Ю. Клиточенко, А.К. Сарсенгалиева, Д.А. Лунёв, Э.Б. Накстхоева, З.М.
Исрапилова, И.С Ковалинская // Материалы VIII межрегиональной научнопрактической конференции «Лекарство и здоровье человека».- Астрахань,
2009.-С.64-65.
5. Результаты лечения гливеком больных хроническим миелолейкозом и
прогностическое значение концентрации маркёра апоптоза – белка р53 / Е.Г.
Овсянникова, А.К. Сарсенгалиева, Л.В Заклякова., Е.А Попов., Д.А Лунев, И.С.
Ковалинская., Т.Ю. Клиточенко, К.Д. Капланов, З.М. Исрапилова, И.Б.
Нактсхоева // Материалы IX Астраханской
межрегиональной научно-
практической конференции «Лекарство и здоровье человека».- 2010.- С.51-52.
6.
Новые
возможности
диагностики
и
прогнозирования
исходов
высокотехнологичного лечения хронического миелолейкоза / Е.Г. Овсянникова,
З.М. Исрапилова, Э.Б. Накстхоева, Т.Ю. Клиточенко, Д.А. Лунев, И.С.
Ковалинская, К.Д. Капланов, Л.В. Заклякова, Е.А. Попов, Б.Н. Левитан //
«Медико-биологические и социально-психологические проблемы безопасности
в чрезвычайных ситуациях». Тезисы международной научно-практической
конференции, посвященной 20-годовщине ФГУЗ ВЦЭРМ им. А.М.Никифорова
МЧС России. – 2011.- №4.- С. 78.
22
7. Influence of imatinib mesylate concentration in the serum of patients with chronic
myeloid leukemia on the achievement of the complete cytogenetic and major
molecular responses / K. D. Kaplanov, T. U. Klitochenko, E. G. Ovsannikova //
Cellular Therapy and Transplantation (CTT).- V. 3.- № 12. doi: 10.3205/ctt-2011No12-abstract13.
8.Новые
возможности
диагностики
и
прогнозирования
исходов
высокотехнологичного лечения хронического миелолейкоза / Е.Г. Овсянникова,
З.М. Исрапилова, Э.Б. Накстхоева, Т.Ю. Клиточенко, Д.А. Лунев, И.С.
Ковалинская, К.Д. Капланов, Л.В. Заклякова, Е.А. Попов, Б.Н. Левитан//
Международная научно-практическая конференция: многопрофильная клиника
XXI века. Передовые медицинские технологии.- С-Петербург.- 2011г. - С.145 146.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
БМО - большой молекулярный ответ
БСВ - бессобытийная выживаемость
БВП - беспрогрессивная выживаемость
ДИ - доверительный интервал
ОВ - общая выживаемость
ПГО - полный гематологический ответ
ПЦО - полный цитогенетический ответ
ХМЛ - хронический миелолейкоз
ELN - Europen LeukemiaNet (Еропейская группа по изучению лейкозов)
23
КЛИТОЧЕНКО ТАТЬЯНА ЮРЬЕВНА
ВЛИЯНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ ГЛИВЕКА В ПЛАЗМЕ КРОВИ И
РЕЖИМА ТЕРАПИИ НА ДОСТИЖЕНИЕ ОПТИМАЛЬНОГО ОТВЕТА
И ПОКАЗАТЕЛИ ВЫЖИВАЕМОСТИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ
МИЕЛОЛЕЙКОЗОМ
14.01.04 - внутренние болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертация на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Подписано в печать 10.02. 2012 г. Заказ № ……..
Бумага офсетная. Тираж 100 экз.
Издательство ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская
академия» Минздравсоцразвития России.414000, г. Астрахань, ул.
Бакинская,121
24