Острая ВИЧ-1 инфекция

http://www.hivmedicine.com/textbook/acuteinf.htm
Acute HIV-1 Infection
Острая ВИЧ-1 инфекция
Marcus Alfred and Bruce D.Walker
Маркус Альфред и Брюс Д. Уалкер.
Введение.
Острая ВИЧ 1 инфекция представляет собой в 40 - 90 % случаев быстропроходящий
симптомокомплекс, обусловленный высокими уровнями репликации ВИЧ -1 и экспансивного вирусспецифического иммунного ответа. Ежедневно в мире регистрируется до 14 000 новых случаев - это важный
диагностический признак в случаях лихорадки неизвестного происхождения, макулопапулезной сыпи и
увеличения лимфатических узлов. Диагноз острой инфекции пропущен в большинстве случаев, поскольку
другие вирусные болезни ("грипп") часто принимаются за причину указанных симптомов, а так же
отсутствие ВИЧ-специфических антител, что обнаруживается на этой ранней стадии инфекции. Диагноз
поэтому требует высокой степени клинической настороженности, основанной на клинических признаках и
истории заболевания, в дополнение к определенным лабораторным данным (обнаружение РНК ВИЧ-1 или
p24 антигенов и отсутствие ВИЧ-1 антител) в подтверждение диагноза.
Точный ранний диагноз острой ВИЧ-1 инфекции важен, поскольку пациенты могут хорошо ответить
на терапию в этой ранней стадии инфекции (см. ниже), и инфицирование сексуальных партнеров может
быть предотвращено.
Иммунологические и вирусологические сдвиги при острой ВИЧ- 1- инфекции.
В течение острой ВИЧ -1 -инфекции, вирус экстенсивно реплицируется в отсутствии какого-либо
обнаруживаемого адаптивного иммунного ответа, достигая уровней до 100 миллионов копий РНК ВИЧ- 1
/мл. предполагают, что именно в течение этого начального цикла вирусного ответа происходят важные
патогенные процессы. Они включают отбор вируса к определенному спектру тканей организма и
разрушение HIV-1-специфических CD4 + T лимфоцитов. Очень высокие уровни ВИЧ-1 виремии являются, в
основном, непродолжительными и указывают на то, что организм хозяина в состоянии мобилизовать
иммунный ответ, способный контролировать вирусную репликацию. На протяжении следующих недель
вирусемия постепенно убывает в определенной последовательности, связанной с предыдущей величиной
вирусной нагрузки. Определение количества вирусных частиц – следующий анализ на острую инфекцию,
позволяющий прогнозировать скорость развития болезни. 1.
Некоторые факторы могут влиять на вирусную репликацию в течение острой инфекции и быть
основополагающими для количества вирусных частиц. Они представлены наличием в анамнезе указаний на
инфицирование вирусом, множеством генетических факторов и иммунных ответов. До того, пока антитела
против ВИЧ -1 способны нейтрализовать антигены, их редко удается обнаруживають при первичной ВИЧ -1
инфекции, количество работ, демонстрирующих решающую роль ВИЧ -1- специфического клеточного
иммунного ответа в первоначальном контроле за вирусной репликацией на этой стадии инфекции. Большая
олигоклональная экспансия CD8+Т-клеточного ответа была описана при острой ВИЧ- 1 инфекции 2, и
появление ВИЧ- 1 специфичных CD8+Т-клеток было временно связано с первоначальным снижением
виремии 3,4. Эти CD8+Т-клетки могут элиминоровать клетки, пораженные ВИЧ- 1, непосредственно,
благодаря MHC I класса- сдерживающего цитолиз или косвенно, путем продукции цитокинов, хемокинов,
или других растворимых факторов, таким образом сокращая поколение нового вирусного потомства [5].
Биологическая уместность ВИЧ-1-специфических цитотоксических T клеток (CTL) в острой ВИЧ-1
инфекции была выдвинута на первый план в недавних работах in vivo, демонстрирующих драматическое
повышение SIV виремии и ускорение клинического прогрессирования болезни. Данные работы были
проведены на макаках после искусственного удаления CD8+ T-клеток [6, 7]. Дополнительное свидетельство
в пользу антивирусного воздействия ВИЧ-1-специфических Т-клеток в течение первичной ВИЧ-1 инфекции
было получено путкм быстрого выбора вирусного вида с CTL эпитопными мутациями, которые были
обнаружены через несколько недель после ВИЧ-1 и SIV инфекции у людей и макак-резус, соответственно
[8, 9, 10].
В течение острой ВИЧ-1 инфекции, число CD4+ Т-клеток снижается, иногда до уровней, которые
позволяют развитие к тому времени оппортунистическим инфекциям [11, 12]. Даже притом, что CD4 +Tклетка принимает участие в подавлении первичной инфекции, их уровень редко возвращается к
первоначальным уровням в отсутствии антиретровирусной терапии.
Помимо снижения количества CD4+ T-клеток, отмечены качественные ухудшения функции CD4+ Tклеток, что является наиболее характерной аномалией, обнаруженной при ВИЧ-1 инфекции. Ухудшение
функций ВИЧ-1-специфических CD4+ T-клеток происходит очень рано в острой инфекции [13, 14],
потенциально из-за предпочтительного инфицирования вирусом вирусспецифических CD4+ T-клеток [15].
Это сопровождается функциональным ухудшением CD4 +T-клеток в виде ответов клетки на стимул другого
антигена, также как уменьшением ответной реакции на новые антигены [16].
В дополнении к множественным иммунным ответам, множеству генетических факторов, играющих
важную роль как в восприимчивости и сопротивлении ВИЧ-1 инфекции, так и в скорости последующей
прогрессии болезни после инфицирования. Наиболее важный из них – утрата в главном ко-рецепторе,
предназначенного для входа HIV-1 в CD4+ T-клетки, хемокинового рецептора CCR5 [17]. Гомозиготы с
делецией в 32 паре хромосом (CCR5delt32) не экспрессируют рецептор на поверхности клетки и могут быть
инфицированы только штаммами ВИЧ, которые способны использовать другие ко-рецепторы, такие как
CXCR4. Таким образом, хотя гомозиготные индивидуумы по CCR5DELTA32 демонстрируют существенную
степень сопротивления ВИЧ-1 инфекции [17], было описано множество случаев инфицирования штаммами
ВИЧ -1, использующих CXCR4[18, 19]. Гомозиготы по делеции демонстрируют сщественно более низкую
вирусную нагрузку и более медленную прогрессию болезни к стадии СПИД. В дополнение к мутациям в
генах хемокинового рецептора, было описано множество аллелей НLA I класса, связанных с, понижением
вирусной нагрузки и более медленной прогрессией болезни, включая HLA-B27 и-B57 [20, 21]. Недавние
исследования демонстрируют, что среди индивидуумов, экспрессирующих HLA-B57, отмечена достоверно
меньшая частота симптомов острой ВИЧ-1 инфекции и показан лучший контроль за вирусной репликацией
после острой инфекции (Альфред и соавт., СПИД 2003). Эти данные показывают, что многие генетические
факторы могут влиять на клинические проявления острой ВИЧ-1 инфекции и воздействовать на
последующую вирусную нагрузку и скорость прогрессии болезни.
Признаки и симптомы.
После инкубационного периода от нескольких дней до нескольких недель после контакта с ВИЧ, у
наиболее инфицированных лиц налицо симптомы гриппоподпбного заболевания. Острая ВИЧ-1 инфекция очень гетерогенный синдром и лица, у которых имеются более серьезные признаки на этапе острой
инфекции, и более длинная продолжительность острого синдрома инфекции имеет тенденцию к
прогрессированию болезни более быстро к стадии СПИД [22, 23, 24, 25, 26, 27]. Клинические признаки
острой ВИЧ-1 инфекции были изначально описаны в 1985 как болезнь, напоминающая инфекционный
мононуклеоз[28]. Наиболее часто встречающиеся признаки (см. таблицу 1) - лихорадка, макулопапулезная
сыпь, язвы полости рта, лимфаденопатия, артралгия, фарингит, общее недомогание, потеря веса,
асептический менингит и миалгия [29]. В недавно опубликованной работе Хечта и соавт.[30], лихорадка
(80%) и общее недомогание (68%) были наиболее значимы для клинического диагноза острой ВИЧ-1
инфекции, тогда как потеря веса (86%) и язвы полости рта (85%) были наеболее характерны. В этой работе,
признаки лихорадки и сыпи (особенно в сочетании), сопровождаемые язвами полости рта и фарингитом
имели самую наиболее достоверную прогностическую ценность для диагностики острой ВИЧ-1 инфекции.
В другой работе Даара и соавт.[31], лихорадка, сыпь, миалгия, артралгия и ночная потливостьвечерние
(ночные) пота были самыми достоверными прогностическими признаками острой ВИЧ-1 инфекции.
Таблица 1
Основные симптомы острой ВИЧ-1 инфекции
Симптомы
Частота
Погрешность
(95% CI)
Лихорадка
80%
5.2 (2.3-11.7)
Сыпь
51%
4.8 (2.4-9.8)
Изъязвления в полости рта 37%
3.1 (1.5-6.6)
Артралгия
54%
2.6 (1.3-5.1)
Фарингит
44%
2.6 (1.3-5.1)
Снижение аппетита
54%
2.5 (1.2-4.8)
Потеря веса > 2.5 kg
32%
2.8 (1.3-6.0)
Общее недомогание
68%
2.2 (1.1-4.5)
Миалгия
49%
2.1 (1.1-4.2)
Лихорадка и сыпь
46%
8.3 (3.6-19.3)
Из Хечта Ф.М. и соавт. применение лабораторных тестов и
клинических симптомов для распознавания первичной ВИЧинфекции.( AIDS 2002, 16: 1119-1129)
Симптоматическая стадия острой HIV-1 инфекции длится около 7 - 10 дней, и редко более 14 дней.
Неопределенный характер симптомов представляет собой невероятно сложную задачу для клинициста и
подчеркивает значимость детального изучения анамнеза.
Диагностика.
Диагностика острой ВИЧ-1 инфекции основана на обнаружении репликации ВИЧ-1 в отсутствии
ВИЧ-1 антител, поскольку они - еще не присутствуют на этой ранней стадии инфекции. Различные тесты
имеются в распоряжении для диагностики острой ВИЧ-1 инфекции. Наиболее чувствительные тесты
основаны на обнаружении в плазме РНК ВИЧ-1.
В недавно опубликованной работе [30], все методики для обнаружения РНК ВИЧ-1, были
протестированы (разветвление цепи ДНК, ПЦР и GenProbe) и имели чувствительность 100%, но иногда (в 2
- 5 % случаев) вели к ложным положительным результатам. Ложные положительные результаты этих тестов
- обычно ниже 2,000 копий РНК ВИЧ-1 в мл плазмы, и поэтому много ниже высоких титров вирусной
нагрузки, обычно отмеченной при острой ВИЧ-1 инфекции (в наших собственных работах с
приблизительном числом копий 13 x 10^6 копий РНК ВИЧ-1/мл с диапазоном 0.25 - 95.5 x 10^6 копий РНК
ВИЧ-1/мл). Повторение методики для обнаружения РНК ВИЧ-1 от того же самого образца тем же самым
способом вело к отрицательному результату во всех ложных положительных случаях. Определение РНК
ВИЧ-1 в двух аналогичных образцах обнаружило 100% чувствительность со 100% точностью. Напротив,
обнаружение p24 антигена имеет чувствительность только 79% с точностью 99.5% - 99.96%. Диагноз острой
ВИЧ-1 инфекции должен быть впоследствии подтвержден положительным тестом на ВИЧ-1 антитела
(сероконверсия) в течение следующих недель.
В течение острой ВИЧ-1 инфекции часто отмечается уменьшение числа CD4клеток, которые позднее
увеличиваются снова, но обычно не нормализуются до начальных уровней. Напротив, количество
CD8+клеток повышается по сравнению с первоначальным уровнем, что может завершиться снижением
CD4+/CD8+ < 1. Инфекционный мононуклеоз - наиболее важное заболевание, с которым необходимо
проводить дифференциальный диагноз. Гепатиты, грипп, токсоплазмоз, сифилис и побочные эффекты от
лекарственных препаратов, так же могут быть приняты во внимание.
В заключение, самые важные шаги в диагностике острой ВИЧ-1-инфекции, включая
дифференциальный диагноз. Клиническое подозрение на острую ВИЧ-1-инфекцию, затем единственное
подтверждение – проведение теста на антитела к ВИЧ-1 и , возможно, повторение теста на определение
вирусной нагрузки, как это показано а алгоритме на схеме 1.
Схема 1.
Алгоритм диагностики острой ВИЧ-1 инфекции.
Подозрение на ВИЧ-1 инфекцию
Определение РНК ВИЧ-1 и
антител к ВИЧ-1
Тест на
антитела к
ВИЧ-1
положителен
Установлен
факт ВИЧ-1
инфекции.
Не острая
инфекция
Число
копий
РНК
ВИЧ-1
5,000/м
л.
Острая
ВИЧ-1
инфекци
я
Тест на антитела
к ВИЧ-1
отрицателен. РНК
ВИЧ-1
обнаружены
Повторить тест на определение
РНК ВИЧ-1 с тем же образцом
Число копий РНК ВИЧ-1 505000/мл.
Результат сомнительный.
Повторить алгоритм по
приведенной
последовательности.
Антителе к ВИЧ1 не обнаружены.
Число копий РНК
ВИЧ-150/мл.
Не инфицирован
Число копий
РНК ВИЧ150/мл.
Не
инфицирован
Лечение
Цель антиретровирусной терапии при острой ВИЧ-1 инфекции состоит в том, чтобы уменьшить
число инфицированных ячеек, сохранить ВИЧ-1-специфический иммунный ответ и возможно понизить
количество вирусных частиц в долгосрочной перспективе. Несколько работ в последние годы показали, что
лечение острой ВИЧ-1 инфекции позволяет подавить вирус на долгое время, ведет к сохранению и даже
увеличению ВИЧ-1-специфического Т-хелперного клеточного ответа и позволяет сохранить довольно
гомогенную вирусную популяцию.
Первые экспериментальные работы на пациентах, которые обратились за помощью на этапе острой
ВИЧ-1-инфекции и впоследствии прервали начатое разработанное лечение, показывают, что ВИЧ-1специфический иммунный ответ мог бы быть повышен среди этих пациентов[32]. Большинство пациентов
было впоследствии в состоянии прекратить терапию и, по крайней мере, тщательный временный контроль
за вирусной репликацией, с числом вирусных частиц, остающимися ниже 5,000 копий/мл на более в чем 3
года у некоторых пациентов. Однако, в большом количестве индивидуумов (> 50) в этой работе, также как в
других работах, оценивающих контроль над вирусом после леченной инфекции [33], вирусная нагрузка
снижалась в течение более длительного временного промежутка, требуя подключение терапии.
Долгосрочная клиническая польза раннего подключения терапии все еще не была
продемонстрирована. Также не известно, какой по продолжительности период между острой инфекцией и
назначением терапии может быть без того, чтобы упустить иммунологическую, вирусологическую и
клиническую пользу. Ввиду всех этих оставшихся без ответа вопросов, пациенты с острой ВИЧ-1инфекцией должны быть пролечены в контролируемых клинических исследованиях[34]. Если это не
возможно, выбор стандартного лечения первой линии нужно предложить и обсудить. Обычно, лечение
продолжается, по крайней мере, год, сопровождается разработанными перерывами в лечении, в рамках
контролируемых исследований, или другими иммунотерапевтическими вмешательствами. Это важно для
рекомендаций, ясно указывающих на недостаток точных данных относительно клинической пользы и для
избежания риска антиретровирусной терапии и прерывания лечения, включая лекарственную токсичность,
развитие резистентности, острого ретровирусного синдрома при подавлении вируса, передачи ВИЧ-1 и
суперинфекции при лечебных вмешательствах.
Литература
1. Mellors JW, Kingsley LA, Rinaldo CR, Jr., Todd JA, Hoo BS, Kokka RP, et al. Quantitation of HIV-1 RNA in
plasma
predicts
outcome
after
seroconversion.
Ann
Intern
Med
1995,122:573-579.
http://amedeo.com/lit.php?id=7887550
2. Pantaleo G, Demarest JF, Soudeyns H, Graziosi C, Denis F, Adelsberger JW, et al. Major expansion of CD8+ T
cells with a predominant V beta usage during the primary immune response to HIV [see comments]. Nature
1994,370:463-467. http://amedeo.com/lit.php?id=8047166
3. Koup RA, Safrit JT, Cao Y, Andrews CA, McLeod G, Borkowsky W, et al. Temporal association of cellular
immune responses with the initial control of viremia in primary human immunodeficiency virus type 1 syndrome.
Journal of Virology 1994,68:4650-4655. http://amedeo.com/lit.php?id=8207839
4. Borrow P, Lewicki H, Hahn BH, Shaw GM, Oldstone MB. Virus-specific CD8+ cytotoxic T-lymphocyte activity
associated with control of viremia in primary human immunodeficiency virus type 1 infection. J Virol
1994,68:6103-6110. http://amedeo.com/lit.php?id=8057491
5. Yang OO, Kalams SA, Trocha A, Cao H, Luster A, Johnson RP, et al. Suppression of human immunodeficiency
virus type 1 replication by CD8+ cells: evidence for HLA class I-restricted triggering of cytolytic and noncytolytic
mechanisms. Journal of Virology 1997,71:3120-3128. http://amedeo.com/lit.php?id=9060675
6. Schmitz JE, Kuroda MJ, Santra S, Sasseville VG, Simon MA, Lifton MA, et al. Control of viremia in simian
immunodeficiency
virus
infection
by
CD8+
lymphocytes.
Science
1999,283:857-860.
http://amedeo.com/lit.php?id=9933172
7. Jin X, Bauer DE, Tuttleton SE, Lewin S, Gettie A, Blanchard J, et al. Dramatic rise in plasma viremia after
CD8(+) T cell depletion in simian immunodeficiency virus-infected macaques. J Exp Med 1999,189:991-998.
http://amedeo.com/lit.php?id=10075982
8. Allen TM, O'Connor DH, Jing P, Dzuris JL, Mothe BR, Vogel TU, et al. Tat-specific cytotoxic T lymphocytes
select for SIV escape variants during resolution of primary viraemia [In Process Citation]. Nature 2000,407:386390. http://amedeo.com/lit.php?id=11014195
9. O'Connor DH, Allen TM, Vogel TU, Jing P, DeSouza IP, Dodds E, et al. Acute phase cytotoxic T lymphocyte
escape is a hallmark of simian immunodeficiency virus infection. Nat Med 2002,8:493-499.
http://amedeo.com/lit.php?id=11984594
10. Price DA, Goulder PJ, Klenerman P, Sewell AK, Easterbrook PJ, Troop M, et al. Positive selection of HIV-1
cytotoxic T lymphocyte escape variants during primary infection. Proc Natl Acad Sci U S A 1997,94:1890-1895.
http://amedeo.com/lit.php?id=9050875
11. Gupta KK. Acute immunosuppression with HIV seroconversion. N Engl J Med 1993,328:288-289.
12. Vento S, Di Perri G, Garofano T, Concia E, Bassetti D. Pneumocystis carinii pneumonia during primary HIV-1
infection. Lancet 1993,342:24-25.
13. Rosenberg ES, Billingsley JM, Caliendo AM, Boswell SL, Sax PE, Kalams SA, et al. Vigorous HIV-1-specific
CD4+ T cell responses associated with control of viremia [see comments]. Science 1997,278:1447-1450.
http://amedeo.com/lit.php?id=9367954
14. Altfeld M, Rosenberg ES, Shankarappa R, Mukherjee JS, Hecht FM, Eldridge RL, et al. Cellular Immune
Responses and Viral Diversity in Individuals Treated during Acute and Early HIV-1 Infection. J Exp Med
2001,193:169-180. http://amedeo.com/lit.php?id=11148221
15. Douek DC, Brenchley JM, Betts MR, Ambrozak DR, Hill BJ, Okamoto Y, et al. HIV preferentially infects HIVspecific CD4+ T cells. Nature 2002,417:95-98. http://amedeo.com/lit.php?id=11986671
16. Lange CG, Lederman MM, Medvik K, Asaad R, Wild M, Kalayjian R, et al. Nadir CD4+ T-cell count and
numbers of CD28+ CD4+ T-cells predict functional responses to immunizations in chronic HIV-1 infection. Aids
2003,17:2015-2023. http://amedeo.com/lit.php?id=14502004
17. Samson M, Libert F, Doranz BJ, Rucker J, Liesnard C, Farber CM, et al. Resistance to HIV-1 infection in
caucasian individuals bearing mutant alleles of the CCR-5 chemokine receptor gene. Nature 1996,382:722-725.
http://amedeo.com/lit.php?id=8751444
18. O'Brien TR, Winkler C, Dean M, Nelson JA, Carrington M, Michael NL, et al. HIV-1 infection in a man
homozygous for CCR5 delta 32. Lancet 1997,349:1219.
19. Biti R, Ffrench R, Young J, Bennetts B, Stewart G, Liang T. HIV-1 infection in an individual homozygous for
the CCR5 deletion allele. Nat Med 1997,3:252-253.
20. O'Brien SJ, Gao X, Carrington M. HLA and AIDS: a cautionary tale. Trends Mol Med 2001,7:379-381.
http://amedeo.com/lit.php?id=11530315
21. Kaslow RA, Carrington M, Apple R, Park L, Munoz A, Saah AJ, et al. Influence of combinations of human
major histocompatibility complex genes on the course of HIV-1 infection [see comments]. Nat Med 1996,2:405-411.
http://amedeo.com/lit.php?id=8597949
22. Vanhems P, Lambert J, Cooper DA, Perrin L, Carr A, Hirschel B, et al. Severity and prognosis of acute human
immunodeficiency virus type 1 illness: a dose-response relationship. Clin Infect Dis 1998,26:323-329.
http://amedeo.com/lit.php?id=9502449
23. Vanhems P, Hirschel B, Phillips AN, Cooper DA, Vizzard J, Brassard J, et al. Incubation time of acute human
immunodeficiency virus (HIV) infection and duration of acute HIV infection are independent prognostic factors of
progression to AIDS. J Infect Dis 2000,182:334-337. http://amedeo.com/lit.php?id=10882619
24. Sinicco A, Fora R, Sciandra M, Lucchini A, Caramello P, Gioannini P. Risk of developing AIDS after primary
acute HIV-1 infection. J Acquir Immune Defic Syndr 1993,6:575-581. http://amedeo.com/lit.php?id=8098750
25. Pedersen C, Lindhardt BO, Jensen BL, Lauritzen E, Gerstoft J, Dickmeiss E, et al. Clinical course of primary
HIV
infection:
consequences
for
subsequent
course
of
infection.
Bmj
1989,299:154-157.
http://amedeo.com/lit.php?id=2569901
26. Keet IP, Krijnen P, Koot M, Lange JM, Miedema F, Goudsmit J, et al. Predictors of rapid progression to AIDS
in HIV-1 seroconverters. Aids 1993,7:51-57. http://amedeo.com/lit.php?id=8095146
27. Lindback S, Brostrom C, Karlsson A, Gaines H. Does symptomatic primary HIV-1 infection accelerate
progression to CDC stage IV disease, CD4 count below 200 x 10(6)/l, AIDS, and death from AIDS? Bmj
1994,309:1535-1537. http://amedeo.com/lit.php?id=7819891
28. Cooper DA, Gold J, Maclean P, Donovan B, Finlayson R, Barnes TG, et al. Acute AIDS retrovirus infection.
Definition
of
a
clinical
illness
associated
with
seroconversion.
Lancet
1985,1:537-540.
http://amedeo.com/lit.php?id=2857899
29. Kahn JO, Walker BD. Acute human immunodeficiency virus type 1 infection. New England Journal of Medicine
1998,339:33-39.
30. Hecht FM, Busch MP, Rawal B, Webb M, Rosenberg E, Swanson M, et al. Use of laboratory tests and clinical
symptoms
for
identification
of
primary
HIV
infection.
Aids
2002,16:1119-1129.
http://amedeo.com/lit.php?id=12004270
31. Daar ES, Little S, Pitt J, Santangelo J, Ho P, Harawa N, et al. Diagnosis of primary HIV-1 infection. Los
Angeles County Primary HIV Infection Recruitment Network. Ann Intern Med 2001,134:25-29.
http://amedeo.com/lit.php?id=11187417
32. Rosenberg ES, Altfeld M, Poon SH, Phillips MN, Wilkes BM, Eldridge RL, et al. Immune control of HIV-1
after early treatment of acute infection [In Process Citation]. Nature 2000,407:523-526.
http://amedeo.com/lit.php?id=11029005
33. Markowitz M, Vesanen M, Tenner-Racz K, Cao Y, Binley JM, Talal A, et al. The effect of commencing
combination antiretroviral therapy soon after human immunodeficiency virus type 1 infection on viral replication
and antiviral immune responses [published erratum appears in J Infect Dis 1999 May;179(5):1315]. J Infect Dis
1999,179:527-537.
34. Yeni PG, Hammer SM, Carpenter CC, Cooper DA, Fischl MA, Gatell JM, et al. Antiretroviral treatment for
adult HIV infection in 2002: updated recommendations of the International AIDS Society-USA Panel. Jama
2002,288:222-235. http://amedeo.com/lit.php?id=12095387
http://www.hivmedicine.com/textbook/acuteinf.htm