Инфекционные осложнения не только являются одной из
advertisement
РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК СИБИРСКОЕ ОТДЕЛЕНИЕ ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ "НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ КЛИНИЧЕСКОЙ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ЛИМФОЛОГИИ" На правах рукописи ЗЕЙДЛИЦ Артём Александрович Влияние лимфотропной коррекции на процесс воспаления при операциях по поводу рака лёгких 14.03.03 – патологическая физиология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор М.С. Любарский Новосибирск 2014 год ОГЛАВЛЕНИЕ Список сокращений. 5 Введение. 7 Обзор литературы. 1.1. 13 Исследования цитокиновых взаимодействий при онкологических процессах 1.2. Формирование 13 эндотоксикоза при онкологических заболеваниях 20 1.3. Функциональные системы детоксикации организма. Роль лимфатической системы в поддержании гомеостаза 25 1.4. Обоснование использования лимфотропных технологий в онкологической практике 29 1.5. Частные вопросы распространённости рака лёгких 34 1.6. Современные подходы в хирургической тактике при лечении рака лёгкого. Структура послеоперационных осложнений 37 1.7. Резюме 41 Глава 2. Материал и методы исследования. 43 2.1.Дизайн исследования 43 2.2. Общая характеристика клинического материала 45 2.3. Методы лечения. 48 2.4. Методы исследования. 52 2.4.1. Лабораторные методы. 52 2.4.2. Определение концентрации интерлейкинов в сыворотке крови 2.4.3.Определение 54 содержания циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови 55 2.4.4. Клиническая оценка эффективности проводимого лечения 55 2.4.5. Статистические методы исследования. 55 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 57 2 Глава 3. Динамика клинико-лабораторных воспалительного процесса и критериев эндотоксикоза у пациентов, оперированных по поводу рака легкого, в условиях различных способов ведения ближайшего послеоперационного периода. 57 3.1. Динамика клинико-лабораторных критериев воспалительного процесса и эндотоксикоза в условиях использования межостистых лимфотропных инъекций. 57 3.2. Динамика клинико-лабораторных критериев воспалительного процесса и эндотоксикоза в условиях использования субксифоидальных лимфотропных инъекций. 62 3.3. Динамика клинико-лабораторных критериев воспалительного процесса и эндотоксикоза в условиях использования стандартных схем ведения периоперационного периода. 67 3.4. Резюме. 73 Глава 4. Результаты исследования цитокинового профиля и и уровня циркулирующих иммунных комплексов у «практически здоровых лиц» и пациентов, оперированных по поводу рака легкого. 75 4.1 Содержание ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ- и ЦИК в сыворотке крови «практически здоровых лиц». 4.2. Содержание ИЛ-1, 75 ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ- и ЦИК в сыворотке крови пациентов с раком легкого до оперативного лечения. 78 4.3. Резюме. 80 Глава 5. Сравнительная оценка влияния лимфотропных технологий на течение ближайшего операционного периода у пациентов, оперированных по поводу рака лёгких. 81 5.1. Сравнительный анализ динамики эндотоксикоза и показателей системной реакции при различных способах ведения ближайшего 3 81 послеоперационного периода. 5.2. Сравнительный анализ динамики ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ- и ЦИК в сыворотке крови пациентов, оперированных по поводу рака легкого на фоне применения различных способов лимфотропной коррекции. 93 5.3. Сравнительная характеристика клинических показателей в группах исследования в ближайшем послеоперационном периоде. 103 5.4. Сравнительный анализ влияния различных способов ведения периоперационного периода на структуру и характер гнойновоспалительных осложнений в ближайшем послеоперационном периоде. 109 5.5. Резюме. 119 Глава 6. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ. 121 Выводы. 133 Практические рекомендации. 133 Список литературы. 135 4 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ААТ – аутоантитела АД – артериальное давление АлТ – аланинаминотрансфераза АсТ – аспартатаминотрансфераза БАК – биохимический анализ крови ВАШ – визуально аналоговая шкала ГПИ – гематологический показатель интоксикации ИЛ – интерлейкин ИФ – интерферон КТ – компьютерная томография ЛИИ – лейкоцитарный индекс интоксикации МЛАБТ – межостистая лимфотропная антибактериальная терапии МЛИ – межостистая лимфотропная инъекция МЛТ – межостистая лимфотропная терапия МСМ – молекулы средней массы нДНК – нативная дезоксирибонуклеиновая кислота ОГК – органы грудной клетки ПХТ – полихимиотерапия РЛТ - регионарная лимфотропная терапия РЛУ – регионарные лимфатические узлы РНК – рибонуклеиновая кислота РЭФР – рецептор эпидермального фактора роста СЛИ – субксифоидальные лимфотропные инъекции СОД – суммарная очаговая доза ТГТ – телегамматерапия ЦНС – центральная нервная система ЧД – частота дыхания 5 ЧСС – частота сердечных сокращений AQC – автоматизированная количественная цитометрия (Automated Quantitative Cytology) IL – интерлейкин (interleukin) TNF – фактор некроза опухоли (tumor necrosis factor) VEGF – сосудистый эндотелиальный фактор роста (Vascular endothelial growth factor). 6 ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы. Ежегодно в мире регистрируется более 1 млн. новых случаев рака лёгких, из них 58% приходится на развитые страны (Давыдов М.И., 2008), одногодичный показатель смертности от этой патологии во всем мире составляет 921 000 смертей (D'Orazio A. I., 2002; Jemal A. et al., 2011). В структуре смертности населения России злокачественные новообразования занимают второе место (13,8%),а в структуре смертности от злокачественных новообразований наибольший удельный вес составляют опухоли трахеи, бронхов, лёгких (17,9%). Новосибирская область относится к регионам с устойчиво высокими показателями заболеваемости раком лёгких – 331,5 на 100 000 населения (Чиссов В.И. и др., 2011). Ряд исследователей пришли к однозначному выводу о патогенетически значимом влиянии интерлейкинов на возникновение, развитие и течение многих онкологических заболеваний, напрямую связанном с изменениями в иммунобиохимическом гомеостазе организма (Бережная Н. М., 2009; Белоногов Р.Н. и др., 2011; Zerler, В., 1991; Lissoni P. et al., 1997; Zhang, G., 2012, 2013). Изучение уровня некоторых интерлейкинов (IL-1, IL-6) у онкологических больных показало наличие корреляции их высокой концентрации с частотой метастазирования. Приводятся данные о неблагоприятном прогнозе течения заболевания при повышении уровня интерлейкина-6 (Бережная Н. М., Чехун В. Ф., 2000; Бабышкина Н. Н. и др., 2006; Galdy C. et al., 1995; Mantovani O. et al., 1996; O'Shaughnessy J. A., 2008; Pine S.R. et al.,2011; Yi H., 2012; Zhou B. et al., 2012; O’Donoghue R.J. et al., 2012; Yao X. et al., 2013; Valles S.L. et al., 2013; Ohishi W. et al., 2014). Несмотря на несомненную роль интерлейкинов, в частности, провоспалительных цитокинов, в патогенетических возникновения злокачественных новообразований, 7 механизмах накопленный богатый опыт исследователей, опубликованный в отечественной и зарубежной литературе, не даёт однозначного ответа на вопрос о значимости изменений их концентраций при онкологической патологии, а так же формировании иммуно-воспалительной реакции после массивных оперативных вмешательств по поводу рака лёгких (Лихтенштейн А. В., 2009; Коломейцева А.А. и др.. 2011; Златни Е.Ю. и др., 2013; Lagiou P., Trichopoulos D., 2011; Klopp A.H. et al., 2011; Dougan M. et al., 2011; Ludovini V. et al., 2012; Ishiguro Y. et al., 2013; Erinjeri J.P. et al., 2013; Du Y.J. et al., 2013). Хирургическое лечение является единственным методом лечениярака лёгких на ранних стадиях заболевания (Сабиров А. Х., 2009; Тюляндин С.А. и др., 2009; Локтионова, О.В. и др., 2010; Миронченко М.Н. и др., 2011). При более распространённых формах добавляется химиотерапия и/или лучевое воздействие, значительно влияющие на утяжеление течения эндотоксикоза при онкологической патологии (Варлан Г.В. и др., 1997; Поспелова Т.И. и др., 1999; Карабанов Г.Н., 2000; Келина Н.Ю. и др., 2002). Обязательный компонент хирургического лечения — удаление в едином блоке с лёгким или его частью жировой клетчатки корня лёгкого и средостения на стороне поражения с лимфатическим аппаратом. Это определяет массивность вмешательства и высокую вероятность развития синдрома системного воспалительного ответа (Григорьевская З.В., 2011; Данилин А.В. и др., 2011; Аксарин А.А., 2013). Кроме того, существенно поражаются функции регионарной лимфатической системы, в том числе, дренажная и детоксикационная (Бородин Ю.И. и др., 1999, Коненков В.И. и др., 2011). Операционный стресс накладывает определённый отпечаток на состояние реактивности организма пациента также в послеоперационном периоде и во время проведения курса полихимиотерапии. Изменение общей реактивности организма проявляется снижением противоопухолевого клеточного иммунитета, угнетением антимикробной резистентности, что, без сомнения, накладывает свой отпечаток на неутешительную статистику послеоперационных осложнений (Келина Н.Ю. и др., 2001; Авдеев С.В., 8 2011; Батыршина А.М. и др., 2011, Menon A.G. et al., 2004; Toshiaki W., 2008; Rybojad P. et al., 2013; Shiels M.S. et al., 2013; Stenmark M.H. et al., 2013). Таким образом, оценка динамики показателей системной воспалительной реакции в послеоперационном периоде при раке лёгких даст понимание механизмов влияния различных способов лимфотропного лечения на эффективность антибактериальной терапии в ближайшем послеоперационном периоде. Это может стать определяющим для разработки и внедрения в практику новых современных методик профилактики послеоперационных осложнений при раке лёгких. Несомненно, полезным в этом ключе является гигантская методологическая база, разработанная в Институте лимфологии под руководством академиков Ю.И. Бородина и Коненкова В.И. (Коненков В.И. и др., 2011). Имеется положительный опыт использования регионарной лимфотропной терапии в онкологической практике (Морозов В.В., 2001, Наров Ю.Э., 2004, Фурсов С.А., 2006, Наров Ю.Э. и др., 2010, ) и в торакальной хирургии (Любарский М.С. и др., 2011, Чикинев Ю.В., 2004, Дробязгин Е.А., 2005, 2011), создающий базу для новых подходов в хирургии лёгких с целью профилактики послеоперационных осложнений путям влияния на течение системной воспалительной реакции. Цель исследования: установить особенности проявлений воспалительного процесса у пациентов, оперированных по поводу рака лёгких в условиях лимфотропной коррекции совместно со стандартной схемой лечения. Задачи: 1. Исследовать динамику изменения концентраций интерлейкинов: ИЛlβ, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ- и циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови пациентов, оперированных по поводу рака лёгких на 7-е сутки послеоперационного периода при использовании пролонгированной лимфотропной терапии. 2. Провести сравнительную оценку динамики воспалительной реакции в ближайшем послеоперационном периоде в зависимости от используемого 9 метода ведения больных раком лёгких. 3. Изучить проявления эндотоксикоза в ближайшем послеоперационном периоде у больных раком легких при различных способах лимфотропной коррекции совместно со стандартной схемой лечения. Научная новизна Впервые установлено, что при использовании лимфотропной коррекции совместно со стандартным методом ведения больных раком легких в раннем послеоперационном периоде происходит достоверное снижение концентрации интерлейкинов 1-β, 4, 6, 8 и ЦИК в плазме крови пациентов, относительно таковой у пациентов из группы «контроля». При этом межостистые лимфотропные инъекции достоверно снижают концентрацию ИЛ-1β и ИЛ-4 по сравнению с уровнем их при стандартном протоколе ведения больных и у пациентов, которым в процессе лечения применялись субксифоидальные лимфотропные инъекции. Применение же последних снижало концентрацию провоспалительных ИЛ-6, ИЛ-8 и ЦИК по сравнению со стандартным лечением и с применением межостистых лимфотропных инъекций. Это обусловлено положительным влиянием лимфотропных инъекций на лимфоциркуляцию в регионе оперативного вмешательства, приводившего к снижению отёка и уменьшению проявления постдеструктивного процесса, воспаления. Обосновано, что использование предлагаемого метода комплексного лечения пациентов по поводу рака лёгких, основанного на оперативном вмешательстве и включение методов пролонгированной лимфотропной антибактериальной послеоперационном терапии периоде, в традиционную приводит к терапию уменьшению больных в иммунного реагирования и активности воспалительного процесса. Это подтверждается снижением концентрации провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ8, а также ИЛ-4 и циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови 10 пациентов, относительно величин подобных параметров, полученных в группе пациентов, получавших стандартную схему лечения. Изучение проявлений эндотоксикоза в ближайшем послеоперационном периоде выявило достоверное снижение на 7-е сутки СОЭ и лейкоцитарного индекса интоксикации, концентрации молекул средней массы в плазме крови обследованных пациентов под влиянием межостистых и субксифоидальных лимфотропных инъекции. Однако эти показатели быстрее достигали нормы при применении субксифоидальных лимфотропных инъекций. Практическая значимость Разработаны протоколы ведения пред- и послеоперационного периодов у пациентов, оперированных по поводу рака лёгких, включающие в себя методы лимфотропной терапии (методы межостистых и субксифоидальных лимфотропных инъекции). Определены показания и противопоказания для осуществления антибактериальной профилактики послеоперационных осложнений путем межостистых или субксифоидальных инъекций за счёт повышения концентрации антибиотика и улучшения лимфообращения в регионе операции. Показана клиническая эффективность использования предложенного способа комплексного лечения больным раком лёгких, основанного на введении в лимфатический регион лёгких антибиотика путем межостистых или субксифоидальных инъекций. Использование предлагаемых методов ведения пациентов в послеоперационном периоде послеоперационного периода) к снижению реагирования и воспалительного процесса, приводит (к 7 суткам активности иммунного ускорению купирования проявлений эндотоксикоза. Выявлены преимущества различных видов пролонгированной лимфотропной антибактериальной терапии, перед стандартным методом ведения пациентов после операций по поводу рака легких. При межостистом введении комплексной лекарственной смеси (приготовленной ex tempore 11 комплексную лекарственную смесь, состоящую из 32 ЕД лидазы, 4 мг дексаметазона, 100 мг 10% лидокаина, до 5-7 мл 40% глюкозы с добавлением разовой дозы 1000 мг цефтриаксона (цефалоспорин III поколения), достигается более раннее и выраженное снижение интенсивности боли по шкале ВАШ, сокращение сроков приёма наркотических анальгетиков по сравнению со стандартным методом лечения. При использовании субксифоидального способа введения аналогичной лекарственной смеси достигается сокращение количества гнойно-воспалительных послеоперационных осложнений на 12% в сравнении с традиционными протоколами ведения пред- и послеоперационного периодов. Положения, выносимые на защиту Межостистое введение лекарственной смеси обеспечивает системное воздействие, что приводит к постепенному снижению активности воспалительного процесса, это подтверждается снижением основного провоспалительного цитокина ИЛ-1b и противовоспалительного цитокина ИЛ-4 к седьмым суткам. Субксифоидальное введение лекарственной смеси, обеспечивает (за счет топографии) регионарное воздействие и приводит к быстрому снижению активности воспалительного процесса, что подтверждается выраженным снижением концентрации провоспалительных цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-8 к 3 – 7 суткам. Особенностью развития воспалительного процесса после операций по поводу рака лёгких в условиях лимфотропной коррекции является динамичное снижение его проявлений, что подтверждается достоверным снижением концентрации провоспалительных цитокинов в сыворотке крови пациентов основных групп в отличие от динамики их изменений у пациентов в контрольной группе. Об этом судили по нормализации клинико- лабораторных показателей выраженности воспалительного процесса – снижению гематологического показателя интоксикации, лейкоцитарного индекса интоксикации, уровня фибриногена и концентрации молекул средней массы. 12 Положительное влияние лимфотропной антибактериальной терапии на динамику воспалительной реакции заключается в снижении активности воспалительного процесса в ближайшем послеоперационном периоде, что в конечном итоге приводит к улучшению результатов лечения больных раком легких. Это подтверждается снижением частоты послеоперационных осложнений (суммарно 6% в обеих группах), уменьшением сроков послеоперационного лечения (8 – 9 суток), более ранним началом полихимиотерапии 8 – 9 суток, в сравнении со стандартным протоколом. Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Исследования цитокиновых взаимодействий при онкологических процессах Известно, что усиление клинических проявлений интоксикации у онкологических больных, нарастание выраженности системной воспалительной реакции наиболее выражено и быстро происходит при возникновении стрессорных ситуаций, в момент дополнительной травмы (Хомяков Г.К., Утяшева И.М., 2011; Шойхет Я.Н., 2012). В этом плане сочетание операционного стресса и интраоперационной травмы обеспечивает благодатную почву для потенцирования действия альтерирующих факторов, ослабления и без того истощенных реактивных сил организма, развития осложнений, связанных с влиянием биологического фактора (Зильбер А.П., 1994; Шойхет Я.Н., 2012). У онкологических пациентов снижен гемодинамический резерв компенсации, имеется функциональная недостаточность гипоталамо- гипофизарно-надпочечниковой системы. При этом эндогенная интоксикация и синдром системного воспалительного ответа выходят на первый план, определяют течение и исход послеоперационного периода (Ордуханян З.С. с соавт., 2000; Хомяков Г.К., Утяшева И.М., 2011). В многочисленных исследованиях, посвященных проблеме и синдрома системного воспалительного ответа у онкологических больных, показано, что 13 хроническая интоксикация, обусловленная течением основного объемного процесса, значительно усугубляется при проведении курса полихимиотерапии (Панков А.К., 1976). На организм больного суммируются токсемия от самой опухоли, являющаяся в значительной степени причиной астенизации больных, дистрофии и нарастающей кахексии (And K. et al., 2013); действие химиопрепаратов и в условиях комбинированной терапии деструкция тканей, возникающая под воздействием ионизирующего излучения (Шалимов, С.А. и др., 1986; Карабанов Г.Н. и др., 2000; Алешина Г. М. и др., 2009). Экспериментальные работы и клинические исследования последних лет приводят новые данные о значимом влиянии ряда биологически активных субстанций (интерлейкинов) на течение патологического процесса при опухолевом росте (раке лёгкого) (Graves E.E., Maity A., Le Q.T., 2010; Usui K. et al., 2011; Dougan M. et al., 2011; Rabinowits G., Haddad R.I., 2012; Sen M. et al., 2012; Wang Y. et al., 2012; Wei C. et al., 2013). Ряд из них предлагается использовать в качестве специфических маркеров (Tawara K. et al., 2011; Ujiie H. et al., 2012). В последнее время большое значение придается роли цитокинов (интерлейкинов, интерферонов и др.) в патогенезе опухолевого роста и развитии иммунного ответа при онкологической патологии (Andersson M.K. et al., 2012; Song L. et al., 2011; Seike T. et al., 2011). Современная иммунология и молекулярная биология, изучающие интерлейкины и их значимость в поддержании иммунобиохимического гомеостаза организма, констатируют высокую значимость нарушения их баланса в цитокиновой сети как патогенетически значимого механизма возникновения и развития многих онкологических заболеваний. (Бережная Н.М., 2009). В процессе возникновения и развития опухоли возникают два аспекта взаимодействия интерлейкинов и клетки: - влияние цитокинов на иммунокомпетентные клетки, участвующие в формировании противоопухолевой защиты; 14 - взаимодействие цитокинов и непосредственно опухолевых клеток (Бережная Н.М., 1992; Телетаева Г. М., 2007; Сайнога, Т.В. и др., 2012; Abulait A. Et al., 2013). Известно, что интерлейкины участвуют в интеграции, активации и регуляции функций участников иммунного ответа, как на локальном, так и на организменном уровнях. Для опухолевого процесса такими этапами являются: распознавание опухолевых антигенов; активация антигенпрезентирующих клеток; миграция иммунокомпетентных клеток к участку развития опухоли; генерация практически всех клонов цитотоксических клеток, индукция апоптоза опухолевых клеток и др. (Romagnani S., 1994; ) Негативной, для человеческого организма, особенностью реагирования при злокачественном опухолевом процессе является реальная возможность иммунных нарушений в одном из перечисленных выше этапов развития ответа на опухолевые антигены, что приводит к неконтролируемому иммунной системой опухолевому росту. Среди причин, приводящих к такому роду нарушениям гомеостаза, одной из критических является дисбаланс в цитокиновой сети биологических эффектов цитокинов. с извращенной Кроме того, реализацией при оценке функционального состояния иммунной системы необходимо учитывать специфику развития злокачественных новообразований, заключающуюся в том, что развитие иммунологического ответа на опухолевый антиген может приводить к индукции тех иммунологических механизмов, которые стимулируют рост опухоли (Бережная Н.М., 1988, 1992). Вопрос об изменениях уровней интерлейкинов при злокачественном росте может быть рассмотрен с нескольких позиций. Современные исследователи неоднократно обращались к изучению роли ряда интерлейкинов и, в особенности, интерлейкина-6, в регуляции различных процессов при онкологии, в том числе и при раке лёгкого (Iglesias М. et аl., 1995; Luo I. et al., 1997; Oh K. et al., 2011; Yadav A. et al., 2011; Rojas 15 A. et al., 2011; Koh, E. et al ., 2012; Wu D.W. et al.. 2012; Lengacher C.A., et al., 2012; Guo Y. et аl., 2012; Hingorani A.D., Casas J.P., 2012; Hsu H.S. et аl., 2012; Chang C.H. et аl., 2013; Ishiguro Y. et аl., 2013; Lin J.T. et al., 2013; Park S.Y. et al., 2013) Безусловно значимыми при описываемых патологических процессах могут быть изменения концентрации и дисбаланс продукции интерлейкинов Th-1 и Th-2 лимфоцитами, первые из которых являются продуцентами ИЛ-2, ИЛ-12, ИЛ-15, ИФН -, а вторые — ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-13. В современной литературе имеются данные о выраженном повышении уровня цитокинов, источником которых являются Th-2, и снижении продукции цитокинов Th-1 лимфоцитами в динамике прогрессии опухолевого роста у человека и животных (Aggarwal B. et al., 2006; Romagnani S., 1994) Изменения уровней синтеза интерлейкинов Th-1 лимфоцитами тестируется при исследовании Т-клеток, инфильтрирующих опухоль, что, вероятно, обусловлено снижением их функциональной активности (Бережная Н.М., 2000, 2009). Кроме того, при оценке влияния отдельных интерлейкинов на опухолевый рост необходимо учитывать их основные биологические эффекты, которые могут иметь значение для патогенеза злокачественного роста. К группе интерлейкинов, которые являются основными индукторами цитотоксической активности различных киллерных клеток, в первую очередь, могут быть отнесены ИЛ-2, ИЛ-12, ИЛ-15. Наибольшее число работ посвящено изучению интерлейкина-2 (ИЛ-2), что объясняется его способностью индуцировать активность практически всех клонов цитотоксических клеток. При различных злокачественных новообразованиях у человека, как правило, тестируется снижение синтеза ИЛ-2 лимфоцитами периферической крови, что, по мнению многих авторов, коррелирует со снижением активности киллерных клеток (Бережная Н. М., 16 1992; Горецкий Б. А., 1987). Однако, необходимо отметить, что выраженное угнетение синтеза этого интерлейкина отмечается, как правило, на II-IV стадиях опухолевого процесса (Горецкий Б. А., 1987). Аналогичные данные получены в экспериментальных работах на животных при изучении продукции ИЛ-2 лимфоцитами, выделенными из лимфатических узлов (Бережная Н. М., 2009). Снижение выраженности биологических эффектов ИЛ-2 при злокачественных процессах, вероятно, связано не только со снижением его концентрации, но и с уменьшением экспрессии рецепторов ИЛ-2R на цитотоксических клетках и появлением высоких уровней растворимой формы рецептора к ИЛ-2 (sHJI-2R) (Suresh К. , 1995; I. Luo et al., 1997). Высокая концентрация растворимого рецептора sIL-2R тестируется при различных злокачественных новообразованиях (А. М. Berghella et al., 1998; O. Mantovani et al., 1996; T. Matsumoto et al., 1998; Ostenstad В., 1992). В регуляции продукции описываемого интерлейкина принимают участие различные биологические субстанции, способные угнетать и стимулировать как продукцию, так и активность этого цитокина на этапах опухолевого процесса (Горецкий Б. А., 1987). Известно, что ингибирующим эффектом на синтез ИЛ-2 обладают простагландины, иммунные комплексы, продукты жизнедеятельности опухолевых клеток и др. (Бережная Н.М., 2000, 2009; F. De Vita et al., 1991). Оценка значимости уровней ИЛ-2 в патогенетических механизмах развития злокачественных новообразований была бы неполной без данных, указывающих на его бифункциональность, что позволяет ему стимулировать функциональную активность не только цитотоксических лимфоцитов, но и других клеток иммунной системы, несущих интерлейкину. Данные факты нашли рецепторы к указанному свое подтверждение в экспериментальных работах, в которых показано, что обработка Т-клеток супрессоров интерлейкином-2 приводит к резкому усилению роста опухоли. С нашей точки зрения, данный факт можно расценивать как доказательство 17 возможного участия ИЛ-2 в иммуностимуляции роста опухоли (Горецкий Б. А., 1987, K. Johnson et al., 1994). При оценке значимости отдельных интерлейкинов в патогенезе опухолевого роста необходимо остановится на группе провоспалительных цитокинов, о роли и уровнях которых в настоящее время не сложилось полного представления. На современном этапе процессах изучения интерлейкинов при опухолевых большое внимание уделяется роли провоспалительного цитокина — интерлейкина-6 (ИЛ-6) (E. Tartour et al., 1995; A. Lacreusette et al., 2008). Из литературных данных известно, что интерлейкин-6 обладает способностью оказывать влияние на процессы дифференцировки Влимфоцитов, на повышение уровня синтеза антител, индуцирует цитотоксичность клеток и их ответ на ИЛ-2. Несмотря на принадлежность ИЛ-6 к группе провоспалительных цитокинов, он обладает способностью модулировать противоопухолевую активность макрофагов. Кроме того, ИЛ-6 принимает участие в генерации ЛAK-клеток, нейтрофилы от апоптоза и усиливать способен защищать их цитотоксичность в отношении опухолевых клеток. Усиливая синтез С-реактивного белка, ИЛ-6 запускает процесс, аналогичный классическому пути активации комплемента, что приводит к формированию активных комплексов, способных к лизису опухолевых клеток (Krautwald S., 1998; H. Tilg et al., 1994; A. Hildesheim et al., 1997; N. Thiounn et al., 1997; Biffe W. L., 1995). Несмотря на все вышеперечисленное, многие авторы относят повышение уровней ИЛ-6 к негативным факторам в патогенезе развития опухолевой патологии (рака желудка и др.), связывая их с прогрессирующим течением заболевания, формированием злокачественных опухолевых процессов, одного из синдромов выражающегося в анорексии, кахексии и анемии (Blay J., 1992; P. Lissoni et al., 1997; Zerler В., 1991). Так известно, что достаточно часто при злокачественных опухолях 18 различных органов и систем, в том числе головы, шеи, гортани, желудка и др., развитие опухоли сочетается с повышенными концентрациями ИЛ-1, ИЛ-6 (А. М. Berghella et al., 1998; Fearon К. С. Н. , 1991; O. Mantovani et al., 1996). Кроме того, их высокие концентрации, по мнению ряда авторов, свидетельствуют о неблагоприятном прогнозе течения заболевания и коррелируют с частотой метастазирования (M. Oka et al., 1996; H. Tilg et al., 1994). Объяснение данного феномена может быть следующим: под действием высоких концентраций ИЛ-6 происходит активация В- лимфоцитов, усиливается синтез противоопухолевых антител, которые блокируют антигены опухолевых клеток и рецепторы Т-киллеров, тем самым, защищая опухолевую клетку от разрушения. Подтверждением негативного значения высоких концентраций ИЛ-6 при опухолевом процессе являются работы, посвященные использованию антител к этому интерлейкину, введение которых, по данным авторов, замедляют рост опухоли, снижают степень выраженности кахексии (C. Svanberg et al., 1998). Однако необходимо отметить, что встречаются научные публикации, свидетельствующие об определенной позитивной роли ИЛ-6 при опухолевом процессе (D. Piancatelli et al., 1999). Разноречивость данных о роли ИЛ-6, вероятно, объясняется данными, свидетельствующими, что ИЛ-6 может индуцировать регрессию опухоли на ранних этапах развития влияние слабоиммуногенных опухолей и не оказывает на иммуногенные опухоли и поздние этапы развития раковых новообразований (Lu С., 1992; J. Mule et al., 1992). В заключение следуют отметить следующее: несмотря на несомненную роль интерлейкинов, прежде всего интерлейкина 2 и провоспалительных цитокинов в патогенетических механизмах возникновения злокачественных новообразований, достаточно большой массив имеющихся литературных данных не дает однозначного ответа на вопрос о значимости изменений их 19 концентраций при онкологической патологии и, в частности, при опухолях гортани. Таким образом, изучение изменений указанных интерлейкинов при раке гортани является актуальной задачей, решение которой позволит поновому взглянуть на патогенетические механизмы, лежащие в основе данного опухолевого процесса. ИЛ-1 является основным провоспалительным цитокином, повышение концентраций которого связано с активацией иммунного ответа по Тхелперному пути 1 типа и взаимосвязано с развитием процессов воспаления. ИЛ-6 – провоспалительный цитокин, высокие концентрации которого определяются при различных инфекционно-воспалительных процессах. Данный цитокин обладает способностью активировать процессы антителообразования во второй фазе иммунного ответа и находится в антагонистических взаимоотношениях с ИЛ-1, так как способен ингибировать его синтез. ИЛ-8 продуцируется мононуклеарными фагоцитами, полиморфноядерными лейкоцитами, эндотелиальными клетками и другими типами клеток в ответ на провоспалительные цитокины (ИЛ-1, ФНО-a), бактерии и вирусы и продукты их метаболизма. Основная функция ИЛ-8 выступать в качестве хемоаттрактанта для нейтрофилов, макрофагов, лимфоцитов, эозинофилов. Помимо этого биологического действия, ИЛ-8 усиливает адгезивные свойства нейтрофилов, изменяя экспрессию интегринов и других соединений с адгезивными свойствами. Свойства ИЛ-8 вызывать миграцию клеток и способствовать их адгезии определяют его как активного участника острой воспалительной реакции в местах проникновения патогена. Таким образом, не вызывает сомнение, что именно синдром системного воспалительного ответа, объединяющий весь каскад патологических реакций, развивающийся при раке легкого, является основной точкой приложения для коррекции общего состояния пациента, прогностическим критерием исхода заболевания. Кроме того, маркеры 20 воспалительного процесса, такие как цитокины, молекулы средней массы, белки острой фазы и т.д., могут являться диагностическим критерием эффективности лечения онкологических пациентов. 1.2. Формирование эндотоксикоза при онкологических заболеваниях Эндогенная интоксикация представляет собой сложный многокомпонентный процесс, обусловленный патологической активностью биологических продуктов, в котором действуют источник токсемии, биологические барьеры, предупреждающие прорыв токсинов за пределы источника, механизмы переноса токсичных продуктов к «мишеням» через кровь и лимфу, механизмы депонирования, нейтрализации и выделения токсинов, а также эффекторные механизмы интоксикации (Бородин Ю.И., 1995, Ефремов А.В. и др., 1998). В механизме развития синдрома эндогенной интоксикации важное значение придаётся универсальному поражению органов и тканей агрессивными медиаторами критического состояния (Mroczko B. et al., 2003). Речь идёт о цитокинах - низкомолекулярных белковых медиаторах, которые образуются в различных клетках организма. Цитокины активно участвуют в работе иммунной системы организма. Первичный выброс цитокинов, главных медиаторов полиорганной недостаточности, происходит при любых критических состояниях (Владыка А.С. и др., 1987). Важную роль среди цитокинов, как начальный медиатор токсических эффектов, играет TNF (tumor necrosis factor), который высвобождается системой мононуклеарных фагоцитов в ответ на агрессию и вмешательство во внутреннюю среду организма. Этот фактор запускает цитокиновые каскады: стимулирует эндотелий и макрофаги на выделение оксида азота (NO) по пути NOS-II, активирует образование различных эйкозаноидов (простагландинов и лейкотриенов), фактора, активирующего тромбоциты, интерлейкинов-1, 2, 6, 8 и других цитокинов (Werther K. et al., 2003). 21 При образовании эйкозаноидов, а также при ишемии тканей с последующей реперфузией образуется избыток кислородных радикалов и снижается антиоксидантная активность крови (Галеев Ф.С., Фархутдинов Р.Р., 1987; Назаров И.П. и др., 2002). Ауторегулируемая иммунная реакция организма, обеспечивающая защиту организма от агрессии, утрачивается. Воздействие на клетки-мишени (сосудистый эндотелий, клетки крови и тканевые макрофаги) приобретает агрессивный, деструктивный характер и формирует фон для развития полиорганной недостаточности (Иванова В.Н. и др., 1999; Назаров И.П. и др., 2002). Схематически механизм развития синдрома эндогенной интоксикации представляется следующим образом. Первичные процессы повреждения в клетке приводят к нарушению функции ее мембран и внутриклеточного гомеостаза. Это приводит к выделению продуктов нарушенного клеточного метаболизма (первичных токсинов) и к повреждению в звене транскапиллярного обмена (Werther K. et al., 2003). Изменение свойств межклеточного вещества (содержания в нем воды и белка) нарушает нервную и гуморальную внутриклеточного метаболитов трофику гомеостаза, клеткой. клетки, увеличивает Происходит усугубляет выделение активный расстройства патологических процесс гуморального перемещения токсических веществ из местного очага током крови и лимфы по всему организму и дистанционное поражение органов и тканей (Bonnefont-Rousselot D. et al., 2001). Характерно накопление в интерстициальной жидкости огромного количества продуктов аутосенсибилизирующими белкового свойствами, распада, которые приводят к обладают нарушению микроциркуляции с генерализованным повреждением сосудистого эндотелия (токсический васкулит), генерализации процесса интоксикации через нервные механизмы регуляции. Гуморальным, нервным, нейроэндокринным и мембрано-рецепторным путем процесс из местного превращается в общий, появляются продукты нарушенного обмена веществ – вторичные токсины 22 (Назаров И.П. и др., 2002). Когда концентрация токсических веществ в организме происходит превышает срыв возможности компенсации, дезинтоксикационных сопровождающийся систем, структурно- метаболическими изменениями во внутренних органах, что является причиной связи синдрома эндогенной интоксикации с формированием синдрома полиорганной недостаточности (Владыка А.С. и др., 1987; Марусанов В.Е. и др., 1995; Келина Н.Ю. и др., 2001). Хотя эндогенная интоксикация полиэтиологична, выделяют следующие основные первичные механизмы ее развития (Шалимов С.А. и др., 1986): 1. продукционный, или обменный, обусловленный избыточной продукцией эндогенных токсических субстанций (разлитой перитонит, острый панкреатит, острая пневмония); 2. резорбционный, когда происходит резорбция токсических веществ из ограниченного очага инфекции, распада тканей (абсцессы, флегмоны и т.д.); 3. реперфузионный, при котором в системный кровоток поступают вещества, накопившиеся в длительно ишемизированных тканях, а также выделившиеся из клеток этих тканей при их повреждении активными кислородными метаболитами и избытком свободных радикалов на фоне несостоятельности антиоксидантной защиты (шок, реперфузионный синдром и др.); 4. ретенционный, при котором накопление эндогенных токсических субстанций происходит в результате нарушения их выведения естественными органами детоксикации (острая почечная и печеночная недостаточность); 5. инфекционный, в результате поступления микроорганизмов, продуктов их обмена и распада из очага инвазивной инфекции или путем транслокации из извращенно контаминированного желудочно-кишечного тракта. 23 Наличие у человека злокачественной опухоли во всех случаях сопровождается выраженной в различной степени эндогенной интоксикацией (Sherr C.J., 2000; Соломенников А.В. и др., 2002). Эндотоксемия имеет смешанную природу и может быть обусловлена следующими факторами (или их сочетаниями): 1. иммунодепрессией; 2. усилением патологических процессов; 3. поражением или нарушением функции органов детоксикации; 4. повреждающим действием лучевой терапии; 5. применением цитостатических препаратов (Соломенников А.В. и др., 2002; Фурсов С.А., 2003; Werther K. et al., 2003). У онкологических больных могут быть реализованы все пути накопления токсических пептидов в крови. Эндогенная интоксикация у данного контингента больных обусловлена нарушением обмена белков, усилением катаболических процессов, развитием кахексии на фоне нарушения функции экскреторно-эвакуаторных систем, особенно при специфическом поражении печени, накоплением в крови и тканевых депо метаболитов и токсинов, количество которых возрастает при распаде опухоли (Корытова Л. И., 2000). Отличительной особенностью лечения ряда онкологических больных являются приемы, сопровождающиеся применением цитостатических препаратов и лучевой терапии. На организм больного суммируются токсемия от самой опухоли, являющаяся в значительной степени причиной астенизации больных, дистрофии и нарастающей кахексии; действие химиопрепаратов и деструкция тканей, возникающая под воздействием ионизирующего излучения (Карабанов Г.Н. и др., 2000; Buyse M. et al., 2000). Проведение полихимиотерапии и современных жестких схем лучевой терапии ведет к резкому нарастанию степени эндогенной интоксикации за счет усиления процесса распада опухолевых клеток, а применение противоопухолевых препаратов ведет 24 к экзогенной интоксикации (Соломенников А.В. и др., 2002; Кухарев Я. В. и др., 2009). На фоне выраженной интоксикации у онкологических больных повышается проницаемость кишечного эпителия, блокируются ингибиторные системы протеолиза (Machiavelli M.R. et al., 2004). В эксперименте показана корреляция между содержанием в крови среднемолекулярных пептидов и распространенностью опухолевого процесса (Шелестюк П.И. и др., 2000). Во всех этих случаях основное воздействие, направленное на подавление роста опухолей или их метастазов, происходит в момент достижения максимальной концентрации цитостатических препаратов в тканях или непосредственно облучения. Однако период полувыведения большинства таких препаратов не превышает 12 часов, после чего цитостатический эффект уже практически прекращается, но еще длительное время продолжается общетоксическое воздействие на все остальные органы и ткани (Переводчикова Н.И., 2001; Sakuyama T. et al., 2004). Последствием облучения является общая лучевая реакция (Toader E., Tarasi I., 2002). Распад опухолей под воздействием цитостатических препаратов или облучения также сопровождается нарастанием эндотоксикоза. Все эти явления сами по себе определяют показания к проведению детоксикации и эфферентной терапии у онкологических больных в течение курсов химио- и (или) лучевой терапии, главным образом, в порядке подготовки их к предстоящей операции (Лопаткин Н.А., Лопухин Ю.М.,1989; Карабанов Г.Н. и др., 2000; Соломенников А.В. и др., 2002; Фурсов С.А., 2003; Werther K. et al., 2003). Клинические проявления эндогенной интоксикации, связанной с метаболизмом опухоли, воспалительными изменениями в ней, нарушениями процессов пищеварения и обмена веществ, в литературе обычно именуются токсико-анемическим синдромом, который отмечается у 22-50 % онкологических пациентов (Юхтин В. И., 1988; Гарин А.М., 2000; Соломенников А.В. и др., 2002; Юрин А.Г., 2003; Toader E., Tarasi I., 2002; Canessa C.E. et al., 2004). 25 1.3. Функциональные системы детоксикации организма. Роль лимфатической системы в поддержании гомеостаза Обезвреживание эндо- и экзотоксинов представляет собой сложный физиологический процесс, осуществляемый на нескольких взаимосвязанных уровнях. К функциональной системе детоксикации организма принято относить: 1. Системы связывания и транспорта токсических веществ, которые находятся преимущественно в циркулирующей крови и лимфе (форменные элементы крови, белки, особенно альбумины, антитела, буферные системы). 2. Системы превращения токсических веществ, которые могут происходить уже на уровне клеток-продуцентов первичных токсинов, но в основном осуществляются в гепатоцитах и купферовских клетках. В основе биотрансформации токсинов и разнообразных ксенобиотиков лежат ферментативные процессы, которые связаны с функцией цитохрома Р450. Метаболизм ксенобиотиков в печени проходит 2 стадии: в первой стадии происходят реакции гидроксилирования, а во второй стадии образуются нетоксичные продукты синтеза и конъюгации, катализируемые трансферазами (Беляков Н.А., 1991; Рачковская Л.Н., 1996). 3. Системы выведения токсических веществ из организма, в первую очередь, система почечного очищения, желудочно-кишечный тракт, потовые и сальные железы кожи, альвеолярный аппарат легких, которые выводят из организма конечные продукты обмена веществ, ксенобиотики. Эти органы поддерживают равновесие водно-солевого, кислотно-щелочного баланса, газовый состав крови. Водорастворимые продукты трансформации ксенобиотиков выводятся почками с мочой. Почки выделяют продукты распада комплексов «антиген-антитело», остатки вирусов, бактерий после их переработки фагоцитами (Николаев В.Г. и др., 1982; Лопаткин Н.А., Лопухин Ю.М.,1989). Исключительное значение в выведении токсинов из организма имеет желудочно-кишечный тракт, например, выведение метаболитов 26 холестерина, липидов, стероидов и др. (Беляков Н.А., 1991). 4. Процессы, уменьшающие возможность попадания токсинов в кровь (формирование грануляционного вала вокруг деструкции тканей, изменения в системе микроциркуляции и др.). Иммунная система с ее иммунокомпетентными клетками, анатомически представленная органами центрального и периферического иммунитета, является мощной системой защиты организма. Основной ее задачей является распознавание антигенов, фагоцитоз, кооперативные функции Т-популяций лимфоцитов, взаимодействия антигена с антителом, комплемента с иммуноглобулинами и клетками-мишенями, при этом протекают различные физико-химические процессы – адсорбция, адгезия, рецепция. Клеточные мембраны лимфоцитов также можно рассматривать в качестве матрицы, на которой происходят процессы, обеспечивающие защитные функции (Menon A.G. et al., 2004). К механизмам защиты относится депонирование и внутриклеточная интернализация некоторых экзогенных и эндогенных веществ. Классическим примером является захват пылевых угольных частиц макрофагами или депонирование липидов, билирубина, неметаболизируемых ксенобиотиков в клетках жировой клетчатки (Змушко Е.И. и др., 2001). Развитие и прогрессирование эндотоксикоза связано с несоответствием между образованием (поступлением) токсических субстанций, в том числе образующихся в результате последующей токсической аутоагрессии, и способностью органов, входящих в функциональную систему детоксикации (легкие, печень, почки, желудочно-кишечный тракт, кожа, система иммунологического надзора), их трансформировать, нейтрализовывать и элиминировать (Марусанов В.Е. и др., 1995; Келина Н.Ю. и др., 2001). Существенное значение могут иметь нарушения соотношений между веществами-антагонистами (ферменты–антиферменты, в гуморальных регуляторных оксиданты–антиоксиданты, антицитокины и т.д.) (Sherr C.J., 2000; Menon A.G. et al., 2004). 27 системах цитокины– Исходя из взаимоотношений эндогенной интоксикации и возможностей функциональной системы детоксикации организма, выделяют 4 стадии развития эндотоксикоза (Марусанов В.Е. и др., 1995). В стадии компенсации функциональная система детоксикации полностью компенсирует токсемическую нагрузку. В стадии напряжения скорость наработки токсических субстанций совпадает возможностями функциональной системы с максимальными детоксикации организма. В стадии субкомпенсации наработка токсических субстанций превышает возможности функциональной системы детоксикации организма. И наконец, в стадии декомпенсации развивается несостоятельность органов функциональной системы детоксикации, и появляются жизнеугрожающие метаболические и функциональные нарушения (Спас В.В. и др., 1999). Благодаря исследованиям научных школ Д.А Жданова, Б.В. Огнева, Ю.Е. Выренкова, Р.Т. Панченкова были получены данные, доказывающие многообразие функций лимфатической системы. Барьерные, фильтрационные, детоксикационные, транспортные, распределительные, коагуляционные, кроветворные механизмы, реализуемые лимфатической системой, оказывают существенное влияние на поддержание гомеостаза (Жданов Д.А., 1965; Поликар А., 1965; Огнев Б.В., 1971; Выренков Ю.Е., 1981; Панченков Р.Т. и др., 1986). При развитии любого патологического процесса лимфатическая система является одной из самых активных, но и уязвимых систем организма (Casley-Smith J.R., 1973; Castenholz A., Zoltzer H., 1989; Бородин Ю.И. и др., 1997, 2001). Участие лимфатической системы доказано во всех патологических процессах: шоке различной этиологии, воспалении, аллергических реакциях, адаптационной перестройке организма (Kiwic G. et al., 1998; Бородин Ю.И. и др., 2001). При этом уже в ранние сроки в лимфатической системе проявляются функциональные и морфологические признаки процессов повреждения, защиты и приспособления (Левин Ю.М., 1986). 28 Как «первому барьеру организма» - лимфатической системе (прелимфатике, лимфатическим сосудам и узлам), принадлежит важная роль в патогенезе синдрома эндогенной интоксикации любой этиологии, поскольку продукты нарушенного метаболизма, некробиоза и другие токсические вещества из тканей в кровь поступают при непосредственном ее участии (Зербино Д.Д., 1974; Панченков Р.Т. и др., 1986; Буянов В.М., Алексеев А.А., 1990; Elias R.M. et al., 1987; Pecking A.P. et al., 2002; Von der Weid P.Y., Zawieja D.C., 2004). Таким образом, для современных клиницистов лимфатическая система становится точкой приложения для различных патогенетически обоснованных методов воздействия (Pecking A.P. et al., 2002). Интенсивно разрабатываемые в последнее время клинические методы воздействия на интерстициальный гуморальный транспорт, лимфатический дренаж, барьерную и другие функции лимфатической системы при различных патологических состояниях, базируются на основных положениях клинической лимфологии (Ю.М. Левин, 1986): Являясь одним из ключевых звеньев в системе гомеостаза и гуморального транспорта, лимфатическая система вовлекается во все патологические процессы, вне зависимости от их этиологии и патогенеза. Нарушения в лимфатической системе, неадекватность ее функций влияют на развитие и исход заболеваний. Коррекция нарушений, возникающих в лимфатической системе при различных заболеваниях, а также оптимизация ее неадекватных функций, являются важным принципом лечебной медицины. 1.4. Обоснование использования лимфотропных технологий в онкологической практике Известно, что при развитии любых патологических состояний лимфатическая система обеспечивает транспорт из тканей в кровь продуктов нарушенного метаболизма, некробиоза и других 29 токсических веществ (Буянов В.М., Алексеев А.А., 1990; Джумабаев С.У. и др.,1987; Elias R.M. et al.,1987). Функциональное напряжение лимфатической системы у онкологических пациентов также может объясняться тем, что наличие у человека злокачественной опухоли во всех случаях сопровождается выраженной в различной степени эндогенной интоксикацией (Соломенников А.В. и др., 2002). В условиях выраженного эндотоксикоза генерализованные сосудистые нарушения сопровождаются недостаточностью кровообращения лимфонодулярного аппарата, уменьшением поступления лимфы из лимфатических узлов в отводящие лимфатические магистрали (Чернышенко Л.В., Сушко А.А., 1973; Куприянов В.В. и др., 1983). Возникают глубокие, необратимые изменения, способствующие дальнейшему развитию эндогенной интоксикации, утяжелению клинических проявлений основного заболевания. В дальнейшем при условии нарастания органных и системных нарушений лимфатического оттока диссеминированно блокируется микролимфатический дренаж тканей, пассаж лимфы через лимфатические узлы. Все это парализует барьерную и иммунную функции лимфатической системы. Она сама становится источником септицемии и токсемии (Алексеев А.А. и др., 1988; Буянов В.М., Алексеев А.А., 1990; Elias R.M. et al.,1987). Вышеперечисленные послеоперационный период факты у предполагают, онкологических что больных ранний становится критическим моментом, и во многом могут объяснить высокую частоту послеоперационных осложнений, в том числе и гнойно-воспалительных. Следовательно, для компенсации естественных систем детоксикации организма, в первую очередь, лимфатической, требуется, с одной стороны, ее разгрузка (это возможно достичь путем использования сорбентных препаратов, протезирующих детоксикационную функцию лимфатической системы), с другой стороны, - потенцирование ее барьерной функции на 30 уровне регионарных лимфатических узлов с помощью лимфотропных методик. То есть, необходима стройная программа лекарственной терапии нарушенных функций лимфатических сосудов и нодулярного аппарата. В настоящее время среди подобных терапевтических корригирующих воздействий важное место занимают методы лимфотропной терапии (Бородин Ю.И. и др., 2001). Многочисленными исследованиями показано, что эффективность действия лекарственных препаратов (антибиотиков, иммуномодуляторов, ингибиторов протеаз, цитостатиков и др.) повышается при направленном их введении в лимфатическую систему (Выренков Ю.Е. и соавт., 1981; Панченков Р.Т. и соавт., 1984; Левин Ю.М., 1986, 1987). Проведенные экспериментальные и клинические исследования дали возможность обосновать метод регионарной лимфотропной терапии, в основе которого лежит тот факт, что введение лекарственных препаратов в определенную часть тела позволяет добиться насыщения только того региона лимфатической системы, который дренирует эту часть. На этапах разработки метода непрямой лимфотропной терапии было установлено, что однократное лимфотропное введение разовой дозы антибиотика позволяет сохранить рабочую концентрацию препарата в тканях до 36-48 часов. При лимфотропном введении антибактериального препарата в момент прохождения через регионарные лимфоузлы происходит его соединение организация с лимфоцитами, их структуры. чему активно Известно, что способствует тканевая лимфоциты способны абсорбировать своей поверхностью до 50% антибактериального препарата. После насыщения антибактериальным препаратом лимфоциты поступают в кровяное русло, а затем в соответствии с воспалительной реакцией мигрируют в патологический очаг, создавая дополнительный пул препарата в области борьбы с инфекцией. Этим объясняется более высокая концентрация антибактериального препарата и его значительно более длительное время нахождения в исследуемых тканях. Известно, что при лимфотропном методе 31 введения снижаются антибиотикотерапии, нежелательные появляется побочные возможность в эффекты некоторой мере сконцентрировать действие препарата только в пораженной области), значительно снижается утилизация препарата печенью, что позволяет снизить дозы антибиотика в 2-3 раза, в несколько раз увеличивается период полувыведения препарата, что позволяет поддерживать достоверно высокие концентрации антибиотика на всем протяжении лечения (Джумабаев С.У. и соавт., 1987). В регионарных от места введения лимфатических узлах концентрация антибиотика в 5-15 раз выше, чем после обкалывания аналогичных групп лимфатических узлов. Концентрация антибиотиков в печени, желчном пузыре, стенке желудка, ткани поджелудочной железы при регионарном лимфотропном введении выше, чем при внутримышечном, от 1,6 до 4,2 раза (Буянов В.М. и соавт., 1989). Медикаментозное насыщение лимфатической системы при проведении регионарной лимфотропной терапии осуществимо различными способами. Возможно эндолимфатическое введение лекарственных препаратов. При этом способе после катетеризации лимфатического сосуда или лимфатического узла возможно антеградное или ретроградное введение препаратов. Показано, что при введении препаратов непосредственно в лимфатическую систему удается добиться значительно более высоких концентраций их в крови, патологическом очаге и увеличить время их выведения (Левин Ю.М., 1986). Анатомо-физиологические особенности лимфатической системы, эндолимфатической терапии, которые определяют хорошая - эффективность проницаемость стенок лимфатических сосудов, большое число анастомотических связей между звеньями системы, замедленный ток лимфы, накопление препаратов в лимфатических узлах. В онкологии эндолимфатическое введение препаратов впервые было использовано для прямого воздействия цитостатиками на клетки метастазирующих опухолей. Высокая токсичность химиотерапевтических 32 препаратов при их системном применении обусловила на определенном этапе развития онкологии широкое распространение эндолимфатической химиотерапии в лечении опухолевых заболеваний различной локализации (Эндолимфатическая полихимиотерапия, А.К. Панкова, 1976; Левин Ю.М., 1986). Показано, что при эндолимфатическом способе введения химиопрепаратов достигать лечебного эффекта можно введением меньших разовых и курсовых доз. При сохранении лечебного эффекта значительно уменьшается токсическое действие вводимых веществ, реже возникают побочные реакции. Возможно проведение эндолимфатической химиотерапии, как в послеоперационном периоде, так и в качестве неоадъювантной терапии (Канаев С.В., 2002). Однако широкое применение эндолимфатической терапии (или, по определению Джумабаева С.У. и соавт. (1987), прямой лимфотропной терапии) сдерживается необходимостью проведения хотя и несложного, но хирургического вмешательства. Кроме того, у ряда больных этот метод не осуществим из-за особенностей анатомического строения лимфатической системы, характера заболевания, необходимости повторных курсов лечения. У ряда пациентов при использовании эндолимфатического метода введения лекарственных препаратов наблюдались такие осложнения, как лимфоистечение, некроз лимфатических сосудов, лимфангит, лимфостаз, нагноение послеоперационной раны и ее медленное заживление (Буянов В.М. и соавт., 1991). В совокупности это создает определенные сложности и ограничивает широкое применение метода на практике (Левин Ю.М. и соавт., 1986; Буянов В.М. и соавт., 1991). Проведенные эксперименты позволили выявить принципиальную возможность создания в лимфатической системе повышенных концентраций низкомолекулярных лекарственных и диагностических препаратов без катетеризации лимфатического сосуда. Механизм данного эффекта обусловлен воздействием на факторы, предопределяющие гуморальный транспорт в системе «ткань-лимфа», в первую очередь, на соотношение 33 градиентов онкотического и осмотического давлений (Ярема И.В. и соавт., 1995). Морфологическим обоснованием метода непрямой лимфотропной терапии послужили сведения о том, что лимфатический дренаж тканей осуществляется, начиная из окружающего клетку перицеллюлярного (эндоэкологического) пространства, и первым его этапом следует считать тканевую внесосудистую микроциркуляцию. Тканевые щели, участвующие в этом процессе, получили, по определению Földi M., Casley-Smith J. (1983), название «прелимфатики». лимфодренажа и В этой связи лимфодетоксикации для было описания процессов предложено понятие «лимфатический регион» (Бородин Ю.И. и соавт., 1997), включающее три звена лимфатического дренажа: тканевое (внесосудистое), сосудистое (лимфатические капилляры - сосуды), регионарные лимфатические узлы. Прелимфатическое (дососудистое, тканевое) звено представляет собой тканевые щели в интерстиции – несосудистые пути продвижения жидкости в сторону лимфатического капилляра. В интерстиции существуют места облегченного проникновения жидкости, в них содержится мобильная вода экзогенного и эндогенного происхождения, которая и формирует определенные тканевые пути, ориентированные на корни лимфатической системы (Панченков Р.Т. и соавт., 1986). Тканевая жидкость с растворенными в ней веществами и взвешенными частицами всасывается в лимфатические капилляры и, таким образом, становится лимфой, которая следует по лимфатическим сосудам и соответствующим лимфатическим узлам. По данным литературы, в настоящее время отчетливо прослеживается еще один аспект применения методик лимфотропной терапии в хирургической и онкологической практике. Бесспорным признан тот факт, что функциональное состояние лимфатической системы решающим образом влияет на течение воспалительной реакции, распространение инфекции и образование новых метастатических 34 очагов гнойно-воспалительного процесса. Исходя из этих сведений, становится понятна необходимость лечебного воздействия на лимфатический регион в зависимости от локализации патологического процесса и хирургического вмешательства (Спиженко Ю.П., 1990). В этой связи многие экспериментальные и клинические исследования посвящены применению различных методов лимфостимуляции периоде. у хирургических Отмечено, лимфостимуляции что в пациентов использование послеоперационном в послеоперационном физических периоде оказывает методов весьма позитивное влияние на функциональное состояние лимфатических узлов в регионе поражения (Волков В.Е., Волков С.В., 2001). Наблюдается улучшение морфологической картины региональных лимфатических узлов, что проявляется снижением отёка стромы лимфоузлов с улучшением пропускной способности центральных и маргинальных синусов. Отмечается уменьшение содержания микроорганизмов в просвете синусов, увеличивает количество лимфоцитов и плазматических клеток. Лимфологическая коррекция, проводимая с целью профилактики гнойно-воспалительных осложнений после хирургического лечения, направлена на усиление лимфообразования и лимфооттока (что способствует разведению и удалению токсинов из интерстициальной ткани), скорейшее удаление токсинов и токсических метаболитов из лимфы, декомпрессию лимфатического русла и предотвращение транспорта токсических соединений в кровь (Бородин Ю.И. и др., 2001). При увеличении оттока лимфы от органов одновременно происходит освобождение тканей от накопившихся в них токсических метаболитов, что приводит к улучшению микроциркуляции в тканях, появлению тенденции к нормализации функциональных показателей, параметров обмена веществ (Левин Ю.М., 1986). 1.5. Частные вопросы распространённости рака лёгких Рак дыхательных путей является одним из наиболее часто встречаемых злокачественных новообразований – среди обоих полов в среднем в 11,6%. 35 Достоверно чаще онкологическое поражение лёгких встречается среди мужского населения и выявляется в 20,4% случаев, при этом большинство пациентов с указанной патологией относятся к трудоспособной возрастной категории (АСКО, 2008). В возрастной группе 30-59 лет злокачественные новообразования трахеи, бронхов, легкого имеют наибольший удельный вес - 11,0%. В структуре заболеваемости лиц пожилого возраста (60 лет и старше) также превалируют опухоли трахеи, бронхов, легкого (12,3%). Злокачественные новообразования трахеи, бронхов, легкого, занимающие первое место в структуре заболеваемости мужчин в возрасте 60 лет и старше (20,5%), не входят в число 5 ведущих локализаций у женщин (Вельшер Л. З., 2009). Основным фактором риска развития рака лёгких бесспорно является курение - 86% случаев заболевания среди мужчин и 49% среди женщин связаны с курением (Переводчикова Н.И., 2005). Относительный риск развития рака легкого, связанный с курением, зависит от количества выкуриваемых в день сигарет и качества табака (Давыдов, М.И., Полоцкий, Б.Е., 1990). существенным Однако продолжительность фактором. Кроме того, курения является доказана связь более курения, полиморфизма rs1051730 SNP в интроне гена CHRNA3 (ген с доказанным влиянием на пристрастие к табаку, а также риску развития рака лёгких) и размера первично выявленной опухоли (Lim. W.Y., Chen Y., 2011). Пристальный интерес исследователей в последнее время привлекают ряд генетических аспектов, способных оказать существенное влияние в том числе, и на развитие рака лёгкого (Lim W.Y., et al., 2011; Li C., Wang C., 2013; Rafrafi A. et al., 2013; Bhat I.A. et al., 2013; Jeon H.S. et al., 2014; Kiyohara C. et al., 2014). В структуре смертности населения России злокачественные новообразования занимают второе место (13,8%) после болезней сердечнососудистой системы (57,1%), опередив травмы и отравления (11,8%). Среди умерших в трудоспособном возрасте (15-59 лет), 36 доля умерших от злокачественных новообразований достигла 13,7%. В структуре смертности населения России от злокачественных новообразований наибольший удельный вес составляют опухоли трахеи, бронхов, легкого (17,9%), желудка (12,6%), ободочной (7,4%) и прямой кишки (5,8%) (Ганцев Ш. Х., 2007). Наиболее частой причиной смерти мужчин от онкологических образований обусловлено именно раком трахеи, бронхов, легкого - 27,8% случаев, то есть почти 1/3 всех случаев. Среди женщин, умерших от онкологического процесса различной локализации, опухоли дыхательной системы составляют лишь 6,5% случаев (Вельшер Л. З., 2009, Ганцев Ш. Х., 2007). Опухоли лёгких, бронхов являются ведущей причиной смерти среди мужчин в возрасте от 40 лет и старше, при этом цифры в разных возрастных группах - 40-49 лет, 50-59 лет, 60-69 лет и старше 70 лет – сохраняются примерно на одном уровне, в среднем этот показатель достигает значения 30% (Давыдов М. И., 2008). Новосибирская область относится к регионам с устойчиво высокими показателями заболеваемости мужчин раком лёгких – 331,5 на 100 000 населения. Для сравнения, у женщин этот показатель составляет 9,02 на 100 000. В Новосибирской области от злокачественных образований в 2008 г умерло 5912 человек, из них 1184 скончались именно от рака лёгких, бронхов, трахеи, что примерно соответствует общероссийским показателям смертности. (Чиссов В.И. и др., 2006, 2008, 2012). Злокачественные заболевания лёгких, бронхов являются стабильно ведущими в структуре онкологических заболеваний не только в Российской Федерации. Ежегодно в мире регистрируется более 1 млн. новых случаев рака легкого, из них 58% приходится на развитые страны (Давыдов М.И., 2008, Аксель Е.М., 2001), одногодичный показатель смертности от этой патологии во всем мире составляет 921 000 смертей (D'Orazio A. I., 2002; Jemal A. et al., 2011). Статистические данные по заболеваемости и смертности, опубликованные в 2010 г. Американским Онкологическим Обществом, убедительно показывают, что в структуре онкологических 37 заболеваний у американских пациентов ведущую роль также играет рак лёгких и бронхов. За 2010 г впервые эта патология была выявлена у 222 520 человек, одногодичный показатель смерти от онкологического поражения лёгких и бронхов зарегистрирована в 157 300 случаев. В настоящее время, несмотря на внедрение в практическую медицину высокотехнологичных методов диагностики, сохраняется тенденция к первичному выявлению рака лёгких на поздних стадиях заболевания (Шайн А. А., 2008; Пономарева А.А. и др., 2011; Стариков В.И., Басилайшвили С.Н., 2012). Так, из общего количества выявленных больных раком легкого, только 22,0% при установлении диагноза имели I-II стадию заболевания, у 36,6% диагностирована III стадия, у 33,6 % IV, у 7,8% стадия была не установлена. Следовательно, у подавляющего большинства (70,2%) больных заболевания диагностируют в Ш - IV стадии, что безусловно, снижает эффективность проводимой терапии. При этом 5летняя выживаемость после лечения I стадии рака легкого соответствует 70%, а IV стадии – менее 5%. (Чиссов В.И., 2012) 1.6. Современные подходы в хирургической тактике при лечении рака лёгкого. Структура послеоперационных осложнений Хирургическое лечение — основной метод лечения больных раком легкого, особенно немелкоклеточных его форм, он является единственным методом лечения при IA, IB, IIА, IIВ стадиях заболевания. При более распространенных формах хирургический компонент, как правило, сочетается с химиотерапией и/или лучевым воздействием. Стандартными операциями являются лоб-, билоб- и пульмонэктомия. Обязательный компонент хирургического лечения — удаление в едином блоке с легким или его частью жировой клетчатки корня легкого и средостения на стороне поражения с лимфатическим аппаратом ( Brown J.S., Eraut D., 1996; Bobocea A.C. et al., 2012). Развитие хирургической техники и анестезиологического обеспечения во время и особенно после операции позволяет значительно 38 расширить показания к проведению комбинированных операций даже у больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями. В настоящее время практически не существует противопоказаний к хирургическим вмешательствам, как по распространенности, так и по функциональным показателям. Поэтому предоперационная интенсивная терапия приобрела важнейшую роль в исходе хирургического лечения. Процесс адаптации либо дисадаптации к хирургическому вмешательству и анестезиологическому обеспечению происходят на всех уровнях: органном, клеточном и субклеточном. Поэтому требуется тщательная предоперационная подготовка, направленная на устранение выявленных расстройств (Evan G., 2008; Cata J.P. et al., 2013). Операционный стресс накладывает определенный отпечаток на состояние реактивности организма пациента также в послеоперационном периоде и во время проведения курса полихимиотерапии. Изменение общей реактивности организма проявляется снижением противоопухолевого клеточного иммунитета, угнетением антимикробной резистентности, что, без сомнения, накладывает свой отпечаток на неутешительную статистику послеоперационных осложнений. Имеется отчетливая зависимость результатов лечения от виды применяемых методик оперативного лечения, в том числе и влияния на функции иммунной системы (Pu Q. et al., 2013). Для повышения эффективности лечения хирургические методы дополняют физическим (лучевой) и химическим (введение цитостатических препаратов) воздействием. В клинической практике применяют комбинированный и комплексный методы лечения рака легкого. Комбинированный метод подразумевает проведение хирургического вмешательства с до- или послеоперационным курсом лучевой терапии. Облучение преследует цель снижения риска рецидива заболевания и развития метастазов путем подавления активности опухолевых клеток. Комплексный метод лечения включает в схему лечения предоперационную лучевую терапию, хирургическое удаление опухоли и послеоперационный 39 курс химиотерапии. Применение комбинированного и комплексного методов улучшает отдаленные результаты лечения на 10-15%. Выбор метода и объема лечения зависит от гистологической принадлежности опухоли, определяющей ее чувствительность к лучевому и лекарственному воздействию. При немелкоклеточных формах карциномы легкого радикальная операция применяется как самостоятельный метод лечения у больных без метастатического поражения медиастинальных лимфатических узлов (pN01). Несмотря на то, что современная хирургическая техника в сочетании с адекватным анестезиологическим обеспечением позволяет выполнять операции при значительном распространении опухоли за пределы легкого с резекцией окружающих анатомических структур и органов (полая вена, грудная стенка, предсердие, аорта и ее ветви и т.д.), зачастую риск тяжелых послеоперационных осложнений и летальности не позволяет прибегнуть к ним. В других случаях, при локальном, но распространенном поражении, операция бывает технически невыполнима, примером может служить массивное метастатическое поражение двух и более групп лимфатических узлов средостения с полным их замещением опухолевой тканью, выходом за пределы капсулы узлов и инфильтрацией окружающих структур. В таких случаях лечение начинают с предоперационной (неоадъювантной, индукционной) химио- или лучевой терапии, с контролем состояния опухолевого узла (OkadaM., YoshikawaK., Hatta Т., Tsubota N., 2001). Уменьшение первичной опухоли или конгломерата метастатических медиастинальных лимфоузлов до операбельного состояния является основанием для хирургического лечения. Операция выполняется также при полной регрессии опухоли (rT0N0M0). Результаты хирургического лечения зависят от стадии заболевания, формы роста опухоли и ее гистологического строения. В среднем 5-летняя выживаемость после радикальных операций составляет 35-40%, что связано в первую очередь с несвоевременной диагностикой (Тюляндина С. А., 40 Моисеенко В. М., 2004). Риск развития инфекции у онкологических больных существенно повышен в связи с наличием опухолевой интоксикации, истощения, анемии, длительностью и объемом оперативных вмешательств, обширной кровопотерей в ходе операции, а также предшествующей химио- или лучевой терапией и/или использованием глюкокортикоидных препаратов. При этом инфекции в большинстве случаев имеют нозокомиальную («госпитальную») природу, протекают крайне тяжело и плохо поддаются терапии в связи с высокой резистентностью возбудителей (OkadaM., 2001). Особую сложность лечению инфекций у онкологических больных придает развитие бактериально-бактериальных и грибково-бактериальных (микст) инфекций. Анализ причин смерти онкологических больных (Minami H, Yoshimura M., Matsuoka H, Toshihiko S., 2001; Muers M.F., Howard R.A., 1996) выявил, что инфекционные осложнения являлись причиной гибели примерно 1 /3 онкологических больных (28,6-32,0%), причем число пациентов, у которых на аутопсии были обнаружены нераспознанные проявления инфекции, было еще большим и составило 39,3-42,8% . Инфекционные осложнения не только являются одной из основных причин смерти онкологических больных, но и резко утяжеляют течение послеоперационного периода, являются причиной необходимости повторных операций, осложняют и удлиняют течение межкурсовых периодов (между повторными курсами химиотерапии), ухудшают качество жизни, приводят к более продолжительному пребыванию в стационаре и повышают стоимость стационарного лечения (Тюляндина С. А., Моисеенко В. М., 2004). Радикальную операцию удается выполнить приблизительно у 2/3 оперируемых больных, а у 1/3 из-за выявленной после торакотомии распространенности процесса приходится ограничиваться пробной торакотомией. Послеоперационная летальность больных раком легкого, у которых проведена пульмоиэктомия, составляет 10—12%, после лобэктомии — 3—5%. Основными послеоперационными осложнениями, которые могут 41 привести к смерти, являются пневмония в оставшемся единственном легком, бронхиальный свищ с эмпиемой плевральной полости, тромбоэмболия легочной артерии и ее ветвей. Ежегодно в России раком легкого заболевает свыше 63 000 человек, радикальное хирургическое лечение выполняется у 4,2 – 16% среди впервые выявленных больных, резектабельность не превышает 59% - 72% (Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е. , 1990, 1994; Двойрин В.В., Трапезников Н.Н., 1996; Трахтенберг А.Х., 1987). Показатель летальности после радикальных оперативных вмешательств по поводу рака легкого составляет 2%-12% (Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е., 1990, 1994; Двойрин В.В., Трапезников Н.Н., 1996; Трахтенберг А.Х., 1987, Harvey J.C., Beattie E.J., 1993). На частоту и характер послеоперационных осложнений при раке легкого влияют объем выполненного вмешательства, возраст больных, сопутствующие заболевания. Осложнения чаще возникают после пневмонэктомии, комбинированных и расширенных пневмонэктомий и у оперированных больных в возрасте старше 60 лет (Трахтенберг А.Х., 1987, Bergmans T., Sculier J.P., Klastersky J., 2003). По данным ряда исследователей частота осложнений, развивающихся после пневмонэктомии, достигает 17,1% - 60,0%; послеоперационная летальность – 4,8% - 13,4%; а у больных раком легкого после выполнения комбинированных операций летальность увеличивается до 10% - 21% (Трахтенберг А.Х., 1987; Bergmans T., Sculier J.P., Klastersky J., 2003). У оперированных больных в возрасте старше 60 лет послеоперационная летальность составляет 17%-19% (Brown J.S., Eraut D., Trask C., 1996; Harvey J.C., Beattie E.J., 1993). Отмечено значительное увеличение летальности у оперированных больных в возрастных категориях после 70 и 80 лет с 11%-12% до 60% соответственно (Martin J., GinsbergR.J., Venkatraman E.S. et al., 2002). Наиболее частыми причинами послеоперационной являются сердечно-легочная недостаточность, эмпиема, пневмония и тромбоэмболия. 42 летальности бронхиальный свищ и Структура причин летальных исходов после пневмонэктомии и лобэктомии существенно различается: на первом месте после пневмонэктомии находятся бронхиальный свищ и эмпиема плевры, после лобэктомии – пневмония; на втором – соответственно сердечно-легочная недостаточность и бронхиальный свищ; на третьем – пневмония и сердечно-легочная недостаточность и на четвертом – тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) (Muers M.F., Howard R.A., 996). 1.7. Резюме В результате проведенного литературного поиска и изучения состояния проблемы выяснено, что поиск новых решений для улучшения результатов лечения больных по поводу рака легкого является чрезвычайно актуальным. В последнее время большое значение придается роли цитокинов (интерлейкинов, интерферонов и др.) в патогенезе опухолевого роста и развитии иммунного ответа при онкологической патологии. Имеющиеся публикации результатов фундаментальных исследований показывают отчетливую взаимосвязь выраженности изменения цитокинового профиля и степени тяжести и исхода онкологического процесса. Имеется отчетливая корреляция возникновения выраженности системной послеоперационных воспалительной реакции осложнений и у онкологических пациентов на фоне сочетания операционного стресса и интраоперационной травмы. Имеется определенный пробел в исследованиях динамики различных классов цитокинов у пациентов, оперированных по поводу рака легкого, в доступной литературе не найдено упоминаний о взаимосвязи выраженности системного воспалительного ответа и частотой и характером осложнений после операций по поводу рака легкого. Между тем, современная иммунология и молекулярная биология, изучающие интерлейкины и их значимость в поддержании иммунобиохимического гомеостаза организма, констатируют высокую значимость нарушения их баланса в цитокиновой сети как патогенетически значимого механизма возникновения и развития многих онкологических заболеваний. Исходя из этого представляется целесообразность выбора направлений 43 исследований, связанных с изучением особенностей течения воспалительного процесса после операций по поводу рака легких. Кроме того, следует изучить возможности коррекции воспалительного процесса путем оптимизации антибактериальной терапии, использования новых технологий лимфотропной коррекции в онкологической практике. ГЛАВА 2. Материал и методы исследования 2.1 Дизайн исследования При разработке дизайна клиническое исследование было определено как проспективное рандомизированное клиническое исследование типа «случайконтроль» в параллельных группах. Схема дизайна представлена на рис. 1. Длительность участия пациентов, включенных в исследование, совпадает со сроком пребывания в стационаре. Общее количество пациентов должно составить не менее 90 человек, распределенных по 3 группам исследования случайным методом. Включение в первую группу предполагает проведение комбинированного лечения, включающего лимфотропное антибактериальное воздействие в виде межостистых инъекций и оперативного лечения. Пациентам второй группы будет выполняться курс субксифоидальных лимфотропных инъекций антибактериальных препаратов в сочетании с оперативным лечением. В третьей группе всем пациентам на фоне оперативного лечения будет проведена стандартная антибактериальная терапия. Эффективность лечебного воздействия должна оцениваться по изменению общеклинических показателей и маркерам цитокинового 44 профиля. Общий анализ крови должен включать изучение количества лейкоцитов, лейкоцитарной формулы, СОЭ, лейкоцитарного индекса интоксикации, абсолютное число лимфоцитов, индекс ядерного сдвига. Подсчет форменных элементов должен осуществляться на автоматическом анализаторе. Исследование биохимического анализа крови должно включать изучение уровня общего белка, билирубина, трансаминаз, глюкозы, фибриногена, молекул средней массы, мочевины, креатинина. Исследование необходимо выполнять на автоматическом анализаторе. Для оценки изменений в цитокиновом профиле должны быть проведены исследования динамического изменения уровня ЦИК, интерлейкина-1β, интерлейкина-4, интерлейкина-6, интерлейкина-8, интерферона-гамма. Лабораторные исследования должны быть выполнены до начала лечения, на первые, третьи и седьмые сутки после начала терапии у пациентов всех групп исследования. Пациент должен быть исключен из исследования, если при проведении гистологического исследования операционного материала, не будет подтвержден онкологический характер опухоли. ПРЕТЕНДЕНТЫ Общеклинические исследования – ОАК, БАК Исследование цитокинового профиля (ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ-), ЦИК РАНДОМИЗАЦИЯ МЛИ + стандартная терапия + оперативное лечение СЛИ + стандартная терапия + оперативное лечение 45 Стандартная терапия + оперативное лечение ГИСТОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ОПЕРАЦИОННОГО МАТЕРИАЛА Результат отрицательный Результат положительный Продолжение исследования Исключение из исследования КОНТРОЛЬ: Общеклинические исследования – ОАК, БАК, ЦИК Исследование цитокинового профиля интерлейкина-1β, интерлейкина-4, интерлейкина-6, интерлейкина-8, ИНФ- Рисунок 1. Схема дизайна исследования. Исследование было одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ «НИИКЭЛ» СО РАМН, Учёным советом ФГБУ «НИИКЭЛ» СО РАМН, протокол № 95 , проводилось с соблюдением требований Хельсинкской декларации Всемирной ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» с поправками 2000 г., Правилами клинической практики в РФ, утвержденными Приказом МЗ РФ от 19.06.2003 г. № 266. 2.2 Общая характеристика клинического материала При проведении исследования под наблюдением находилось 96 пациентов. Таблица 1. Распределение пациентов по нозологиям Стадия заболевания 46 IA Диагноз Кол- IB % Кол- во Центральный рак IIA % во Кол- Всего IIB % во Кол- % во Кол- % во 3 14,3 12 57,1 4 19,1 2 9,5 21 21,9 4 22,2 10 55,5 3 16,7 1 5,6 18 18,8 9 33,3 9 33,3 5 18,6 4 14,8 27 28,1 6 20 9 30 10 33,3 5 16,7 30 31,2 левого легкого Центральный рак правого легкого Периферический рак правого легкого Периферический рак левого легкого Возраст пациентов колебался от 52 до 63 лет. Все пациенты, включенные в исследование, были мужчинами. Центральный рак левого легкого был выявлен у 21 пациента, что составило 21,9% от общего числа. Центральный рак правого легкого обнаружен в 18 случаях (18,8%). Периферическая форма рака правого легкого диагностирована у 27 (28,1%), а левого легкого у 30 (31,2%) пациентов, включенных в исследование (таблица 1). В исследование были включены лишь пациенты с подтвержденным наличием онкологического генеза опухолевого процесса. Верификация диагноза осуществлялась на основании гистологического исследования операционного материала. По данным патоморфологического заключения у пациентов группы исследования чаще всего встречался плоскоклеточный неороговевающий тип рака – 71 случай (74%), а ороговевающая форма была 47 выявлена лишь у 3 пациентов (3,1%) (таблица 2). Таблица 2. Распределение гистологических форм рака легких в группе исследования Гистологическая форма Количество % 14 14,6 8 8,3 71 74 3 3,1 Низкодифференцированная аденокарцинома Умереннодифференцированная аденокарцинома Неороговевающий плоскоклеточный рак Ороговевающий плоскоклеточный рак При проведении опроса на предмет выявления факторов риска, обнаружено, что все пациенты группы исследования курят в настоящее время. Количество выкуриваемых сигарет варьируется от 10 до 25 штук в сутки. Стаж курения во всех случаях составил более 10 лет. Таблица 3. Распределение сопутствующей патологии в группе исследования Диагноз Хроническая обструктивная Количество % 37 38,5 59 61,5 41 42,7 15 15,6 болезнь легких Хронический обструктивный бронхит Артериальная гипертензия ИБС 48 Язвенная болезнь 26 27,1 Язвенная болезнь 12-ти 38 39,6 16 16,7 9 9,4 Гепатит (токсический) 6 6,25 Мочекаменная болезнь 3 3,1 желудка перстной кишки Облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей Варикозная болезнь нижних конечностей Клинические проявления основного заболевания были достаточно однотипны, однако у части пациентов жалоб, связанных с поражением дыхательной системы не было. На момент осмотра бессимптомное течение болезни отмечено у 42 человек (43,8%), кашель беспокоил 38 (39,6%) больных, а одышку разной степени выраженности отмечали 12 (12,5%) пациентов. На боли в грудной клетке жаловались 26 человек (27,1%). Включенные в исследование пациенты были рандомизированы и разделены на 3 группы. В 1-ю группу с проведением межостистых лимфотропных инъекций в сочетании с оперативным лечением вошло 30 пациентов (31,25%). Во вторую группу – применение субксифоидальных лимфотропных инъекций на фоне оперативного лечения были включены 34 пациента (35,42%). Третью группу исследования (стандартная антибактериальная терапия и оперативное лечение) составили 32 пациента (33,33%). Все пациенты были направлены на госпитализацию онкологом поликлиники по месту жительства. У 83 пациентов (86,5%) образование в легких выявлено по результатам ФЛГ при проведении профилактического медицинского осмотра, 13 пациентов (13,5%) специалистами других профилей (неврологи, 49 направлены к онкологу сосудистые хирурги, терапевты). При проведении дообследования, у всех пациентов была выявлена сопутствующая пульмонологическая патология – хроническая обструктивная болезнь легких и хронический обструктивный бронхит в 37 (38,5%) и 59 (61,5%) случаях соответственно. Несколько реже встречалась патология сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта. Заболевания сосудов нижних конечностей в виде облитерирующего атеросклероза и варикозной болезни нижних конечностей обнаружены у 16(16,7%) и 9(9,4%) пациентов группы исследования. Нозологическая стратификация сопутствующей патологии представлена в таблице 3. 2.3 Методы лечения В первую основную группу (аббревиатура группы «МЛИ») были включены 30 пациентов. Пациентам этой группы выполняли межостистые лимфотропные инъекции, что предполагает введение препарата в места наибольшего представительства поверхностных лимфатических коллекторов – в подкожную клетчатку в области межостистых пространств верхнеегрудного отдела позвоночника с учетом сегментарного принципа иннервации легких (из II-IV шейных и I-V грудных узлов симпатических нервов). В асептических условиях на уровне Th2-Th3, Th3-Th4, Th4-Th5 вводят приготовленную ex tempore комплексную лекарственную смесь, состоящую из 32 ЕД лидазы, 4 мг дексаметазона, 100 мг 10% лидокаина, до 5-7 мл 40% глюкозы с добавлением разовой дозы 1000 мг цефтриаксона (цефалоспорин III поколения). Смесь вводится на глубину 1-2 см в зависимости от выраженности подкожной жировой клетчатки, объем вводимой смеси распределяется равномерно в точках введения. Курс включал 5 ежедневных инъекций, при этом первые две инъекции выполнялись до оперативного лечения, курс продолжался без перерыва и в послеоперационном периоде. На рисунке 2 представлен общий вид выполнения процедуры. 50 Рисунок 2. Выполнение межостистой лимфотропной инъекции. Пункция кожи в межостистом пространстве на уровне Th2-Th3, введение лекарственной смеси. В послеоперационном периоде всем пациентам, кроме лимфотропной терапии, проводилось лечение по стандартной схеме (обезболивание; парентеральное введение антибактериальных препаратов – цефтриаксон 2 г/сут, цефобид 4 г/сут, максипим 4 г/сут в сочетании с аминогликозидами – амикацин 1,5 г/сут, гентамицин 240 мг/сут и/или метронидазолом 1500 мг/сут; инфузионная терапия; по показаниям – переливание белковых препаратов; метаболическая терапия). Во вторую основную группу были распределены 34 человека (аббревиатура группы «СЛИ»). Пациентам второй основной группы лекарственная смесь вводилась субксифоидально. В этом случае введение препарата осуществлялось поверхностных в лимфатических места наибольшего коллекторов – представительства клетчатку переднего средостения через точку Марфана. Игла вводилась в клетчатку средостения на глубину 2-3 см. 51 Рисунок 3. Выполнение субксифоидальной лимфотропной инъекции. Пункция кожи в точке Марфана, введение лекарственной смеси. В асептических условиях производилось введение приготовленную ex temporo комплексную лекарственную смесь, состоящую из 32 ЕД лидазы, 4 мг дексаметазона, 100 мг 10% раствора лидокаина, до 5-7 мл 40% раствора глюкозы с добавлением 1000 мг цефтриаксона (цефалоспориновый антибиотик III поколения). Инъекции начинали за 2 дня до оперативного лечения, выполнялись ежедневно, в том числе и в день операции. Курс лимфотропного лечения составлял 5 дней. На рисунке 3 представлен общий вид выполнения процедуры. Пациентам послеоперационную этой группы схему также лечения назначали (обезболивание; стандартную парентеральное введение антибактериальных препаратов – цефтриаксон 2 г/сут, цефобид 4 г/сут, максипим 4 г/сут в сочетании с аминогликозидами – амикацин 1,5 г/сут, гентамицин 240 мг/сут и/или метронидазолом 1500 мг/сут; инфузионная терапия; по показаниям – переливание белковых препаратов; метаболическая терапия). 52 Третья группа обследованных служила контролем (аббревиатура группы «КОНТРОЛЬ») и была сформирована из 32 человек. Пациентам третьей контрольной группы исследования проводилась традиционная схема лечения. Проводили коррекцию водно-электролитных расстройств – переливание растворов кристаллоидов (раствора натрия хлорида 0,9 %, раствора Рингера, Дисоля), поляризующей смеси, аминокислотных растворов (Аминоплазмаль, Инфезол 500 мл/сут) в суммарном объеме 8002000 мл/сут; также при необходимости совместно с терапевтом назначали лечение, направленное на коррекцию сопутствующих соматических заболеваний (гипотензивная терапия, коррекция уровня гликемии). В послеоперационном периоде пациенты данной группы получали стандартную терапию, включавшую в себя обезболивание (в первые 1-2 суток – наркотические опиоиды в сочетании с ненаркотическими анальгетиками, в последующем - ненаркотические анальгетики по потребности; в ряде случаев применялась продленная эпидуральная анестезия), парентеральное введение антибактериальных препаратов (назначали препараты широкого спектра действия - цефалоспорины III-IV генерации – цефтриаксон 2 г/сут, цефобид 4 г/сут, максипим 4 г/сут в сочетании с аминогликозидами – амикацин 1,5 г/сут, гентамицин 240 мг/сут и/или метронидазолом 1500 мг/сут), инфузионную терапию (переливание растворов кристаллоидов 800-1200 мл/сут, поляризующей смеси 800-1200 мл/сут, аминокислотных препаратов – аминоплазмаля или инфезола 500 мл/сут), по показаниям – переливание белковых препаратов (альбумина 10-20 % 100-200 мл/сут, свежезамороженной плазмы 1-2 дозы в сутки), метаболическую терапию (пиридоксина гидрохлорид 500-1000 мг/сут, аскорбиновая кислота 500-1000 мг/сут). Всем пациентам было выполнено оперативное радикальное лечение рака лёгкого. В 2-х случаях (2,08% наблюдений) была выполнена билобэктомия, эти больные были распределены в основных группах, пульмонэктомия выполнена у 29 пациентов, что составило 30,21 % 53 случаев, в остальных наблюдениях (65 больных или 67,71 % случаев) были выполнены лобэктомии (в зависимости от локализации патологического очага). Распределение видов операций в группах исследования было равномерным. 2.4 Методы исследования 2.4.1. Лабораторные методы Среди лабораторных показателей оценивали следующие: 1. Общий анализ крови (число эритроцитов, гемоглобина, лейкоцитов, лейкоцитарную формулу, число тромбоцитов). Исследование проводилось в автоматическом режиме, на анализаторе «Onix» фирмы «Culter»(производство Франция). 2. Лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ), для расчета которого использовалась формула Кальф - Калифа Я.Я. (1941): ЛИИ= (4МЛ+3Ю+2П+С) х (ПЛ+1) / (М+Л) х (Э+1), где МЛ миелоциты, ПЛ - плазматические клетки, Ю - юные, П - палочкоядерные, С - сегментоядерные, М - моноциты, Л - лимфоциты, Э - эозинофилы. ЛИИ трактовали в следующих вариантах: ЛИИ <1 нормальный показатель; ЛИИ = 2-3 – умеренный эндотоксикоз; ЛИИ = 4-6 - выраженный эндотоксикоз. 3. Гематологический определения которого показатель интоксикации использовалась формула, (ГПИ), для предложенная Васильевым А.Е. и Комар А.Н. (1983): ГПИ = ЛИИ х Кл х Ксоэ, где ГПИ - гематологический показатель интоксикации, ЛИИ лейкоцитарный индекс интоксикации, Кл - поправочный коэффициент на лейкоцитоз, Ксоэ - поправочный коэффициент на СОЭ (из специальных поправочных таблиц). За норму приняты значения ГПИ 0,69±0,09. 4. Концентрацию общего белка и альбумина в сыворотке крови, для определения которых применялся унифицированный метод по биуретовой реакции (Лабораторные методы исследования в клинике/ Под редакцией В.В. Меньшикова, 1987). 54 5. Концентрацию мочевины в сыворотке крови. Для определения данного показателя использовался унифицированный метод по цветной реакции с диацетилмонооксимом (Лабораторные методы исследования …, 1987) с использованием реактивов фирмы «Lachema» на аппарате фирмы «Shymadsu» (Япония). 6. Активность трансаминаз (аланинаминотрансферазы, АлТ и аспартатаминотрансферазы, АсТ) в сыворотке крови. Определение активности этих внутриклеточных ферментов в сыворотке проводилось кинетическим методом. Референтные значения активности данных ферментов составляют для АсТ: у женщин – до 31 ед/л, у мужчин – до 38 ед/л ; для АлТ: у женщин – до 34 ед/л, у мужчин – до 40 ед/л. 7. Концентрацию общего билирубина в сыворотке крови определяли фотометрическим методом «Билирубин-Ново» (ЗАО значения исследуемого с использованием «Вектор-Бест»). показателя в набора реактивов Нормальными считаются пределах 8,5-20,5 мкмоль/л (Лабораторные методы…, 1987). 8. Уровень молекул средней массы (МСМ), который определяли по методу Габриэлян Н.И. и др. (1981, 1985) на спектрофотометре СФ-46 при длине волны 254нм и 280нм. Норма МСМ составляет 0,180-0,250 условных единиц при длине волны 254нм и 0,260-0,380 условных единиц при длине волны 280нм (Лабораторные методы…, 1987). 9. Концентрацию фибриногена в плазме крови исследовали при помощи хронометрического метода по Clauss (заключающемся в определении времени свертывания разбавленной цитратной плазмы избытком тромбина, при этом время свертывания пропорционально концентрации фибриногена, которую определяют по калибровочному графику) на коагулометре CGL 2110 («СОЛАР», Беларусь) с использованием диагностического набора «Ольвекс Диагностикум ТехФибриноген-тест» (ООО «ОЛЬВЕКС ДИАГНОСТИКУМ», г. СанктПетербург). 55 Забор крови осуществляли из локтевой вены в количестве 10 мл в сухую центрифужную пробирку (центрифугировали при 1500 об/мин 7-10 минут на центрифуге ОПН-3). Слой образовавшейся сыворотки использовали для постановки реакций. 2.4.2. Определение концентрации интерлейкинов в сыворотке крови Определение ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИНФ- в сыворотке крови выполнялось на коммерческих тест-системах производства ООО «Цитокин» г. С-Петербург, по инструкции производителя. Результаты иммуноферментного анализа регистрировали на вертикальном фотометре «Униплан» (Россия) при длине волны 450 нм. Для определения концентрации интерлейкинов в анализируемых образцах строился калибровочный график по «средним» оптической плотности каждого стандартного раствора. Результаты выражали в пг/мл. Таблица 4 Содержание ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ- и ЦИК в сыворотке крови пациентов обследованных подгрупп до оперативного лечения (M±m). Группы исследования Показатели 1 основная 2 основная 3 контрольная «Практически» группа, (n=30) группа,(n=34) группа, (n=32) здоровые лица (n=20) ИЛ-1β, пг/мл 228,2±14,91 255,6±16,61 243,2±17,11 51,4±8,9 ИЛ-4, пг/мл 65,9±6,61 77,4±7,51 82,3±9,11 29,1±3,9 ИЛ-6, пг/мл 301,1±32,21 245,6±24,41 269,6± 28,31 34,7±6,2 ИЛ-8, пг/мл 368,3±22,11 395,8±24,91 412±29,51 31,4±4,6 ИНФ-,пг/мл 22,1± 4,8 25,1± 3,8 23,7± 4,6 29,1±3,9 ЦИК,усл. ед. 178±12,11 165±11,81 187±14,31 54,0±8,7 Примечание: 1 - достоверно отличается от группы «практически» здоровых лиц (р<0,01). 56 2.4.3.Определение содержания циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови Определение циркулирующих иммунных комплексов проводили методом жидкостной преципитации 4% ПЭГ-6000. 0.01 М боратный буфер рН 8.4 использовали для приготовления 4% растворов полиэтиленгликоля (ПЭГ) 6000. В рядом находящиеся лунки параллельных стрипов 96 луночных плоскодонных планшетов для иммунологических реакций вносили по 0.3 мл. 0.01 М боратного буфера рН 8.4 (контроль) и 0.3 мл. 4% разведения ПЭГ-6000 на 0.01 М боратный буфер рН 8.4 (опыт). В контрольную и опытные лунки добавляли по 0.005 мл, исследуемой сыворотки человека. Инкубировали 1 час при комнатной температуре. Величину оптической плотности читали против контроля при длине волны 450 нм на вертикальном спектрофотометре Multiscan MMC-340. Количество циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) выражали в условных единицах: ЦИК = [оптическая плотность] х 1000 ед.).Определение концентрации интерлейкинов и (усл. содержания циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови проводили на базе лаборатории иммунологии репродукции ФГБУ «НЦКЭМ» СО РАМН (рук. д.м.н., проф. А.Н. Трунов). 2.4.4. Клиническая оценка эффективности проводимого лечения Клинически оценивались: 1. Сроки (в сутках) нормализации температуры тела, 2. Количество и характер послеоперационных осложнений, 3. Сроки (в сутках) лечения, снятие швов, 4. Сроки начала адъювантной полихимиотерапии, 5. Интенсивность болевого синдрома в баллах по визуально аналоговой шкале(ВАШ). 2.4.5. Статистические методы исследования Полученные цифровые данные были подвергнуты статистическому анализу (Гланц С., 1998; Платонов, А.Е., 2000) и представлены в виде таблиц 57 и графиков. Проблему множественных сравнений преодолевали с помощью дисперсионного анализа Краскела-Уоллиса. Значимость различий вариационных рядов в несвязанных выборках оценивали с помощью критерия Манна-Уитни, в связанных попарно выборках - с помощью критерия Вилкоксона. Данные в таблицах представлены в виде M±m, где M – средняя, m – ошибка средней. Достоверным считали различие между сравниваемыми рядами с уровнем достоверной вероятности 95% (р<0.05). 58 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ ГЛАВА 3. Динамика клинико-лабораторных критериев воспалительного процесса и эндотоксикоза у пациентов, оперированных по поводу рака легкого, в условиях различных способов ведения ближайшего послеоперационного периода 3.1. Динамика клинико-лабораторных критериев воспалительного процесса и эндотоксикоза в условиях использования межостистых лимфотропных инъекций При изучении результатов исследования динамики показателей общего анализа крови, были получены следующие данные. У пациентов 1 основной группе исследования с применением межостистых лимфотропных инъекций при поступлении в стационар уровень эритроцитов находился в пределах нормальных значений. В послеоперационном периоде отмечалось достоверное снижение количества эритроцитов, при этом максимальное уменьшение их числа отмечено в 1-е сутки после операции - в 1,4 раза по сравнению с исходным. Перед выпиской у всех пациентов этой группы отмечалось достоверное увеличение уровня эритроцитарного показателя до нормальных значений (табл. 5). Уровень гемоглобина у поступивших пациентов был несколько ниже нормы, в 1-е сутки после операции, показатель гемоглобина достоверно снижался у всех пациентов, в 1,2 раза. На 3-и сутки послеоперационного периода показатель гемоглобина оставался без изменений по сравнению с 1ми сутками, а к 7-му дню постепенно повышался, однако сохраняя сниженные показатели – в 1,09 раз ниже показателей, зафиксированных при поступлении. Перед выпиской уровень гемоглобина повышался, однако данные эти не достоверны. Что касается количества тромбоцитов, то в 1 основной группе (МЛИ) 59 достоверные изменения этого показателя зафиксированы лишь в 1-е сутки после хирургического вмешательства – снижение уровня тромбоцитов в 1,4 раза от исходного. Количество лейкоцитов в общем анализе крови пациентов 1 основной группы исследования (МЛИ) достоверно изменялось на всем протяжении динамического наблюдения. Максимальное изменение показателя, в виде увеличения количества лейкоцитов было отмечено в 1-е сутки после хирургической агрессии – в 1,6 раз. В дальнейшем отмечалось прогрессивное снижение лейкоцитоза, перед выпиской показатель количества лейкоцитов у всех пациентов был достоверно ниже, чем при поступлении – в 1,3 раза. При проведении анализа динамики уровня содержания лимфоцитов, в 1 основной группе (МЛИ) ни в одном случае не было получено достоверных отличий от исходных значений, однако выявлена тенденция к незначительному повышению этих клеток к моменту выписки из стационара. Анализируя изменения лейкоцитарной формулы, было выявлено достоверное снижение, к моменту выписки из стационара, уровня эозинофилов – в 1,5 раза, палочкоядерных нейтрофилов - в 2,2 раза. Достоверного, клинически значимого изменения уровня сегментоядерных нейтрофилов и моноцитов в 1 основной группе отмечено не было. Скорость оседания эритроцитов резко повышалась у пациентов 1 основной группы с применением в комплексной терапии межостистых лимфотропных инъекций в послеоперационном периоде с 18,6 мм/ч до 38,4 мм/ч, то есть в 2,1 раза. Однако к моменту выписки уровень этого показателя достоверно снижался в 1,5 раза по сравнению с исходными данными. При изучении динамики гематологического показателя интоксикации (ГПИ) у пациентов 1 группы исследования с применением в комплексной терапии межостистых лимфотропных инъекций были получены следующие результаты. При поступлении ГПИ в среднем составлял 2,89±0,15, в первые сутки после оперативного лечения на фоне проводимой лимфотропной терапии, было отмечено достоверное увеличение этого показателя в 2,3 раза. 60 В дальнейшем ГПИ прогрессивно снижался, перед выпиской из стационара в среднем ГПИ составил 0,9±0,42, что в 3,2 раза меньше исходного уровня (табл.5). Таблица 5. Динамика показателей общего анализа крови у пациентов 1 основной группы (МЛИ) в различные сроки наблюдения (M±m), n=30 Показатели Результаты До операции Послеоперационный период 1-е сутки 3-и сутки 7-е сутки Перед выпиской 4,4±0,04 3,2±0,15* 3,5±0,2* 3,9±0,12* Гемоглобин, г/л 115,2±2,1 98,45±0,6* 98,6±1,2* 105,04±0,1* 118,2±2,3 Тромбоциты, х103/мкл 263,4±12,0 194,5±13,0* 258,2±9,2 260,7±14,0 268,7±15,0 Лейкоциты, х109/л 9,2±1,4 14,24±1,1* 12,6±0,9* 10,21±0,1* 7,2±0,6* Лимфоциты, % 12,812,05 10,372,35 14,062,15 15,632,18 14,6±0,4 1,20,09 0,50,12* 0,620,1* 0,890,09* 0,8±0,04* 8,60,26 8,980,22 7,630,48* 4,30,43* 3,9±0,12* 75,041,84 73,151,47 71,133,25 70,2±2,1 4,22±0,17 4,92±0,31* 4,43±0,20 4,72±0,34 4,4±0,2 СОЭ, мм/ч 18,6±2,0 38,4±1,6* 30,2±0,8* 22,1±1,8 12,2±1,2* ГПИ 2,89±0,15 6,63±0,4* 3,2±0,6* 1,98±0,22* 0,9±0,42* ЛИИ 4,80,85 5,290,12 3,8±0,09* 1,93±0,13* 1,02±0,2* Лейкоцитарная формула, % Эритроциты, х 1012/л Эозинофильн. 4,6±0,3* гранулоциты Палочкоядерн. нейтрофилы Сегментоядерн. 73,042,27 нейтрофилы Моноциты Примечание: * - достоверно по сравнению с исходными данными (р<0,05) Пациентам всех групп исследования проводилось исследование динамических изменений основных биохимических маркеров – общего белка, альбумина, уровня билирубина, мочевины, АЛТ, АСТ, фибриногена и молекул средней массы. В таблице 6 приведены результаты исследований, полученные в группе пациентов, оперированных по поводу рака легкого, в периоперационном периоде которым стандартная схема ведения была 61 дополнена модифицированной методикой антибиотикопрофилактики - межостистыми лимфотропными инъекциями. У пациентов 1 основной группы исследования при поступлении в стационар среднее значение уровня общего белка составляло 62,5 г/л, за время наблюдения, на фоне проводимой терапии с применением межостистых лимфотропных инъекций в общей схеме, достоверного и значимого изменения этого показателя обнаружено не было – 64,3 г/л. Уровень альбумина также не претерпевал достоверных изменений, так при поступлении, среднее значение количества этого белка составляло 37,1 г/л, а перед выпиской, после проведенного лечения, этот показатель составлял в среднем 39,7 г/л. Достоверного отличия в значениях уровня мочевины до и после проведенного лечения не выявлено – 5,7 и 5,3 ммоль/л соответственно, однако в послеоперационном периоде уровень мочевины достоверно повышался в 1-е и 3-и сутки - в 1,12 и 1,3 раза по сравнению с исходным соответственно, что можно объяснить реакцией на хирургическую агрессию (табл.6). Общий билирубин у всех пациентов 1 основной группы при поступлении был в пределах физиологической нормы и составлял в среднем 14,8 мкмоль/л. биохимического В первые маркера сутки повышался после в операции 1,4 раза, уровень с этого последующей нормализацией и дальнейшим снижением в 1,5 раза по сравнению с исходным значением. Полученные данные были статистически достоверны. Значения АлТ и АсТ при первом исследовании у всех пациентов также укладывались в интервал нормы – 21,6 и 27,5 ед/л, однако боле выраженное достоверное повышение в послеоперационном периоде отмечалось для АсТ – в 1,5 раза в 1-е сутки. Перед выпиской у всех пациентов 1 основной группы снижение уровня исследуемых ферментов было ниже исходного значения – в 1,2 раза как для АлТ так и для АсТ (табл.6). 62 Таблица 6. Динамика показателей биохимического анализа крови у пациентов 1 основной группы (МЛИ) в различные сроки наблюдения (M±m), n=30 Результаты Показатели до операции послеоперационный период Перед 1-е сутки 3-и сутки 7-е сутки выпиской Общий белок, г/л 62,52,1 60,1±1,3 63,2±2,2 63,1±2,0 64,3±1,9 Альбумин, г/л 37,12,8 31,3±1,4* 35,6±2,6 39,5±2,1 39,7±1,1 Мочевина, ммоль/л 5,70,29 6,4±0,31* 7,2±0,25* 6,1±0,2 5,3±1,2 О.билирубин, мкмоль/л 14,81,9 20,4±0,9* 16,2±1,2 14,1±0,85 10,1±0,9* АлТ, ед/л 21,62,2 32,12,8* 28,12,1* 19,11,6 18,0±1,2* АсТ, ед/л 27,53,2 41,72,3* 40,41,9* 25,82,2 22,4±0,9* Фибриноген, г/л 3,8±0,9 5,2±1,4* 4,2±0,9 3,5±0,4 3,0±0,09 МСМ при λ=254 нм 0,3600,12 0,860±0,01* 0,320±0,06* 0,268±0,1* 0,246±0,2* МСМ при λ=280 нм 0,3100,02 0,400,022* 0,3500,02* 0,3200,01* 0,280±0,1* Примечание: * - достоверно по сравнению с исходными данными (р<0,05) Достоверное изменение уровня фибриногена зарегистрировано в первые сутки после операции – в 1,4 раза по сравнению с исходными цифрами. Однако, дальнейшая динамика содержания фибриногена была незначимой, а полученные результаты статистически недостоверными, поэтому можно говорить лишь о тенденции к снижению уровня фибриногена на фоне проводимого комплексного лечения с применением субксифоидальных лимфотропных инъекций. Анализ уровня содержания молекул средней массы (при λ=254 нм) показал, что среднее значение этого показателя при поступлении составлял 0,360, в дальнейшем на фоне проводимого лечения отмечалось достоверное изменение содержания МСМ, с максимальным повышением в первые сутки после операции – в 2,4 раза (табл.6). 63 3.2. Динамика клинико-лабораторных критериев воспалительного процесса и эндотоксикоза в условиях использования субксифоидальных лимфотропных инъекций При изучении динамики показателей общего анализа крови у пациентов 2 основной группы исследования с применением субксифоидальных лимфотропных инъекций в комплексе терапевтических мероприятий, было выявлено достоверное количественное изменение эритроцитарного пула. В первые сутки послеоперационного периода отмечалось снижение уровня эритроцитов от исходного уровня в 1,3 раза – с 4,65х1012/л до 3,6х1012/л. Однако, на фоне проводимого лечения, к окончанию срока госпитализации, количество эритроцитов достоверно повышалось до нормальных показателей – в среднем до 4,8 х1012/л, что несколько выше исходных результатов (табл.7). Уровень гемоглобина у пациентов 2 основной группы (СЛИ) также претерпевал динамические изменения, наиболее вероятно связанные с проводимым хирургическим вмешательством. При поступлении в стационар у пациентов этой группы исследования было выявлено сниженное содержание гемоглобина в периферической крови, в среднем – 112, 5 г/л. На фоне лечения, достоверное, но незначительное (в 1,1 раза по сравнению с исходными цифрами), повышение уровня гемоглобина, до 115,6 г/л то у данной категории пациентов отмечалось к моменту выписки из отделения (табл.7). Достоверных значимых изменений в тромбоцитарном звене во 2 основной группе не выявлено. Выявлена тенденция к незначительному колебанию уровня тромбоцитов, связанному с кровопотерей во время оперативного лечения. Такие же явления были отмечены и при проведении анализа изменений уровня содержания лейкоцитов и лимфоцитов. Так, при исходном уровне лейкоцитов, составляющим 64 в среднем 8,9х109/л, проводимой терапии зарегистрировано недостоверное повышение лейкоцитарного числа в послеоперационном периоде, со снижением показателя до нормальных значений – в среднем 6,0 х109/л перед выпиской из стационара (табл.7). Количество лимфоцитов на фоне лечения менялось незначительно, эти изменения были статистически недостоверны. Так, при госпитализации в стационар средний уровень лимфоцитов у пациентов 2 основной группы составлял 14,7%, а перед выпиской этот показатель повышался до 16,6%. На фоне комплексной терапии с применением субксифоидальных лимфотропных инъекций отмечена следующая динамика лейкоцитарной формулы: достоверное снижение уровня эозинофилов с 1,3% до 0,84%, то есть в 1,5 раза. Содержание палочкоядерных лейкоцитов снизилось на фоне лечения в 2 раза, при этом в первые сутки уровень палочкоядерных клеток незначительно повышался – с 7,8 до 8,9%, что объясняется хирургической агрессией. Такая же тенденция наблюдается и в пуле сегментоядерных лейкоцитов – на фоне проводимого лечения отмечено снижение их содержания в плазме крови в 1,1 раза – с 72,1% в день госпитализации до 65,4% перед выпиской. Количество моноцитов колебалось у пациентов 2 основной группы незначительно и полученные данные не обладают статистической достоверностью, при поступлении в стационар количество моноцитов в среднем составляло 3,6%, а перед выпиской 5,1% (табл.7). Проведение комплексной терапии, включающей в схему проведение курса лимфотропных субксифоидальных инъекций, положительно влияют на процесс купирования процессов воспаления и интоксикации, что отражается в динамике таких показателей – СОЭ, ГПИ, ЛИИ. Так, СОЭ у пациентов 2 основной группы достоверно снижается в 1,8 раза от исходных значений, однако после проведения оперативного лечения отмечается реактивное повышение 65 СОЭ в течение 1-3 суток послеоперационного периода, с возвращением к исходным значениям к 5-7 суткам с дальнейшим уменьшением цифровых значений показателя. Таблица 7. Динамика показателей общего анализа крови у пациентов 2 основной группы (СЛИ) в различные сроки наблюдения (M±m), n=34 Показатели Результаты До операции Послеоперационный период 1-е сутки 3-и сутки 7-е сутки Перед выпиской Эритроциты, х 1012/л 4,65±0,01 3,6±0,2* 3,65±0,12* 4,1±0,09 * 4,8±0,06* Гемоглобин, г/л 112,5±1,8 102,1±0,3* 102,6±0,8* 110,4±1,2 115,6±1,4* Тромбоциты, х103/мкл 258,4±10, 202,5±12,0* 258,6±11,3 260,1±8,2 263,5±9,4 2 8,9±2,3 12,1±1,9 10,6±0,8 8,2±0,1 6,0±0,7* Лимфоциты, % 14,7±2,3 10,21,85* 14,80,6 16,21,2 16,6±0,25 1,30,1 0,450,09* 0,560,09* 0,860,1* 0,84±0,02* 7,80,02 8,90,4* 6,70,5* 4,10,3* 3,85±0,09* 72,11,3 74,31,5 71,091,02 68,22,9 65,4±1,8* 3,6±1,2 4,65±0,6 4,1±0,3 6,4±0,2* 5,1±0,9 Эозинофильн. гранулоциты Палочкоядерн. нейтрофилы Сегментоядерн. нейтрофилы Моноциты % Лейкоцитарная формула, Лейкоциты, х109/л СОЭ, мм/ч 19,2±2,1 27,2±0,9* 25,1±0,6* 18,3±0,75 10,6±1,1* ГПИ 3,2±1,1 6,4±0,2* 3,0±0,3 1,7±0,3* 0,6±0,12* ЛИИ 3,91,2 5,40,9* 3,2±0,06 1,72±0,1* 0,9±0,02* Примечание: * - достоверно по сравнению с исходными данными (р<0,05) На фоне лечения регистрируется снижение уровня ГПИ в 5,3 раза от исходных значений, а показатель лейкоцитарного индекса интоксикации снижается у этой группы пациентов в 4,3 раза по сравнению с результатами, 66 полученными при первом исследовании (табл.6). В результате проведения биохимического анализа сыворотки крови пациентов второй основной группы с применением на фоне стандартной терапии субксифоидальных лимфотропных инъекций выяснилось, что при поступлении в стационар у всех пациентов средний уровень общего белка в плазме крови составил в среднем 62,1 г/л (данные представлены в таблице 7). Промежуточные результаты, полученные на 1-е, 3-и и 7-е сутки после оперативного лечения не были статистически достоверными, однако после окончания курса стационарного лечения, было зарегистрировано достоверное повышение уровня общего протеина в 0,91 раза, до 67,9 г/л в среднем. Содержание альбуминов в плазме пациентов, поступивших в стационар, в среднем составляло 35,6 г/л, на 1-е и 3-и сутки после операции достоверного изменения количества этого белка не выявлено. На 7-е сутки послеоперационного периода отмечено достоверное повышение уровня альбумина в 1,1 раза, а перед выпиской количество альбумина в плазме в среднем составило 40,2 г/л, что в 1,13 раза по сравнению с первой точкой исследования этого маркера в день поступления (табл. 8). На фоне проведения комплексного лечения у пациентов 2 основной группы на 1-е и 3-и сутки после операции было зарегистрировано достоверное повышение уровня мочевины в 1,24 и 1,23 раза соответственно. К 7-м суткам уровень мочевины снизился до начального уровня, а перед выпиской стал ниже по сравнению с исходными показателями – в 1,1 раза, однако эти данные были статистически недостоверными. Достоверные динамические изменения общего билирубина у пациентов 2 основной группы исследования были зарегистрированы только в 1-е сутки после операции – повышение в 1,6 раза по сравнению с исходными данными. Другие показатели не были статистически достоверными, однако при проведении анализа колебаний уровня общего билирубина была выявлена 67 тенденция к прогрессивному снижению количества этого биохимического маркера к моменту выписки из стационара – в 1,3 раза по сравнению с исходным (табл. 8). При поступлении в стационар уровень АлТ и АсТ у всех пациентов 2 основной группы не превышал нормальных значений и составлял 22,3 и 27,1 ед/л соответственно. На фоне хирургической агрессии, в первые сутки послеоперационного периода, отмечалось достоверное повышение уровня АлТ до 27,2 ед/л в среднем, что в 1,2 раза выше, чем до операции. В дальнейшем было отмечено достоверное снижение уровня этого фермента, перед выпиской этот показатель составлял 16,2 ед/л в среднем, что в 1,4 раза ниже, чем при поступлении в стационар и в 1,7 раза ниже, чем в 1-е сутки после операции. Что касается динамики АсТ, то в первые сутки после операции у всех пациентов 2 основной группы было выявлено достоверное повышение уровня этого фермента в 1,4 раза по сравнению с исходными данными, к 3-м суткам послеоперационного периода уровень АлТ оставался практически неизменным, он был выше исходных показателей в 1,3 раза. В дальнейшем отмечено достоверное снижение АлТ в плазме крови, к 7-м суткам после проведенного хирургического лечения его уровень составлял 22,4 ед/л в среднем, что в 1,2 раза ниже, чем при поступлении в стационар (табл. 8). Таблица 8. Динамика показателей биохимического анализа крови у пациентов 2 основной группы (СЛИ) в различные сроки наблюдения (M±m), n=34 Результаты Показатели до операции послеоперационный период Перед 1-е сутки 3-и сутки 7-е сутки выпиской Общий белок, г/л 62,11,9 59,2±1,6 65,1±1,8 65,8±2,1 67,9±1,6* Альбумин, г/л 35,61,9 32,6±1,5 36,8±2,1 39,6±0,8* 40,2±0,8* Мочевина, ммоль/л 5,50,12 6,8±0,2* 6,75±0,12* 5,6±0,3 5,1±0,9 О.билирубин, мкмоль/л 12,62,6 19,5±1,2* 14,6±1,4 12,3±1,3 9,6±1,1 68 АлТ, ед/л 22,31,9 27,22,2* 25,21,6 18,21,2* 16,2±0,9* АсТ, ед/л 27,12,6 38,22,5* 36,21,7* 22,41,3* 20,1±0,8* Фибриноген, г/л 4,2±1,1 5,1±0,6 4,1±0,7 3,3±0,3* 2,95±0,2* МСМ при λ=254 нм 0,3520,2 0,630±0,001* 0,310±0,05* 0,250±0,1* 0,230±0,1* МСМ при λ=280 нм 0,3250,01 0,4500,015* 0,3200,01* 0,2800,01* 0,255±0,2* Примечание: * - достоверно по сравнению с исходными данными (р<0,05) Исходный уровень фибриногена у пациентов 2 основной группы исследования группы составлял 4,2 г/л, что не превышает референсных значений. На фоне проведения стандартной терапии, отмечена тенденция к незначительному повышению уровня фибриногена, но лишь в первые сутки после операции. В дальнейшем уровень фибриногена прогрессивно снижался, перед выпиской этот показатель составлял в среднем 2,95 г/л, что в 1,4 раза ниже, чем при поступлении (табл. 8). При изучении динамики содержания молекул средней массы, было выявлено достоверное изменений этих белков как при λ=254 нм, так и при λ=280 нм. У всех пациентов 2 основной группы исследования с применением в комплексной терапии наряду со стандартной схемой лечения субксифоидальных лимфотропных инъекций, в 1-е сутки после операции было отмечено повышение уровня МСМ в 1,8 раза при λ=254 и в 1,4 раза при λ=280 по сравнению с исходными данными. Далее было зарегистрировано прогрессивное снижение уровня МСМ, в 1,14 раза по сравнению с исходными данными при λ=254 и в 1,01 раз ниже при λ=280 на 3-и сутки после оперативного вмешательства. Через 7 дней после операции уровень МСМ при λ=254 снизился по сравнением с исходными показателями в 1,4 раза, а при λ=280 в 1,16 раза. Перед выпиской содержание МСМ во всех случаях было ниже исходного, при λ=254 в 1,5 раза, при λ=280 в 1,3 раза (табл. 8). 3.3. Динамика клинико-лабораторных критериев воспалительного 69 процесса и эндотоксикоза в условиях использования стандартных схем ведения периоперационного периода Анализ изменений показателей общего анализа крови у пациентов 3 группы исследования, которым лечение проводилось по стандартной схеме, показал отсутствие достоверных изменений количества эритроцитов на фоне проводимой терапии. В первые сутки после выполненного хирургического вмешательства отмечалось незначительное снижение количества эритроцитов, однако в конце лечения, перед выпиской, количество эритроцитов плазмы крови повышалось до исходного уровня. Изменение содержания гемоглобина у пациентов этой группы также было статистически недостоверным, однако выявлена тенденция к незначительному снижению этого показателя – с 116,2 г/л до 114,2 г/л в момент поступления и перед выпиской соответственно (табл. 9). Достоверных изменений в тромбоцитарном звене у пациентов 3 группы также отмечено не было, до операции средний уровень тромбоцитов составлял 265,6х103/мкл, тогда как перед выпиской этот показатель составлял в среднем 268,6 х103 /мкл. Изучение динамики уровня лейкоцитов у пациентов 3 контрольной группы показал, что достоверное изменение этого показателя было зарегистрировано только в 1-е и 3-и сутки послеоперационного периода – повышение уровня лейкоцитоза в 1,73 и 1,4 раза соответственно, повидимому, это повышение количество лейкоцитов носило транзиторный, реактивный характер и обусловлено проведенным оперативным лечением. Статистически достоверных изменений лимфоцитов у пациентов 3 контрольной группы не выявлено, отмечена лишь тенденция к некоторому снижению уровня лимфоцитов по сравнению с исходным уровнем – в 1,2 раза (табл. 9). Динамика таких показателей лейкоцитарной формулы, как эозинофилы и моноциты также не была достоверной, отмечена тенденция к снижению 70 уровня этих показателей на фоне проведенного лечения в 1,5 и 0,8 раз соответственно. Анализ динамики содержания палочкоядерных лейкоцитов в плазме крови показал, что в 1-е сутки после операции у всех пациентов 3 контрольной группы наблюдается достоверное повышение уровня исследуемых клеток в 1,2 раза, с последующим снижением этого показателя на 7-е сутки послеоперационного периода в 1,6 раза и в 1,9 от исходного уровня перед выпиской из стационара (табл. 9). Таблица 9. Динамика показателей общего анализа крови у пациентов 3 контрольной группы в различные сроки наблюдения (M±m), n=32 Показатели Результаты До операции Послеоперационный период 1-е сутки 3-и сутки 7-е сутки Перед выпиской 5,2±0,9 3,9±1,1 3,92±0,9 4,3±1,2 5,1±0,5 Гемоглобин, г/л 116,2±2,26 108,2±1,3* 109,6±2,1* 111,6±3,4 114,2±0,9 Тромбоциты, х103/мкл 265,6±12,1 218,8±14,0* 256,7±12,3 262,4±9,1 268,6±5,3 Лейкоциты, х109/л 8,2±1,4 14,2±2,9* 11,3±0,9* 8,4±0,5 7,1±0,9 Лимфоциты, % 21,1±3,2 14,62,9 16,91,6 17,22,5 18,3±2,3 1,40,5 0,50,2* 0,650,8 0,90,4 0,91±0,45 7,60,04 9,20,6* 7,40,5 5,60,6* 4,1±1,1* 71,40,9 72,62,1 71,10,8 67,62,3* 67,2±2,5* 4,1±0,9 5,5±0,85 5,3±1,1 5,0±0,3 5,1±0,03 Эозинофильн. гранулоциты Палочкоядерн. нейтрофилы Сегментоядерн. нейтрофилы % Лейкоцитарная формула, Эритроциты, х 1012/л Моноциты СОЭ, мм/ч 18,2±1,9 32,5±2,1* 26,6±0,9* 18,1±0,5 11,3±1,7* ГПИ 3,1±0,9 7,6±0,6* 6,2±0,5* 3,6±0,7 2,2±0,3 ЛИИ 4,10,9 4,91,2 3,8±0,7 2,9±0,25* 2,7±0,8 Примечание: * - достоверно по сравнению с исходными данными (р<0,05) 71 Достоверное снижение количества сегментоядерных лейкоцитов на фоне лечения зарегистрировано на 7-е сутки после операции – в 1,05 раза, с сохранением этих значений вплоть до момента выписки. При поступлении в стационар у всех пациентов 3 контрольной группы отмечено повышение уровня СОЭ в среднем до 18,2 мм/ч, после оперативного вмешательства, на 1-е сутки, этот показатель резко увеличивался во всех случаях, в среднем в 1,8 раза. При этом, нормализация СОЭ отмечена была только перед выпиской, со снижением значения в среднем в 1,6 раза по сравнению с исходными показателями (табл. 9). Уровень ГПИ на фоне проведения стандартной схемы лечения резко повышался в 1-е сутки в послеоперационном периоде – в 1,8 раза, однако к моменту выписки значение ГПИ снижалось у всех пациентов 3 контрольной группы, в среднем в 1,4 раза. Статистически достоверного и значимого динамического изменения лейкоцитарного индекса интоксикации на фоне стандартной терапии не выявлено, однако отмечается тенденция к уменьшению значения индекса к концу курса лечения (табл.9). Для исследования эффективности проводимой терапии пациентам 3 контрольной группы выполнялось динамическое изучение основных биохимических маркеров (табл. 10). Уровень общего белка при поступлении пациентов 3 контрольной группы в стационар составлял в среднем 61,9 г/л. На фоне проводимого лечения отмечено достоверное снижение уровня общего протеина, максимально в 1-е и 3-и сутки послеоперационного периода – в 1,06 и в 1,07 раз соответственно. В дальнейших исследованиях статистически достоверных результатов получено не было, однако, выявлена тенденция к повышению уровня протеинов до исходных значений перед выпиской из стационара (табл. 10). При анализе динамики одной из белковых фракций – альбумина у пациентов 3 контрольной группы достоверное изменение уровня этого белка 72 отмечено лишь в 1-е сутки после операции – снижение в 1,2 раза. В остальной период нахождения пациентов в стационаре выявлена тенденция к медленному нарастанию уровня альбумина у всех пациентов, с достижением исходных результатов к 7-м суткам после операции. В дальнейшем, сохранялась тенденция к стабилизации уровня альбумина и отсутствию резких колебаний как в одну, так и в другую сторону (табл. 10). Уровень мочевины в плазме крови пациентов 3 контрольной группы в день поступления в стационар в среднем составлял 5,5 ммоль/л. На фоне проводимой стандартной схемы лечения, на 1-е сутки после операции зарегистрировано достоверное повышение уровня мочевины до 6,6 ммоль/л в среднем, то есть в 1,2 раза. В послеоперационном периоде содержание мочевины в плазме крови прогрессивно повышалось – максимально в 1,4 раза к 3-м суткам, к моменту выписки уровень мочевины снижался до исходного значения, в среднем – 5,5 ммоль/л, однако эти результаты не были статистически достоверны (табл. 10). Повышения уровня общего билирубина выше нормальных значений в день поступления в стационар не зарегистрировано ни у одного пациента 3 контрольной группы, среднее значение этого маркера составило 15,3 мкмоль/л. После выполнения хирургического лечения, у всех пациентов было зарегистрировано достоверное повышение уровня общего билирубина в среднем в 1,3 раза по сравнению с исходными данными. К 7-м суткам значимого изменения уровня общего билирубина не отмечено. В дальнейшем выявлено снижение содержания билирубина, однако эти результаты не были статистически достоверными (табл. 10). По результатам изучения содержания ферментов АлТ и АсТ, выявлено, что их средний уровень у пациентов 3 контрольной группы в первую точку забора клинического материала, составлял в среднем 20,7 ед/л и 26,9 ед/л соответственно. На фоне лечения по стандартной схеме ведения пациентов с онкологическими процессами легких выявлено достоверное повышение уровня ферментов во всех случаях, максимально в 1,7 и 1,6 раз по сравнению 73 с исходными данными для АлТ и АсТ соответственно. К 7-м суткам уровень этих маркеров несколько снизился, однако показатели были выше исходного значения в 1,3 раза как для АлТ так и для АсТ. Результаты, полученные перед выпиской, были статистически недостоверны, поэтому можно говорить лишь о тенденции к нормализации этих показателей (табл. 10). При проведении анализа динамики уровня фибриногена, было выявлено, что на фоне проведения хирургического вмешательства, уже в первые сутки послеоперационного периода отмечается достоверное повышение уровня исследуемого маркера в 1,6 раза, примерно на этом же уровне фибриноген сохраняется до 3-х суток после операции. Дальнейшее снижение содержания фибриногена в плазме крови не было статистически достоверным, однако можно говорить о том, что исходного уровня этот показатель на фоне проведенного лечения так и не достиг. Таблица 10. Динамика показателей биохимического анализа крови у пациентов 3 контрольной группы в различные сроки наблюдения (M±m), n=32 Результаты Показатели до послеоперационный период Перед операции 1-е сутки 3-и сутки 7-е сутки выпиской Общий белок, г/л 61,92,1 58,2±1,1* 57,4±1,2* 59,0±1,6 61,2±1,5 Альбумин, г/л 36,53,1 29,4±1,6* 32,1±1,7 37,2±2,6 37,9±1,5 Мочевина, 5,50,45 6,6±0,27* 7,6±0,85* 7,2±0,2* 5,5±1,6 15,31,5 20,2±1,2* 19,1±0,9* 16,3±0,5 14,2±0,85 АлТ, ед/л 20,72,5 34,32,1* 32,42,7* 26,52,3* 20,4±1,6 АсТ, ед/л 26,92,9 42,52,5* 41,61,7* 34,22,6* 28,2±1,5 Фибриноген, г/л 3,5±0,6 5,5±1,2* 5,4±0,8* 4,8±0,5 4,5±0,65 ммоль/л О.билирубин, мкмоль/л 74 МСМ при λ=254 0,3200,3 0,820±0,1* 0,524±0,02* 0,425±0,1 0,316±0,2 нм МСМ при λ=280 0,3000,1 0,5200,01* 0,4680,2* 0,3750,15 0,310±0,15 нм Примечание: * - достоверно по сравнению с исходными данными (р<0,05) При изучении изменения уровня молекул средней массы, было выявлено, что статистически достоверные различия по сравнению с исходными значениями как при λ=254 нм, так и при λ=280 нм были получены только в 1-е и 3-и сутки после проведенной операции. Так, при λ=254 нм в 1-е сутки послеоперационного периода уровень МСМ вырос в 2,5 раза, а при λ=280 нм в 1,7 раз. Через 3 дня после хирургического вмешательства содержание МСМ превышало исходный уровень как при λ=254 нм, так и при λ=280 нм в 1,6 раза соответственно. Результаты, полученные на 7-е сутки после операции и непосредственно перед выпиской, не были статистически достоверными, поэтому можно говорить лишь о тенденции к снижению уровня МСМ до исходных значений к концу периода госпитализации (табл. 10). 3.4. Резюме Таким образом, в результате проведенного лечения во всех группах исследования была достигнута положительная динамика, выражающаяся в купировании проявлений воспалительного процесса. Однако имелись определенные особенности характера этой динамики, темпов достижения результатов, а так же выраженности изменений клинико-лабораторных критериев воспалительного процесса и эндотоксикоза. В условиях использования межостистых лимфотропных инъекций была отмечена незначительная динамика биохимических показателей – общего белка, 75 альбумина и мочевины. Тем не менее, проявления эндотоксикоза были быстро и эффективно купированы, снижена токсическая нагрузка на печень, что выразилось в снижении в 1,2 раза уровня АлТ и АсТ, в 1,5 раза концентрации общего билирубина. Динамика молекул средней массы так же была достаточно показательной – уменьшение концентрации МСМ при длине волны 254 нм в 1,4 раза. Течение воспалительного процесса характеризовалось снижением уровня фибриногена в 1,3 раза. Применение субксифоидальных лимфотропных инъекций в комплексной программе ведения периоперационного периода привело к ряду положительных изменений в биохимическом анализе крови пациентов основной группы. Снижение уровня ферментов было более выраженным – АлТ уменьшилось в 1,38 раза, АсТ – в 1,35 раза. Так же отмечено уменьшение уровня общего билирубина в 1,31 раза. Динамика таких критериев эндотоксикоза как МСМ свидетельствовала о положительных сдвигах – было отмечено уменьшение концентрации МСМ при длине волны 254 нм в 1,53 раза, МСМ при длине волны 280 нм в 1,38 раза. Концентрация фибриногена к концу периода наблюдения снизилась в 1,42 раза. Колебания общего белка, альбумина и мочевины были незначительными и разнонаправленными. В меньшей степени изменялись клинико-лабораторные критерии воспалительного процесса и эндотоксикоза в условиях использования стандартных схем ведения периоперационного периода. Уровень мочевины оставался практически без динамики, колебания общего белка и альбумина были малозначительны. Общий билирубин снизился лишь на 8%, концентрация АлТ осталась почти без динамики, АсТ наоборот повысилась на 5%. Влияние стандартной схемы на уровень эндотоксикоза реализовался в небольшом снижении концентрации МСМ при длине волны 254 нм в 1,01 раза, концентрация МСМ при длине волны 280 нм наоборот возросла - в 1,03 раза. Так же отмечали сохранение уровня выраженности воспалительной реакции в контрольной группе в конечные сроки периода наблюдения. 76 Концентрация фибриногена в эти сроки была выше в 1,28 раза по сравнению с исходной. ГЛАВА 4. Результаты исследования цитокинового профиля и уровня циркулирующих иммунных комплексов у «практически здоровых лиц» и пациентов, оперированных по поводу рака легкого 4.1 Содержание ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ - и ЦИК в сыворотке крови «практически здоровых лиц» Для решения поставленных в исследовании задач было проведено определение следующих цитокинов. ИЛ-1 является основным провоспалительным цитокином, повышение концентраций которого связано с активацией иммунного ответа по Тхелперному пути 1 типа и взаимосвязано с развитием процессов воспаления. Отрицательную его роль в патогенезе опухолевого роста связывают с его способностью усиливать регенерацию, что может приводить к стимуляции развития метастазов у онкологических больных. Указанное происходит за счет стимуляции этим цитокином продукции ПГЕ2, увеличением экспрессии 77 рецепторов маннозы на эндотелиальных клетках и продукции фактора роста опухоли. ИЛ-6 – провоспалительный цитокин, высокие концентрации которого определяются при различных деструктивно-воспалительных процессах и онкологической патологии. Его высокие уровни, зачастую, связываются с прогрессирующим течением заболевания и формированием анорексии, кахексии и анемии при злокачественных опухолевых процессах. ИЛ-8 продуцируется мононуклеарными фагоцитами, полиморфноядерными лейкоцитами, эндотелиальными клетками и другими типами клеток в ответ на провоспалительные цитокины (ИЛ-1, ФНО-a). Основная функция ИЛ-8 выступать в качестве хемоаттрактанта для нейтрофилов, макрофагов, лимфоцитов, эозинофилов. Помимо этого биологического действия, ИЛ-8 усиливает адгезивные свойства нейтрофилов, изменяя экспрессию интегринов и других соединений с адгезивными свойствами. Свойства ИЛ-8 вызывать миграцию клеток и способствовать их адгезии определяют его роль в развитии деструктивно-воспалительного процесса. ИЛ-4 – ему отводится важная роль в поддержании иммунного баланса, что связывается с его способностью активировать Т-хелперный ответ 2-го типа. Кроме того, он обладает противовоспалительными свойствами и является активатором гуморального звена иммунной системы, что определяет значимость его тестирования при деструктивно-воспалительных процессах. ИНФ- - важнейший эндогенный иммуномодулятор, участвующий в индукции клеточного иммунитета, способный активировать ЕК-клетки - натуральные киллеры, клеточную цитотоксичность, одной из главных его функций является способность резко усиливать выраженность рецепторов главного комплекса гистосовместимости (HLA DR антигенов гистосовместимости II класса), что способствует развитию специфической фазы иммунного ответа, что играет значимую роль в патогенезе опухолевых 78 процессов, при далекозашедших стадиях выявляется, как правило, его снижение. В настоящем исследовании было проведено определение содержания в сыворотке крови обследованных пациентов циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), являющихся интегральным показателем активации гуморального звена иммунной системы, участвующего в утилизации продуктов клеточного распада и деструкции при развитии воспалительных и иммуноопосредованных процессов. В качестве нормативных значений изучаемых показателей были использованы данные, полученные при обследовании 20 «практически здоровых» лиц, у которых было получено информированное согласие на забор биологического материала и использование его для проведения научных исследований. Пациенты контрольной группы были аналогичного с обследуемыми пациентами возраста, не предъявляли субъективных жалоб, в анамнезе у них не отмечалось наличия онкологических, аутоиммунных заболеваний различных органов и систем, а также острых инфекционновоспалительных заболеваний и их обострений за 3 месяца до проведения обследования. В результате проведенных исследований у них не было выявлено повышения температуры тела, а также тестировалось наличие нормативных значений количества лейкоцитов и СОЭ в общем анализе крови. В результате проведенного обследования были получены следующие значения нормативных показателей (см. табл. 11). Значение концентраций основного провоспалительного цитокина ИЛ1 в сыворотке крови «практически здоровых» лиц, входивших в контрольную группу, равнялось 51,4±8,9 пг/мл. Таблица 11. Содержание ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ - и ЦИК в сыворотке крови «практически здоровых» лиц (n=20 M±m). 79 ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ -, ЦИК, пг/мл пг/мл пг/мл пг/мл пг/мл усл.ед. 51,4±8,9 29,1±3,9 34,7±6,2 31,4±4,6 29,1±3,9 54,0±8,7 Значение концентраций провоспалительного цитокина ИЛ-6 в сыворотке крови «практически здоровых» лиц, составивших контрольную группу, равнялось 34,7±6,2 пг/мл. При обследовании, проведенном с целью выявления нормативных значений ИЛ-8 в сыворотке крови «практически здоровых» лиц, его концентраций составила 31,4±4,6 пг/мл. Значение концентраций противовоспалительного цитокина ИЛ-4 в сыворотке крови «практически здоровых» лиц, составивших контрольную группу, равнялось 29,1±3,9 пг/мл. Концентрация ИНФ - в сыворотке крови «практически здоровых» лиц, составивших контрольную группу, равнялась 38,4±6,7 пг/мл. Содержание ЦИК в сыворотке крови «практически здоровых» лиц, составивших контрольную группу, равнялось 54,0±8,7 усл. ед Обобщенные данные представлены в таблице 11. Полученные данные использовались в качестве нормативных при дальнейшей оценке результатов. 4.2. Содержание ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ - и ЦИК в сыворотке крови пациентов с раком легкого до оперативного лечения В соответствии с целью и задачами настоящего исследования было проведено лабораторное тестирование сыворотки крови 96 пациентов с диагнозом рак легкого до оперативного лечения (клиническая характеристика обследованной группы представлена в разделе материалы и методы исследования). В результате проведенных исследований были получены следующие 80 данные, в обобщенном виде представленные в таблице 12. Таблица 12. Содержание ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ - и ЦИК в сыворотке крови обследованных пациентов до оперативного лечения (M±m). Группы Пациенты с раком «Практически» легкого (n=96) здоровые лица (n=20) ИЛ-1β, пг/мл 242,3±12,11 51,4±8,9 ИЛ-4, пг/мл 75,1±6,71 29,1±3,9 ИЛ-6, пг/мл 272,1±19,61 34,7±6,2 ИЛ-8, пг/мл 390,1±18,11 31,4±4,6 ИНФ -, пг/мл 24,3± 2,8 29,1±3,9 ЦИК, усл. ед. 176± 101 54±8,7 Показатели Примечание: 1 - достоверно отличается от группы «практически» здоровых лиц (р<0,01). Значение концентраций основного провоспалительного цитокина ИЛ1β в сыворотке крови пациентов с раком легкого до оперативного лечения в 4,7 раза превышало аналогичное значение показателя в группе «практически» здоровых лиц и достоверно от него отличалось. Аналогичная динамика была выявлена при определении содержания провоспалительного цитокина ИЛ-6, с повышенными концентрациями которого связывается неблагоприятный прогноз течения опухолевого процесса. Его концентрации в сыворотке крови пациентов с раком легкого до оперативного лечения более чем в 7,8 раз превышали значения концентраций этого интерлейкина в группе «практически» здоровых лиц и достоверно от него отличались. Значение концентраций повышение уровней которого провоспалительного интерлейкина ИЛ-8, связывают с активацией местного деструктивно- воспалительного процесса, в сыворотке крови пациентов с 81 раком легкого до оперативного лечения более чем в 12 раз превышали значения концентраций этого интерлейкина в группе «практически» здоровых лиц и достоверно от него отличались. При определении уровней содержания цитокина ИЛ-4 в сыворотке крови пациентов противовоспалительного с раком легкого до оперативного лечения его значения более чем в 2,5 раза превышали концентрации этого интерлейкина в группе «практически» здоровых лиц и достоверно от него отличались. Определение интегрального показателя активации гуморального звена иммунной системы – ЦИК в сыворотке крови пациентов с раком легкого до оперативного лечения позволило зафиксировать достоверное повышение уровня их содержания более чем 3 раза относительно их уровней в сыворотке крови «практически» здоровых лиц. 4.3. Резюме Исследование цитокинового профиля и уровня циркулирующих иммунных комплексов у пациентов, оперированных по поводу рака легкого, проводилось в соответствии с разработанным дизайном исследования. Всего было проведено лабораторное тестирование сыворотки крови 96 пациентов с диагнозом рак легкого до оперативного лечения. В результате проведенного исследования было показано, что в патогенезе опухолевого процесса у пациентов с раком легкого до оперативного лечения отмечается достоверное повышение концентраций провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 в сыворотке крови. Полученные данные свидетельствуют об активности воспалительно- деструктивного процесса у обследованных пациентов, что, вероятно, связано с процессами опухолевой прогрессии. 82 Выявленные нормативные значения важнейшего эндогенного иммуномодулятора, участвующего в индукции клеточного иммунитета, способного активировать ЕК-клетки и клеточную цитотоксичность - ИНФ , свидетельствуют о выраженном снижении противоопухолевых резервов организма и подтверждают предположения, что снижение концентраций этого интерлейкина связано с возникновением и развитием опухолевых процессов. Также у обследованных пациентов было выявлено достоверное нарастание содержания ИЛ-4 и ЦИК в сыворотке крови, которое можно расценивать как активацию гуморального звена иммунной системы, направленную на утилизацию продуктов клеточного распада, обладающих антигенной структурой, а повышение концентраций противовоспалительного цитокина ИЛ-4 может быть связано с попыткой компенсации активности воспалительного процесса. ГЛАВА 5. Сравнительная оценка влияния лимфотропных технологий на течение ближайшего операционного периода у пациентов, оперированных по поводу рака лёгких 5.1. Сравнительный анализ динамики эндотоксикоза и показателей системной реакции при различных способах ведения ближайшего послеоперационного периода Для определения наиболее эффективного метода лечения был проведен сравнительный анализ клинико-лабораторных показателей, полученных до и после лечения у пациентов разных групп исследования. 83 Рисунок 4. Результаты исследования абсолютного числа эритроцитов в периферической крови в группах исследования (х 1012/л) При поступлении наиболее высокий уровень эритроцитов зафиксирован у пациентов 3 контрольной группы – в среднем 5,2±0,9х1012 /л, что в 1,2 раза выше, чем у пациентов 1 основной группы с применением в схеме стандартной терапии межостистых лимфотропных инъекций и в 1,1 раза выше, чем субксифоидальных во 2 основной лимфотропных группе инъекций с на проведением фоне курса проведения стандартного лечения (см. рис. 4). После выполнения оперативного лечения, отмечено снижение уровня эритроцитов у пациентов всех групп исследования, при этом статистически достоверные отличия от результатов контроля отмечены по сравнению с данными, полученными в 1 основной группе - в 1,2 раза ниже. В последующие сроки наблюдения во всех группах исследования была зарегистрирована однонаправленная 84 динамика, заключающаяся в нормализации показателей красной крови – возвращение уровня эритроцитов периферической крови к исходному уровню. Рисунок 5. Результаты исследования гемоглобина в группах исследования (г/л) Перед выпиской наиболее высокое содержание эритроцитов зарегистрировано у пациентов 3 контрольной группы – 5,1±0,5 х1012/л, что в 1,06 раз выше, чем во 2 основной группе и в 1,1 раза выше, чем у пациентов 1 основной группы, наблюдаемые показатели не носили статистически значимых отличий. Таким образом, отличительной чертой при оценке уровня эритроцитов периферической крови в группах сравнения было статистически значимое снижение эритроцитов в первые сутки после операции в 1 основной группе пациентов с последующей нормализацией в более быстром темпе, чем в других группах исследования. На рисунке 5 в графическом виде отражены наблюдаемые изменения гемоглобина в группах исследования в зависимости от сроков лечения. 85 Наиболее низкий уровень гемоглобина при поступлении отмечен у пациентов 2 основной группы исследования – 112,5±1,8 г/л, что в 1,03 раза ниже, чем у пациентов 3 контрольной группы и в 1,01 раза ниже, чем в 1 основной группе. В 1-е сутки после оперативного лечения уровень гемоглобина снижался во всех группах исследования, в 1 основной группе до 98,45±0,6, а во 2 основной группе до 102,1±0,3 г/л в среднем, что соответственно в 1,09 и 1,05 раз ниже, чем показатели гемоглобина в группе контроля в этот же срок. В дальнейшем такие же соотношения сохранялись и на 3-и и 7-е сутки после операции. Перед выпиской статистически достоверных отличий при оценке уровня показателей гемоглобина выявлено не было. Во 2 основной группе исследуемый показатель был в 1,03 выше по сравнению с исходными данными, тогда как в 1 основной группе выявлена лишь тенденция к повышению уровня гемоглобина на фоне лечения, а в 3 контрольной группе перед выпиской зарегистрировано снижение содержания гемоглобина, однако это отличие так же не было достоверным. Таким образом, наблюдаемая динамика выявляла некоторые особенности в 1 основной группе – отмечено, что на фоне применения межостистых лимфотропных инъекций регистрировалась более выраженная положительная динамика – нарастание уровня гемоглобина, начиная с 3 суток послеоперационного периода. Достоверных отличий в динамике количества тромбоцитов в основных группах по сравнению с группой контроля не выявлено ни в один из периодов проведения исследований, однако во всех группах выявлена тенденция к прогрессивному увеличению этого показателя на фоне 86 проведения курса лечения. Рисунок 6. Результаты исследования абсолютного числа лейкоцитов в периферической крови в группах исследования (х 109/л). Наиболее высокий уровень лейкоцитов при поступлении зафиксирован в 1 основной группе исследования – 9,2±1,4х109/л, однако достоверных отличий по сравнению с группой контроля в уровне содержания лейкоцитов в основных группах не выявлено. После проведения оперативного лечения во всех группах исследования отмечено повышение уровня лейкоцитов, статистически достоверные отличия зарегистрированы на 7-сутки послеоперационного периода – максимально до 10,21±0,1х109/л в 1 основной группе, что в 1,2 раза выше, чем в контрольной группе, во 2 основной группе этот показатель составлял в среднем 8,2±0,1х109/л, то есть в 1,02 раза ниже по сравнению с таковым в группе контроля. Перед выпиской во всех группах исследования содержание лейкоцитов было ниже, чем исходные показатели, наиболее выраженное снижение зарегистрировано во 2 основной группе – до 6,0±0,7х10 9 /л, однако достоверного отличия по сравнению с группой контроля не выявлено. На рисунке 6 иллюстрирована наблюдаемая 87 динамика. При проведении сравнительного анализа динамики содержания лимфоцитов ни в одном случае не получено статистически достоверных отличий в основных группах по сравнению с данными группы контроля, но на фоне проведения лечения по стандартной схеме выявлена тенденция к снижению уровня лимфоцитов, а при включении в схему терапии лимфотропных инъекций количество лимфоцитов прогрессивно повышалось, начиная с 3-их суток послеоперационного периода, достигая максимума по окончанию курса терапии. Изменения показателей лейкоцитарной формулы – эозинофильных гранулоцитов, палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов, моноцитов во все периоды исследования не имели статистически достоверных отличий в основных группах и группе исследования. 45.00 40.00 35.00 30.00 25.00 МЛИ 20.00 СЛИ КОНТРОЛЬ 15.00 10.00 5.00 0.00 до операции 1 сутки 3 сутки 7 сутки перед выпиской Рисунок 7. Результаты исследования СОЭ в группах исследования (мм/час). Сравнительный анализ изменения СОЭ на фоне разных видов лечения показал, что в послеоперационном периоде во всех группах исследования было отмечено повышение этого показателя, максимально в 1-е сутки 88 послеоперационного периода – в контрольной группе в среднем до 32,5±2,1 мм/ч, в 1 основной группе до 38,4±1,6 мм/ч, что в 1,2 раза выше, чем в группе контроля, а во 2 основной группе до 27,2±0,9 мм/ч, то есть в 1,2 раза ниже, чем контрольные показатели. В дальнейшем, скорость оседания эритроцитов прогрессивно снижалась, однако достоверных отличий (на 7 сутки и перед выпиской) в результатах основных и контрольной группы выявлено не было. 9.00 8.00 7.00 6.00 5.00 МЛИ СЛИ 4.00 КОНТРОЛЬ 3.00 2.00 1.00 0.00 до операции 1 сутки 3 сутки 7 сутки перед выпиской Рисунок 8. Результаты исследования гематологического показателя интоксикации у пациентов (усл.ед.). 1 - величина показателя достоверно отличается от таковой у пациентов до операции. 2 - величина показателя достоверно отличается от его уровня в контрольной группе в данной точке исследования (p<0,05). Отметим достоверные отличия в разнонаправленной динамике указанного параметра в основных группах в сроки 1 и 3 суток послеоперационного периода (см. рис. 7) – отчётливо видно повышение СОЭ в группе пациентов, получавших курс межостистых инъекций, по сравнению с контрольной и второй основной группами в первые сутки послеоперационного периода и сохранение достоверных различий со второй основной группой в сроки 3 сутки после операции. 89 Изучение динамики ГПИ показало, что в 3 контрольной группе увеличение этого показателя на фоне терапии было более выраженным, чем в основных группах с применением лимфотропных методов на фоне стандартной схемы лечения. Так, в 1-е сутки после хирургического вмешательства ГПИ в группе контроля в среднем составлял 7,6±0,6, что достоверно выше, чем показатели ГПИ в 1 и 2 основных группах в 1,2 раза - 6,63±0,4 и 6,4±0,2 соответственно. На фоне лечения зарегистрировано снижение ГПИ ниже исходных значений, но если в 1 и 2 основных группах это снижение было достоверным, то в группе контроля отмечена лишь тенденция к уменьшению ГПИ, однако уровень его оставался самым высоким среди всех групп исследования – в среднем 2,2 ±0,3, это в 3,7 раза выше, чем во 2 основной группе и в 2,4 раза выше, чем в 1 основной группе. Указанные величины зарегистрированы в последней точке исследования – перед выпиской. На рисунке 8 представлена описываемая динамика в наглядном представлении. Максимальное повышение уровня ЛИИ также зарегистрировано в 1-е сутки после операции, однако статистически достоверные отличия в результатах основных групп по сравнению с группой контроля отмечены лишь после окончания курса лечения. Так, показатель ЛИИ в группе контроля перед выпиской составлял в среднем 2,7±0,8, что выше в 3 раза, чем во 2 основной группе и в 2,6 раза выше, чем в 1 основной группе с применением межостистых лимфотропных инъекций в схеме стандартной терапии. На рисунке 9 представлен в графическом виде полученный результат исследования уровня ЛИИ. Наблюдается отчётливый тренд сохранения повышенного ЛИИ в контрольной группе по отношению к основным группам исследования в сроках 3,7 сутки послеоперационного периода и перед выпиской. При чем в последних двух точках исследования имеется статистически достоверная разница – в группах пациентов, которым в комплексную программу лечения были включены технологии, индекс интоксикации достоверно ниже контроля. 90 лимфотропные 7.00 6.00 5.00 4.00 МЛИ СЛИ 3.00 КОНТРОЛЬ 2.00 1.00 0.00 до операции Рисунок 1 сутки 9. 3 сутки Результаты 7 сутки исследования перед выпиской лейкоцитарного индекса интоксикации в группах исследования (усл.ед.). 1 - величина показателя достоверно отличается от его уровня до операции. 2 - величина показателя достоверно отличается от таковой у пациентов в контрольной группе в данной точке исследования (p<0,05). При поступлении в стационар у пациентов всех групп исследования был отмечен уровень общего белка, не выходящий за рамки нормальных значений. На фоне лечения, после выполнения хирургического вмешательства выявлено умеренное снижение уровня протеина, однако достоверной разницы между результатами в основных и контрольной группах не обнаружено. После окончания курса лечения, в контрольной группе отмечено незначительное снижение уровня белка по сравнению с исходными данными – в 0,9 раза, в среднем – до 61,2±1,5 г/л, однако этот результат не является статистически достоверным. Во 2 контрольной группе уровень общего белка перед выпиской составил в среднем 67,9±1,6 г/л, что выше в 1,1 раза по сравнению с результатами в группе контроля, несколько ниже уровень общего белка в 1 91 основной группе - 64,3±1,9 г/л, однако это все же выше результатов контрольной группы в 1,05 раза. Достоверных отличий в динамике содержания альбумина у пациентов основных групп исследования с применением лимфотропных методов лечения и в группе контроля с проведением стандартной схемы лечения, при проведении сравнительного анализа полученных результатов не выявлено. Отмечена тенденция к повышению уровня альбумина к концу курса терапии во всех группах. Уровень мочевины в послеоперационном периоде нарастал, достигая максимума к 3-м суткам послеоперационного периода – в среднем до 7,6±0,85 ммоль/л в 3 контрольной группе, менее всего уровень мочевины поднимался в этот срок во 2 основной группе до 6,75±0,12 ммоль/л, что в 1,12 раз меньше, чем в группе контроля. Достоверной разницы в показателях разных групп исследования после окончания курса лечения не отмечено, так что можно говорить лишь о тенденции к снижению уровня мочевины перед выпиской. Показатели уровня общего билирубина не имели достоверных отличий в разных группах исследования при поступлении пациентов в стационар. В 1-е сутки послеоперационного периода, на фоне хирургической агрессии, отмечено повышение уровня билирубина, однако отличия показателей в основных и контрольной группе были статистически недостоверными. К 3-м суткам после операции, уровень билирубина начал снижаться в основных группах, максимально до 14,6±1,4 ммоль/л во 2 основной группе, что в 1,3 раза ниже, чем в группе контроля. Перед выпиской содержание общего билирубина во 2 основной группе составило 9,6±1,1 ммоль/л, что также являлось наиболее низким показателем среди всех групп. В группе контроля уровень общего билирубина был в среднем 14,2±0,85 ммоль/л, что ниже исходного значения в 1,1 раз, однако в 1,5 раза выше, чем показатель во 2 основной группе и в 1,4 раза выше результатов 1 основной группы. 92 Уровень печеночных ферментов - АлТ и АсТ также повышался в связи с хирургической агрессией во всех группах исследования. Наименее выраженные изменения АлТ и АсТ зарегистрированы во 2 основной группе 27,22,2 ед/л и 38,22,5 ед/л, что достоверно ниже результатов контрольной группы – в 1,3 и 1,1 раза соответственно. К окончанию курса лечения уровень ферментов снижался во всех группах, однако если в группе контроля результат АлТ был сравним с исходными данными - 20,4±1,6 ммоль/л, а уровень АсТ даже вырос в 1,04 раза, то в основных группах уровень печеночных ферментов к окончанию курса лечения стал ниже исходных результатов, а также ниже показателей контрольной группы. 7 6 5 4 МЛИ СЛИ 3 КОНТРОЛЬ 2 1 0 до операции 1 сутки 3 сутки 7 сутки перед выпиской Рисунок 10. Результаты исследования уровня фибриногена в группах исследования (г/л). На рисунке 10 в графическом виде представлена динамика уровня фибриногена сыворотки периферической крови в группах исследования. Показатели уровня фибриногена при поступлении пациентов в стационар не имели достоверных различий для разных групп исследования, 93 также как и в 1-е сутки после проведенного оперативного лечения, однако, в дальнейшем в основных группах было отмечено прогрессивное снижение уровня этого показателя, а в группе контроля уровень фибриногена сохранялся практически на одном уровне. К окончанию курса лечения показатель в группе контроля в среднем составлял 4,5±0,65 г/л, что в 1,5 раза было выше результатов, полученных в основных группах исследования с применением лимфотропных методов лечения, что носило достоверные отличия. 1 0.9 0.8 0.7 0.6 МЛИ 0.5 СЛИ КОНТРОЛЬ 0.4 0.3 0.2 0.1 0 до операции 1 сутки 3 сутки 7 сутки перед выпиской Рисунок 11. Результаты исследования уровня молекул средней массы при длине волны 254 нм в группах исследования (усл.ед.). Изучение динамики МСМ показало, что наименее выраженное повышение содержания молекул средней массы отмечается в группе с применением субксифоидальных лимфотропных инъекций в схеме стандартной терапии (см. рис. 11). Так, в первые сутки после оперативного лечения уровень МСМ во 2 основной группе при λ=254 нм составил 0,630±0,001 , при λ=280 нм - 0,4500,015, что в 1,3 и 1,1 раза выше 94 соответствующих показателей контрольной группы (см. рис. 12). Содержание МСМ при λ=254 нм в 1 основной группе, на фоне проведения межостистых лимфотропных инъекций, составил 0,860±0,01, что выше, чем в контрольной группе в 1,05 раза, при λ=280 нм МСМ в 1 основной группе в 1-е сутки послеоперационного периода составил 0,400,022, что в 1,3 раза ниже, чем аналогичный показатель контрольной группы. На фоне проведения лечения, перед выпиской из стационара, наиболее заметное снижение уровня МСМ также зафиксировано во 2 основной группе - 0,230±0,1 при λ=254 нм и 0,255±0,2 при λ=280 нм, это в 1,4 и 1,2 раза ниже, чем показатели контрольной группы. В 1 основной группе по окончании курса лечения результаты содержания МСМ составляли при λ=254 - 0,246±0,2, а при λ=280 нм 0,280±0,1, что ниже в 1,3 и 1,1 раза соответствующих показателей 3 контрольной группы с применением стандартной схемы лечения. 0.6 0.5 0.4 МЛИ 0.3 СЛИ КОНТРОЛЬ 0.2 0.1 0 до операции 1 сутки 3 сутки 7 сутки перед выпиской Рисунок 12. Результаты исследования уровня молекул средней массы при длине волны 280 нм в группах исследования (усл.ед.). 95 5.2. Сравнительный анализ динамики ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ- и ЦИК в сыворотке крови пациентов, оперированных по поводу рака легкого на фоне применения различных способов лимфотропной коррекции Согласно дизайну исследования были проведено сравнительное изучение изменений цитокинового профиля и уровня циркулирующих иммунных комплексов у пациентов основных и контрольной групп. В результате проведенных исследований были получены следующие данные. Концентрация ИЛ-1β в сыворотке крови пациентов 1-й основной группы на 7-е сутки послеоперационного периода снизилась относительно значений показателя в этой группе до оперативного лечения в 1,46 раза и достоверно от неё отличалась. Установленные изменения концентраций ИЛ1β представлены на рисунке 13.Необходимо отметить, что концентрации изучаемого цитокина оставались достоверно выше, чем в группе «практически здоровых» лиц (рис. 13). Концентрация ИЛ-1β в сыворотке крови пациентов 2-й основной группы на 7-е сутки послеоперационного периода снизилась относительно значений показателя в этой группе до оперативного лечения в 1,25 раза и достоверно от неё отличалась. Необходимо отметить, что концентрации изучаемого цитокина оставались достоверно выше, чем в группе «практически здоровых» лиц (рис. 13). Концентрация ИЛ-1β в сыворотке крови пациентов контрольной группы на 7-е сутки послеоперационного периода снизилась относительно значений показателя в этой группе до оперативного лечения в 1,15 раза, но достоверно от неё не отличалась. Необходимо отметить, что концентрации изучаемого цитокина оставались достоверно «практически здоровых» лиц (рис. 13). 96 выше, чем в группе 300 ПГ/МЛ 225 * ** 150 * 75 0 "Практически" здоровые лица 1 основная группа до операции 1 основная группа 7 сутки после операции 2 основаня граппа до операции 2 основная группа 7 сутки после операции Контрольная группа до операции Контрольная группа 7 сутки после операции Рисунок 13. Сравнение концентраций ИЛ-1β в сыворотке крови пациентов обследованных групп до оперативного лечения и на 7 сутки послеоперационного периода. *- значение показателя ниже и достоверно отличается от его концентраций до оперативного вмешательства (p<0,05). **- значение показателя ниже и достоверно отличается от его концентраций во 2-ой основной и контрольной группах на 7 сутки послеоперационного периода (p<0,05). При сравнительном анализе динамики изменений концентраций основного провоспалительного цитокина ИЛ-1β было установлено, что наибольшее достоверное его снижение от исходных данных было выявлено в 1 основной группе пациентов, в которой в качестве дополнительного метода лечения использовались межостистые 97 лимфотропные инъекции. Концентрация ИЛ-1β в этой группе была достоверно ниже его содержания во 2-ой основной и контрольной группах на 7 сутки послеоперационного периода (рис. 13). Следующим этапом настоящего исследования была оценка динамики ИЛ-6, значимого участника развития воспаления, участвующего в его хронизации и развитии опухолевой прогрессии. Установленные изменения концентраций ИЛ-6 представлены на рисунке 14. 350 300 ПГ/МЛ 250 200 ** * ** 150 * 100 50 0 "Практически" здоровые лица 1 основная группа до операции 1 основная группа 7 сутки после операции 2 основаня граппа до операции 2 основная группа 7 сутки после операции Контрольная группа до операции Контрольная группа 7 сутки после операции Рисунок 14. Сравнение концентраций ИЛ-6 в сыворотке крови пациентов обследованных групп до оперативного лечения и на 7 сутки послеоперационного периода. *- значение показателя ниже и достоверно отличается от его концентраций до оперативного вмешательства (p<0,05). **- значение показателя ниже и достоверно отличается от его концентраций в контрольной группе на 7 сутки послеоперационного периода (p<0,05). 98 Концентрация ИЛ-6 в сыворотке крови пациентов 1-й основной группы на 7-е сутки послеоперационного периода снизилась относительно значений показателя в этой группе до оперативного лечения в 1,57 раза и достоверно от неё отличалась (рис. 14). Необходимо отметить, что концентрации изучаемого цитокина оставались достоверно выше, чем в группе «практически здоровых» лиц (рис. 14). Концентрация ИЛ-6 в сыворотке крови пациентов 2-й основной группы на 7-е сутки послеоперационного периода снизилась относительно значений показателя в этой группе до оперативного лечения в 1,62 раза и достоверно от неё отличалась (рис. 14). Необходимо отметить, что концентрации изучаемого цитокина оставались достоверно выше, чем в группе «практически здоровых» лиц (рис. 14). Концентрация ИЛ-6 в сыворотке крови пациентов контрольной группы на 7-е сутки послеоперационного периода имела недостоверную тенденцию к повышению относительно значений показателя в этой группе до оперативного лечения в 1,1 раза. Концентрации ИЛ-6 оставались достоверно выше, чем в группе «практически здоровых» лиц (рис. 14). При сравнительном анализе динамики изменений концентраций провоспалительного цитокина ИЛ-6 было установлено, что достоверное его снижение от исходных данных происходит в 1-ой и в 2-ой основных группах пациентов, в которых в качестве дополнительного метода лечения использовались межостистые и субксифоидальные лимфотропные инъекции. Концентрация ИЛ-6 в этих группах была достоверно ниже его содержания в контрольной группе на 7 сутки послеоперационного периода (рис. 14). При оценке хемоаттрактантом динамики концентраций ИЛ-8, являющегося для многих клеток иммунной системы и значимым участником развития процессов деструкции и воспаления, были получены данные, представленные на рисунке 15. 99 Концентрация ИЛ-8 в сыворотке крови пациентов 1-й основной группы на 7-е сутки послеоперационного периода снизилась относительно значений в этой группе до оперативного лечения более чем в 2,5 раза и достоверно от неё отличалась, но показатели оставались достоверно выше, чем в группе «практически здоровых» лиц (рис. 15). 600 550 500 450 ПГ/МЛ 400 350 300 250 200 ** 150 * ** 100 * 50 0 "Практически" здоровые лица 1 основная группа до операции 1 основная группа 7 сутки после операции 2 основаня граппа до операции 2 основная группа 7 сутки после операции Контрольная группа до операции Контрольная группа 7 сутки после операции Рисунок 15. Сравнение концентраций ИЛ-8 в сыворотке крови пациентов обследованных групп до оперативного лечения и на 7 сутки послеоперационного периода. *- значение показателя ниже и достоверно отличается от его концентраций до оперативного вмешательства (p<0,05). **- значение показателя ниже и достоверно отличается от его концентраций в контрольной группе на 7 сутки послеоперационного периода (p<0,05). Концентрация ИЛ-8 в сыворотке крови пациентов 2-й основной группы на 7-е сутки послеоперационного периода снизилась относительно 100 значений показателя в этой группе,до оперативного лечения более чем в 3,5 раза и достоверно от неё отличалась (рис. 15), но его концентрации оставались достоверно выше, чем в группе «практически здоровых» лиц. Концентрация ИЛ-8 в сыворотке крови пациентов контрольной группы на 7-е сутки послеоперационного периода была достоверно, более чем 1,3 раза, выше значений показателя в этой группе до оперативного лечения. Концентрации изучаемого цитокина оставались достоверно выше, чем в группе «практически здоровых» лиц (рис. 15). При сравнительном анализе динамики изменений концентраций провоспалительного цитокина ИЛ-8 было установлено, что достоверное его снижение от исходных данных происходит в 1-ой и в 2-ой основных группах пациентов, в которых дополнительным методом лечения использовались межостистые и субксифоидальные лимфотропные инъекции. Концентрация ИЛ-8 в этих группах была достоверно ниже его содержания в контрольной группе на 7 сутки послеоперационного периода (рис. 15). При оценке динамики цитокина ИЛ-4, являющегося концентраций противовоспалительного индуктором гуморального звена иммунной системы и аутоиммунного реагирования, были получены данные, представленные на рисунке 16. Концентрация ИЛ-4 в сыворотке крови пациентов 1-й основной группы на 7-е сутки послеоперационного периода снизилась относительно значений показателя в этой группе до оперативного лечения более чем в 1,5 раза и достоверно от неё отличалась, концентрации изучаемого цитокина оставались достоверно выше, чем в группе «практически здоровых» лиц (рис. 16). Концентрация ИЛ-4 группы в сыворотке крови пациентов 2-й основной на 7-е сутки послеоперационного периода также снизилась по сравнению со значениями показателя в этой группе до оперативного лечения более чем в 1,5 раза и достоверно от неё отличалась, но необходимо 101 отметить, что концентрации изучаемого цитокина оставались достоверно выше, чем в группе «практически здоровых» лиц (рис. 16). Концентрация ИЛ-4 в сыворотке крови пациентов контрольной группы на 7-е сутки послеоперационного периода снизилась в 1,18 раза относительно значений показателя в этой группе до оперативного лечения, но достоверно от неё не отличалась. Концентрации изучаемого цитокина оставались достоверно выше, чем в группе «практически здоровых» лиц (рис. 16). 100 ПГ/МЛ 75 ** * 50 ** * 25 0 "Практически" здоровые лица 1 основная группа до операции 1 основная группа 7 сутки после операции 2 основаня граппа до операции 2 основная группа 7 сутки после операции Контрольная группа до операции Контрольная группа 7 сутки после операции Рисунок 16. Сравнение концентраций ИЛ-4 в сыворотке крови пациентов обследованных групп до оперативного лечения и на 7 сутки послеоперационного периода. *- значение показателя ниже и достоверно отличается от его концентраций до оперативного вмешательства (p<0,05). 102 **- значение показателя ниже и достоверно отличается от его концентраций в контрольной группе на 7 сутки послеоперационного периода (p<0,05). 40 ПГ/МЛ 30 20 10 0 "Практически" здоровые лица 1 основная группа до операции 1 основная группа 7 сутки после операции 2 основаня граппа до операции 2 основная группа 7 сутки после операции Контрольная группа до операции Контрольная группа 7 сутки после операции Рисунок 17. Сравнение концентраций ИНФ- в сыворотке крови пациентов обследованных групп до оперативного лечения и на 7 сутки послеоперационного периода. При сравнительном анализе динамики изменений концентраций противоспалительного цитокина ИЛ-4 было установлено, что достоверное его снижение от исходных данных происходит в 1-ой и в 2-ой основных группах пациентов, в которых в качестве дополнительного метода лечения использовались межостистые и субксифоидальные лимфотропные инъекции. 103 Концентрация ИЛ-4 в этих группах была достоверно ниже его содержания в контрольной группе на 7 сутки послеоперационного периода (рис. 16). При оценке динамики концентраций ключевого индуктора иммунного реагирования, играющего значимую роль в развитии противоопухолевого иммунитета - ИНФ -, были получены данные, представленные на рисунке 17. Концентрация ИНФ- в сыворотке крови пациентов 1-й основной группы на 7-е сутки послеоперационного периода повысилась относительно показателя в этой группе до оперативного лечения в 1,2 раза, но достоверно от неё не отличалась. Концентрации изучаемого цитокина оставались в границах нормативных значений. Концентрация ИНФ- в сыворотке крови пациентов 2-й основной группы на 7-е сутки послеоперационного периода незначительно снизилась относительно значений в этой группе до оперативного лечения и достоверно от неё не отличалась. Концентрации данного цитокина оставались в границах нормативных показателей для ИНФ- (рис. 17). Концентрация ИНФ- в сыворотке крови пациентов контрольной группы на 7-е сутки послеоперационного периода повысилась в 1,14 раза относительно значений показателя в этой группе до оперативного лечения, но достоверно от неё не отличалась. Концентрации изучаемого цитокина оставались в границах нормативных значений (рис. 17). При сравнительном анализе динамики изменений концентраций ИНФ, было установлено, что достоверных изменений его концентраций от исходных данных в 1-ой и в 2-ой основных группах пациентов, в которых дополнительно в лечении использовались межостистые и субксифоидальные лимфотропные инъекции, и контрольной группе обследованных пациентов не происходит (рис. 17). Следующим этапом настоящего исследования была оценка динамики содержания интегрального показателя активации 104 гуморального звена иммунной системы - циркулирующих иммунных комплексов, отражающих выраженность образования комплексов антиген-антитело, в сыворотке крови пациентов обследованных групп на фоне проводимого лечения. В результате проведенного анализа были получены следующие данные, представленные на рисунке 18. 200 усл. ед. 150 ** * ** * 100 50 0 "Практически" здоровые лица 1 основная группа до операции 1 основная группа 7 сутки после операции 2 основаня граппа до операции 2 основная группа 7 сутки после операции Контрольная группа до операции Контрольная группа 7 сутки после операции Рисунок 18. Сравнение уровней содержания ЦИК в сыворотке крови пациентов обследованных групп до оперативного лечения и на 7 сутки послеоперационного периода. *- значение показателя ниже и достоверно отличается от его уровней до оперативного вмешательства (p<0,05). **- значение показателя ниже и достоверно отличается от его уровней в контрольной группе на 7 сутки послеоперационного периода (p<0,05). 105 Уровень содержания ЦИК в сыворотке крови пациентов 1-й основной группы на 7-е сутки послеоперационного периода снизился относительно значений показателя в этой группе до оперативного лечения более чем в 1,3 раза и достоверно от него отличался. Необходимо отметить, что уровни ЦИК оставались достоверно выше, чем в группе «практически здоровых» лиц (рис. 18). Уровень содержания ЦИК в сыворотке крови пациентов 2-й основной группы на 7-е сутки послеоперационного периода также снизился по сравнению со значением показателя в этой группе до оперативного лечения более чем в 1,3 раза и достоверно от него отличался. Уровни изучаемого показателя оставались достоверно выше, чем в группе «практически здоровых» лиц (рис. 18). Уровень содержания ЦИК в сыворотке крови пациентов контрольной группы на 7-е сутки послеоперационного периода снизился в 1,14 раза относительно значений показателя в этой группе до оперативного лечения, но достоверно от него не отличался. Уровень содержания ЦИК оставался достоверно выше, чем в группе «практически здоровых» лиц (рис. 18). При сравнительном анализе динамики изменений уровней содержания ЦИК было установлено, что достоверное его снижение от исходных данных происходит в 1-ой и в 2-ой основных группах пациентов, в качестве дополнительного метода лечения у которых использовались межостистые и субксифоидальные лимфотропные инъекции. Уровень содержания ЦИК в этих группах был достоверно ниже его содержания в контрольной группе на 7 сутки послеоперационного периода (рис. 18). 5.3. Сравнительная характеристика клинических показателей в группах исследования в ближайшем послеоперационном периоде. 106 В настоящей работе анализ историй болезни пациентов, включённых в исследовании, включал в себя оценку сроков нормализации температуры тела. Данный инструментом интегральный показатель определения является выраженности универсальным послеоперационной воспалительной реакции, переносимости операционного стресса, риском возникновения послеоперационных осложнений. Как показал проведенный сравнительный анализ, в контрольной группе были зарегистрированы наибольшие сроки нормализации температуры тела. При этом имелось статистически значимое различие по сравнению с группами, где в до- и послеоперационном периоде были реализованы лимфотропные технологии. На рисунке 19 представлены полученные результаты в графическом виде. 4.5 4 3.5 3 2.5 Сроки 2 1.5 1 0.5 0 МЛИ СЛИ контроль Рисунок 19. Сроки нормализации температуры в группах исследования (сут). Доказательно представлено, что использование субксифоидальных лимфотропных инъекций привело к нормализации температуры тела пациентов уже на 1,9+0,11 сутки, что практически не отличалось от цифр, полученных в группе пациентов, получавших межостистые лимфотропные инъекции - 2,2+0,19 суток, в то время как при назначении стандартной программы ведения послеоперационного периода нормализация температуры тела произошла только на 3,8+0,25 сутки. 107 Наблюдаемая ситуация логично отразилась на сроках послеоперационного лечения. На рисунке 20 представлены сравнительные величины данного параметра в группах исследования. 16 14 12 10 8 Сроки 6 4 2 0 МЛИ СЛИ контроль Рисунок 20. Длительность ( в сутках) послеоперационного лечения при различных способах ведения ближайшего послеоперационного периода 1 величина показателя достоверно отличается от таковой в контрольной группе (p<0,05). В контрольной группе сроки лечения после выполнения оперативного вмешательства по поводу рака лёгкого составили 13,8+1,45 суток против 9,5+1,12 суток в первой основной группе и 9,1+0,85 – во второй. Если в основных группах различия в полученных цифрах носили недостоверный характер, то сравнение с контрольной группой в обоих случаях были значимы статистически. Следующим учетным параметром были сроки снятия швов. На рисунке 21 изображены достигнутые результаты в группах исследования. Как видно, наилучшие показатели лимфотропных достигнуты технологий. в группах Применение с использованием оптимизированных схем антибиотикотерапии в ближайшем послеоперационном периоде на основе лимфотропных инъекций позволило снять швы в первой основной группе 108 уже на 7,6+0,9 сутки, во второй основной группе – на 6,8+1,2 сутки (достоверных различий между указанными показателями нет). При стандартных схемах ведения пациентов после операций по поводу рака легких достигнуты сроки снятия швов лишь на 11,9+2,2 сутки. Сроки в контрольной группе уже имели достоверные отличия от цифр, достигнутых в основных группах исследования (см. рис. 15). 14 12 10 8 Сроки 6 4 2 0 МЛИ СЛИ контроль Рисунок 21. Сроки снятия швов в группах исследования (сут) Полученные результаты при внедрении различных видов регионарной лимфотропной терапии позволили начать в основных группах курс адьювантной полихимиотерапии существенно раньше, чем в контрольной группе пациентов. Достигнутые результаты отражены на рисунке 22. Уже на 9,2+0,89 сутки в первой основной группе пациенты начали курс ПХТ, что было однозначно сравнимо с данными, полученными во второй основной группе – данный показатель составил 8,8+0,85 суток. Некоторое отличие при использовании субксифоидальных лимфотропных инъекций было несущественным и не имело статистически значимых отклонений. В то время как сроки начала ПХТ в контрольной группе, составившие 13,1+1,43 суток, уже достоверно отличались от данных, полученных в обеих основных группах исследования. 109 16 14 12 10 8 Сроки 6 4 2 0 МЛИ СЛИ контроль Рисунок 22. Сроки начала адьювантной полихимиотерапии в группах исследования (сут) Учитывая тот факт, что в составе регионарной лимфотропной терапии пациентам вводили комплексную лекарственную смесь, содержащую местный анестетик, который, действуя лимфотропно, оказывал влияние на уровне вегетативной нервной системы. Важен так же эффект местного анестетика в плане прерывания ноцицептивных путей, блокирования афферентной патологической импульсации. Поэтому был так же проведен анализ уровня обезболивания в ближайшем послеоперационном периоде у пациентов групп исследования. Несомненно важно – качественное, адекватное обезболивание профилактирует развитие стрессорных ситуаций, способствует улучшению качества жизни пациента, уменьшает риск развития послеоперационных осложнений. Как показал проведенный анализ, сроки отказа в группах исследования от наркотических анальгетиков достоверно различались. На рисунке 23 представлены полученные данные в графическом изложении. 110 6 5 4 3 Сроки 2 1 0 МЛИ СЛИ контроль Рисунок 23. Сроки отказа от наркотических анальгетиков в группах исследования (сут). Отчетливо прослеживается достоверная разница в полученных результатах – в группе МЛИ уже на 3,1+0,16 сутки адекватное обезболивание достигалось введением ненаркотических анальгетиков, в группе СЛИ подобная ситуация наблюдалась на 3,6+0,22 сутки (достоверных различий между исследуемыми показателями в этих группах не было). В контрольной группе только к 4,7+0,3 суткам программа обезболивания не учитывала назначения наркотических средств. При оценке динамики интенсивности болевого синдрома нами использовалась визуальная аналоговая шкала. Регистрируемые показатели ВАШ в ближайшем послеоперационном периоде в группах исследования отражены на рисунке 24. Положительный анальгетический эффект регионарной лимфотропной терапии, в состав которой входили местные анестетики проявился уже в первые сутки послеоперационного периода. В первые сутки после операции по поводу рака лёгких в первой основной группе данный показатель составил 4,2+0,38, во второй - 5,3+0,29, в контрольной группе - 6,7+0,45. В следующей точке исследования (3 сутки послеоперационного периода) интенсивность болевого восприятия снижалась – в группе МЛИ составила - 2,5+0,19 балла, в 111 группе СЛИ - 3,3+0,43 балла, в контрольной группе оставалась на достаточно высоком уровне - 4,1+0,25 балла. К 7 суткам наблюдения болевой синдром носил маловыраженный характер, что отражено в следовых цифрах данного показателя во второй и третьей группах. Таким образом, наиболее выраженный анальгетический эффект выражен при использовании межостистых лимфотропных инъекций – достигается быстрое купирование болевого синдрома, начиная с первых суток послеоперационного периода. 8 7 6 5 1-е сутки 4 3-и сутки 7-е сутки 3 2 1 0 МЛИ СЛИ контроль Рисунок 24. Динамика показателей визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) в ближайшем послеоперационном периоде в группах исследования (балл) Глава 5.4. Сравнительный анализ влияния различных способов ведения периоперационного периода на структуру и характер гнойновоспалительных осложнений в ближайшем послеоперационном периоде. Важным показателем эффективности проводимого лечения является наличие или отсутствие послеоперационных осложнений, а так же характер этих осложнений. Лучший результат достигнут в группе, где были использованы субксифоидальные лимфотропные инъекции, – ни в одном из 112 34 наблюдений не было зарегистрировано осложнений в ближайшем послеоперационном периоде. В группе с применением межостистых лимфотропных инъекций лишь в одном случае диагностирована пневмония, что составило 3 % от всех наблюдений в данной основной группе. Наибольшее число осложнений зафиксировано в группе контроля. Из 32 прооперированных больных по повод рака легкого у 2 пациентов возникла пневмония, у одного пациента развился плеврит. Таблица 13. Количество и характер послеоперационных осложнений в группах исследования (чел,%) Осложнения Пневмония МЛИ (n=30) СЛИ (n=34) 1 чел (3% наблюдений) 0 Контроль (n=32) 2 чел (6% наблюдений) 2 Плеврит 0 0 ИТОГО 1 чел (3% наблюдений) 0 1 чел (3% наблюдений) 3 чел (9% наблюдений) 2 Примечание: 1 – достоверные отличия от первой группы (р<0,05) 2 – достоверные отличия от второй группы (р<0,05) Общее число случаев с послеоперационными гнойно-воспалительными осложнениями в контрольной группе составило 9%, что не превышало среднестатистические цифры осложнений в регионе и по России, однако, было наихудшим результатом среди групп исследования. Летальных случаев ни в одной группе исследования зарегистрировано не было. В таблице 13 изложенные вышеприведенные данные представлены в сводном виде. Оценка достоверности отличий частоты возникновения гнойновоспалительных осложнений в первой основной группе (наличие пневмонии в ближайшем послеоперационном периоде у одного пациента) в сравнении со второй основной группой показала, что достоверных отличий не имеется 113 (Chi-Sq = 3,046; DF = 1; P-Value = 0,081), необходимо отметить малое количество наблюдений при оценке этого параметра. При изучении имеющихся достоверных отличий между данными первой основной и контрольной групп (в контрольной группе в 6-ти % наблюдений возникали пневмонии в ближайшем послеоперационном периоде) выяснилось, что таковых так же не имеется (Chi-Sq = 1,047; DF = 1; P-Value = 0,306). Поскольку во второй основной группе не было ни одного случая возникновения пневмоний, проведенный статистический анализ выявил достоверные отличия от данных, полученных в контрольной группе (Chi-Sq = 6,186; DF = 1; P-Value = 0,013). Оценка достоверности отличий полученных результатов между первой, второй основными группами и контрольной группой по наличию-отсутствию плеврита в ближайшем послеоперационном периоде показала отсутствие статистически значимых колебаний (Chi-Sq = 3,046; DF = 1; P-Value = 0,081). Итоговый анализ общего числа гнойно-воспалительных осложнений в группах исследования показал наличие достоверных отличий между данными, полученными во второй основной группе и контрольной (Chi-Sq = 9,424; DF = 1; P-Value = 0,002), отсутствие статистически значимых различий между первой основной и контрольной группами (Chi-Sq = 3,191; DF = 1; PValue = 0,074), отсутствие статистически значимых различий между первой и второй основными группами (Chi-Sq = 3,046; DF = 1; P-Value = 0,081). Результаты статистического анализа изложены так же в таблице 13. Нижеприведённая таблица 14 содержит данные, отражающие сроки ближайшего послеоперационного периода, в которые произошло купирование клинических проявлений и нормализация лабораторных показателей у пациентов в группах исследования с диагностированными гнойно-воспалительными осложнениями. Учитывая малочисленность выявленных осложнений (число наблюдений по каждому признаку менее 6-ти), становится понятным, что 114 приведенные цифры носят констатационный характер и не подтверждаются статистическим анализом. Тем не менее, приведенные цифры показательны. Так на фоне выполнения пролонгированной межостистой лимфотропной антибактериальной терапии сроки купирования проявлений пневмонии составили только 5 суток, в то время как в контрольной группе в среднем эти сроки составили 9,5 суток. В случае возникновения в ближайшем послеоперационном периоде плеврита сравнить сроки купирования не имеется возможности, так как единственный случай отмечен в группе пациентов со стандартным протоколом ведения периоперационного периода. Таблица 14. Сроки купирования гнойно-воспалительных послеоперационных осложнений в группах исследования (сут) Осложнения МЛИ (n=30) СЛИ (n=34) Контроль (n=32) Пневмония 5,0 0 9,5+0,5 Плеврит 0 0 12,0 Поскольку количество осложнений было малым и в ряде случаев не удалось статистически доказать значимые отличия в частоте возникновения гнойно-воспалительных осложнений в ближайшем послеоперационном периоде, особенно между основными группами, рассмотрим имеющиеся три случая осложнений более подробно. Клинический пример 1. Пациент П-ов В. П., возраст 54 года, уроженец Барабинского района, поступил в торакальное отделение НООД 30.08.2010 года с диагнозом: «Центральный рак правого лёгкого T2N0M0». Сопутствующий диагноз: «Хронический обструктивный бронхит, артериальная гипертензия.» Жалоб не предъявлял. Рандомизирован в контрольную группу. Согласно Протокола клинического исследования было выполнено предоперационное обследование. 31.08.2010 года пациенту проведено оперативное лечение в 115 объёме пульмонэктомии справа. Ход операции и течение анестезии без особенностей. В ближайшем послеоперационном периоде, на третьи сутки отмечен подъем температуры тела до 38,5 гр. С. На фоне стойкой фебрильной лихорадки в ОАК отмечено нарастание лейкоцитоза до 16х10 9/л, без сдвига лейкоцитарной формулы, увеличение СОЭ до 15 мм/ч. По данным обзорной рентгенографии органов грудной клетки у пациента отмечены патологические изменения лёгочной ткани: выраженная эмфизема мягких тканей грудной клетки, больше справа. Слева лёгочный рисунок обогащён, отмечается инфильтрация в верхнем и среднем поле. Заключение обзорной рентгенографии ОГК: Пневмония слева. На рисунке 25 приведена рентгенограмма, стрелочками указаны вышеописанные изменения. Учитывая наличие пневмонии в нижней доли единственного лёгкого, пациенту дополнительно назначены антибиотики из группы фторхинолоны (левофлоксацин) + цефалоспорины 3-его поколения в течение 10 дней, инфузионная дезинтоксикационная терапия, метаболическая терапия. 116 Рисунок 25. Пациент П-ов В. П., 54 года, диагноз: «Центральный рак правого лёгкого T2N0M0. Состояние после пульмонэктомии справа. Пневмония слева.» Обзорная рентгенограмма органов грудной клетки, прямая проекция. Стрелками указана инфильтрация тканей единственного лёгкого. На фоне выполнения назначенного лечения достигнут положительный эффект. Лихорадка купирована, в ОАК СОЭ нормализовалась, лейкоцитоз снизился до нормальных цифр (к 10-м суткам уровень лейкоцитов 8,5х109/л, СОЭ 10 мм/ч). Контрольная рентгенография ОГК показала, что инфильтрация уменьшилась, сохраняется незначительно в среднем поле. Клинический пример 2. Пациент П-н А. И., 1953 года рождения, уроженец района Новосибирский сельский, поступил в торакальное отделение НООД 06.04.2010 года с диагнозом: «Периферический рак верхней доли правого лёгкого T1N0M0». Сопутствующий диагноз: «Хронический обструктивный бронхит» Жалобы на умеренные боли в грудной клетке. Рандомизирован в контрольную группу. Согласно протоколу клинического исследования, было выполнено предоперационное обследование и подготовка. 14.04.2010 года проведено оперативное лечение в объёме верхняя лобэктомия справа. Ход операции и течение анестезии без особенностей. Течение ближайшего послеоперационного периода относительно гладкое. На 4-е сутки зарегистрирован подъем температуры тела до 38,9 гр. С. В ОАК - лейкоцитоз до 18,9х109/л, нейтрофильных лейкоцитов 12%, СОЭ до 18 мм/ч. При рентгенографическом исследовании ОГК: Справа в плевральной полости кпереди от уровня 2-го ребра и до верхушки полость с горизонтальным уровнем жидкости, купол диафрагмы поднят, по 4-е ребро. Заключение: Правосторонний плеврит (см. рис. 26). Пациенту дополнительно назначены антибиотики из группы фторхинолоны (левофлоксацин) + цефалоспорины 3-его поколения в течение 12 дней, промывание плевральной полости раствором хлоргексидина, 117 внутривенная инфузионная терапия в объёме 1500 мл кристаллоидов, дезинтоксикационная, метаболическая терапия. стойкий положительный температуры тела, эффект, снижению и К 13-м суткам достигнут выразившийся нормализации в нормализации лейкоцитоза, СОЭ, фибриногена. Рисунок 26. Пациент П-н А. И., 1939 года рождения, диагноз: «Периферический рак верхней доли правого лёгкого T1N0M0. Состояние после лобэктомии слева. Плеврит справа.» Обзорная рентгенограмма органов грудной клетки, прямая проекция. Стрелками указаны патологические изменения (описание в тексте). Клинический пример 3. Пациент Г-р Н. А., 1950 года рождения, уроженец г. Новосибирска, поступил в торакальное отделение НООД 16.11. 2011 года с диагнозом: «Периферический с-ч верхней доли правого лёгкого T1N0M0». Сопутствующий диагноз: «ИБС, стабильная стенокардия напряжения, ФК 1. 118 НК 0». Жалоб нет. Рандомизирован в контрольную группу. Согласно Протокола клинического исследования было выполнено предоперационное обследование и подготовка. 21.11.2011 года проведено оперативное лечение в объёме верхняя лобэктомия справа. Ход операции и течение анестезии без особенностей. На третьи сутки послеоперационного периода у пациента появилась фебрильная лихорадка (до 39 гр. С), в ОАК лейкоцитоз до 17×109/л. По данным обзорной рентгенографии ОГК отмечено: эмфизема мягких тканей грудной клетки и шеи, больше справа. На фоне эмфиземы лёгочный рисунок чётко не дифференцируется. Справа в нижнем поле - плевральные наслоения. Слева в нижнем поле инфильтрация лёгочного рисунка. Тень средостения не изменена. Заключение: «Нижнедолевая пневмония слева». На рисунке 27 приведена описываемая рентгенограмма ОГК. Рисунок 27. Пациент Г-р Н. А., 1950 года рождения, диагноз: «Периферический с-ч верхней доли правого лёгкого T1N0M0. Состояние 119 после верхней лобэктомии справа. Нижнедолевая пневмония слева». Обзорная рентгенограмма органов грудной клетки, прямая проекция. Слева в нижнем поле инфильтрация лёгочного рисунка (указано стрелкой). Проведена корректировка листа назначений. Пациенту дополнительно назначены антибиотики из группы фторхинолоны (левофлоксацин) + цефалоспорины 3-его поколения в течение 9 дней, инфузионная дезинтоксикационная терапия. Проведённое лечение привело к купированию клинико-лабораторных признаков пневмонии, разрешению пневмонии рентгенологически. К 10-м суткам температура тела нормальная, в ОАК абсолютное количество лейкоцитов 8,3×109/л, лейкоцитарная формула без изменений, СОЭ 6 мм/ч, при контрольной рентгенографии ОГК - слева инфильтрация уменьшилась, сохраняется незначительно в базальных отделах. Единственный случай гнойно-воспалительных осложнений, возникших в ближайшем послеоперационном периоде в основных группах, был отмечен в первой группе среди пациентов, которым в периоперационном периоде антибактериальная терапия была назначена в виде межостистых лимфотропных инъекций. Ниже приводим данное наблюдение. Клинический пример 4. Пациент Ш-в А. С., 1949 года рождения, уроженец г. Новосибирска, поступил в торакальное отделение НООД 10.09.2008 года с диагнозом: «Периферический рак верхней Сопутствующий диагноз: доли левого лёгкого, T2N0M0.» «Артериальная гипертензия, II ст, степень 2. Дислипидемия.». Жалоб нет. Рандомизирован в первую основную группу. Согласно протоколу клинического исследования, было выполнено предоперационное обследование и подготовка. 15.09.08 года выполнено оперативное лечение в объёме пульмонэктомии слева. Ход операции и течение анестезии без особенностей. 120 На третьи сутки после операции у пациента возникла фебрильная лихорадка (до 38,4 гр. С), при лабораторном контроле - лейкоцитоз до 15×109/л, без изменений лейкоцитарной формулы, СОЭ 15 мм/ч. По данным обзорной рентгенографии ОГК отмечено: справа лёгочный рисунок обогащён, в нижней зоне умеренная инфильтрация лёгочного рисунка. Слева эмфизема мягких тканей грудной клетки. Состояние после пульмонэктомии. В плевральной полости жидкость по средней линии. Заключение: Правосторонняя пневмония (см. рис. 28). Учитывая наличие пневмонии в нижней доли единственного лёгкого, пациенту дополнительно назначены антибиотики из группы фторхинолоны (левофлоксацин) + цефалоспорины 3-его поколения, инфузионная терапия в объеме 1200 мл кристаллоидов, детоксикационная терапия. симптоматическая, метаболическая, Эффект – положительный. Через 5 суток лихорадка купирована, в ОАК лейкоцитоз снизился до нормальных цифр (до 7,8×109/л), СОЭ нормализовалась (10 мм/ч). При контрольной рентгенографии ОГК: инфильтрация в нижней доле справа уменьшилась, сохраняется незначительно в базальных отделах. 121 Рисунок 28. Пациент Ш-в А. С., 1949 года рождения, диагноз: ««Периферический рак верхней доли левого лёгкого, T2N0M0. Состояние после пульмонэктомии слева. Нижнедолевая пневмония справа». Обзорная рентгенограмма органов грудной клетки, прямая проекция. Справа в нижнем поле инфильтрация лёгочного рисунка (указано стрелкой). Вышеприведённые клинические примеры позволяют отметить характерные отличительные черты – количество осложнений в основной группе значительно меньше (статистический анализ приведён выше), при сопоставимой тяжести и характере гнойно-воспалительных осложнений в ближайшем послеоперационном периоде в группах сравнения сроки купирования клинико-лабораторных проявлений и рентгенологических признаков значительно отличаются (в два раза). Отметим, что незначительность выборки (малое число клинических наблюдений) не дают возможности утверждать о статистическом достоверном отличии перечисленных характеристик. Тем не менее, приведённые клинические примеры убедительно иллюстрируют положительное влияние продлённой антибактериальной лимфотропной регионарной терапии на сроки разрешения пневмонии в послеоперационном периоде у пациентов, находящихся на лечении по поводу рака лёгкого. 5.5.Резюме. В результате проведенного исследования было установлено, использование предлагаемых схем комплексной что предоперационной подготовки и послеоперационного ведения пациентов с раком легкого, основанных на лимфотропных использовании инъекций по межостистых предлагаемой и схеме, субксифоидальных является более эффективным, так как приводит к снижению активности воспалительного процесса уже к 7 суткам послеоперационного периода у пациентов 1-ой и 2122 ой основных групп в сравнении с группой пациентов, где использовалась стандартная схема ведения послеоперационного периода. Указанное проявляется подтверждается достоверным динамикой снижением изучаемых основного цитокинов и провоспалительного цитокина ИЛ-1β, провоспалительных цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-8 в сыворотке крови пациентов 1-ой и 2-ой основных групп относительно исходных данных до оперативного вмешательства, в отличии от динамики этих цитокинов в контрольной группе. Выявленное достоверное снижение в 1-ой и 2-ой основных группах относительно исходных данных до оперативного вмешательства, концентраций индуктора гуморального звена иммунной системы ИЛ-4 и интегрального показателя активации гуморального звена иммунной системы – ЦИК, свидетельствует о снижении антигенной нагрузки у пациентов этих групп к 7 суткам послеоперационного периода в отличие от контрольной группы. В результате использование проведенного исследования было показано, что предлагаемых схем лечения не влияет на концентрации интерферона – гамма в сыворотке крови обследованных пациентов. Изменение лабораторных показателей эндотоксикоза продемонстрировало наиболее выраженную положительную динамику в группах пациентов, получавших в составе программы периоперационного периода различные виды регионарной лимфотропной терапии (наиболее выраженная положительная динамика ГПИ, ЛИИ, фибриногена, МСМ 254 нм, МСМ 280 нм). Клинические характеристики течения послеоперационного периода выявили лучшие результаты, достигнутые в основных группах пациентов – уменьшение сроков госпитализации, раннее начало ПХТ, меньшее количество послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений. Были выявлены некоторые различия при использовании разных способов введения лимфотропной лекарственной смеси. При межостистом 123 введении отмечено более выраженное влияние на купирование болевого синдрома. При субксифоидальном введении препаратов достигаются лучшие показатели купирования лабораторных критериев эндотоксикоза и воспалительной реакции. ГЛАВА 6. Обсуждение полученных результатов. В современном мире Россия сталкивается с мировыми проблемами клинической онкологии в той же структуре, как и другие индустриально развитые страны. Рак лёгких является наиболее частой злокачественной опухолью и основной причиной смерти от онкологических заболеваний. Стремительное истинное нарастание заболеваемости наиболее трудоспособного населения, не связанное с увеличением продолжительности жизни людей и улучшением диагностики, носит характер эпидемического бедствия, поэтому является не только медицинской, но и государственной социальной проблемой. По данным Международного агентства по изучению рака в мире ежегодно диагностируется более одного миллиона случаев рака лёгких, что составляет более 12 % от числа всех выявленных онкологических заболеваний (Аксель Е. М. и др., 2001; АСКО, 2008). Злокачественные опухоли лёгких онкологической занимают первое заболеваемости место мужского (20–30%) населения в структуре Западной и Центральной Европы, России, Украины, стран Прибалтики; более чем в 30 странах мира рак лёгких является одной из главных причин смертности от злокачественных новообразований у мужчин. В России рак лёгких в последние два десятилетия занимает первое место онкологической заболеваемости (Чиссов В.И. и др., 2011). 124 в структуре Результаты лечения рака лёгких во всем мире признаются неудовлетворительными, одногодичная летальность достигает 60–70%. А пятилетняя выживаемость в большинстве стран не превышает 7–10%. Основная причина этого – позднее выявление заболевания. Всего 13–15 % больных выявляются в локальных стадиях, при которых возможно радикальное хирургическое лечение с реальной перспективой длительного выживания (Вельшер Л.З., 2009; Чиссов В.И. и др., 2006, 2008). Подобная ситуация объясняет пристальное внимание исследователей к изучению возможностей конструировать программы лечения и разрабатывать новые подходы к лечению рака лёгкого с позиций патофизиологии, пытаясь влиять на основные звенья патогенеза опухолевого роста, а так же состояний сопровождающих и усугубляющих течение онкологического заболевания – эндотоксикоз, угнетение иммунной защиты. В настоящее время большое значение придается роли цитокинов (интерлейкинов, интерферонов и др.), межклеточных взаимоотношений, являющихся медиаторами в патогенезе опухолевого роста и развитии иммунного ответа при онкологической патологии, в том числе после проведенного изучающие оперативного лечения. Многие исследователи, цитокины и их роль в поддержании гомеостаза организма в норме и при патологии, констатируют высокую значимость нарушения их баланса в цитокиновой сети как одного из ведущих механизмов возникновения и развития онкологических заболеваний. В тоже время нарушение цитокиновой регуляции воспалительных и иммунных процессов, вызванных опухолевым ростом, в послеоперационном периоде у онкологических больных, зачастую, снижает эффективность лечебных мероприятий и требует разработки новых, патогенетически обоснованных подходов к его ведению. Анализ публикаций отечественных и зарубежных исследователей по данной тематике показал, что в патогенезе опухолевых процессов происходят значимые нарушения содержания 125 и баланса цитокинов (Бережная Н.М., 2009; B. Aggarwal et al., 2006 ), а также развивается деструктивно-воспалительный процесс, а проведённое оперативное лечение усугубляет его активность и ухудшает процессы заживления (Карабанов Г.Н. и др., 2000). Так же следует особо отметить особенности выполнения радикальных хирургических вмешательств по поводу рака лёгкого – удаление большого массива тканей с лимфатическими структурами региона грудной клетки. В этом ключе становится ясным необходимость восстановления утраченных функций лимфатического региона в послеоперационном периоде, - в частности, дренажной, детоксикационной и барьерной. Разработка подобного подхода к ведению пациентов, оперированных по поводу рака лёгких, в послеоперационном периоде позволит уверенно прогнозировать улучшение результатов лечения за счёт уменьшения риска развития послеоперационных осложнений со стороны хирургической раны и снижения выраженности эндотоксикоза. Вышеприведённые предпосылки позволяют считать патогенетически обоснованным изучение у пациентов с раком лёгких баланса цитокинов и других биологически активных веществ, влияющих на развитие как опухолевого, так и деструктивно-воспалительного процесса, для прогноза заболевания, индивидуального подбора программы ведения пациентов по поводу рака лёгких, а так же оценки эффективности проводимого лечения. В современной клинической онкологии существуют чётко определённые протоколы лечения рака лёгких, в них отражается порядок проведения лечения, показания, противопоказания и т.д. в отношении оперативного лечения, использования химиотерапии и лучевых методик. Хирургическое лечение — основной метод лечения больных раком лёгких, особенно немелкоклеточных его форм, он является единственным методом лечения при IA, распространенных IB, IIА, формах IIВ стадиях хирургический заболевания. компонент, сочетается с химиотерапией и/или лучевым воздействием. 126 При как более правило, Не вызывает сомнения, что в послеоперационном периоде у пациентов с онкологической патологией часто возникают различные нарушения, связанные с влиянием опухолевого процесса на репарационные процессы и функциональное состояние иммунной системы. Данная ситуация усугубляется манифестацией проявлений эндотоксикоза. Последнее объясняет особое внимание исследователей к лимфатической системе, как к системе, обеспечивающей наряду с дренажной и детоксикационную функцию. Разработанные методики лимфотропной терапии, ориентированные на стимуляцию детоксикационной составляющей, обеспечение адекватной барьерной функции лимфатической системы в регионе патологического процесса зарекомендовали положительно себя во многих отраслях клинической медицины (Бородин Ю.И., Любарский М.С., Морозов В.В., 2010; Наров Ю.Э. и др., 2010; Коненков В.И. и др., 2011). Особо стоит упомянуть положительный опыт применения различных способов регионарной лимфотропной медикаментозной терапии при заболеваниях лёгких (Чикинев Ю.В., 2004; Дробязгин Е.А., 2005, 2011; Любарский М.С. и др., 2011). Оптимизация протоколов консервативной терапии при абсцессах легких и других гнойно-деструктивных заболеваниях позволили значительно улучшить результаты лечения за счёт снижения послеоперационных осложнений. Понятно, что экстраполяция этих знаний в онкологическую практику для лечения ещё более тяжёлой категории больных принесёт пользу при выработке протоколов ведения пациентов по поводу рака лёгких в пред- и послеоперационном периодах. Это определяет актуальность разработки новых, патогенетически обоснованных подходов к ведению периоперационного периода у пациентов данной категории. Выполненный анализ современной научной литературы позволил выявить наиболее значимые проблемы, стоящие перед патофизиологами и онкологами, которые позволили сформулировать диссертационной работы, а полученные в ней сопоставить с данными других исследователей. 127 цель и задачи результаты обсудить и Постановка цели исследования основывалась на том, что в настоящее время не вызывает сомнения роль иммунных механизмов, цитокиновую регуляцию, включая в патогенезе опухолевого роста. Исследования последних лет показали роль отдельных цитокинов и значимость дисбаланса цитокиновой регуляции гомеостаза организма в целом в процессах канцерогенеза. Эти данные достаточно полно представлены в научной литературе и рассмотрены в разделе 1 «Обзор литературы» (Бережная Н.М., 2000, 2009; F. De Vita et al., 1991; А. М. Berghella et al., 1998; O. Mantovani et al., 1996; T. Matsumoto et al., 1998; Ostenstad В., 1992; E. Tartour et al., 1995; A. Lacreusette et al., 2008). Важно акцентировать внимание на том, что многие вопросы, связанные с изучением роли и особенностей содержания цитокинов при различной онкологической патологии, остаются до конца не изученными, а научный интерес к данной проблеме высокий до настоящего времени, в том числе и при раке лёгких (Srivastava M.K. et al., 2012; Kim H.J. et al., 2012; Lu X.et al. et al. 2012; Kelly R.J, Giaccone G., 2011). Ещё одной значимой и не до конца изученной проблемой у онкологических больных, в целом, и при злокачественных новообразованиях лёгких, в частности, остаётся значимость деструктивно-воспалительного процесса в патогенезе канцерогенеза (Vendramini-Costa D.B., Carvalho J.E., 2012). Это связано с тем, что существующая при опухолевых процессах иммунодепрессия и дисбаланс цитокинов, с одной стороны, и активация синтеза биологически активных субстанций, с другой, вкупе могут приводить к развитию инфекционных осложнений в послеоперационном периоде у этой категории пациентов. То есть в этом ключе складываются особые условия для формирования предрасположенности к высокому риску развития послеоперационных осложнений. Существующая биохимическая картина наслаивается на глубокие изменения в анатомо-функциональных взаимоотношениях в лимфатическом регионе лёгких, возникающих после выполнения объёмных вмешательств. 128 Существенную роль играет эндотоксикоз, усугубляющийся в результате проведения химиотерапии и лучевой терапии в послеоперационном периоде. И если последние события достаточно подробно описаны в онкологических работах, то изучение цитокинового профиля у данной категории пациентов вышеизложенным, практически первым не этапом проводилось. настоящего В связи исследования с было определение дисбаланса цитокинов у пациентов, оперированных по поводу рака лёгкого. Нами были обследованы 96 пациентов с диагностированным раком лёгких. Подробная клиническая характеристика групп исследования изложена в разделе 2 «Материалы и методы». В сыворотке крови испытуемых было проведено определение основного провоспалительного цитокина ИЛ-1, провоспалительного цитокина ИЛ-6, хемоаттрактанта ИЛ-8, индукторов гуморального и клеточного звеньев иммунной системы ИЛ-4 и ИНФ -, и ЦИК. В результате проведённой статистической обработки были получены данные, в обобщённом виде представленные в таблице 4. Концентрации ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, уровни ЦИК в сыворотке крови пациентов основных и контрольной групп достоверно превышали его содержание группе «практически» здоровых лиц (p<0,01).Концентрации ИНФ- в сыворотке крови пациентов основных и контрольной групп достоверно не отличались от значений показателя в группе «практически» здоровых лиц. Также не было выявлено достоверности различий между концентрациями ИНФ- в обследованных группах. То есть, в патогенезе опухолевого процесса у пациентов, оперированных по поводу с рака лёгких, до оперативного лечения имеется достоверное повышение концентраций провоспалительных цитокинов ИЛ1, ИЛ-6, ИЛ-8. Полученные данные свидетельствуют об активности воспалительно-деструктивного процесса у обследованных пациентов, что, 129 вероятно, связано как с процессами опухолевой прогрессии, так и возможной активации эндогенной инфекции. Выявленные нормативные значения важнейшего эндогенного иммуномодулятора, участвующего в индукции клеточного иммунитета, способного активировать ЕК-клетки и клеточную цитотоксичность – ИНФ-, свидетельствуют о выраженном снижении противоопухолевых резервов организма и подтверждают предположения, что снижение концентраций этого интерлейкина связано с возникновением и развитием опухолевых процессов. Также у обследованных пациентов было выявлено достоверное нарастание содержания ИЛ-4 и ЦИК в сыворотке крови, которое можно расценивать как активацию гуморального звена иммунной системы, направленную на утилизацию продуктов клеточного распада, обладающих антигенной структурой, и борьбой с эндогенной инфекцией. Повышение концентраций противовоспалительного цитокина ИЛ-4 может быть также связано с попыткой компенсации активности воспалительного процесса. Полученные в исследовании результаты, в целом, подтверждаются данными, имеющимися в научной литературе, и не входят с ними в противоречие. В этих работах показано, что у пациентов, оперированных по поводу рака лёгкого, изменяется содержание таких цитокинов, как ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-4 , что подтверждает сделанное в работе заключение об их роли в механизмах развития опухолевого процесса, появлением кахексии и др., а так же об их возможной прогностической роли в возникновении, как рецидивов заболевания, так и послеоперационных осложнений. В то же время рядом авторов не отмечается достоверных изменений концентраций одного из ключевых участников активации противоопухолевого иммунного реагирования ИНФ-, что также нашло подтверждение в настоящем исследовании (Kim H.J. et al., 2012; Schafer Z.T, Brugge J.S., 2007; Kita H. et al., 2011; Gioulbasanis I. et al. 2012; Tas F. et al., 2006; Cui X. et al., 2006; Wulan T. et al., 2010). 130 Как было показано в литературном обзоре, значимой проблемой у данной категории пациентов является возникновение послеоперационных осложнений, связанных с активацией эндо- и экзогенной инфекции (Трахтенберг А.Х., 1987, Bergmans T., Sculier J.P., Klastersky J., 2003). В настоящее время учёными многих стран ведётся поиск путей снижения их частоты за счет минимизации операционной травмы, использования современной антибиотикотерапии, иммуномодуляции и др . (Wulan T. et al., 2010; Veenhof A.A. et al., 2012). Указанное определяет актуальность разработки новых, патогенетически обоснованных подходов к ведению послеоперационного периода у пациентов, оперированных по поводу рака лёгкого. В этой применение связи и несомненный оценка интерес эффективности представляет метода лечения разработка, осложнений, возникающих после оперативного вмешательства у пациентов по поводу рака лёгких, базирующегося на лимфотропной терапии, описанном в литературе методе разработанном в НИИ Клинической и экспериментальной лимфологии СО РАМН под руководством известного российского ученого, академика РАМН Ю.И.Бородина. Данный метод основывается на использовании методов именно регионарной лимфотропной терапии, то есть введение препаратов, обладающих тропностью к лимфатической системе, в места наибольшего представительства лимфатических капилляров. Лимфотропное введение препаратов предусматривает первоначальное влияние на интерстиций, прелимфатику. В последующем идёт распространение по лимфангионам, лимфатическим сосудам, вплоть до регионарных лимфатических узлов. То есть в таком виде лимфотропная терапия в полной мере оправдывает своё название и предназначение как регионарная. В качестве примера можно привести введение препаратов субксифоидально. 131 Клинический эффект, который мы наблюдаем при использовании регионарной лимфотропной терапии, реализуется на уровне лимфатического региона – в данном случае в регионе лёгких. Использование в качестве регионарной лимфотропной терапии методики межостистых инъекций имеет ряд особенностей. Введённые в толщу межостистой связки химические соединения распространяются по интерстициальному пространству, межклеточным щелям, лимфатическим сосудам связочного аппарата медленно вверх и вниз по позвоночному столбу. Затем они устремляются в направлении позвоночного канала к спинномозговым корешкам, образованиям вегетативной нервной системы, лимфатическим узлам, расположенным на передней поверхности позвоночного столба, далее по лимфатическим афферентным сосудам в направление к грудному протоку. Особенностью подобного способа лимфотропного введения препаратов является анатомическая приближённость к центральным структурам лимфатической системы, что обеспечивает достаточно быстрое появление препаратов в грудном протоке. Не происходит «распыления» вещества по нескольким лимфатическим регионам, задержки на уровне регионарных лимфатических узлов на пути к лимфатическому протоку. По достижении грудного протока, речь уже идёт о «внутривенном» введении препарата. Подобная схема межостистом распространения введении лекарственных объясняет веществ последовательность при развития их и длительность лечебного действия, а так же эффективность межостистых лимфотропных лимфостимулирующих инъекций. В исследовании принимали распространённый онкологический сопровождающийся развитием участие процесс, пациенты, поражающий иммунодепрессивного имеющие лёгкие, состояния, дисбалансом цитокинов, выраженным эндотоксикозом, кахексией, которым была выполнено радикальное хирургическое лечение. При этом была нанесена массивная операционная 132 травма, нарушены анатомо- функциональные связи в лимфатической регионе лёгких, удалён большой объём тканей, содержащий, в том числе, регионарные лимфатические узлы, что существенно влияет на состояние дренажной, детоксикационной и барьерной функций лимфатической системы. Не взирая на продуманную и предоперационную подготовку, адекватную анестезиологическую защиту, осуществление полного набора коррекционных мероприятий в послеоперационном периоде, направленных на поддержание гомеостаза, компенсацию патологических потерь и профилактику послеоперационных осложнений, остаётся высокий риск возникновения осложнений в послеоперационном периоде. Поэтому были предприняты усилия по модификации регионарных способов лимфотропной терапии и адаптации их к поставленным конкретным практическим задачам в торакальной хирургии, а так же были определены исследовательские задачи изучения влияния данных способов на течение воспалительной реакции и эндотоксикоза в послеоперационном периоде у пациентов, оперированных по поводу рака лёгких. Были сформированы три исследовательских группы: 1 основная группа – 30 пациентов с раком легкого, которым выполняли межостистые лимфотропные инъекции. Курс состоял из 5 ежедневных инъекций, первые две из которых выполнялись до оперативного лечения, а затем продолжался без перерыва в послеоперационном периоде. 2 основная группа – 34 пациента с раком легкого, лекарственная смесь вводилась субксифоидально. которым Курс состоял из 5 ежедневных инъекций, первые две из которых выполнялись до оперативного лечения, а затем продолжался без перерыва в послеоперационном периоде. 3 контрольная группа - 32 пациента с раком легкого, которым было проведено оперативное лечение и стандартная схема ведения послеоперационного периода. В соответствие с разработанным протоколом клинических исследований были оценены в динамике концентрации цитокинов на фоне 133 проводимого лечения. В результате проведённого исследования было показано, что использование лимфотропных инъекций по двум предлагаемых методам введения – субксифоидально и в межостистое пространство – не различается по динамике изменений изучаемых показателей и является патогенетически обоснованными, поскольку их использование приводит к уменьшению активности воспалительного процесса и иммунного реагирования. Это подтверждается достоверным снижением концентрации провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ8, а также ИЛ-4 и циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови обследованных пациентов относительно данных, полученных в подгруппе лиц, получавших стандартную схему лечения. Наблюдаемая динамика концентрации изучаемых цитокинов и циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови совпадала с регистрируемой положительной динамикой по другим лабораторным показателям в группах исследования, в которых были реализованы оригинальные подходы к составлению программы периоперационного ведения пациентов по поводу рака лёгких с использованием способов регионарной лимфотропной терапии. В группах пациентов, получавших в составе комплексной программы ведения периоперационного периода методы регионарной лимфотропной терапии, отмечен более быстрый регресс ГПИ (уже к третьим суткам), ЛИИ (к седьмым суткам), уровень фибриногена так же снижался к третьим суткам в основных группах исследования. Схожая динамика прослеживалась и при оценке концентраций молекул средней массы. Полученные данные несомненно свидетельствуют о положительном влиянии субксифоидальных и межостистых способов введения лекарственной смеси на выраженность эндотоксикоза в послеоперационном периоде. Они способствуют быстрому регрессу лабораторных показателей эндотоксикоза вне зависимости от способа введения, тем самым создавая благоприятные условия для быстрой реабилитации в послеоперационном 134 периоде и обеспечивая надёжную профилактику послеоперационных осложнений за счёт стимуляции детоксикационной функции восстановлении барьерной функции лимфатической системы в регионе лёгких. Имеются некоторые отличия в использовании разных способов введения - при субксифоидальном введении комплексной лимфотропной лекарственной смеси достигается более быстрая регрессия показателей СОЭ, лейкоцитоза, лейкоцитарного индекса интоксикации, концентрации молекул средней массы на 3-7 сутки послеоперационного периода. Это может объясняться максимально приближенным введением антибактериального препарата к месту выполнения операции, эффективным насыщением региона локализации патологического процесса, соответственно более высокой эффективностью антибактериальной терапии. При оценке клинических критериев течения послеоперационного периода выяснилось, что модификация антибактериальной терапии с использованием лимфотропных способов введения антибактериальных средств в смеси лекарственных препаратов положительно влияет на сроки нормализации температуры в основных группах. Особенностью течения послеоперационного периода при использовании межостистого введения комплексной лекарственной смеси явилось уменьшение сроков отказа от наркотических анальгетиков, и практически полное купирование болевого синдрома к седьмым суткам (оценка ВАШ), что может быть объяснено влиянием местного анестетика, входящего в состав комплексной лекарственной смеси, на уровне спинномозговых корешков, иннервирующих зону оперативного вмешательства. Данные изменения в течении послеоперационного периода логично отразились в уменьшении сроков снятия швов и, соответственно, сроков госпитализации. Это позволило в более ранние сроки начать проведение адьювантной полихимиотерапии у пациентов основных групп. Таким образом, в результате проведённого диссертационного исследования выявлены особенности течения воспалительного процесса 135 после операций по поводу рака лёгких в условиях лимфотропной коррекции, получены новые данные об изменении цитокинового профиля при раке лёгких, доказано положительное влияние различных способов регионарной лимфотропной терапии на течение воспалительного процесса, эндотоксикоза и структуру послеоперационных осложнений в послеоперационным периоде. Полученные данные обладают научной новизной и практической ценностью. ВЫВОДЫ 1. Региональная пролонгированная лимфотропная терапия по предложенной автором методике в ближайшем послеоперационном периоде у больных с раком лёгкого приводит к снижению активности воспалительного процесса к 7-м суткам, о чем свидетельствует снижение концентрации ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-4, ИНФ- и ЦИК. 2. Динамика использованных воспалительной методов послеоперационном ведения периоде лекарственной смеси концентрации основного реакции различна. обеспечивается в больных зависимости в от ближайшем При межостистом введении более выраженное снижение провоспалительного цитокина ИЛ-1 и противовоспалительного цитокина ИЛ-4, при субксифоидальном введении более выражено снижение уровня провоспалительных цитокинов ИЛ-6 и ИЛ8. Субксифоидальная лимфотропная терапия обладает преимуществом по сравнению с другими. Это объясняется топографией введения лимфотропной 136 лекарственной смеси. 3.Использованные методы лимфотропной терапии у пациентов оперированных по поводу рака легких существенно снижают концентрацию молекул средней массы и явления эндотоксикоза, о чем свидетельствуют снижение гематологического показателя интоксикации на 3-и сутки, лейкоцитарного индекса интоксикации на 7-е сутки, уровня фибриногена и концентрации молекул средней массы к 3-им суткам. Наилучшие результаты достигнуты при использовании субксифоидальных лимфотропных инъекции. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ В программу предоперационной подготовки и послеоперационного ведения пациентов, оперированных по поводу рака лёгких целесообразно включать курс пролонгированной регионарной лимфотропной антибактериальной терапии. Курс состоит из 5 ежедневных инъекций, при этом первые две инъекции выполняются до оперативного лечения, курс продолжается без перерыва в послеоперационном периоде. Используемая комплексная лекарственная смесь, состоит из 32 ЕД лидазы, 4 мг дексаметазона, 100 мг 10% лидокаина, 5-7 мл 40% глюкозы с добавлением разовой дозы 1000 мг цефтриаксона. Возможно использовать две методики введения комплексной лекарственной смеси: субксифоидально или в межостистую связку. Межостистые лимфотропные инъекции выполняются в области межостистых пространств верхнее-грудного отдела позвоночника на уровне Th2-Th3, Th3-Th4, Th4-Th5, при этом комплексная лекарственная смесь вводится на глубину 1-2 см в зависимости от выраженности подкожной жировой клетчатки, объем вводимой смеси распределяется равномерно в точках введения (3-4 вкола). При субксифоидальном введении препаратов инъекции осуществляются в клетчатку переднего средостения через точку Марфана. Игла вводится в клетчатку средостения на глубину 2-3 см. Смесь вводится 137 болюсно медленно через один вкол. Для оценки степени выраженности воспалительного процесса и прогноза возникновения послеоперационных предоперационном периоде и для осложнений в контроля эффективности проводимого лечения в послеоперационном периоде у пациентов, оперированных по поводу рака лёгких целесообразно исследовать уровни ЦИК, интерлейкина1β, интерлейкина-4, интерлейкина-6, интерлейкина-8, интерферона-гамма. В динамике. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Авдеев, С.В. Возможности профилактики осложнений послеоперационного периода при радикальных вмешательствах на легких в зависимости от метода периоперационной анестезии / С.В. Авдеев, Е.Л.Дубоделов А.А.Завьялов // Сибирский онкологический журнал.- 2011.- № 2.- С. 20-26. 2. Аксарин, А.А. Роль объема операции на легком и лимфатическом коллекторе в хирургическом лечении немелкоклеточного рака лёгкого I стадии // Практическая медицина.- 2013. - № 2 (67). - С. 116-119. 3. Аксарин, А.А. Хирургическое лечение рака лёгкого у больных молодого возраста / А.А. Аксарин, С.М. Копейка // Сибирское медицинское обозрение.- 2013.- № 5. -С. 79-81. 4. Аксель, Е.М. Злокачественные новообразования желудочно138 кишечного тракта: основные статистические показатели и тенденции / Е.М. Аксель, М.И. Давыдов, Т.И. Ушакова // Современная онкология. – 2001. – Т. 3. - № 4. 5. Алексеев, А.А. Лимфогенная детоксикация / А.А. Алексеев, В.М. Буянов, А.П. Радзиковский // Киев: Наукова думка.- 1988. - С. 226. 6. Инновационные методы борьбы с онкологическими заболеваниями / Материалы 44-й конференции Американского Общества Клинической Онкологии (ASCO). М: - Современная онкология.- 2008. -№ 2. С. 4–6. 7. Батыршина, А.М. Особенности течения адаптивных реакций сердечно-сосудистой системы у пациентов с гипокинетическим типом кровообращения в торакальной онкохирургии Ветшева, М.В. Петрова // Вестник // А.М. Батыршина, М.С. Российского научного центра рентгенорадиологии Минздрава России. - 2011. - № 2. - С. 9. 8. Белоногов, Р.Н. Изменение содержания продуктов окисления белков в плазме крови больных немелкоклеточным раком лёгкого в зависимости от стадии заболевания / Р.Н.Белоногов, Н.М. Титова, А.А. Савченко // Сибирский медицинский журнал. -2011. -Т. 101. -№ 2. -С. 44-46. 9. Беляков Н.А. Энтеросорбция / Н.А.Беляков. – Ленинград .: Центр сорбционных технологий, 1991.– 325 с. 10. Беляков, Н.А. Динамика проведении энтеросорбции / биохимических Н.А.Беляков, М.Я. показателей при Малахова, А.В. Соломенников, А.В. // Физиология человека, 1989. - Т. 15. - № 1. - С. 143146. 11. Бережная, Н. М. Интерлейкин-2 и злокачественные новообразования / Н. М. Бережная, Б. А. Горецкий. - Киев: Наукова думка. 1992. - 172 с. 12. Бережная, Н. М. Нейтрофилы и иммунологический гомеостаз / Н.М.Бережная. Киев: Наукова думка, 1988. - 189 с. 13. Бережная, Н. М. Роль 139 клеток системы иммунитета в микроокружении опухоли / Н. М. Бережная // Онкология. - 2009. - № 1. - С. 617. 14. Бережная, Н. М. Система интерлейкинов и рак / Н. М. Бережная, В. Ф. Чехун. - Киев.: ДИА, 2000. - 224 с. 15. Бородин, Ю.И. Очерки по клинической лимфологии /Ю.И. Бородин, В.А. Труфакин, М.С. Любарский //Новосибирск: Изд-во СО РАМН.-2001.-С.192 16. Бородин, Ю.И. Патогенетические подходы к лимфокоррекции в клинике / Ю. И. Бородин, М. С. Любарский, А. В. Ефремов .; Рос. акад. мед. наук. Сиб. отд-ние. Ин-т клин. и эксперим. лимфологии. - Новосибирск : Издво СибВО, 1997. - 183 с. 17. Бородин, Ю.И. Руководство по клинической лимфологии / Ю. И. Бородин, М. С. Любарский, В. В. Морозов. – М. : Мед. информ. агентство (МИА), 2010. - 208 с. 18. Бородин, Ю.И. Лимфокоррекция в клинической практике с позиции концепции многоуровневой детоксикации / Ю.И. Бородин, М.С. Любарский, А.А. Смагин. // Бюллетень СО РАМН. - 1999. - № 2. - С. 8–12. 19. Бородин, Ю.И. Реализация концепции многоуровневой лимфодетоксикации в клинической практике / Ю.И. Бородин, М.С. Любарский, А.А. Смагин, А.И. Шевела, В.В. Морозов. // Проблемы экспериментальной Материалы клинической международного и профилактической симпозиума. 28-29 лимфологии.- ноября, 2000г. – Новосибирск. - С. 58-60 20. Бородин, Ю.И. Частная анатомия лимфатической системы / Ю.И. Бородин, М.Р. Сапин, Л.Е. Этинген, В.Н. Григорьев, В.А. Труфакин, М.Д. Шмерлинг // Кожа, опорно-двигательный аппарат. – Новосибирск: Наука. 1995.- 157с. 21. Бородин, Ю.И. Очерки по клинической лимфологии / Ю.И.Бородин, В.А.Труфакин, М.С. Любарский под общ. ред. Ю.И.Бородина – Новосибирск: Изд-во СО РАМН.- 2001. – 192 с. 140 22. Буянов, В.М. Лимфология эндотоксикоза / В. М. Буянов, А. А. Алексеев. - М.: Медицина, 1990. - С. 70 -78. 23. Буянов, В.М. Лекарственное насыщение лимфатической системы / В.М. Буянов, К. Ю. Данилов, А. П. Радзиховский. - Киев : Наук. думка, 1991. - 136 c. 24. Варлан, Г.В. Факторы и шкалы оценки риска развития инфекционных осложнений у онкологических больных / Г.В. Варлан, И.Н. Петухова, Л.Д. Школьник //Хирург.-2007.-№9.-С.70-74. 25. Вельшер, Л. З. Клиническая онкология : избранные лекции : учеб. пособие / Л. З. Вельшер, Б. И. Поляков, С. Б. Петерсон. - М. : ГЭОТАРМедиа, 2009. - 496 с. 26. Владыка, А.С. Средние молекулы и проблема эндогенной интоксикации при критических состояниях различной этиологии / А. С. Владыка, Э. В. Левицкий, Л. П. Поддубная, Н. И. Габриэлян // Анестезиология и реаниматология. - 1987. - № 2. - С. 37-42. 27. Влияние продуктов культивирования опухолевых клеток различного гистогенеза на функциональную активность лимфоцитов крови человека в зависимости от чувствительности опухолевых биоптатов к ИЛ-2 / Н. М. Бережная, Е.В. Ковальчук, Е.В. Осипова, П.К. Бойченко, В.Ф. Коноваленко, Б.А. Толстопятов, А.М. Трембач, А.Н. Остапенко, Р.Б. Шиманская, В.С. Процык // Эксперим. онкология. - 1993. - № 3. - С. 46-51. 28. Волков, В. Е. Диагностика и лечение тяжелых послеоперационных осложнений : учеб. пособие / В. Е. Волков, С. В. Волков ; М-во образования Рос. Федерации, Чуваш. гос. ун-т им. И. Н. Ульянова. Чебоксары, 2002. – 307 с. 29. Выренков, Ю.Е. Актуальные проблемы лимфологии/ Ю.Е. Выренков.- М.: - 1981. – С.214. 30. Ганцев, Ш. Х. Руководство к практическим занятиям по онкологии : учеб. пособие / Ш. Х. Ганцев. - М. : МИА, 2007. - 416 с. 31. Гарин, А.М. Принципы и возможности современной эндокринной 141 терапии опухоли / А.М.Гарин. - М.: Медицина, 2000. – 47 с. 32. Гарин, А.М. Диссеминированный немелкоклеточный рак лёгкого: возможности лекарственной терапии в первой декаде XXI века / А.М.Гарин, Р.Ю.Насырова // Клиницист. -2011. -№ 3.- С. 86-95. 33. Горецкий, Б. А. Модифицирующее влияние сыворотки крови больных саркомами мягких тканей на продукцию и активность ИЛ-2 / Б. А. Горецкий, Н. М. Бережная, А. Ю. Паливец // Эксперим. онкология. - 1989. № 1. - С. 59-61. 34. Горецкий, Б. А. Продукция ИЛ-2 лимфоцитами периферической крови больных саркомами мягких тканей : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Горецкий Борис Арсентьевич . - Киев, 1987. - 26 с. 35. Григорьевская, З.В. Инфекционные осложнения у больных раком лёгкого // Клиницист. - 2011. - № 1.- С. 9-14. 36. Давыдов, М. И. Атлас по онкологии : учеб. пособие / М. И. Давыдов, Ш. Х. Ганцев. - М.: МИА, 2008. - 416 с. 37. Давыдов, М.И. Рак лёгкого / М.И. Давыдов, Б.Е. Полоцкий. - М.: Радикс, 1994.- 216 с. 38. Давыдов, М.И. Современные аспекты эпидемиологии, семиотики и лечения рака лёгкого / М.И. Давыдов, Б.Е. Полоцкий // Тер. арх. - 1990. - С. 58 – 63. 39. Данилин, А.В. Эффективность работы отделения реанимации и интенсивной терапии пульмонологического профиля / А.В. Данилин, М.Л. Штейнер // Казанский медицинский журнал. - 2011. - Т. 92. - № 4. - С. 590593. 40. Данилин, А.В. Структура сопутствующей внелегочной патологии у пациентов с тяжелой хронической обструктивной болезнью легких в пульмонологическом стационаре / А.В.Данилин, М.Л. Штейнер, И.И. Штейнер // Казанский медицинский журнал. - 2011. -Т. 3. - № 92.- С. 318-322. 41. Двойрин, В.В. Статистика рака лёгкого в России / В.В. Двойрин, Н.Н. Трапезников // Вестник Онкологического научного центра им. Н.Н. 142 Блохина.- 1996. -№2. - С. 3 – 12. 42. Джумабаев, С.У. Экспериментальное и клиническое обоснование лимфотропной антибиотикотерапии в хирургии / С.У. Джумабаев, В.М. Буянов, К.Ю. Данилов // Клиническая хирургия. - 1987. - №7. - С. 14-17. 43. Дробязгин, Е.А. Диагностика, профилактика и лечение болезней искусственного пищевода: автореф. дис. … докт. мед. наук 14.00.16 / Дробязгин Евгений Александрович. - Новосибирск, 2011. - 33 с. 44. Дробязгин, Е.А. Особенности течения воспалительного процесса у больных с абсцессами легких с использованием лимфотропной терапии : автореф. дис. … канд. мед. наук 14.00.16 / Дробязгин Евгений Александрович - Новосибирск, 2005. - 29 с. 45. Ефремов, А.В., Антонов, А.Р., Калиниченко, А.В. Лимфатическая система как регулятор метаболизма в медицине критических состояний // Проблемы лимфологии и эндоэкологии: тез. докл., Новосибирск, 1998. – С.121-123. 46. Жданов, Д.А. Патоморфология корней лимфатической системы в свете функции лимфообразования /Д.А.Жданов// Арх. патологии. – 1965. - № 6. – С. 3-13. 47. Зербино, Д.Д. Общая патология лимфатической системы // Д.Д. Зербино. - Киев.: Здоровь'я, 1974.- 160 с. 48. Зильбер А.П. Влияние анестезии и операции на основные функции организма. Операционный стресс и пути его коррекции / А.П. Зильбер.-М.:Медицина, 1994. - С.656. 49. Златни, Е.Ю. Динамика иммунологических показателей у больных раком лёгкого при комплексном лечении с применением фотохромотерапии / Е.Ю.Златни, А.И. Шихлярова, Е.А. Шейко, Г.З. Сергостьянц //Международный журнал экспериментального образования. 2013. -№ 10-1. - С. 84-87. 50. Змушко, Е.И. Клиническая иммунология: руководство для врачей / Е.И. Змушко, Е.С. Белозеров, Ю.А. Митин . – СПб.: 2001. - 576 с. 143 51. Иванова, В.Н. Лабораторная оценка тяжести синдрома эндогенной интоксикации и выбор метода детоксикации у хирургических больных / В.Н. Иванова, А.Н Обедин, Ю.В. Первушин // Клиническая лабораторная диагностика. - 1999. - № 11. - С. 33. 52. Бабышкина, Н.Н. Иммунологические параметры и уровень продукции цитокинов у больных с пролиферативными заболеваниями и раком молочной железы / Н.Н. Бабышкина, М.Н. Стахеева, Е.М. Слонимская, Н.В. Чердынцева, Е.Ю. Гарбуков // Цитокины и воспаление. – 2006. – Том 5, № 1. – С. 37-43. 53. Кальф-Калиф, Я.Я. О лейкоцитарном индексе интоксикации и его практическом значении / Я.Я. Кальф-Калиф // М.-Врачебное дело.-1-й 41.№1.-С. 31-36. 54. Карабанов, Г.Н. Синдром эндотоксикоза у онкологических больных в свете современных данных / Г.Н. Карабанов, И. И Огий, С. В Рудой, З. М Валеева // Здравоохранение. – 2000. - № 1-2. – С. 88-93. 55. Келина, Н.Ю. Методология доказательной биохимической оценки развития эндотоксикоза // Н.Ю. Келина, В.Г. Васильков, Н.В. Безручко // Вестник интенсивной терапии. - 2002. - № 4. - С. 13-17. 56. Келина, Н.Ю. Эндотоксикоз: методология оценки синдрома системного воспалительного ответа у больных с хирургической патологией: Монография / Н.Ю. Келина, В.Г.Васильков, Н.В. Безручко. - Пенза: Издательство ПГПУ, 2001. - 114 с. 57. Коломейцева, А.А. Эффективность ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) у больных распространенным немелкоклеточным раком лёгкого / А.А. Коломейцева, И.М.Гагарин, В.В Мочальникова, Н.Н. Мазуренко, В.А Горбунова // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, 2011.- Т. 22.- № 1. - С. 42-49. 58. Корытова, Л. И. Показания к лучевой терапии у больных раком ободочной кишки // Практическая онкология. - 2000. - №1. - С. 37. 59. Микролимфология / В.В. Куприянов, Ю.И. Бородин, Я.Л. 144 Караганов, Ю.Е. Выренков // М.: - Медицина, 1983. - 288 с. 60. Левин, Ю.М. Основы лечебной лимфологии / Ю.М. Левин// М.: Медицина.- 1986. – С.287. 61. Лимфокоррекция в клинической практике с позиции концепции многоуровневой детоксикации / Ю.И. Бородин, М.С. Любарский, А.А. Смагин // Бюллетень СО РАМН. - 1999. - № 2. - С. 8–12. 62. Лимфология / Ю.И Бородин, М.С. Любарский; под общ. ред. В.И. Коненкова. – Новосибирск: Издательский дом "Манускрипт", 2011.- 1104 с. 63. Лихтенштейн, А. В. Канцерогенез: эволюция представлений. Обзор / А. В. Лихтенштейн // Биохимия. - 2009. - № 4. - С. 437-447. 64. Локтионова, осложнений при О.В. Стратегия проведении профилактики хирургического инфекционных вмешательства в онкологическом стационаре / О.В.Лактионова, А.А. Невольских, О.И.Туркин // Хирург. - 2010.-№10.-С.69-77. 65. Лопаткин, Н.А. Эфферентные методы коррекции в медицине (теоретические и клинические аспекты экстракорпоральных методов лечения) / Н.А. Лопаткин, Ю.М. Лопухин // М.: Медицина,1989. – 352с. 66. Лимфотропные технологии при колоректальном раке / М.С. Любарский, В.И. Коненков, Ю.Э. Наров, В.В. Морозов, С.А.Фурсов // Новосибирск: Издательский дом "Историческое наследие Сибири", 2011.208 с 67. Марусанов, В.Е. Характеристика стадий эндогенной интоксикации/ В.Е. Марусанов// М.: Эфферентная терапия.-1995.-Т.1,№2.-С. 26-30. 68. Характеристика стадий эндогенной интоксикации / В.Е. Марусанов, В.А. Михайлович, И.А. Доманская, С.Л. Гуло // Эфферентная терапия. – 1995. – Т1, № 2. – С. 26-30. 69. Минимальные клинические рекомендации Европейского Общества Медицинской Онкологии (ESMO) / Редакторы русского перевода: С.А. Тюляндин, Д.А.Носов, Н.И. Переводчикова // М.-РОНЦ.-2009.-С.288. 145 70. Миронченко, М.Н. Органосохраняющие операции как этап комбинированного и комплексного лечения немелкоклеточного рака лёгкого (литературный обзор) // М.Н.Миронченко, Вестник Южно-Уральского А.В.Важенин, А.А.Лукин // государственного университета. Серия: Образование, здравоохранение, физическая культура. - 2011. - № 26 (243). С. 58-61. 71. Морозов, В.В. Новые методы регионарной лимфотропной терапии/ В.В. Морозов, А.А. Ракитин // Консилиум: Медико- фармацевтический журнал. -2001.-№ 3.- С. 10-17. 72. Назаров, И.П. Стресс-протекция в анестезиологии / И.П. Назаров, Е.В. Волошенко, Д.В. Островский, П.В. Пругов // Омск, 2002. – 364 с. 73. Наров, Ю.Э. Лимфотропные и сорбционные технологии в коррекции эндотоксикоза при раке толстой кишки и молочной железы: автореф. дис. … д-ра мед. наук / Юрий Эммануилович Наров. - Новосибирск, 2004. - 288 с. 74. Наров, Ю.Э. Методы клинической лимфологии в онкологии / Ю.Э. Наров, М.С.Любарский, В.И.Коненков, В.В.Морозов // Издательский дом «Историческое наследие Сибири». - Новосибирск.: 2010. - 216 с. 75. Николаев, В.Г. Теоретические основы и практическое применение метода энтеросорбции / В.Г. Николаев, В.В Стрелко, Ю.Ф Коровин // Сорбционные методы детоксикации и иммунокоррекции в медицине: тез. докл. - Харьков. - 1982.- С. 112-114. 76. О возможности молекулярно-генетического тестирования онкологических больных / А. Х. Сабиров, А. А. Шайн, Н. М. Федоров, З. Г. Кадагидзе // Восьмой съезд онкологов Армении. - Ереван, 2008. - С. 85-87. 77. Огнев, Б.В. Лимфатическая система в норме и патологии // Лимфатическая система в эксперименте и клинике. - М. - 1971. - С. 11 -22. 78. Онкология : клинические рекомендации / под ред. В. И. Чиссова, С. Л. Дарьяловой // М.: ГЭОТАР-Медиа,2006. - 720 с. 146 79. Онкология: нац. рук. [Электрон. ресурс] / под ред. В. И. Чиссова [и др.]. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 1072 с. 80. Ордуханян, З.С. Активность антиоксидантной защиты в раннем послеоперационном периоде у детей, больных нефробластомой / З.С. Ордуханян, Э.Г. Горожанская, Э.Г. Салтанов // Вопр. онкологии. – 2000. – Т. 46, № 4. – С. 407-409. 81. Особенности иммунного статуса у больных с разной эффективностью предоперационной химиотерапии / Я. В. Кухарев, А. В. Дорошенко, Н. А. Таривановская, Ю. Л. Кокорина // Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии : материалы регион.конф. // Сиб. онкол. журн. - 2009. - Прил. № 1. - С. 117-118. 82. Панченков, Р.Т. Лимфостимуляция / Р.Т. Панченков, Ю.Е. Выренков, И.И. Сильманович // М.: Медицина, 1986. - С. 240. 83. Патогенетические подходы к лимфокоррекции в клинике / Ю.И. Бородин, М.С. Любарский, А.В. Ефремов // Новосибирск.- 1997. – С.182. 84. Переводчикова, Н.И. Место химиотерапии в системе лечения онкологических больных и выбор терапевтической тактики // Современная онкология. – 2001. – Т. 3. - № 2. 85. Переводчикова, Н.И. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний/ под ред. Н.И. Переводчиковой //М.: Практическая медицина. 2005. - С. 697. 86. Платонов, А.Е. Статистический анализ в медицине и биологии: задачи, терминология, логика, компьютерные методы / А.Е. Платонов // М.: Издательство РАМН.- 2000. – С.52. 87. Поликар, А. Физиология и патология лимфоидной системы / А. Поликар // М.: Медицина.- 1965. - С. 210. 88. Сравнительный анализ эпигенетических и белковых маркеров в крови больных немелкоклеточным раком лёгкого / А.А.Пономарева, Е.Ю Рыкова, Н.В. Чердынцева, Т.Э. Скворцова, А.Ю. Добродеев, Н.В. Литвяков, А.А..Завьялов, , С.А. Тузиков, В.В. Власов, П.П. Лактионов // Сибирский 147 онкологический журнал, 2011. - № 5.- С. 40-45. 89. Молекулярно-генетические маркёры в диагностике рака лёгкого / А.А.Пономарева, Е.Ю Рыкова, Н.В. Чердынцева, Е.Л .Чойнзонов, В.В. Власов, П.П. Лактионов// Молекулярная биология, 2011. - Т. 45. - № 2. - С. 203-217. 90. Поспелова, Т.И. Синдром эндотоксикоза в гематологии и онкологии. Методы коррекции / Т.И. Поспелова, А.В. Мишенина, А.П. Фурман //Новосибирск.-1999.-С.22. 91. Практическая онкология :избр. лекции / под ред. ред. С. А. Тюляндина, В. М. Моисеенко. - СПб. : Центр ТОММ, 2004. - 784 с. 92. Сайнога, Т.В. Роль белков-регуляторов клеточного цикла в опухолевой прогрессии карциноидов лёгкого / Т.В. Сайнога, А.А.Славинский // Кубанский научный медицинский вестник.- 2012.- № 3 (132). -С. 129-131. 93. Соломенников, А.В. Оценка эндогенной интоксикации и риска послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений у больных раком толстой кишки / А.В. Соломенников, Э.Г. Топузов, И.В. Станчиц // Новосибирск.- 2002. - № 3. – С. 41-47. 94. Соломенников, А.В. Оценка эндогенной интоксикации и риска послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений у больных раком толстой кишки / А.В. Соломенников, Э.Г. Топузов, И.В. Станчиц // Эфферентная медицина. – 2002. - № 3. – С. 41-47. 95. Состояние онкологической помощи населению России в 2011 году // Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой; М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздравсоцразвития России, 2012. - 240 с. ISBN 978-5-85502-170-7 96. Спас, В.В. Методы оценки синдрома эндогенной интоксикации и эффективности эфферентной терапии / В.В. Спас, С.А. Павлович, И.И. Степуро // Эфферентная терапия. - 1999. -Т.5.- №1. - С. 50-53. 97. Спиженко, Ю.П. Лимфатическая система в условиях воспаления 148 и хирургической агрессии // Клиническая хирургия. - 1990. - № 6.- С.44-46. 98. Спиженко, Ю.П., Способы антеградной нодулолимфатической терапии. / Ю.П. Спиженко, А.Е. Дубицкий, Г.Г. Шевколенко, Г.Л. Цегельник // Клин. Хирургия, 1992. - № 7. - С. 71-73. 99. Стариков, В.И. Роль онкомаркёров в прогнозе, лечении и выживаемости больных раком лёгкого / В.И. Стариков, С.Н. Басилайшвили // Архив клiнiчноi та експериментальноi медицини, 2013. -Т. 22.- № 1.-С. 112 115. 100. Стратегические подходы превентивной онкологии / А. Х. Сабиров // Радиология - наука и практика : материалы 3-го Евразийского радиол. форума. - Астана, 2009. - С. 33-37. 101. Сушк, А.А. Хирургическое лечение рака легкого / А.А. Сушко, С.Э. Савицкий, М.А. Можейко, А.В. Черний, П.В. Голышко // Журнал Гродненского государственного медицинского университета, 2011. № 2 (34).- С. 65-67. 102. Телетаева , Г. М. Цитокины и противоопухолевый иммунитет / Г. М. Телетаева // Практ. онкология. - 2007. - № 4. - С. 211-218. 103. Трахтенберг, А.Х. Рак лёгкого / А.Х.Трахтенберг.- М.: Медицина, 1987.- 304с. 104. профилактике Фурсов, С.А. Сорбционные и лимфотропные технологии в и лечении инфекционных осложнений и коррекции эндотоксикоза в послеоперационном периоде при колоректальном раке: автореф. дис. … докт. мед. наук / Сергей Александрович Фурсов. Новосибирск, 2006. – С. 299. 105. Фурсов, С.А. Эндотоксикоз и его коррекция при адъювантной полихимиотерапии у больных раком толстой кишки: Дисс. … канд. мед. Наук / Сергей Александрович Фурсов. – Новосибирск, 2003. – 155 с. 106. Хомяков, Г.К. Индекс эффективности кровообращения (ИЭК) как показатель функционального состояния сердечно-сосудистой 149 ситемы / Г.К. Хомяков, И.М. Утяшева. // Учёные записки университета им. П.Ф. Лесгафта, 2011. - Т. 75.- № 5.- С. 125-128. 107. Чернышенко, Л.В. Лимфатическая система в норме и при патологии / Л.В. Чернышенко, А.А. Сушко // Киев: Здоров я, 1973. - 200 с. 108. Чикинев, Ю.В. Результаты применения непрямой лимфотропной терапии в лечении больных рубцовыми сужениями пищевода / Ю.В. Чикинев, А.Р. Антонов, А.В. Коробейников // Бюллетень Восточносибирского научного центра СО РАМН – 2004. – № 5. – С. 20-21. 109. Чикинев, Ю.В. Роль непрямой лимфотропной терапии в улучшении питательного статуса больных рубцовыми сужениями пищевода / Ю.В. Чикинев, А.Р. Антонов, М.С. Любарский // Вестник новых медицинских технологий – 2004.- N 2. – С.15-16. 110. Шалимов, С.А. Природа и механизмы действия эндогенной интоксикации / С.А. Шалимов, В.В. Рыбачков, Э.В. Малафеева // Клиника и лечение эндоинтоксикации при острых хирургических заболеваниях. – Ярославль, 1986. – С. 5-43. 111. Шелестюк, П.И. Перитонит / П.И. Шелестюк, Е.М. Благитко, А.В. Ефремов // Новосибирск: Наука, 2000. – 302 с. 112. Шойхет, Я.Н. Эффективность применения плазмафереза с возмещением плазмопотери криосупернатантной фракцией плазмы у больных с гнойно-деструктивными заболеваниями лёгких / Я.Н. Шойхет, И.П. Рощев, М.К. Сыздыкбаев // Сибирский медицинский журнал.- 2012. -Т. 27.- № 4.- С. 55-60. 113. Экспрессия генов эндогенных биорегуляторов - цитокинов и нейропептидаорексина - в условиях стрессорного воздействия и введения иммуномодулирующего препарата Деринат / Г. М. Алешина с соавт. // Цитокины и воспаление. - 2009. - № 1. - С. 18-22. 114. Эндолимфатическая полихимиотерапия злокачественных новообразований / Под ред. А.К. Панкова. - М.: Медицина, 1976. - 185 с. 115. Юрин, А. Г. Множественный 150 колоректальный рак // Вопросы онкологии. – 2003. - № 4. – Т. 49. Юхтин, В.И. Хирургия ободочной кишки / В.И. Юхтин // М.: Медицина, 1988. - С. 227 - 229. 116. Ярема, И.В. Трансфузия лимфы и ее компонентов./ И.В. Ярема, Б.М Буртаев // М.: Медицина.- 1995.- С.235. 117. Abulait, A. Interaction between non-small-cell lung cancer cells and fibroblasts via enhancement of TGF-β signaling by IL-6 / A. Abulaiti, Y. Shintani, S. Funaki, T. Nakagiri, M. Inoue, N. Sawabata, M. Minami, M. Okumura // Lung Cancer. - 2013 Nov;82(2):204-13. doi: 10.1016/j.lungcan.2013.08.008. Epub 2013 Aug 19. 118. And, K. Possible role for tocilizumab, an anti-interleukin-6 re- ceptor antibody, in treating cancer cachexia / K. Ando, F. Takahashi, S. Motojima, K. Nakashima, Nl. Kaneko // J Clin Oncol. 2013;31:e69–72. 119. Bergman, T. A prospective study of infections in lung cancer patients admitted to the hospital / T. Bergman, J.P.Sculier, J. Klastersky // Chest 2003; 124: 1: 114-120. 120. Bhat, IA. Lack of association of a common polymorphism in the 3' -UTR of interleukin 8 with non small cell lung cancer in Kashmir / IA. Bhat, A.A. Pandith, B.A. Bhat, N.A. Naykoo, I. Qasim, R. Rasool, S.A. Aziz, Z.A.Shah // Asian Pac J Cancer Prev. 2013;14(7):4403-8. 121. Blay, J. Serum level of П,- 6 as а prognosis factor in metastatic renal cell carcinoma / J. Blay, S. Hegrier, V. Combaret // Cancer Res. - 1992. Vol. 52, № 12. - P. 3317-3323. 122. Bobocea, AC. Minimally invasive surgery in cancer / A.C. Bobocea, B. Trandafir, C. Bolca, Cordoş // Immunological response. Chirurgia (Bucur), 2012 - 107(2):154-7. 123. Bonnefont-Rousselot, D. Aging and oxidative stress. Which po- tential markers? / D.Bonnefont-Rousselot, P.Therond, J.L. Beaudeux // Ann BiolClin (Paris). – 2001. – № 4. – P. 453-459. 151 124. Brown, J.S. Age and the treatment of lung cancer / J.S. Brown, D. Eraut, C. Trask // Thorax 1996; 51: 564-568. 125. Buyse, M. Relation between tumor response to first-line chemo- therapy and survival in advansed colorectal cancer: a meta-analysis / M. Buyse, P.Thirion, R.W. Carlson // Lancet. – 2000. – V. 356. – P. 373-378. 126. Canessa, C.E. Anatomic study of lateral pelvic lymph nodes: implications in the treatment of rectal cancer / C.E. Canessa, L.M. Miegge, J. Bado // Dis Colon Rectum. – 2004. – V. 47(3). – P. 297-303. 127. J.R. Casley-Smith, J.R. The lymphatic system in inflammation / Casley-Smith // In: The inflammatory process, 2nd ed., V.2, 1973. - Р. 161- 204. 128. Casley-Smith, J.R. «Prelymphatic»: a question of terminology? / J.R. Casley-Smith //Experientia. – 1982. – V. 38(9). – P. 1123-1124. 129. Castenholz, A. Structural picture and mechanism of action of the «initial lymph system» / A.Castenholz // Z Lymphol. – 1984. – V. 8(2). – P. 55-64. 130. Castenholz, A. New knowledge of the structural principle of lymph formation / A.Castenholz, H.Zoltzer // Z Lymphol. – 1989. – V. 13(1). – P. 23-31. 131. Cata, JP. A. Effects of surgery, general anesthesia, and periop- erative epidural analgesia on the immune function of patients with non-small cell lung cancer / JP. Cata, M. Bauer, T. Sokari, MF. Ramirez, D. Mason, G. Plautz, . // J. Clin Anesth. 2013 Jun;25(4):255-62. doi: 10.1016/j.jclinane.2012.12.007.Epub 2013, May7. 132. Chang, CH. Circulating interleukin-6 level is a prognostic marker for survival in advanced nonsmall cell lung cancer patients treated with chemotherapy. / CH. Chang, CF. Hsiao, YM. Yeh, GC. Chang, YH. Tsai // Int J Cancer. 2013;132:1977–1985. 133. Cui, X. IL-4 regulates COX-2 and PGE2 production in human non-small cell lung cancer./ X. Cui, SC. S. Yang,. N.Sharma, SM. Heuze-Vourc'h, 152 // Biochem Biophys Res Commun. 2006 May 19;343(4):995-1001 134. D'Orazio, A. I. Highlights from : 38th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, Orlando, Florida, May 18-21, 2002 / A. I. D'Orazio, J. O'Shaughnessy // Clin. Breast Cancer. - 2002. - Vol. 3, № 2. - P. 11761183. 135. Dougan, M. A dual role for the immune response in a mouse model of inflammation-associated lung cancer / M. Dougan, D. Li, D. Neuberg, M. Mihm, P. Googe // J Clin Invest. 2011; 121:2436–2446. 136. Du, YJ. Sputum interleukin-6, tumor necrosis factor-α and Sali- vary cortisol as new biomarkers of depression in lung cancer patients / YJ. Du, HY. Zhang, B. Li, X.Wu, Lv YB, HL. Jin, Cao YX, Sun J, Luo QL, Gong WY, Liu BJ, Wu JF, Shi SX, Dong JC // Prog. Neuropsychopharmacol Biol. Psychiatry. 2013 Dec;47:69-76. doi: 10.1016/j.pnpbp.2013.08.004. Epub 2013 Aug 19. 137. Elias, R.M. Decreased lymphatic pumping after intravenosus endotoxin administration in sheep / R.M. Elias, M.G. Johnston, A. Hayashi // Amer. J. Physiol. - 1987. - V. 253. - № 6. - P. 1349-1357. 138. Erinjeri, JP. Image-guided thermal ablation of tumors increases the plasma level of interleukin-6 and interleukin-10 / JP. Erinjeri, CT. Thomas, A. Samoilia, M. Fleisher, M. Gonen, CT. Sofocleous, RH. Thornton, RH. Siegelbaum, AM. Covey, LA. Brody, W Jr. Alago, M. Maybody, KT. Brown, GI .Getrajdman, SB. Solomon // J Vasc Interv Radiol. 2013 Aug;24(8):1105-12. doi: 10.1016/j.jvir.2013.02.015. Epub 2013 Apr 10. 139. Evan, G. The future of cancer therspy / G. Evan // Dis. Models Mech. - 2008. - Vol. 1, № 2-3. - P. P. 90-93. 140. Fearon, К. С. Н. Elevated circulating IL-6 in associated with an acute phase response but reduced fixed hepatic protein synthesis in patients with cancer / К. С. Н. Fearon, D. Mcmillan, T. Preston // Аnn. Surg. - 1991. - Vol. 213, № 1. - P. 26-32. 141. Gioulbasanis, I. Baseline plasma levels of interleukin-8 in stage 153 IV non-small-cell lung cancer patients: relationship with nutritional status and prognosis / I. Gioulbasanis, A. Patrikidou, K. Kitikidou, K. Papadimitriou, PJ. Vlachostergios, C. Tsatsanis, AN. Margioris, CN. Papandreou, D. Mavroudis, V.Georgoulias // Nutr Cancer. 2012;64(1):41-7 142. Graves, E.E . The tumor microenvironment in non-small-cell lung cancer / E.E. Graves, A. Maity, Le QT. // Semin Radiat Oncol, 2010 Jul;20(3):156-63. 10.1016/j.semradonc.2010.01.003. 143. Guo, Y. Interleukin-6 signaling pathway in targeted therapy for cancer / Y. Guo, F. Xu, TJ. Lu, Z. Duan, Z.Zhang // Cancer Treatment Reviews. 2012;38:904–910. 144. Harvey, J.C. Lung cancer and other selected topics in thoracic oncology / J.C.Harvey, E.J. Beattie // Semin Surg Oncol. - 1993; 9: 71 — 162. 145. Hingorani, AD. Interleukin-6 Receptor Mendelian Randomisa- tion Analysis (IL6R MR) Consortium. The interleukin-6 receptor as a target for prevention of coronary heart disease: a mendelian randomisation analysis / AD. Hingorani, JP. Casas // Lancet. 2012;379:1214–1224. 146. Hsu, HS. Mesenchymal stem cells enhance lung cancer initia- tion through activation of IL-6/JAK2/STAT3 pathway. / HS. Hsu, JH. Lin, TW. Hsu, K. Su, CW. Wang // Lung Cancer, 2012;75:167–177. 147. Iglesias, М. Interleukin-6 and IL-6-soluble receptor regulate proliferation of normal, human papilloma-virus-immortalized, and carcinomaderived cervical cells in vitro / M. Iglesias, G. Plarman, C. Woodworth // Am. J. Pathol. - 1995. - Vol. 146, № 4. - P. 944-952. 148. IL-2-receptor b and gsubunitis: ligand binding and cooperativity / K. Johnson // Eur. CytokinNetw. - 1994. - Vol. 5, № 1. - P. 23-34. 149. IL-6, IL-12 and IFN-g in regulation of tumor growth and devel- opment of cancer cachexia in а tumor model with systemic inflammation / C. Svanberg // Eur. Cytokine Netw. - 1998. - Vol. 9, № 3. - P. 63. 150. Inflammation and cancer: How hot is the link? / B. Aggarwal // Biochem. Pharmacol. - 2006. - Vol. 72, № 11. - P. 1605-1621. 154 151. Interleukin-4 blood concentrations in early and metastatic hu- man solid neoplasms / P. Lissoni // Int. J. Biol. Markers. - 1997. - Vol. 12, № 2. P. 75-78. 152. Ishiguro, Y. Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibition up-regulates interleukin-6 in cancer cells and induces subsequent development of interstitial pneumonia. / Y. Ishiguro, H. Ishiguro, H..Miyamoto // Oncotarget. 2013;4:550–559. 153. Ishiguro, Y. Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibition up-regulates interleukin-6 in cancer cells and induces subsequent development of interstitial pneumonia / Y. Ishiguro, H. Ishiguro, H. Miyamoto // Oncotarget. 2013 Apr;4(4):550-9. 154. Jemal, A. Global cancer statistics. / A. Jemal, F. Bray, MM .Center, J. Ferlay, E. Ward, D.Forman // CA Cancer J Clin. 2011;61:69–90. 155. Jeon, HS. A common polymorphism in pre-microRNA-146a is associated with lung cancer risk in a Korean population / HS. Jeon, YH. Lee, SY. Lee, JA. Jang, YY. Choi, SS. Yoo, WK. Lee, JE. Choi, JW. Son, YM. Kang, JY. Park // Gene. 2014 Jan 15;534(1):66-71. doi: 10.1016/j.gene.2013.10.014. 156. Kelly, RJ. Lung cancer vaccines. // RJ. Kelly, G. Giaccone // Cancer J. -2011. - Sep-Oct;17(5):302-8 157. Kim, HJ. Pathophysiological role of hormones and cytokines in cancer cachexia. / HJ. Kim, J. Yun, KH. Kim, SH. Kim, SC. Lee, SB. Bae, CK. Kim, NS. Lee, KT. Lee, SK. Park, JH. Won, HS. Park, DS. Hong // J Korean Med Sci. 2012 Feb;27(2):128-34. Epub 2012 Jan 27. 158. Kim, SH. Induction of cytokines and growth factors by rapamy- cin in the microenvironment of brain metastases of lung cancer. / SH. Kim, JE. Lee, SH. Yang, SW. Lee // Oncol Lett. 2013;5:953–958. 159. Kim, SM. Activation of IL-6R/JAK1/STAT3 signaling induces de novo resistance to irreversible EGFR inhibitors in non-small cell lung cancer with T790M resistance mutation. / SM. Kim, OJ. Kwon, YK. Hong, JH. Kim, F. Solca, SJ. Ha, RA. Soo, JG. Christensen, JH. Lee, BC. Cho // Molecular Cancer 155 Therapeutics. 2012;11:2254–2264. 160. Kita, H. Does postoperative serum interleukin-6 influence early recurrence after curative pulmonary resection of lung cancer?/ H. Kita, Y. Shiraishi, K. Watanabe, K. Suda, K. Ohtsuka // Ann Thorac Cardiovasc Surg. 2011;17:454–460. 161. Kita, H. Does postoperative serum interleukin-6 influence early recurrence after curative pulmonary resection of lung cancer? / H. Kita, Y. Shiraishi, K. Watanabe, K. Suda, K. Ohtsuka, Y. Koshiishi, T. Goya // Ann Thorac Cardiovasc Surg. 2011;17(5):454-60. 162. Kiwic, G. The central nervous system and the lymphatic sys- tem. Lymphatic drainage of the cerebrospinal fluid / G.Kiwic, K.Slusarczyk, R. Slusarczyk // NeurolNeurochir Pol. – 1998. – V. 32(3). – P. 633-641. 163. Kiyohara, C. Genetic polymorphisms involved in the inflamma- tory response and lung cancer risk: A case-control study in Japan / C. Kiyohara, T. Horiuchi, K. Takayama, Y. Nakanishi // Cytokine. 2014 Jan;65(1):88-94. doi: 10.1016/j.cyto.2013.09.015. 164. Klopp, AH. Concise review: Dissecting a discrepancy in the lit- erature: do mesenchymal stem cells support or suppress tumor growth? / AH. Klopp, A. Gupta, E. Spaeth, M. Andreeff, F 3rd.Marini//Stem Cells. 2011;29:11–9. 165. Koh, E. Significance of the correlation between the expression of interleukin 6 and clinical features in patients with non-small cell lung cancer / E. Koh, T. Iizasa, H. Yamaji, Y. Sekine, K. Hiroshima //Int J Surg Pathol. 2012;20:233–239. 166. Krautwald, S. IL-1b activates the SAPK signaling pathway ш CD4+ and macrophages / S. Krautwald // J. Immunol. - 1998. - Vol. 160, № 12. P. 5874-5879. 167. Lagiou, P. Inflammatory biomarkers and risk of lung cancer / P. Lagiou, D. Trichopoulos // J Natl Cancer Inst. 2011;103:1073–1075. 168. Lengacher, CA. A pilot study evaluating the effect of mindful- ness-based stress reduction on psychological status, physical status, salivary corti156 sol, and interleukin-6 among advanced-stage cancer patients and their caregivers. / CA. Lengacher, KE. Kip, M. Barta, J. Post-White, PB. Jacobsen //J Holist Nurs. 2012; 30:170–185. 169. Li, C. Current evidences on IL1B polymorphisms and lung cancer susceptibility: a meta-analysis/ C. Li, C.Wang // Tumour Biol. 2013 Jun 20. [Epub ahead of print] 170. Lim, WY. Polymorphisms in inflammatory pathway genes, host factors and lung cancer risk in Chinese female never-smokers / WY. Lim, Y. Chen, SM. Ali, KL. Chuah, P. Eng // Carcinogenesis. 2011;32:522–529. 171. Lin, JT. Colon cancer mesenchymal stem cells modulate the tumorigenicity of colon cancer through interleukin 6 / JT. Lin, JY. Wang, MK. Chen, HC. Chen, TH. Chang, BW. Su, PJ. Chang // Exp Cell Res. 2013 Aug 15;319(14):2216-29. doi: 10.1016/j.yexcr.2013.06.003. Epub 2013 Jun 7. 172. Local expression of cytokines in human colorectal carcinoma: evidence of specific interleukin-6 expression / D. Piancatelli // J. Immunother. 1999. - Vol. 22, № 1. - P. 25-32. 173. Lu, X. Evaluation of serum cytokines in small cell lung cancer and its clinical significance / X. Lu, X. Yang, Y. Yang, X. Gu, L. Liao, D. Wang // Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2012;15(1):11-6. 174. Lu, С. Interleukin 6 : а fibroblast-derived growth inhibitor of human melanoma cells from early but not advanced stage of tumor progression / C. Lu, M. Vickers, R. Kerbel // Рroc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1992. - Vol. 89. - P. 9215-9219. 175. Ludovini ,V. Optimization of patient selection for EGFR-TKIs in advanced non-small cell lung cancer by combined analysis of KRAS, PIK3CA, MET, and non-sensitizing EGFR mutations./ V. Ludovini, F. Bianconi, L. Pistola, V. Pistola, R. Chiari, R. Colella, G. Bellezza, FR. Tofanetti, A .Siggillino, E. Baldelli, A. Flacco, D. Giuffrida, A. Sidoni, L. Crinò // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 2012;69:1289–1299. 176. Machiavelli, M.R. Double modulation of 5-fluorouracil by tri157 metrexate and leucovorin in patients with advanced colorectal carcinoma / M.R..Machiavelli, S G.alum, J.E. Perez // Am J ClinOncol. – 2004. – V. 27(2). – P. 149-154. 177. Menon, A.G. Immune system and prognosis in colorectal can- cer: a detailed immunohistochemical analysis / A.G. Menon, Janssen-van, C.M. Rhijn, H. Morreau // Lab Invest. – 2004. – V. 84(4). – P. 493-501. 178. Modulations of the effector function and cytokine production of human lymphocytes by secreted factors derived from colorectal-carcinoma cells / I. Luo // Int. J. Cancer. - 1997. - Vol. 72, № 1. - P. 142-148. 179. Mroczko, B. Selected hematopoietic cytokines in patients with colorectal cancer/ B.Mroczko, S.Lawicki, M. Szmitkowski // Pol MerkuriuszLek. – 2003. – V. 15(89). – P. 416-419. 180. O’Donoghue, RJ. Genetic partitioning of interleukin-6 signal- ling in mice dissociates Stat3 from Smad3-mediated lung fibrosis. / RJ. O’Donoghue, Knight DA, CD. Richards, CM. Prêle, HL. Lau // EMBO Mol Med. 2012;4:939–951. 181. Oh, K. Transglutaminase 2 facilitates the distant hematogenous metastasis of breast cancer by modulating interleukin-6 in cancer cells./ K .Oh, E. Ko, HS. Kim, AK. Park, HG. Moon // Breast Cancer Res. 2011;13:R96. 182. Ohishi, W. Serum interleukin-6 associated with hepatocellular carcinoma risk: a nested case-control study / W. Ohishi, JB. Cologne, S. Fujiwara, G. Suzuki, T. Hayashi, Y. Niwa, M. Akahoshi, K. Ueda, M. Tsuge, K. Chayama // Int J Cancer. 2014 Jan 1;134(1):154-63. doi: 10.1002/ijc.28337. Epub 2013 Jul 16. 183. O'Shaughnessy, J. A. Management of Febrile Neutropenia and Cardiac Toxicity in the Adjuvant Treatment of Breast Cancer / J. A. O'Shaughnessy // Clin. Breast Cancer. - 2008. - Vol. 8, № 1. - P. 309-313. 184. Ostenstad, В. Soluble IL-2 receptor levels in patients with ma- lignant melanoma and renal cell cancer / B. Ostenstad // ActaOncologica. - 1992. Vol. 31, № 4. - P. 413-415. 158 185. Park ,SY. Immune response after systematic lymph node dissec- tion in lung cancer surgery: changes of interleukin-6 level in serum, pleural lavage fluid, and lung supernatant in a dog model / SY. Park, DJ. Kim, A. Aldohayan, I. Ahmed, S. Husain, Al Rikabi A, A. Aldawlatly, Al Obied O, W. Hajjar, Al S. Nassar. //World J Surg Oncol. 2013 Oct 10;11(1):270. doi: 10.1186/1477-7819-11270. 186. Pecking A.P. Tests and imaging of the lymphatic system/ A.P. Pecking, J.P. Desprez-Curely, R.V. Cluzan // Rev Med Interne. – 2002. – V. 23. – Suppl. 3. – P. 391s-397s. 187. Pine, SR. Increased levels of circulating interleukin 6, interleu- kin 8, C-reactive protein, and risk of lung cancer. / SR. Pine, LE. Mechanic, L. Enewold, AK. Chaturvedi, HA. Katki //J Natl Cancer Inst. 2011;103:1112–1122. 188. Pu, Q. Immune functions of patients following lobectomy for lung cancers: a comparative study between video-assisted thoracoscopic surgery and posterolateral thoracotomy / Q. Pu, L. Ma, JD. Mei, YK. Zhu, GW. Che, YD. Lin, Z. Wu, Y. Wang, YL. Kou, JJ. Yang, LX. Liu // Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2013 Jan;44(1):126-9. 189. Rabinowits, G. Overcoming resistance to EGFR inhibitor in head and neck cancer: A review of the literature / G. Rabinowits, RI. Haddad // Oral Oncology.- 2012.- 48:1085–1089. 190. Rafrafi, A. Association of IL-8 gene polymorphisms with non small cell lung cancer in Tunisia: A case control study / A. Rafrafi, B. Chahed , S. Kaabachi, W. Kaabachi, H. Maalmi, K. Hamzaoui, FH. Sassi // Hum Immu- nol. 2013 Oct;74(10):1368-74. doi: 10.1016/j.humimm.2013.06.033. Epub 2013 Jul 2. 191. Rojas, A. IL-6 promotes prostate tumorigenesis and progression through autocrine cross-activation of IGF-IR. / A. Rojas, G. Liu, I. Coleman, PS. Nelson, M. Zhang // Oncogene. 2011; 30:2345–2355. 192. Romagnani, S. Human ТН1 - ТН2 subsets : Eppur si muove! / S. Romagnani // Eur. J. Cancer. - 1994. - Vol. 5, № 1. - P. 117-122. 159 193. Rybojad, P. Surgery decreases number of cells secreting cyto- toxic mediators and increases secretion of interleukin 10 in patients with lung cancer / P. Rybojad, A. Jabłonka, B. Wilczyńska, J. Tabarkiewicz // Eur J Surg Oncol. 2013 Nov;39(11):1269-77. doi: 10.1016/j.ejso.2013.07.083. Epub 2013 Jul 29. 194. Sakuyama, T. Home chemotherapy by concomitant UFT + Leu- covorin (po.) in postoperative colorectal cancer patients assessed with Dukes D and curability C colorectal cancer / T. Sakuyama, M. Yokoyama, M. Ogawa //Gan To Kagaku Ryoho. – 2004. – V. 31(5). – P. 771-775. 195. Schafer, ZT. IL-6 involvement in epithelial cancers / ZT. Schafer, , JS. Brugge // J Clin Invest. 2007 - 117(12) :3660-3. 196. Seike, T. Interaction between lung cancer cells and astrocytes via specific inflammatory cytokines in the microenvironment of brain metastasis / T. Seike, K. Fujita, Y. Yamakawa, MA. Kido, S. Takiguchi // Clin Exp Metastasis. 2011;28:13–25. 197. Sen, M. Targeting Stat3 abrogates EGFR inhibitor resistance in cancer / M. Sen, S. Joyce, M. Panahandeh, C. Li, SM. Thomas, J. Maxwell, L. Wang, WE. Gooding, DE. Johnson, JR.Grandis // Clinical Cancer Research. 2012;18:4986–4996. 198. Sherr, C.J. The Pezcoller Lecture: Cancer Cell Cycles Revisited // Cancer Res. – 2000. – V. 60. – P. 3689-3695. 199. Shiels, MS. Circulating Inflammation Markers and Prospective Risk of Lung Cancer / MS. Shiels, RM. Pfeiffer, A. Hildesheim, EA. Engels, TJ. Kemp, JH. Park, HA. Katki, J. Koshiol, G. Shelton, NE. Caporaso, LA. Pinto, AK.Chaturvedi // J Natl Cancer Inst. 2013 Nov 18. [Epub ahead of print] 200. Song, L. JAK1 activates STAT3 activity in non-small-cell lung cancer cells and IL-6 neutralizing antibodies can suppress JAK1-STAT3 signaling. / L. Song, B. Rawal, JA. Nemeth, EB.Haura //Mol Cancer Ther. 2011;10:481–494. 201. MK, Andersson, Å. Myeloid suppressor cells and immune modulation in lung cancer. / MK, Å. Andersson, L. Zhu, M. Harris-White, JM. Lee, S. Dubinett, S. Sharma // Immunotherapy. 2012 Mar;4(3):291-304. 160 202. Stenmark, MH. Combining physical and biologic parameters to predict radiation-induced lung toxicity in patients with non-small-cell lung cancer treated with definitive radiation therapy. / MH. Stenmark, XW. Cai, K. Shedden, JA. Hayman, S. Yuan // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012; 84:e217–222. 203. Suresh, К. Defective interleukin-2R gene expression in gastric carcinoma patients / K. Suresh, K. Jayavardhanan, D. Vasudevan // Immunol. Invest. - 1995. - Vol. 24, № 4. - P. 565-573. 204. Tas, F. Serum vascular endothelial growth factor (VEGF) and interleukin-8 (IL-8) levels in small cell lung cancer. / F. Tas, D. Duranyildiz, H. Oguz, H. Camlica, V. Yasasever, E.Topuz // Cancer Invest. 2006 AugSep;24(5):492-6. 205. Tawara, K. Clinical significance of interleukin (IL)-6 in cancer metastasis to bone: potential of anti-IL-6 therapies / K. Tawara, Oxford JT, Jorcyk CL. // Cancer Manag Res. 2011;3:177–189. 206. Tests and imaging of the lymphatic system/A.P. Pecking // Rev Med Interne. – 2002. – V. 23. – № 3. – P. 391-397. 207. The cytokine production cancer: IL-1a, IL-1b, IL-2, IL-б, TNFa and soluble IL2R in the serum and in the PBMC culture supernatants in а serums of 90 cancer patients / O. Mantovani // Eur. Cytokin Netw. - 1996. - Vol. 5, № 2. P. 230-235. 208. The influence of IL-6 on the growth of human esophageal can- cer cell lines / M. Oka // J. Interfer. Cytokine Res. - 1996. - Vol. 16. - P. 10011006. 209. The significance of an increase in soluble interleukin-2 receptor level Ш colorectal cancer and its biological regulating role in the physiological switching of the immune response cytokine network from ТН1 to ТН2 and back / А. М. Berghella // Cancer Immunol. Immunother. - 1998. - Vol. 45, № 5. - P. 241249. 210. Toader, E. Clinical and epidemiological aspects in patients with colorectal cancer / E. Toader, I. Tarasi // Rev Med ChirSoc Med Nat Iasi. – 2002. – 161 V. 106(4). – P. 730-735. 211. Toshiaki, W. Chemoradiotherapy and adjuvant chemotherapy for rectal cancer / W. Toshiaki // Int. J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol. 13, № 6. - P. 488-493. 212. Ujiie, H. Serum hepatocyte growth factor and interleukin-6 are effective prognostic markers for non-small cell lung cancer. / H. Ujiie, M. Tomida, H. Akiyama, Y. Nakajima, D. Okada // Anticancer Res. 2012;32:3251–3258. 213. Usui, K. The frequency of epidermal growth factor receptor mu- tation of nonsmall cell lung cancer according to the underlying pulmonary diseases./ K. Usui, T. Ushijima, Y. Tanaka, C. Tanai, H. Noda, N. Abe, H. Horiuchi, I. T.shihara // Pulmonary Medicine. 2011;2011 290132. 214. Valles, SL. Stress hormones promote growth of B16-F10 mela- noma metastases: an interleukin 6- and glutathione-dependent mechanism. / SL. Valles, M. Benlloch, ML. Rodriguez, S. Mena, JA. Pellicer // J Transl Med. 2013;11:72. 215. Veenhof ,AA. Surgical stress response and postoperative im- mune function after laparoscopy or open surgery with fast track or standard perioperative care: a randomized trial. / AA. Veenhof, MS. Vlug, van der Pas MH, C. Sietses, van der Peet DL, de Lange-de Klerk ES, HJ. Bonjer, WA. Bemelman, MA. Cuesta. //Ann Surg. 2012 Feb;255(2):216-21. 216. Vendramini-Costa, DB. Molecular Link Mechanisms between Inflammation and Cancer / DB. Vendramini-Costa, JE. Carvalho. // Curr Pharm Des. 2012 May 22. 217. Von der Weid P.Y. Lymphatic smooth muscle: the motor unit of lymph drainage / P.Y.Von der Weid, D.C. Zawieja // Int J Biochem Cell Biol. – 2004. – V. 36(7). – P. 1147-1153. 218. Wang, Y. Estrogen suppresses metastasis in rat hepatocellular carcinoma through decreasing interleukin-6 and hepatocyte growth factor expression. / Wang YC, Xu GL, Jia WD, Han SJ, Ren WH // Inflammation. 2012;35:143–149. 162 219. Wei, C. The CIK cells stimulated with combination of IL-2 and IL-15 provide an improved cytotoxic capacity against human lung adenocarcinoma / C.Wei, W. Wang, W. Pang, M. Meng, L. Jiang, S. Xue, Y. Xie, R. Li, Z. Hou.// Tumour Biol. 2013 Oct 9. [Epub ahead of print] 220. Werther, K. Circulating vascular endothelial growth factor six months after primary surgery as a prognostic marker in patients with colorectal cancer / K.Werther, S. Sorensen, I.J. Christensen //ActaOncol. – 2003. – V. 42(8). – P. 837-845. 221. Wu, DW. Loss of TIMP-3 promotes tumor invasion via elevat- ed IL-6 production and predicts poor survival and relapse in HPV-infected nonsmall cell lung cancer. / DW. Wu, LH. Tsai, PM. Chen, MC. Lee, L.Wang // Am J Pathol. 2012;181:1796–1806. 222. Wulan, T. The systemic evaluation and clinical significance of immunological function for advanced lung cancer patients / T. Wulan, S. Wang, W Du, H. Zhang, Y. Zhang, X .Zeng, S. Liu, Y. Liu, L. Zhang, Z. Zhang, Y. He, J Wang, X.Wu.// Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2010 13(4):331-6. 223. Yada, A. IL-6 promotes head and neck tumor metastasis by in- ducing epithelial-mesenchymal transition via the JAK-STAT3-SNAIL signaling pathway / A. Yadav, B. Kumar, J. Datta, TN. Teknos, P.Kumar // Mol Cancer Res. 2011;9:1658–1667. 224. Yao, X. Targeting interleukin-6 in inflammatory autoimmune diseases and cancers / X. Yao, J. Huang, H. Zhong, N. Shen, R. Faggioni, M. Fung, Y. Yao // Pharmacol Ther. 2013 Sep 27. pii: S0163-7258(13)00193-9. doi: 10.1016/j.pharmthera.2013.09.004. [Epub ahead of print] 225. Yi, H. Blockade of interleukin-6 receptor suppresses the prolif- eration of H460 lung cancer stem cells. / H. Yi, HJ. Cho, SM. Cho, K. Jo, JA.Park // Int J Oncol. 2012;41:310–316. 226. Zerler, В. The soluble interleukin-2 receptor as а marker for human neoplasia and immune status / B. Zerler // Cancer Cell. - 1991. - Vol. 3, №12. - P. 471-478. 163 227. Zhang, G. Enhanced IL-6/IL-6R signaling promotes growth and malignant properties in EBV-infected premalignant and cancerous nasopharyngeal epithelial cells. / G. Zhang, CM. Tsang, W. Deng, YL. Yip, VW. Lui // PLoS One. 2013;8:e62284. 228. Zhang, G. Potential mechanism of interleukin-8 production from lung cancer cells: an involvement of EGF-EGFR-PI3K-Akt-Erk pathway / Y. Zhang, L. Wang, M. Zhang, M. Jin, C. Bai, X. Wang. //J Cell Physiol. 2012 Jan;227(1):35-43. doi: 10.1002/jcp.22722. 229. Zhou, B. C-reactive protein, interleukin 6 and lung cancer risk: a meta-analysis / B. Zhou, J. Liu, ZM. Wang, T. Xi // PLoS One. 2012;7:e43075. 164