Отдаленные результаты лечения лимфомы Ходжкина у
advertisement
Федеральное государственное бюджетное учреждение «ФЕДЕРАЛЬНЫЙ НАУЧНО-КЛИНИЧЕСКИЙ ЦЕНТР ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ, ОНКОЛОГИИ И ИММУНОЛОГИИ ИМЕНИ ДМИТРИЯ РОГАЧЕВА» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ На правах рукописи Аршанская Евгения Григорьевна Отдаленные результаты лечения лимфомы Ходжкина у подростков и молодых взрослых 14.01.21. – «Гематология и переливания крови» 14.01.08. – «Педиатрия» Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научные руководители: академик РАН, д.м.н., профессор А.Г. Румянцев д.м.н. С.В. Семочкин Москва, 2014 1 Оглавление Условные обозначения и сокращения 4 Введение 6 Глава I. Обзор литературы 12 1.1 Отдаленные осложнения терапии лимфомы Ходжкина 12 1.2 Факторы прогноза и риск-адаптированная терапия 19 1.3 Терапия по протоколам, принятым в детской практике 22 1.4 Терапия по протоколам, принятым во взрослой практике 26 1.5 Лечение подростков с ЛХ 29 1.6 Принципы исследования качества жизни в онкологии 31 1.7 Результаты ключевых исследований качества жизни 35 пациентов с длительными ремиссиями ЛХ 1.7.1 Сравнительные исследования КЖ пациентов в 35 ремиссии ЛХ со здоровой популяцией сверстников 1.7.2 Связь качества жизни с симптомами заболевания 36 1.7.3 Взаимосвязь между качеством жизни и особенностями 36 терапии 1.7.4 Социально-демографические и клинические 37 характеристики и качество жизни Глава II. Пациенты и методы исследования 38 2.1 Пациенты 38 2.2 Диагностика и определение событий 38 2.3 Используемые определения и формулировки 40 2.4 Описание протокола DAL-HD-90m 41 2.5 Общий дизайн исследования 43 2.6 Методы исследования КЖ 44 2.6.1 Опросник SF-36 44 2.6.2 Использование опросника E0RTC QLQ-C30 49 2 2.7 Статистическая обработка полученных результатов Глава III. Отдаленные результаты лечения подростков и молодых взрослых по протоколу DAL-HD-90m 3.1 51 53 Общая характеристика исследования 53 3.1.1 Инициальная характеристика больных 53 3.1.2 Результаты лечения терапевтической группы 1 55 3.1.3 Результаты лечения терапевтической группы 2 56 3.1.4 Результаты лечения терапевтической группы 3 57 стадий 3.2 Анализ ранней токсичности протокола DAL-HD-90m 59 3.3 Долгосрочные результаты применения протокола лечения 60 DAL-HD-90m 3.4 Анализ прогностических факторов 64 Раздел IV. Результаты исследование качества жизни подростков и молодых взрослых с длительными ремиссиями лимфомы 67 Ходжкина с помощью опросника общего профиля SF-36 Раздел V. Результаты исследование качества жизни подростков и молодых взрослых с длительными ремиссиями лимфомы Ходжкина с помощью онкологического опросника EORTC QLQ-C30 81 Обсуждение полученных результатов 92 Выводы 99 Практические рекомендации 101 Литература 102 3 Список сокращений ВЗО - вторичные злокачественные образования ВСНЛ - выживаемость, свободная от неудач в лечении БРВ - безрецидивная выживаемость БСВ - бессобытийная выживаемость ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения ВСП - выживаемость, свободная от прогрессирования ЛДГ - лактатдегидрогеназа ЛТ - лучевая терапия КЖ - качество жизни ЛХ - лимфома Ходжкина МПИ - международный прогностический индекс МТИ - медиастинально-торакальный индекс НХЛ - неходжкинские лимфомы ОВ - общая выживаемость ППР - первая продолжительная ремиссия ПЭТ - позитронно-эмиссионная томография ПР/ПРн - полная ремиссия/полная ремиссия недоказанная РМЖ - рак молочной железы РЩЖ - рак щитовидной железы СОД - суммарная очаговая доза ТГ - терапевтическая группа ФНКЦ - Федеральный ДГОИ научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии ЧПЛЗ - число пораженных лимфатических зон DAL - (Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Leukämieforschung und behandlung in Kindersalter) – немецкая группа по исследованию лейкемий у детей EORTC - (European Organization for Research and Treatment of Cancer) – 4 Европейская организация по исследованию и лечению рака GELA - (Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte) – исследовательская группа по лимфомам у взрослых GHSG - (German Hodgkin Lymphoma Study Group) – Германская исследовательская группа по ЛХ SEER - (Surveillance, Epidemiology and End Results) – эпидемиологический регистр Национального института рака GHSG - (German Hodgkin Lymphoma Study Group) – Германская исследовательская группа по ЛХ GALGB - (Cancer and Leukemia Group B) – Группа В по изучению солидных опухолей и лейкозов 5 Введение Лимфома Ходжкина (ЛХ) – одно из немногих онкологических заболеваний, признанное потенциально излечимым у большинства больных. Ежегодно в нашей стране диагностируется порядка 3,2 тыс. новых случаев ЛХ [5]. Заболевание может развиться в любом возрасте, но пик приходится на подростков и молодых людей до 30 лет [13,108]. Успехи в лечении данной патологии последних десятилетий внесли особый вклад с понимание принципов диагностики, стадирования и лечения онкологических заболеваний в целом [3]. Понимание оптимальной терапии ЛХ для подростков и молодежи до настоящего времени не определено [71]. Как педиатрические, так и «взрослые» онкологические исследовательские группы демонстрируют впечатляющие успехи в лечении ЛХ, при том, что их подходы имеют существенные различия [61,148]. Вместе с тем, по мере накопления пула излеченных пациентов стало очевидным, что ценой успешной терапии первичной опухоли является целый спектр отдаленных последствий [125]. Через 15-20 лет после окончания химиолучевой терапии у пациентов с ЛХ намного больше шансов умереть от вторичных опухолей и сердечно-сосудистых заболеваний, чем у их здоровых сверстников [135]. В нашей стране в 1990-е годы фактическим стандартом лечения детей и подростков с ЛХ был педиатрический протокол DAL-HD-90 [16]. Ключевой идеей протокола стала модель риск-адаптированной терапии, направленной на минимизацию полей лучевой терапии, уменьшение кумулятивных доз наиболее кардио- и гонадотоксичных химиопрепаратов у максимально возможного числа пациентов [129]. Отдаленные осложнения терапии ЛХ, а также связанные с ними социальные последствия и ограничения качества жизни (КЖ), связанного со здоровьем, привлекают пристальное внимание исследователей [4,116]. В ряде работ было показано, что большинство пациентов возвращаются к работе и привычному для себя образу жизни, но предъявляют жалобы утомляемость, слабость, снижение 6 интеллектуальной и на физической работоспособности, испытывают ограничения в повседневной активности, эмоциональную лабильность, боязнь рецидива и повторного лечения, страдают от бесплодия и нарушений в интимной сфере [63,86]. Помимо этого могут возникать проблемы практического характера, включая трудности с трудоустройством, получением денежных кредитов и страховую дискриминацию [72,73]. Одним из важных методов исследования состояния здоровья, представляющим интегративную характеристику физического, психологического и социального функционирования человека является оценка КЖ [11]. Результаты исследования КЖ привлекаются для разработки новых методов терапии онкологических заболеваний, организации реабилитационных программ, направленных на профилактику и коррекцию отдаленных осложнений [2,11]. Цель: оценить долгосрочную выживаемость и исследовать КЖ подростков и молодых людей с длительными ремиссиями ЛХ, пролеченных по модифицированному педиатрическому протоколу DAL-HD-90. Задачи исследования: 1. Определить отдаленную противоопухолевую эффективность протокола DAL-HD-90 для лечения подростков и молодых взрослых с ЛХ , включая анализ поздних рецидивов и вторичных опухолей. 2. Оценить с помощью опросника SF-36 КЖ пациентов с длительными ремиссиями ЛХ. Провести сравнительный анализ, полученных параметров, с результатами тестирования здоровых сверстников. 3. Оценить с помощью опросника EORTC QLQ-C30 КЖ пациентов в ремиссии ЛХ в отдаленном периоде. Провести сравнительный анализ, полученных параметров, с результатами тестирования здоровых сверстников. 7 4. Выполнить анализ значимости базовых инициальных клинических и биологических характеристик пациентов с ЛХ, зарегистрированных на момент начала лечения, на отдаленные результаты лечения и КЖ, связанного со здоровьем. 5. Изучить влияние социального, репродуктивного и образовательного статуса на КЖ пациентов с длительными ремиссиями ЛХ. Научная новизна исследования Впервые оценены долгосрочные результаты (медиана наблюдения более 10 лет) лечения подростков и молодежи с ЛХ по педиатрическому протоколу DAL-HD-90 результаты нашего и исследовано исследования КЖ пациентов. Отдаленные продемонстрировали высокую эффективность модифицированного педиатрического протокола DAL-HD-90. По всей группе пациентов 12-летняя БСВ составила 73,4%, ОВ – 81,5%. Наилучшие результаты получены для подростков 15-18 лет: 12-летняя БСВ при ранних стадиях – 83,3%, промежуточных – 80,9% и поздних – 72,2%. Впервые показано, что возраст на момент начала терапии ≥ 18,5 лет является независимым неблагоприятным прогностическим фактором, определяющим степень снижения показателей физического и психического здоровья в отдаленном периоде. Впервые показано, что, при лечении подростков и молодых взрослых по модифицированному педиатрическому протоколу DAL-HD-90, КЖ в отдаленном периоде сопоставимо по большинству параметров с таковым у здоровых сверстником. Практическое значение работы По результатам диссертационной работы разработаны научно- практические рекомендации по использованию технологий исследования КЖ для идентификации групп пациентов, излеченных от ЛХ, которые наиболее нуждаются в проведении реабилитационных мероприятий. В работе 8 подтверждена эффективность опросника общего профиля SF-36 в качестве чувствительного метода оценки КЖ у пациентов с длительными ремиссиями ЛХ и умеренными клиническими последствиями лечения онкологического заболевания. С помощью онкологического опросника EORTC QLQ-C30 установлено, что одышка является самым частым симптомом (пациенты – 20,1 против 12,8 у здоровых добровольцев; р = 0,023), который встречается у пациентов с большими исходными опухолевыми массами > 10 см, в большинстве случаев представленными внутригрудными опухолями. Доказано статистически значимое снижение КЖ у молодых пациентов, не наладивших семейную жизнь и не имеющих собственных детей по ряду шкал опросника EORTC QLQ-C30, включая «слабость» (дефицит КЖ 14,4 балла; р = 0,035), «нарушение сна» (дефицит 25; р = 0,003) и «анорексия» (дефицит 16,7; р = 0,009). Результаты работы могут использоваться при планировании разработки новых протоколов риск-адаптированного лечения ЛХ с вниманием к сохранению репродуктивной функции и обоснованию последующих программ реабилитации. Внедрение результатов работы создает предпосылки для улучшения качества терапии молодых пациентов и более рационального распределения материальных ресурсов. Внедрение в практику Результаты работы внедрены в клиническую практику гематологических отделений и городского гематологического центра ГКБ им. С.П. Боткина. Основные положения диссертации используются в клинических лекциях на кафедре онкологии, гематологии и лучевой терапии педиатрического факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова при подготовке студентов старших курсов, циклах гематологов и онкологов. 9 усовершенствования для врачей Публикации По материалам диссертации опубликована 21 работа в отечественных и зарубежных изданиях, в том числе 4 статьи в журналах, утвержденных перечнем ВАК Министерства образования и науки РФ для публикаций материалов диссертаций. Апробация диссертации Материалы диссертации апробированы на заседании объединенной научно-практической конференции отдела оптимизации лечения подростков и молодежи с гематологическими заболеваниями ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии педиатрического факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова, гематологических отделений и городского гематологического центра ГКБ им. С.П. Боткина. Результаты работы представлены на съезде гематологов и трансфузиологов «Совершенствование гематологии и трансфузиологии в современных условиях», Москва, Россия, 2006 г.; X Российском онкологическом конгрессе, Москва, Россия, 2006 г.; I, II и IV НПК «Современная гематология. Проблемы и решения», Москва, Россия, 2007, 2008 и 2010 г.; 15th Annual Conference ISOQOL «Research and Action: Toward Good Quality of Life and Equity in Health», Монтевидео, Уругвай, 2008 г.; III Общероссийском медицинском форуме «Медицина за качество жизни» Санкт-Петербург, Россия, 2008 г.; 41st Annual conference of International Society of Paediatric Oncology SIOP 2009, Сан Пауло, Бразилия, 2009 г.; 4th Raisa Gorbacheva Memorial Meeting on Hematopoietic Stem Cell Transplantation, Санкт-Петербург, Россия, 2010 г.; НПК, посвященной 100летию ГКБ им. С.П. Боткина «Актуальные вопросы организации лечебнодиагностического процесса в многопрофильной клинической больнице», Москва, Россия, «Современные 2010 г.; проблемы Всероссийской гематологии 10 и НПК молодых ученых трансфузиологии», Санкт- Петербург, Россия, 2011 г.; 17th Congress of the European Hematology Association, Амстердам, Недерланды, 2012 г.; 44th Congress of the International Society of Paediatric Oncology (SIOP), Лондон, Великобритания, 2012 г.; IX Российской конференции с международным участием «Злокачественные лимфомы», Москва, Россия, 2012 г.; Всероссийской НПК c международным участием «Инновационные технологии в нейроэндокринологии, нейронауках и гематологии», Санкт-Петербург, Россия, 2013 г.; межрегиональном совещание НОДГО, Москва, России, 2013 г.; VIII международной (XVII Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых, Москва, Россия, 2013 г.; 18-м конгрессе Европейской гематологической ассоциации, Стокгольм, Швеция, 2013 г.; Мультидисциплинарном конгрессе ECCO 17 – 38th ESMO, Амстердам, Нидерданды, 2013 г. Диссертационная работа включает следующие разделы: введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, три главы собственных исследований, обсуждение полученных результатов, заключение и выводы. Материал диссертации изложен на 119 страницах машинописного текста, содержит 16 рисунков и 27 таблиц. Список литературы содержит 156 ссылок, в том числе 18 на русском и 138 на иностранных языках. Работа выполнена в отделе оптимизации лечения подростков и молодежи с гематологическими заболеваниями ФГБУ «Федеральный научноклинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России. 11 Глава I. Обзор литературы 1.1. Отдаленные осложнения терапии лимфомы Ходжкина Заболевание, известное сегодня как лимфома Ходжкина – ЛХ (болезнь Ходжкина, лимфогранулематоз), было описано впервые англичанином Томасом Ходжкиным в 1832г., но только в последние 80 лет появились и стали развиваться методы терапии, давшие возможность излечения для большинства больных [74]. ЛХ встречается во всех возрастных группах, но пик заболеваемости приходится на подростков и молодых пациентов в возрасте от 15 до 30 лет (рис.1.1) [30,13]. Рисунок 1.1. Структура злокачественных опухолей по данным SEER за период 20042008 г.г. в разные возрастные периоды [цитируется по 78] Стандарт лечения, по крайней мере, для подростков не установлен до сих пор, поскольку они могут получать терапию, как в педиатрических, так и во взрослых клиниках, практикующих различающиеся технологии. Оба подхода считаются эффективными, так как обеспечивают длительные ремиссии и хорошие показатели общей выживаемости. Современные режимы химиолучевой терапии позволяют излечить приблизительно 80% 12 больных с ЛХ [57,127]. По мере накопления пула больных, излеченных от ЛХ, стало очевидным, что за выздоровлением от первичной опухоли стоит целый спектр отдаленных последствий терапии [87]. Через 15-20 лет после проведения первичной терапии у пациентов с ЛХ намного больше шансов умереть от вторичных опухолей и сердечно-сосудистых заболеваний, чем у их здоровых сверстников [12,49,56,141]. Анализ 20-летних результатов терапии ЛХ, представленный группой из St. Jude Children's Research Hospital (рис. 1.2), касающиеся детей пролеченных в этом центре с 1968 по 1990 гг. [80] показал, что через 10 лет вероятность смерти от прогрессии ЛХ достигает некоего плато – 8,7%, но отмечается постепенный рост риска смерти вследствие отдаленных осложнений, достигая через 20 лет – 10,1%. Рисунок 1.2. Основные причины смерти больных с ЛХ при длительном периоде наблюдения [цитируется по 80] 13 Возникновение вторичных злокачественных образований (ВЗО) может быть обусловлено различными факторами, такими как наличие генетически детерминированной заболеваний, предрасположенности возрастом злокачественного больного на к момент развитию опухолевых постановки диагноза новообразования (ЗН), полом пациента, и собственно применением лучевой терапии (ЛТ) и отдельных групп цитостатических препаратов [22]. Изучение причинно-следственных связей между методом лечения и видом вторичных опухолей показало, что применение лучевой терапии индуцирует возникновение солидных опухолей, причем две трети этих образований локализуются в зоне или на границе полей облучения [120], а использование цитостатиков – лейкозов и лимфом [28,122, 130,140]. Частота возникновения ВЗО зависит от вида применявшейся терапии: после облучения к десяти годам наблюдения она составляет 2-3%, монохимиотерапии – 1,8%, интенсивной полихимиотерапии – 10,9% и комбинированного лечения – 10,4% [122,130]. Солидные опухоли обычно диагностируются через 7-10 лет после завершения лечебной программы, и частота их растет по мере увеличения сроков наблюдения [70,141]. Гемобластозы начинают диагностироваться через 1-4 года, а после 17 лет наблюдения достигают плато [25,101,102]. Острый миелобластный лейкоз (ОМЛ) является наиболее частым вариантом ВЗО и причиной смерти у детей, излеченных от ЛХ [90,147]. В целом у детей и подростков после комплексного лечения ЛХ вторые злокачественные опухоли развиваются в 18-34 раза чаще, чем у их сверстников в общей популяции [25,110,148]. Применение цитостатиков, действующих на уровне ДНК, приводит к пролиферации клонов клеток, нестабильных в отношении возможных мутаций [79]. Появление хромосомных аберраций сопровождается усилением их пролиферативной активности и торможением апаптотических механизмов [122,130]. Постцитостатический иммунодефицит также является одной из причин развития вторичных новообразований [122]. Так же риск возникновения вторичной опухоли растет пропорционально с увеличением 14 не только количества, но и доз алкилирующих препаратов в схемах полихимиотерапии [70]. Данные литературы указывают на то, что у лиц женского пола частота встречаемости ВЗО выше, чем у мужчин [22]. Этот факт связан с возможностью развития рака молочной железы (РМЖ) и рака щитовидной железы (РЩЖ), относящихся к числу наиболее часто встречающихся ВЗО, преимущественно у женщин [101]. Частота случаев вторичного рака у 18862 пациентов с 5-летней ОВ, проходивших лечение между 1970 и 2001 годами показана на рис. 1.3. [76]. Рисунок 1.3. Заболеваемость солидными опухолями пациентов с ЛХ переживших 5 лет по сравнению с контрольной группой пациентов того же возраста в общей популяции. (A) мужчины(n = 10 619 пациентов); (B) женщины (n = 8243 пациентов) [цитируется по 76] Примечание: 1-пациенты с ЛХ 20 лет; 2-пациенты с ЛХ 30 лет, 3-пациенты с ЛХ 40 лет; 4- контрольная группа 25 лет: 5 - 35 лет; 6 - 45 лет. Особой проблемой является вторичный РМЖ, ассоциированный с ЛТ [35]. ЛТ расширенными полями (35-45 Гр на подмышечные л/у, средостение и лимфоузлы шеи) в 20 раз увеличивает риск развития его возникновения [26,76,103,148]. РМЖ составляет 40% всех случаев вторичных новообразований у женщин после терапии ЛХ, причем риск максимален для пациенток, которые получали лечение в возрасте до 30 лет [41, 98,115,131]. 15 В ряде исследований было обнаружено повышение риска у женщин, проходивших лечение в возрасте до 20 лет [41,51,148] и минимальное повышение у женщин, получивших лечение в возрасте после 40 лет [50,51,82]. В настоящее время понятие «радиогенный рак ЩЖ» широко известно. Латентный период радиационного канцерогенеза составляет для щитовидной железы от 5 до 22 лет [7]. Временной промежуток зависит непосредственно от возраста больного на момент облучения (наиболее чувствительные категории - дети и подростки до 18 лет) и от дозы облучения [14]. Таким образом, фактором риска развития РЩЖ у больных ЛХ является женский пол, пубертатный возраст, СОД на область шеи. Развитие и формирование щитовидной железы заканчивается только к 25-27 годам. Видимо, образование узлов у детей, получивших относительно небольшую среднюю СОД 31 Гр и ранние сроки образования узлов у молодых взрослых, объясняется тем, что орган облучается в процессе активного роста [17,19]. При проведении ЛТ на область шеи и верхнего средостения у пациентов с ЛХ развиваются деструктивные изменения эпителиальных клеток тиреоидных фолликулов щитовидной железы, вследствие фиброза мелких сосудов. Возможно развитие первичного гипотиреоза, болезни Грейвса, тиреоидитов, узлового увеличения щитовидной железы, аденомы и карциномы щитовидной железы [1,6,104]. Гипофункция щитовидной железы, развивающаяся после дистанционной ЛТ области головы и шеи, рассматривается как одно из наиболее частых осложнений данного метода лечения [1,9,43,89,142]. В серии проспективных исследований, посвященных оценке функционального состояния щитовидной железы в отдаленные сроки после ЛТ, было показано, что у 13-88% больных через 6 мес. - 5 лет после облучения развиваются значительные изменения в содержании ТТГ и Т4 крови. В большинстве случаев имеют место признаки компенсированного, и лишь у 5-25% больных – декомпенсированного гипотиреоза [18]. 16 Таблица 1.1. Частота образования узлов щитовидной железы в различных возрастных группах больных ЛХ [цитируется по 17] Дети (n = 90) Взрослые (n = 249) Группы больных 11-16 лет 17-27 лет 28-42 лет Медиана наблюдения, лет 10,3 3,3 9,5 Частота узлообразования, абс.(%) 11 (12,0%) 9 (3,5%) 40 (15,5%) Средняя СОД, Гр 31,3 40,7 40,3 Медиана времени выявления узлов, лет 8,5 2,6 7,4 Исторический анализ отдаленных последствий первых программ лучевого и комбинированного лечения ЛХ с облучением средостения показал, что заболевания сердечно-сосудистой системы внесли значительный вклад в инвалидизацию и преждевременную смерть больных с ремиссией продолжительностью 20 и более лет [8,10,21]. Согласно данным литературы, пик поздней кардиотоксичности, связанной с применением антрациклинов приходится на 7-10 лет после окончания лечения, а осложнения ЛТ на область сердца проявляются спустя 15-20 лет [21]. Сочетание антрациклинов и ЛТ на область средостения значимо увеличивает риск развития сердечной недостаточности (относительный риск (ОР) = 2,81 при лучевой терапии), пороков сердца (ОР = 2,10), но не влияет на частоту инфаркта миокарда [39,117]. Во многих исследованиях показано, что комбинированное лечение с применением доксорубицина и ЛТ представляет больший риск поздней кардиотоксичности, чем каждый вид лечения в отдельности [112,117]. ЛТ в дозо-зависимой манере вызывает изменения коронарных артерий [69], приводит к утолщению стенки сосудов, повреждению микрососудов и 17 нарушение питания миокарда [40]. Стандартизированный коэффициент случаев серьезных кардиологических осложнений среди пациентов с ЛХ, получивших ЛТ в СОД 35-45 Гр выше в 2-4 раза по сравнению со здоровыми сверстниками и составляет около 5-10% в первые 15 лет [111], 16% за 20 лет [61], 34% за 30 лет [117] (рис. 1.4.). Рисунок 1.4. Кумулятивная частота кардиальных осложнений и случаев назначения терапии для ее коррекции у 1279 пациентов с ЛХ, пролеченных с 1969 по 1989 гг. [цитируется по 61] Примечание: ЛТ на средостение в СОД 36-40 Гр получили 89.4% пациентов. Ишемическая болезнь сердца – самая частая патология сердечнососудистой системы пациентов, пролеченных по поводу ЛХ, составляет 4050% всех кардиальных осложнений. Пороки клапанов сердца являются поздним осложнением (более 10 лет после ЛТ), встречаются редко и в основном у пациентов, получивших лечение в молодом возрасте [75]. 1.2. Факторы прогноза и риск-адаптированная терапия Повышение эффективности лечения ЛХ при одновременном снижении токсичности является главной задачей клинических исследований последние два десятилетия [75]. 18 в Проблема выбора терапии в условиях реального риска отдаленных осложнений приобретает особую значимость у подростков и взрослых молодого возраста с предполагаемой большой продолжительностью предстоящей жизни после излечения ЛХ [39,60,92,158]. Выбор инициальной терапии ЛХ, как правило, проводится в соответствии с клинической стадией и факторами риска. Стадию ЛХ определяют в соответствии с классификацией принятой на конференции в Анн-Арбор в 1971 [33]. Классификация Cotswolds – самая последняя модифицированная версия классификации дополнительных Анн-Арбор, в прогностических которой было факторов, а учтено именно: несколько число и анатомическая локализация поражений; наличие больших инициальных опухолевых масс – “bulky disease”; поражения экстранодальных органов и поддиафрагмальное поражение [95]. Отдельные клинические и биологические факторы, включая наличие Всимптомов (лихорадка, потеря 10% массы тела или ночные поты), большие инициальные опухолевые массы, поражение экстралимфоидных органов (Естадии), повышение СОЭ и число пораженных лимфатических регионов (ЧПЛР) более 3 и 4-х рассматриваются, как факторы риска и принимаются во внимание при выборе терапевтической программы [27,47,118,128]. На настоящий момент для больных с генерализованными стадиями ЛХ широко используется международная прогностическая шкала (МПИ) [68]. Эта модель учитывает семь прогностических факторов: возраст 45 лет или старше; уровень гемоглобина менее 10,5 г/дл; сывороточный альбумин менее 4 г/дл; мужской пол; число лимфоцитов менее 0,6х109/л или менее 8% от общего числа лейкоцитов; число лейкоцитов периферической крови более 15х109/л и IV клиническая стадия. Изучены также несколько видов прогностических молекулярных маркеров, включая, циркулирующие белки, избыточную экспрессию отдельных генов, особенности клеточного состава опухоли, но эти факторы не используется в клинической практике в виду отсутствия больших когортных исследований [37]. 19 Опухолевый процесс при ЛХ принято разделять на анатомически локализованный (ранние стадии) и распространенный (генерализованные стадии). I-II стадии без факторов риска обычно классифицируют как ранние стадии с благоприятным прогнозом (низкий риск), а в случае наличия факторов риска как ранние стадии с неблагоприятными прогностическими факторами (промежуточный риск). III-IV стадии рассматривают как генерализованные (высокий риск). Определение достоверных неблагоприятных прогностических признаков варьирует среди разных клинических исследовательских групп (табл. 1.2.). Таблица 1.2. Формирование групп риска для больных с ЛХ отдельными исследовательскими группами Группы риска: GPOCH [128] Низкого I-IIA без ф.р. Промежуточного I-IIA + 1 ф.р., IIB, IIIA Высокого Факторы риска: IIB-IIIA + 1 ф.р., IIIB, IV А. Е-стадии GHSG [47] I-II без ф.р. I-IIA ≥ 1 ф.р. IIB + C/D но, не A/B IIB + A/B III-IV A. МТИ ≥ ⅓ B. Е-стадии С. СОЭ > 50 D. ЧПЛР ≥ 3 EORTC/GELA [118] Milan Cancer Institute [27] I-II без ф.р., выше диафрагмы I-II ≥ 1 ф.р., выше диафрагмы I-IIA без ф.р. III-IV IIB, III-IV A. “Bulky disease“ B. Е-стадии С. Поражениепечени A. МТИ ≥ ⅓ B. Возраст ≥ 50 C. СОЭ > 30/50* D. ЧПЛР ≥ 4 I-IIA ≥ 1 ф.р., IB Примечания: DAL – Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Leukämieforschung und behandlung in Kindersalter; GHSG – German Hodgkin Lymphoma Study Group; EORTC – European Organization for Researchand Treatment of Cancer; GELA – Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte. МТИ – медиастинально-торакальный индекс; * – СОЭ > 30 мм/час (А стадии) и 50 мм/час (В стадии); ЧПЛР – число пораженных лимфатических регионов. 20 Большие медиастинальные опухоли рядом исследователей рассматривается как плохой прогностический фактор для пациентов, получающих в качестве комбинированную терапией химиолучевую первой терапию линии как [34,97,138]. ЛТ, В так и качестве неблагоприятного прогностического фактора их учитывают в Stanford V и в других исследованиях в США [23]. В тоже время, отдельные работы показывают, что ограниченная терапия может быть вполне успешной для пациентов с большими медиастинальными опухолями [44,45]. В исследованиях EORTC/GELA возраст ≥ 50 лет, мужской пол, гистологические варианты смешанно-клеточный (MC) или лимфоидное истощение (LD), ЧПЛР ≥ 4, медиастинальные опухоли с МТИ ≥ 0,35, СОЭ 30 мм/час или более в случае B-стадий и 50 мм/час или более для А-стадий были идентифицированы в качестве независимых прогностических факторов для больных, пролеченных только ЛТ [59,118]. GHSG установлено, что СОЭ более 50 мм/час, В-симптомы, большие медиастинальные опухолевые массы, поражение экстралимфатических органов (Е-стадии), ЧПЛР ≥ 3 являются неблагоприятными прогностическими факторами [47]. В исследованиях Spanish Hodgkin Lymphoma Study Group показано, что возраст 45 лет и старше и IV стадия являются единственными прогностическими факторами, влияющими на ОВ и БСВ [118]. В исследованиях DAL/GPOH в качестве факторов риска рассматривается поражения экстралимфатических органов (Е-стадии) и наличие В-симптомов [52,128]. В исследовании, проведенном в Швеции в период с 1973 по 2009 г. пациенты были разделены на 6 возрастных групп и 5 календарных периодов (1973-1979, 1980-1986, 1987-1994, 1994-2000 и 2001-2009). Относительная выживаемость улучшилась для всех возрастов, причем результаты документированы у пациентов 51-65 лет (р наилучшие < 0,0005). Десятилетняя относительная выживаемость пациентов, диагностированных в 21 2000-2009г. составила 0,95, 0,96, 0,93, 0,80 и 0,44 для возрастных групп 0-18, 19-35, 36-50, 51-65 и 66-80 лет, соответственно. Данные исследования показывают, что, несмотря на прогресс в лечении, возраст на момент постановки диагноза остается важным прогностическим фактором (р < 0,0005) [137]. Гистологические варианты ЛХ за исключением нодулярного лимфоидного преобладания не имеют индивидуального прогностического значения и не учитываются при выборе терапии [67, 155]. 1.3. Терапия по протоколам, принятым в детской практике Методы лечения ЛХ в педиатрии отличаются от таковых, принятых во взрослой онкологии. Важная роль в развитии новых стратегий лечения отведена профилактике поздних осложнений. Текущая эффективность лечения детей с ЛХ настолько высока, что целью многочисленных клинических исследований является поиск комбинаций по ограничению кумулятивных доз отдельных наиболее токсичных препаратов и селекции пациентов, которым может не проводится ЛТ. [88,154] Воплощением данной концепции стал протокол DAL-HD-90 (табл. 1.3.). В рамках данного протокола больные с ранними стадиями ЛХ без факторов риска (терапевтическая группа 1 – ТГ1) получают 2 цикла ПХТ по схеме OPPA/OEPA и ЛТ на исходные зоны поражения в СОД 25 Гр плюс дополнительное облучение остаточных опухолевых масс и инициальных больших опухолевых масс до 30-35 Гр. Результаты по ТГ 1 оказались очень хорошими: 5-летняя ОБВ – 94%, ОВ – 100%. В ТГ 2 пациенты с ранними стадиями ЛХ с неблагоприятными прогностическими признаками получали 4 цикла ПХТ (2 OPPA/OEPA и 2 СОРР) и ЛТ по аналогичной программе. 5летняя ОБВ для ТГ2 составила 93%, ОВ – 97%. Терапию для ТГ3 в объеме 6 курсов ПХТ (2 ОРРА/ОЕРА + 4 СОРР) и ЛТ получили 179 детей и подростков с генерализованными стадиями ЛХ. 5-летняя ОБВ составила 86%, ОВ – 94% [128]. 22 Таблица 1.3. Описание схем протокола DAL-HD [цитируется по 128] Интервал между циклами Схема ОРРА (девочки) ОEРА (мальчики) СОРР 28 дней 28 дней 28 дней Винкристин* Прокарбазин Преднизолон Адриамицин Доза препаратов (мг/м²) 1,5 100 60 40 Внутривенно P.o. P.o. Внутривенно 1, 8 и 15 дни 1-15 дни 1-15 дни 1 и 15 дни Винкристин Этопозид Преднизолон Адриамицин 1,5 125 60 40 Внутривенно Внутривенно P.o Внутривенно 1, 8 и 15 дни 1-5 дни 1-15 дни 1 и 15 дни Циклофосфамид Винкристин Прокарбазин Преднизолон 500 1,5 100 40 Внутривенно Внутривенно P.o. P.o. Препараты Пути введения Дни введения 1 и 8 дни 1 и 8 дни 1-14 дни 1-14 дни В исследовании GPOCH-HD-2002 прокарбазин был исключен из терапии мальчиков из-за риска необратимого поражения яичек при использовании данного препарата. Группа из 573детей с ЛХ в возрасте от 2,8 до 18 лет была разделена на 3 группы риска (низкий, промежуточный и высокий). Независимо от группы риска, мальчики получали 2 курса индукционной терапии по схеме ОЕРА, в то время как девочки получали 2 курса ОРРА, мальчики промежуточной и высокой группы риска дополнительно получали 2 или 4 курса СОРDAC, в то время как девочки продолжали лечение по схеме СОРР, получая 2 или 4 курса в зависимости от группы риска. Все пациенты, за исключением группы пациентов с ранними стадиями ЛХ без неблагоприятных прогностических факторов, при достижении полной ремиссии после первых 2-х циклов химиотерапии проходили курс ЛТ на исходящие зоны поражения в СОД 19,8 Гр. При медиане наблюдения 58,6 мес. 5-летняя ОВ составила 97,4% (97,2% для мальчиков и 97,5% для девочек); 5-летняя ВСП – 90,7% (90,2% у мальчиков и 91,1% у девочек); ОБВ – 89,0% (90,2% мальчики, 87,7% девочки) (рис. 1.5.) [99]. 23 Рисунок 1.5. ОВ, БСВ и ВСП пациентов на протоколе GPOH-HD- 2002 [цитируется по 85] Что касается осложнений, то схема OEPA сопровождалась большей частотой гематологических осложнений по сравнению с ОРРА. В отличие от ОРРА, СОРDac вызывал меньше побочных эффектов, особенно, что касается сенсорной и моторной нейротоксичности, по сравнению с СОРР. Исследования поздних осложнений не завершены до сих пор [53]. Исследователями из POG (Pediatric Oncology Group) были представлены результаты применения схемы ABVE-PC (адриамицин, блеомицин, винкритстин, этопозид, преднизолон, циклофосфамид) для лечения детей и подростков с ЛХ. По сути это интенсифицированный вариант классического режима ABVD. В исследование было включено 219 пациентов промежуточной (IВ, IIА с наличием массивного поражения средостения и IIIА стадии) и высокой (IIВ, IIIВ и IV стадии) групп риска в возрасте от 4 до 21 года. После 3 курсов ABVE-PC проводили оценку ответа с помощью КТ и ПЭТ. Для пациентов с быстрым ранним ответом (БРО) далее проводили ЛТ на зоны исходного поражения в СОД 21 Гр. Пациенты с медленным ранним ответом (МРО) проходили еще 2 курса 24 ABVE-PC с последующей ЛТ в том же объеме. Значимых отличий в 5-летней БСВ у пациентов с БРО и МРО не выявлено: 84% против 86% (р = 0,85). 5-летняя ОВ для всех пациентов также не различалась и составила 95%. В последующем было диагностировано 4 случая злокачественных опухолей (3 ОМЛ, 1 – остеосаркома) [133]. Похожий подход был предложен обществом детских онкологов США (COG - Children's Oncology Group). В это исследование было включено 98 пациентов в возрасте 4-20 лет с ЛХ высокой группы риска. Все пациенты в качестве индукционной терапии получали 4 курса по схеме ВЕАСОРР эск. (блеомицин, этопозид, адриамицин, циклофосфамид, винкритин, прокарбазин, преднизолон), исходно разработанной для лечения взрослых с поздними стадиями ЛХ. Далее проводилось обследование, включая КТ и сканирование с галлием. На основании промежуточного обследования была выделена группа пациентов с БРО (уменьшение объема опухоли на 70 или более процентов с отрицательными результатами сканирования) и МРО (уменьшение опухоли менее чем на 70%). Пациентам мужского пола из 1-ой группы завершали терапию 2 курсами ABVD и ЛТ на исходные зоны поражения в СОД 21 Гр, в то время как пациенты женского пола из 1 группы получили 4 курса СОРР/ABV без дакарбазина и дополнительной ЛТ. Все пациенты с МРО получили 4 дополнительных курса ВЕАСОРР эск., с последующей ЛТ на исходящие зоны поражения в СОД 21 Гр. Не было отмечено случаев первичного прогрессирования; показатели 5-летней БСВ и ОВ составили 94% и 97%, соответственно [85]. В настоящий момент проводятся исследования с применением ПЭТ для ранней стратификации лечения, разделения пациентов низкой группы риска (они проходят лечение менее интенсивными методами) от группы пациентов высокого риска, которым требуется интенсификация терапии. Возможно, что ЛТ показана только пациентам с недостаточным ответом на химиотерапию [91]. 25 1.4. Терапия по протоколам, принятым во взрослой практике Наиболее распространенные режимы химиотерапии, применяемые во взрослой практике у пациентов с ЛХ – ABVD и различные модификации ВЕАСОРР [99]. Группа GHSG (German Hodgkin Lymphoma Study Group) провела исследование HD10, в котором больных в возрасте 16-75 лет с ранними стадиями ЛХ без неблагоприятных прогностических признаков (n = 1370) рандомизировали на 4 вида терапии: 2 или 4 цикла ABVD, после завершения которых пациенты получали ЛТ на зоны исходного поражения в СОД 20 Гр или 30 Гр., либо она не проводилась. Результаты не различались в обеих группах и составили - 5-летняя БСВ 92% и ОВ 96,8%. Авторами сделан вывод, что проведение 2 курсов ПХТ по схеме ABVD, является достаточным для лечения этой группы пациентов. Кроме того, низкие дозы ЛТ (20 Гр), оказались также эффективны, как более высокие (30 Гр) [55]. В течение многих лет режим ABVD считался стандартом лечения пациентов с ранними стадиями ЛХ вне зависимости от прогностических факторов. Между тем, применение этого режима у пациентов с ранними стадиями ЛХ без неблагоприятных прогностических признаков обеспечивает лучшие результаты, чем при их наличии [53]. На основании этих данных группа исследователей GHSG поставила задачу улучшить результаты в группе больных с ранними стадиями ЛХ с неблагоприятными прогностическими признаками, путем интенсификации терапии. С этой целью был введен режим ВЕАСОРР эск. и проведено рандомизированное исследование HD14 (n = 1655), в котором сравнили 2 типа терапии: 4 цикла ABVD с ЛТ на вовлеченные поля в СОД 20 Гр и 2 цикла BEACOPP эск. плюс 2 цикла ABVD и ЛТ в СОД 30Гр. Медиана наблюдения составила 42,4 месяца. 5-летняя выживаемость, свободная от неудач в лечении – ВСНЛ (freedom from treatment failure - FFTF) в зависимости от рукава исследования составила: 26 89,3% (на стандартном рукаве) и 94,7% (при интенсификации лечения). Различия в показателях ОВ не обнаружены. Основываясь на данных результатах, 2 цикла ВЕАСОРР эск плюс 2 цикла ABVD и ЛТ в СОД 30Гр стали новым стандартом лечения пациентов с ранними стадиями ЛХ с неблагоприятными прогностическими признаками по GHSG у взрослых до 60 лет. Исследования поздних осложнений применения данного стандарта не завершены [54]. Пациенты с генерализованными стадиями ЛХ, как правило, получают 6-8 курсов ABVD или 8 курсов ВЕАСОРР эск. с последующим локальным облучением остаточных опухолевых масс [53]. В ранних исследованиях CALGB (n = 362) показано, что гибридный режим MOPP/ABV одинаково эффективен как чередующиеся циклы MOPP и ABVD, но более результативен, чем последовательное применение MOPP, а затем ABVD [31,64,136].С другой стороны оказалось, что гибридный режим MOPP/ABV не только не превосходит исходный режим ABVD по эффективности, но и более токсичен. Таким образом, ABVD предпочтительнее MOPP/ABV в плане меньшей острой токсичности, частоты случаев бесплодия, вторичных ОМЛ и миелодиспластических синдромов (МДС). В тоже время риск развития антрациклиновой кардиомиопатии и фиброза легких после 6-8 курсов ABVD и консолидирующей ЛТ очень высок [81,124]. Два последующих исследования, проведенных в 2000-х годах подтвердили данные выводы в отношении ABVD [31,32]. Результаты терапии ABVD оставались по-прежнему неудовлетворительными, поскольку случаи рецидивов в течение 5 лет достигали до 30% [53]. Первым большим исследованием в этом направлении был протокол GHSG HD9, в котором сравнили 3 вида терапии: исходный COPP/ABVD, BEACOPP (баз.) и BEACOPP (эск.) у пациентов с генерализованными стадиями ЛХ. После 8 циклов химиотерапии проводили ЛТ на инициальные большие опухолевые массы и резидуальные опухоли в СОД 30 и 40 Гр, соответственно. В исследование был включен 1201 пациент. 5-летняя СНВЛ в зависимости от рукава исследования составила: COPP/ABVD – 69%, 27 ВЕАСОРР (баз.) – 76% и ВЕАСОРР (эск.) – 87 %. Число случаев прогрессии: 12, 8 и 2%, соответственно. ОВ – 83, 88 и 91%, соответственно. Преимущество 5-летней ВСНЛ ВЕАСОРР (эск.) над COPP/ABVD оказалось неоспоримым (p < 0,01) [46]. Эти результаты были подтверждены и даже оказались более впечатляющими при 10-летнем периоде наблюдения [149]. Поздняя токсичность остается препятствием широкого использования для этого интенсивного режима. Через 7 лет у 11 пациентов пролеченных по ВЕАСОРР (эск.) возникли ОМЛ (n = 2) или МДС (n = 9), по сравнению с 5-ю на BEACOPP (баз.) (n = 4) и на COPP/ABVD (n = 1) [98]. Кроме того, даже BEACOPP (баз.) может быть жизненно-непереносимой терапией для пожилых пациентов [24]. До сих пор не существует достаточно сведений о поздних осложнениях, выходящих за 12-летний период наблюдения [53]. Протокол GHSG HD18, является одним из ряда современных исследований терапии ЛХ во взрослой практике, которые направлены на идентификацию пациентов, которым не требуется стандартная терапия полными дозами. Пациенты получали ЛТ только в случае ПЭТ-позитивного статуса после 2-х курсов ВЕАСОРР (эск.) (рис.1.6). Так же как и в детской практике ПЭТ считается наиболее эффективным инструментом для выявления таких больных [53]. 28 Рисунок 1.6. Исследование GHSG HD18 для генерализованных стадий ЛХ [цитируется по 53] 1.5. Лечение подростков с ЛХ До сих пор не найден ответ на вопрос, как следует лечить подростков с ЛХ – по протоколам, принятым во взрослой онкологии, либо педиатрическим протоколам. Приоритетная концепция терапии ЛХ в детском и подростковом возрасте, прежде всего, направлена на минимизацию острой токсичности и снижение риска отдаленных осложнений [48, 93, 94, 113, 143]. Существует лишь несколько ретроспективных анализов результатов терапии подростков по взрослым и педиатрическими протоколам [132]. В настоящий момент нет никаких клинических исследований, которые непосредственно сравнивали бы взрослые и педиатрические подходы к терапии ЛХ [53]. Группа ученых из Венгрии провела ретроспективное исследование, включающее 245 подростков в возрасте 14-21 лет, которые проходили лечение по детским (n = 111) и взрослым (n = 134) протоколам. Педиатрическая программа включала циклы ОРРА или ОЕРА в комбинации с СОРР, а взрослые схему АBVD, соответственно. В целом, результаты 29 лечения не отличались в обеих группах, с относительно сопоставимыми показателями 5-летней и 10-летней БСВ и ОВ. Однако результаты терапии подростков моложе 18 лет были значительно лучше при лечении по педиатрическому протоколу. Показатели 5-летней и 10-летней БСВ, в этой возрастной группе составили 69,6% и 59,1% у тех пациентов, кто проходил лечение по взрослым протоколам, против 82,4% и 82,4% соответственно для групп, проходивших лечение по педиатрическим протоколам [109]. Поскольку данное исследование отражает данные реальной клинической практики, то возможно, что низкая эффективность взрослых режимов связана с меньшей приверженностью к четкому соблюдению дозово-временных режимов среди взрослых онкологов по сравнению с педиатрами. Группа канадских ученых сравнила результаты терапии в зависимости от инициальных характеристик 259 подростков (16-21 год) и 890 молодых взрослых (22-45 лет), получивших лечение в период между 1981 и 2004 г. Все пациенты были зарегистрированы в базе данных Британского колумбийского общества исследования Рака (ВССА) и проходили лечение по протоколу ABVD. Результаты терапии были сопоставимы в обеих возрастных группах. Медиана наблюдения составили 8,5 лет у подростков и 7,8 лет у молодых взрослых. Показатели 10-летней ВСП и ОВ значительно не отличались: 77% и 91% у подростков; 80% и 89% у молодых взрослых, соответственно. Риск развития вторичных опухолей был сопоставим в обеих возрастных группах: 4% у подростков и 5% у молодых взрослых. Однако выявлены различия относительно типов вторичных опухолей, которые наблюдались в разных возрастных группах. В группе подростков число пациентов с диагнозом рака молочной железы (РМЖ) было выше, чем у взрослых (5 человек из 11 – подростки, 6 человек из 43 – взрослые); в то время как вторичные гемобластозы чаще встречались у взрослых (16 из 43 – подростки, 1 из 11 – взрослые). Так как развитие вторичного РМЖ связано с консолидирующей ЛТ, то целью будущих исследований, особенно у более молодых пациентов, является отказ от нее, во всех ситуациях, где это возможно [61]. 30 Группой исследователей GHSG был проведено похожее исследование, которое включало подростков 15-20 лет (n = 559) и молодых взрослых 21-45 лет (n = 3228). В основном терапия проводилась по схеме ABVD. Так же как в анализе канадских ученых результаты лечения были сопоставимы в обеих группах: показатели 6-летней ВСНЛ составили 80,2% и 79,7% у подростков и взрослых соответственно. Однако показатели 10-летней ОВ выявили небольшие преимущества в группе подростков (92,3% против 87,1%), в то время как показатели ВСНЛ не имели значительных отличий (79,8% против 76,0%). В исследованиях немецких онкологов вторичные формы рака чаще встречались у взрослых, чем у подростков (3,1% против 1,6%). В обеих группах большинство случаев вторичного рака – неходжкинские лимфомы (НХЛ) и ОМЛ, 57 и 101 случаев молодых взрослых и 6 и 9 случаев у подростков, соответственно [53,55]. На основании данных ретроспективных анализов, протоколы, принятые в терапии взрослых, могут считаться эффективными и безопасными для подростков и не приводящими к повышению частоты случаев вторичных опухолей [53]. 1.6. Принципы исследования качества жизни в онкологии Одним из важных представляющим методов исследования интегративную состояния характеристику здоровья, физического, психологического и социального функционирования человека является оценка качества жизни (КЖ). В современной медицине часто используется термин «качество жизни, связанное со здоровьем» [11]. Отдаленные осложнения терапии ЛХ, а также связанные с ними социальные последствия и ограничения КЖ, связанного со здоровьем, привлекают пристальное внимание исследователей [4, 116]. ВОЗ была проделана большая исследовательская работа по выработке основополагающих критериев оценки КЖ человека. Основываясь на этих рекомендациях, под КЖ, связанным со здоровьем, следует рассматривать «восприятие индивидуумом его положения в жизни в контексте культуры и 31 системы ценностей, в которых он живёт, и в связи с целями, ожиданиями, стандартами и его интересами». Другими словами, КЖ – это степень комфортности человека, как внутри себя, так и в рамках своего общества. Изучение КЖ позволяет определить факторы, которые способствуют улучшению жизни и обретению её смысла [11,104]. Сбор ответов на стандартные вопросы оказался самым эффективным методом оценки статуса здоровья. Тщательно выстроенные связи вопросов и ответов, составленные для подсчёта по методу суммирования рейтингов, легли в основу современных опросников по КЖ [11]. Разработаны общие опросники, направленные на оценку здоровья населения в целом, независимо от патологии, и специальные, для конкретных заболеваний. Преимущество установлена для общих опросников различных в том, что заболеваний и их валидность позволяет проводить сравнительную оценку влияния медицинских программ на КЖ как отдельных субъектов, так и всей популяции [11,112]. Наиболее популярным опросником общего профиля является тест «SF-36». Данный опросник апробирован для исследования КЖ у подростков и взрослых, начиная с 14-летнего возраста, обладает высокой чувствительностью, содержит 36 четко сформулированных вопросов, ответы на которые отнимает у пациента ограниченное время [11,110,100]. Опросник SF-36 был использован в более чем 10 исследованиях различного дизайна для оценки КЖ пациентов, излеченных от ЛХ [20,150]. Большинство исследований демонстрирует клинически значимое снижение показателей основных шкал КЖ пациентов в ремиссии ЛХ в сравнении общей популяцией (табл. 1.6.) [62,73, 96,106,145]. 32 33 34 Одним из наиболее часто используемых в онкологии является специальный опросник E0RTC QLQ-C30. Первая версия была разработана Aaronson и соавт. в 1993 г. [19,139]. На настоящий момент используется третья версия опросника, доработанная Bjordal и соавт. в 2000 г. [42]. E0RTC QLQ-C30 отвечает критериям, предъявляемым к опросникам КЖ, является высокочувствительным, простым в заполнении, удобным в обработке и интерпретации данных, обладает хорошей воспроизводимостью результатов при повторном тестировании [144]. Данный опросник апробирован во многих клинических исследованиях [29, 63, 65, 66, 72, 83, 119]. Основные результаты представлены в таблице 1.7. 1.7. Результаты ключевых исследований качества жизни пациентов с длительными ремиссиями ЛХ В отношении ЛХ выполнено, по крайней мере, 14 исследований различного дизайна, сравнивающих КЖ излеченных пациентов с таковым в общей популяции. Внутри групп пациентов фокусом исследований является анализ взаимосвязей с характером проведенного лечения, социальнодемографическими и отдельными клиническими характеристиками [121]. 1.7.1. Сравнительные исследования КЖ пациентов в ремиссии ЛХ со здоровой популяцией сверстников Из десяти сравнительных исследований КЖ пациентов с ЛХ в 4-х документировано значимое снижение показателей физического функционирования при сравнении со здоровой популяцией [62, 96, 148, 153], в то время как в 6 исследований различий не выявлено [29, 66, 72, 106, 144, 152]. В пяти работах было показало снижение социального функционирования [29, 72, 73, 96, 144], а в 3-х, наоборот, различий не было [66, 106, 148]. Лишь в одном исследовании, касающимся 98 пациентов с длительностью ремиссии более 8 лет были снижены показатели эмоционального функционирования [72], однако, этого не было показано в 7 других публикациях [29, 66, 73, 96, 144]. Ролевое физическое функционирование было снижено в 5 исследованиях [66, 72, 73, 96, 148] и не 35 различалось в 3-х других [144, 29, 106]. Снижение показателей общего здоровья не выявлено в 6 работах [29, 66, 72, 106, 144, 152]. Не было значимых различий между группами, касающихся оценки психического здоровья в 4-х исследованиях [73, 96, 106, 148]. 1.7.2. Связь качества жизни с симптомами заболевания Клинически значимыми симптомами, ухудшающими КЖ пациентов в ремиссии ЛХ, являются когнитивные проблемы [66, 72, 144], усталость [72, 96, 144], одышка [66, 72] и бессонница [72, 144]. В одной работе сообщалось о диарее [72] и болевом синдроме [73]. В трех исследованиях не обнаружено влияния жалоб и клинических симптомов на КЖ [96, 107, 148]. 1.7.3. Взаимосвязь между качеством жизни и особенностями терапии В одном проспективном исследование, включавшем 247 пациентов с ранними стадиями ЛХ, было показано снижение жизненной активности в течение первого года после окончания терапии по комбинированным программам по сравнению с только ЛТ [62]. Исследование 126 пациентов в Австрии подтвердило эти данные [63]. Авторы сообщили, что у пациентов, получавших комбинированную терапию, имеет место клинически значимое снижение физического функционирования и высокие баллы по шкалам боли, усталости и одышки. В нескольких других исследованиях, наоборот, не удалось выявить взаимосвязи между особенностями лечения на КЖ [29, 65, 106, 144, 153]. Определенное значение имеет распространенность опухолевого процесса вне зависимости от объема проведенной терапии. В частности, в одном исследовании было показано, что пациенты со стадией IB-IIB имели значительно ниже показатели физического и ролевого функционирования по сравнению с пациентами IA-IIA, IIIA-IVA и IIIB-IVB стадиями. Авторы предположили, что это связано с тем, что пациентам со стадиями IB-IIB проводилась наиболее интенсивная 36 терапия, включающая 4 цикла химиотерапии с антрациклинами и блеомицином с последующей ЛТ расширенными полями [96]. 1.7.4. Социально-демографические и клинические характеристики и качество жизни В 4-х исследованиях было показано, что КЖ хуже у более взрослых пациентов [29, 65, 66, 96]. Указанные изменения не могут объясняться большей длительностью ремиссий у старших пациентов. По крайней мере, в одном сравнительном исследовании показано, что пациенты с ремиссией более 10 лет имели лучшие показатели КЖ по сравнению с пациентами в ремиссии 5-9 лет, т.е. с течением времени дефицит может частично нивелироваться, что возможно связано с большим количеством сопутствующих заболеваний у взрослых [106]. Значимость гендерных различий окончательно не ясна. В шести работах были продемонстрированы худшие результаты у женщин по сравнению с мужчинами [29, 65, 66, 83, 96, 144], однако, в некоторых работах половых различий явно не было [144]. 37 Глава II. Пациенты и методы 2.1. Пациенты В представленное исследование с ноября 1997 по апрель 2008 г. было включено 97 (мужчины - 38, женщины - 59) пациентов в возрасте от 15,3 до 33,6 лет с впервые диагностированной ЛХ. Анализ результатов выполнен по состоянию на 30 января 2014 г. Сроки наблюдения за пациентами составили от 4,3 до 17,2 (медиана 12,0 года). Лечение по протоколу DAL-HD-90m последовательно проводилось сначала в отделении подростковой и возрастной гематологии ФГУ «ФНКЦ ДГОИ» Минздрава им. Д. Рогачева, а затем в отделении комбинированных методов лечения ФГБУ "Российский научный центр рентгенорадиологии Минздрава РФ" (ФГБУ РНЦРР). Результаты исследования представлены раздельно по двум возрастным группам: подростки 15,3-18,1 лет (медиана 16,0 лет) – 49 (50,5%) и молодые взрослые 18,5-33,6 лет (медиана 20,7 года) – 48 (49,5%) человек. 2.2. Диагностика и определение событий Диагноз устанавливали на основании гистологического и иммуногистохимического исследования биоптатов опухолевой ткани. Все исследования выполняли в лабораториях патоморфологии ФГБУ ГНЦ Минздрава России, ФГБУ "РОНЦ им. Н. Н. Блохина" и ФГУ «ФНКЦ ДГОИ» Минздрава им. Д. Рогачева. Инициальное обследование проводилось в следующем объеме: 1. Физикальный осмотр с уточнением жалоб, оценкой симптомов интоксикации, определением размеров всех групп периферических л/узлов, печени и селезенки. 2. Полный клинический анализ крови, СОЭ, общий белок и фракции, почечные и печеночные тесты, ЛДГ и щелочная фосфатаза. 38 3. Хирургическая биопсия л/узла с последующим гистологическим и иммуногистохимическим исследованием. 4. Рентгенография грудной клетки в 2-х проекциях с определением МТИ. 5. УЗИ периферических л/узлов, брюшной полости, малого таза. 6. КТ грудной клетки, брюшной полости, малого таза. КТ шеи при наличии дополнительных показаний. 7. Аспирационная биопсия костного мозга и трепанобиопсия подвздошной кости. 8. Сцинтиграфическое исследование костной системы с Tx99. При выявлении очагов накопления радиофармпрепарата дополнительное рентгенологическое исследование и МРТ. 9. ЭКГ, эхокардиография. Определение клинической стадии ЛХ осуществлялось в соответствии с классификацией Анн-Арбор в модификации Cotswolds (1989) [64, 65]. Эффективность лечения определяли по проценту достижения полных ремиссий (ПР/ПРн), частоте рецидивов, случаев прогрессии, смертей, показателям общей (ОВ), безрецидивной (БРВ) и бессобытийной (БСВ) выживаемостей. В оценке использованы критерии ВОЗ 1989 г. [155]. Полная лабораторных ремиссия (ПР) – полное отсутствие клинических, и инструментальных признаков лимфомы в течении как минимум 4-х недель. Полная ремиссия недоказанная (ПРн) – у больного нет клинических симптомов болезни, но имеются минимальные остаточные опухолевые массы по данным инструментального обследования. Уменьшение размеров конгломератов л/узлов (опухолевых масс) > 75%. Частичная ремиссия (ЧР) – регрессия опухоли в пределах ≤ 75%, но ≥ 50%. Нет новых очагов поражения. 39 Стабилизация – регрессия опухоли в пределах < 50% или увеличение <25%. Прогрессия – увеличение ≥ 25% размеров первичной опухоли, появлении новых увеличенных л/узлов, очагов или поражений, возвращение необъяснимых В-симптомов во время проведения лечения или на протяжении первых 3-х месяцев после завершения всего объема первой линии терапии. Данной категорией пользовались у пациентов не достигших ПР или ПРн. Рецидив – появление новых увеличенных л/узлов, увеличение имевшихся ≥ 50%, повторное вовлечение костного мозга, появление «В» симптомов. Категория применима к пациентам достигшим ПР или ПРн. При описании неблагоприятных событий использована следующая классификация: первичная прогрессия ЛХ – прогрессия на протяжении 1-й линии терапии или в пределах первых 3-х мес. после ее окончания; ранние рецидивы – рецидивы, возникшие в интервале от 3 до 12 мес. после окончания терапии и поздние рецидивы – рецидивы, диагностированные через 12 мес. и позже после окончания терапии. 2.3. Используемые определения и формулировки: медиастинально-торакальный индекс (МТИ) – определяли по рентгенограмме грудной клетки в прямой проекции, как соотношение максимальной ширины тени средостения к диаметру грудной клетки в самом широком месте (Th5-6); большие инициальные опухолевые массы диагностировали в случае поражения медиастенальных л/узлов с МТИ ≥ 1/3, при наличии опухолей > 10 см в наибольшем измерении или при объеме опухолевого узла или конгломерата > 50 см3. Объем опухолевого узла 40 рассчитывали по данным 2-х стороннего измерения размеров образования по следующей формуле: V = π/6 x d12 x d2, где d1ширина, d2 - длина л/узла [44]. Международный прогностический индекс (МПИ) для больных с генерализованными стадиями ЛХ рассчитывали по общепринятой методике, учитывающей следующие неблагоприятные признаки: сывороточный альбумин < 4,0 г/дл, гемоглобин < 10,5 г/дл, мужской пол, IV клиническая стадия по Анн-Арбор, лейкоцитоз > 15,0×109/л, лимфопения < 0,6×109/л и/или < 8% от общего числа лейкоцитов периферической крови [68]. 2.4. Описание протокола DAL-HD-90m Объем лечения в рамках протокола DAL-HD-90m определяли в соответствии с одной из трех групп риска, зависящей от распространенности опухолевого процесса и наличия неблагоприятных прогностических признаков. Пациенты распределялись на 3 терапевтические группы (ТГ): ТГ1 - IA, IB, IIA стадии (ранние стадии без факторов риска); ТГ 2 - IIB, IIIA, IE A, IE B, IIE A стадии (ранние стадии с факторами риска); ТГ 3 - IIIB, IVA, IVB, IIE B, IIIE A, IIIEB стадии (распространенные стадии) (рис. 2.1.). В зависимости от ТГ больным проводилось 2, 4 или 6 циклов ПХТ с последующей ЛТ. 41 Рисунок 2.1. Схема протокола DAL-HD-90m Примечание: ЛТ проводилась на доказанные первичные пораженные регионы в СОД 30 Гр + дополнительно 6-10 Гр на остаточные опухоли. Модификация оригинального протокола была осуществлена по следующим позициям: (1) пациентам мужского пола ТГ 3 проводили два цикла ОDРА, а не два цикла ОЕРА; (2) дакарбазин в адекватных дозировках применяли вместо прокарбазин (натулан) в циклах ОРРА и СОРР у части пациентов, что было связано с недоступностью прокарбазина в России в те годы; (3) для пациентов группы ≥ 20 лет использовали вместо винкристина в дозе 1,5 мг/м2 в/в (2,0 мг max) винбластин в эквивалентной дозировке 6 мг/м2 в/в (10 мг max), что связано с более высокой кумулятивной неврологической токсичностью винкристина у взрослых (таб. 2.1.). Общее удовлетворительное состояние пациента, отсутствие тяжелых инфекций, соблюдение гематологических показателей (WBC ≥ 2,0х109/л, ACN ≥ 0,5х109/л, PLT ≥ 100,0х109/л) являлись необходимыми критериями для начала очередного курса ПХТ. В качестве 2-й линии терапии пациентам с прогрессией ЛХ дальнейшее лечение проводили по программе BEACOPP эск. с последующей ЛТ. 42 Таблица 2.1. Описание схем протокола DAL-HD-90m Схема ОDРА (девочки) ОEРА (мальчики) СОРР Интервал между циклами 28 дней 28 дней 28 дней Преднизолон Доксорубицин Винбластин Дакарбазин Доза препаратов (мг/м²) 60 40 6 375 P.o. Внутривенно Внутривенно Внутривенно 1-15 дни 1 и 15 дни 1, 8 и 15 дни 1 и 15 дни Преднизолон Доксорубицин Винбластин Вепезид 60 40 6 125 P.o Внутривенно Внутривенно Внутривенно 1-15 дни 1 и 15 дни 1, 8 и 15 дни 3 - 6 дни Преднизолон Циклофосфан Винбластин Дакарбазин 40 500 6 375 P.o. Внутривенно Внутривенно Внутривенно Препараты Пути введения Дни введения 1-14 дни 1 и 8 дни 1 и 8 дни 1 и 15 дни Исследование прогностической значимости отдельных клинических и лабораторных показателей выполнено раздельно для ТГ 2 и 3. В отношении ТГ 1 анализ не проводился в виду ее численной ограниченности. Изучена значимость следующих признаков: возраст, пол, гистологический вариант ЛХ, МПИ для распространенных стадий, наличие общих симптомов интоксикации, число пораженных лимфатических регионов (ЧПЛР), статус достижения ПР/ПРн после 2-х циклов ODPA/OEPA, повышение СОЭ более 30 мм/ч при А или более 50 мм/ч при В-стадиях, МТИ ≥ ⅓, наличие больших инициальных опухолевых масс более 50 см3 и локализованного поражения нелимфоидного органа (Е-стадии). ЛТ проводилась в объеме облучения первично пораженных лимфатических областей в СОД 30 Гр плюс дополнительное облучение остаточных опухолей в дозе 6-10Гр (в оригинальном протоколе СОД=20-25 Гр). Облучение первично вовлеченных нелимфоидных органов (за исключением костного мозга) проводилось в дозах, адаптированных к лучевой толерантности соответствующей нормальной ткани. Легкие, печень 43 и почки не включали в программу ЛТ в случае полной регрессии опухолевых очагов в данных органах в процессе ПХТ. 2.5 Общий дизайн исследования На рис. 2.2. продемонстрирован дизайн проведенного исследования. Временной промежуток Рисунок 2.2. Общий дизайн исследования По протоколу DAL-HD-90m в период с ноября 1997 г. по апрель 2008 г. было пролечено 97 пациентов с впервые установленным диагнозом ЛХ. Анализ результатов непосредственной опухолевой эффективности сделан по текущему состоянию в двух временных точках: 01.12.2009 и 30.01.2014 г. Исследование КЖ также выполнено при двух сроках наблюдения в 2007 и 2012 года. 44 2.6. Методы исследования КЖ 2.6.1. Опросник SF-36 Оценка КЖ выполнена дважды в 2007 (n = 47) и 2012 (n = 56) годах. В анализ в 2007 г. включались только пациенты с ПР ЛХ ≥ 3 лет, не имевших рецидивов заболевания и других неблагоприятных событий. В апреле 2012 г. была выполнена попытка оценки КЖ у максимально большего количества пациентов. Повторно были обследованы все те же 47 пациентов и дополнительно еще 1 пациент в ППР, 6 – с рецидивами заболевания и 2 – с вторыми опухолями. Для целей сравнения была опрошена подобранная по демографическим показателям группа здоровых добровольцев (n = 96). Опросник общего профиля SF-36, представляет собой анкету, заполняемую самостоятельно пациентом и состоит из 36 вопросов, касающихся состояния его физического и психического благополучия. Математическая обработка опросника была выполнена согласно инструкции [151]: 1. Значение по шкале ФФ: 1) Суммирование баллов ответов на вопросы: 3a, 3б, 3в, 3г, 3д, 3е, 3ж, 3з, 3и, 3к: ФФсум = ФФ6 3a + ФФ3б + ФФ3в + ФФ3г + ФФ3д + ФФ3е + ФФ3ж + ФФ3з + ФФ3и + ФФ3к; 2) Пересчет суммарного балла: ФФ = ( (ФФсум – 10)/20) * 100. 2. Значение по шкале РФ: 1) Суммирование баллов ответов на вопросы: 4а, 4б, 4г, 4д: РФ сум = РФ 4а + РФ 4б + РФ 4г + РФ 4д; 2) Пересчет суммарного балла: РФ = ((РФ сум – 4)/4) * 100. 3. Значение по шкале ИБ: 1) Перекодирование баллов ответов на вопросы №7 и №8: а) если получены ответы на оба вопроса: 45 Вопрос №7 (баллы) Вопрос №8 (баллы) «Сырой» Пересчетный (”) «Сырой» Пересчетный (”) 1 6 1, если вопрос №7=1 6 2 5,4 1, если вопрос №7=2-6 5 3 4,2 2 4 4 3,1 3 3 5 2,2 4 2 6 1 5 1 б) если дан ответ на вопрос №7 и пропущен ответ на вопрос №8, то пересечетный балл вопроса №7 согласно пункту а) является и пересчетным баллом для вопроса №8. в) если дан ответ только на вопрос №8 и пропущен ответ на вопрос №7: «Сырой балл» Пересчетный балл (”) Вопрос №8 Вопрос №8 Вопрос №7 1 6 6 2 4,75 4,75 3 3,5 3,5 4 2,25 2,25 5 1 1 2) Подсчет значения шкалы по формуле: ИБ = [((ИБ7̋” + ИБ8”) – 2 )/10] *100. 4. Значение по шкале ОЗ: 1) Перекодирование баллов ответов на вопросы №1, 11б, 11г: «Сырой» балл для Пересчетные баллы (”) вопросов № 1,11б,11г Вопрос №1 Вопрос №11б Вопрос №11г 1 5 5 5 2 4,4 4 4 3 3,4 3 3 4 2 2 2 5 1 1 1 46 4) Суммирование баллов: ОЗсум = ОЗ1” + ОЗ11а + ОЗ11б” + ОЗ11в + ОЗ11г”; 5) Подсчет значения шкалы по формуле: ОЗ = ((ОЗсум – 5)/20) * 100. 5. Значение шкалы ЖА: 1) Перекодирование баллов ответов на вопросы №9а, 9д: Значения 9а/9а”/9д” = 1/6”/6”, 2/5”/5”, 3/4”/4”, 2/5”/5”, 1/6”/6”; 2) Суммирование баллов: ЖАсум = ЖА9а” + ЖА9д” + ЖА9ж + ЖА9и; 3) Подсчет значения шкалы по формуле: ЖА = ((ЖАсум – 4)/20) * 100. 6. Значение шкалы СФ: 1) Перекодирование баллов ответов на вопрос №6: Значения 6/6” = 1/5, 2/4”, 3/3”, 4/2”, 5/1”; 2) Суммирование баллов: СФсум = СФ6” + СФ10; 3) Подсчет значения шкалы по формуле: СФ = ((СФсум – 2)/8) * 100. 7. Значение шкалы РЭФ: 1) Суммирование баллов ответов на вопросы: 5а, 5б, 5в; 2) Подсчет значения шкалы по формуле: РЭФ = ((РЭФсум – 3)/3) * 100. 8. Значение шкалы ПЗ: 1) Перекодирование баллов ответов на вопросы №9г, 9з: Значения 9г/9г”/9з” = 1/6”/6”, 2/5”/5”, 3/4”/4”, 2/5”/5”, 1/6”/6”; 2) Суммирование баллов: ПЗсум = ПЗ9б + ПЗ9в + ПЗ9г” + ПЗ9е + ПЗ9з”; 3) Подсчет значения шкалы по формуле: ПЗ = ((ПЗсум – 5)/25) * 100. 9. Значение интегративных показателей «Физический компонент здоровья (ФКЗ)» и «Психологический компонент здоровья (ПКЗ)». При подсчете значения используются Z-оценки, соответствующие нормам, полученным для генеральной совокупности США. 1) Подсчет Z-значения по восьми шкалам опросника по формулам: ФФ-Z = (ФФ - 84,52404)/ 22,89490 ЖА-Z = (ЖА - 61,05453)/20,86942 РФ-Z = (РФ - 81,19907)/33,797290 СФ-Z = (СФ - 83,59753)/22,37642 ИБ-Z = (ИБ - 75,49196)/23,558790 РЭФ-Z = (РЭФ - 81,29467)/ 33,02717 ОЗ-Z = (ОЗ - 72,21316)/20,16964 ПЗ-Z = (ПЗ - 74,84212)/ 18,01189 47 2) Подсчет значения показателя ФКЗ по формуле: а) Суммирование баллов: ФКЗсум = (ФФ-Z * 0,42402) + (РФ-Z * 0,35119) + (ИБ-Z * 0,31754) + (СФ -Z * - 0,00753) + (ПЗ-Z* -0,22069) + (РЭФ-Z * 0,19206) + (ЖА-Z * 0,02877) + (ОЗ-Z * 0,24954) б) Подсчет значения шкалы по формуле: ФКЗ = (ФКЗсум * 10) + 50. 3) Подсчет значения показателя ПКЗ: а) Суммирование баллов: ПКЗсум = (ФФ-Z * -0,22999) + (РФ-Z * -0,12329) + (ИБ-Z * -0,09731) + (СФ * 0,26876) + (ОЗ-Z* 0,48581) + (РЭФZ * 0,43407) + (ЖА-Z * 0,23534) + (ОЗ-Z * -0,01571) б) Подсчет значения шкалы по формуле: ПКЗ = (ПКЗсум * 10) + 50. Полученные данные представлены в виде восьми числовых шкал (табл. 2.2.). Показатели представлены таким образом, что чем выше значение в диапазоне от 0 до 100 баллов, тем лучше оценка здоровья. Данные по шкалам обобщаются в два итоговых индекса, обозначаемые как «физический» и «психический компонент здоровья» (ФКЗ и ПКЗ, соответственно). Дефицит КЖ определяли как разницу между средними значениями соответствующих шкал и индексов для пациентов и их здоровых сверстников. 2.6.2. Использование опросника E0RTC QLQ-C30 (версия 3) КЖ исследовано у 47 пациентов с подтвержденным статусом полной ремиссии продолжительностью не менее 5 лет и остающихся с течением времени на диспансерном учете в гематологическом центре ГКБ им. С.П. Боткина. Анализ КЖ выполнен по состоянию на 04.2007 г. (медиана наблюдения за пациентами – 5,4 года). Для целей сравнения была опрошена подобранная по демографическим добровольцев (n = 85). 48 показателям группа здоровых Таблица 2.2. Шкалы и итоговые индексы опросника SF-36 Итоговые Шкалы индексы Физическое функционирование (ФФ) – отражает степень, с которой физическое состояние ограничивает переносимость физический нагрузок (самообслуживание, ходьба, подъем по лестнице и т.п.) (вопросы 3а, 3б, 3в, 3г, 3д, 3е, 3ж, 3и, 3к) Ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием (РФФ) – демонстрирует ограничение повседневной активности (трудовые и бытовые повседневные обязанности), обусловленные физическим состоянием (вопросы 4а, 4б ,4в, 4г) Интенсивность боли (ИБ) – оценивает активность симптома и его Физический компонент здоровья (ФКЗ) влияние на повседневную деятельность (вопросы 7, 8) Общее состояние здоровья (ОЗ) – оценка состояния здоровья пациентом на текущий момент времени (вопросы 1, 11а, 11б, 11в, 11г) Жизненная активность (ЖА) – характеризует степень усталости, ощущение полноты собственных сил и энергии (вопросы 9а, 9ж, 9з, 9и) Социальное функционирование (СФ) - определяет степень, с которой эмоциональное состояние мешает повседневной деятельности (общение, профессиональные контакты и т.п.) Психический (вопросы 6, 10) компонент Ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным здоровья состоянием (РЭФ) – характеризует ограничение повседневной (ПКЗ) трудовой и бытовой повседневной активности (например, увеличение времени или снижение качества отдельных действий), обусловленные эмоциональным состоянием (вопросы 5а, 5б, 5в) Психическое здоровье (ПЗ) – идентифицирует тревожные и депрессивные переживания (вопросы 9б, 9в, 9г, 9е, 9з) 49 Опросник E0RTC QLQ-C30 содержит 30 вопросов и состоит из 5 функциональных и 3 симптоматических шкал, шкалы общего здоровья (табл. 2.3.) и 6 одиночных пунктов. Таблица 2.3. Шкалы и значения опросника E0RTC QLQ-C30 Значения Шкалы количество диапазон˟ Общее качества жизни (QL) 2 номер 6͆ 29-30 Функциональные шкалы Физическое функционирование (PF) 5 3 1-5 Ролевое функционирование (RF) 2 3 6,7 Эмоциональное функционирование (EF) 4 3 21-24 Когнитивное функционирование (CF) 2 3 20,25 Социальное функционирование (SF) 2 3 26,27 Симптоматические шкалы/одиночные показатели Слабость (FA) 3 3 10,12,18 Тошнота/рвота (NV) 2 3 14,15 Боль (PA) 2 3 9,19 Одышка (DY) 1 3 8 Нарушение сна (SL) 1 3 11 Анорексия (AP) 1 3 13 Запоры (CO) 1/1 3/3 16/17 Диарея (DI) 1 3 28 Примечание: 1) ˟ - ранг ответа колеблется от 1 до 4; среднее значение = 3. 2) ͆ - ранг ответа на вопрос ОЗ колеблется от 1 до 6; среднее значение = 6. Каждая из многопунктовых шкал включает различный набор вопросов, ни один из которых не повторяется в других шкалах. Все ответы имеют одинаковый диапазон значений от 1 до 4. Высокий ранг ответа в соответствующей шкале (4 балла) отражает наиболее высокую оценку, а 50 низкий ранг (1 балл) - самую низкую оценку пациентам своего состояния здоровья по данному признаку. Расчет интегрированного показателя КЖ производили путем суммирования всех указанных пациентом ответов по 5 шкалам (признакам), что формировало цифровую характеристику состояния здоровья, т.е. показатель КЖ в баллах. Значения КЖ могут находиться в интервале от 0 до 100 баллов (от очень плохого до очень хорошего КЖ соответственно). 2.7. Статистическая обработка полученных результатов Статистическая обработка полученного материала осуществлялась в соответствии с общепринятыми рекомендациями оценки результатов медико-биологических исследований [15]. Показатели выживаемости рассчитывали по методу Каплана-Майера [84]. Статистические различия между показателями выживаемости определяли с помощью непараметрического критерия Log-rank [123]. Общую выживаемость (ОВ) рассчитывали от даты начала терапии до смерти, обусловленной любой причиной или даты последней явки пациента. Бессобытийную выживаемость (БСВ) рассчитывали от даты начала терапии до любого отрицательного события или даты последней явки пациента. Под отрицательным событием рассматривали: рецидив; смерть от любой причины; прогрессирование; отсутствие ПР после окончания всей программы лечения; осложнения терапия повлекшие ее прекращение; диагностику второй опухоли или любого другого отдаленного осложнения угрожающего жизни пациента. Безрецидивную выживаемость (БРВ) рассчитывали от даты констатации ПР до даты рецидива или смерти или последней явки пациента. Соответственно по данному параметру оценивали только пациентов, достигших ПР. Однофакторный и многофакторный анализ прогностических факторов, влияющих на показатели выживаемости и КЖ, выполнялся методом 51 регрессии по Коксу [36]. Сравнительный анализ признаков между группами пациентов проводился с помощью непараметрического критерия χ2 [15]. Значения шкал и итоговых показателей КЖ представлены как среднее (95% доверительный интервал – ДИ). Сравнение признаков между группами при оценке КЖ выполнено с помощью однофакторного дисперсионного анализа (тест ANOVA). Пороговые значения непрерывных переменных, влияющие на изменение показателей КЖ (факторы прогноза), определяли с помощью метода ROC-кривых. Различия считались статистически значимыми при p ≤ 0,05. Статистический анализ выполнен с помощью программного пакета SPSS 20.0. 52 Глава III. Отдаленные результаты лечения подростков и молодых взрослых по протоколу DAL-HD-90m 3.1. Общая характеристика исследования В ретроспективное исследование включены данные 97 (мужчины – 37, женщины – 60) молодых пациентов не старше 35 лет с впервые диагностированной ЛХ. Все пациенты получали в период с ноября 1997 г. по апрель 2008 г. лечение по протоколу DAL-HD-90m в отделении подростковой и возрастной гематологии ФГБУ ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева Минздрава России (в указанный период НИИ детской гематологии Минздрава России). Анализ результатов выполнен в 2-х временных точках: по состоянию на 01.12.2009 г. – медиана наблюдения за пациентами – 7,6 года (разброс 2,1-13,8) и по состоянию на 30.01.2014 – 12,0 (4,3-17,2) года. 3.1.1. Инициальная характеристика больных Результаты исследования представлены раздельно по двум возрастным группам: 48 (49,5%) подростков (медиана возраста на момент диагностики ЛХ 16,6 года, разброс 15,0-18,1 лет) и 49 (50,5%) молодых взрослых (медиана 21,0 года, разброс 18,5-33,6 лет). Инициальные характеристики больных представлены в табл. 3.1. Данные, собранные в таблице, демонстрирует сходность инициальных параметров заболевания между подростками и молодыми взрослыми. У большинства пациентов в обеих группах самым частым гистологическим вариантом был нодулярный склероз: 35 (72,9%) из 48 и 36 (73,5%) из 49 пациентов соответственно (p > 0,05). Не выявлено различий между группами по полу и ключевым характеристикам заболевания: симптомы интоксикации – 38 (79,2%) против 41 (83,7%) (p > 0,05); большие исходные опухолевые массы > 50 см3 – 30 (60,9%) против 27 (56,0%) и > 200 см3 – 10 (20,8%) против 7 (14,3%) (p > 0,05); медиастинальные опухоли с МТИ ≥ 1/3 – 26,0% против 22,0% соответственно (p > 0,05). Когорты не отличались по распределению больных по ТГ протокола DAL-HD-90m. Пациенты с III/IV 53 клиническими стадиями ЛХ составили 23 (47,9%) и 29 (59,2%) соответственно (p > 0,05). Таблица 3.1. Инициальные характеристики больных Параметры: Пациенты Подростки Женский пол Итого Абс. % Абс. % Абс. % 48 100,0 49 100,0 97 100,0 Медиана возраста, лет Разброс Молодежь 16,6 21,0 18,9 15,0-18,1 18,5-33,6 15,0-33,6 27 56,2 33 67,3 60 61,9 Гистологический вариант классической ЛХ Нодулярный склероз 35 72,9 36 73,5 71 73,2 Смешанно-клеточный 12 25,0 12 24,5 24 24,7 Лимфоидное истощение 1 2,1 1 2,0 2 2,1 38 79,2 41 83,7 79 81,4 Повышение СОЭ* 7 14,6 8 16,3 15 15,5 Опухолевые массы ≥ 10 см 10 20,8 7 14,3 17 17,5 35 72,9 26 53,1 61 62,9 Прогностические факторы Симптомы интоксикации (В-стадии) Число пораженных лимфатических зон ≥ 4 Терапевтические группы DAL-HD-90 (1) Ранние стадии 6 12,5 5 10,2 11 11,3 (2) Промежуточные стадии 19 39,6 15 30,6 34 35,1 23 47,9 29 59,2 52 53,6 (3) Распространенные стадии Примечание: p > 0,05 при сравнении по всем признакам; *повышение СОЭ > 30 мм/час при В-стадиях и > 50 мм/час при А. 54 3.1.2. Результаты лечения терапевтической группы 1 В табл. 3.2. представлены результаты терапии больных ТГ1 (ранние стадии ЛХ без факторов неблагоприятного прогноза). Анализ эффективности терапии по ТГ представлен по состоянию на 01.12.2009 г. (1-я контрольная точка исследования). Таблица 3.2. Результаты терапии больных с ранними стадиями ЛХ (ТГ1) Подростки Взрослые Всего: (n = 6) (n = 5) (n = 11) Параметры: Абс. % Абс. % Абс. % После 2-х ОРРА/ОЕРА 4 66,7 4 80,0 8 72,7 После завершения 5 83,3 5 100,0 10 90,9 Прогрессия 1 16,7 0 0,0 1 9,0 Рецидивы 0 0,0 0 0,0 0 0,0 ПР/ПРн протокола 6-летняя БРВ, % Смерть (осложнения 100 ± 0 1 16,7 100 ± 0 0 0,0 100 ± 0 1 9,0 терапии 2-й линии) 6-летняя БСВ, % Первая ПР 6-летняя ОВ, % 83 ± 15 5 83,3 83 ± 15 100 ± 0 5 100,0 100 ± 0 91 ± 9 10 90,9 91 ± 9 Примечание: p > 0,05 при всех вариантах сравнения между группами. ПР/ПРн – полная ремиссия/полная ремиссия недоказанная. Статус ПР/ПРн после проведения индукционной терапии протокола (два цикла ОРРА/ОЕРА) был подтвержден у 8 (72,7%), а после завершения протокола у 10 (90,9%) из 11 пациентов ТГ1. Рецидивов заболевания не выявлено. В первой ПР находятся 10 (90,9%) пациентов. Прогрессия ЛХ диагностирована у 1 (9,0%) пациентки. 6-летняя БРВ составила 100 ± 0%, 55 БСВ и ОВ – 91 ± 9%. Статистически значимых различий по указанным показателям между возрастными группами не получено (p > 0,05). 3.1.3. Результаты лечения терапевтической группы 2 В табл. 3.3. представлены результаты терапии больных ТГ2. Таблица 3.3. Результаты терапии больных с промежуточными стадиями ЛХ (ТГ2) Параметры: Подростки Взрослые Всего: (n = 19) (n = 15) (n = 34) Абс. % Абс. % Абс. % После 2 х ОРРА/ОЕРА 10 52,6 9 60,0 19 55,9 После завершения 19 100,0 11 73,3 30 88,2 0 0 2 13,3 2 5,9 Ранние 1 5,3 0 0 1 2,9 Поздние 1 5,3 0 0 1 2,9 ПР/ПРн протокола Прогрессия Рецидивы 6-летняя БРВ, % 90 ± 8 100 ± 0 93 ± 7 Смерть Прогрессия/рецидивы 1 5,3 0 0 1 2,9 Осложнения терапии 2-й 1 5,3 0 0 1 2,9 линии 6-летняя БСВ, % Первая ПР 6-летняя ОВ, % 90 ± 8 17 89,5 90 ± 9 85 ± 15 11 73,3 100 ± 0 88 ± 8 28 82,4 94 ± 6 Примечание: p > 0,05 при всех вариантах сравнения между группами. ПР/ПРн – полная ремиссия/полная ремиссия недоказанная. 56 Как видно из таблицы, в ТГ2 не выявлено различий между группами по частоте диагностированных ПР/ПРн как после проведения 2-х индукционных циклов химиотерапии – 10 (52,6%) из 19 подростков против 9 (60,0%) из 15 взрослых, так и после завершения всего объема лечения – 19 (100%) против 11 (73,3%) соответственно (p > 0,05). В первой ПР находятся 17 (89,5%) пациентов из группы подростков и 11 (73,3%) взрослых. В подростковой группе зарегистрировано по одному (2,9%) раннему и позднему рецидиву, случаев прогрессии на лечении не выявлено. Во взрослой когорте имели место 2 (5,9%) случая первичной рефрактерности. 6-летняя БРВ составила 90 ± 8% и 100 ± 0% (p > 0,05), БСВ – 90 ± 8% и 85 ± 15% (p > 0,05) и ОВ – 90 ± 9% и 100 ± 0% соответственно (p > 0,05). 3.1.4. Результаты лечения терапевтической группы 3 В табл. 3.4. представлены результаты терапии больных ТГ3. Частота ПР/ПРн после 2-х индукционных циклов ODPA в ТГ3 была несколько выше в группе подростков – 15 (65,2%) из 23, чем взрослых – 12 (41,4%) из 29 (p > 0,05). После проведения полного объема лечения ремиссия установлена у 21 (91,3%) и 26 (89,6%) больных соответственно (p > 0,05). Прогрессирование заболевания отмечено у 6 (11,5%) пациентов: 3 (13,0%) и 3 (10,3%) соответственно (p > 0,05). Суммарно диагностирован один (1,9%) ранний и 5 (9,6%) поздних рецидивов. В подростковой группе случаев ранних рецидивов не выявлено. По состоянию на 01.12.2009 был потерян изпод наблюдения 1 (1,9%) пациент, а в первой ПР находился 41 (78,8%) пациент. 6-летняя БРВ составила 91 ± 6% и 85 ± 10% (p > 0,05), БСВ – 79 ± 9% и 73 ± 12% (p > 0,05) и ОВ – 96 ± 4% и 90 ± 9% соответственно (p > 0,05). Анализ результатов лечения показывает, что прогрессия на 1-й линии терапии была диагностирована у 9 (9%) больных: ТГ 1 – 1 (9%); ТГ 2 – 2 (5,8%) и ТГ 3 – 6 (11,5%). ПР после “salvage” терапии была достигнута у 4 57 (45%) пациентов с прогрессией ЛХ. Продолжительность наблюдения после достижения ПР составила от 2 до 7 лет. Таблица 3.4. Результаты терапии распространенных стадий ЛХ (ТГ3) Параметры: Подростки Взрослые Всего: (n = 23) (n = 29) (n = 52) Абс. % Абс. % Абс. % После 2-х ОРРА/ОЕРА 15 65,2 12 41,4 27 51,9 После завершения 21 91,3 26 89,6 47 90,4 2 8,7 3 10,3 5 9,6 Ранние 0 0,0 1 3,4 1 1,9 Поздние 2 8,7 3 10,3 5 9,6 ПР/ПРн протокола Прогрессия Рецидивы 6-летняя БРВ, % 91 ± 6 85 ± 10 88 ± 6 Смерть Прогрессия/рецидивы 1 4,3 2 6,9 3 5,8 Осложнения терапии 2-й 0 0,0 1 3,4 1 1,9 0 0,0 1 3,4 1 1,9 линии Вторичная опухоль 6-летняя БСВ, % Потеряны из-под 79 ± 9 73 ± 12 76 ± 8 0 0 1 3,4 1 1,9 19 82,6 22 75,9 41 78,8 наблюдения Первая ПР 6-летняя ОВ, % 96 ± 4 90 ± 9 93 ± 5 Примечание: p > 0,05 при всех вариантах сравнения между группами. ПР/ПРн – полная ремиссия/полная ремиссия недоказанная. 58 Выявлено 4 случая летального исхода, из них 2 (22%) – умерли от осложнений “salvage” терапии и 2 (22%) – непосредственно вследствие прогрессии ЛХ. По состоянию на 01.12.2009 был потерян из-под наблюдения 1 (11%) пациент. Рецидивы заболевания возникли у 8 (8%) пациентов: ТГ2 – 2 (5,8%) и ТГ3 – 6 (11,5%). По времени возникновения 2 (25,0%) рецидива были ранними, 6 (75,0%) – поздними. У 4 (50,0%) пациентов были зарегистрированы локализованные рецидивы, ограниченные областями и регионами первичного поражения, а у других 4 (50,0%) – распространенные, захватывающие как облученные инициально пораженные области и/или регионы, так и новые лимфатические узлы, лимфоидные и нелимфоидные органы. Частота рецидивов как в областях и/или регионах с большими инициальными опухолевыми массами, так и вне связи с таковыми существенно не различалась: 4 (50,0%) и 4 (50,0%) соответственно. Трое (38,0%) пациентов с поздними рецидивами находятся во второй ПР. Длительность наблюдения составила от 2 до 9 лет. Пять (62,0%) пациентов с рецидивами ЛХ умерли. Всего по состоянию на 01.12.2009 умерло 7 (7%) пациентов: ТГ1 – 1 (9,0%); ТГ2 – 2 (5,8%) и ТГ3 – 4 (7,7%). Из них, вследствие прогрессии или рецидивов ЛХ – 3 (42,8%), осложнений терапии 2-й линии – 4 (57,1%). 3.2. Анализ ранней токсичности протокола DAL-HD-90m Проявления гематологической токсичности в виде анемии и тромбоцитопении 3-4 степени отмечены у небольшого количества пациентов: 13 (13,4%) и 3 (3,1%) соответственно и сопоставимы между группами (табл. 3.5). Нейтропения 3-4 степени имела место (абсолютное число нейтрофилов < 1,0×109/л) у 36 (37,1%) пациентов. В группе подростков частота развития нейтропения была выше, чем у молодежи – 26 (53,0%) против 10 (20,8%) (p = 0,047). 59 Выраженная негематологическая токсичность (3-4 степень) встречалась редко: повышение уровня АЛТ/АСТ – 16 (16,5%); тошнота и рвота – 5 (5,2%) и периферическая полинейропатия – 5 (5,2%). Ни у одного пациента не выявлено побочных эффектов со стороны функции почек. Таблица 3.5. Токсические осложнения терапии Осложнения/ степень токсичности Подростки Взрослые Всего: (n = 49) (n = 48) (n = 97) Абс. % Абс. % Абс. % Анемия 3-4 6 12,2 7 14,5 13 13,4 Нейтропения 3-4 26 53,0 10 20,8* 36 37,1 Тромбоцитопения 3-4 1 2,0 2 4,2 3 3,1 Инфекции 1-2 3-4 11 4 22,4 8,2 7 2 14,5 4,2 18 6 18,6 6,2 Тошнота/рвота 3-4 3 6,1 2 4,2 5 5,2 Подъем АЛТ/АСТ 3-4 7 14,3 9 18,8 16 16,5 Периферическая 1-2 3 9 1 18,4 2,0 12 4 25,0 8,3 21 5 21,6 5,2 полинейропатия Примечание: *p < 0,05. 3.3. Долгосрочные результаты применения протокола DAL-HD-90m Результаты лечения в зависимости от возраста представлены в табл. 3.6. По состоянию на 30.01.2014 медиана наблюдения за выжившими пациентами для группы подростков составила 12,2 (разброс 6,7-17,2) года, для молодых взрослых – 11,7 (4,3-16,3) лет. Прослеживается тенденция более высокой частоты достижения ПР для подростков – 95,8%, чем для молодых взрослых – 87,8% (p = 0,8) за счет меньшего количества случаев первичной рефрактерности – 3 (4,2%) против 5 (12,2%) соответственно (p = 0,3). В тоже время, между группами не отмечено 60 никаких различий по частоте рецидивов – 7 (14,6%) против 7 (14,4%) (p = 1,0). Таблица 3.6. Результаты терапии в зависимости от возраста Параметры Пациенты Подростки Молодежь Итого Абс. % Абс. % Абс. % 48 100,0 49 100,0 97 100,0 Медиана наблюдения за выжившими пациентами 12,2 11,0 12,0 6,7 – 17,2 4,3 – 16,3 4,3-17,2 Полная ремиссия (ПР) 46 95,8 43 87,8 89 91,8 Первичная рефрактерность 3 4,2 5 12,2 8 8,2 Ранние 1 2,1 1 2,0 2 2,1 Поздние 6 12,5 6 12,2 12 12,4 Прогрессия/рецидивы 4 8,3 5 10,2 9 9,3 Осложнения терапии 2 4,2 2 4,1 4 4,1 Травма 1 2,1 0 0,0 1 1,0 Вторичные опухоли 0 0,0 2 4,1 2 2,1 Потеряны из-под 15 31,3 10 20,4 25 25,8 26 54,2 32 65,3 58 59,8 (лет) Разброс Рецидивы Смерть наблюдения Живы (под наблюдением) Примечание: p > 0,05 при всех вариантах сравнения. В исследовании документировано 2 случая вторичной солидной опухоли, диагностированной в пределах полей облучения (рак яичника и рак щитовидной железы) только в старшей возрастной группе. Ни одного случая МДС или вторичного ОМЛ не зарегистрировано. 61 Количество смертельных исходов вследствие любых причин между группами также не различалось – 7 (14,6%) против 7 (14,3%) соответственно (p = 0,7). В первой контрольной точке нашего исследования (01.12.2009) был потерян из-под наблюдения лишь один (1,0%) пациент, при финальном анализе (30.01.2014) – уже 25 (25,7%). Подростки представляют собой небольшую возрастную когорту, характеризующихся высокой мобильностью, частой сменой места жительства и фамилий при создании собственных семей, что затрудняет длительный контроль над статусом выживших пациентов с онкологическими заболеваниями и снижает, в конечном счете, качество исследований. В нашей работе в группе подростков было потеряно в 1,5 раза больше пациентов, чем среди молодых взрослых – 15 (31,3%) против 10 (20,4%) соответственно (p = 0,16), но не было различий между мужчинами и женщинами – 11 (29,7%) против 14 (23,3%) (p = 0,3). По всем пациентам 12-летняя – 81,5 ± 4,7% (рис. 3.1). Не выявлено достоверных различий по данному параметру между подростками и молодежью: 12-летняя ОВ 82,0 ± 6,4% против 80,7 ± 6,8% (p = 0,5). Рисунок 3.1. Общая выживаемость пациентов с ЛХ в зависимости от возраста Подростки (n = 49): 6-летняя ОВ 89,1 ± 4,6% (умерли 5; потеряны 0), 12-летняя ОВ 82,0 ± 6,4% (7; 15) Молодежь (n = 48): 6-летняя ОВ 88,2 ± 5,0% (умерли 5; потеряны 1), 12-летняя ОВ 80,7 ± 6,8% (7; 10) Кривые БСВ в зависимости от возраста представлены на рис. 3.2. По всем больным 12-летняя БСВ составила 73,4 ± 4,8%. В отношении данного 62 параметра прослеживается тенденция повышение количества неблагоприятных событий с возрастом: 6-летняя БСВ для подростков – 85,0 ± 5,2% против 72,7 ± 6,8% для молодежи (p = 0,3); 12-летняя – 77,3 ± 6,4% против 69,7 ± 7,2% (p = 0,4). Рисунок 3.2. Бессобытийная выживаемость пациентов с ЛХ в зависимости от возраста Подростки (n = 49): 6-летняя БСВ 85,0 ± 5,2% (событий 7; потеряны 0), 12-летняя БСВ 77,3 ± 6,4% (10; 15) Молодежь (n = 48): 6-летняя БСВ 72,7 ± 6,8% (событий 12; потеряны 1), 12-летняя БСВ 69,7 ± 7,2% (13; 10) Анализ БСВ в зависимости от терапевтической группы протокола DAL-HD-90 представлен на рис. 3.3. Для пациентов с ранними стадиями болезни 12-летняя БСВ составила 90,9 ± 8,7%, промежуточными – 77,7 ± 8,3% и распространенными – 65,9 ± 7,1% (p > 0.05 при всех вариантах сравнения). Для пациентов с промежуточными и поздними стадиями болезни прослеживается тенденция ухудшения БСВ с возрастом пациентов. 63 Рисунок 3.3. Бессобытийная выживаемость от распространенности ЛХ 3.4. Анализ прогностических факторов Однофакторный анализ отдельных биологических и клинических параметров в качестве возможных предикторов негативного прогноза в отношении 6-летней БСВ представлен в табл. 3.7. В результате проведения однофакторного анализа оказалось, что на 6летнюю БСВ пациентов ТГ2 статистически значимо влияли следующие показатели: (1) отсутствие ПР/ПРн после 2-х курсов индукционной терапии ОРРА/ОЕРА (73 ± 15% против 100 ± 0%; p = 0,015) и (2) повышение СОЭ более 30 мм/ч при А или более 50 мм/ч при В-стадиях (60 ± 30% против 93 ± 6%; p = 0,035). Для пациентов ТГ3 негативное влияние оказывали: (1) отсутствие ПР/ПРн после 2-х курсов индукционной терапии ОРРА/ОЕРА (60 ± 12% против 93 ± 6%; p = 0,006), (2) большие инициальные опухолевые массы > 50 см3 (66 ± 10% против 91 ± 6%; p = 0,017) и (3) международный прогностический индекс для распространенных стадий ЛХ (МПИ) ≥ 4 баллов (44 ± 18% против 82 ± 7%; p = 0,039). 64 Таблица 3.7. Анализ прогностических факторов для пациентов с ЛХ Терапевтическая группа 2 (n = 34) 3 (n = 52) Параметры: n ППР Вер. ± ст.ош. n ППР Возраст, лет 15,0-18,1 19 17 90 ± 8 23 19 18,5-33,6 15 13 87 ± 15 29 22 Пол Мужской 24 22 91 ± 9 30 23 Женский 10 8 80 ± 14 24 18 Гистологические вариант NS 24 21 88 ± 9 39 31 MC/LD 10 9 90 ± 5 15 10 Симптомы интоксикации А-стадии 6 6 100 ± 0 2 2 В-стадии 28 24 86 ± 9 52 39 Число пораженных лимфатических зон ≤3 11 9 82 ± 16 16 14 ≥4 23 21 91 ± 8 38 27 ПР/ПРн после 2-х индукционных циклов ODPA/OEPA (n = 86) Есть 19 19 100 ± 0 27 25 Нет 15 11 73 ± 15* 25 15 Повышение СОЭ > 30 (A) / 50 (B-стадии) мм/час (n = 86) Нет 28 26 93 ± 6 41 30 Есть 6 4 60 ± 30* 11 9 Медиастинально-торакальный индекс ( МТИ) (n = 79) < 1/3 21 19 92 ± 9 37 28 ≥ 1/3 6 4 67 ± 21 13 9 3 Большие инициальные опухолевые массы > 50 см Нет 14 12 86 ± 14 22 20 Есть 20 18 90 ± 8 32 21 Е-стадии (n = 62) Нет 29 25 86 ± 9 18** 15 Есть 5 5 100 ± 0 10** 8 Международный прогностический индекс (МПИ) (n = 87) ≤3 34 29 85 ± 8 45 37 ≥4 0 9 4 Вер. ± ст.ош. 79 ± 9 73 ± 12 77 ± 9 75 ± 9 80 ± 8 67 ± 14 100 ± 0 75 ± 7 88 ± 9 71 ± 9 93 ± 6 60 ± 12* 73 ± 9 82 ± 18 76 ± 8 69 ± 18 91 ± 8 66 ± 10* 83 ± 10 80 ± 21 82 ± 7 44 ± 18* Примечание: * – p < 0,05; ** – исключены пациенты с IV стадиями; n – число пациентов; Вер. – вероятность 6-летней БСВ; ст.ош. – стандартная ошибка; ППР – первая полная ремиссия; NS – нодулярный склероз; MC – смешанно-клеточный вариант; LD – лимфоидное истощение. 65 Такие факторы как возраст, пол, гистологический вариант ЛХ, симптомы интоксикации, медиастинально-торакальный индекс (МТИ), пораженных лимфатических зон и Е-стадии не влияли на прогноз. 66 число Глава IV. Результаты исследование качества жизни подростков и молодых взрослых с длительными ремиссиями лимфомы Ходжкина с помощью опросника общего профиля SF-36 Демографические характеристики пациентов и здоровых добровольцев, включенных в исследование КЖ при помощи опросника SF-36 в разные временные отрезки, представлено в табл.4.1. Таблица 4.1. Демографические характеристики исследуемых групп Исследование КЖ Параметры N= Медиана возраста (разброс), лет Мужской пол, абс./% 2007 г. Пациенты Добровольцы 47 85 23,3 22,7 (18,7-36,8) 17/36,1 2012 г. Пациенты Добровольцы 56 96 (16,8 – 30,9) 27,5 (21,9-41,1) 28,0 (22,0-46,0) 38/44,7 23/41,1 44/46,8 Сравнительная оценка КЖ здоровых добровольцев и пациентов с длительными ремиссиями ЛХ выполнена дважды в 2007 и 2012 г. (табл. 4.2). Дефицит КЖ у пациентов с длительными ремиссиями ЛХ (данные 2007 г.) по сравнению со здоровыми сверстниками подтвержден по большинству шкал как физического, так и психического здоровья (табл. 4.2). В анализ за 2007 г. включались только пациенты с ПР ЛХ ≥ 5 лет, не имевших рецидивов заболевания и других неблагоприятных событий. Наиболее существенным (дефицит ≥ 10 баллов) было снижение показателей «общего здоровья» 53,7 ± 3,0 против 85,6 ± 1,6 (р < 0,001), «жизненной активности» 58,2 ± 2,2 против 71,6 ± 1,4(р < 0,001) и «психического здоровья» 59,6 ± 2,1против 71,6 ± 1,4 (р < 0,001). По остальным симптомам и шкалам клинически значимых отклонений не выявлено. 67 68 В 2012 г. была выполнена попытка оценки КЖ у максимально большего количества пациентов. Повторно были обследованы все те же 47 пациента и дополнительно еще 1 пациент в длительной ППР, 6 – с рецидивами заболевания и 2 – с вторыми опухолями, Дефицит КЖ пациентов по сравнению со здоровыми сверстниками также подтвержден по аналогии с данными 2007 г. (табл. 4.3). Наиболее существенным (дефицит ≥ 10 баллов) было снижение показателей «общего здоровья» 53,4 (95% ДИ 47,8-59,1) против 72,3 (68,8-75,8; р < 0,001), «жизненной активности» 54,7 (50,4-59,1) против 72,2 (69,3-75,2; р < 0,001) и «психического здоровья» 57,4 (53,5-61,4) против 71,7 (68,6-74,8; р < 0,001). Итоговые индексы, включая «физический» 50,4 (48,1-52,6) против 52,8 (51,5-54,0; р = 0,049) и «психический компонент здоровья» 42,7 (40,4-45,0) против 49,8 (48,2-51,3; р < 0,001) также были достоверно снижены. Несмотря на то, что статистически значимых различий между КЖ, оцененным в 2007 и 2012 гг. не получено, отдельные показатели выглядят хуже при более позднем сроке наблюдения (табл. 4.2). Наиболее значимые изменения касаются показателя «ролевое физическое функционирование» 83,5 ± 5,6 против 73,2 ± 5,2 (р > 0,05), «социальное функционирование» 84,5 ± 3,4 против 78,8 ± 3,1 (р > 0,05), «ролевое эмоциональное функционирование» 84,5 ± 5,3 против 70,2 ± 5,5 (р > 0,05). Дальнейший анализ КЖ представляется по данным 2012 г., если не указано специально, что это результаты 2007 г. Субанализ КЖ, выполненный дифференцированно по 4-м подгруппам, разделенным в зависимости от пола и текущего возраста (21-30 против 31-41 лет), продемонстрировал сходность выявленных изменений, аналогичную таковым по всей группе в целом (рис. 4.1). 69 Таблица 4.3. КЖ (опросник SF-36) пациентов с длительными ремиссиями ЛХ со здоровыми добровольцами Параметры Волонтеры Пациенты Дефицит КЖ (n = 94) (n = 56) (SF-36) P= Физические шкалы Физическое 90,3 (87,6-92,9) 84,0 (78,8-89,2) -6,3 (-8,8; -3,7) 0,020 77,7 (71,7-84,2) 73,2 (62,9-83,6) -4,5 (-8,2; -0,6) 0,449 Интенсивность боли (ИБ) 85,5 (81,9-89,1) 82,7 (75,3-90,0) -2,8 (-6,6; -0,9) 0,450 Общее здоровье (ОЗ) 72,3 (68,8-75,8) 53,4 (47,8-59,1) функционирование (ФФ) Ролевое физическое функционирование (РФФ) -18,9 (-21; < 0,001 16,7) Психические шкалы Жизненная активность (ЖА) -17,5 (-18,9; 72,2 (69,3-75,2) 54,7 (50,4-59,1) < 0,001 16,1) Социальное функционирование (СФ) 86,2 (82,4-89,9) 78,8 (72,6-85,1) 79,9 (73,8-85,9) 70,2 (59,2-81,2) Ролевое эмоциональное функционирование (РЭФ) 0,034 -9,7 (-14,6; 0,098 4,7) Психическое здоровье (ПЗ) -7,4 (-9,4; -4,8) -14,3 (-15,3; 71,7 (68,6-74,8) 57,4 (53,5-61,4) < 0,001 13,4) Итоговые индексы Физический компонент здоровья (ФКЗ) 52,8 (51,5-54,5) 50,4 (48,1-52,6) -2,4 (-3,4; -1,4) 0,049 49,8 (48,2-51,3) 42,7 (40,4-45,0) -7,1 (-7,8; - 6,3) < 0,001 Психический компонент здоровья (ПКЗ) Примечание: оценка выполнена с помощью одномерного дисперсионного анализа; данные представлены как среднее (95% доверительный интервал). 70 Рисунок 4.1. Дефицит показателей КЖ пациентов с длительными ремиссиями ЛХ по сравнению со здоровыми сверстниками в зависимости от пола и возраста на момент заполнения опросника SF-36 (21-29 против 30-41 лет) Примечание: ‡ - p < 0,01: † - p < 0,05. Анализ прогностической значимости отдельных биологических и клинических признаков в отношении КЖ в отдаленном периоде представлен в табл. 4.4. Одним из критических факторов оказался возраст пациента на момент начала терапии ЛХ. Пациенты ≥ 18,5 лет (пороговое значение определено методом ROC-кривых, p = 0,047) имели худшие значения показателей КЖ, что было документировано по снижению показателей шкал «общего здоровья» 48,3 (41,3-55,2) против 60,9 (51,6-70,2; р = 0,027) баллов, «жизненной активности» 50,3 (44,7-55,9) против 61,1 (51,6-70,2; р = 0,013) и итогового индекса «физический компонент здоровья» 48,5 (45,6-51,4) против 53,0 (49,6-56,5; р = 0,046). Вторым фактором, оказывающим влияние на отдаленное КЖ, оказалось наличие неблагоприятных событий в анамнезе (рецидивы - 6, вторые опухоли - 2). 71 Таблица 4.4. Анализ прогностической значимости отдельных биологических и клинических признаков в отношении КЖ в отдаленном периоде Итоговые индексы опросника SF36 Физический Психический компонент здоровья компонент здоровья Параметры N= (ФКЗ) (ПКЗ) Среднее Среднее P= P= (95% ДИ) (95% ДИ) Возраст на момент начала терапии ЛХ (лет) < 18,5 23 53 (50-56) 44 (41-48) 33 49 (46-51) 0,046 42 (38-45) >0,05 ≥ 18,5 Текущий возраст на момент заполнения опросника (лет) 21-29 38 51 (49-54) 43 (40-46) 30-41 18 48 (41-54) >0,05 42 (37-47) >0,05 Длительность ремиссии ЛХ (лет) 5-9 37 50 (47-53) 42 (39-45) ≥ 10 19 51 (46-55) >0,05 44 (40-49) >0,05 Пол Мужской 22 51 (46-55) 43 (40-46) Женский 34 50 (48-53) >0,05 43 (39-46) >0,05 Клиническая стадия по Ann-Arbor I-III 41 51 (49-54) 43 (40-46) IV 15 49 (44-53) >0,05 41 (37-45) >0,05 Симптомы интоксикации (Ann-Arbor) А-стадии 13 49 (44-54) 41 (35-47) В-стадии 43 51 (48-53) >0,05 43 (41-46) >0,05 Медиастинально-торакальный индекс (МТИ) < 1/3 51 50 (48-53) 42 (40-45) ≥ 1/3 5 52 (48-57) >0,05 49 (43-55) >0,05 Число пораженных лимфатических регионов (ЧПЛР) <4 19 49 (45-53) 41 (36-45) ≥4 37 51 (48-54) >0,05 44 (41-47) >0,05 Рецидивы (n=6), вторые опухоли (n=2) Нет 48 51 (49-54) 44 (41;46) Есть 8 44 (37-53) 0,046 36 (28;44) 0,046 Терапевтическая группа 2 ODPA/OEPA +ЛТ 8 48 (40-56) 43 (36-50) 2 ODPA/OEPA +2 СОРР +ЛТ 17 50 (46-54) 41 (36-47) 2 ODPA +4 COPP +ЛТ 31 51 (48-54) >0,05 43 (40-46) >0,05 Примечание: ДИ – доверительный интервал; ODPA (винкристин, дакарбазин, преднизолон, адриамицин); OEPA (винкристин, этопозид, преднизолон, адриамицин); COPP (циклофосфамид, винкристин, преднизолон, дакарбазин); ЛТ – лучевая терапия. 72 Выявлено достоверное различие по шкалам «ролевое физической функционирование» 34,4 (2,6-71,3) против 79,7 (77,8-89,6; р = 0,002), «общее здоровье» 39,5 (18,6-55,0) против 55,8 (49,7-61,8; р = 0,043), «ролевое эмоциональное функционирование» 25,0 (7,5-57,5) против 77,8 (67,1-88,4; р < 0,001), индексам «физический» 45 (37,3-52,7) против 51,2 (49,0-53,6; р = 0,048) и «психический компонент здоровья» 36,0 (27,6-44,4) против 43,8 (41,5-46,1; р = 0,018). Оба фактора (инициальный возраст и рецидивы/вторые опухоли), идентифицированные в исследовании, оказывали различающееся влияние на отдельные шкалы опросника SF-36 (рис. 4.2). Рисунок 4.2. Сравнительная характеристика дефицита показателей КЖ пациентов моложе и ≥ 18,5 лет и группы с неблагоприятными событиями (рецидивы, вторые опухоли) Примечание: ‡ - p < 0,01: † - p < 0,05. Такие показатели как актуальный возраст на момент заполнения опросника, длительность ремиссии, пол, клиническая стадия по Анн-Арбор, медиастинально-торакальный индекс, наличие больших опухолевых масс, число пораженных лимфатических регионов и терапевтическая группа протокола DAL-HD-90m не оказывали влияние на КЖ (табл. 4.4). 73 Также не нашли отражение в показателях КЖ образовательный уровень пациентов, семейное положение и наличие собственных детей (табл. 4.5). Таблица 4.5. Влияние текущего социально-образовательного статуса на КЖ пациентов с длительными ремиссиями ЛХ Итоговые индексы опросника SF36 Параметры N= Физический компонент Психический компонент здоровья (ФКЗ) здоровья (ПКЗ) Среднее (95% ДИ) P= Среднее (95% ДИ) P= Высшее образование есть 23 49 (46-53) нет 24 52 (48-55) в браке 23 52 (48-55) холост/не замужем 24 50 (46-53) есть 31 50 (47-54) нет 16 51 (47-52) 42 (38-47) >0,05 43 (40-47) >0,05 Семейное положение 42 (38-46) >0,05 43 (39-47) >0,05 Собственные дети 42 (39-45) >0,05 44 (40-49) >0,05 Сравнительный анализ биологических и клинических характеристик групп пациентов младше и ≥ 18,5 лет на момент начала терапии ЛХ представлен в табл. 4.6. Медиана продолжительности полной ремиссии была сходной 9,2 (5,5-14,4) против 7,9 (5,0-13,3; p = 0,46) года. Не выявлено различий между группами по полу и ключевым характеристикам заболевания (клиническая распространенность, гистологический вариант, наличие больших опухолевых масс и т.п.) и объему проведенного лечения (терапевтическая группа DAL-HD-90m). Группы не различались по количеству человек, получивших высшее образование. В старшей группе большее количество пациентов создали собственные семьи (51,5% против 30,4%, р = 0,021) и имели детей (36,4% против 17,4%, p = 0,052). 74 Таблица 4.6. Сравнительная характеристика групп пациентов, имевших на момент диагностики возраст младше или ≥ 18,5 лет Параметры N= Группа 1 Группа 2 (< 18,5 лет) (≥ 18,5 лет) Абс. % Абс. % 23 100,0 33 100,0 Демография Медиана возраста на момент диагностики ЛХ (разброс), лет Мужской пол 16,1 (15,3-18,1) 20,7 (18,5-33,6) 12 11 Медиана продолжительности ПР заполнения опросника SF-36, лет 33,3 9,2 (5,5-14,4) 7,9 (5,0-13,3) 25,6 (21,9-29,8) 30,2 (24,2-41,0) (разброс), лет Текущий возраст на момент 52,2 Инициальные клинико-лабораторные показатели Гистологический вариант ЛХ: Лимфоидное истощение 1 4,3 1 3,0 Смешанноклеточный 5 21,7 8 24,2 Нодулярный склероз 17 73,9 24 72,7 IV стадия Ann-Arbor 4 17,4 11 33,3 В-стадии Ann-Arbor 18 78,3 25 76,8 16 69,6 21 63,6 16 69,6 17 51,5 2 ODPA/OEPA +ЛТ 3 13,0 5 15,2 2 ODPA/OEPA +2 СОРР +ЛТ 8 34,8 9 27,3 2 ODPA +4 COPP +ЛТ 12 52,2 19 57,6 Вторые опухоли 0 0,0 2 6,0 Рецидивы ЛХ 3 13,0 3 9,1 Число пораженных лимфатических регионов (ЧПЛР) ≥ 4 «Bulky disease» Терапевтическая группа: Текущий социально-образовательный статус Высшее образование 10 43,5 14 42,4 Женат/замужем 7 30,4 17 51,5* Собственные дети 4 17,4 12 36,4 Примечание: ПР – полная ремиссия; * – р ≤ 0,05. 75 Клинический случай №1 Представляется история болезни пациента М., 27 лет, находящемся под наблюдением в ГКБ им. С.П. Боткина с января 2001 г. с диагнозом «Лимфома Ходжкина, смешанно-клеточный вариант, IIIВ стадия с вовлечением медиастинальных и забрюшинных л/у. Состояние после химиолучевой терапии по протоколу DAL-HD-90m в 2001 г. Клиникогематологическая ремиссия. Вторичный рак щитовидной железы T1N0M0 (папиллярная аденокарцинома). Состояние после субтотальной резекции щитовидной железы и терапии радиоактивным йодом в 2010 г. Ремиссия». Дебют заболевания в августе 2000 г., когда стали беспокоить частые ангины, постоянные, даже вне обострения боли в горле, боли в крупных суставах, быстрая утомляемость, слабость, субфебрилитет (37,5-37,8˚С), увеличение шейных лимфоузлов. При обследовании: Клинический анализ крови: Л - 6,76х109/л., Нb 115 г/л, эр. 4,27х1012/л (формула в %: с/я 65, эоз-3, баз-1, лимф-19, мон-12), тромбоциты 256х109/л. СОЭ – 35 мм/ч. Биохимический анализ крови: без отклонений, включая альбумин. Эхокардиография: Стенки аорты и створки клапанов не изменены. Размер камер сердца в пределах нормы. ФВ 89%. Систолическая функция ЛЖ хорошая. Незначительная митральная, трикуспидальная и легочная регургитация. Систолическое давление в ЛА не повышено. Эзофагогастродуоденоскопия: Хронический гастрит. Хронический рефлюкс – эзофагит. Недостаточность кардии. Колоноскопия: Катаральный колит. Баугинит. Дивертикул купола слепой кишки. Полипы нижней трети сигмовидной кишки. Рентгенография органов грудной клетки: Легочные поля повышенной прозрачности. Свежих очаговых и инфильтративных теней не обнаружено. Корни легких не расширены. Средостение расширено до 9 см во втором 76 межреберье. Наружные синусы свободные. Диафрагма расположена обычно, отмечается частичная релаксация правого купола. Сердце расширено в поперечнике. Аорты уплотнена, расширена. УЗИ органов брюшной полости, забрюшинного пространства и почек: Гепатоспленомегалия. Лимфоаденопатия. Диффузные изменения печени, поджелудочной железы. Компьютерная томография органов грудной клетки, брюшной полости и забрюшинного пространства: Инфильтративных и очаговых изменений в легочной ткани не обнаружено. Увеличение внутригрудных л/узлов до 35х25 мм. Печень умеренно увеличена в размерах, паренхима обычной плотности. Внутри и внепеченочные протоки не расширены. Общий желчный проток 4 мм. Селезенка размерами 149х85мм, структура паренхимы однородная. Парааортально слева, чуть ниже от отхождения левой почечной вены отмечается конгломерат увеличенных лимфатических узлов, распространяющийся книзу, оттесняющий левую поясничную мышцу кнаружи, размерами 39х32х126 мм. Патогистологическое и иммуногистохимическое исследование биоптата забрюшинного л/узла: в готовых препаратах ткани л/у с диффузным полиморфноклеточным инфильтратом из мелких лимфоидных клеток, гистиоцитов/кластеров гистиоцитов, плазмоцитов, небольшим количеством зозинофильных гранулоцитов. Среди вышеописанного инфильтрата разрозненно расположены крупные клетки с крупными эозинофильными ядрышками, часть с морфологией клеток Ходжкина и БерезовскогоШтернберга, присутствуют единичные мумифицированные формы. Клетки опухолевого инфильтрата экспрессируют CD15, CD30. Реакция PAX5 негативна. Опухолевые клетки не экспрессируют CD20. Т-клетки (CD3+) формируют розеткоподобные структуры вокруг опухолевых клеток. Заключение: Морфологическая картина и иммунофенотип соответствуют лимфоме Ходжкина, смешанно-клеточный вариант. 77 Сцинтиграфия костей скелета: накопления радиофармпрепарата не выявлено. Патогистологическое исследование трепанобиоптата подвздошной кости: данных за специфическое поражение костного мозга не получено. По данным клинического осмотра и проведенного обследования был поставлен диагноз: «Лимфома Ходжкина, смешанно-клеточный вариант, IIIВ стадия с вовлечением медиастинальных и забрюшинных л/у». Начата терапия по модифицированному педиатрическому протоколу DAL-HD-90 для ТГ3. Ответ после 2-х курсов терапии (ODPA): Клинически: купированы симптомы интоксикации. УЗИ органов брюшной полости: диффузные изменения печени и поджелудочной железы. КТ органов грудной клетки, брюшной полости и забрюшинного пространства: Структурные патологические изменения не обнаружены. По результатам обследования после 2-х курсов терапии была констатирована полная ремиссия заболевания. В соответствии с условиями протокола было проведено 4 курса по схеме COPD с последующей лучевой терапией на шейную и медиастинальную область в объеме 30 Гр. Рецидивов заболевания не было. В сентябре 2010 г. стал предъявлять жалобы на боли в области шейного отдела позвоночника и появление безболезненного уплотнения на шее. Проведено следующее обследование: При осмотре: увеличение правой доли щитовидной железы. КТ шеи, органов грудной клетки и брюшной полости: двукратное увеличение правой доли щитовидной железы по сравнению с левой. УЗИ щитовидной железы: диффузное неоднородное изменение и увеличение правой доли щитовидной железы без узловых образований. Объем: правая доля 14 мл: левая доля 6,7 мл: общий объем 20,7 мл (норма ≤ 17 мл). 78 Гормональный статус: Т3 2,8 пмоль/л (норма 2,6-5,7), Т4 10,5 пмоль/л (норма 9,0-22,0), ТТГ 2,3 мЕд\л (норма 0,4-4), Ат к ТГ 12 Ед/мл (норма 0-18), Ат к ТПО 4,1 Ед/мл (норма < 5,6). Признаков метастазирования при физикальном и инструментальном обследовании выявлено не было. В октябре 2010 г. пациенту была выполнена диагностическая лобэктомия, выявлена папилярная карцинома 3 отдельными карциноматозными узелками. см с несколькими Объем оперативного вмешательства был расширен до субтотальной резекции щитовидной железы. Послеоперационный диагноз сформулирован как «Рак щитовидной железы T1N0M0 (папиллярная аденокарцинома)». В качестве второго этапа лечения получил 46,3 мКи радиоактивного йода (I131). Рецидивов заболевания не было. Уровень тиреоглобулина после проведенного комплексного лечения 6,8 (норма 0-50) нг/мл. Получает заместительную терапию L- тироксином. Пациент обследован в марте 2012 г. Жалобы на общую слабость, частые затяжные простудные заболевания. При осмотре: печень, селезенка и периферические л/узлы не пальпируются. Обследован в объеме: общий анализ крови, УЗИ периферических л/узлов, КТ органов грудной клетки и брюшной полости, исследование тиреоглобулина. Данных за рецидив ЛХ и рака ЩЖ не обнаружено. На визите пациент заполнил опросник КЖ SF-36. Результаты представлены на рис. 4.3. Анализ выполненного исследования выявил дефицит КЖ по всем шкалам как физического, так и психического здоровья. Наиболее выраженные изменения затронули показатели «ролевого функционирования, обусловленного физическим» 0 против 77,7 и «эмоционального состояния» 33 против 79,9; «интенсивности боли» 12 против 85,5; «общего здоровья» 15 против 72,3; «жизненной активности» 30 против 72,2, что отражает неуверенность пациента в будущем, ожидание очередного рецидива и сомнения в успехе возможного лечения. 79 Рисунок 4.3. Сравнительный анализ показателей КЖ пациента с длительной ремиссией ЛХ и второй опухолью и здоровых сверстников Данный клинический случай демонстрирует, что для пациентов, излеченных в подростковом и молодом возрасте от ЛХ характерно значимое снижение показателей КЖ в отдаленном периоде по сравнению со здоровыми сверстниками. Рецидивы и вторые опухоли ухудшают «ролевые» показатели опросника SF-36, отражая неуверенность пациентов в своем будущем здоровье. 80 Глава V. Результаты исследования качества жизни подростков и молодых взрослых с длительными ремиссиями лимфомы Ходжкина с помощью онкологического опросника EORTC QLQ-C30 Обследование пациентов с помощью опросника EORTC QLQ-C30 было выполнено в период с октября по декабрь 2007 г. В исследование было включено 47 (мужчины – 17, женщины – 30) пациентов с длительностью ремиссии ЛХ, полученной с помощью модифицированного протокола DALHD-90, не менее 3 лет, не имевших рецидивов заболевания и других неблагоприятных событий. Медиана возраста пациентов на момент заполнения опросника составила 23,3 (разброс 18,7-36,8) года. В качестве контрольной была опрошена группа из 85 (мужчины – 38, женщины – 47) здоровых добровольцев сбалансированная по возрасту - медиана 22,7 (разброс 16,8-30,9) года. Для целей сравнения привлечены референсные значения, опубликованные в официальном руководстве EORTC, представленные как среднее (стандартное отклонение) показателей КЖ, полученные в результате тестирования 7802 здоровых добровольцев из стран Европы и Северной Америки [114]. Данные сравнительного анализа КЖ представлены в табл. 5.1. С помощью онкологического опросника EORTC QLQ C-30 не выявлено никаких различий по функциональным шкалам и шкалам симптомов между пациентами, излеченными от ЛХ и группой здоровых сверстников, за исключением «социального функционирования» – 86,5 (95% ДИ 80,3-92,6) против 92,2 (89,4-94,9) (p = 0,050) и единственного симптома «одышка» – 20,1 (14,2-26) против 12,5 (8,9-16,2) (р = 0,023). Данные обследования здоровых добровольцев фактически полностью повторяют референсные значения EORTC, что позволяет рассматривать их как валидные. 81 82 Рисунок 5.1. Отклонение КЖ пациентов, излеченных от ЛХ в зависимости от возраста (< или ≥ 30 лет) на момент заполнения опросника по сравнению со здоровыми сверстниками (опросник EORTC QLQ-C30) Рисунок 5.2. Отклонение КЖ пациентов, излеченных от ЛХ в зависимости от пола по сравнению со здоровыми сверстниками (опросник EORTC QLQ-C30) Примечание: *отклонение определяется как разница между средними соответствующих показателей КЖ между пациентами и их здоровыми сверстниками; р > 0,05 всех вариантах сравнения. 83 Субанализ КЖ, выполненный дифференцированно по 2-м подгруппам, разделенным в зависимости от пола и текущего возраста (21-29 против 30-41 лет) продемонстрировал сходность выявленных изменений, аналогичную таковым по всей группе в целом (рис.5.1; 5,2). Как видно из рис. 5.1., сравнение отклонений значений функциональных шкал и шкал симптомов между пациентами, излеченными от ЛХ и здоровыми сверстниками в зависимости от возраста на момент заполнения опросника, выявило стабильность дефицита КЖ по нескольким шкалам, в частности «когнитивного функционирования» (7,4 для пациентов 21-29 лет против 3,3 – 30-41 лет), «социального функционирования» (-5,2 против -5,7) и «одышки» (8,2 против 5,6). Также отклонение КЖ по этим параметрам выявлено при сравнительном анализе этих 2-х групп в зависимости от пола: «когнитивное функционирование» (5,2 для мужского пола против 6,0 - женского), «социальное функционирование» (-10,0 против 2,9), «одышка» (6,5 против 8,0), что проиллюстрировано на рис.5.2. По остальным параметрам отклонения носят разнонаправленный характер, что говорит о большом разбросе полученных данных. Статистически значимых различий по указанным показателям не получено (p > 0,05). Согласно данным литературы, ключевым симптомом у пациентов с длительными ремиссиями ЛХ, является «слабость». Кроме того, согласно нашим данным по опроснику SF-36 (глава 4), у больных был выявлен ряд изменений, отражающий снижение физической активности, косвенно указывающим на активность данного симптома. Несмотря на то, что на всей подгруппе больных при помощи опросника EORTC мы не выявили отличий шкалы «слабости» от нормативных значений, мы проанализировали влияние отдельных биологических и клинических параметров на данный показатель (табл. 5.2). Ни по одному из инициальных параметров пациентов корреляционной связи с данным симптомом. 84 не выявлено какой-либо Таблица 5.2. Влияние отдельных биологических и клинических параметров на оценку слабости у пациентов с длительными ремиссиями ЛХ N= Параметры Среднее (95% ДИ) значения шкалы P= «слабость» Мужской 17 25 (14-35) Женский 30 25 (18-33) Возраст на момент начала терапии 15-18 ЛХ (лет) 19-29 22 22 (15-29) 25 28 (18-38) 23-29 27 28 (19-36) 30-41 20 26 (15-38) I-III 32 26 (19-34) IV 15 22 (11-33) А 12 27 (13-41) В 35 24 (18-31) Нет 27 28 (20-36) Да 5 18 (2-34) Большие исходные опухолевые массы с объемом > 50 см3 Нет 16 26 (14-38) Да 31 25 (18-32) Большие исходные опухолевые массы > 10 см Нет 42 24 (18-30) Да 5 36 (13-58) Медиастинально-торакальный индекс (МТИ) < 1/3 39 23 (17-30) ≥ 1/3 8 33 (14-53) Число пораженных лимфатических регионов 1-3 14 24 (14-33) ≥4 33 26 (18-33) Повышение СОЭ > 30 мм/час для А, > 50 мм/час для В-стадий Нет 35 26 (19-34) Да 10 23 (10-37) 1 8 31 (9-52) 2 12 30 (20-40) 3 27 21 (14-29) Пол Текущий возраст (лет) Клиническая стадия Анн-Арбор В-стадии Е-стадии Терапевтическая группа по протоколу DAL-HD-90 85 0,955 0,304 0,838 0,512 0,723 0,305 0,877 0,218 0,202 0,783 0,680 > 0,05 Анализ взаимосвязи уровня слабости у пациентов, излеченных от ЛХ, и реализацией отдельных социальных функций представлен в табл.5.3. Таблица 5.3. Взаимосвязь между уровнем слабости у пациентов, излеченных от ЛХ и реализацией отдельных социальных функций Параметры N= Уровень слабости, среднее (95% ДИ) Высшее Нет 27 31 (22-41) образование Есть 20 20 (9-31) Холост / не 21 31 (19-42) Семейное положение Собственные дети замужем P= 0,082 0,191 Женат / замужем 26 21 (11-31) Нет 35 30 (21-40) Есть 12 16 (6-26) 0,047 Как видно из данных, представленных в табл. 5.3, уровень слабости оказался выше среди пациентов, не получивших высшего образования – 31 (22-41) против 20 (9-31) (р = 0,082), не состоящих в браке – 31 (19-42) против 21 (11-31) (р = 0,191) и не имеющих собственных детей – 30 (21-40) против 16 (6-26) (р = 0,047). Таким образом, одышка была единственным симптомом, выраженность которого была достоверно выше в группе пациентов с ЛХ по сравнению со здоровыми сверстниками. Анализ данного симптома выполнен аналогично с представленным выше исследованием параметра «слабость» (табл. 5.4). Самый высокий уровень одышки отмечался у пациентов с исходными большими опухолевыми массами > 10см – 33 (4-63) против 18 (12-24) (р = 0,120) и внутригрудными опухолями с МТИ ≥ 1/3 – 29 (11-47) против 18 (1224) (р = 0,160). Все случаи больших исходных опухолевых масс > 10 см были представлены медиастинальными опухолями. 86 Таблица 5.4. Влияние отдельных биологических и клинических параметров на оценку одышки у пациентов с длительными ремиссиями ЛХ N= Параметры Среднее (95% ДИ) значения шкалы P= «одышка» Мужской 17 20 (7-32) Женский 30 20 (13-27) Возраст на момент начала терапии 15-18 ЛХ (лет) 19-29 22 20 (10-30) 25 20 (12-28) 23-29 27 20 (11-28) 30-41 20 20 (11-29) I-III 32 23 (15-31) IV 15 13 (4-23) А 12 22 (8-36) В 35 19 (12-26) Нет 27 25 (16-33) Да 5 13 (9-36) Большие исходные опухолевые массы с объемом > 50 см3 Нет 16 15 (6-24) Да 31 23 (15-31) Большие исходные опухолевые массы > 10 см Нет 42 18 (12-24) Да 5 33 (4-63) Медиастинально-торакальный индекс (МТИ) < 1/3 39 18 (12-24) ≥ 1/3 8 29 (11-47) Число пораженных лимфатических регионов 1-3 14 21 (12-31) ≥4 33 19 (11-27) Повышение СОЭ > 30 мм/час для А, > 50 мм/час для В-стадий Нет 35 21 (14-28) Да 10 17 (2-34) 1 8 25 (5-45) 2 12 22 (12-33) 3 27 17 (9-26) Пол Текущий возраст (лет) Клиническая стадия Анн-Арбор В-стадии Е-стадии Терапевтическая группа по протоколу DAL-HD-90 87 0,952 0,961 0,968 0,136 0,648 0,285 0,207 0,120 0,160 0,737 0,568 >0,05 По остальным протестированным параметрам, включая гендерную принадлежность – 20 (13-27) против 20 (7-32; р = 0,952), возраст на момент начала терапии ЛХ – 20 (12-28) против 20 (10-30), текущий возраст – 20 (1129) против 20 (11-28; р = 0,968), клиническую стадию по Анн-Арбор – 13 (423) против 23 (15-31; р = 0,136), В-стадии по Анн-Арбор – 19 (12-26) против 22 (8-36; р = 0,648), Е-стадии по Анн-Арбор – 25 (16-33) против 13 (9-36; р = 0,285), большие исходные опухолевые массы с объемом > 50 см3 – 15 (6-24) против 23 (15-31; р = 0,207), число пораженных лимфатических регионов – 21 (12-31) против 19 (11-27; р = 0,737), повышение СОЭ > 30 мм/час для А и > 50 мм/час для В-стадий – 21 (14-28) против 17 (2-34; р = 0,568), терапевтическая группа DAL-HD-90 – 25 (5-45) против 22 (12-33) против 17 (9-26; р > 0,05), влияние на симптом «одышка» не документировано. Также не выявлено взаимосвязи между уровнем одышки у пациентов, излеченных от ЛХ и реализацией отдельных социальных функций (табл. 5.5.) Таблица 5.5. Взаимосвязь между уровнем одышки у пациентов, излеченных от ЛХ и реализацией отдельных социальных функций Параметры Высшее образование Семейное положение Собственные дети Нет N= Уровень одышки, среднее (95% ДИ) 27 25,5 (14,1-36,9) P= 0,068 Есть 20 12,3 (2,7-21,9) Холост / не замужем 21 22,9 (12,2-33,6) Женат / замужем 26 15,0 (4,3-25,7) Нет 35 18,0 (9,8-26,3) Есть 12 19,4 (2,6-36,2) 0,285 0,859 Как оказалось единственным показателем, влияющим на КЖ, является наличие или отсутствие собственных детей (рис. 5.3). 88 Рисунок 5.3. Отклонение КЖ по данным опросника EORTC QLQ-C30 пациентов, излеченных от ЛХ в зависимости от того есть у них собственные дети (n = 12) или нет (n = 35) Примечание: *отклонение определяется как разница между средними значениями соответствующих показателей КЖ; статистическая значимость получена с помощью однофакторного дисперсионного анализа. Столбики на данном графике представляют собой разницу между средними значениями отдельных шкал и симптомов опросника EORTC. Отрезками, наложенными на столбики, показана разница минимальных и максимальных значений доверительного интервала 95% ДИ. По всем параметрам опросника, КЖ оказалось лучше среди пациентов, имеющих собственных детей. В частности, статистически достоверные различия получены для шкалы симптомов «слабость» – 30,1 (20,6…39,5) против 15,7 (5,5…25,9) (дефицит 14,4 баллов; р = 0,035), «нарушение сна» – 30,6 (16,2-44,9) против 5,5 (-2,7…13,7) (дефицит 25; р = 0,003) и «анорексия» – 19,4 (8,5-30,3) против 2,8 (-3,3-8,9) (дефицит 16,7; р = 0,009). Интегративный показатель КЖ оказался достоверно выше в данной группе – 67,4 (58,6-76,0) против 81,9 (76,5-87,4) (дефицит -14,6 баллов; р = 0,005). 89 Принимая во внимание высокую значимость взаимосвязи между фактом наличия детей и более высоким КЖ нами выполнен сравнительный анализ характеристик двух соответствующих подгрупп (табл. 5.6). Две подгруппы не отличались по возрасту на момент заполнения опросника - медиана 22,0 (18,7-32,3) против 24,2 (20,1-36,8) года, возрасту на момент диагностики ЛХ – медиана 18,6 (15,2-28,5) года против 19,5 (16,024,4) года и по гендерному признаку. Доминирующим гистологическим вариантом для группы не имеющих детей был вариант нодулярный склероз 85,7% против 41,7% (р = 0,008). В подгруппе пациентов, имеющих детей, смешанно-клеточный вариант (14,3 против 41,7; р = 0,009). По остальным параметрам, включая число случаев IV стадии по Анн-Арбор, наличию симптомов интоксикации, «Bulky disease» > 10 см, опухоли с МТИ ≥ 1/3, повышение СОЭ > 30 мм/час для А и > 50 мм/час для В-стадий, число пораженных лимфатических зон и распределение пациентов по ТГ протокола DAL-HD-90m различий не выявлено (p > 0,05). 90 Таблица 5.6. Сравнительная характеристика групп пациентов, имевших и не имевших собственных детей по состоянию на 2007 год Группа 1 Группа 2 (Нет) (Есть) Параметры N= Абс. % Абс. % 35 100,0 12 100,0 Демография Медиана возраста на момент диагностики ЛХ (разброс), лет Текущий возраст на момент заполнения опросника EORTC, лет Мужской пол 18,6 (15,2-28,5) 19,5 (16,0-24,4) 22,0 (18,7-32,3) 24,2 (20,1-36,8) 14 4 40,0 33,3 Инициальные клинико-лабораторные показатели Гистологический вариант ЛХ: Лимфоидное истощение 0 0,0 2 16,6 Смешанноклеточный 5 14,3 5 41,7* Нодулярный склероз 30 85,7 5 41,7* IV стадия Анн-Арбор 11 31,4 4 33,3 В-стадии Анн-Арбор 26 74,3 9 75,0 24 68,6 9 75,0 «Bulky disease» > 10 см 4 11,8 1 8,3 МТИ ≥ 1/3 7 20,0 1 8,3 7 20,0 3 25,0 (1) 2 ODPA/OEPA + ЛТ 6 17,1 2 16,7 (2) 2 ODPA/OEPA + 2 СОDР + ЛТ 10 28,6 2 16,7 (3) 2 ODPA + 4 CODP + ЛТ 19 54,3 8 66,6 Число пораженных лимфатических регионов ≥ 4 Повышение СОЭ > 30 мм/час для А и > 50 мм/час для В-стадий Терапевтическая группа: Текущий социально-образовательный статус Высшее образование 16 45,7 4 33,3 Женат/замужем 16 45,7 10 83,3 Примечание: * р < 0,05 (χ2-тест). 91 Обсуждение полученных результатов В доступной литературе имеется весьма ограниченное количество публикаций, касающихся длительных сроков наблюдения за подростками и молодежью с ЛХ, вследствие чего нет полной ясности в плане выбора лучшего терапевтического подхода. В частности анализ базы данных Weston Park Hospital (Великобритания) молодых пациентов с ЛХ (n = 145), пролеченных по взрослым программам продемонстрировал крайне неблагоприятную выживаемость при поздних стадиях [128]. Вероятность 20летней БСВ для пациентов 15-19 лет составила лишь 16,6% (медиана наблюдения 14,3 года) против 58,7% (медиана наблюдения 15,3 года) для 2025 лет (p = 0,03), ОВ 52,5% против 80,2% (p = 0,04). В другом недавно опубликованном исследовании, выполненном в Венгрии, представлен анализ лечения пациентов в возрасте от 14 до 21 года (n = 245), по педиатрическим (OPPA/OEPA ± COPP) и взрослым (ABVD) протоколам [109]. В представленной работе продемонстрировано преимущество педиатрической программы для лечения подростков до 18 лет по сравнению со взрослой: 10летняя БСВ 82,4 ± 4% против 59,1 ± 8% (p = 0,0157). В отношении молодых взрослых никакого преимущества не было получено, что корреспондирует с нашими выводами. С другой стороны данные Германской исследовательской группы по ЛХ (German Hodgkin Study Group, GHSG) в серии исследований HD4-HD9 не выявили различий в результатах лечения подростков (n = 557; возраст 1520 лет) и молодых взрослых (n = 3228; 21-45 лет) при лечении по взрослым протоколам ABVD и BEACOPP [21]. В данной работе 6-летняя выживаемость, свободная от неудач в лечении (ВСНЛ) была идентичной для подростков – 80,2% и для молодых взрослых – 79,7% (p = 0,3), однако, 6летняя ОВ была лучше для подростков – 93,6% против 90,9% (p = 0,008). Возможным объяснением неудовлетворительных результатов лечения подростков по взрослым протоколам в некоторых исследованиях является в 92 целом ограниченная эффективность методов лечения, практиковавшихся более 20-30 лет назад. Однако отсутствие прямых рандомизированных исследований по сравнению педиатрических и взрослых подходов не позволяет сделать однозначных выводов по выбору терапии в данной промежуточной возрастной группе. Отдаленные результаты нашего исследования продемонстрировали высокую эффективность модифицированного педиатрического протокола DAL-HD-90 в лечении подростков и молодежи с первичной ЛХ. По всей группе пациентов 12-летняя БСВ составила 73,4%, ОВ – 81,5%. Наилучшие результаты получены для подростков 15-18 лет: 12-летняя БСВ при ранних стадиях – 83,3%, промежуточных – 80,9% и поздних – 72,2%. Долгосрочные результаты лечения молодых взрослых по данному протоколу, по всей видимости, уступают таковым у подростков, однако, достоверных статистических различий не получено. Частота вторичных опухолей не превысила 2,1% случаев. Одна из задач данного исследования заключалась в том, чтобы охарактеризовать КЖ подростков и молодых пациентов с длительными ремиссиями ЛХ (5-14 лет) и сравнить его с популяционным уровнем здоровых сверстников. В результате исследования КЖ при помощи опросника SF-36 выявлено статистически значимое снижение показателей, характеризующих как физическое (физическое функционирование и общее здоровье), так и психическое благополучие (жизненная активность, социальное функционирование и психическое здоровье). Достоверно были снижены оба итоговых индекса (физический и психический компоненты здоровья). Различия по некоторым параметрам явно носят несущественный характер. Ранее в ряде работ было показано, что только большие изменения (от 10 баллов и выше) можно относить к клинически значимым событиям [5]. Исходя из этих соображений только ограничение показателей «общее здоровье» (дефицит КЖ -18,9 баллов; p < 0,001), «жизненная активность» (93 17,5; p<0,001) и «психическое здоровье» (-14,3; p < 0,001) реально может отражать проблемы со здоровьем наших пациентов, излеченных от ЛХ (табл. 4.2). Принимая во внимание то, что КЖ может существенно различаться в зависимости от пола и возраста нами выполнен анализ возможных отличий для 4-х подгрупп пациентов: мужчины ≤ 30 лет (n = 21) и > 30 лет (n = 13), женщины ≤ 30 лет (n = 17) и > 30 лет (n = 5). Для целей сравнения подобрана соответствующая по демографическим показателям группа здоровых сверстников (соответственно, 28, 22, 26 и 18 человек). Изменения отчетливо носят однотипный характер во всех подгруппах, что позволяет оперировать данными по всем пациентам как с целостным массивом (рис. 4.1). Все те же три шкалы (общее здоровье, жизненная активность и психическое здоровье) отчетливо демонстрируют ухудшение по всем подгруппам. Поскольку только первая шкала характеризует физическое здоровье, а две другие – психическое, сильнее снижен именно итоговый индекс «психический компонент здоровья» (дефицит КЖ – 7,1 баллов; p < 0,001), а «физический» – слабее (-2,4; p = 0,049). Изменения отдельных шкал и индексов SF-36 могут варьировать в отдельных исследованиях в зависимости от особенностей когорты пациентов и проведенного лечения. В частности, в одной публикации по взрослым пациентам (медиана возраста 44,0 года), получавшим лечение в период с 1971 по 1991 год в Норвежском радиологическом госпитале по разным программам, было показано снижение КЖ по шкалам «общее здоровье» (20,4; p<0,001), «жизненная активность» (-10,5; p < 0,001) и «физическое функционирование» (-11,6; p < 0,001) [94]. Динамика по первым двум шкалам полностью совпадает с нашими данными, тогда как снижение последнего было не столь характерным в нашем исследовании. В работе онкологического центра Dana-Farber (США) выявлено преимущественное снижение не «психического компонента здоровья» как в нашей работе, а «физического» (-1.8; p < 0,0001) [154]. 94 Уникальность нашей работы определяется тем, что по педиатрическому протоколу DAL-HD-90m в одинаковой манере помимо подростков была пролечена когорта молодых взрослых старше 18 лет. Литературных данных по данному вопросу в действительности не существует. С другой стороны, ключевым фактором, влияющим на КЖ в отдаленном периоде, оказался именно возраст пациентов младше или ≥ 18,5 лет на момент диагностики ЛХ. Качество жизни, пациентов получавших лечение в подростковом возрасте было определенно лучше, чем во взрослом, что отчетливо прослеживается по шкалам «общее здоровье» (дефицит КЖ 12,6 баллов; p = 0,027) и «жизненная активность» (-10,8; p = 0,013). В целом, изменения связанные с возрастом, повторяют таковые в общей группе больных, выполненные в сравнении со здоровыми сверстниками. В доступной нам литературе мы не смогли обнаружить связи отдаленным КЖ с возрастом пациентов. Лишь в одном популяционном исследовании, представленной голландскими авторами, была продемонстрирована отчетливая связь между продолжительностью ремиссии и КЖ [113]. Пациенты с ремиссией в интервале от 10 до 15 лет показали лучшие показатели «жизненная функционирование» активность» (12,3; p < (7,7; 0,01), p 0,05), < «ролевое «социальное функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием» (16,2; p < 0,05) и «психический компонент здоровья» (5,0; p < 0,05), чем с ремиссией от 5 до 9 лет. Группы сравнения были сбалансированными по текущему возрасту пациентов. Исследователи объяснили обнаруженные изменения КЖ трудностями в доступе к медицинской страховке и получению банковских кредитов при ограниченной продолжительности ремиссии. В нашем исследовании длительность ремиссии (5-9 лет против ≥ 10 лет) никоим образом не влияла на КЖ (табл. 4.4), а медиана продолжительности ремиссии не различалась среди пациентов моложе и ≥ 18,5 лет (табл. 5; 9,2 года против 7,9 года; p = 0,64). 95 Вторым фактором, влияющим на КЖ в нашей работе, оказались неблагоприятные события (рецидивы – 6, вторые опухоли – 2), потребовавшие дополнительного сложного лечения. При этом профиль ухудшения показателей SF-36 принципиально отличался от такового, выявленного в зависимости от возраста менее или ≥ 18,5 лет (рис. 4.2). Наиболее выраженные изменения затронули показатели «ролевого функционирования, обусловленного физическим» (-45,3; p = 0,043) и «эмоциональным состоянием» (-52,8; p < 0,001). При этом по всем пациентам в целом ролевые показатели не отличались от таковых здоровых сверстников (табл. 4.4). Изменение ролевых шкал, по всей видимости, отражает неуверенность пациентов в состоянии своего здоровья в будущем, ожидание очередного рецидива и сомнения в успехе возможного лечения. Вклад двух выявленных в нашем исследовании факторов, влияющих на КЖ, носит отличающийся и, по всей видимости, независимый характер, поскольку влияет на разные шкалы опросника. Кроме того, не установлено взаимосвязи между частотой негативных событий (рецидивы, вторые опухоли) и возрастом, на момент диагностики ЛХ (табл. 4.6). Возможное объяснение протективной роли возраста менее 18,5 лет заключается в лучшей переносимости лечения и большим восстановительным потенциалом подростков по сравнению с взрослыми [120]. Распространенность заболевания (клиническая стадия, наличие опухолей средостения с МТИ ≥ 1/3, число пораженных лимфатических регионов ≥ 4) и интенсивность проведенной терапии (2, 4 или 6 курсов химиотерапии плюс лучевая терапия) не оказывали влияние на КЖ. Согласно данным литературы действительно связь между количеством курсов химиотерапии, особенностями использованных схем, кумулятивными дозами антрациклинов и блеомицина, объемом лучевой терапии и КЖ в отдаленном периоде, как правило, отсутствует [65,154]. В отдельных исследованиях наоборот распространенность ЛХ влияла на КЖ, в частности, в выше приведенном норвежском исследовании наихудшие показатели имели 96 пациенты с IB-IIB клиническими стадиями [136]. Установлено, что именно для этих стадий болезни наиболее характерен такой частых симптом у излеченных от ЛХ пациентов, как слабость [37,136]. Таким образом, для пациентов, излеченных в подростковом и молодом возрасте от ЛХ характерно значимое снижение показателей КЖ в отдаленном периоде по сравнению со здоровыми сверстниками. Возраст на момент начала терапии ≥ 18,5 лет является независимым прогностическим фактором, определяющим степень снижения показателей физического и психического здоровья в отдаленном периоде. Рецидивы и вторые опухоли ухудшают «ролевые» показатели опросника SF-36, отражая неуверенность пациентов в своем будущем здоровье. Опросник SF-36 является чувствительным инструментом для оценки КЖ у пациентов с длительными ремиссиями онкогематологических заболеваний, а оценка КЖ может служить базой для разработки программ реабилитации и новых протоколов риск-адаптированного лечения ЛХ. В нашем исследовании КЖ с помощью опросника EORTC QLQ-C30 не было выявлено никаких различий по функциональным шкалам и шкалам симптомов между пациентами, излеченными от ЛХ и группой здоровых сверстников, за исключением единственного симптома «одышка» 20,1 (14,226) против 12,5 (8,9-16,2; р = 0,023). Данные обследования здоровых добровольцев фактически полностью повторяют референсные значения, опубликованные группой EORTC, что подтверждает их репрезентативность (табл. 5.1). По аналогии с опросником SF-36 нами также выполнен анализ возможных отличий для 2-х подгрупп пациентов в зависимости от пола и возраста для EORTC QLQ-C30 (рис.5.1; 5.2). Статистически значимых различий при данном сравнении не выявлено, что подтверждает отсутствие существенных различий между пациентами и здоровыми добровольцами. Эти находки несколько противоречат нашим же данным по исследованию КЖ с помощью опросника SF-36, в котором было выявлено статистически значимое снижение показателей, характеризующих как 97 физическое (физическое функционирование и общее здоровье), так и психическое благополучие (жизненная активность, социальное функционирование и психическое здоровье). Возможно, разница полученных результатов по двум опросникам связана с тем, что EORTC QLQ-C30 является специализированным онкологическим инструментом, который может не обладать должной чувствительностью для диагностики умеренно выраженных проблем пациентов с длительными ремиссиями ЛХ. С другой стороны, существуют, по крайней мере, 6 исследований отдаленного КЖ у пациентов с ЛХ с помощью опросника EORTC QLQ-C30, в которых было продемонстрировано в различных сочетаниях ухудшение физических и социальных функций по сравнению со здоровыми добровольцами [29, 38, 63, 66, 83, 131, 119]. Между тем, представленные исследования выполнены на пациентах, пролеченных в период с 1970 по 90-е годы, часто с помощью весьма токсичных режимов химиолучевой терапии. Кроме того, в отличие от нашего исследования в данных работах в большом проценте включались пациенты с рецидивами ЛХ, что, несомненно, ухудшает КЖ. В частности, в самом большом европейском исследовании по КЖ было рекрутировано 818 пациентов, излеченных от ЛХ. Пациенты были пролечены в период с 1981 по 1993 год с помощью разных режимов химиолучевой терапии. Медиана наблюдения составила 5,2 года. Ключевым симптомом, который доминировал у пациентов по сравнению с контрольной популяцией, по данным опросника EORTC QLQ-C30, была слабость. Интенсивность симптома коррелировала с возрастом, В-симптомами, общим соматическим статусом по шкале Карновского и наличием рецидивов [29]. Весьма важно, что согласно литературным данным, слабость действительно является ключевым симптомом для пациентов с длительными ремиссиями ЛХ [38]. В нашем исследовании мы не выявили по всей группе пациентов отличие симптомы слабость от таковых как в группе здоровых сверстников, так и референсных значений группы EORTC. Также мы не выявили какой-либо корреляционной связи слабости с целым рядом 98 инициальных параметров (табл. 5.2) и реализацией пациентами отдельных социальных функций (табл.5.3). Единственным показателем, влияющим на КЖ в отдаленном периоде при исследовании по опроснику EORTC QLQ-C30, оказалось наличие или отсутствие собственных детей (рис. 5.3). КЖ оказалось лучше в группе пациентов, имеющих собственных детей, нежели не имеющих таковых. Статистически достоверные различия получены для шкалы симптомов «слабость» 30,1 (20,6…39,5) против 15,7 (5,5…25,9) (дефицит 14,4; р = 0,035), «нарушение сна» 30,6 (16,2…44,9) против 5,5 (-2,7…13,7) (дефицит 25; р = 0,003) и «анорексия» 19,4 (8,5…30,3) против 2,8 (-3,3…8,9) (дефицит 16,7; р = 0,009). В нашем исследовании трудно судить, что является первичным в ухудшении КЖ. С одной стороны, возможно, что неустроенность личной жизни оказывает такое влияние по показатели КЖ, с другой стороны нельзя исключать, что данная группа соматически более «тяжелая», с большим процентом пациентов с нарушением репродуктивной функции. Однозначно можно лишь утверждать, что для подростков и молодежи с ЛХ существует тесная корреляционная связь между отдаленным КЖ и сохранением репродуктивной функции. Выводы 1. Отдаленные результаты нашего исследования продемонстрировали высокую эффективность модифицированного педиатрического протокола DAL-HD-90 в лечении подростков и молодежи с первичной ЛХ. По всей группе пациентов 12-летняя БСВ составила 73,4%, ОВ – 81,5%. Наилучшие результаты получены для группы подростков 15-18 лет: 12-летняя БСВ при ранних стадиях – 83,3%, промежуточных – 80,9% и поздних – 72,2%. Частота вторичных опухолей при лечении подростков молодежи по данному протоколу не превышает 2,1% случаев. 99 2. Для пациентов, излеченных в подростковом и молодом возрасте от ЛХ установлено значимое снижение показателей КЖ (опросник SF-36) по сравнению со здоровыми сверстниками, включая шкалы «общего здоровья» 53,4 против 72,3 баллов (р < 0,001), «жизненной активности» 54,7 против 72,2 (р < 0,001) и «психического здоровья» 57,4 против 71,7 (р < 0,001) и итоговые индексы «физический» 50,4 против 52,8 (р = 0,049) и «психический компонент здоровья» 42,7 против 49,8 (р < 0,001). 3. Не выявлено никаких достоверных различий КЖ, оцененным по опроснику EORTC QLQ-C30 между пациентами с длительными ремиссиями ЛХ и здоровыми сверстниками по всем функциональным шкалам и шкалам симптомов за исключением «социального функционирования» – 86,5 (95% ДИ 80,3-92,6) против 92,2 (89,4-94,9) (p = 0,050) и симптома «одышка» (20,1 против 12,8; р = 0,023). 4. Возраст на момент начала терапии ≥ 18,5 лет является независимым прогностическим фактором, определяющим степень снижения показателей физического и психического здоровья в отдаленном периоде (SF-36). Единственным симптомом, активность которого была выше у пациентов, чем у их здоровых сверстников, была одышка (EORTC QLQ-C30). Наибольший уровень одышки диагностирован у пациентов с большими инициальными опухолевыми массами более 10 см, которые были представлены внутригрудными образованиями. Рецидивы и вторые опухоли ухудшали «ролевые» показатели опросника SF-36, отражая неуверенность в своем будущем здоровье. 5. В подгруппе пациентов, не имеющих собственных детей при длительном наблюдении после излечения от ЛХ документированы наиболее низкие показатели КЖ по данным опросника EORTC QLQC30, включая «слабость» (дефицит КЖ 14,4 балла; р = 0,035), «нарушение сна» (дефицит 25; р = 0,003) и «анорексию» (дефицит 16,7; р = 0,009). Такие параметры как отсутствие или наличие высшего 100 образования, текущее семейное положение не оказывали влияние на КЖ пациентов, излеченных от ЛХ. Практические рекомендации 1. Опросник SF-36 является чувствительным инструментом для оценки КЖ у пациентов с длительными ремиссиями ЛХ. Оценка КЖ может служить базой для разработки программ реабилитации и новых протоколов риск-адаптированного лечения ЛХ. Опросник EORTC QLQ-C30 характеризуется меньшей чувствительностью в отношении поиска умеренных отклонений КЖ, которые могут наблюдаться в отдаленном периоде. 2. Для большинства излеченных пациентов КЖ в отдаленном периоде практически не отличается от такового здоровых сверстников, что может быть реализовано в практической работе педиатров и гематологов с родителями детей и подростков с впервые установленной ЛХ. Положительный образ полностью излеченных пациентов является мотивирующим фактором в поддержке приверженности лечению. 3. Разработка программ лечения подростков и молодежи с ЛХ требует особого внимания в отношении сохранения репродуктивной функции, что обеспечивает хорошее КЖ в отдаленном периоде. Педиатрический подход к лечению ЛХ, реализованный в протоколе DAL-HD-90, представляется одним из возможных решений данной проблемы, которая может служить основой для создания последующих генерация терапевтических программ. 101 Список литературы 1. Воронецкий И. Б., Зубовский Г.А. Изменения щитовидной железы под влиянием облучения. Мед. радиология 1990;5:32-33. 2. Давыдкин И.Л., Булгакова С.В., Шафиева И.А. Подходы к реабилитации пациентов в Самарском областном межведомственном центре профилактики остеопороза. Аллергология и иммунология 2007; 8(1): 276. 3. Демина Е.А. Лимфома Ходжкина: от Томаса Ходжкина до наших дней // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2008. Т. 1. № 2. С. 114-118. 4. Демина Е.А., Пылова И.В., Шмаков Р.Г., Перилова Е.Е. Поздние осложнения терапии больных лимфомой Ходжкина. Современная онкология. 2006; 1: 36-43. 5. Злокачественные новообразования в России в 2012 году (заболеваемость и смертность). Под ред. Каприна А.Д., Старинского В.В., Петровой Г.В. – М.: ФГБУ МНИОИ им. П.А. Герцена" Минздрава России. – 2014. – 250 с. 6. Ильин Н.В., Виноградова Ю.Н. Поздние осложнения терапии больных лимфомой Ходжкина. Практич онкол 2007;8(2):96–101. 7. Кальницкий С.А, Шубик В.М, Иванов Е.В. Исследование возможных биологических последствий медицинского диагностического облучения населения. // Сборник научных работ III научно-практической конференции “Состояние здоровья ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС в отдаленном периоде». Москва 2004;119. 8. Матяш М.Г., Ванжула О.Р., Симонова О.Н. и др. Индуцированная антрациклинами кардиотоксичность: механизмы развития и клинические проявления. Сибирский онкологический журнал 2008;6(30):66-75. 9. Москалев Ю.И. Радиобиология инкорпорированных радионуклидов. М.: Энергоатомиздат, 1989. 263 с. 102 10. Насибов О.М., Пивник А.В., Паша С.П. и др. Состояние сердечнососудистой системы у больных лимфогранулематозом в стадии длительной ремиссии. Тер. Архив 2002;12:68-71. 11.Новик А.А., Ионова Т.И. Руководство по исследованию качества жизни в медицине. Под редакцией Ю.Л. Шевченко, 2-е изд. М. Олма Медиагрупп, 2007. 320 с. 12.Пивник А.В., Растригин Н.А., Моисеева Т.Н. и др. Результаты лечения лимфогранулематоза по протоколу MOPP— ABVD в сочетании с лучевой терапией (Десятилетнее наблюдение). Тер архив 2006;8:57-62. 13.Румянцев А.Г., Птушкин В.В., Семочкин С.В. Пути улучшения результатов лечения злокачественных опухолей у подростков и молодых взрослых. Онкогематология 2011; 1: 20-30. 14. Седов В.М. Дифференциальная диагностика и лечение узловых поражений щитовидной железы: зоб и рак. Пособие для врачей. СПб.: Издательство СПбГМУ, 2000. 23 с. 15.Сергиенко В.И., Бондарева И.Б. Математическая статистика в клинических исследованиях. – М.: Гэотар-мед, 2001. 256 с. 16.Феоктистов Р.И., Румянцева Ю.В., Абугова Ю.Г. и др. Результаты лечения детей и подростков с лимфомой Ходжкина: данные моноцентрового исследования. Онкогематология 2010; 1: 31-36. 17. Халиль Е.Ф., Сотников В.М., Паньшин Г.А. и др. Узловые образования и рак щитовидной железы после лучевого лечения у больных лимфомой Ходжкина. Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи 2010;1(10):10-15. 18. Цыб А.Ф., Матвеенко Е.Г., Нестайко Г.В., Горобец В.Ф. Пострадиационный гипотиреоз (Научный обзор). Радиация и риск 1997;10:61-83. 103 19.Aaronson N.K. Methodologic issues in assessing the quality of life of cancer patients. Cancer 1991;67(3):844-850. 20.Aaronson N.K., Ahmedzai S., Bergman B. et al. The European Organization for Research and Treatment of Cancer QLQ-C30: a quality-of-life instrument for use in international clinical trials in oncology. J Natl Canc Instit 1993;85(5):365–376. 21.Adams M.J., Lipsitz S.R., Colan S.D. et al. Cardiovascular status in long-term survivors of Hodgkins desease treated with chest radioterapy. J Clin Onc. 2004;22(15):1339-1348. 22. Armstrong G.T., Liu Q., Yasui Y. et al. Late mortality among 5-year survivors of childhood cancer: a summary from the Childhood Cancer Survivor Study. Clin Oncol 2009;27(14):2328-2338. 23. Aversa S.M., Salvagno L., Sorarù M. et al. Stanford V regimen plus consolidative radiotherapy is an effective therapeutic program for bulky or advanced-stage Hodgkin's disease.Acta Haematol. 2004;112(3):141-147. 24.Ballova V., Rüffer J.U., Haverkamp H.A.et al. Prospectively randomized trial carried out by the German Hodgkin Study Group (GHSG) for elderly patients with advanced Hodgkin's disease comparing BEACOPP baseline and COPPABVD (study HD9 elderly). Ann Onco. 2005;16(1):124-131. 25. Bhatia S., Robison L.L., Oberlin O.et al. Breast cancer and second neoplasms after childhood hodgkins disease. N Engl JMed 1996;334(12):745-751. 26. Bhatia S., Yasui Y., Robison L.L. et al. High risk of subsequent neoplasms continues with extended follow-up of childhood Hodgkin’s disease: report from the Late Effects Study Group. J Clin Oncol 2003;21(23):4386-4394. 27. Bonadonna G., Viviani S., Bonfante V.et al. Survival in Hodgkin's disease patients--report of 25 years of experience at the Milan Cancer Institute. Eur J Cancer 2005;41(7):998-1006. 104 28. Borchmann P., Behringer K., Josting A. et al. Secondary malignancies after successful primary treatment of malignant Hodgkin's lymphoma. Pathologe 2006;27(1):47-52. 29.Brandt J., Dietrich S., Meissner J. et al. Quality of life of long-term survivors with Hodgkin lymphoma after high-dose chemotherapy, autologous stem cell transplantation, and conventional chemotherapy. Leuk lymphoma 2010;51(11):2012–2020. 30.Brice P. News in Hodgkin Lymphoma Therapy. Bull Cancer 2014;101(1):68-74. 31. Canellos G.P., Anderson J.R., Propert K.J. et al. Chemotherapy of advanced Hodgkin’s disease with MOPP, ABVD, or MOPP alternating with ABVD.. N Engl J Med 1992;327(21):1478-1484. 32. Canellos G.P., Niedzwiecki D., Johnson J.L.Long-term follow-up of survival in Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 2009;361(24):2390-2391.) 33. Carbone P.P., Kaplan H.S., Musshoff K.,et al. Report of the Committee on Hodgkin’s Disease Staging Classification. Cancer Res 1971;31(11):1860-1861. 34. Colonna P., Jais J.P., Desablens B.et al. Mediastinal tumor size and response to chemotherapy are the only prognostic factors in supradiaphragmatic Hodgkin's disease treated by ABVD plus radiotherapy: ten-year results of theParis-OuestFrance 81/12 trial, including 262 patients. J Clin Oncol 1996;14(6):1928-1935. 35.Cooke R., Jones M.E., Cunningham D. et al. Breast cancer risk following Hodgkin lymphoma radiotherapy in relation to menstrual and reproductive factors. Br J Cancer 2013;108(11):2399-2406. 36.Cox D.R. Regression models and life tables. Journal of the Royal Statistical Society 1972;Series B(34):187-220. 37. Cuenca X., Xhaard A., Mounier N. Prognostic factors in Hodgkin and nonHodgkin lymphomas. . Bull Cancer 2009;96(4):461-473. 105 38. Daniëls LA, Oerlemans S, Krol AD, et al. Chronic fatigue in Hodgkin lymphoma survivors and associations with anxiety, depression and comorbidity. Br J Cancer. 2014;110(4):868-874 39.Danilenko A.A., Shakhtarina S.V. Cardiac pathology in patients after therapy for Hodgkin's lymphoma. Vopr Onkol 2011;57(1):119-125. 40. Darby S.C., Cutter D.J., Boerma M.et al. Radiation-related heart disease: current knowledge and future prospects. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;76(3):656-665. 41. De Bruin M.L., Sparidans J., van't Veer M.B. et al. Breast cancer risk in female survivors of Hodgkin’s lymphoma: lower risk after smaller radiation volumes. J Clin Oncol. 2009;27(26):4239-4246. 42.de Haes J., Curran D., Bjordal K. et al. Quality of life evaluation in oncological clinical trials - the EORTC model. The EORTC Quality of Life Study Group. Eur J Cancer 2000;36(7):821-825. 43. Demirkaya M., Sevinir B., Sağlam H. et al. Thyroid functions in long-term survivors of pediatric Hodgkin's lymphoma treated with chemotherapy and radiotherapy. J Clin Res Pediatr Endocrinol 2011;3(2):89-94. 44. Dieckmann K., Pötter R., Hofmann J. et al. Does bulky disease at diagnosis influence outcome in childhood Hodgkin's disease and require higher radiation doses? Results from the German-Austrian Pediatric Multicenter Trial DAL-HD90. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;56(3):644-652. 45. Dieckmann K., Pötter R., Wagner W. et al. Up-front centralized data review and individualized treatment proposals in a multicenter pediatric Hodgkin's disease trial with 71 participating hospitals: the experience of the GermanAustrian pediatric tmulticenter trial 2002;62(2):191-200. 106 DAL-HD-90. Radiother Oncol 46. Diehl V., Franklin J., Pfreundschuh M. et al. Standard and increased-dose BEACOPP chemotherapy compared with COPP-ABVD for advanced Hodgkin’s disease. N Engl J Med 2003;348:2386-2395. 47. Diehl V., Stein H., Hummel M. et al. Hodgkin’s lymphoma: biology and treatment strategies for primary, refractory, and relapsed disease. Hematology Am Soc Hematol Educ Progra. 2003;225-247. 48.Donaldson S.S., Hudson M.M., Lamborn K.R. et al. VAMP and low-dose, involved-field radiation for children and adolescents with favorable, early-stage Hodgkin's disease: results of a prospective clinical trial. . J Clin Onco. 2002;20(14):3081-3087. 49.Dores G.M., Anderson W.F., Beane Freeman L.E. et al. Risk of breast cancer according to clinicopathologic features among long-term survivors of Hodgkin's lymphoma treated with radiotherapy. Br J Cancer 2010;103(7):1081-1084. 50.Dores G.M., Anderson W.F., Beane Freeman L.E. et al. Risk of breast cancer according to clinicopathologic features among long-term survivors of Hodgkin's lymphoma treated with radiotherapy. Br J Cancer 2010;103(7):1081-108. 51. Dores G.M., Metayer C., Curtis R.E. et al. Second malignant neoplasms among long-term survivors of Hodgkin’s disease: a population-based evaluation over 25 years. J Clin Oncol 2002;20916):3484-3494. 52. Dörffel W., Rühl U., Lüders H. et al. Treatment of children and adolescents with Hodgkin lymphoma without radiotherapy for patients in complete remission after chemotherapy: final results of the multinational trial GPOHHD95. J Clin Oncol 2013;31(12):1562-1568. 53. Eichenauer D.A., Bredenfeld H., Haverkamp H. et al. Hodgkin's lymphoma in adolescents treated with adult protocols: A report from the German Hodgkin study group. J Clin Oncol 2009;27:6079-6085. 54. Engert A., Plütschow A., Eich H.T. et al. Dose-escalation with BEACOPP escalated is superior to ABVD in the combined-modaiity treatment of early 107 unfavorable Hodgkin lymphoma: final analysis of the German Hodgkin Study Group (GHSG) HD14 trial. Blood 2010;116(Suppl. 1): Abstract 765. 55. Engert A., Plütschow A., Eich H.T. et al. Reduced treatment intensity in patients with early-stage Hodgkin’s lymphoma. N Engl I Med 2010;363(7):640652. 56.Eriksson F., Gagliardi G., Liedberg A. et al. Long-term cardiac mortality following radiation therapy for Hodgkin's disease: analysis with the relative seriality model. Radiother Oncol 2000;55(2):153-162. 57.Evens A.M., Hutchings M., Diehl V. Treatment of Hodgkin lymphoma: the past, present, and future. Nat Clin Pract Oncol 2008;5(9):543-556. 58. Flechtner H, Ruffer JU, Henry-Amar M. et al. Quality of life assessment in Hodgkin’s disease: a new comprehensive approach. First experiences from the EORTC/GELA and GHSG trials. EORTC Lymphoma Cooperative Group. Groupe D’Etude des Lymphomes de L’Adulte and German Hodgkin’s Study Group. Ann Oncol. 1998;9(suppl 5):147-154. 59.Fermé C., Sebban C., Hennequin C. et al. Comparison of chemotherapy to radiotherapy as consolidation of complete or good partial response after six cycles of chemotherapy for patients with advanced Hodgkin's disease: results of the groupe d'etudes des lymphomes de l'Adulte H89 trial. Blood 2000;95(7):2246-2252. 60.Foltz L.M., Song K.W., Connors J.M. Hodgkin's lymphoma in adolescents. J Clin Oncol 2006;24(16):2520-2526. 61. Galper S.L., Yu J.B., Mauch P.M. et al. Clinically significant cardiac disease in patients with Hodgkin lymphoma treated with mediastinal irradiation. Blood. 2011;117(2):412-418. 62.Ganz P.A., Moinpour C.M., Pauler D.K. et al. Health status and quality of life in patients with early-stage Hodgkin’s disease treated on Southwest Oncology Group Study 9133. J Clin Oncol 2003;21(18):3512–3519. 108 63.Gil-Fernandez J., Ramos C., Tamayo T. et al. Quality of life and psychological well-being in Spanish long-term survivors of Hodgkin’s disease: results of a controlled pilot study. Ann Hematol 2003;82(1):14–18. 64. Glick J.H., Young M.L., Harrington D. et al. MOPP/ABV hybrid chemotherapy for advanced Hodgkin's disease significantly improves failurefree and overall survival: the 8-year results of the intergroup trial. J Clin Oncol 1998;16(1):19-26. 65. Goodman K.A., Riedel E., Serrano V. et al. Long-term effects of high-dose chemotherapy and radiation for relapsed and refractory Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2008;26(32):5240–5247. 66. Greil R., Holzner B., Kemmler G. et al. Retrospective assessment of quality of life and treatment outcome in patients with Hodgkin’s disease from 1969 to 1994. Eur J Cancer 1999;35(5):698–706. 67. Guisado-Vasco P., Arranz-Saez R., Canales M. et al. Stage IV and age over 45 years are the only prognostic factors of the International Prognostic Score for the outcome of advanced Hodgkin lymphoma in the Spanish Hodgkin Lymphoma Study Group series. Leuk Lymphoma 2012; 53(5):812-819. 68. Hasenclever D., Diehl V. A prognostic score for advanced Hodgkin's disease: International Prognostic Factors Project on Advanced Hodgkin's Disease.N Engl J Med 1998;339(21):1506-1514. 69. Hendry J.H., Akahoshi M., Wang L.S. et al. Radiation-induced cardiovascular injury. Radiat Environ Biophys 2008;47(2):189-193. 70. Henry-Amar M. Second cancer after the treatment for Hodgkin's disease: a report from the International Database on Hodgkin's Disease. Ann Oncol 1992:3(4):117-128. 71. Herbertson R.A., Evans L.S., Hutchinson J. et al. Poor outcome in adolescents with high-risk Hodgkin lymphoma. Int. J. Oncol. 2008;33(1):145-151. 109 72. Heutte N., Flechtner H.H., Mounier N. et al. Quality of life after successful treatment of early-stage Hodgkin's lymphoma: 10-year follow-up of the EORTC-GELA H8 randomised controlled trial. The lancet oncology 2009;10(12):1160–1170. 73.Hjermstad M.J., Oldervoll L., Fossa S.D. et al. Quality of life in long-term Hodgkin’s disease survivors with chronic fatigue. Eur J Cancer 2006;42(3):327–333. 74.Hodgkin T. On some morbid expiriencesof the absorbent glands and spleen. Med. Chir. Trans. 1832;17:68-114. 75. Hodgson D.C. Late Effects in the Era of Modern Therapy for Hodgkin Lymphoma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011:323-329. 76. Hodgson D.C., Gilbert E.S., Dores G.M. et al. Long-term solid cancer risk among 5-year survivors of Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2007;25(12):1489-1497. 77. Hoppe R.T., Advani R.H., Ai W.Z. et al. Hodgkin Lymphoma. J Natl Compr Canc Netw 2011;9(9):1020-1058. 78. Howlader N., Noone A.M., Krapcho M. et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2010, National Cancer Institute. Bethesda, MD, http://seer.cancer.gov/csr/1975_2010/, based on November 2012 SEER data submission, posted to the SEER web site, April 2013. 79. Hudson M.M., Neglia J.P., Woods W.G. et al. Lessons from the past: opportunities to improve childhood cancer survivor care through outcomes investigations of historical therapeutic approaches for pediatric hematological malignancies. Pediatr Blood Cancer 2012;58(3):334-343. 80. Hudson M.M., Poquette C.A., Lee J. et al. Increased mortality after successful treatment for Hodgkin's disease. J Clin Oncol 1998;16(11):3592-3600. 110 81. Hull M.C., Morris C.G., Pepine C.J., Mendenhall N.P. Valvular dysfunction and carotid, subclavian, and coronary artery disease in survivors of hodgkin lymphoma treated with radiation therapy. JAMA 200;290(21):2831-2837. 82. Ibrahim E.M., Abouelkhair K.M., Kazkaz G.A. et al. Risk of second breast cancer in female Hodgkin's lymphoma survivors: a meta-analysis. BMC Cancer 2012;12:197. 83.Joly F., Henry-Amar M., Arveux P. et al. Late psychosocial sequelae in Hodgkin’s disease survivors: a French population-based case-control study. J Clin Oncol 1996;14(9):2444–2453. 84.Kaplan E.L., Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations. Journal of the American Statistical Association 1958;53:457-481. 85. Kelly K.M., Sposto R., Hutchinson R. et al. BEACOPP chemotherapy is a highly effective regimen in children and adolescents with high-risk Hodgkin lymphoma: a report from the Children's Oncology Group. Blood 2011;117(9):2596-2603. 86.Khimani N., Chen Y.H., Mauch P.M. et al. Influence of new late effects on quality of life over time in Hodgkin lymphoma Survivors: a longitudinal survey study. Ann Oncol 2013; 24(1): 226-30. 87.Kilickap S., Barista I., Ulger S. et al. Long-term complications in Hodgkin's lymphoma survivors. Tumori 2012;98(5):601-606. 88. Kollmannsberger C., Beyer J., Droz J.P. et al. Secondary leukemia following high cumulative doses of etoposide in patients treated for advanced germ cell tumors.J Clin Oncol 1998;16(10):3386-3391. 89.Komorowski R.A., Hanson G.A. Morphologic changes in the thyroid following low-dose childhood radiation. Arch Pathol Lab Med 1977;101(1):36-39. 90. Koontz M.Z., Horning S.J., Balise R. et al. Risk of therapy-related secondary leukemia in Hodgkin lymphoma: the Stanford University experience over three generations of clinical trials. J Clin Oncol 2013;31(5):592-598. 111 91. Körholz D., Claviez A., Hasenclever D. et al. The concept of the GPOH-HD 2003 therapy study for pediatric Hodgkin's disease: evolution in the tradition of the DAL/GPOH studies. Klin Padiat. 2004;216(3):150-156. 92. Krasin M.J., Rai S.N., Kun L.E. et al. Patterns of treatment failure in pediatric and young adult patients with Hodgkin's disease: local disease control with combined-modality therapy. J Clin Oncol 2005;23(33):8406-8413. 93.Kung F.H., Schwartz C.L., Ferree C.R., et al. POG 8625: a randomized trial comparing chemotherapy with chemoradiotherapy for children and adolescents with Stages I, IIA, IIIA1 Hodgkin Disease: a report from the Children's Oncology Group. J Pediatr Hematol Oncol 2006;28(6):362-368. 94.Landman-Parker J., Pacquement H., Leblanc T.et al. Localized childhood Hodgkin's disease: response-adapted chemotherapy with etoposide, bleomycin, vinblastine, and prednisone before low-dose radiation therapy-results of the French Society of Pediatric Oncology Study MDH90. J Clin Oncol 2000;18(7):1500-1515. 95. Lister T.A., Crowther D., Sutcliffe S.B. et al. Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkin's disease: Cotswolds meeting. J Clin Oncol 1989;7(11):1630-1636. 96.Loge J.H., Abrahamsen A.F., Ekeberg O., Kaasa S. Reduced health-related quality of life among Hodgkin’s disease survivors: a comparative study with general population norms. Ann Oncol 1999;10(1):71–77. 97. Longo D.L., Glatstein E., Duffey P.L. et al. Alternating MOPP and ABVD chemotherapy plus mantle-field radiation therapy in patients with massive mediastinal Hodgkin's disease. J Clin Onco. 1997;15(11):3338-3346. 98.Mariscotti G., Durando M., Ghione G. et al. Breast cancer surveillance in patients treated by radiotherapy for Hodgkin's lymphoma. Radiol Med 2013;118(3):401-414. 112 99. Mauz-Körholz C., Hasenclever D., Dörffel W. et al. Procarbazine-free OEPACOPDAC chemotherapy in boys and standard OPPA-COPP in girls have comparable effectiveness in pediatric Hodgkin's lymphoma: the GPOH-HD2002 study. J Clin Oncol 2010;28(23):3630-3686. 100. McHorney C.A., Ware J.E. Jr, Raczek A.E. The MOS 36-Item Short-Form Health Survey (SF-36): II. Psychometric and clinical tests of validity in measuring physical and mental health constructs. Med Care 1993;31(3):247263. 101. Meadows A.T., Friedman D.L., Neglia J.P. et al. Second neoplasms in survivors of childhood cancer: findings from the Childhood Cancer Survivor Study cohort. J Clin Oncol 2009;27(14):2356-2362. 102. Meadows A.T., Obringer A.C., Marrero O. et al. Second malignant neoplasms following childhood Hodgkins disease: treatment and splenectomy as risk factors. Med Pediatr Oncol 1989;17(6):477-484. 103. Metayer C., Lynch C.F., Clarke E.A. et al. Second cancer among long-term survivors of Hodgkins disease in chilhood and adolescence. J Clin Oncol 2000;18(12):2435-2443. 104. Michaelson E.M., Chen Y.H., Silver B. et al. Thyroid malignancies in survivors of hodgkin lymphoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2014;88(3):636641. 105. Mihaila V., Enachescu D., Davila С. General Population Norms for Romania using the Short Form 36 Health Survey (SF-36). QL News Letter 2001;26:17-18. 106. Mols F., Vingerhoets A.J., Coebergh J.W. et al. Better quality of life among 10–15 year survivors of Hodgkin’s lymphoma compared to 5–9 year survivors: a population-based study. Eur J Cancer 2006;42(16):2794–2801. 113 107. Mols F., Vingerhoets A.J., Coebergh J.W., Poll-Franse L.V. Quality of life among long-term breast cancer survivors: a systematic review. Eur J Canc 2005;41(17):2613–2619. 108. Morton L.M., Wang S.S., Devesa S.S. et al. Lymphoma incidence patterns by WHO subtype in the United States, 1992-2001. Blood 2006; 107(1): 265-76. 109. Müller J., Illés A., Molnár Z. et al. Adolescent Hodgkin lymphoma: are treatment results more favorable with pediatric than with adult regimens?! Pediatr Hematol Oncol 2011;33(2):60-63. 110. Munker R., Grützner S., Hiller E. et al. Second malignancies after Hodgkins disease: the Munich experience. Ann Hematol 1999;78(12):544-554. 111. Myrehaug S., Pintilie M., Tsang R. et al. Cardiac morbidity following modern treatment for Hodgkin lymphoma: supraadditive cardiotoxicity of doxorubicin and radiation therapy. Leuk Lymphoma 2008;49(8):1486-1493. 112. Myrehaug S., Pintilie M., Yun L. et al. A population-based study of cardiac morbidity among Hodgkin lymphoma patients with preexisting heart disease. Blood 2010;116(13):2237-2240. 113. Nachman J.B., Sposto R., Herzog P. et al. Randomized comparison of lowdose involved-field radiotherapy and no radiotherapy for children with Hodgkin's disease who achieve a complete response to chemotherapy. J Clin Onco. 2002;20(18):3765-3771. 114. Neil W. Scott, Peter M. Fayers, Neil K. Aaronson et al. EORTC QLQ-C30 Reference Values; 2008. 115. Ng A.K., Bernardo M.V., Weller E. et al. Second malignancy after Hodgkin disease treated with radiation therapy with or without chemotherapy: long-term risks and risk factors. Blood 2002;100(6):1989-1996. 116. Ng A.K., LaCasce A., Travis L.B. Long-term complications of lymphoma and its treatment. J Clin Oncol. 2011; 29(14): 1885-1892. 114 117. Ng AK. Review of the cardiac long-term effects of therapy for Hodgkin lymphoma. Br J Haematol 2011;154(1):23-31. 118. Noordijk E.M., Thomas J., Fermé C. et al. First results of the EORTC- GELA H9 randomized trials: the H9-F trial (comparing 3 radiation dose levels) and H9-U trial (comparing 3 chemotherapy schemes) in patients with favorable or unfavorable early stage Hodgkin's lymphoma (HL). J Clin Oncol 2005;23:561. 119. Norum J., Wist E.A. Quality of life in survivors of Hodgkin’s disease. Qual Life Res 1996;5(3):367–374. 120. O'Brien M.M., Donaldson S.S., Balise R.R. et al. Second malignant neoplasms in survivors of pediatric Hodgkin's lymphoma treated with low-dose radiation and chemotherapy. J Clin Oncol 2010;28(7):1232-1239. 121. Oerlemans S., Mols F., Nijziel M.R. et al. The impact of treatment, sociodemographic and clinical characteristics on health-related quality of life among Hodgkin's and non-Hodgkin's lymphoma survivors: a systematic review. Ann Hematol 2011 Sep;90(9):993-1004. 122. Omer B., Kadan-Lottick N.S., Roberts K.B. et al. Patterns of subsequent malignancies after Hodgkin lymphoma in children and adults. Br J Haematol 2012;158(5):615-625. 123. Peto R., Peto J. Asymptotically efficient rank invariant procedures. Journal of the Royal Statistical Society 1972;135(Serial A):185-207. 124. Reinders J.G., Heijmen B.J., Olofsen-van Acht M.J. et al. Ischemic heart disease after mantlefield irradiation for Hodgkin’s disease in long-term followup. Radiother Onco 1999;51(1):35-42. 125. Robison L.L., Green D.M., Hudson M. et al. Long-term outcomes of adult survivors of childhood cancer. Cancer 2005;104(11):2557-2564. 115 126. Ruffer J.U., Flechtner H., Tralls P. et al. Fatigue in long-term survivors of Hodgkin’s lymphoma; a report from the German Hodgkin Lymphoma Study Group (GHSG). Eur J Cancer 2003;39(15):2179–86. 127. Sasse S., Klimm B., Görgen H. et al. Comparing long-term toxicity and efficacy of combined modality treatment including extended- or involved-field radiotherapy in early-stage Hodgkin's lymphoma. Ann Oncol 2012;23(11):2953-2959. 128. Schellong G., Pötter R., Brämswig J. et al. High cure rates and reduced long-term toxicity in pediatric Hodgkin's disease: the German-Austrian multicenter trial DAL-HD-90. The German-Austrian Pediatric Hodgkin's Disease Study Group. J Clin Oncol 1999;17(12):3736-3744. 129. Schellong G., Riepenhausen M., Bruch C. et al. Late valvular and other cardiac diseases after different doses of mediastinal radiotherapy for Hodgkin disease in children and adolescents: report from the longitudinal GPOH followup project of the German-Austrian DAL-HD studies. Pediatr Blood Cancer. 2010;55(6):1145-52. 130. Schellong G., Riepenhausen M., Creutzig U. et al. Low risk of secondary leukemias after chemotherapy without mechlorethamine in childhood Hodgkins disease . J Clin Oncol 1997;15(6):2247-2253. 131. Schellong G., Riepenhausen M., Ehlert K. et al. Breast Cancer in Young Women After Treatment for Hodgkin's Disease During Childhood or Adolescence. Dtsch Arztebl Int 2014;111(1-2):3-9. 132. Schmitz N, Pfistner B, Sextro M. et al. Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin's disease: a randomised trial. Lancet 2002;359(9323):2065-2071. 133. Schwartz C.L., Constine L.S., Villaluna D. et al. A risk-adapted, response- based approach usingABVE-PC for children and adolescents with intermediate116 and high-risk Hodgkin lymphoma: the results of P9425. Blood 2009;114(10):2051-2059. 134. Scoring Manual for the SF-36. The Health Institute. - Boston, 1992. 135. Shah A.B., Hudson M.M., Poquette C.A. et al. Long-term follow-up of patients treated with primary radiotherapy for supradiaphragmatic Hodgkin's disease at St. Jude Children's Research Hospital. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999; 44(4): 867-77. 136. Sieber M., Tesch H., Pfistner B. et al. Treatment of advanced Hodgkin's disease with COPP/ABV/IMEP versus COPP/ABVD and consolidating radiotherapy: final results of the German Hodgkin's Lymphoma Study Group HD6 trial. Ann Oncol 2004;15(2):276-282. 137. Sjöberg J., Halthur C., Kristinsson S.Y. et al. Progress in Hodgkin lymphoma: a population-based study on patients diagnosed in Sweden from 1973-2009. Blood 2012;119(4):990-996. 138. Soriano J.A., Dawson L.A., Kaminski M. et al. Low dose versus high dose radiation therapy in patients with bulky mediastinal Hodgkin's disease. J Clin Oncol. 2001;20:293. 139. Sprangers M.A., Cull A., Bjordal K., Groenvold M., Aaronson N.K. The European Organization for Research and Treatment of Cancer. Approach to quality of life assessment: guidelines for developing questionnaire modules. EORTC Study Group on Quality of Life. Qual Life Res 1993;2(4):287-295. 140. Swerdlow A.J., Barber J.A., Horwich A. et al. Second malignancy in patient with Hodgkins disease treated at the Royal Marsden Hospital. Br J Cancer 1997;75(1):116-123. 141. Swerdlow A.J., Higgins C.D., Smith P. et al. Second cancer risk after chemotherapy for Hodgkin's lymphoma: a collaborative British cohort study. J Clin Oncol 2011;29(31):4096-4104. 117 142. Taylor A.J., Croft A.P., Palace A.M. et al. Risk of thyroid cancer in survivors of childhood cancer: results from the British Childhood Cancer Survivor Study. Int J Cancer 2009;125(10):2400-2405. 143. Tebbi C.K., Mendenhall N., London W.B. et al. Treatment of stage I, IIA, IIIA1 pediatric Hodgkin disease with doxorubicin, bleomycin, vincristine and etoposide (DBVE) and radiation: a Pediatric Oncology Group (POG) study. Pediatr Blood Cancer 2006;46(2):198-202. 144. Therasse P., De Mulder PH. Quality assurance in medical oncology within the EORTC. European Organisation for Research and Treatment of Cancer. Eur J Cancer 2002;38(4):152-154. 145. Tulder M.W., Aaronson N.K., Bruning P.F. The quality of life of long-term survivors of Hodgkin’s disease. Ann Oncol 1994;5(2):153–158. 146. Tulder M.W., Aaronson N.K., Bruning P.F. The quality of life of long-term survivors of Hodgkin’s disease. Ann Oncol. 1994;5(2):153–158. 147. van Leeuwen F.E., Chorus A.M., van den Belt-Dusebout A.W. et al. Leukemia risk following Hodgkins disease: relation to cumulative dose of alkylating agents, treatment with teniposide combinations, number of episodes of chemotherapy, and bone marrow damage. J Clin Oncol 1994;12(5):10631073. 148. van Leeuwen F.E., Klokman W.J., Veer M.B. et al. Long-term risk of second malignancy in survivors of Hodgkin’s disease treated during adolescence or young adulthood. J Clin Oncol 2000 Feb;18(3): 487-497. 149. von Tresckow B., Plütschow A., Fuchs M.et al.Dose-intensification in early unfavorable Hodgkin's lymphoma: final analysis of the German Hodgkin Study Group HD14 trial.J Clin Oncol 2012;30(9):907-913. 150. Ware J.E. Jr, Sherbourne C.D. The MOS 36-item short-form health survey (SF-36). I. Conceptual framework 1992;30(6):473–483. 118 and item selection. Med care 151. Ware J.E. SF-36 Health Survey Manual and Interpretation Guide. Boston: The Health Institute New England Medical Center; 1996. 152. Wettergren L., Bjorkholm M., Axdorph U. et al. Individual quality of life in long-term survivors of Hodgkin’s lymphoma–a comparative study. Qual Life Res 2003;12(5):545–554. 153. Wettergren L., Bjorkholm M., Axdorph U., Langius-Eklof A. Determinants of health-related quality of life in long-term survivors of Hodgkin’s lymphoma. Qual Life Res 2004;13(8):1369–1379. 154. Whitlock J.A., Greer J.P., Lukens J.N. Epipodophyllotoxin-related leukemia. Identification ofa newsubset of secondary leukemia. Cancer 1991;68(3):600-604. 155. World Health Organization Classification of Tumors. Tumors of Hematopoetic and Limphoid Tissues. Eds. by Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW. Lyon: IACR Press, 2001;351. 156. Yung L., Smith P., Hancock B.W. et al. Long term outcome in adolescents with Hodgkin's lymphoma: poor results using regimens designed for adults. Leuk Lymphoma 2004;45(8):1579-1585. 119