American Society of Hematology, Hematology 2002 - hem
advertisement
American Society of Hematology, Hematology 2002 Central Nervous System Lymphoma Лимфома центральной нервной системы Andrew Lister, Lauren E. Abrey, and John T. Sandlund Перевод: Дегтерёв Д.А. Первичные и вторичные злокачественные лимфомы центральной нервной системы (ЦНС) не редкое осложнение у онкогематологических больных. Его важность определяется значительной тяжестью и летальностью среди этих больных, а также неадекватной терапией данных заболеваний. I раздел, Др. Lauren Abrey адресует общей проблеме первичной лимфомы ЦНС, акцентируя своё внимание на схемах лечения с применением системной химиотерапии. II раздел, Др. John Sandlund представляет успехи клинических испытаний базисной терапии острых лимфобластных лейкозов у детей, методы определения больных с высоким риском развития поражения ЦНС и рациональные принципы профилактики. III раздел, Др. Andrew Lister обсуждает вопросы, связанные со вторичным вовлечением ЦНС в лейкемический процесс и профилактикой болезни. I. Первичная лимфома центральной нервной системы Lauren E. Abrey, MD* 1973 and 1992. Первичная лимфома ЦНС (ПЛЦНС) является редкой формой неходжкинской лимфомы (НХЛ), возникающей в пределах ЦНС и нераспространяющаяся за её пределы. Она была впервые описана Bailey [1] 1929г., как периваскулярная саркома. Последующие классификации включали её, как саркому из ретикулярных клеток и микроглиому. Усовершенствованные гистологические и иммуногистохимические методики исследования окончательно установили лимфоидную природу ПЛЦНС. ПЛЦНС особенно интересна по нескольким причинам. Во-первых, за последние десятилетия увеличилась число заболевших. Следовательно, оставаясь относительно редко встречающейся опухолью, чрезвычайно важно учитывать ПЛЦНС при проведение дифференциальной диагностики среди внутричерепных объёмных образований. Во-вторых, в отличие от многих первичных опухолей головного мозга, ПЛЦНС особенно чувствительна к проводимому лечению. Применение агрессивных схем лечения приводит к длительной ремиссии или излечению заболевания, хотя возможно возникновение неврологических нарушений в отдалённом периоде. Эпидемиология ПЛЦНС составляет приблизительно 1% от всех первичных опухолей головного мозга по данным больших аутопсийных исследований. Большинство последних работ подтверждают тот факт, что частота возникновения ПЛЦНС среди больных без иммунодефицита в США растёт. По данным Национального института надзора за раковыми заболеваниями (SEER) база данных по случаям возникновения ПЛЦНС увеличилась втрое за период с 1973-1975 по 1982-1984 годы. Дальнейший анализ показал десятикратное или ещё большое увеличение числа ПЛЦНС между 1973 и 1992 годами. Численность лимфомы глаза также увеличилась в 1,5 раза. Наблюдается параллельный рост числа всех видов экстранодальных лимфом, но непропорционально высокий для лимфом головного мозга и глаз. Такое увеличение частоты ПЛЦНС нельзя объяснить достижениями нейровизуализации и опухолевой диагностики. Так одним из объяснений поражения ПЛЦНС для людей 60-ти лет и старше, может быть общее старение население; однако данные указывают на увеличение числа заболевших во всех возрастных группах. ПЛЦНС диагностируется в 1,6% - 9,0% случаев у больных с вирусом иммунодефицита (ВИЧинфицированных) [2,3] и является второй по частоте причиной внутримозговых образований у этих больных. До начала применения высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), число случаев возникновения ПЛЦНС у ВИЧ-инфицированных лиц постоянно росло. Однако, данная схема лечения, влияя на количество CD4-клеток, может снижать частоту возникновения ПЛЦНС, поскольку вероятность её возникновения обратно пропорциональна числу CD4-клеток [4]. Патология В целом, ПЛЦНС при СПИДе представляет собой мягкий, гранулярный очаг. Для которого не характерны некрозы, кровоизлияния и ангиогенез. Микроскопически ПЛЦНС представляет собой диффузное поражение с ангиоцентрическим характером роста; при некоторых опухолях возможно поражение сосудистой стенки. Кроме злокачественных лимфоцитов, опухоль инфильтрируется активированными нормальными Т-лимфоцитами. Часто в процесс вовлекаются астроциты. Злокачественные лимфоциты легко поражают головной мозг, что на аутопсии выявляется, как обширная инфильтрация неизменённой ткани головного мозга. Иммуногистохимическая окраска чрезвычайно важна для отличия ПЛЦНС от глиомы высокой степени злокачественности и метастаза карциномы. Общий лейкоцитарный антиген, легко определяемый как на поверхности клеток опухоли, так и на клетках белой крови, редко не выявляется при ПЛЦНС. В более чем в 90% ПЛЦНС - это В-клеточная лимфома (CD20+) следующих подтипов: диффузная крупноклеточная, иммунобластная и лимфобластная. Опухоли могут быть идентифицированы с помощью иммуногистохимического В-клеточного маркёра – L26. Опухоль уже вторично инфильтрируется нормальными Т-лимфоцитами, хотя описаны и первичные Т-клеточные лимфомы (CD3+, CD45RO+). Гистологически, ПЛЦНС идентична неходжкинской лимфоме (НХЛ). Биологически, ПЛЦНС ведёт себя агрессивно, а, следовательно, относиться к опухолям с высокой степенью злокачественности. В клетках ПЛЦНС находят нарушение структуры 1, 6, 7 и 14 хромосом, обнаруживающиеся и в НХЛ [5]. В анализ маркёров клеточной поверхности включается NCAM и интегрины, которые также характерны для неходжкинской лимфомы. Kumanishi и др. обнаружили р15 и р16 делеции у 4 из 5 больных ПЛЦНС [6]. Патогенез Патогенез ПЛЦНС у иммунокомпетентных больных неизвестен. В норме Т-лимфоциты, в отличие от В-лимфоцитов, легко преодолевают гематоэнцефалический барьер в обоих направлениях. Было предложено несколько гипотез объясняющих данный феномен. Но подтвердить или отвергнуть какую-либо из них не возможно. ПЛЦНС может возникать при генерализации НХЛ вовлекающей, в том числе и головной мозг. Иммунная система организма, вероятно, обнаруживает и устраняет опухолевые клетки в органах, но головной мозг, как место недоступное для её воздействия, защищает лимфобласты от уничтожения, позволяя опухоли прогрессировать. Это положение кажется неверным, так как не было обнаружено сопутствующего поражения других органов, имеющих естественный барьер, защищающий от проникновения клеток иммунной системы, например таких, как яички. Согласно другой теории лимфоциты после воспалительного процесса не успевают покинуть ЦНС и в дальнейшем подвергаются злокачественной трансформации. Однако при воспалительных заболеваниях участвуют почти всегда только одни Т-лимфоциты, а ПЛЦНС обычно имеет Вклеточную природу. К тому же, не обнаружено увеличение частоты ПЛЦНС у больных с воспалительными заболеваниями ЦНС. Таблица 1. Первичная оценка наличия ПЛЦНС МРТ головного мозга с контрастированием гадолиниумом Цитологическое исследование СМЖ Офтальмологическое исследование, в том числе в свете щелевой лампы Серологические методы определения ВИЧ КТ груди, живота, таза Биопсия костного мозга МРТ спинного мозга с контрастированием гадолиниумом при наличии клиники спинального поражения Клинические характеристики и оценка (таблица 1) Обычно возраст больных ПЛЦНС колеблется между 55 и 70 годами; у большинства появлялись симптомы только за несколько недель от начала медицинского поиска. Когнитивные и личностные изменения - самые частые начальные симптомы ПЛЦНС, отражающие излюбленное поражение опухолью лобных долей, мозолистого тела и глубоко расположенных перивентрикулярных структур. Примерно в одной трети случаев ПЛЦНС мультифокальна и может обнаруживать себя любыми очаговыми неврологическими симптомами, такими как гемипарез и афазия. На возникновение эпиприпадков жалуется около 10% больных, что реже, чем при глиомах и при метастазах в головной мозг. Возраст менее 60 лет и хорошее общее состояние больного – это наиболее благоприятные прогностические факторы. При СПИД- ассоциированой ПЛЦНС больные обычно моложе (30-40 лет), а частота возникновения эпиприпадков у них выше (25%). В среднем ПЛЦНС выявляется уже через 5 лет после диагностики ВИЧ-инфекции. В некоторых исследованиях говорится о более частом выявление многоочаговых поражений при СПИД-ассоциированой ПЛЦНС; однако эти многочисленные поражения могут иметь другую природу. Более 40% больных имеют подтверждённую лептоменингиальную дессеминацию лимфомы, но другие сопутствующие клинические находки редки. Первичная лептоменингиальная лимфома нечастая патология, обычно проявляющаяся повышением внутричерепного давления, множественным поражением черепных нервов или вовлечением спинномозговых корешков на различном уровне. Спинномозговая жидкость исследуется у всех впервые диагностированных больных. ПЛЦНС, подтверждённая анализом спинномозговой жидкости - плохой прогностический признак. Опухолевые маркёры, включая изоферменты лактатдегидрогеназы, бета-глюкуронидазы и бета-2-микроглобулин, могут быть косвенным подтверждением наличия лептоменингиальной формы лимфомы. Иммуноцитохимический анализ и выявление реарранжировки гена, кодирующего иммуноглобулин, при ПЦР используется для диагностики лимфоматозного менингита, когда обычная цитологическая оценка неэффективна. Около 15% больных ПЛЦНС имеют поражение глаз, тогда как от 50% до 80% больных с изолированной лимфомой глаза в дальнейшем заболевают лимфомой головного мозга. Симптомы поражения органа зрения включают смазанное и нечёткое изображение, снижение остроты зрения, хотя более чем у половины больных симптомов нарушения зрения нет. Полное офтальмологическое обследование, включающее осмотр глаза в свете щелевой лампы, рекомендовано всем больным. Часто постановка диагноза откладывается у больных с изолированной лимфомой глаза из-за ошибочной диагностики витрита или увеита. НХЛ редко встречается при ПЛЦНС. В работе клиники Mayo, примерно у 2-3% больных ПЛЦНС была обнаружена НХЛ по данным КТ брюшной полости и малого таза или биопсии костного мозга. Оптимальное по качеству изображение ПЛЦНС получается при МРТ с контрастированием (гадолиниум). Большая часть поражений располагается супратенториально и перивентрикулярно, часто вовлекая более глубоко расположенные структуры, такие как мозолистое тело и базальные ганглии. При Т1-режиме без контрастирования изображение может быть как гипо-, так и гиперинтенсивным. Плотное, гомогенное, контрастусиленное образование у иммунокомпетентных больных и возможно неоформленное, гетерогенное - при СПИДассоциированной ПЛЦНС. Перитуморозный отёк, локальный масс-эффект (смещение срединных структур) наблюдаются реже, чем при внутричерепных поражениях другой этиологии. Кальцификаты, кровоизлияния и кольцевидные образования редки. Лечение Хирургическое лечение Хирургические методы применимы в целях гистологической диагностики. Так используется стереотаксическая биопсия. Радикальная резекция не увеличивает продолжительность жизни, но может приводить к неврологическим нарушениям. Кортикостероиды Кортикостероиды используются для эмпирического лечения вазогенного отёка обусловленного наличием внутричерепного образованием. При ПЛЦНС, кортикостероиды также оказывают онколитическое действие, вызывая разрушение опухолевых клеток и уменьшение размера опухоли у 40% больных по результатам радиографических исследований [7]. Кортикостероиды начинают оказывать эффект в кратчайшие сроки, приводя к исчезновению или заметному регрессу симптомов и величины опухоли в течение 24-48 часов. Это может осложнить проведение гистологической диагностики. Следовательно, следует отсрочить применение стероидов у больных с предположительным диагнозом ПЛЦНС до проведения стереотаксической биопсии. Лучевая терапия ПЛЦНС является радиочувствительной опухолью, и тотальное облучение головы являлось стандартом лечения в течение многих лет. Тотальное облучение головы необходимо из-за диффузно-инфильтративного роста опухоли. Медиана выживаемости после лечения колеблется от 10 до 18 месяцев [8,9]. Краниоспинальное облучение не увеличило выживаемость, но ассоциировалось со значительной смертностью больных, ограничивая возможности применения последующей химиотерапии. Вопрос об оптимальной дозе тотального облучения головы остаётся спорным, но по данным некоторых исследований границы её распологаются между 40-50 Гр. Дополнительное усиление дозы не влияет на течение опухолевого процесса и выживаемость больных. У больных с доказанной лимфомой глаза задние 2/3 окружности глазного яблока должны быть облучены дозой в 36-40 Гр. Лечение следует проводить как при внутричерепной лимфоме, так и при опухоли глазного яблока, избегая наложение областей облучения друг на друга и сводя к минимуму токсическое воздействие на зрительный нерв и сетчатку. Химиотерапия Применение химиотерапии значительно улучшило результаты лечения ПЛЦНС. Однако, стандартные протоколы (CHOP, MACOP-B), применяющиеся при лечении НХЛ, не эффективны для ПЛЦНС, поскольку входящие в них лекарственные средства не могут проникать через гематоэнцефалический барьер. Метотрексат в высоких дозах является единственным эффективным средство для лечения ПЛЦНС. Хотя стандартные дозы метотрексата не могут преодолеть гематоэнцефалический барьер, доза ≥1г/м2 уже обеспечивает необходимый уровень препарата в головном мозге, а доза ≥3,5г/м2 – в ликворе. Следовательно, наиболее эффективными режимами лечения на данный момент являются монотерапия высокими дозами метотрексата (от 1 до 8г/м2) и комбинация из других химиотерапевтических агентов с последующим тотальным облучением головы. Применение этого комбинированного метода привело к 100%-ому ответу на лечение и увеличению выживаемости до 30 - 60 месяцев (Таблица 2) [10-14]. Продолжает расти интерес к использованию монохимиотерапии отсроченными последствиями лечения. Одна из методик гиперосмолярных агентов для увеличения проницаемости с минимальными заключается в использовании гематоэнцефалического барьера с последующим внутриартериальным введением метотрексата [13]. Ответ на терапию и продолжительность жизни больных при использовании данной методики схожи с результатами, полученными при комбинированном лечении, однако, токсичность первого метода более выражена и включает локальные эпиприпадки, ишемию и отёк головного мозга, повреждение артерии на её протяжении. Тщательное нейрофизиологическое обследование группы больных, получающих данное лечение, показало, что у пациентов, находящихся в ремиссии, отсутствует повышенный риск развития поздних нейротоксических осложнений. В наших исследованиях показано, что эффективность монохимиотерапии метотрексатом у пожилых больных не уступает эффективности комбинированного лечения для данной группы больных. Обе группы имели среднюю выживаемость равную 32-33 месяцам [14]; различие между ними заключалось лишь в том, что при использовании монохимиотерапии чаще возникают ранние рецидивы опухоли, а при комбинированной химиотерапии - поздние нейротоксические осложнения. Важно, что пожилые больные устойчивы к применению агрессивной химиотерапии, без увеличения числа острых смертей. Так же используется схема лечения лимфомы ЦНС высокодозной химиотерапией с введением аутологичных стволовых клеток крови. Теоретически, достижение консолидации с использованием высокодозной химиотерапии может стать альтернативой стандартного облучения головы, снижая риск возникновения ятрогенной нейротоксичности. Проведено два небольших исследования для вновь диагностированных больных, и по предварительным данным применение такой тактики оправдано [1,2]. В будущих исследованиях нужно определить оптимальные пути достижения индукции и режимы высокодозной химиотерапии[15,16]. Таблица 2. Химиотерапия ПЛЦНС Литература Исследование Кол-во Режим Полная пациентов лечения ремиссия Результат Другое ответ-в 70% 4 длительная вновь ремиссия-в диагностиров 40% ано, (ПР) 35 серия 10 DHAP +/- случая 6 рецидивов, отс. ПР у некоторых пациентов 36 серия 10 PCV + ответ-в 100% медиана после PCV 30 облучения мес головы 1 пациент получал кармустин 11 серия 13 MTX + 3,5g/m2 10 серия 25 MTX + ответ-в 92% Выживаемос медиана-9+ ть мес мес. ответ-в 88% 59% медиана 3,5g/m2 до 54+ 33 рецидивов мес 37 серия 74 MTX - ПГЭБ полный ответ-в 65% медиана 40,7 мес 38 серия 31 MTX + ответ-в 64% медиана 1g/m2 41 мес 23 II фаза 14 MTV ИТ Ara-C _ ответ-в 100% в 68,8% медиана 16,5 выживаемост мес ь до 54 мес. 2 пациента имели выраженную лейкоэнцефа лопатию 39 40 проспективное серия 19 19 BOEMS MTX + ответ-в 84% 5 пациентов медиана 6 с системной мес PFS лимфомой _ ответ-в 94% + ответ-в 100% 3,5-8g/m2 41 II фаза 102 MPV медиана Ara-C 30 мес 14 проспективное 52 MPV Ara-C +/- медиана мес 60 У 22 пожилых пациентов не достигнута ПР Сокращения: DHAP (дексаметазон, высокие дозы цитарабина, цисплатин); PCV (прокарбазин, CCNU, винкристин); MTX (метотрексат); ПГЭБ (проникновение через гематоэнцефалический барьер); MTV (метотрексат, тиотепа, винкристин); ИТ (интратекально); Ara-C (цитарабин); BOMES (BCNU, винкристин, метотрексат, этопозид, метилперднизолон); MPV (метотрексат, прокарбазин, винкристин); PFS, progression-free survival. СПИД-ассоциированная лимфома Лечение СПИД-ассоциированной лимфомы во многом продиктовано клиническим состоянием больных. Одной из наиболее важных причин, требующей быстрой постановки диагноза, является тот факт, что поздняя диагностика заболевания может привести к значительным неврологическим нарушениям и невозможности применения агрессивных методов лечения. Небольшие исследования подтвердили, что состояние отдельных пациентов может улучшаться при использовании агрессивной комбинированной терапии [17-20]. При использовании ВААРТ наблюдался один случай 26-месячной ремиссии у больного СПИДом с ПЛЦНС, что указывает на возможность альтернативного лечения [21]. Лимфома глаза Стандартных методов лечения изолированной лимфомы глаза не выработано. Лимфома глаза исключительно чувствительна к кортикостероидам и локальному облучению. К сожалению, у большинства больных наблюдаются повторные случаи заболевания, с локализацией лимфомы или в глазном яблоке, или в головном мозге. Рецидив лимфомы устойчив к лечению. Системное введение метотрексата и цитарабина позволяет достигнуть терапевтического уровня лекарств во внутриглазных жидкостях с положительным ответом на лечение, но частыми рецидивами опухоли [22-24]. Следовательно, применяемые в настоящее время методы лечения изолированной лимфомы глаза ограничиваются использованием комбинированной терапии [25,26]. В качестве альтернативного лечения рассматривается непосредственное введение химиопрепарата в стекловидное тело глаза. Рецидив Риск возникновения рецидива для пациентов, получающих комбинированную терапию, составляет примерно 50 %. Большинство рецидивов возникает в течение 2-х лет с момента окончания первоначальной терапии, но возможно и более позднее возникновение, в течение 5 лет. Пациенты с лимфомой глаза и лептоменингитом имеют большую вероятность возникновения рецидива. Рецидивы опухоли в головном мозге возникают или на месте первичного очага или же в другом участке мозга; однако, более чем в 10% случаях наблюдаются рецидивы лептоменингиальной, системной лимфомы и лимфомы глаза. Прогноз при рецидивах опухоли в основном плохой, но при дальнейшем лечении часто наблюдаются периодические ремиссии. Увеличение выживаемости, возможно, некоторые пациенты продолжают оставаться чувствительными к терапии, несмотря на многочисленные рецидивы. Успех был получен при применении высокодозной терапии метотрексатом (даже у пациентов лечившихся до этого этим препаратом), высокодозной терапии цитарабином, РСV (прокарбазин, ломустин и винкрестин) и высокодозной терапии циклофосфамидом. Лучевая терапия особенно эффективна при рецидивах лимфомы глаза. Интенсивная химиотерапия с применением аутологичных периферических стволовых клеток крови является стандартной терапией для пациентов с рецидивом химиочувствительной генерализованной НХЛ. Эта схема с успехом использовалась для лечения рецидивов ПЛЦНС [3]. Однако у пациентов с предшествующим тотальным облучением головы был высок риск возникновения токсического поражения нервной системы [27]. Лечения и нейротоксичность Большая часть типичных последовательных курсов агрессивной химиотерапии с использованием метотрексата и облучением головы приводит к токсическому поражению нервной системы. У пожилых больных риск развития прогрессирующего неврологического синдрома, характеризующегося деменцией, атаксией и дизурией, особенно высок. До 90% больных старше 60 лет, проживших один год после окончания курса лечения, имели данные осложнения [28]. Обычно у больных появляются симптомы нейротоксического поражения в течение одного года от начала лечения, сопровождающиеся значительным ухудшением общего состояния, необходимостью постоянного наблюдения и лечения. Попытки лечения отсроченной нейротоксичности в основном были безуспешны, хотя наблюдалось временное улучшение состояния пациентов при постановке вентрикулоперитонеального шунта [29,30]. Другие средства лечения, такие как метилфенидат, имели успех у отдельных больных. Отсроченное, связанное с лечением, цереброваскулярное заболевание выявлялось у пациентов моложе 60 лет спустя 7-10 лет после окончания лечения [31,32]. Оно носило как изолированный характер, так и было следствием прогрессирования лейкоэнцефалопатии. Быстрое развитие атеросклероза – хорошо известное осложнение, возникающее при облучении головы, обычно развивающееся через 10-20 лет после окончания лечения [33,34]. Непосредственно во время лечения детей высокими дозами метатрексата у них наблюдались инсультоподобные эпизоды с последующим спонтанным саморазрешением, хотя более типично их возникновение спустя дни или недели после окончания лечения. Возможно также, что ПЛЦНС может способствовать поражению сосудов головного мозга, в том случае если клетки распадающейся ангиоцентрически расположенной опухоли повреждают окружающий эндотелий. II. Лимфоматозные менинигты (на примере острого лимфобластного лейкоза) John T. Sandlund, MD* Поражение ЦНС у детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) диагностируется при наличии не менее 5 лимфоцитов в 1 мкл спинномозговой жидкости (СМЖ) и присутствии лимфоидных бластов в ликворе после центрифугирования или при поражении черепных нервов, обнаруженному при объективном обследовании [1]. Терапевтические средства профилактики и лечения поражения ЦНС включают в себя: (1) интратекальную химиотерапию начиная от монотерапии метотрексатом до комбинированной терапии метотрексатом, гидрокортизоном и цитарабином; (2) облучение головы и (3) системное применение химиотерапевтических препаратов, хорошо преодолевающих гематоэнцефалический барьер (т.е. высокие дозы метатрексата, высокие дозы цитарабина и дексаметазон). При использовании этих мероприятий больные имели значительный риск поражения ЦНС лекарственными средствами. Достоверное определение состояния ЦНС Mahmoud и др. [2] показали, что присутствие бластных клеток в ликворе, вне зависимости от их количества, повышает риск рецидива лимфомы ЦНС. Их работа, где учувствовал 351 ребёнок с вновь диагностированным ОЛЛ, стала частью рандоминизированного исследования, в котором все пациенты получали интратекальную терапию в течение первого года лечения. Больные, у которых риск развития лекарственной токсичности был высок на основании клинической и цитогенетической картин, также подвергались облучению головы (СОД=18 Гр) и интратекальной химиотерапии в течение 1 года после начала ремиссии. Дети с диагностированным поражением ЦНС (при наличии не менее 5 лимфоцитов в 1 мкл спинномозговой жидкости и присутствии лимфоидных бластов в ликворе после центрифугирования или при поражении черепных нервов, обнаруженному при объективном обследовании) подвергались облучению головы (СОД=24 Гр) с последующей интратекальной химиотерапией. Больные, по данным анализа СМЖ, ретроспективно были разделены на 3 ЦНС-группы: 291 больной относились к ЦНС-1 группе (отсутствие бластов в СМЖ), 42 больных – к ЦНС-2 группе (менее 5 лимфоцитов/мкл СМЖ с наличие бластов) и 18 больных – к ЦНС-3 группе (5 и более лимфоцитов/мкл СМЖ с наличием бластов или поражением черепных нервов). Возможность изолированного рецидива лимфомы ЦНС была выше у больных в ЦНС-2 группе, чем в ЦНС-1 группе, но не отличалась для больных ЦНС-3 группы. Все рецидивы лимфомы ЦНС происходили в течение первого года лечения, до начала облучения головы. При мультивариантном анализе ЦНС-2 группы не было выявлено независимых факторов риска возникновения изолированного рецидива лимфомы ЦНС, что подтверждает необходимость интенсивного специального лечения в ранние сроки. В то время как исследование Педиатрической онкологической группы подтверждают этот результат [3], работа Детской раковой группы и Датской детской лейкемической исследовательской группы не нашли значительного различия между группами больных с наличием или отсутствием бластов в СМЖ [4,5]. Эти кажущиеся противоречивые результаты могут отражать различные подходы в терапии больных. Травматичные люмбальные пункции (ЛП) Gajjar и др. [6] провели одноцентровое ретроспективное исследование детей с впервые диагностированной ОЛЛ, продемонстрировав, что травматичные ЛП, выполненные в диагностических целях отрицательно влияют на исход лечения. В данном исследовании, 546 детей, находящихся на лечении, приняли участие в двух исследованиях, проводимых больницей Св. Иуды. Выполнялись две последовательных ЛП: первая - при поступлении, в целях постановки диагноза, вторая – для введения химиотерапевтических препаратов, обычно спустя 1-2 дня после первой ЛП. Было показано, что у больных, чья первая проба СМЖ содержала бласты, попавших туда из путевой крови, безсобытийная выживаемость была меньше по сравнению с больными из ЦНС-1 группы (р=0,026). Прогноз для тех, у кого две последовательные пробы СМЖ содержали бласты из путевой крови, был особенно плох (5-летняя выживаемость = 46%±9%). Итогом данного исследования стало понимание того, что наличие бластов в СМЖ, попавших туда при выполнении ЛП, отрицательно влияет на результаты лечения и указывает на необходимость раннего проведения интратекальной химиотерапии. Эти результаты были подтверждены исследованиями Берлин-Франкфуртской-Мюнстерской группой (БФМ; М Schrappe, личное сообщение). Работа, проведённая недавно Howard и др. (данные неопубликованы), изучала факторы риска, ассоциированные с травматичной ЛП (не менее 10 эритроцитов/мкл СМЖ) и/или кровянистым ликвором (не менее 500 эритроцитов/мкл СМЖ). Факторы риска, ассоциирующиеся с травматичным или сопровождающимся кровотечением проколом, включают: (1) возраст пациента менее 1 года; (2) чёрная раса; (3) первые годы лечения ОЛЛ, когда редко прибегали к седативной терапии; (4) количество тромбоцитов менее 100 х109/л; (5) короткий (1 день) интервал между ЛП и (6) малоопытность врачей. На основании этих находок, исследователи рекомендовали проводить диагностические ЛП больным с впервые установленным диагнозом ОЛЛ опытным врачам, в специальной процедурном кабинете с возможностью общего обезболивания, переливание тромбоцитарной массы, если количество тромбоцитов менее, чем 100 х109/л и при наличии бластов в крови. Используя этот подход мы уже сейчас значительно снизили уровень травматичных ЛП, с 11% до 4%, при наличии бластов в СМЖ. Интенсивная терапия и профилактика поражения ЦНС Исследование детей с ОЛЛ в больнице св. Иуды проведенное Pui и др. [7] показало, что раннее использование интратекальной химеотерапии, фактически устраняло рецидивы лимфомы ЦНС. При наличии бластов в СМЖ у больных детей, вне зависимости от присутствия или отсутствия других факторов риска, дополнительно интратекально вводились химиопрепараты (метотрексат, гидрокортизон и цитарабин) во время индукции терапии и в течение первого года лечения. Облучение головы (СОД=18 Гр), проводилось в последующем в течение 56-59 недель только группе больных с высоким риском: В-клеточный фенотип ОЛЛ с количеством лимфоцитов не менее 100Х109/л, Т-клеточный фенотип с количеством лимфоцитов не менее 50Х109/л или присутствие филадельфийской хромосомы. Пятилетний риск возникновения изолированной лимфомы ЦНС среди 165 пациентов составил 1,2 % (интервал конфидециальности 95 %, 0%-2,9 %), в то время как риск других рецидивов лимфомы ЦНС составил 3,2 % (интервал конфидециальности 95 %, 0,4%-6 %). В исследованиях выявлено, что раннее начало интратекальной химеотерапии может снижать или устранять проявление рецидивов лимфомы ЦНС, ассоциированных с вышеупомянутыми факторами риска (а именно принадлежность к ЦНС2 группе и ЛП, сопровождавшейся травмой или кровотечением). Схожие результаты были получены в последующих клинических испытаниях (XIII В) в больнице св. Иуды (результаты не опубликованы). Тенденция к меньшему использованию облучения для лечения и профилактики поражения ЦНС В большинстве клинических исследований облучению головы подвергается не более 5-10 % больных, имеющих высокий риск рецидива лимфомы ЦНС, что обусловлено, опасностью возникновения в последующем вторичного рака, эндокринопатии и нейрофизиологических нарушений. Более того, в некоторых протоколах для облучения головы использовались меньшие дозы. Например, в BFM доза профилактического облучения головы была снижена до 12 Гр, а лечебная доза - до 18 Гр [8]. В других исследованиях, в которых облучение головы не проводилось вовсе, частота рецидивов лимфомы увеличивалась [9-11]. Лечение, без облучения головы изучается нами в настоящее время в больнице св. Иуды. Так отсутствие рецидивов лимфомы ЦНС наблюдалось у 150 больных, подвергшихся лечению, с последующей медианой выживаемости равной 2 годам (данные не опубликованы). Поражение ЦНС при НХЛ у детей Поражение ЦНС у детей с НХЛ, диагностируется при наличии лимфомных клеток в центрифугате СМЖ или при поражение черепных нервов, на основание физикального исследования [12]. Подобные критерии, но с некоторыми различиями, применяются для детей с ОЛЛ. Например, дети, болеющие лимфомой Бёркитта с типичными Л3-бластами (по ФАБ) в СМЖ, имеют поражение ЦНС, даже если обнаруживается менее 5 клеток белой крови в 1 мкл СМЖ не подвергшейся центрифугируванию. В одноцентровом исследовании 445 детей с впервые диагностированной НХЛ, у 36 (8%) было найдено поражение ЦНС [13]. Среди них, 23 имели морфологически идентичные клетки лимфомы в СМЖ, у 9 возникло поражение черепных нервов, у 4 сразу обе находки. Поражение ЦНС было диагностировано в 13%, 7% и 1% лимфомы Бёркитта, лимфобластной лимфомы и крупноклеточной лимфомы, соответственно. При мультивариантном анализе различных факторов риска, включавшие поражение ЦНС, стадию лимфомы и содержание ЛДГ в плазме, только два последних фактора имели прогностическую значимость. Среди больных лимфомой Бёркитта, мультивариантным анализом показано, что только уровень ЛДГ в плазме является независимым прогностическим признаком. Показано, что заболевание ЦНС само по себе не является фактором риска. В других исследованиях были получены похожие наблюдения [14,15]. Однако в ретроспективном исследовании, проделанном CCG [16], было установлено, что среди больных лимфомой Бёркитта наличие поражения менингиальных оболочек или опухолей вещества головного мозга диагностически ассоциировалось с плохим прогнозом заболевания независимо от состояния костного мозга и уровня ЛДГ в плазме, хотя результат был статистически незначимым. В недавно опубликованных результатах исследования французского протокола лечения LMB-89 для детей с В-клеточной лимфомой и Л-3 лейкемией, поражение ЦНС всегда было плохим прогностическим фактором, выявлявшимся среди больных группы С [17]. Средства, используемые для профилактики и лечения поражения ЦНС детей с ОЛЛ одинаковы. Они включали системную высокодозную химиотерапию (например, метатрексат, цитарабин), интратекальную инстилляцию химиопрепаратов (например, монотерапия метатрексатом, комбинированную терапию [метотрексат, гидрокортизон и цитарабин]) и реже лучевую терапию. Метод лечения применяется с учетом гистологического типа опухоли. 1. Лимфома Бёркитта. Большинство центров в настоящее время применяют системную высокодозную терапию метатриксатом и цитарабином, интратекальное введением метатрексата, гидрокортизона и цитарабина для профилактики и лечения ЦНС. Два самых успешных лечебных режима – это французский протокол LMB-89 и немецкий протокол BFM-90 [18]. Режим LMB-89 использует облучение головы для больных с поражением ЦНС, однако большинство современных режимов лечения исключают облучение головы. В режиме лечения BFM-90 [18] облучение головы не применялось, однако, интровентрикулярный доступ использовался для введения лекарств в СМЖ. Пилотный курс лечения в настоящее время проводится в больнице св. Иуды, где интровентрикулярным доступом проводится системная терапия по схеме LMB-89. 2. Лимфобластная лимфома. Для лечения и профилактики поражения ЦНС применяется системная или интратекальная химиотерапия. У больных с диагностированным поражением ЦНС во многих центрах проводится облучение головы. Роль облучения головы для профилактики поражения ЦНС во многом противоречива, так при ОЛЛ стараются ограничить его использование. Например, при высокоэффективном режиме BFM-90 [19] у больных в III или IV стадии болезни профилактическая доза облучения головы равна 12 Гр. В продолжающихся исследованиях рассматривается возможность отказа от облучения головы. Среди больных из группы ЦНС-2 исследующихся в больнице св. Иуды применяется интенсивная интратекальная химиотерапия без облучения головного мозга. 3. Крупноклеточная лимфома. Определение оптимального подхода к профилактике и лечению поражения ЦНС составляет проблему для этой группы больных, частично из-за её большой гетерогенности. Лимфомы имеющие В-клеточный иммунофенотип часто лечаться теми же протоколами, что и лимфома Бёркитта, описанная выше. Для большей части не-В-клеточных лимфом, относящихся к анапластическим крупноклеточным лимфомам, спектр терапевтических мероприятий был описан. Протокол BMF, применяющийся с большим успехом, берёт своё начало из схемы лечения лимфомы Бёркитта [20]. Режим АРО, применяемый в США, так же показал свою эффективность; здесь профилактика поражения ЦНС включает монотерапию метатрексатом. Оптимальный метод лечения поражения ЦНС не выработан, главным образом потому, что клинически данное поражение редко выявляется. 4. Первичная лимфома ЦНС. ПЛЦНС очень редки в детском возрасте. Мало информативными оказались данные клинических испытаний по лечению детей с ПЛЦНС. К детям не являющимися ВИЧ-инфицированными, по мнению большинства детских онкологов, должна применятся интенсивная системная полихимиотерапия, особенно препаратами, хорошо проходящими через гематоэнцефалический барьер (высокие дозы метатрексата и цитарабина, дексаметазон); иногда используется облучение головы. Стратегия лечения эффективная у взрослых, часто бралась за основу терапии у детей. ВИЧ-инфицированные больные с ПЛЦНС имеют очень плохой прогноз. Пытаясь применить новейшие методы терапии, Slobod и др. [22] лечили двух ВИЧ-инфицированых больных с ВЭБположительной (вирус Эпштейн-Барра) ПЛЦНС гидроксимочевиной. Данная стратегия лечения основывалась на исследованиях проведённых in vitro на ВЭБ-положительной клетках лимфомы Бёркитта, которые подвергались воздействию гидроксимочевины, что в результате привело к уменьшению количества ВЭБ-эписом в цитоплазме и потери злокачественного фенотипа клетками. На основании данных наблюдений, применение гидроксимочевины у ВИЧ- инфицированных больных с ВЭБ-положительной ПЛЦНС, клиническому и радиологическому улучшению. приводило к объективному Профилактика поражения ЦНС у взрослых больных ОЛЛ Методы чаще всего применяемые для профилактики поражения ЦНС у взрослых схожи с методами, применяемыми у детей: (1) интратекальная терапия (например, метатрексат, цитарабин, гидрокортизон); (2) высокодозная системная химиотерапия и (3) облучение головы [23]. Использование этих мер привело к снижению частоты рецидивов поражения ЦНС до < 5-10% с >30%, когда такая профилактика не проводилась [23]. Gökbuget и Hoelzer опубликовали данные по профилактике поражения ЦНС, в которых показывают, что применение комбинации из трёх выше упомянутых методов профилактики даёт самую низкую частоту возникновения изолированных и комбинированных рецидивов поражения ЦНС (5%, с разбросом 1-12%) [23,24]. Тем не менее, остаётся противоречивым необходимость применения облучения головы. В исследованиях GMALL, наблюдалось увеличение частоты рецидивов поражения ЦНС как при отсутствии облучения головы, так и при наличии его [23,24]. Однако, в исследованиях Kantarajian и др., с применением Hiper-CVAD режима, в котором сочетаются высокодозная системная (метатрексат и цитарабин) и интратекальная химиотерапии (без краниального облучения) в целях профилактики рецидива ПЛЦНС, частота рецидивов была очень низкая (4%) [26]. III. Вторичная лимфома ЦНС: применение профилактики «Вторичное» лимфоматозное поражение ЦНС было впервые зарегистрировано в ХIХ в., когда Murchison описал опухоль, проникающую через большое затылочное отверстие, инфильтрируя твердую мозговую оболочку на аутопсии. Проблема экстрадуральных образований была поднята позже [2-4]. К середине ХХ века вторичная лимфома ЦНС (ВЛЦНС) была объектом изучения многих научных работ [5-7], представивших насколько возможно полно развитие заболевания, так Sparling и др. [6] в 1947г. обнаружили только один случай вторичного поражения ЦНС на 118 аутопсиях. Естественное развитие лимфомы стало изменятся в результате лечения (частично обусловленное успехом неспецифической терапии), с увеличением выживаемости некоторых групп больных. В 70-х гг. численность ВЛЦНС возросла примерно до 10% [8,9]. Ясная клиническая картина заболевания, отражающая результаты терапии, применяемой в конце 60-х и в начале 70-х гг., вырисовалась благодаря увеличению количества ретроспективных анализов проводимых независимыми институтами и группами [10-22], по данным которых симптомы заболевания проявлялись у 4-29% больных в зависимости от гистологической картины и длительности заболевания. Наиболее общими проявлениями ВЛЦНС были головная боль, поражение черепных нервов, компрессия спинного мозга, изменения личности и аффективные расстройства. Данные нарушения обычно возникали при лимфомах плохо поддающихся лечению, хотя наблюдались единичные случаи вторичного изолированного поражения нервной системы. В большинстве случаев диагноз болезни основывался на анамнезе и обнаружении клеток опухоли в СМЖ. Поражения костного мозга часто ассоциировалось с ВЛЦНС. Связь также просматривалась между лимфомой ЦНС и поражением яичек, околоносовых пазух. Установлена тесная связь между гистологической подгруппой опухоли и возможными проявлениями лимфомы ЦНС. Проблема сегодня: частота, факторы риска 20 лет назад появились новые прогностические факторы, которые были представлены в Международном прогностическом индексе (МПИ), что дало возможность более четко выделять среди пациентов с ВЛЦНС пациентов с достаточно высоким риском, оправдывающим применение специфической профилактической терапии. В больнице M. D. Anderson [23] у 24 из 605 больных с крупноклеточной иммунобластной лимфомой развился рецидив поражения ЦНС с актуариальным риском 4,5% для первого года. В пяти случаях вторичное поражение возникало наряду с системным прогрессированием заболевания (в течение 40 дней); в семи оставшихся случаях генерализация процесса затягивалась на 6 месяцев. Более чем одна зоны экстранодального поражения и высокий уровень ЛДГ в плазме являются двумя независимыми предикторами вторичного поражения ЦНС. При проведении мультивариантного анализа присутствие обоих факторов риска влекло за собой около 20% случаев поражения ЦНС в первый год болезни (Рисунок 1). Только 1 из 24 больных прожил год после повторного поражения ЦНС. Многоцентровая группа Hovon [24] выявила риск повторного поражения ЦНС, исследуя роль высокодозной терапии с пересадкой стволовых клеток крови у группы «медленно» отвечающих на химиотерапию (3 цикла СНОР) больных. У 193 из 267 больных была достигнута полная ремиссия. У 10 больных (5%) развилась ВЛЦНС, у 8 из них одновременно с генерализацией опухолевого процесса. Наиболее значительный риск вторичного поражения ЦНС был у больных с высоким МПИ, но вторичное поражение ЦНС было выявлено во всех группах риска. Данные по выживаемости не были представлены. Рисунок 1. Риск рецидива лимфомы ЦНС в зависимости от количества факторов риска (возраст, уровень ЛДГ в плазме, уровень альбумина в экстранодальных плазме, количество очагов, поражение забрюшинных структур) среди 1220 пациентов с высокозлокачественной НХЛ. Zinzani и др. [25] сообщают о высокой частоте встречаемости изолированного вторичного поражения ЦНС в сериях исследований у больных с высоко злокачественной НХЛ (за исключением лимфомы Бёркитта и лимфобластной лимфомы) (Кильская классификация). У 175 больных достигнута полная ремиссия после применения протоколов МАСОР-В или F МАСНОР. Обе схемы включали малые дозы метотрексата для внутривенного введения, но исключали интратекальную химиотерапию. Ни одного клинического доказательства вовлечения ЦНС не обнаружено. Минимальное время наблюдения составило 3 года. У 9 из 175 больных развилось изолированное вторичное поражение ЦНС с медианой 3 месяца после документально зафиксированной полной ремиссии. Мультивариантный анализ поздних стадий (III и IV) заболевания обнаружил, что только они являются независимыми предикторами вероятности возникновения изолированного вторичного поражения ЦНС, хотя В-симптомы, увеличение уровня ЛДГ в плазме и вовлечение костного мозга были значимы при унивариантном анализе. Вторичные поражения ЦНС (лептоменингит или поражение вещества головного мозга) имели серьёзный исход. Все больные умерли в течение 2-ух лет вследствие прогрессирования патологического процесса в ЦНС. О другие результатах сообщают Haioun и др. [26], лечивших в рамках исследования GELA 1373 больных с «агрессивной» формой НХЛ (лимфобластная лимфома и лимфома Бёркитта не рассматривались). Профилактика поражения ЦНС включала в себя интратекальное введение метатрексата в каждом курсе системной химиотерапии и пульсовое введение 2 г/м2 метатрексата без фолиевой кислоты. У 16 больных развилось вторичное изолированное поражение ЦНС, с последующей прогрессией заболевания, в виде появления очагов другой локализации, у 6 больных. Первоначальный мультивариантный анализ подтвердил, что наличие более чем одного очага экстранодального поражения и увеличение уровня ЛДГ в плазме являются независимыми предикторами повторного вовлечения ЦНС, с относительным риском равному 5. В дальнейшем был проведён мультивариантный анализ, включивший показатели МПИ наряду с оценкой индивидуальных параметров, пола, В-симптомов. МПИ является единственным показателем тесно ассоциирующимся с повышенным риском развития поражения ЦНС (низкий и промежуточнонизкий против промежуточно-высокий и высокий). При плохом прогностическом индексе медиана составляет 5 месяцев, а смерть наступает преимущественно из-за прогрессирования заболевания. В дальнейшем по данным GELA [27], 708 больных в возрасте 61-69 лет с наличием по крайней мере одного неблагоприятного фактора (МПИ), были включены в сравнительные испытания между курсом интенсивного химиотерапевтического лечения, состоявшего из интратекального введения метатрексата и парентеральной консолидационной терапии метатрексатом, ифосфомидом и цитозин арибинозидом, и стандартным СНОР. Полная ремиссия достигалась с одинаковой частотой в обеих группах, несмотря на более высокую смертность, связанную с лечением в испытуемой группе, но общая выживаемость была выше в контрольной группе больных. Частота рецидивов поражения ЦНС была статистически ниже в испытуемой группе (8 против 25). Краткое резюме (абстрактив) данных исследований было недавно опубликовано. В их основе лежит более ранняя работа, проделанная в больнице M.D. Anderson, где результаты лечения больных, интратекальным и парентеральным введением метатрексата с целью профилактики поражения ЦНС, были лучше, чем в контрольной группе [16]. Основным источником получения информации по данной проблеме в конце ХХ века являлась Норвежская радиологическая больница, в Осло [28]. 2514 взрослых больных с НХЛ получило лечение по схемам, в зависимости от гистологического подтипа опухоли (Киль) и длительности заболевания. Мероприятия по профилактике поражения ЦНС были проведены у <1%, 11% и 83% больных с лимфомой низкой злокачественности, высокой злокачественности и лимфомой Бёркитта/лимфобластной лимфомой, соответственно. Изучался только вопрос прогрессированием поражения ЦНС, поэтому 30 больных с вторичным вовлечением ЦНС были исключены. Менее чем у 3% больных с лимфомой низкой степени злокачественности возникла ВЛЦНС. Мультивариантный анализ подтвердил, что наличие В-симптомов, поражение костного мозга и кожных покровов являются значимыми прогностическими факторами, с относительным риском 2,8, 2,8 и 3,7, соответственно. Частота возникновения ВЛЦНС у больных с лимфомой Бёркитта и лимфобластной лимфомой была, в отличие от указанных выше данных, более выраженной, составив в целом 24%, где 78% больных не получали профилактического лечения, а 19% больных получали его в течение 5 лет. В ряде других исследований частота возникновения ВЛЦНС у больных с лимфомой высокой степени злокачественности составила около 4%, где меньшая часть больных получала профилактическое лечение интратекальными введениями метатрексата, результаты которого не даны. Унивариантный анализ подтвердил существование 5 независимых факторов риска, влияющих на возможность поражения ЦНС: возраст, уровень ЛДГ в плазме, уровень альбумина в плазме, наличие забрюшинных лимфатических узлов и количество экстранодальных очагов поражения (Рисунок 2, Таблица 3). Рисунок 2. Частота рецидива лимфомы ЦНС у пациентов с высоким уровнем ЛДГ в плазме и поражением более одного экстранодального очага (n=93) в сравнение с другими пациентами (n=512). Таблица 3. Риск возникновения лимфомы ЦНС. Факторы риска Относительный риск (95% Уровень р интервал конфиденциальности) Количество экстронодальных 3,0 (1,7-5,4) < 0,001 очагов (>1 vs ≤1) Возраст (>60 vs ≤60) 2,8 (1,5-5,4) 0,002 Альбумин <3,5 г/л vs >3,5г/л 2,5 (1,3-4,6) 0,005 ЛДГ ≥450м/л vs <450м/л 2,1 (1,0-4,4) 0,049 Забрюшинные лимфоузлы: да 1,9 (1,0-3,5) 0,037 vs нет Насущные вопросы Возможность избежать вторичного поражения ЦНС при лимфоме является очень важной задачей, даже если она будет достигаться в небольшой группе больных, в то время как у большинства больных длительность жизни будет зависеть от неконтролируемого хода заболевания. Это высоко травмирующее осложнение с потенциально широким спектром поражения, которое с большим трудом поддаётся лечению. Теоретически, стратегия профилактики поражения ЦНС, аналогична той, которая с успехом применяется для лечения ОЛЛ. Риск поражения менингиальных оболочек при лимфобластном лейкозе в детском возрасте снизился с более чем 50% до очень низкого уровня, после начала борьбы с болевым синдромом, стратификации групп риска и проведения клинических испытаний, определивших наиболее эффективную терапию с наименьшей допустимой токсичностью для каждой из групп больных. У большинства детей на сегодняшний момент лимфомы ЦНС не развивается, нет и чрезмерно длительного периода болезненных проявлений после курса химиотерапии. Фолликулярная лимфома и другие лимфоцитарные лимфомы, как было показано, менее, чем в 1% поражают ЦНС, кроме случаев опухолевой трансформации, что делает неоправданным применение профилактических мероприятий при данных опухолях. Лимфома Бёркитта и лимфобластная лимфома (Т- и В- типов) часто осложняются ВЛЦНС, следовательно, такие больные должны получать курс интратекальной химиотерапии и высокие дозы метатрексата (и цитазина арабинозида, в некоторых лечебных учреждениях) или облучение головы. Следование этой тактике лечение помогло сильно снизить частоту вторичного поражения ЦНС. Для других лимфом, в основном это касается диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ДККВЛ) и периферической Т-клеточной лимфомы не имеющей специфики (PTCL-NOS) пока не выработано стандартной тактики лечения, что отражает сложность проблемы и фактическую возможность различной интерпретации данных. Однако, по сравнению с положением вещей 20 лет назад, картина болезни несколько прояснилась. Лимфома ЦНС не частая, но и не редкая патология, возникновение которой вызывает гибель. У больных с высоким уровнем МПИ, особенно при наличии повышенных цифр ЛДГ или более, чем одного очага экстранодального поражения, чаще возникает поражение ЦНС чем, когда учитываются другие факторы риска. Менее статистически значимыми предикторами поражения ЦНС, было вовлечение яичек и околоносовых пазух. Некоторые из представленных выше данных утверждают, что профилактика интратекальным и парентеральным введением метатрексата, снижает риск поражения ЦНС. Из этого следует заключить, что у больных с гистологическими подтипами лимфом ДККВЛ и PTCL-NOS, должно быть оценено состояния ЦНС, данные обследования и анализ СМЖ, а при наличии высоких значений МПИ, или уровня ЛДГ в плазме или более чем одной зоны экстранодального поражения следует проводить профилактическое лечение. В равной степени трудно определить как группу больных, нуждающуюся в профилактическом лечение, так и лучший способ профилактики поражения ЦНС. До начала применения высоких доз метатрексата [29] в комбинации с химиотерапевтическими препаратами, только интратекальная химиотерапия и облучения оказывали некоторый положительный эффект. Из выше сказанного можно понять, что короткие курсы интратекальной химиотерапии уменьшают риск, но не убирают его. Методы, основанные только на интратекальном введении химиопрепарата, увеличивают продолжительность лечения. В проводимых сейчас долгосрочных исследованиях SWOG-ECOG сравниваются схемы лечения CHOP с M-BACOD, MACOP-B, PROMACE-CYTABOM. Применяется метатрексат и фолиевая кислота в дозах 200 мг/м2, 400 мг/м2, 1500 мг/м2. Исследователи полагают, что только последняя доза препаратов окажется эффективной. В дальнейшем информация, полученная в ходе клинических испытаний, покажет пользу добавления к терапии высоких доз цитозин арабинозида. Так применение цитазина арабиназида в дозе 2 мг/м2, в течение 5 дней, как одной из составляющей терапии ОЛЛ у взрослых, оказалось эффективней, чем облучение головы [30]. Литература: I. Primary Central Nervous System Lymphoma 1. Bailey P. Intracranial sarcomatous tumors of leptomeningeal origin. Arch Surg. 1929;18:1359-1402. 2. Rosenblum ML, Levy RM, Bredesen SYT, Wara W, Zeigler JL. Primary central nervous system lymphomas in patients with 294 American Society of Hematology AIDS. Ann Neurol. 1988;23:S13-S16. 3. Welch K, Finkbeiner W, Alpers CE, et al. Autopsy findings in the acquired immune deficiency syndrome. JAMA. 1984;252:1152-1159. 4. Sparano JA, Anand K, Desai J, Mitnick RJ, Kalkut GE, Hanau LH. Effect of highly active antiretroviral therapy on the incidence of HIV-associated malignancies at an urban medical center. J Acquir Immune Defic Syndr. 1999;21:S18-S22. 5. Itoyama T, Sadamori N, Tsutsumi K, et al. Primary central nervous system lymphomas. Cancer. 1994;73:455-463. 6. Kumanishi T, Zhang S, Ichikawa T, Endo S, Washiyama K. Primary malignant lymphoma of the brain: demonstration of frequent p16 and p15 gene deletions. Jpn J Cancer Res. 1996;87:691-695. 7. Weller M. Glucocorticoid treatment of primary CNS lymphoma. J Neurol Oncol. 1999;43:237-239. 8. DeAngelis LM. Current management of primary central nervous system lymphoma. Oncology. 1995;9:63-71. 9. Rampen FHJ, van Andel JG, Sizoo W, van Unnik JA. Radiation therapy in non-Hodgkin’s lymphomas of the CNS. Eur J Cancer. 1980;16:177-184. 10. Glass J, Gruber ML, Cher L, Hochberg FH. Preirradiation methotrexate chemotherapy of primary central nervous system lymphoma: long-term outcome. J Neurosurg. 1994;81:188-195. 11. Gabbai AA, Hochberg FH, Linggood RM, Bashir R, Hotleman K. High-dose methotrexate for non-AIDS primary central nervous system lymphoma. J Neurosurg. 1989;70:190-194. 12. Littman P, Wang CC. Reticulum cell sarcoma of the brain. Cancer. 1975;35:1412-1420. 13. Dahlborg SA, Braziel R, Crossen JR, Tableman M, Petrillo A, Neuwelt EA. Non-AIDS primary CNS lymphoma: first example of a durable response in a primary brain tumor using enhanced chemotherapy delivery without cognitive loss and without radiotherapy. Cancer J Sci Am. 1996;2:166-174. 14. Abrey LE, Yahalom J, DeAngelis LM. Treatment for primary central nervous system lymphoma (PCNSL): the next step. J Clin Oncol. 2000;18:3144-3150. 15. Abrey LE, Moskowitz CH, Mason WP, et al. A phase II study of intensive methotrexate and cytarabine followed by high dose beam chemotherapy with autologous stem cell transplantation (ASCT) in patients with newly diagnosed primary central nervous system lymphoma (PCNSL) [abstract]. Proc ASCO. 2001;20:53a. 16. Illerhaus G, Marks R, Derigs G, et al. High-dose-chemotherapy with autologous PBSCT and hyperfractionated radiotherapy as first-line treatment for primary CNS lymphoma (PCNSL) – Update of a multicenter Phase II study. Onkologie. 2001;54 (Suppl 6): 14. 17. Forsyth PA, Yahalom J, DeAngelis LM. Combined-modality therapy in the treatment of primary central nervous system lymphoma in AIDS. Neurology. 1994;44:1473-1479. 18. Chamberlain MC, Kormanik PA. AIDS-related central nervous system lymphomas. J Neurol Oncol. 1999;43:269-276. 19. Jacomet C, Girard P-M, Lebrette M-G, Farese VL, Monfort L, Rozenbaum W. Intravenous methotrexate for primary central nervous system non-Hodgkin’s lymphoma in AIDS. AIDS. 1997;11:1725-1730. 20. Corn BW, Trock BJ, Curran WJ Jr. Management of primary central nervous system lymphoma for the patient with acquired immunodeficiency syndrome. Cancer. 1995;76(2):163-166. 21. McGowan JP, Shah S. Long term remission of AIDS-related primary central nervous system lymphoma associated with highly active antiretroviral therapy. AIDS. 1998;12:952-953. 22. Baumann MA, Ritch PS, Hande KR, Williams GA, Topping TM, Anderson T. Treatment of intraocular lymphoma with high-dose Ara-C. Cancer. 1986;57:1273-1275. 23. Sandor V, Stark-Vancs V, Pearson D, et al. Phase II trial of chemotherapy alone for primary CNS and intraocular lymphoma. J Clin Oncol. 1998;16(9):3000-3006. 24. Strauchen JA, Dalton J, Friedman AH. Chemotherapy in the management of intraocular lymphoma. Cancer. 1989;63:19181921. 25. Peterson K, Gordon KB, Heinemann MH, DeAngelis LM. The clinical spectrum of ocular lymphoma. Cancer. 1993;72:843849. 26. Valluri S, Moorthy RS, Khan A, Rao NA. Combination treatment of intraocular lymphoma. Retina. 1995;15:125-129. 27. Soussain C, Suzan F, Hoang-Xuan K, et al. Results of intensive chemotherapy followed by hematopoietic stem-cell rescue in 22 patients with refractory or recurrent primary CNS lymphoma or intraocular lymphoma. J Clin Oncol. 2001;19:742-9. 28. Abrey LE, Yahalom J, DeAngelis LM. Relapse and late neurotoxicity in primary central nervous system lymphoma [abstract]. Neurology. 1997;48:A18. 29. Abrey LE, Thiessen B, DeAngelis LM. Treatment related neurotoxicity in primary CNS lymphoma. Society for NeuroOncology Annual Meeting. 1997. [abstract] 30. Thiessen B, DeAngelis LM. Hydrocephalus in radiation leukoencephalopathy: results of ventriculoperitoneal shunting. Arch Neurol. 1998;55:705-710. 31. DeAngelis LM, Yahalom J, Thaler HT, Kher U. Combined modality therapy for primary CNS lymphoma. J Clin Oncol. 1992;10:635-643. 32. Abrey LE, DeAngelis LM, Yahalom J. Long-term survival in primary CNS lymphoma. J Clin Oncol. 1998;16:859-863. 33. Duffey P, Chari G, Cartlidge NEF, Shaw PJ. Progressive deterioration of intellect and motor function occurring several decades after cranial irradiation. Arch Neurol. 1996;53:814818. 34. McGuirt WF, Feehs RS, Strickland JL, McKinney WM. Irradiation induced atherosclerosis: a factor in therapeutic planning. Ann Otol Rhinol Laryngol. 1992;101:222-228. 35. McLaughlin P, Velasquez WS, Redman JR, et al. Chemotherapy with dexamethasone, high-dose cytarabine, and cisplatin for parenchymal brain lymphoma. J Natl Cancer Inst. 1988;80(17):1408-1412. 36. Chamberlain MC, Levin VA. Adjuvant chemotherapy for primary lymphoma of the central nervous system. Arch Neurol. 1990;47:1113-1116. 37. McAllister LD, Doolittle ND, Guastadisegni PE, et al. Cognitive outcomes and long-term follow-up after enhanced chemotherapy delivery for primary CNS lymphoma. Neurosurgery. In press. 38. Nelson DF, Martz KL, Bonner H, et al. Non-Hodgkin’s lymphoma of the brain: can high-dose, large-volume radiation therapy improve survival? Report on a prospective trial by the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG): RTOG:8315. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1992;23:9-17. 39. Cheng AL, Yeh KH, Uen WC, Hung RL, Liu MY, Wang CH. Systemic chemotherapy alone for patients with non-acquired immunodeficiency syndrome-related central nervous system lymphoma: a pilot study of the BOMES protocol. Cancer. 1998;82:1946-1951. 40. Cher L, Glass J, Harsh GR, Hochberg FH. Therapy of primary CNS lymphoma with methotrexate-based chemotherapy and deferred radiotherapy: preliminary results. Neurology. 1996;46:1757-1759. 41. DeAngelis LM, Seiferheld W, Schold SC, Fisher B, Schultz CJ. Combined modality treatment of primary central nervous system lymphoma (PCNSL) [abstract]. Proc ASCO. 1999;18:140a. Hematology 2002 295 II. Lymphomatous Meningitis: The Acute Lymphoblastic Leukemia Model 1. Pinkel D, Woo S. Prevention and treatment of meningeal leukemia in children. Blood. 1994;84:355-366. 2. Mahmoud HH, Rivera GK, Hancock ML, et al. Low leukocyte counts with blast cells in cerebrospinal fluid of children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 1993;329:314-319. 3. Lauer S, Shuster J, Kirchner P, et al. Prognostic significance of cerebrospinal fluid (CSF) lymphoblasts (LB) at diagnosis (dx) in children with acute lymphoblastic leukemia (ALL). Proc ASCO. 1994;13:317. 4. Gilchrist GS, Tubergen DG, Sather HN, et al. Low numbers of CSF blasts at diagnosis do not predict for the development of CNS leukemia in children with intermediate-risk acute lymphoblastic leukemia: a children’s cancer group report. J Clin Oncol. 1994;12:2594-2600. 5. van den Berg H, Vet R, den Ouden E, Behrendt H. Significance of lymphoblasts in cerebrospinal fluid in newly diagnosed pediatric acute lymphoblastic malignancies with bone marrow involvement: possible benefit of dexamethasone. Med Pediatr Oncol. 1995;25:22-7. 6. Gajjar A, Harrison PL, Sandlund JT, et al. Traumatic lumbar puncture at diagnosis adversely affects outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2000;96:3381-3384. 7. Pui C-H, Mahmoud HH, Rivera GK, et al. Early intensification of intrathecal chemotherapy virtually eliminates central nervous system relapse in children with acute lymphoblastic leukemia. Blood. 1998;92:411-415. 8. Schrappe M, Reiter A, Zimmermann M, et al. Long-term results of four consecutive trials in childhood ALL performed by the ALL-BFM study group from 1981 to 1995. Leukemia. 2000;14:2205-2222. 9. Manera R, Ramirez I, Mullins J, Pinkel D. Pilot studies of species-specific chemotherapy of childhood acute lymphoblastic leukemia using genotype and immunophenotype. Leukemia. 2000;14:1354-1361. 10. Vilmer E, Suciu S, Ferster A, et al. Long-term results of three randomized trials (58831, 58832, 58881) in childhood acute lymphoblastic leukemia: a CLCG-EORTC report. Leukemia. 2000;14:2257-2266. 11. Kamps WA, Bökkerink JPM, Hakvoort-Cammel FGAJ, et al. BFM-oriented treatment for children with acute lymphoblastic leukemia without cranial irradiation and treatment reduction for standard risk patients: results of DCLSG protocol ALL-8 (1991-1996). Leukemia. 2002;16:1099-1111. 12. Murphy SB, Fairclough DL, Hutchison RE, et al. NonHodgkin’s lymphomas of childhood: an analysis of the histology, staging, and response to treatment of 338 cases at a single institution. J Clin Oncol. 1989;7:186-193. 13. Sandlund JT, Murphy SB, Santana VM, et al. CNS involvement in children with newly diagnosed non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 2000;18:3018-24. 14. Haddy TB, Adde MA, Magrath IT. CNS involvement in small noncleaved-cell lymphoma: is CNS disease per se a poor prognostic sign? J Clin Oncol. 1991;9:1973-1982. 15. Bowman WP, Shuster JJ, Cook B, et al. Improved survival for children with B-cell acute lymphoblastic leukemia and stage IV small noncleaved-cell lymphoma: a pediatric oncology group study. J Clin Oncol. 1996;14:1252-1261. 16. Gururangan S, Sposto R, Cairo MS, Meadows AT, Finlay JL. Outcome of CNS disease at diagnosis in disseminated small noncleaved-cell lymphoma and B-cell leukemia: a children’s cancer group study. J Clin Oncol. 2000;18:2017-2025. 17. Patte C, Auperin A, Michon J, et al. The Société Française d’Oncologie Pédiatrique LMB89 protocol: highly effective multiagent chemotherapy tailored to the tumor burden and initial response in 561 unselected children with B-cell lymphomas and L3 leukemia. Blood. 2001;97:337-339. 18. Reiter A, Schrappe M, Tiemann M, et al. Improved treatment results in childhood B-cell neoplasms with tailored intensification of therapy: a report of the Berlin-Frankfurt-Münster group trial NHL-BFM 90. Blood. 1999;94:3294-3306. 19. Reiter A, Schrappe M, Ludwig W-D, et al. Intensive ALL-type therapy without local radiotherapy provides a 90% event-free survival for children with T-cell lymphoblastic lymphoma: a BFM Group report. Blood. 2000;95:416-421. 20. Seidemann K, Tiemann M, Schrappe M, et al. Short-pulse BnonHodgkin lymphoma-type chemotherapy is efficacious treatment for pediatric anaplastic large cell lymphoma: a report of the Berlin-Frankfurt-Münster Group Trial NHL-BFM 90. Blood. 2001;97:3699-3706. 21. Laver JH, Mahmoud H, Pick TE, et al. Results of a randomized phase III trial in children and adolescents with advanced stage diffuse large cell non-Hodgkin’s lymphoma: a pediatric oncology group study. Leukemia Lymphoma. 2001;42:399-405. 22. Slobod KS, Taylor GH, Sandlund JT, Furth P, Helton KJ, Sixbey JW. Epstein-Barr virus-targeted therapy for AIDS-related primary lymphoma of the central nervous system. Lancet. 2000;56:1493-1494. 23. Gökbuget N, Hoelzer D. Recent approaches in acute lymphoblastic leukemia in adults. Rev Clin Exp Hematol. 2002;6:11440. 24. Gökbuget N, Hoelzer D. Meingeosis leukaemica in adult acute lymphoblastic leukaemia. J Neuro-Oncol. 1998;38:167-180. 25. Gökbuget N, Aguion-Freire E, Diedrich H, et al. Characteristics and outcome of CNS relapse in patients with adult acute lymphoblastic leukemia (ALL). Abstract #1287 26. Kantarjian HM, O’Brien S, Smith TL, et al. Results of treatment with hyper-CVAD, a dose-intensive regimen, in adult acute lympocytic Leukemia. J Clin Oncol. 2000;18:547-561. III. Secondary Central Nervous System Lymphoma: The Case for Prophylaxis 1. Murchison C. Case of ‘lymphadenoma’ of the lymphatic system, liver, lungs, heart and dura mater. Trans Pathol Soc Lond. 1870;21:372-389. 2. Welch JE. Tumor of the neck showing unusual histologic features. Proc NY Pathol Soc. 1910;10:161. 3. Guillan, Alajouanine, Perisson. Lymphosarcoma extradural metastique ayant determine une compression medullaire d’apparence primitive, d’evolution rapidement progressive; laminectomie; extirpation et radiotherapie; guerison. Bull Mem Soc Med Hop Paris. 1925;49:1057. 4. Verda DJ. Malignant lymphomas of the spinal epidural space. Surg Clin N Am. 1944;24:1228-1244. 5. Davison C, Michaels JJ. Lymphosarcoma with involvement of the central nervous system. Arch Intern Med. 1930;45:908-925. 6. Sparling HJ, Adams RD, Parker F. Involvement of the central nervous system by malignant lymphoma. Medicine. 1947;26:285-332. 7. Williams HM, Diamond DH, Craver LF, Parsons H. Neurological complications of lymphomas and leukaemias. Springfield, IL: Charles C. Thomas; 1959. 8. Griffin JW, Thompson RW, Mitchinson MJ, de Kiewiet JC, Welland FH. Lymphomatous leptomeningitis. Am J Med. 1971;51:200-208. 9. Law IP, Dick FR, Blom J, Bergevin PR. Involvement of the central nervous system in non-Hodgkin’s lymphoma. Cancer. 1975;36:225-231. 10. Gendlemon S, Rizzo F, Moues RJ. Central nervous system complications of leukemic conversion of the lymphomas. Cancer. 1969;24:676-682. 11. Olson ME, Chernik NL, Posner JB. Infiltration of the leptomeninges by systemic cancer: a clinical and pathological study. Arch Neurol. 1974;30:122. 12. Herman TS, Hammond N, Jones SE, Butler JJ, Byrne GE, McKelvey EM. Involvement of the central nervous system by non-Hodgkin’s lymphoma. Cancer. 1979;43:390-397. 13. Young RC, Howser JM, Fisher RI, Jaffe E, DeVita VT. Central nervous system complications of non-Hodgkin’s lymphoma. Am J Med. 1979;68:435-443. 14. Levitt LJ, Dawson DM, Rosenthal DS, Moloney WC. CNS involvement in the non Hodgkin’s lymphomas. Cancer. 1980;45:545-552. 15. Mackintosh FR, Colby TV, Podolsky WJ, et al. Central nervous system involvement in non-Hodgkin’s lymphoma: an analysis of 105 cases. Cancer. 1982;49:586-595. 16. Perez-Soler R, Smith TL, Cabanillas F. Central nervous system prophylaxis with combined intravenous and intrathecal methotrexate in diffuse lymphoma of aggressive histologic type. Cancer. 1986;57:971-977. 17. Recht L, Strauss DJ, Cirrincione C, Thaler HT, Posner JB. Central nervous system metastases from non-Hodgkin’s lymphoma: treatment and prophylaxis. Am J Med. 1988;84:425-435. 18. Liang R, Chiu E, Loke SL. Secondary central nervous system involvement by non Hodgkin’s lymphoma: the risk factors. Hematol Oncol. 1990;8:141-145. 19. Bashir RM, Bierman PJ, Vose JM, Weisenburger DD, Armitage OJ. Central nervous system involvement in patients with diffuse aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. Am J Clin Oncol. 1991;14:478-482. 20. Bunn PA, Schein PS, Banks PM, de Vita VT. Central nervous system complications in patients with diffuse histiocytic and undifferentiated lymphoma. Blood. 1976;47:3-10. 21. Litam JP, Cabanillas F, Smith TL, Bodey GP, Freireich EJ. Central nervous system relapse in malignant lymphomas: risk factors and implications for prophylaxis. Blood. 1979;54:12491257. 22. Bollen ELEM, Brouwer RE, Hamers S, et al. Central nervous system relapse in non-Hodgkin’s lymphoma. Arch Neurol. 1997;54:854-859. 23. Van Besien K, Ha CS, Murphy S, et al. Risk factors, treatment and outcome of central nervous system recurrence in adults with intermediate-grade and immunoblastic lymphoma. Blood. 1998;91:1178-1184. 24. Bos GMJ, van Putten WLJ, van der Holt B, van den Bent M, Verdonck LF, Hagenbeek A. For which patients with aggressive non-Hodgkin’s lymphoma is prophylaxis for central nervous system disease mandatory? Ann Oncol. 1998;9:191-194. 25. Zinzani PL, Magagnoli M, Frezza G, et al. Isolated central nervous system relapse in aggressive non-Hodgkin’s lymphoma: the Bologna experience. Leuk Lymphoma. 1999;32:571-576. 26. Haioun C, Besson C, Lepage E, et al. Incidence and risk factors of central nervous system relapse in histologically aggressive non-Hodgkin’s lymphoma uniformly treated and receiving intrathecal central nervous system prophylaxis: a GELA study on 974 patients. Ann Oncol. 2000;11:685-690. 27. Tilly H, Coiffier B, Casasnovas O, et al. Survival advantage of ACVBP regimen over standard CHOP in the treatment of advanced aggressive non-Hodgkin’s lymphoma (NHL). The LNH 93-5 study [abstract]. Ann Oncol. 2002;13(suppl 2):082a. 28. Hollender A, Kvaloy S, Nome O, Skovlund E, Lote K, Holte H. Central nervous system involvement following diagnosis of non-Hodgkin’s lymphoma: a risk model. Ann Oncol. 2002;13:1099-1107. 29. Canellos GP, Skarin AT, Ervin T, Weinstein H. A chemotherapeutic approach to CNS lymphoma and leukaemia by the systemic administration of high doses of antimetabolites. In: Whitehouse JMA, Kay HEM, eds. CNS Complications of Malignant Disease. Macmillan Press; 1979:142-148. 30. Rohatiner AZS, Bassan R, Battista R, et al. High dose cytosine arabinoside in the initial treatment of adults with acute lymphoblastic leukaemia. Br J Cancer. 1990;62:454.