тттт - Институт математики им. С. Л. Соболева СО РАН

1
УДК 519.61; 577.21
МОДЕЛИРОВАНИЕ МНОГОСТАДИЙНОГО СИНТЕЗА
ВЕЩЕСТВА БЕЗ ВЕТВЛЕНИЯ
УРАВНЕНИЕМ С ЗАПАЗДЫВАЮЩИМ АРГУМЕНТОМ
Лихошвай2,3В.А.,Фадеев1 С.И., Демиденко1 Г.В., Матушкин2 Ю.Г.
Институт математики Сибирского отделения Российской академии наук,
Новосибирск, 630090.
2
Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской
академии наук, Новосибирск, 630090.
контактный автор fadeev@math.nsc.ru
1
В
работе
представлены
результаты
исследования
математической модели многостадийного синтеза вещества без
ветвления. Показано, что предельный переход к модели с
бесконечно большим числом стадий приводит к уравнению с
запаздывающим аргументом. Дано описание свойств решений
как конечномерной модели, так и уравнения с запаздывающим
аргументом.
Введение.
Генные сети представляют сложные молекулярно-генетические
системы, обеспечивающие формирование различных характеристик
(молекулярно-генетических,
биохимических,
физиологических,
морфологических, поведенческих и т.д.) организмов человека,
животных, растений, микроорганизмов на основе закодированной в
них информации (Колчанов и др., 2000). Генные сети обеспечивают
организмам способность к саморегуляции и адекватному
реагированию на изменение внешних условий (Kolchanov, 1997). Их
исследование является одной из центральных проблем постгеномной
молекулярной биологии и генетики. Для этого широко применяются
методы компьютерного и математического моделирования (Лихошвай
и др., 2003; Edwards, Glass, 2000; Elowitz, Leibler, 2000; Gardner et al.,
2000; Thomas et al., 1995). Специфика генных сетей, как объекта
математического и компьютерного исследования состоит в том, что
они относятся к сверхбольшим системам, в которых потоки веществ и
энергии выражаются в синтезе многих десятков и сотен тысяч
промежуточных форм ДНК, РНК и белков. За синтез этих веществ
ответственны фундаментальные и многостадийные процессы
репликации, транскрипции и трансляции (Likhoshvai et al., 2000;
Bazhan et al., 1995; Belova et al., 1995). С одной стороны учет
промежуточных стадий синтеза ДНК, РНК и белков абсолютно
необходим для построения адекватных математических моделей
2
генных систем, а с другой приводит к системам обыкновенных
дифференциальных уравнений огромной размерности. Отсюда
возникает необходимость в развитии теоретических и численных
исследований, направленных на выявление условий сокращения
размерности моделей генных сетей без потери их адекватности.
В данной работе эта проблема рассматривается на примере
моделирования синтеза вещества без ветвления. Здесь возможен
предельный переход от математической модели генных сетей в виде
автономной системы уравнений к математической модели,
описываемой дифференциальным уравнением с запаздывающим
аргументом при стремлении к бесконечности числа уравнений,
описывающих промежуточные стадии синтеза. Имеет место
следующее утверждение (предельная теорема).
Пусть математическая модель необратимого многостадийного
процесса синтеза вещества без ветвления и без стоков описывается
автономной системой из n уравнений относительно компонент
вектора y   y1 , y 2 ,..., y n  следующего вида:
 dy1
 dt  f ( y n )  k n ,1 y1

 dy 2  k y  k y
n ,1 1
n,2 2
 dt

...................................
 dy
 n 1  k n ,n  2 y n  2  k n ,n 1 y n 1
 dt
 dy n
 k n ,n 1 y n 1  g ( y n ) .

 dt
(1)
Здесь yi , i 1,2,..., n, - концентрации промежуточных стадий синтеза
вещества, y n – концентрация конечной формы вещества (продукт
синтеза); f(yn) и g(yn) – достаточно гладкие функции, которые
определяют законы инициации синтеза вещества и его утилизацию.
Константы скорости перехода kn,i из i-й промежуточной стадии в
(i+1)-ю удовлетворяют условиям:
n 1
n 1
lim  n   , lim (max (k n,1i ))  0 .  n   k n,1i
n 
n 
i 1
Тогда
можно утверждать, что с ростом n
промежуточных стадий стремятся к нулю, а
lim y n (t )  x(t ) ,
n 
(2)
i 1
концентрации
(3)
3
где x(t )  0, если t < . При t >  функция x(t ) является решением
дифференциального уравнения c запаздывающим аргументом  :
dx
 f ( x(t   ))  g ( x), t   .
dt
(4)
Строгое обоснование предельной теоремы будет дано для
частного случая системы (1), где
k n ,i 
n 1

, g(yn) = yn ,
(5)
 > 0 – параметр. Выполнение условий (2) для констант kn,i (5)
очевидно. С учетом (5) имеем:
n 1
 dy1
 dt  f ( y n )   y1

 dy 2  n  1 ( y  y )
1
2
 dt


...................................
 dy
n 1
 n 1 
( y n  2  y n 1 )

 dt
 dy n n  1

y n 1  y n .


 dt
(6)
Здесь  - суммарное время протекания стадий из 1 - го состояния в n е состояние. В дальнейшем будет показано, что соответствующее (6)
дифференциальное уравнение с запаздывающим аргументом имеет
вид:
dx
 f ( x(t   ))  x , t   .
dt
(7)
Интегральное уравнение, определяющее продукт синтеза
Для удобства используем  / (n - 1) в качестве масштаба для t и
введем обозначения:
=
n 1

t, ,  

n 1
, F ( y n ) 

n 1
В результате система (6) преобразуется к виду:
f ( yn ) .
(8)
4
 dy1
 d  F ( y n )  y1

 dy 2
 d  y1  y 2

.......... .......... .......... .....
 dy
 n 1  y n  2  y n 1
 d
 dy
 n  y n 1   y n .
 d
(9)
Рассмотрим задачу Коши для системы (9) с нулевыми
начальными данными:
y1(0) = y2(0) = y3(0) = …..= yn(0) = 0.
(10)
Легко показать, что компонента yn может быть найдена как решение
задачи Коши для дифференциального уравнения n-го порядка также с
нулевыми начальными данными. Действительно,
начиная с
последнего уравнения системы (9), последовательно находим :
yn-1 = (d/d + )yn ,
yn-2 = (d/d + 1)yn-1 = (d/d +)(d/d + 1)yn ,
yn-3 = (d/d + 1)yn-2 = (d/d +)(d/d + 1)2yn,
……………………………………………..
y1 = (d/d + 1)y2 = (d/d +)(d/d + 1)n-2yn,
F(yn) = (d/d + 1)y1= (d/d +)(d/d + 1)n-1yn,
Таким образом, искомое дифференциальное уравнение имеет вид:
(d/d + )(d/d + 1)n-1yn = F(yn).
(11)
Привлекая, далее, уравнения
dy i
 y i 1  y i , i 1,2,..., n  1,
d
dy n
 y n 1   y n
d
для вычисления производных функции yn() при  = 0, найдем, что
условиям (10) соответствуют нулевые условия задачи Коши для
уравнеия (11):
yn(0) =
dy n
d n 1 y n
( 0) = … =
(0) = 0.
d
d n 1
(12)
5
Получим теперь интегральное представление задачи Коши. (11)(12). Как известно [1] , для этого требуется найти фундаментальную
систему решений из -функций однородного уравнения:
L(d/d)z = (d/d+ )(d/d + 1)n-1z = 0,
(13)
где L() = ( + )( + 1)n-1 - характеристический полином. Корни
полинома j, j = 1,2,…,n, пронумеруем в следующем порядке:
k = 1, k = 1,2,…, n1, n = .
При этом функции 1(t), 2(t),…, n-1(t), n(t), образующие
фундаментальную систему решений уравнения (13), могут быть
найдены из серии задач Коши:
d1/d = - 1, 1(0) = 1
di/d = - i + i-1, i(0) = 0, i = 2,…, n-1,
(14)
dn/d = - n + n-1, n(0) = 0.
Функция n(), завершающая построение фундаментальной системы
решений согласно (14), позволяет записать интегральное уравнение
относительно yn() :

yn() =   n (  s) F(yn(s))ds.
o
В данном случае выражения для -функций имеют достаточно
простой вид:
k( ) =
 k 1
(k  1)!
e- , k = 1,2,…,n-1.
e 
n() =
(1e (1)
(1   ) n1
[(1   ) ]k

),   1.
k!
k 0
n2
(15)
Заметим, что при стремлении  к  функция n() имеет предел:
 n ( ) 
 n1
(n  1)!
,  = .
6
Возвращаясь к первоначальным переменным по формулам (8),
получим искомое интегральное уравнение для yn(t) :
t
yn(t) =  n (t  s) f ( y n ( s)) ds,
(16)
o
где, если сохранить то же обозначение для
недоразумений),
n2
e t
n(t) =
(1 
n(t) (что не вызовет
(1 ert

n 1
)
n 1
(rt ) k
n 1

),
r

 .
k
!
k 0

(17)
Напомним, что решение интегрального уравнения (16)
удовлетворяет нулевым начальным условиям (12). В дальнейшем нас
будет интересовать поведение решения (16) при стремлении n к
бесконечности.
Предельный переход к уравнению с запаздывающим
аргументом.
Формула (17) позволяет численно строить графики зависимости
n(t) от n. На
рис.1 семейство графиков, построенных при
  2,   .2 и различных n, иллюстрирует общую закономерность,
согласно которой
lim  n (t )  0 , t   ,
n 
(18)
lim  n (t )  e
 ( t  )
, t 
n
Это же утверждение следует непосредственно
которую представим в виде:
e t
n(t) =
(1 

n 1
)
n 1
из формулы (17),
S n (t ) ,
где
(r t ) k

k! ,
k 0
n2
Sn(t) = 1  e
 rt
r
n 1

 .
(19)
7
РИС.1
Достаточно учесть, что
(1 
 n-1
)  e , при n   ,
n 1
а функция Sn(t) при достаточно больших n, как будет показано ниже,
близка к единичной функции Хевисайда u(t - ):
0, t   ,
1, t   .
u(t ) = 
Предположим, что согласно (3) yn(t)  x(t) при n   , t >  , и,
кроме того, допускается предельный переход по знаком интеграла.
Тогда в пределе интегральное уравнение (16) принимает вид:
t
x(t) =
 (t  u) f(x(u))du,
0
или с учетом (18)
t 
x(t) =
e
tu
f(x(u))du.
0
Дифференцируя последнее равенство по t, получим:
t 
dx
(t) = f(x(t))    e tu f(x(u))du = f(x(t))  x(t).
dt
0
8
Таким образом, функция x(t) при t >  удовлетворяет уравнению с
запаздывающим аргументом (7).
Замечание. Пусть в ранее нулевых начальных условиях (10)
задачи Коши для системы (6) концентрация первой компоненты
отлична от нуля:
y1(0) = y10, y2(0) = y3(0) = …..= yn(0) = 0.
При этом, согласно (6), задача Коши для дифференциального
уравнения высокого порядка относительно компоненты yn будет
иметь начальные условия:
y n (0)  0,
dy n
d n2 y
d n 1 y n 1
(0)  0, ....., n 2 n  0 ,
(0)  y10 .
n 1
dt
dt
dt
Соответствующее интегральное уравнение принимает вид:
t
yn(t) =  n (t ) y10   n (t  s) f ( y n ( s)) ds.
o
Устремляя здесь n к бесконечности, получим в силу (3), что решение
интегрального уравнения (7) удовлетворяет условиям:
x(t) = 0, 0  t < , x(t)  0 при t   и x(t)  y10 при t  +.
Приведем формулировки теорем, содержащих обоснование
предельных переходов. Доказательства теорем даны в Приложении.
Из следующих двух теорем вытекает равномерная сходимость
функции Sn(t) (19) к единичной функции Хевисайда при n на
отрезках [0,-], [+,T] по t для любых  > 0.Последнее означает
выполнение предельного перехода (18).
Теорема 1. Пусть t = p, p > 1, np =  p /( p 1) + 1. Тогда при n
 np имеет место оценка:
Sn+1(t) <
1
2 (n  1) ( p(1 

n
(
)  1)
p
e
p 1
)ne(1
 n
).
n
Теорема 2. Пусть t = /p, p > 1. Тогда при n >  имеет место
оценка:
9
Sn+1(t)<
1

1 (1 )

1
1
(e p n
(1 ))n.
1

n
p
2n (1  (1  ))
p
n
Опираясь на теоремы 1-2, можно доказать равномерную
сходимость y n (t ) к функции x(t ) , n   , на некотором отрезке [0, T ] и
оценить отклонение max y n (t )  x(t ) , n  1 .
t[ 0 ,T ]
Теорема 3. Предположим, что функция g (z ) удовлетворяет
условию Липшица:
f ( z1 )  f ( z 2 )  L z1  z 2 ,
z1 , z 2  R .
Пусть T  , такое, что
 1  e T
L
 

  1 .

Тогда последовательность y n (t ) является равномерно сходящейся на
отрезке 0, T  .
Теорема 4. Пусть x(t )  C[0, T ] - предельная функция
последовательности y n (t ) . Тогда имеет место оценка

1  e T
max y n (t )  x(t )  1  L
t[ 0 ,T ]


1

 I n , n  1 ,

где




T


1
1

e
 1  e T

3
I n  G An
 n 1 / 4
 8   ,
n 1 


  



1





 n 1


An  e 
1
 

1 

 n 1
n 1
.
Из определения I n , очевидно, следует I n  0 , n   . Поэтому
неравенство, указанное в теореме 4, дает равномерную оценку на
отрезке [0, T ] n -го приближения к предельной функции x(t), которая,
как следует из теорем 1-3, является решением интегрального
уравнения (7).
Устойчивость стационарных решений и автоколебания.
Обоснование предельного перехода позволяет связать свойства
полученного дифференциального уравнения с запаздывающим
аргументом (7) со свойствами автономной системы (6), или, что то же
самое, системы (9). Дальнейший анализ относится к случаю, когда
10
f ( yn ) 

,
1   y n
(20)
где   0,   0 и  > 1 - параметры. С учетом (8) в системе (9)
F ( yn ) 
A

1  yn
, A=

n 1
 .
(21)
Рассмотрим проблему устойчивости стационарных решений
автономной системы (9). Как легко заметить, система (9) имеет
единственное стационарное решение, в котором
y1 = y2 = …= yn -1 = yn ,
(22)
где yn определяется из уравнения:
  yn (  yn ).
(23)
Очевидно, что стационарное решение асимптотически устойчиво в
некоторой области 0  A A0 . Начиная с некоторого значения 0 > 0,
при котором происходит бифуркация Хопфа, стационарное решение
становится неустойчивым. Поэтому, если   0 , то при любых
неотрицательных начальных данных решение задачи Коши для
системы (9) выходит на устойчивый предельный цикл. График
зависимости 0
от параметров  и , называемой линией
нейтральности, служит границей области самовозбуждения
автоколебаний в плоскости выбранных параметров.
Пусть 0 соответствует Ao. Для определения бифуркационного
значения 0 рассмотрим спектр матрицы Якоби Фy правых частей
системы (9) на решении (22), (23). При этом матрица Фy имеет вид:

1
 1 1


1
1
Фy = 
. .
 . .

1



 




,
. . 

1

1 


где с учетом (21), (23)
 = 

,
1
 = yn.
(24)
11
Отсюда следует, что собственные числа  i, i = 1, 2,… n, матрицы
Фy, зависящие от параметров  и , являются корнями
характеристического уравнения:
(1 +  )n-1( +  ) +  = 0.
(25)
Заметим, что зависимость  от yn (23) можно представить в
параметрическом виде, используя  в качестве параметра:
  yn
 2

, yn = [
]1/ ,
 (  )
  
0 <  < .
(26)
Согласно определению бифуркации Хопфа требуется найти по
заданному  значение параметра  = 0 ,при котором пара
комплексно сопряженных корней характеристического уравнения
(25) первый раз выходит на мнимую ось. Соответствующее значение
 обозначим через 0. Так как при  > 0 единственное
стационарное решение неустойчиво, то 0 будет служить левой
границей области с самовозбуждением автоколебаний. Формулы (26)
при  = 0, в которых известна зависимость 0 от , задают
уравнение линии нейтральности в параметрическом виде.
В качестве первого примера рассмотрим систему (9) при n = 3:
dy1

=
- y1 ,
d
1   y 3
dy 2
= y1 - y 2 ,
d
dy3
= y2 -  y3 .
d
(27)
Потребуем, чтобы соответствующее (9) характеристическое
уравнение (25) имело пару комплексно сопряженных мнимых корней
с мнимой частью , т.е. выполнение тождества:
(1 +  )2( +  ) +   (2  2)(  a1),
где постоянная a1 подлежит определению. После приравнивая
в тождестве коэффициентов при одинаковых степенях 
найдем, что a1 = 2 + . Искомые зависимости 0 и 0 от  имеют
вид:
0 = 2(1 + )2 ,
0 = 1  2 .
(28)
Как известно, период
колебаний T, возникающих при
бифуркации Хопфа, определяется модулем собственного числа 0,
12
вышедшего на мнимую ось: T = 0. В рассматриваемом примере
согласно (28)
T=
2
1  2
.
Рассмотрим еще один частный случай системы (9), где   . При
этом соответствующее характеристическое уравнение (25) принимает
наиболее простой вид:
(1 +  )n +  = 0.
Это позволяет непосредственно выписать выражения для всех его
корней:
j = -1 +  (1/n)[cos(
(2 j  1)
(2 j  1)
) + i sin(
)], j = 1,2,…, n,
n
n
так что
Rej = -1 +  (1/n)cos(
(2 j  1)
(2 j  1)
), Imj =  (1/n) sin(
).
n
n
Полагая нулю вещественную часть j, убеждаемся, что наименьшему
значению 0 соответствует  = 0 и  = 0 = Imj при j = 1:

n
0 = 1/cosn(/n), 0 = 0(1/n) sin( ) = tg(/n).
(29)
Уравнение линии нейтральности в плоскости (, ), учитывая (29),
дается формулой:
0 = yn

  0
, yn = [
0
] 1/.
 (   0 )
При обращении к общему случаю мы будем подразумевать в
приводимых ниже выражениях, что   0, а    0 . Пусть   i корень характеристического уравнения (25), соответствующий   0,
что равносильно выполнению тождества:
(1 +  )n-1(+  ) +   (2  2)(n-2  a1n-3 …+ an-3  a n-2),
или
zn-1(z +  1) +   (z2  2z + )(zn-2  b1zn-3 … + bn-3z  bn-2),
где
(30)
13
 = z - 1,   1 + 2 .
Тождество (30) порождает задачу Коши для разностного уравнения 2го порядка с постоянными коэффициентами, решение которой
определяет коэффициенты b1, b2, …, bn-2 , в зависимости от
параметров  и  :
m = n  2, m > 1, b1 =   , b2 = 2b1  ,
bk+2  2bk+1 + bk = 0, k = 1, 2, …, m2.
(31)
Кроме уравнений (31) выполняются еще два условия, которые
позволяют найти зависимость  и  от :
2bm  bm-1 = 0,  = bm .
(32)
Остановимся на решении задачи Коши (31). Как известно, общее
решение разностного уравнения имеет вид:
bk = C11k + C22k,
где C1 и C2 - произвольные постоянные; 1 = 1  i и 2 = 1 + i корни характеристического уравнения
2  2 +  = 0,   1  2.
Подчинив общее решение при k = 1 и k = 2 заданным значениям b1 и
b2, определим C1 и C2. В итоге, решение задачи Коши (31) имеет вид:
bk = (
sin( k ) cos( k )
1
)k-1[
+
].
sin(  )
cos( )
cos( )
(33)
Здесь учтено, что
 = tg() ,  = 1 + 2 = 1/ cos2().
Подстановка в (32) найденных из (33) выражений bm и bm-1 дает
параметрическое представление зависимости  от  , в котором 
играет роль параметра:

2( m  1)
< <

m 1
, m = n - 2,
14

tg ( )
,
tg (m   )
 [
sin(  )
1
]m+2
.
sin( m   )
cos( )
(34)
В частности, при n = 3, m = 1, имеем:

sin(  )
1
1
= [
]2  1,
2 cos( )
sin( 2 )
 = tg(,
sin(  )
1
1
1
3
 [
] sin( 2 ) = [
]4.
2 cos( )
cos( )
После исключения  из выражений для  и  получим зависимости
 и  от  по формулам (28).
При   n воспроизводятся результаты другого частного
случая, представленного формулами (29). Имеем:
 = 1,  = 1/ cosn(/n),  = tg(/n) при   n.
Формулы (8) переносят полученные результаты на систему (6) с
учетом (20),(21). В частности, из (23) следует уравнение
  yn (  yn ),
(35)
которое определяет компоненту yn стационарного решения системы
(6) и, следовательно, остальные компоненты:
y1 = y2 = …= yn -1 =

n 1
yn .
При этом в характеристическое уравнении матрицы Якоби будет
входить параметр , зависящий от параметров  ,  и :
 = 
С помощью 
параметрическом виде:
  yn

,
1
 = yn .
уравнение
(35)
(36)
можно

 2
, yn = [
]1/ , 0 <  < ,
 (   )
  
представить
в
(37)
а затем точно также, как это делалось в случае системы (9),
использовать параметрическое представление для построения линий
нейтральности системы (6). После замены переменных в (34) имеем:
15

2( m  1)

m 1

< <
tg ( )
,
tg (m   )

m 1

,
m = n - 2,
m 1

[
sin(  )
1
]m+2
.
sin( m   )
cos( )
(38)
Выражения (37),(38) дают параметрическое представление линий
нейтральности в плоскостях (,) и (, ) в зависимости от параметра
.
Отметим, что период автоколебаний T, возникающих при
бифуркации Хопфа в системе (6), определяется по формуле:
T=
2
, 

n 1

tg().
Рассмотрим предельный переход в формулах (37), (38) при n 
. При этом yn  x. Поскольку tg() стремится к  с ростом n, то в
пределе формулы принимают вид:
0<=
x

< ,
sin(  )


 2
, x= [
]1/ ,   
,
tg (  )
 (   )
  
(39)
что дает параметрическое представление линий нейтральности для
дифференциального уравнения с запаздывающим аргументом:
dx

=
  x.
dt
1  x  (t   )
(40)
Роль параметра играет  или, что то же самое, период колебаний T:
T=
2

,

<  <  .
2
Заметим, что из неравенств /2 <  <  следуют оценки для T:
    .
Те же формулы можно получить непосредственно из
характеристического уравнения
(
n 1

+  )n-1( +  ) + (
n 1

)n-1  = 0,
16
соответствующего матрице Якоби правых частей системы (1),
определенной
на
стационарных
решениях.
Переписав
характеристическое уравнение в виде
(1 +

)n-1( +  )+  = 0,
n 1
устремим n к бесконечности. В результате, приходим к уравнению:
  (  +  )e +  = 0.
Потребуем теперь, чтобы характеристическое уравнение   0
имело корень   i , т.е.
i = (  + i) [cos() + isin()] +  = 0.
После приравнивания нулю вещественной и мнимой частей
будем иметь два уравнения относительно  и :
cos() - sin() +  = 0,
i
cos() + sin() = 0.
Отсюда легко получить формулы (39), дающие параметрическое
представление зависимости  от  и, следовательно, параметрическое
представление линий нейтральности при n  .
Численное
решение
уравнения
с
запаздывающим
аргументом.
Рассмотрим решение уравнения (7) на отрезке [t0, t0+]. При этом
в силу запаздывания предполагается, что функция x(t) известна на
отрезке [t0,t0]. Следовательно, x(t) определяется задачей Коши:
dx
= x + F(t),
dt
t[t0, t0+],
x = x(t0) при t = t0,
(41)
где
F(t) = f[x(t)]  известная функция. В результате имеем
интегральное представление решения:
t
-t - t 0 )
x(t) = e
x(t0) +
e
-t - s)
F(s)ds.
(42)
t0
Для приближенного вычисления
разбиение отрезка [t0, t0+] на m частей:
x(t)
введем
равномерное
ti = t0 + h(i - 1), i = 1,2, . . ., m + 1, h = /m, t1 = t0, tm+1 = t0 + .
17
Полагая в (42) t = ti , xi = x(ti), получим следующее выражение
сеточного значения x(t):
xi = e-i-1)x1 +
i 1
e 
 (i k )
k 1
S k , i = 2,3, . . ., m + 1,
(43)
где
1
Sk = h  eu F (u )du , Fu f(x(u)),  = h.
0
Пусть приближенно (с погрешностью порядка h2)
F(u) = Fk(1– u) + Fk+1u, 0  u  , Fj = g(x(tj-)), j = k и j = k+1.
При этом
Sk = AFk + BFk+1, A =
1 e  1
1
e  1
(
 1), B = (e
),




а выражение (43) принимает вид:
-i-1)
xi = e
x1 +
i 1
e 
 (ik )
(AFk+BFk+1), i = 2,3, . . , m + 1.
(44)
k 1
РИС.2
Таким образом, вычисление сеточных значений x(t) осуществляется
по следующей схеме. По известным значениям xj, j=1,2,..,m+1, на
отрезке [t0,t0] находятся соответствующие значения Fj , а затем по
формуле (44) значения xi, i = 1,2,.., m+1, на отрезке [t0, t0+]. После
18
вычисления Fi , i = 1, 2,.., m+1, на отрезке [t0, t0+] находятся значения
xi на отрезке [t0+, t0+2] по формуле (44), и т.д.
На рис.2. приведен пример интегрирования уравнения (40),
результатом которого является выход на автоколебания при =10, 
= 1,  = 5,  = 5,  = 2.
Полунеявный метод интегрирования автономной системы.
Способ численного решения уравнения с запаздывающим
аргументом, в котором используется интегральное представление (42),
может быть использован и для численного решения задачи Коши для
системы (6), где f(yn) определяется по формуле (20). Действительно,
каждое из уравнений системы можно переписать в виде:
t  [t1, t2], t2 = t1 + h,
dyi
n 1

yi  Ri (t ),
dt

i 1,2,..., n  1,
(45)
dy n
  y n  Rn (t )
dt
или
t
yi (t ) =
e  p (t t ) y (t1 )   e  p (t  s ) Ri ( s)ds, i  1,2,..., n  1,
t1
y n (t )  e
 p ( t t )
t
y (t1 )   e  (t  s ) Rn ( s)ds, p 
n 1
t1

,
где
R1 (t ) 

, Ri (t )  pyi 1 (t ), i  2,3,..., n.
1   y n (t )
(46)
Будем предполагать, что решение системы (6) на отрезке [t0,t1], t0
= t1  h, уже известно, и, следовательно, известны yj(t0), yj(t1) и
dyj/dt(t1), j = 1,2,…,n. Тогда из интегрального представления следуют
формулы, аналогичные (44), в которых сумма состоит из одного
слагаемого:
yi(t2) = e- [xi(t1) + Afi(t1) + Bfi (t2)],
(47)
ph, A =


e 1
1 e 1
1
(
 1), B = (e 
),


p
p
если i = 1,2, . . , n1, и, если i = n,
19
yn(t2) = e- [yn(t1) + a fn(t1) + b fn(t2)],
(48)
h, a =


e 1
1 e 1
1
(
 1), b = ( e  
).




При этом каждая из функций Ri(t) на отрезке [t1,t2] приближeнно (с
погрешностью порядка h2) заменяется на линейную функцию Fi(t):
Fi(t) =
t2  t
h
Ri(t1) +
t  t1
Ri(t2), t  [t1, t2].
h
В свою очередь,
для вычисления
Ri(t2) по формулам (46)
используется приближенное (c погрешностью порядка h3) значение
соответствующей функции yj(t2), определяемое по известным yj(t0) и
dyj/dt(t1):
yj(t2) = yj(t0) + 2h
dy j
dt
(t1).
На первом шаге решения задачи Коши приближенное (c
погрешностью порядка h2) значение yj(t2) вычисляется по формуле:
yj(t2) = yj(t1) + h
dy j
dt
(t1).
Таким образом, предлагаемый полунеявный метод численного
интегрирования с постоянным шагом h имеет точность 2. Поскольку
решение системы (6) выходит либо на стационар, либо на
автоколебания, то правильность выбора шага h легко проверяется
экстраполяционным методом Ричардсона применительно к отрезку
интегрирования величиной порядка .
Метод оказался весьма эффективным как при интегрировании
автономных систем типа (6), так и при интегрировании автономных
систем, представляющих модели гипотетических генных сетей [2],
позволяя проводить численное исследование систем достаточно
больших размеров (порядка 1000) при надлежащем выборе шага
интегрирования. В частности, таким способом можно численно
наблюдать стремление с ростом n компоненты yn(t) решения
автономной системы (6)
к функции x(t), дающей решение
дифференциального уравнения (40). Так при n = 500 график
компоненты yn(t), =10,  = 1,  = 5,  = 5,  = 2, практически
совпадает с графиком x(t), представленном на рис.2.
20
Ниже приводятся примеры графического представления
рассматриваемых предельных переходов.
На рис.3 демонстрируется переход с ростом n линий
нейтральности в плоскости ( к предельному положению при
 1,   ,  = 4, n = 5,6,8,10,20,50,100. Предельный случай
достигается практически при значениях n, близких к 500. Область
автоколебаний автономной системы (6) возрастает с ростом n.
РИС.3
РИС.4
На рис.4. представлена зависимость периода автоколебаний T,
возникающих при бифуркации Хопфа, от параметра  при   , n =
21
3,4,5,10,50,100 и n =  . Обратим внимание на рост периода колебаний
с ростом n, а также на рост периода с уменьшением . Для достаточно
больших n и предельного случая n =  выполняются условия:    
.
Графики кривых зависимости периода T автоколебаний от
параметра  , возникающих при бифуркации Хопфа для уравнения с
запаздывающим аргументом (40) при  = 1,  = 1, представленные на
рис.5, иллюстрируют согласование с полученной выше оценкой:  
  .
РИС.5.
Заключение.
Системы уравнений типа (1) возникают как составные элементы
более общих систем дифференциальных уравнений, моделирующих
генные сети, так как функционирование последних базируется на
таких фундаментальных матричных процессах, как репликация,
транскрипция и трансляция, которые в первом приближении можно
отнести к необратимым процессам, состоящим из большого
количества последовательных быстропротекающих промежуточных
стадий. К таким процессам также можно отнести и некоторые другие
последовательные цепочки событий, например этапы репарации и
деградации ДНК и РНК, цепочки метаболических реакций и т.д.
Отдельные этапы онтогенеза (развития) организмов также можно
описывать аналогичными системами уравнений [3]. Вхождение в
правую часть первого уравнения системы (1) yn возникает в случае
наличия регуляции (репрессии, активации) эффективности процесса
синтеза его конечным веществом (продуктом). С этой точки зрения
изучение свойств системы вида (1) и ее обобщений является важной
задачей теории моделирования генных сетей.
22
Полученный результат показывает, что если процесс синтеза
имеет достаточно большое количество линейных стадий и скорость
протекания каждой промежуточной стадии достаточно велика, то
кинетика наработки конечного продукта практически не зависит от
кинетики внутренних стадий синтеза. Все определяется механизмом
регуляции инициации синтеза (запуска первой стадии синтеза) и
величиной запаздывания, которая численно равняется среднему
суммарному времени протекания всех промежуточных стадий. Иными
словами, полученный в работе результат устанавливает отношения
между микро- и макроуровнями системы, если под микроуровнем
рассматривать стадии синтеза, а под макроуровнем – конечный
продукт. Это отношение можно выразить в виде следующего
утверждения: отдельная стадия синтеза, протекающая на
микроуровне, тем меньше влияет на кинетику наработки конечного
продукта, чем меньшую долю времени она занимает во всей
совокупности последовательно протекающих микропроцессов. В
пределе на макроуровне проявляется только одна характеристика
микроуровня – суммарное время протекания процесса синтеза.
В связи с приведенной интерпретацией полученного результата
возникает естественный вопрос о критичности условий линейности и
обратимости промежуточных стадий для выполнения доказанной
предельной теоремы. Действительно, в реальных биологических
системах отдельные стадии синтеза ДНК, РНК и белков являются
линейными и необратимыми только в первом приближении. В целом
же они являются нелинейными, так как являются совокупностями
биохимических реакций. По этой же причине стадии синтеза все в
большей мере теряют необратимость по мере того как мы все больше
их измельчаем, постепенно приближаясь к уровню протекания
элементарных
биохимических
событий.
Поэтому
изучение
предельных переходов в системах типа (1), описывающих
многостадийный синтез вещества при различных механизмах
протекания промежуточных стадий синтеза, представляется важным
этапом построения теории генных сетей. Обоснование предельного
перехода подводит теоретическую базу под интуитивное понимание
того, что для адекватного моделирования процессов на макроуровне
не требуется полное знание механизмов функционирования системы
на ее микроуровнях. В дальнейшем мы планируем развивать
предельную теорему в сторону ослабления условий, накладываемых
на систему (1).
В заключение выскажем в качестве гипотезы следующее
обобщение предельной
теоремы. Откажемся от линейности и
необратимости промежуточных стадий синтеза вещества, а также
предположим наличие стоков. Тогда система (1) переписывается в
следующем виде
23
dy1 / dt  f ( yn )  f n,1 ( y1 )  f n, 2 ( y2 )  sn ,1 ( y1 )

dyi1 / dt  f n,i ( yi )  f n,i 1 ( yi1 )  f n,i 1 ( yi1 )  f n,i 2 ( yi2 )  sn,i1 ( yi1 ) , i  1, n  3




dyn1 / dt  f n ,i 2 ( yi2 )  f n ,n1 ( yn1 )  f n ,n1 ( yi1 )  sn ,n1 ( yn1 )


dyn / dt  f n ,i 1 ( yn1 )  g ( yn ).
(49)
Здесь все функции в правых частях уравнений являются
неотрицательными функциями неотрицательных переменных.
Пусть zn является последней компонентой вектора решений задачи
Коши с начальными данными z1(0) = 1, zi(0) = 0,
i=2,…,n,
следующей сопутствующей системы:
dz1 / dt   f n,1 ( z1 )  f n, 2 ( z2 )  sn ,1 ( z1 )

dzi1 / dt  f n,i ( zi )  f n,i 1 ( zi1 )  f n,i 1 ( zi 1 )  f n,i 2 ( zi2 )  sn,i 1 ( zi1 ) , i  1, n  3




dzn1 / dt  f n ,n2 ( zn2 )  f n ,n1 ( zn1 )  f n ,i 1 ( zn1 )  sn ,n1 ( zn1 )


dzn / dt  f n ,n1 ( zn1 ).
Предположим, что существуют пределы:

0    lim  tdzn (t )   , 0  z  lim lim zn (t )  1
n
n t 
0
и
lim max  sup zi (t )   0 .
n i 1,n1 0t 

Тогда функция yn, полученная как решение задачи Коши (49) с
начальными данными y1(0)=С, yi(0) = 0, i = 2,…,n, при n
стремится к нулю при 0 < t < , а при t >  стремится к решению x(t),
следующего уравнения с запаздыванием
dx
 z f ( x(t   ))  g ( x), t  ,
dt
где
x(t) = 0, 0  t < , x(+0) = zC.
Приложение.
24
Доказательство теоремы 1. Представим функцию Sn+1(p) в виде:
Sn+1(p) = 1 – Fn, Fn = e
 np (1
p
n
)
n 1
(
k 0
(np(1 

n
)) k
k!
).
В дальнейшем будем использовать обозначения
  
p n  p 1   ,
n 

q n  np n ,
так что
Fn  e
 qn
q nk
.

k 0 k!
n 1
Очевидно, для доказательства теоремы нужно установить оценку:
Fn 
n
n
 p     
 p 1  e 1   , n  n p .
n 
2 (n  1)  p n  1  e 

1
(50)
Вначале заметим, что при n >  справедливы неравенства:
q nk
qnk l
l
,
 pn
k!
(k  l )!
1  l  n  k  1.
Действительно, поскольку k + l  n – 1, то при n >  имеем:
qnk l
qnk qnl
qk pl

 n n.
(k  l )! k!(k  1)...(k  l )
k!
Отсюда следует (51).
Из неравенства (51) при l = n – k  1 вытекает:
qnk
q n1
 pn( nk 1) n , k  n  1 .
k!
(n  1)!
Используя эту оценку, получим следующее неравенство:
Fn  e
Отметим, что p(1 
 qn

n
q nn 1 n 1 ( n k 1)
q nn 1 1  p n n
 qn
e
.
 pn
(n  1)! k 0
(n  1)! 1  p n1
) > 1 при n > np. Следовательно,
(51)
25
Fn  e  qn
q nn 1
pn
.
(n  1)! p n  1
(52)
Для проведения дальнейших оценок воспользуемся неравенством
Стирлинга:
2m ( me ) m <m!<
1
).
4m
2m ( me ) m (1 +
(53)
Используя это неравенство, из оценки (52) получим:
Fn  e  qn

q nn 1
pn
1
 e 


(n  1)! p n  1 2 (n  1)  n  1 
 n 
e ( p 1) n  1 

2 (n  1) p n  1
 n 1
1
n 1
=
n 1
p nn .
Отсюда, поскольку (n /( n 1) n1  e , следует неравенство (50). Теорема 1
доказана.
Доказательство теоремы 2. Введем обозначения
n 
1   
1   ,
p
n 
 n  n n ,
с помощью которых представим функцию Sn+1(t/p), p > 1, в виде:
n 1

n 1
k
k
k
 
S n 1    1  e   n  n  e   n  n  e   n  n =
k  0 k!
k  0 k!
k  0 k!
 p

 nk
k n
k!
 e  n 
 nn1

 e  n 
l 0
(n  l )!
.
(54)
Заметим, что при n >  справедливы неравенства:

 p
 nn 1

(n  l )!  
1
n







l
 nn
n!
, l  1.
Действительно, поскольку
 nn1
(n  l )!

l
n
 nn
n
nl
l n
,
n
n! (n  1)...( n  l )
n!
(55)
26
то отсюда получаем (55). Используя оценки (55) при n >  из (54)
будем иметь:
n
 
S n1    e   n n
n!
 p

 nn   p

n! l 0  
1
n

 e  n






  nn


l 0  n!

1
  nnl

<
(
n

l
)!

l

 e  n



  .
n! 
 p 1

n 

 nn 
p
Теперь, используя неравенство Стирлинга (53), получим:


 
p
 n
n
S n 1    e  n


 p
 p 1
n


n
 1
e

  
 2n  n 


1
2n (1   n )
e
1 n
n .
n
Теорема 2 доказана.
Доказательство теоремы 3.
Пусть T   , такое, что

L((1  e ) /  ) 1 . Покажем, что последовательность y n (t ) является
фундаментальной в C[0, T ] .
По определению (16) для любых n , l имеем
t
y nl (t )  y n (t )    nl (t  s)   n (t  s)  f ( y nl ( s)) ds
+
0
t
  n (t  s) f ( y nl ( s))  f ( y n ( s)) ds  I n1,l (t )  I n2,l (t ) .
(56)
0
Рассмотрим первый интеграл I n1,l (t ) . В силу определений (29), (30)
имеем



 t
1
1

  (t  s )
1
I n,l (t )  

e
S nl (t  s) f ( y nl ( s)) ds
n  l 1
n 1  






0
 1 

1 
 

n

l

1
n

1



 

t
1

e  (t  s ) S n l (t  s )  S n (t  s )  f ( y n l ( s )) ds =
n 1 
  0

1 

 n 1
(57)
 I n1,,1l (t )  I n1,,2l (t ) .
Поскольку
1  / m m  e  при
m   , то для любого l  1
27




1
1


An.l  

 0 , n  .
n  l 1
n 1 






 1 

1 
 

 n 1 
  n  l 1
(58)
Учитывая, что   0 ,
S m (t )  1 , t  0 , sup f ( z )  G   ,
z
для первого слагаемого в (57) получим
max I n1,,1l (t )  An,l G
t[ 0 ,T ]
1  e T

.
(59)
Оценим второе слагаемое в (57). Сделав замену   t  s ,
перепишем его в виде
I
1, 2
n ,l
(t ) 
t
1
 

1 

 n 1
n 1

 e S

n l
( )  S n ( ) g ( yx n l (t   )) d .
(60)
0
Возьмем произвольно   (0,1) . В силу теоремы 2 при 0     (1   ) и
n   , очевидно, имеем
S n ( ) 
1
.
2n
Отсюда вытекает неравенство
max I n1,,2l (t ) 
t[ 0 , (1 )]
1  e 
G
 

n 1 

 n 1
n 1

.
(61)
Непосредственно из определения I n1,,2l (t ) с учетом приведенных оценок
при n  получаем также
max
t[ (1 ), (1 )]
I
1, 2
n ,l
 1  e 


(t ) 
 4 .
n 1 
   n


1 

 n 1
G
(62)
28
Оценим теперь I n1,,2l (t )
представление (60) в виде
на
отрезке
[ (1   ), T ] .
Перепишем
 (1 )
1
n  l ( )  S n ( )  f ( y n  l (t   )) d +
 

0
1 

 n 1
 (1 )
1

e  S n l ( )  S n ( )  f ( y n l (t   )) d +
n 1

   (1 )

1 

 n 1
t
1

e  S n l ( )  1  S n ( )  1 f ( y n l (t   )) d =
n 1

   (1 )

1 

 n 1
I n1,,2l (t ) 

 e S

n 1
 J n1,l (t )  J n2,l (t )  J n3,l (t ) .
Для первых двух слагаемых, очевидно, справедливы оценки вида (61),
(62). Для получения оценки слагаемого J n3,l (t ) воспользуемся
неравенством
S n ( )  1 
1
n
,  (1   )    T , n 
2 (1   )

4,
которое вытекает из теоремы 1. Тогда получим
max
t[ (1 ),T ]
 e   e T

n 1 

  

n 1 

 n 1
2G
J n3,l (t ) 
Из сказанного выше при n 
max
t[ (1 ),T ]
I
1, 2
n ,l
2 (1   )


.

 4 вытекает неравенство
 1  e   2e T


.
(t ) 

4

n 1 
n



 

1 

 n 1
G
(63)
Суммируя оценки (61)-(63), получаем следующее неравенство для
второго слагаемого в (57)
max I n1,,2l (t ) 
t[ 0 ,T ]
 1  e T

3
 8  ,
n 1 
n
  


1 

 n 1
G
(64)
29
справедливое при n 
2 (1   )
 4.

Положим теперь   n 1 / 4 . Учитывая представление (57), из
оценок (59), (64) при n  4(n1 / 4  1) и любого l  1 будем иметь
 1  e T


 .
3

8

(65)
n 1 
t[ 0 ,T ]




 

1 

 n 1
Следовательно, первый интеграл I n1,l (t ) в формуле (56) стремится к
max I n1,l (t )  An ,l G
1  e T
 n 1 / 4
G
нулю при n   для любого l  1 .
Рассмотрим теперь второй интеграл I n2,l (t ) в формуле (56). Сделав
замену   t  s , перепишем его в виде
t
I (t )   n ( ) f ( y nl (t   ))  f ( y n (t   )) d .
2
n ,l
0
В силу условия Липшица
T
max I n2,l (t )  L   n ( ) d max y nl ( s)  y n ( s) .
t[ 0,T ]
s[ 0,T ]
0
(66)
Обозначим
T
n    n ( ) d .
0
Учитывая определение функции  n ( ) и теоремы 1, 2, по теореме
Лебега имеем
T
  lim n  e  e  d 
n
1  e  (T  )


.
А поскольку   0 ,   0 , то   (1 e  ) /  . Следовательно, существует
n 0 такое, что n  1 e  /  при n  n0 .Тогда из представления (56) в
силу (66) получим
max y n l (t )  y n (t )  max I n1,l (t )  L
t[ 0,T ]
t[ 0 ,T ]
1  e T

max y nl (t )  y n (t ) .
t[ 0,T ]
Поэтому, если T   такое, что L(1  e  ) /  < 1,
имеем неравенство
то при n n0 , l  1
30

1  e T
max y n l (t )  y n (t )  1  L
t[ 0 ,T ]


1

 max I n1,l (t ) .
 t[ 0,T ]
(67)
Учитывая теперь (58), (65), убеждаемся, что последовательность
C[0, T ] . В силу полноты
y n (t ) является фундаментальной в
пространства C[0, T ] эта последовательность сходится к некоторой
функции x(t )  C[0, T ] . Теорема 3 доказана.
Доказательство теоремы 4. Поскольку последовательность
y n (t ) равномерно сходится, то в неравенстве (67) можно перейти к
пределу при l   . Тогда в силу сказанного выше при n  n0 и таких,
что n  4n1 / 4  1, получим оценку

1  e T

max x(t )  y n (t )  1  L
t[ 0 ,T ]


1

 I n .

Теорема доказана.
Благодарности: Работа получила частичную финансовую поддержку
РФФИ (гранты 02-04-48802, 02-07-90359, 01-07-90376, 03-01-00328,
03-07-96833-р2003югра,
03-04-48829)
Междисциплинарного
интеграционного проекта СО РАН № 119 2003 г., Программы
фундаментальных исследований Президиума РАН и отделений РАН
№10.4.
Литература
1.
2.
3.
4.
5.
С.К.Годунов. Обыкновенные дифференциальные уравнения с
постоянными
коэффициентами:
Учебное
пособие.Новосибирск: Изд-во Новосиб. ун-та, 1994.-Т.1: Краевые
задачи.-264с.
В.А.Лихошвай, Ю.Г.Матушкин, С.И.Фадеев, Задачи теории
функционирования генных сетей. Сибирский журнал
индустриальной математики. Апрель-июнь, 2003, Том YI,
№2(14),стр.64-80.
Голубятников В.П., Лихошвай В.А. Одномерная модель
развития популяции земноводных. Сибирский журнал
индустриальной математики // 2002, том V, №1(10), стр.53-60.
Колчанов Н.А., Ананько Е.А., Колпаков Ф.А., Подколодная
О.В., Игнатьева Е.В., Горячковская Т.Н., Степаненко И.Л.
Генные сети. Молекулярная Биология, 2000, т.34(4), 449-460.
Kolchanov NA. Transcriptional regulation of eukaryotic genes:
data bases and computer analysis. Mol Biol (Mosk). 1997; 4:581583.
31
6.
Edwards R., Glass L. Combinatorial explosion in model gene
networks. CHAOS. 2000; 10:691-704.
7. Elowitz M.B., Leibler S. A synthetic oscillatory network of
transcriptional regulators. Nature 2000; 403:335-338.
8. Gardner T.S., Cantor C.R., Collins J.J. Construction of a genetic
toggle switch in Escherichia coli. Nature 2000; 403:339-342.
9. Thomas R, Thieffry D, Kaufman M.. Dynamycal behavior of
biological regulatory networks-I. Biological role of feedback loops
and practical use of the concept of the loop-characteristic state.
Bulletin of Mathematical Biology 1995; 57:247-276.
10. Bazhan,S.I., Likhoshvay,V.A. and Belova,O.E. (1995) Theoretical
analysis of the regulation of interferon expression during priming
and blocking. J Theor Biol, 175, 149-160.
11. Belova,O.E., Likhoshvai,V.A., Bazhan,S.I. and Kulichkov,V.A.
(1995) Computer system for investigation and integrated
description of molecular-genetic system regulation of interferon
induction and action. CABIOS, 11, 2, 213-218.
12. Likhoshvai,V.A., Matushkin,Yu.G., Vatolin,Yu.N. and Bazhan,S.I.
(2000) A generalized chamical kinetic metod for simulating
complex biological systems. A computer model of λ phage
ontogenesis. Computational Technologies, 5, 2, 87-99.