Идиопатическая легочная гипертензия: клинико-патофизиологические особенности и возможности патогенетически обоснованной терапии

На правах рукописи
МАРТЫНЮК ТАМИЛА ВИТАЛЬЕВНА
Идиопатическая легочная гипертензия:
клинико-патофизиологические особенности и
возможности патогенетически обоснованной терапии
14.01.05 - Кардиология
03.01.04 - Биохимия
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Москва - 2013г.
Работа выполнена в Отделе системных гипертензий и Отделе нейрогуморальных и
иммунологических исследований НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ
«Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Министерства
здравоохранения Российской Федерации
Научные консультанты:
Член-корр. РАМН, доктор медицинских наук
профессор
Доктор медицинских наук, профессор
Чазова Ирина Евгеньевна,
Масенко Валерий Павлович
Официальные оппоненты:
 Доктор медицинских наук, профессор
Заведующий кафедрой факультетской
терапии №2 ГБОУ ВПО «Первый
Московский Государственный медицинский
университет им. И.М.Сеченова» МЗ РФ
 Член-корр. РАМН,
доктор медицинских наук, профессор
Зав. кафедрой биохимии ГБОУ ВПО
«Российский
Национальный
Исследовательский
Медицинский
Университет им. Н.И.Пирогова» МЗ РФ
 Доктор медицинских наук, профессор
Руководитель
отдела
заболеваний
миокарда и сердечной недостаточности
НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова
ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ
Подзолков Валерий Иванович
Терентьев Александр Александрович
Терещенко Сергей Николаевич
Ведущая организация: ФГБУ "Государственный научно-исследовательский центр
профилактической медицины" МЗ РФ
Защита состоится ____ ________ 2013 г. в 13.30 на заседании диссертационного
совета Д208.073.01 по присуждению ученой степени доктора медицинских наук в
ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» МЗ РФ
(по адресу: 121552, г. Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15а).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ
Автореферат разослан
«
»,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, 2013 года.
Ученый секретарь диссертационного совета,
доктор медицинских наук
2
И.В.Сергиенко
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ:
IL- интерлейкины
NO/ iNO- оксид азота/ ингаляционный оксид азота
NT-proАNP/ NT-proBNP – N-терминальный предсердный/мозговой натрийуретический пептид
6–кето–ПГF1α - 6–кето–простагландина F1α
А - адреналин
AII – ангиотензин II
АРП- активность ренина плазмы
ВПС- врожденные пороки сердца
вчСРБ- высокочувствительный С-реактивный белок
Д6МХ- дистанция в тесте 6-минутной ходьбы
ДЗЛА- давление заклинивания в легочной артерии
ДЛА/ДЛАср.- давление в легочной артерии/ среднее давление в легочной артерии
ДПП/ ДППср.- давление в правом предсердии/ среднее давление в правом предсердии
ИЛГ – идиопатическая легочная гипертензия
КПОС- катетеризация правых отделов сердца
ЛАГ- легочная артериальная гипертензия
ЛГ – легочная гипертензия
ЛСС- легочное сосудистое сопротивление
НА - норадреналин
ОЛСС- общее легочное сосудистое сопротивление
ОФП- острая фармакологическая проба
ОФП-)/ (ОФП+)/ (ОФП++) - отрицательная ОФП/ положительная ОФП с одним или двумя
вазодилитаторами
НУП- натрийуретические пептиды
ПГЕ1- простагландин Е1
ПЖ –правый желудочек
РААС – ренин ангиотензин-альдостероновая сиcтема
САС – симпатоадреналовая система
СВ/ СИ- сердечный выброс/индекс
ССД – системная склеродермия
СДЛА – систолическое давление в легочной артерии
Т6МХ- тест 6-минутной ходьбы
Тх- тромбоксан
УО- ударный объем
ФАН- фагоцитарная активность нейтрофилов
ФК- функциональный класс
ФР/ ФЧ- фагоцитарный резерв/ фагоцитарное число
ЭТ-1 - эндотелин-1
ЭхоКГ – эхокардиография
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ Идиопатическая легочная гипертензия (ИЛГ) редкое заболевание сердечно-сосудистой системы неустановленной этиологии, которое
характеризуется повышением общего легочного сосудистого сопротивления и давления в
легочной артерии (ДЛА) вследствие ремоделирования мелких легочных артерий и артериол,
часто прогрессирующим течением с быстрым развитием декомпенсации правого желудочка
(ПЖ) [Мухарлямов Н.М., 1971; Rich S, 1982].
Представления о ключевой роли дисфункции эндотелия в патогенезе ИЛГ привели к
выявлению основных терапевтических мишеней. Это дефицит оксида азота (NO) и
простациклина, повышенная продукция эндотелина-1 (ЭТ-1) [Badesch D.B., 2007; Galie` N.,
2009; Archer S.L, 2010]. В зарубежной литературе представлены работы, показавшие
эффективность антагонистов рецепторов эндотелина, простаноидов и донаторов NO при
ИЛГ [McLaughlin V.V, 2006; Barst R.J., 2007; Humbert M., 2010]. Внедрение в клиническую
практику этих препаратов позволило существенно улучшить клинико-функциональный и
гемодинамический статус пациентов, замедлить прогрессирование заболевания [Hoeper M.M,
2005; Simonneau G., 2008; Benza R.L, 2010]. Современная патогенетическая терапия
открывает реальные возможности для снижения смертности больных с ИЛГ. Если в 90-е
годы прошлого века выживаемость больных, страдающих этим тяжелым недугом, к 1; 3 и 5
годам наблюдения составляла 68%; 47%; 35% соответственно [D’Alonzo G.E, и соавт., 1991],
то последние данные свидетельствуют о значительной позитивной динамике (90%; 75%;
65%). [Humbert М., 2006; Peacock A.J., 2011].
Зарубежные исследования демонстрируют новые данные о патогенезе ИЛГ,
возможностях лекарственной терапии, что диктует необходимость углубленного изучения
данной проблемы для понимания факторов, влияющих на механизмы его развития,
клиническое течение и выбор лечебной тактики. На основании проведенного анализа
литературы, посвященной особенностям клинического течения ИЛГ и легочной
артериальной гипертензии (ЛАГ) другой этиологии, можно констатировать, что в настоящее
время остается много нерешенных и дискутабельных вопросов. Изучение особенностей
клинических проявлений у больных с ИЛГ и установление факторов, влияющих на течение
заболевания и темпы его прогрессирования, а также оценка эффективности различных видов
патогенетической терапии является актуальной проблемой. С научной и практической точек
зрения интерес представляют данные сравнительного анализа клинико-гемодинамического,
нейрогуморального и иммунологического статуса больных с ИЛГ и другими формами ЛАГ.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: установить особенности клинического течения ИЛГ и
факторы, определяющие темпы ее прогрессирования, а также оценить влияние различных
видов патогенетической медикаментозной терапии на клинико-гемодинамический,
нейрогуморальный и иммунологический статус больных с ИЛГ.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:
1.Провести клинический анализ случаев ИЛГ по данным ретроспективного исследования
с оценкой результатов наблюдения в течение двух 10-летий (1991-2000гг. и 2000-2010гг.) для
определения факторов, влияющих на течение заболевания и темпы его прогрессирования.
4
2.Исследовать особенности клинического течения ИЛГ, их взаимосвязь с тяжестью
гемодинамических, функциональных и нейрогуморальных нарушений, выраженностью
ремоделирования сердца.
3.Сопоставить результаты острой фармакологической пробы с ингаляционным NO и
внутривенным простагландином Е1 и выявить особенности клинико-гемодинамического,
нейрогуморального и иммунологического статуса у больных с ИЛГ в зависимости от
наличия или отсутствия резерва вазодилатации.
4.Изучить влияние курсовой терапии ингаляционным NO на клинико-гемодинамический,
нейрогуморальный и иммунологический статус больных с ИЛГ.
5.Оценить влияние курсовой терапии простагландином Е1 на показатели клиникогемодинамического, нейрогуморального и иммунологического статуса больных с ИЛГ.
6.Определить клиническую эффективность и безопасность комбинированной терапии
простагландином Е1 и ингаляционным NO, ее влияние на нейрогуморальный и
иммунологический статус больных с ИЛГ.
7.Изучить влияние бозентана на клинико-гемодинамический, нейрогуморальный и
иммунологический статус больных с ИЛГ.
8.Провести сравнительную оценку показателей клинического, гемодинамического
нейрогуморального статуса больных с ИЛГ и ассоциированными формами ЛАГ.
и
НАУЧНАЯ НОВИЗНА В результате анализа случаев ИЛГ по данным впервые
выполненного в нашей стране 20-летнего ретроспективного наблюдения описаны изменения
демографических характеристик и особенности клинического течения заболевания. За
последнее 10-летие отмечается улучшение выживаемости больных с ИЛГ, благодаря
возможностям патогенетической терапии, при отсутствии достоверных изменений исходных
клинико-гемодинамических параметров. На основании результатов исследования
установлены факторы, указывающие на повышенный риск развития неблагоприятного
исхода и прогрессирования заболевания.
Впервые показана клиническая эффективность различных вариантов лекарственной
терапии, воздействующих на основные мишени ИЛГ. Помимо клинико-гемодинамического
улучшения в результате курсового лечения ингаляционным NO (iNO) и/или в/в
простагландина Е1 (ПГЕ1), а также бозентаном отмечены позитивные эффекты на состояние
системы нейрогуморальной регуляции и иммунологический статус больных. Итогом
исследования явилось создание алгоритма, позволяющего осуществлять выбор
лекарственной терапии у больных с ИЛГ на основании оценки степени риска развития
неблагоприятного исхода и темпов прогрессирования заболевания. В результате детального
анализа возможностей инвазивной оценки вазореактивности у больных с ИЛГ показано, что
результат острой фармакологической пробы (ОФП) с использованием двух вазодилататоров
iNO и в/в ПГЕ1 имеет прогностическое значение. В работе впервые представлена подробная
характеристика больных с ИЛГ в зависимости от наличия вазореактивности. При помощи
метода операционных характеристик (ROC-анализа) обнаружено, что дистанция в тесте 65
минутной ходьбы (Д6МХ)<400м свидетельствует об отсутствии резерва вазодилатации у
этой категории больных. В результате изучения широкого спектра клиникогемодинамических, нейрогуморальных и иммунологических показателей впервые
осуществлен сравнительный анализ больных ИЛГ с ассоциированными формами ЛАГ на
фоне системной склеродермии (ССД) и врожденных пороков сердца (ВПС).
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ Результаты работы указывают на сложности ранней
диагностики ИЛГ и влияние патогенетической терапии на клиническое течение заболевания.
Предложены формулы для определения повышенного риска развития неблагоприятного
исхода и темпов прогрессирования ИЛГ на основании расчета функционального класса (ФК)
к 6мес. наблюдения. В зависимости от полученной величины риск развития
неблагоприятного исхода оценивается как низкий (<0,35), умеренный (0,36-0,55), высокий
(>0,56). При увеличении ФК к 6мес. наблюдения течение ИЛГ считается прогрессирующим,
при отсутствии динамики- стабильным. В соответствии с предложенным алгоритмом
лечения больным с высоким, а также умеренным риском развития неблагоприятного исхода
при прогрессирующем течении заболевания препаратом выбора является бозентан. При
развитии дозозависимых побочных эффектов при применении бозентана 250мг в сутки
достижение клинического эффекта возможно при использовании дозы 125мг в сутки.
Динамика сывороточных концентраций провоспалительных показателей IL-1β, IL-6 и
sVCAM позволяет объективизировать клиническую эффективность терапии iNO и/ или в/в
ПГЕ1. Для адекватной оценки динамики состояния больных с ЛАГ следует определять
уровни NT-proBNP исходно и к 6мес. от начала терапии. По данным ROC-анализа
определена величина NT-proBNР>335 пг/мл, указывающая на наличие ФК III-IV. При
анализе кривых выживаемости Каплана-Мейера показана прогностическая ценность
динамики NT-proВNP к 6мес. наблюдения у больных с ЛАГ.
Внедрение в практику Результаты исследования внедрены в работу клинических и
диагностических подразделений НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ "РКНПК" МЗ
РФ, региональных центров по изучению легочной гипертензии (ЛГ) (Казань, Тюмень,
Ростов-на-Дону, Волгоград, Ленинградская область).
Апробация материалов диссертации состоялась на заседании Ученого совета НИИ
клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ "РКНПК" МЗ РФ 18 декабря 2012 г.
Работа рекомендована к защите. Полученные результаты доложены на Российском
национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2010, 2012 гг.); Российском национальном
конгрессе пульмонологов (Москва, 2010, 2012гг.); Российском национальном конгрессе
«Человек и лекарство» (Москва, 2012г.); Российском съезде терапевтов (Москва, 2010,
2011гг.); Всероссийской конференции по артериальной гипертонии (Москва, 2010, 2012гг.;
Тюмень, 2011г.); ежегодной сессии ФГБУ РКНПК (Москва, 2010,2011гг.), на
международных конференциях: Европейских конгрессах по артериальной гипертонии
(Милан, 2009 и 2011гг.; Осло, 2010; Лондон, 2010г.), Европейских конгрессах пульмонологов
(Вена, 2009 и 2012гг.).
ПУБЛИКАЦИИ По теме диссертации опубликовано 88 печатных работ (35 статей, из них
29-в журналах, рекомендованных ВАК РФ; 3 главы в научных руководствах, 50 тезисов.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ Диссертация имеет структуру монографии, состоит из
введения; раздела "Материал и методы"; семи глав, включающих обзор литературы,
6
собственных результатов и обсуждения; выводов; практических рекомендаций и списка
литературы. Работа изложена на _____страницах, иллюстрирована ____таблицами и
____рисунками.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В исследование было включено 280 пациентов с ЛАГ: 199 (71,1%) пациентов с ИЛГ;
35 (12,5%) пациентов с ЛАГ-ССД; 46 (16,4%) пациентов с ЛАГ, ассоциированной с ВПС
(рисунок 1). В соответствии с Российскими рекомендациями по диагностике и лечению ЛГ
(2007г.) всем больным с подозрением на наличие ЛГ (этап 1) в связи с наличием жалоб и
данных физикального осмотра во время госпитализации в Отдел системных гипертензий
осуществлялось клинико-инструментальное и лабораторное обследование, направленное на
верификацию диагноза ЛГ (этап II): рентгенография органов грудной клетки,
электрокардиография, трансторакальная и при необходимости чреспищеводная
эхокардиография (ЭхоКГ); катетеризация правых отделов сердца (КПОС) с ОФП;
установление клинического класса ЛГ (этап III): исследование функции внешнего дыхания,
перфузионная сцинтиграфия легких с 99мТс, магнитно-резонансная томография сердца и
крупных
сосудов,
мультиспиральная
компьютерная
томография
легких
с
ангиопульмонографией); оценка ЛГ (этап IV): лабораторные исследования, УЗИ внутренних
органов, оценка ФК (ВОЗ), Т6МХ с определением индекса одышки по Боргу.
Больные с легочной
артериальной
гипертензией
Популяция
больных
в исследовании
(n=280; 45м/ 235ж)
Комплекс клинико-инструментальных и лабораторных исследований
(Rg органов грудной клетки, ЭКГ, ЭхоКГ, ФВД, перфузионная
сцинтиграфия легких, МСКТ легких, Т6МХ, КПОС с оценкой ОФП
Больные с
ЛАГ-ВПС:
Больные с ИЛГ:
n=199 (71,1%)
33 мужчин /
166 женщин
34,2 6,9 лет
Больные с
ЛАГ-CCД:
n=35 (12,5%)
4 мужчин /
31 женщин
47,1 11,8 лет
ФК: 2,880,32
ФК: 2,750,65
Больные с
ЛАГ-ВПС:
n=46 (16,4%)
8 мужчин /
38 женщин
43,2 3,4 лет
ФК: 2,700,55
Группа контроля: 22 здоровых добровольца (6 мужчин и 16 женщин)
в возрасте от 19 до 45 лет
Рисунок 1. Популяция больных с ЛАГ в исследовании
Динамическое наблюдение и оценка прогноза Все пациенты, включенные в
исследование, госпитализировались в Отдел системных гипертензий НИИ Кардиологии им.
А.Л. Мясникова каждые 6мес. для оценки динамики состояния. Проводился
ретроспективный анализ историй болезни с оценкой жалоб, анамнестических сведений,
данных физикального осмотра, методов инструментального обследования. В анализ
7
включались данные от начала наблюдения и в динамике спустя 6мес. Установление исхода
заболевания осуществлялось в результате телефонных контактов с больными или их
родственниками. Гемодинамические параметры оценивались на основании ЭхоКГ и КПОС.
Для характеристики тяжести ЛГ использовалась функциональная классификация (ВОЗ)модифицированный вариант классификации Нью-Йоркской Ассоциации Сердца,
предложенной для пациентов с недостаточностью кровообращения. Первичным материалом
в исследовании служили истории болезни пациентов с ИЛГ и двух групп сравнения (ЛАГССД и ЛАГ-ВПС), а также опросники для больных с ЛАГ, разработанные с целью
детального сбора информации о клинических симптомах заболевания на момент дебюта, в
течение периода развития до момента установления диагноза, оценки анамнестических
сведений, проводимой терапии. В базу данных больных с ЛАГ вносились: возраст на момент
дебюта симптомов и установления диагноза, пол больных, клинические показатели, данные
инструментальных и лабораторных методов обследования, характеризующие тяжесть
гемодинамических и функциональных нарушений. В группе больных, наблюдаемых в 20012010гг., дополнительно учитывались показатели нейрогуморального и иммунологического
статуса больных исходно и спустя 6мес. С использованием разработанной кодировки в
единую базу данных больных вносились показатели клинического статуса и сведения о
проводимой терапии. Для оценки динамики показателей клинического и гемодинамического
статуса больных на фоне проводимой терапии и ее влияния на прогноз была выбрана 6мес.
точка наблюдения. Продолжительность жизни рассчитывалась автоматически на основании
указанной даты смерти.
Методы обследования
Клинико-инструментальные методы
Электрокардиография на аппарате General Electric 1200 ST(США) проводилась в 12
отведениях: 3- стандартных, 3- усиленных однополюсных от конечностей, 6 - грудных.
Рентгенография органов грудной клетки выполнялась в двух стандартных проекциях:
прямой и передней левой косой с контрастированием пищевода бариевой смесью на аппарате
Philips Medio 65 CP-H.
Трансторакальная ЭхоКГ проводилась на ультразвуковой системе Vivid 7 (GE, США) по
стандартному протоколу в В- и М-режимах с использованием допплеровского метода.
Тест 6-минутной ходьбы (Т6МХ) выполнялся в соответствии с рекомендациями
Американского торакального общества (2002г.) в стандартных условиях в утренние часы и
дополнялся оценкой индекса одышки по Боргу.
Катетеризация правых отделов сердца проводилась для оценки центральной гемодинамики
и определения вазореактивности с помощью ОФП. Метод непосредственной регистрации
кривых ДЛА, давления в правом предсердии (ДПП) и ПЖ, давления заклинивания в ЛА
(ДЗЛА) осуществлялся при помощи плавающих баллонных поливинилхлоридных катетеров
типа Swan-Ganz ("Edwards", США), на аппарате Philips Allure FD 10 с пакетным обеспечением
Haemo Sphere. Среднее ДЛА (ДЛАср.) определяли по формуле: (СДЛА+2ДДЛА)/3, где СДЛА
- систолическое, ДДЛА - диастолическое ДЛА. Определялось насыщение венозной (SvO2) и
артериальной (SaO2) крови O2. С помощью пакета программ автоматически проводилось
вычисление сердечного выброса (СВ) по методу Фика, сердечного индекса (СИ), ударного
8
объема (УО). Легочное сосудистое сопротивление (ЛСС) и общее ЛСС рассчитывали по
формулам: ДЛАср./МОС и ДЛАср../МОС *80дин.сек.см-5, где МОС- минутный объем
сердца. ОФП проводились с использованием двух вазодилататоров- iNO и в/в ПГЕ1. После
оценки исходных показателей гемодинамики ингаляция NO через маску осуществлялась в
стартовой концентрации 10ррm, с последующим увеличением каждые 5мин. до 20 и 40ррm.
Через 15мин. от начала ингаляции осуществлялась повторная манометрия и оценка СВ. Через
30мин. после окончания ОФП с iNO и контроля показателей гемодинамики ПГЕ1 вводился
в/в в начальной дозе 0,4мг/мл/кг, затем каждые 10мин. доза удваивалась до максимальной 1,6мг/мл/кг. ОФП считалась положительной (ОФП+), если снижение ДЛАср. более чем на
10мм рт. ст. с достижением абсолютной величины≤40мм рт. ст. при отсутствии динамики или
повышении СВ отмечалось при применении хотя бы одного вазодилататора.
Лабораторные методы исследования После 15мин. пребывания пациента в состоянии
покоя в положении лежа осуществлялся забор крови путем пункции локтевой вены в
пробирки с этилендиаминтетраацетатом для получения плазмы, в пробирки без консерванта
для получения сыворотки, в пробирки с Li–гепарином для изучения клеточного иммунитета.
После центрифугирования крови плазму и сыворотку замораживали и хранили при
температуре –70оC до выполнения анализов, кроме предназначенных для исследования
клеточного иммунитета.
Общие методы Общий клинический анализ крови с развернутой формулой выполняли на
гематологическом анализаторе Cell DYE–3700 (Abbott, США), биохимические исследования
проводили на анализаторах Architect C–800 (Abbott, США) и ИЛК 650 (Instrumental laboratory,
США).
Специальные методы Для определения содержания в крови подавляющего большинства
исследованных
нами
биологически
активных
веществ
использовали
метод
иммуноферментного анализа с измерением на спектрофотометре Sunrise (Tecan, Австрия)
при длине волны 450нм.
Показатели ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) Уровень ангиотензина
II (AII) определяли методом иммуноферментного анализа (Peninsula lab. Inc,,США).
Активность ренина плазмы (АРП) и концентрацию альдостерона определяли
радиоиммунологическим методом, с применением наборов Immunotech (Beckman Сoulter,
США). Измерение радиоактивности проб и первичную обработку результатов проводили на
гамма-счетчиках Wizard (Perkin Elmer, США) и CliniGamma 1272 (Wallac, Финляндия).
Показатели симпатоадреналовой системы (САС) Содержание норадреналина (НА) и
адреналина (А) в крови определяли методом высокоэффективной жидкостной
хроматографии. После соответствующей подготовки проводили разделение на хроматографе
c электрохимическим детектором ESA Coulochem III (фирма ESA Biosciences Inc.,США).
Натрийуретические пептиды (НУП) Уровень NT–proBNP в плазме крови определяли
электрохемилюминесцентным методом на анализаторе Elexys (Roсhе, Швейцария). Уровень
NT–proANP в плазме определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с
использованием тест систем Biomedica (Германия).
Показатели функционального состояния эндотелия Определение продуктов метаболизма
NO в сыворотке крови проводилось методом высокоэффективной жидкостной хроматографии
9
(Shimadzu, Япония), уровней тромбоксана (Тх) В2 и 6–кето–простагландина F1α (6–кето–
ПГF1α) - стабильных метаболитов ТхА2 и простациклина- методом твердофазного
иммуноферментного анализа (Assay Designs, США), ЭТ-1- методом твердофазного
иммуноферментного анализа (Biomedica, Германия).
Маркеры воспаления; уровни цитокинов и молекул клеточной адгезии в периферической
крови; показатели клеточного и гуморального иммунитета Исследование уровня
высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ) в сыворотке крови проводили методом
нефелометрии на анализаторе белков крови «Беринг Нефелометр» (BN ProSpec, Dade–Behring
Marburg GmbH, Германия) с использованием реактивов фирмы Dade–Behring. Определение
уровня антител к кардиолипину IgМ и IgG, а также аутоантител класса IgG к нативной и
денатурированной ДНК проводили методом иммуноферментного анализа с использованием
наборов Orgentec Diagnostika GmbH, Германия. Определение уровня интерлейкинов (IL-1α,
IL-6, IL-8, IL-10), интерферона γ (INFγ), фактора некроза опухоли α (TNFα- tumor necrosis
factor α), макрофагального воспалительного протеина α (MIP1- macrophage inflammatory
peptide α), растворимых молекул межклеточной адгезии (sICAM-1-soluble intercellular
adhesion molecule; sVCAM-1- soluble vascular cell adhesion molecule-1) в периферической
крови проводилось методом иммуноферментного анализа наборами реагентов Bender
MedSystems (Австрия). Иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови
проводилось методом проточной цитометрии. Гепаринизированную кровь в объеме 100 мкл
помещали в пробирки для цитометрии с добавлением по 20мкл соответствующих
моноклональных антител (Beckman Coulter, США) с двойной меткой– флюоресцеин–5–
изотиоцианат/фикоэритрин. После 20мин. инкубации при комнатной температуре в
защищенном от света месте пробы помещали в станцию пробоподготовки TQ–Prep (Beckman
Coulter, США). Пробы анализировали на проточном цитометре Cytomics FC 500 (Bekcman
Coulter, США). В результате иммунофенотипирования выделяли субтипы клеток: CD3+
(зрелые
Т–лимфоциты),
CD3+/CD4+
(Т–хелперы/индукторы),
CD3+CD8+
(Т–
цитотоксические лимфоциты), CD3–CD(16+56 (естественные клетки-киллеры), CD19+ (В–
лимфоциты), CD3+CD25+ (активированные Т–лимфоциты), HLA–DR+ (активированные
лимфоциты), CD50+ (лимфоциты, несущие молекулу межклеточной адгезии), CD95+ (Т–
лимфоциты,
несущие
Fas–рецептор)
CD4+/CD8+(иммунорегуляторный
индекс).
Функциональную активность нейтрофилов оценивали по их способности поглощать частицы
латекса в базальных условиях и после стимуляции зимозаном, с подсчетом поглощенных
частиц в 100 нейтрофилах. Определяли фагоцитарную активность нейтрофилов (ФАН)–
процент фагоцитирующих клеток из числа сосчитанных; фагоцитарное число (ФЧ)– среднее
число частиц латекса, поглощенное одним нейтрофилом; фагоцитарный резерв (ФР)–
отношение показателей фагоцитоза при стимуляции зимозаном к аналогичным в базальных
условиях.
Лечение больных с ЛАГ
Применение ингаляционного оксида азота, в/в простагландина Е1 и их комбинации у
больных с ИЛГ В исследование для оценки эффективности и безопасности патогенетической
терапии (iNO или ПГЕ1) включались больные в возрасте>18лет с верифицированным
диагнозом ИЛГ; оценкой гемодинамических параметров по данным КПОС, в течение
10
последних 3мес.; отрицательной ОФП (ОФП-) или ОФП+ при отсутствии улучшения на фоне
терапии антагонистами кальция ФК (ВОЗ) II-IV; стабильным течением ИЛГ на фоне
стандартной терапии в течение последних 3мес. Критериями исключения явились:
возраст<18 лет; другие формы ЛАГ и ЛГ; беременность; лактация; несоблюдение методов
контрацепции женщинами детородного возраста; хроническая обструктивная болезнь легких
(FEV1 <70% от должного), рестриктивные заболевания легких (TLC<70% от должного);
систолическое АД (САД)<90ммрт.ст.; заболевания опорно-двигательного аппарата,
препятствующие проведению Т6МХ; наличие острого воспалительного процесса или
хронические воспалительные заболевания в стадии обострения; наличие системных
признаков воспаления (лейкоцитоз, повышение СОЭ, вчСРБ); изменения лекарственной
терапии в течение последних 3мес.
Таблица 1. Характеристика групп больных с ИЛГ, получавших терапию iNO, ПГЕ1 или
их комбинацией
Показатели
iNO (n=48)
ПГЕ1 (n=46)
iNO +ПГЕ1 (n=28)
Возраст, годы
37,3 ± 9,2
35,72,5
33,4±11,0
Пол: мужчины/ женщины, n,%
10 (20,8%)/ 38 (79,2%)
12 (26,1%)/ 34
6 (21,4%)/ 22 (78,6%)
(73,9%)
Период от дебюта симптомов
до установления диагноза, годы
Длительность ИЛГ, годы
ФК (ВОЗ) II/III/IV n (%)
2,09±0,87
1,89±0,86
1,69±0,79
1,72±0,55
0 (0%)/ 17 (35,4%)/28
(583%)/ 3 (6,3%)
1,69±0,79
7,96±7,31
0 0%)/18(39,1%)/ 24 0 (0%)/ 10 (35,7%)/15
(52,2%)/4 (8,7%)
(53,6%)/ 3(10,7%)
Д6МХ, м
289,8965,22
301,9970,78
363,79100,67
Индекс по Боргу, баллы
3,221,76
3,091,55
3,711,38
ОФП+, %
10 (20,8%)
12 (26,1%)
0 (0%)
В исследование, посвященное изучению эффективности и безопасности iNO, было
включено 48 пациентов с ИЛГ в возрасте 37,3±9,2лет, большинство из них составили
женщины (79,2%). Курсовое лечение в/в ПГЕ1 получили 46 больных с ИЛГ 35,72,5 лет (73%
женщин). Спустя не менее 3мес. после окончания курсовой терапии iNO или ПГЕ1 28
больным с ИЛГ в возрасте 33,36±11,04лет с исходной ОФП-, при ФК II-IV, стабильном
течении заболевания и САД>100мм рт.ст. проводился комбинированный курс лечения iNO и
ПГЕ1 (таблица 1).
У пациентов до начала терапии iNO и/или ПГЕ1 на 21сут. лечения оценивался ФК,
Т6МХ с оценкой индекса по Боргу. ЭхоКГ дополнялась проведением повторной
неинвазивной ОФП. Критерием ОФП+ считалось снижение СДЛА к 15 мин. ингаляции NO в
11
дозе 40 ppm более чем на 20%. Лабораторные исследования проводились исходно и на 21сут.
терапии iNO и/или ПГЕ1 (общий и биохимический анализы крови, определение вчСРБ,
оценка нейрогуморального статуса (показатели эндотелиальной дисфункции (метаболиты
NO; ЭТ-1; ТхВ2 и 6-кето-ПГF1α) в плазме крови; для изучения состояния САС - уровни НА и
А; оценки РААС (АРП; концентрации AII; альдостерона,); НУП (NT-proANP и NT-proBNP).
У всех больных исходно и на 21сут. лечения iNO и/или ПГЕ1 проводились
иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови, оценка функциональной
активности нейтрофилов, показателей гуморального иммунитета (интерлейкины, TNFα,
MIP1, INFγ, растворимые молекулы межклеточной адгезии в периферической крови).
Применение неселективного антагониста рецепторов эндотелина бозентана
В сравнительное исследование с бозентаном было включено 35 пациентов с ИЛГ в возрасте
35,49,5лет, из них 88,6% женщин. Критериями включения были: возраст >18 лет; наличие
ИЛГ; ФК (ВОЗ) II-IV; стабильное течение ИЛГ на фоне стандартной терапии в течение
последних 3мес.; использование методов контрацепции у женщин детородного возраста.
Критериями исключения явились: возраст<18 лет; другие формы ЛАГ и ЛГ; наличие
рецидивирующей ТЭЛА, тромбозов ЛА; беременность; лактация; несоблюдение методов
контрацепции женщинами детородного возраста; хроническая обструктивная болезнь легких
(FEV1<70% от должного); рестриктивные заболевания легких (TLC<70% от должного);
маccа тела<40кг; системная гипотония (САД<85мм.рт.ст.); заболевания опорнодвигательного аппарата, препятствующие проведению Т6МХ; наличие острого
воспалительного процесса или хронические воспалительные заболевания в стадии
обострения; наличие системных признаков воспаления (лейкоцитоз, повышение СОЭ,
вчСРБ); ИБС; креатинин сыворотки крови>125 ммоль/л; анемия (снижение уровня
гемоглобина или гематокрита более чем на 30%, железо сыворотки<10нг/мл); тяжелые
нарушения функции печени (превышение уровня трансаминаз в три раза и более нормы);
изменение проводимой терапии в течение последних 3мес. наблюдения; участие в другом
клиническом исследовании. После проведения клинико-инструментального и лабораторного
обследования к стандартной терапии (антагонисты кальция, антикоагулянты, дезагреганты,
диуретики, сердечные гликозиды) присоединялся бозентан в дозе 62,5мг 2 раза в сутки.
После 4нед. лечения больные рандомизировались методом "конвертов" для
приема
бозентана в прежней дозе - 125мг в сутки (n=18) (группа 1) и 250мг в сутки (n=17) (группа
2). Общая продолжительность участия каждого пациента в исследовании составляла 12нед.
Группы больных были сопоставимы по возрасту и полу, параметрам функционального и
гемодинамического статуса. Для оценки безопасности терапии бозентаном ежемесячно
проводились визиты в клинику для контроля общего состояния и лабораторных показателей
(общий и биохимический анализы крови, тест на беременность). Комплекс лабораторных
исследований, представленных выше при описании терапии
iNO и/или
ПГЕ1,
осуществлялся через 3 и 12нед. от начала терапии. Спустя 12нед. приема препарата больным
было проведено повторное клинико-инструментальное обследование, включающее КПОС.
Статистическая обработка материала проводилась с использованием приложения
Microsoft Excel и пакета статистического анализа данных Statistica 6,1 для Windows (StatSoft
Inc., USA). Количественные переменные описывались числом пациентов, M±m; 25 и 75
процентилями, медианой. Качественные переменные описывались абсолютными и
12
относительными частотами (%). Различия считались статистически значимыми при уровне
ошибки p<0,05. Использовались методы статистического анализа: 2-критерий Пирсона
(анализ таблиц сопряженности), t-критерий Стьюдента, критерий Шефе множественных
сравнений (сравнение более чем двух групп), непараметрические тесты (U-тест по методу
Манна и Уитни, H-тест по Крускалу и Уоллису). Для выявления взаимосвязи между
отдельными показателями вычислялся ранговый коэффициент корреляции Спирмана.
Кривые выживаемости рассчитывались методом Каплана-Мейера. Сравнение выживаемости
проводилось по критерию логарифма рангов и критерию Вилкоксона-Гехана. Для
статистического моделирования
использовалась многомерная пошаговая регрессия и
регрессионная модель Кокса пропорционального риска. Регрессионная модель Кокса
пропорционального риска использовалась для проверки независимых влияний переменных
на риски.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Клиническое течение идиопатической легочной гипертензии
Особенности клинического течения ИЛГ изучались в 2-х группах больных,
наблюдаемых в НИИ Кардиологии им. А.Л. Мясникова в течение двух 10-летий за период с
1991 до 2010гг. Больные с диагнозом, установленным после 2000г., оказались достоверно
моложе (таблица 2). Большинство в обеих группах составляли женщины. В последние годы
преобладание женщин стало более отчетливым: соотношение женщины/мужчины заметно
увеличилось: с 4,4:1 до 6,5:1. Период от дебюта симптомов до установления диагноза не
изменился и составляет в среднем 2 года.
Таблица 2. Характеристика групп больных с ИЛГ
Показатели
1991-2000гг.
р
2001-2010гг.
Возраст, годы
35,712,52
31,1615,92
Пол, м/ж (n, %)
19 (18,4%)/84 (81,6%)
13 (13,5%) 83 (86,5%) >0,05
Длительность симптомов
до 2,1 [0,7;3,2]
<0,05
2,0 [0,8;3,0]
>0,05
верификации ИЛГ, годы
Длительность ИЛГ, годы
1,3 [0,4;3,0]
0,9 [0,3; 2,0]
>0,05
ФК
2,790,89
2,750,65
>0,05
Для решения задачи прогнозирования характера клинического течения ИЛГ с
использованием модели пропорциональных рисков по Коксу проводился поиск предикторов
развития
неблагоприятного
исхода
и
прогрессирования
заболевания-
факторов,
определяющих ФК к 6мес. наблюдения. При отсутствии значимой динамики исходных
13
клинико-гемодинамических параметров у больных с ИЛГ на момент верификации диагноза в
результате терапии наблюдается значительное улучшение прогноза. Медиана выживаемости
в последние годы увеличилась с 7,1 до 12,6 лет (р=0,04) (рисунок 2).
Кумулятивная доля выживших
(Каплан-Мейер)
Заверш.
Цензурир.
Кумулятивная доля выживших
1,0
ИЛГ 2001-2010
ИЛГ 2001
1991-2000
0,9
Медиана
12,6лет
0,8
0,7
0,6
0,5
Медиана
7,1 лет
0,4
p=0,04
0,3
43,3%
0,2
0,1
0
5
10
15
21,9%
25
20
30
Продолжительность жизни
Рисунок 2. Выживаемость больных с ИЛГ в период 1991-2000гг. и 2001-2010гг.
В таблице 3 представлены итоги регрессии для зависимой переменной - длительности
жизни больных с ИЛГ. В модель Кокса было включено 4 параметра в качестве независимых
прогностических факторов для оценки риска наступления фатального исхода больного с
ИЛГ в течение среднего периода 6,2 года.
Таблица 3. Оценка относительного риска
развития неблагоприятного исхода:
Коэффициент
регрессии
β
Отношение
рисков
P
95% нижний
уровень ДИ
95% верхний
уровень ДИ
0,1044
1,110024
0,06
0,994411
1,239079
ФКисх
0,66279
1,940080
0,09
0,884423
4,255782
СВисх.
-0,5199
0,594603
0,08
0,331270
1,067267
ХОФП
-0,8498
0,427510
0,04
0,183040
0,998495
Время от
дебюта до
установления
диагноза
r2= 0,72 (p<,000001)
• Формула 1:
Риск развития неблагоприятного исхода =
= 0,104хt + 0,663хФКисх.- 0,519х СВ - 0,849х ХОФП=…
Положительный знак коэффициента регрессии указывает на более высокий риск
смерти, прогноз тем хуже, чем больше коэффициент дисперсии. Отрицательный
коэффициент регрессии свидетельствует об улучшении прогноза. При большем ФК на
момент верификации диагноза выживаемость была ниже у больных с большей
длительностью времени от дебюта клинических симптомов до установления диагноза.
14
Наличие ОФП+ и сохранного СВ являлись положительными предикторами прогноза.
Множественный коэффициент детерминации составил 0,72 (p<0,000001), что указывает на
достаточную точность полученной модели. При использовании факторов, входящих в
модель Кокса, было создано прогностическое уравнение. Рассчитанная величина прогноза
соответствует вероятности наступления неблагоприятного исхода у пациентов с ИЛГ. Риск
развития неблагоприятного исхода можно рассчитать по формуле 1 с кодировкой
результата ОФП 0 при ОФП-; 1- при ОФП+; 2- при положительной ОФП с двумя
вазодилататорами (ОФП++). Величина <0,35 соответствует низкому; 0,36-0,55 - умеренному;
>0,56- высокому риску развития неблагоприятного исхода. Результат
ОФП
оказался
предиктором развития неблагоприятного исхода и прогрессирования болезни.
На рисунке 3 показано, что эффективность лечения больных с ИЛГ была
максимальной в случае ОФП++. В этой группе к 6мес. лечения половина больных достигли
ФК I. В случае ОФП+ при снижении % больных с ФК III значительно снизился к 6мес.
терапии с 45,5 до 27,3% за счет увеличения доли больных с ФК I до 36,8%. Только при
ОФП- исходно присутствовала подгруппа больных с ФК IV (27,3%), которая уменьшилась
до 13,2%, прирост % больных с ФК II составил 13,5%.
27,3%
9,1%
ОФП (-)
13,2%7,6%
22,6%
6мес.
56,6%
60%
18,2%
37,9%
ОФП (+)
27,3%
36,4%
45,5%
17,9
10,7
71,4%
Рисунок
3.
6мес.
ОФП (++)
6мес.
36,4%
36,4%
ФК
ФК
ФК
ФК
7,1%
42,9%
Динамика функционального класса у
в зависимости от результатов ОФП
I
II
III
IV
50%
больных
с
ИЛГ
У больных с ОФП+ медиана выживаемости не достигалась, при ОФП- она составила
7,5 лет (рисунок 4). При разделении больных с ИЛГ в зависимости от наличия резерва
вазодилатации на один или оба вазодилататора выяснилось, что при ОФП++, выживаемость
составила 91%, медиана выживаемости не достигалась. При наличии ОФП- наблюдалась
достоверно худшая выживаемость в течение периода наблюдения, в среднем, 6,2 года
(p<0,001).
15
Кумулятивная доля выживших
(Каплан-Мейер)
Заверш.
Цензурир.
1,0
Кумулятивная доля выживших
от момента верификации
диагноза
0,8
n=56
0,6
73,4%
ОФ ПОФ П+
n=39
медиана 7,5
медиана не достигается
0,4
р=0,0001
0,2
0,0
0
5
10
15
20
25
30
Продолжительность жизни
Рисунок 4. Выживаемость больных с ИЛГ в зависимости
от результата пробы на вазореактивность
В результате пошагового поиска создана итоговая таблица регрессии для зависимой
переменной- ФК к 6мес. наблюдения (таблица 4). Множественный коэффициент
детерминации составил 0,68 (p<0,000001), что указывает на достаточную точность
полученной модели. При использовании факторов, входящих в модель Кокса создано
прогностическое уравнение (формула 2). Рассчитанная величина соответствует ФК к 6мес.
наблюдения.
Таблица 4. Итоги регрессии для зависимой переменной: ФК6мес.
Показатель
Коэффициент
регрессии β
Отношение
рисков
p
ФКисх
СДЛАисх
Дистанция в
Т6МХисх
Площадь
ППисх
ОФП cod
Боргисх
0,1614
0,0066
-0,0022
0,154199
0,002481
0,001001
0,062873
0,098224
0,081537
0,0188
0,011323
0,049595
-0,1438
0,0501
0,082608
0,041801
0,085375
0,233746
r2= 0,68 (p<,000001)
Формула 2: ФК6мес.= 1,53 + 0,007хСДЛА - 0,002xD + 0,05х ИБ - 0,14хХофп +
+ 0,02хSПП + 0,16х ФКисх.=
СДЛА – исходное систолическое давление в легочной артерии по данным КПОС
D – дистанция в тесте 6-МХ
ИБ – индекс по Боргу
Хофп- коэффициент ОФП (ОФП)-=0, (ОФП+)=1, (ОФП++)=2
SПП – площадь правого предсердия по данным ЭхоКГ
ФКисх. – функциональный класс на момент установления диагноза
,
16
Острая фармакологическая проба у больных с ИЛГ
ОФП с iNO во время КПОС (40ppm) была проведена 131 пациенту с ИЛГ. У 37 из них NO
явился единственным препаратом для оценки ОФП. У 94 больных использовался первым
при последовательном тестировании. ОФП+ определялась у 51 (38,9%) больного: при
достаточном снижении ДЛАср., прирост СВ отмечался у 18 (35,3%) больных. При сравнении
исходных гемодинамических параметров в группах с ОФП- отмечались более высокие
уровни СДЛА, ДДЛА, среднее ДЛА, ЛСС и более низкий СВ (таблица 5).
Таблица 5 . Результаты ОФП с ингаляционным оксидом азота
Больные ИЛГ с ОФП+ (n=51)
Больные ИЛГ с ОФП- (n=80)
Параметры
исходно
результат
исходно
результат
СДЛА, мм рт.ст.
80,14±15,53
63,39±12,30
101,41±24,88 ≠
94,52±18,75
**
ДДЛА, мм рт.ст.
34,41±8,79
24,0±11,1 *
47,17±14,34 ≠
42,24±11,12
ДЛАср, мм рт.ст.
51,22±9,05
39,62±18.1 **
66,21±17,99 ≠
58,97±10,25
919,99±502,56
702,87±352,2
**
1439,94±667,16
≠
1320,21±667,16
СВ, л/мин
4,13±1,05
4,51±1,2 *
3,11±0,86 ≠
3,07±0,55
ЧСС, уд./мин.
77,51±8,92
78,30±9,12
86,19±12,55
≠
87,39±14,20
САД, мм рт.ст.
105,913,3
103,2±11,7
100,1010,35 ≠
98,84±10,73
ДАД, мм рт.ст.
71,86,8
70,67,9
68,857,81
66,616,98
ЛСС, динxсекx см
-5
* p < 0.05, ** p < 0.01- по сравнению с исходным; ≠ p < 0.001 - по сравнению с группой ОФП+
Больные ИЛГ с ОФП+ характеризовалась меньшей ЧСС в покое и достоверно более
высоким уровнем САД при сопоставимой величине ДАД. При проведении ОФП с iNO в
группе с ОФП+ отмечалось существенное снижение СДЛА на 22,8%, в то время как в группе
с ОФП- лишь на 6,3%, ДДЛА- на 29,2% и 10,5%. Снижение среднего ДЛА (ДЛАср.) у
больных с ОФП+ и ОФП– составило 22,7% и 10,4%. ЛСС в среднем практически не
изменилось у больных с отсутствием резерва вазореактивности -2,3%, в то время как в
группе с ОФП+ снизилось на 23,6%. У больных с положительной и отрицательной ОФП
наблюдались разнонаправленные изменения СВ. Достоверной динамики ЧСС и АД на фоне
iNO в среднем по группе не наблюдалось. Переносимость ОФП с iNO была хорошей.
Головная боль отмечалась у 2 больных (1,5%), дискомфорт в области сердца- у 2 больных
(1,5%), что не потребовало отмены ингаляции ни у одного пациента.
17
ОФП с в/в ПГЕ1 в дозе 40мкг во время КПОС была проведена 41 пациенту с ИЛГ, у
которых препарат оказался единственным для оценки вазореактивности. ОФП+
определялась у 13 (31,7%) больных, при этом прирост СВ при достаточном снижении
среднего ДЛА отмечался лишь у 4 из них (30,7%). При ОФП+ применение ПГЕ1 позволило
достичь достоверного снижения СДЛА, ДДЛА, ДЛАср. (р<0,05) на 22,7%, 27,4% и 20,4%
соответственно (рисунок 5). При отсутствии резерва вазореактивности значимой динамики
ДЛА не отмечалось: снижение СДЛА, ДДЛА и ДЛАср. составило в среднем 3,3%, 1,4%,
3,4%. При корреляционном анализе степень снижения ДЛАср. на фоне в/в введения ПГЕ1 не
зависела от исходного уровня среднего ДЛА.
На фоне ПГЕ1 при ОФП+ существенно снижалась и величина ЛСС (- 12,8%) в отличие
от -4,8% в группе с ОФП-. Динамика СВ была положительной в группе ОФП+ с приростом
его величины в среднем на 2,8%. При ОФП- снижение СВ составило -2,5%. Из побочных
реакций наиболее часто отмечалась гиперемия лица (n=18, 43,9%). В период инфузии ПГЕ1
достоверной динамики ЧСС в среднем по группе не отмечалось. В обеих группах
наблюдалось существенное снижение САД, в то время как ДАД значимо снижалось только в
группе ОФП-, что указывает на отчетливое влияние препарата на системное АД.
5
2,8
0
СДЛА
ДДЛА
-1,4
ДЛАср.
-3,3
-5
ЛСС
СВ
-2,5
-3,4
-4,8
-10
-12,8
-15
ОФП+
-20
ОФП-
-20,4
-22,7
-25
-27,4
-30
Рисунок 5. Результаты ОФП с простагландином Е1
Ни у одного пациента не возникало выраженной системной гипотонии и тахикардии,
потребовавших прекращения инфузии или снижения скорости введения препарата.
ОФП с последовательным применением iNO и
ПГЕ1 При применении двух
вазодилататоров всем больным первым назначался iNO. К 15мин. ингаляции отмечалось
существенное снижение СДЛА на -13,7 мм рт.ст. и ДЛАср. на 8,5 мм рт.ст., а также ЛСС на
22,1%. К началу в/в инфузии ПГЕ1 параметры гемодинамики существенно не отличались от
исходных. К 30мин. в/в введения ПГЕ1 снижение СДЛА составило -7,3 мм рт.ст., что было
достоверно меньше по сравнению с динамикой, достигнутой в результате применения iNO.
∆ДДЛА и ДЛАср. при применении iNO и ПГЕ1 было сопоставимым (рисунок 6).
18
0
∆СДЛА_NO
∆СДЛА_ПГЕ1
∆ДДЛА_NO
∆ДДЛА_ПГЕ1
∆ДЛАср._NO
∆ДЛАср._ПГЕ1
-1,1
-2
-2,3
-4
-3,5
-4,3
-6
-7,1
-8
-7
-7,3
ОФП+
-8,5
-10
-9,7
-10,1
ОФП-10,2
-12
-14
*p<0,05
по сравнению с ПГЕ1
*
-13,7
ОФП+ : 39 (41,5%). больных
ОФП++: 28 (29,8%) больных
-16
Рисунок 6. Динамика давления в легочной артерии во время острой пробы с с двумя
вазодилататорами- iNO и ПГЕ1
В результате прирост СВ оказался несколько выше при ингаляции NO. Переносимость
ОФП при последовательном применении препаратов была хорошей. iNO не вызывал
побочных эффектов. В/в инфузия ПГЕ1 у 2 больных (2,1%) сопровождалась появлением
гиперемии лица и головной боли, что не потребовало отмены или снижения скорости
введения. При применении iNO существенной динамики ЧСС и АД не наблюдалось.
Назначение ПГЕ1 сопровождалось достоверным снижением САД (-3,7мм рт.ст.), что не
приводило к появлению клинических проявлений гипотонии и не требовало прекращения
ОФП.
Клинико-гемодинамический профиль больных с ИЛГ в зависимости от результата
острой фармакологической пробы
При сравнении трех групп больных с ОФП-, ОФП+ и ОФП++ последняя группа имела
наиболее благоприятный функциональный профиль: наибольший % больных с ФК II
(71,4%) в сочетании с наименьшей долей больных с ФК III (17,9%). Ни один больной ИЛГ с
ОФП++ не относился к ФК IV (рисунок 7). В группе ОФП+ Д6МХ оказалась достоверно
больше (433,9м по сравнению с 320м), а индекс по Боргу, в среднем, достоверно меньше (2,6
балла по сравнению с 4,2 балла).
19
100%
17,9
90%
27,3
80%
* p<0,001
45,5
70%
60%
50%
71,4
60
40%
ФК
ФК
ФК
ФК
36,4
IV
III
II
I
30%
20%
10%
9,1
3,6
18,2
ОФП (-)
ОФП (+)
0%
Д6МХ,м
320,04 108,19
433,94 77,89
Индекс по Боргу,
баллы
4,25 1,86
2,59 1,46
10,7
ОФП (++)
***
***
Рисунок.7. Функциональный статус больных с ИЛГ
в зависимости от результатов ОФП
При помощи ROC-анализа выявлено собственное критическое значение показателя
дистанции в Т6МХ, разделяющее больных в зависимости от наличия или отсутствия резерва
вазодилатации. Таким значением оказалась величина 400м с чувствительностью 94% и
специфичностью
87%
(рисунок
8).
Площадь
под
кривой
составила
0,98.
ROC Curve
1,0
,8
чувствительность
94% и
специфичность
87%.
Sensitivity
,5
,3
>401 ОФП(+)
<400м ОФП(-)
0,0
0,0
,3
,5
1 - Spec if ic ity
Площадь
,8
Стандартная
Diag onal seg ments
are produced
ties.
под
кривой by ошибка
0,978
0,011
1,0
Нижний
уровень ДИ
Верхний
уровень ДИ
0,957
0,999
Рисунок 8. ROC-кривые чувствительности и специфичности дистанции в тесте 6-МХ в
выявлении больных с ОФП+
По данным ЭхоКГ группа с ОФП- имела достоверно большее повышение СДЛА,
характеризовалась наличием более выраженной дилатации и гипертрофии ПЖ, меньшими
размерами левого желудочка (таблица 6). По данным рентгенографии органов грудной
клетки группа с ОФП- имела достоверно больший кардиоторакальный индекс.
При
проведении инвазивного исследования удалось выявить существенные различия между
группами с ОФП- и ОФП+ практически по всем измеренным и расчетным показателям.
20
Таблица 6. Характеристика больных ИЛГ в зависимости от результата ОФП
Параметры
Больные с ИЛГ
р
ОФП- (n= 80)
ОФП+ (n=51)
Возраст, годы
36,46±11,55
33,94±9,48
НД
Пол, м/ж
16/ 64 20%/ 80%
4/ 47 7,8%/ 92,2%
0,049
Д6МХ,м
320,04±108,19
433,94±77,89
0,0000001
Индекс по Боргу, баллы
4,25±1,86
2,59±1,46
0,0000005
ЧСС, уд./мин.
86,19±12,55
77,51±8,92
0,00003
Рентгенография органов
грудной клетки:
Кардиоторакальный индекс, %
52,92±5,28
50,39±3,42
0,006
ЭхоКГ: Переднезадний размер
ПЖ, см
4,29±0,92
3,64±0,75
0,00005
Толщина передней стенки ПЖ,см
0,78±0,19
0,71±0,18
0,04
КДРЛЖ,см
3,73±0,51
4,37±0,39
0,0000001
СДЛА, мм рт.ст.
102,11±25,99
80,14±22,25
0,000003
КПОС: СДЛА, мм рт.ст.
101,41±24,88
80,14±15,53
0,000001
ДДЛА, мм рт.ст.
47,17±14,34
34,41±8,79
0,0000002
Среднее ДЛА, мм рт.ст.
66,21±17,99
51,22±9,05
0,0000008
Среднее ДПП., мм рт.ст.
11,07±5,23
5,98±3,16
0,0000004
ДЗЛА, мм рт.ст.
7,78±3,73
5,43±2,75
0,0001
СИ, л/мин/м
1,85±0,46
2,46±0,57
0,0000001
УО, мл
41,71±14,27
59,14±15,86
0,0000008
ЛСС, дин x сек x см
1439,94±667,16
935,51±479,55
0,000008
SaO2, %
93,63±5,99
97,09±2,55
0,0001
Svo2, %
58,31±9,34
67,62±7,93
0,0000009
2
-5
При сравнительном анализе результатов лабораторных тестов больные с ОФП- имели
более высокие уровни гемоглобина, гематокрита и тромбоцитов, повышенные уровней Д21
димера и фибриногена, а также низкий антитромбин III; повышенные уровни общего
билирубина, трансаминаз, мочевой кислоты.
При оценке показателей нейрогуморального статуса независимо от результата ОФП у
больных с ИЛГ обнаруживались повышенные по сравнению с контрольными уровни ТхВ2,
НА, NT–proBNP, АII и альдостерона. Отсутствие резерва вазодилатации обнаруживалось у
больных ИЛГ со сниженными уровнями метаболитов простациклина и NO, выраженной
активацией РААС и НУП (таблица 7).
.
Таблица 7. Показатели нейрогуморального статуса у больных с
ИЛГ в зависимости от
результата ОФП
Показатели
Больные с ИЛГ
р
Группа контроля
(ОФП-vs
ОФП+)
ОФП+ (n=41)
ОФП- (n= 39)
Тромбоксан В2, пг/мл
486,52±368,56***
605,41±405,95***
6-кето-ПгF1, пг/мл
452,0
946,0]
NO, пг/мл
54,27±24,81
37,59±10,52
0,00002
ЭT-1, фмоль/л
0,64 [0,43; 1,55]
1,18[0,56; 1,72] *
0,054
0,18[0,04;4,1]
Норадреналин.пг/мл
432,42±356,24
**
655,23±432,75 **
0,003
139,96±59,10
Адреналин,пг/мл
65,0±75,73
42,28±33,79 *
>0,05
69,35±31,02
NT–proАNP, пг/мл
1,09±0,12
4,59±3,13 **
0,00006
0,8  0,3
NT–proBNP, пг/мл
205,3 [118,0;
931,0] ***
2345,0 [504,0;
2787,0] ***
0,00003
35,9 [17;7;
69,1]
Активность ренина,
нг/мл/час
1,96 [1,05; 5,35]
2,70 [0,27; 7,0] **
0,0009
1,2 [0,3; 3,7]
AII. нг/мл
19,66±15,31 ***
32,75±13,56 ***
0,0001
1,16±0,76
Альдостерон пг/мл
254,39±187,57 *
504,12±700,19 **
0,03
[217,4; 99,67[78,10;
397,60] *
>0,05
33,12±10,12
0,03
46,9 [22,8; 113,9]
44,98±14,67
162,42±73,48
*p<0,05; ** p<0,01; *** p<0,001- по сравнению с контролем
При наличии ОФП+ у больных ИЛГ имелись нормальные уровни 6-кето-ПГF1 и NO,
а также чаще определялись уровни АРП, не превышающие контрольные. Концентрация ЭТ-1
в среднем превысила контрольные значения, а уровни А были ниже нормы только у группе с
ОФП-.
Лекарственная терапия ингаляционным NO, простагландином Е1 и их комбинацией
Исходно группы моно- и комбинированной терапии ингаляционным NO, ПГЕ1 и их
22
комбинацией не различались по ФК. К 21 дню терапии NO число больных, имевших исходно
ФК III, значительно снизилось с 58,3% до 39,5% (рисунок 9 ). ФК IV сохранялся у 2,1%.
Число больных с ФК II увеличилось с 35,4% до 52,1%. У 6,3% больных на фоне терапии iNO
клинические симптомы появлялись только при выполнении чрезмерных физических нагрузок
(ФК I).
2,1
6,3
39,5
52,1
iNO
6,3%
2,1%
% больных
26,1
35,4
58,3%
6,6%
ПГЕ1
65,2%
39,3
iNO
+
ПГЕ1
25
35,7
ФК I
ФК II
ФК III
ФК IV
Рисунок 9. Динамика ФК у больных с ИЛГ
на фоне терапии iNO, ПГЕ1 и их комбинации
В результате терапии ПГЕ1 ФК IV сохранился к 21 дню только у 2,1% больных. Число
больных с ФК III уменьшилось до 26,1%, с ФК II увеличилось до 65,2%. У 6,6% больных на
фоне терапии ПГЕ1 клинические симптомы появлялись только при выполнении чрезмерных
физических нагрузок. Комбинированная терапия iNO и ПГЕ1 приводила к позитивным
изменениям ФК. У каждого четвертого больного (25%) к 21дню назначения ПГЕ1 и iNO ФК
оценивался как I. Ни 1 больной к 21 дню терапии не испытывал клинических симптомов в
покое. Число больных с ФК III уменьшилось с 53,6% до 35,7%. Применение комбинации
двух препаратов патогенетического воздействия - iNO и ПГЕ1 позволило достичь
наибольшего прироста Д6МХ по сравнению с режимами монотерапии (+54,5м) (р<0,05)
(рисунок 10 ). Динамика Д6МХ к 21 дню лечения при назначении различных видов
монотерапии не различалась (+30,5м и +34,2м при назначении iNO и ПГЕ1 соответственно).
Величина СДЛА к 21 дню терапии iNO в среднем по группе достоверно снизилось на 5,3мм
рт.ст., что оказалось несколько меньше по сравнению с курсом ПГЕ1 (-7,1 мм рт.ст.,
р=0,052). При этом размеры правого предсердия, ПЖ, ЛА, толщина миокарда ПЖ
существенно не изменились, что связано с небольшой длительностью курса. ∆СДЛА при
применении комбинации ПГЕ1 и iNO - 11,4 мм рт.ст. достоверно превысила таковую при
назначении монотерапии одним из указанных препаратов.
23
СДЛА, мм рт.ст.
0
432,6
iNO+
ПГЕ1
363,8
р = 0,001
+ 54,5 м
р = 0,001
-2
-4
336,1
ПГЕ1
301,9
р < 0,001
+ 34,2 м
-6
-8
321,5 р < 0,01
iNO
289,9
*
iNO
-7,1
*
ПГЕ1
+ 30,5 м
-10
21сутки
Исходно
-5,3
-11,4
iNO+
ПГЕ1
-12
* з<0,05 по сравнению с iNO+ПГЕ1
Рисунок 10. Динамика дистанции в Т6МХ и уровня СДЛА по данным допплерЭхоКГ
на фоне терапии iNO, ПГЕ1 и их комбинации
Применение комбинированной терапии iNO и ПГЕ1 у больных с ИЛГ сопровождалось
отчетливой динамикой уровней гормонов РААС в виде значительного снижения уровней А II
и альдостерона, достоверно большем снижении НА, ТхВ2 (таблица 8). Прирост А и
метаболитов NO к 21 дню лечения при применении комбинации двух препаратов был
существенно больше по сравнению с группами монотерапии. Комбинированная терапия
приводила к наибольшей динамике NT–proАNP. В то же время при совместном назначении
iNO и в/в ПГЕ1, а также курсовой монотерапии iNO или в/в ПГЕ1, динамика NT–proВNP, 6кето-ПUF1 и ЭТ-1 была сопоставимой.
При оценке влияния монотерапии iNO или ПГЕ1 и их комбинации на уровни
провоспалительных цитокинов выяснилось, что снижение IL-8 и 10 было сопоставимым при
различных режимах терапии (таблица 9). При монотерапии NO и его сочетании с ПГЕ1
достигалось сравнимое снижение IL-6 и MIP. ∆TNFα и ∆sICAM были наибольшими при
применении комбинации препаратов по сравнению с монотерапией iNO. Достоверное
повышение INFγ отмечалось только при монотерапии ПГЕ1. Динамика sVCAM была
разнонаправленной в трех исследованных режимах лечения при отсутствии статистически
значимых различий: при применении монотерапии iNO наблюдался некоторый прирост на
12,99 нг/мл, при монотерапии ПГЕ1 и его комбинации с iNO- снижение на 82,85 и 33,5 нг/мл
соответственно.
24
Таблица 8. Показатели нейрогуморального статуса у больных с ИЛГ на фоне курсовой терапии ингаляционным оксидом азота,
простагландином Е1 и их комбинацией
ТхВ2,
пг/мл
6-кетоПГF1,пг/мл
NO,
ЭT-1,
пг/мл
фмоль/л
Норадреналин, пг/мл
Адрена NT–
proАNP,
лин,
пг/мл
Исходно до
курса
NO
21сут
iNO
Исходно до
курса
ПГЕ1
21сут
ПГЕ1
Исходно до
курса
2
NO+ПГЕ1
NT–proBNP,
Активность
пг/мл
AII,
ренина,
нг/мл/ч
нг/мл
пг/мл
пг/мл
243,2±
150,5 *
143,9
[93,0; 287,3]
48,3±
29,6
1,0 [0,4;
1,6] *
389,5[247,2;
610,4] ***
33,4±
23,3 *
4,3±0,3
*
141,0[33,5;
350,0] **
0,31[0,26
; 5,35]
25,9]***
202,2 [38,6;
352,1]] **
231,9±
168,6* #
267,4 [153,6; 69,7±
510,0]#*
44,7#*
1,0 [0,5;
1,6] *
239,3 [145,0;
383,5] ###*
50,4±
42,4 #
3,4±0,6
94,9 [26,6;
115,0] *
0,30[0,24
; 5,15]
1,0 [0,3;
2,4] #
141,8[125,3;
151,4]
220,3±
93,4 **
265,0[148,6
0; 492,40] *
36,7±
0,96 [0,6;
1,6] *
45,7±
37,3 *
0,40,2
11,6
334,7[240,4;
485,2] **
115,3[46,2;
211,0] *
1,3 [0,25;
5,75]
6,0[1,3;
22,4] **
214,5 [45,9;
344,0]] **
166,6±
84,6### *
236,4[151,7;
364,4] *
40,9
±21,2
1,0 [0,5;
1,4] *
338, 8 [192,5;
390,0] ## *
53,3±
24,9
0,31
0,19
62,9 [29,6;
168,0]
0,98[0,21
;3,85]
4,2[1,6;
16,3] *
191,3 [48,3;
352,8]] *
0,82[0,34 5,1 [1,0;
; 5,65]
22,9 22,9] ***
212,8 [88,6;
377,5]] ***
0,7 [0,2; 1,2 [0,2;
5,6]
2,0] #
120,2 [58,6;
152,1]] #
308,3±
264,6 *
207,7[112,0; 46,9±
234,4] *
28,3
1,2 [0,9;
1,8]
337,9 [261,5;
516,8] ***
35,3±
22,9 *
21сут
312,5±
iNO+ПГЕ1 275,9 ##*
305,7[214,4; 71,9±
396,3] 5#* 57,6 #*
1,1 [0,7;
1,8] *
238,8[172,5;
316,5] ## *
62,2±
33,1 ##
0,6±
0,3 #
84,8 [25,1;
124,0] ##*
0,18[0,04;
4,1]
194,9
[92,2;432,4]
69,4±
31,0
0,8
0,3
35,9 [17;7;
69,1]
Группа
контроля
Альдостерон,
33,1±
10,1
46,9 [22,8;
113,9]
44,9
±14,7
* р<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001 - по сравнению с контролем
25
2,6± 141,0 [32,0;
0,3 ** 201,0] **
1,2 [0,3;
3,7]
7,1 [1,0;
1,1[0,2;
2,4]
154,6[112/7;2
08,7]
# p<0,05, ## p<0,01, ### р<0,001 по сравнению с исходным
Таблица 9. Показатели гуморального иммунитета у больных с ИЛГ на фоне терапии ингаляционным оксидом азота,
простагландином Е1 и их комбинацией
IL–1β,
пг/мл
Исходно до
курса NO
21 день
iNO
2,1±
1,4
IL–6,
пг/мл
IL–8,
пг/мл
6,5±3,9* 8,4
**
[6,1;15,8]
1,6
[0,9; 2,2]
22,0±3,7
***
MIP1,
пг/мл
24,0± 17,7
**
19,6±3,9### 16,0± 11,6
**
**
sICAM, нг/мл
sVCAM, нг/мл
1,5 [1,1; 2,7]
**
364,1± 76,4
***
1043,9± 512,3**
1,7 [1,0; 3,8] *
360,8± 56,0 **
1001,9± 611,2 **
INFγ, пг/мл
3,1±
1,7###
Исходно до
курса ПГЕ1
1,6±
1,3
3,5±1,8
*
7,0 [3,8;
12,7]
1,3 [0,8;
2,0]
20,1±2,9
***
18,7± 13,0
***
1,8[0,7; 4,1] *
364,11±76,34 ***
1043,9± 512,3 **
21сут ПГЕ1
1,3± 0,8
3,0±1,9
##
5,5[2,9;
8,6] ###
0,9 [0,4;
1,8] ##
14,9±10,1##
# **
16,9± 12,7
**
3,0 [1,8; 4,1] #
360,80± 56,03**
1001,9± 611,2 **
Исходно до
курса
NO+ПГЕ1
2,02±
1,31
6,7±
2,7***
8,5 [3,7;
10,6]
1,0 [0,5;
1,7]
22,9±
13,7±7,3
21сут
iNO+ПГЕ1
0,9±0,5#
##
2,1±1,2#
5,7[2,4;
8,3]##
1,0 [0,44;
1,49]
1,8±1,2
2,9±1,3
8,1 [6,6;
9;1]
0,5 [0,4;
1,7]
* р<0,05, ** p<0,01,
1,2 [0,9;2,0]
TNFα,
пг/мл
1,6±
1,2###
Группа
контроля
5,6[4,1;
9,4] ###
IL–10,
пг/мл
4,2**
21,7±5,4
##**
5,2±1,4
*** p<0,001 - по сравнению с контролем
26
**
12,1±
74,0 **
363,6±
1,8 [1,4;
1,9] **
44,9 ***
1,9[1,8;
2,5] **
351,02±
52,66 *
1,6±1,2
996,0±423,2**
235,1±77,5
995,15±
512,27**
734,2±126,8
4,9 [3,4;7,4]
# p<0,05, ## p<0,01, ### р<0,001 по сравнению с исходным
Применение неселективного антагониста рецепторов эндотелина
бозентана у
больных с ИЛГ
Все больные с ИЛГ, включенные в исследование с бозентаном, завершили 12нед.
период наблюдения без клинического ухудшения. Позитивная динамика ФК показана на
рисунке 11.
100
2,9
17,1
31,4
80
60
45,8
45,7
40
%
20
37,1
20
0
исходно
ФК IV
Группа 1 (125мг):
Группа 2 (250мг):
неделя 12
ФК III
2,78 0,5
2,81 0,5
2,06 0,3
1,93 0,3
ФК II
ФК I
(p<0,05)
(p<0,05)
Рисунок 11 . Динамика ФК у больных с ИЛГ в результате лечения бозентаном
Увеличение Д6МХ к 3нед. лечения бозентаном 125мг в сутки (р<0,01) сопровождалось
снижением индекса одышки по Боргу (р<0,05) (рисунок 12).
402,8
250 мг/сут
+ 46,4 м
367,5р = 0,031
349,8
420,7
125 мг/сут
399,8
р < 0,022
+ 52,9м
374,3
411,8
Все
пациенты
384,9 р < 0,015
+ 50,1 м
361,7
12нед.
Рисунок
12.
Динамика
на фоне терапии бозентаном
27
3нед.
дистанции
Исходно
в
Т6МХ
К 12нед. в целом по группе наблюдалось дальнейшее улучшение функциональных
способностей больных: прирост Д6МХ по сравнению с исходным составил +50,1м. При
выполнении Т6МХ наблюдалось существенное уменьшение индекса по Боргу (р<0,05).
Прирост Д6МХ в группе 1 оказался несколько выше (на 6,5м), чем у больных, получавших
полную дозу препарата: +52,9м и +46,4м соответственно. В обеих группах наблюдалось
значительное снижение выраженности одышки по шкале Борга (p<0,05). У больных с ИЛГ в
результате терапии бозентаном в течение 12нед. отмечалось существенное снижение
среднего ДЛА, ЛСС, повышение СИ и SаO2 (таблица 10). Некоторое увеличение ДЗЛА
происходило в пределах нормальных значений. Достоверной динамики ДППср. и SvO2 в
результате терапии бозентаном отмечено не было. В группе 1 достоверного снижения СДЛА,
среднего ДЛА выявлено не было в отличие от больных, получавших бозентан 250мг в сутки
(рисунок 13). В группе 1 наблюдался достоверный прирост СВ и СИ (p<0,05), улучшение
SaO2 (p<0,05) в отличие от группы 2, в которой значимой динамики этих показателей не
наблюдалось. При анализе гемодинамических параметров на фоне терапии бозентаном в
-
обеих группах лечения отмечалась достоверная динамика ЛСС (-504,4 и -419,1 динxсек x см
5
-5
), ОЛСС(-482,2 и -332,9дин×сек/м2/см ), повышение УО (+20,5 и 14,8мл).
Бозентан 125 мг/сут.
Бозентан 250 мг/сут.
100
100
94,7
95,1
93,1
СВ: +1,2 0,6 л/мин (p<0,05)
80
СИ: +0,750,13 л/мин/м (p<0,05)
SaO2: +3,4% (p<0,05)
80
*
2
60
61,5
82,8
60
58,4
55,9
*
*р=
0,03
47,3
40
40
20
20
8,1
0
СДЛА
ДЛАср.
Исходно
8,8
10,8
10,5
0
ДППср.
СДЛА
12 недель
Исходно
ДЛАср.
ДППср.
12 недель
Рисунок 13. Динамика гемодинамических параметров у больных с ИЛГ на фоне терапии
бозентаном в различных дозах
Применение бозентана в течение 12нед. сопровождалось достоверной динамикой
уровней гормонов РААС в обеих группах лечения (таблица 11). К 12нед. терапии уровни
НА снизились в обеих группах (р<0,05). Бозентан в различных дозовых режимах приводил
к достоверному снижению уровня NT-proBNP. Значимой динамики ЭТ-1, 6–кето–ПГF1α и
ТхВ2 обнаружено не было.
28
Таблица 11 . Показатели нейрогуморального статуса у больных с ИЛГ на фоне терапии бозентаном
ТхВ2, пг/мл
Группа 1:
исходно
6-кетоПГF1,пг/мл
213,5±120,1
***
228,5± 101,2
нед.3
206,8±89,6*
*
211,1± 133,3
Группа 1:
нед.12
218,9±72,1*
*
228,5± 101,2
Группа 1:
Группа 2:
исходно
215,4±102,6
***
232,1± 112,3
Группа 2:
221,6±81,5
***
238,9± 92,1
нед.3
Группа 2:
нед.12
219,4±79,5 *
Группа
контроля
33,1± 10,1
246,6± 113,4
242,3± 110,8
NO,
ЭT-1,
пг/мл
фмоль/л
Норадреналин, пг/мл
Адреналин
, пг/мл
NT–proBNP,
пг/мл
АРП,
нг/мл/ч
AII, нг/мл
Альдостерон,
пг/мл
45,6±
1,82 [0,71;
679,7 [297,1;
5 2,6±
924,4[224,5;
6,6 [2,8;
19,9 [15,2;
410,8[181,0;
15,7
2,96] **
1019,2] ***
38,3 *
2489,0] ###
8,2]**
26,5]***
624,8] ***
57,2±
27,6
1,07 [0,89;
524,8 [202,5;
42,5± 12,8
957,5[91,4;
5,8 [1,5;
15,0 [11,8;
385,6 [170,0;
1,76] *
721,7] **##
*
1836,0] ###
5,3] **
20,1]**##
606,8] *** ##
65,9±
0,91 [0,62;
153,6[109,5;2
34,4± 15,0
635,2[130,6;
3,0[1,4;
10,5 [10,0;
187,3 [150,5;
27,3
0,94] *
94,9] *##
*
1354,0] ## *
5,0]*#
12,6]**##
504,8]*##
42,4±
1,07 [0,57;
384,6 [257,7;
30,5± 25,7
1497,0[223,3;
6,7 [3,6;
22,6 18,6;
396,3 [288,0;
12,9
5,49] *
888,3] ***
*
3005,0] ###
9,6]**
50,9]***
658,2]**
354,8 [206,9;
44,8±
579,0[202,2;
5,8 [2,7;
20,4[16,2;
286,5 [246,0;
45,7±
0,87 [0,76;
625,3] ***##
30,3*
2279,0]***##
8,8]**
47,1] **##
599,0 ]**##
13,23
4,73]
58,3±
0,98 [0,57;
248,1[154,3;
54,9±
485,0 [78,0;
2,7 [2,0;
13,2 [10,0;
207,0 [162,0;
20,5 ]#
3,55] *
475,8] **##
66,0 *
2315,0] **##
6,5] *#
31,3] **##
437,2]*##
0,18[0,04;
4,1]
194,9
[92,2;432,4]
69,4±
31,0
35,9 [17,7;
69,1]
1,2 [0,3;
3,7]
1,1[0,2;
2,4]
154,6[112/7;2
08,7]
44,9±1
4,7
* р<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001 - по сравнению с контролем
29
# p<0,05, ## p<0,01, ### р<0,001 по сравнению с исходным
Таблица 12 . Показатели гуморального иммунитета у больных с ИЛГ на фоне терапии бозентаном
Параметры
Группа 1:
исходно
Группа 1:
нед.3
IgG
IgA
14,4±3,7
2,8±0,7#
12,3±3,4*
2,1±0,8* 1,2±0,6*
Группа 1:
нед.12
12,8±3,6
Группа 2:
исходно
11,9±3,2
Группа 2:
11,6±2,2
нед.3
IgM
2,1±0,6*
2,9±0,3
#
1,6±0,3
1,7±0,8
1,3±0,5*
1,4±0,6
1,2±0,6*
IL–1β,
пг/мл
11,8±2,4
Группа
контроля
13,4±1,6
1,3±0,7
* р<0,05, ** p<0,01,
1,4±0,7
TNFα,
пг/мл
MIP1, пг/мл
10,6 [5,1; 16,2]
20,4± 6,8***
3,4±1,6
16,2 [6,8; 18,6]
19,6±3,9*
19,4±3,8***
*
*#
**
1,1±0,9
3,11,4*
#
6,8 [3,6; 9;0]
20,1±2,9
***
1,5±1,1
3,41,9
*
9,3 [1,0; 18,8]
22,3±4,2*
3,41,9
*
20,2 [13,7;
21,7±
17,5] *#
5,4 ***
3,12,3
*#
15,8 [8,2;
25,4] *#^
23,7±3,4
***
8,1 [6,6; 9;1]
5,2±1,4
1,9±1,1
0,8±0,5*
0,8±0,7*
0,9±0,7
1,7±0,2
2,1±0,7
IL–8, пг/мл
19,4±6,5*
**
*
Группа 2:
нед.12
IL–6,
пг/мл
1,8±1,2
3,8±1,8
*
2,9±1,3
**
INFγ, пг/мл
1,7[0,9; 3,6] *
sICAM,
нг/мл
347,6±98,9
**
3,8[2,0; 4,8] #
320,9±76,3
*
20,1±2,8 ***
3,7[0,9; 3,7]
326,5±44,6*
21,4±4,9 ***
1,8 [1,5; 4,8]*
21,1±5,5 ***
3,6[0,7;
4,1] #
341,6±55,7
20,9±6,2 ***
3,6 [1,4; 5,0]
350,0± 63,9
324,4±59,2
*
*
*
1,6±1,2
4,9 [3,4;7,4]
235,1±77,5
*** p<0,001 - по сравнению с контролем, # p<0,05 по сравнению с исходным, ^p<0,05-по сравнению с группой 1
30
Применение бозентана в дозе 250мг способствовало достоверному повышению
уровня метаболитов NO.
Терапия бозентаном 125 и 150мг приводила к некоторому увеличению количества Тхелперов. Повышенное исходно количество CD3+CD16+56+ клеток (NKT-подобные
лимфоциты) оставалось значимо выше нормальных значений в течение всего периода
наблюдения в обеих группах, за исключением 12нед. точки в группе 2. В группе бозентана
125мг выявлена тенденция к повышению CD3+CD25+ лимфоцитов к 12нед. лечения по
сравнению с исходными значениями (p=0,051). В группе бозентана 250мг к 3 и 12нед.
терапии
обнаружено
повышение
по
сравнению
с
нормой
количества
CD3+CD25+лимфоцитов. При этом достоверных различий между группами больных,
получавших 125 и 250мг,
отмечено
не было. При оценке исходных уровней
иммуноглобулинов отмечалось достоверное превышение контрольных значений IgА в
группах 1 и 2. Терапия бозентаном у больных с ИЛГ в дозе 125мг в отличие от дозы 250мг
сопровождалась позитивной динамикой IgА и IgМ (таблица 12). При назначении бозентана
в дозе 125мг к 3нед. лечения уровни IL–1β достоверно снизились в обеих группах (p<0,05).
В последующем в группах 1 и 2 содержание IL–1β несколько повысилось. Во всех точках
его уровни у больных, получавших различные дозы бозентана, достоверно не отличались
от контрольных значений. Исходно повышенные уровни IL-6 (р<0,05) в результате
применения бозентана 125мг к 3нед. несколько снизились. К 12нед. лечения снижение
содержания IL-6 наблюдалось в обеих группах (р<0,05). Динамика была более выраженной
в группе 1. Уровни INFγ исходно были значительно снижены в группах 1 и 2 по сравнению
с контролем (p<0,05). К 3нед. у больных в обеих группах отмечался его прирост (p<0,05).
Независимо от дозы бозентана к 12нед. достигнутые значения сохранялись ниже
контрольного. Исходные уровни TNFα, MIP значительно превысили контрольные. Терапия
бозентаном не сопровождалась достоверной динамикой этих показателей. Во всех
исследуемых точках они были существенно выше нормы.
Клиническое течение ассоциированных форм ЛАГ
При сопоставимом исходном ФК в группах ЛАГ доля больных с ФК IV оказалась
наибольшей при ИЛГ. Для пациентов с ассоциированными формами ЛАГ характерно
развитие заболевания с постепенным нарастанием симптомов. Большинство больных были
осведомлены о наличии у них СЗСТ (85,7%) или ВПС (73,9%). Как и при ИЛГ, первым
проявлением ассоциированных форм ЛАГ была одышка при выполнении физической
нагрузки, (94,3% - при ЛАГ-ССД, 97,8% - ЛАГ-ВПС). Жалобы на сердцебиения и синкопе
возникали достоверно чаще у больных с ИЛГ. Характерными симптомами ЛАГ-ВПС в
развернутой стадии заболевания были кровохарканье (19,6%), носовые и маточные
кровотечения (17,8%).
При сопоставимом ФК у больных с ЛАГ различной этиологии при оценке Т6МХ
максимальная дистанция отмечалась в группе ЛАГ-ВПС: она оказалась почти на 20м
больше, чем в группе ЛАГ-ССД. Максимальный индекс по Боргу выявлялся у больных с
ИЛГ. Несмотря на достоверную сравнимую позитивную динамику ФК к 6мес. наблюдения
31
во всех группах ЛАГ, прирост Д6МХ (+20,2м) был значимо меньше у больных с ЛАГ-ССД,
чем в группе ИЛГ (+45,8м). К 6мес. наблюдения отмечалось достоверное уменьшение ФК
во всех группах (рисунок 14).
ФК I
Группа ИЛГ
+45,8м
ФКII
*
ФК II
I
ФК IV
Группа ЛАГ-ССД
+20,2м
Группа ЛАГ-ВПС
+7,9м
Исходно
* p<0,05
Через 6мес.
Рисунок 14 . Динамика ФК у больных с ЛАГ различной этиологии
Степень повышения СДЛА по данным допплерЭхоКГ оказалась
сопоставимой в
группах ИЛГ и ЛАГ-ВПС (таблица 13). Наименьшему повышению СДЛА при ЛАГ-ССД
соответствовали
меньшие в среднем величины КДОПЖ
и толщины передней стенки
правого желудочка по сравнению с группами ИЛГ и ЛАГ-ВПС (р<0,05). Снижение
систолической функции ПЖ по сравнению с контролем отмечалось у всех больных с ЛАГ
независимо от этиологии. Однако группа ИЛГ характеризовалась наиболее значительным
снижением ФВПЖ по сравнению с группами ЛАГ-ССД и ЛАГ-ВПС. При этом
сократительная функция ЛЖ была сохранена у больных всех групп. КДОЛЖ был
наименьшим в группе ИЛГ по сравнению с другими группами ЛАГ и контролем. Дилатация
ствола ЛА была максимальной у больных с ЛАГ-ВПС. В группе ИЛГ к 6мес. наблюдения
отмечалось достоверное снижение СДЛА и КДОПЖ в результате проводимой терапии.
32
Таблица 13. Параметры трансторакальной ЭхоКГ у больных с ЛАГ различной
этиологии
Больные с ИЛГ
Больные с ЛАГ-ССД
Больные с ЛАГ-ВПС
(n=96)
(n=35)
(n=46)
исходно 6мес.
исходно 6мес.
исходно
6мес.
СДЛА, мм рт. ст.
94,5
27,2 1,4
85,9
25,01,4**
71,8
25,94
67,7
21,94
94,9
27,8 3,4
88,2
28,1
КДО ПЖ, мл
88,5±
8,61,4
71,3±
6,71***
64,0±
5,54
69,0±
7,14
79,9±
9,13,4
80,9±
8,23,4
34,5±
3,7
ПЗР ПЖ, см
4,1
0,91,4
3,90,94
3,41,04
3,60,94
3,80,84
3,80,84
2,8±0,4
ФВ ПЖ, %
35,3±
2,11,4,
35,8±2,11,4
ТПС ПЖ, см
0,8± 0,24 0,70,24
Параметры
52,9±2,84
52,9±2,74
48,9±3,53,4
Группа
контроля
(n=22)
3,4*
49,0±3,53,4
20,5±
2,1
64,4±1,2
0,89±0,303,4
0,790,224 0,3±0,08
Площадь ПП, см2 24,16,94 23,77,54 23,17,54 23,57,74
24,96,64
25,16,94
10,3±2,9
Ствол ЛА, см
3,40,62,4 3,40,62,4 3,3±0,74
3,20,74
3,7±0,63,4
3,70,73,4
1,9±0,05
КДО ЛЖ, мл
45,8±
5,71,4
46,2±3,84
62,1±8,94
КДР ЛЖ, см
3,90,61,4 4,10,6
ФВ ЛЖ, %
69,0±1,6 69,9±4,0 66,5±1,7 66,9±2,1
1
р ИЛГ-ЛАГ-ССД <0,05,
,4
2
0,6±0,204 0,630,134
60,5±6,74
4,30,6
4,40,6
52,5±7,64
53,2±8,04
103,3±5,1
4,260,65
4,280,64 4,0±0,5
67,3±1,7
68,9±0,8
62,85±1,31
4
р ИЛГ-ЛАГ-ВПС <0,05, 3 р ЛАГ-ССД--ЛАГ-ВПС<0,05, р ЛАГ-контроль<0,05
*p<0,05; **p<0,01;***p<0,001 по ср с исходным
При КПОС наименьшие уровни ДЛАср. отмечались у больных с ЛАГ-ССД
преимущественно за счет меньшей величины СДЛА. ДДЛА было достоверно выше у
больных ЛАГ-ВПС по сравнению с ЛАГ-ССД (рисунок 15). В динамике к 6мес. наблюдения
уровни ДЛАср. снижались в группе ИЛГ за счет динамики СДЛА, в то время как в группе
ЛАГ-ВПС отмечалось снижение СДЛА и ДДЛА. У больных с ИЛГ был значительно снижен
СИ (2,1±0,9 л/мин/м2) по сравнению с другими группами. К 6мес. наблюдения достоверная
позитивная динамика УО, СВ и СИ отмечалась только в группе ИЛГ, однако достигнутые
значения оставались существенно ниже, чем у больных с ЛАГ-ВПС.
Группа ИЛГ (42,6%) характеризовалась большей долей больных с сохраненным
резервом вазореактивности по сравнению с другими группами (19,4% и 14,3%
соответственно в группах ЛАГ-ССД и ЛАГ-ВПС).
33
120
СДЛАисх.
СДЛА
100
СДЛА
6мес.
СДЛА
ДДЛАисх.
* ДДЛА
80
ДДЛА
ДЛАсо.
60
#
*
*
ДДЛА ДЛАср.
ДЛАср.
ДЛАср.
#
# #
40
*
20
0
ЛАГ-ССД
Исходно
СИ, л/мин/м2
2,10,5
#
6мес.
2,40,7 *
#
6мес.3
*
#
ИЛГ
6мес.2
* p<0,05по сравнению
с исходным;
# p<0,05 по сравнению
с др. группами
ЛАГ-ВПС
Исходно
6мес.
Исходно
6мес.
2,40,9 #
2,51,1 #
3,50,6
3,40,8
Рисунок 15. Данные гемодинамических параметров у больных с ЛАГ
При изучении исходного состояния РААС АРП у больных с ЛАГ была не повышена
(таблица 14). Значительное повышение уровня АII и альдостерона отмечалось во всех
группах независимо от этиологии ЛАГ. К 6мес. наблюдения у больных с ИЛГ наблюдалось
достоверное снижение концентраций АII и альдостерона. Исходно у больных с ЛАГ
отмечался дисбаланс катехоламинов в виде значительного повышения уровня НА и
снижение уровня А по сравнению с контролем. В результате терапии к 6мес. у больных с
ЛАГ во всех группах наблюдалось достоверное уменьшение уровня НА. На фоне
проводимой терапии уровень А несколько повышался в группах ИЛГ и ЛАГ-ВПС и к 6мес.
не отличался от контрольных значений. Уровни ТхВ2 исходно достоверно превышали
контрольные значения во всех группах больных с ЛАГ. К 6мес. терапии в результате
достоверного снижения концентрации ТхВ2 в группе ИЛГ достигнутые значения стали
достоверно ниже по сравнению с группами сравнения, в которых значимой динамики ТхВ2
не наблюдалось. Уровни 6-кето-ПГF1α исходно, и к 6мес. у больных с ИЛГ и ЛАГ-ССД не
отличались от контрольных. Его содержание у больных с ЛАГ-ВПС было исходно
достоверно ниже, чем в контроле. В этой группе к 6мес. наблюдалось повышение
концентрации 6-кето-ПГF1α с достижением контрольного уровня. Уровни ЭТ-1, в среднем,
значительно превышали контрольные значения во всех группах. Достоверного его снижения
в результате терапии к 6мес. не отмечалось, что, вероятно, связано с терапией бозентаном. У
всех больных с ЛАГ уровни метаболитов NO находились в пределах контрольных значений
и существенно не менялись в динамике.
34
Таблица 14. Показатели нейрогуморального статуса у больных с ЛАГ различной этиологии в динамике
Параметры
Тромбоксан В2,
Больные с ИЛГ (n=96)
Больные с ЛАГ-ССД (n=33)
Больные с ЛАГ-ВПС (n=39)
исходно
исходно
исходно
6мес.
522,4± 112,4
4
342,5±237,9
1,4*
6мес.
4
572,7276,6
4
517,6 335,9
Группа
контроля
6мес.
568,7 361,6
4
558,4306,4
2,4
418,4302,2
2
33,1±10,1
пг/мл
6-кето-ПгF1, пг/мл
528,8±522,3
589,7± 478,9
362,3 428,3
460,1 363,2
357,6257,5
NO, пг/мл
47,8±23,1
57,4±30,2
41,211,8
44,019,8
54,211,6
ЭT-1, фмоль/л
0,94 [0,4; 1,6] 1
1,13 [0,7; 1,8]
1,08 [0,19; 2,09]
0,98 [0,11; 1,98]
Норадрена-лин,
пг/мл
389,74 [249,70;
824,27] 4
303,0 [181,90;
625,32] 4**
485,4 [320,6;
758,7] 4
265,6 [178,1;
333,6] 4**
Адреналин, пг/мл
54,8±48,7
51,0 [33,9; 74,9]
35,819,2
NT–proАNP, пг/мл
2,2±1,1 4
2,9±2,1 4
9,68,2
NT–proBNP, пг/мл
470,4 [124,0;
2232,0] 4
516,5 [87,0;
1836,0] 1,4
468,3 [148,0;
2225,0] 4
Активность
ренина, нг/мл/час
1,9 [0,8; 6,1]
1,6 [1,1; 5,2]
AII, нг/мл
27,5±18,9
Альдостерон, пг/мл
268,0 [159,0;
460,7] ,1,
1
р ИЛГ-ЛАГ-ССД <0,05,
2
4
4
21,2±18,4
46,623,9
1,4
*
68,259,2
4
4**
360,5 [104,0;
522,0] 4*
4
1,6 [1,1; 11,8]
35,07,22
4
155,9 108,1;
212,5] *
198,0 [126,3;
348,0] 4
р ИЛГ-ЛАГ-ВПС <0,05, 3 р ЛАГ-ССД--ЛАГ-ВПС<0,05
4
4,84,2
1,6 [1,2; 11,5]
,4
155,0 [127,5;
420,9]**
4
2,4
51,210,4
0,79[0,24; 1,45]
0,84 [0,44; 1,57]
242,3±110,8
44,9±14,7
0,18[0,04; 4,1]
288,2[198,3;
308,6] 4
238,2[176,4; 291,4]
4*
194,9[92,2;
432,4]
36,113,2 4
52,413,6
69,4±31,0
2,9±1,3 4*
0,8  0,3
431,5 [152,0;
722,0] 4*
35,9 [17;7;
69,1]
1,7 [1,1; 4,0]
1,2 [0,3; 3,7]
31,7919,5,4
32,111,5 4
1,2±0,8
254,0 [187,3;
308,0] 3,4
149,7 104,6; 231,2]
**
154,6
[112/7;208,7
5,24,1
3,4
518,5
165,0;722,0]] 4
1,9 [1,2; 4,6]
р ЛАГ-контроль *p<0,05; ** p<0,01; *** p<0,001- по сравнению с исходным
35
*
У больных с ЛАГ независимо от этиологии исходно было обнаружено существенное
повышение NT-proВNP по сравнению с контролем (p<0,001), при этом наблюдался
значительный разброс индивидуальных значений.
ROC Curve
1,0
,8
чувствительность
78%,
специфичность
68%.
,5
Sensitivity
,3
0,0
0,0
,3
,5
,8
1,0
>335пг/мл ФК III-IV
<334 пг/мл ФК I-II
1 - Spec if ic ity
Diag onal seg ments are produced by ties.
Площадь
под кривой
Стандартная
ошибка
0,745
Нижний
уровень ДИ
0,053
0,641
Верхний
уровень ДИ
0,850
Рисунок 16. ROC-кривые чувствительности и специфичности показателя
NT-proBNP в выявлении больных с ФК I-II/ III-IV
К 6мес. наблюдения в группах ЛАГ-ССД и ЛАГ-ВПС отмечалась положительная
динамика с достоверным снижением NT-proВNP (-107,8 и -87,0пг/мл соответственно).
Кумулятивная доля выживших (Каплан-М ейер)
Заверш.
Цензурир.
Кумулятивная доля выживших
1,0
0,8
p=0,0042
0,6
delta
pro BNP
∆NT-proBNP
(+)
∆NT-proBNP
(-)
delta
pro BNP
+
0,4
0,2
Медиана 9,2
0,0
0
10
20
30
40
50
60
70
Продолжительность жизни
Рисунок 17. Кривые выживаемости Каплана-Мейера в зависимости от
динамики NT-proВNP к 6мес.
36
Учитывая наличие высокой корреляции между NT-proBNP и ФК у больных с
ЛАГ, которая сохранялась как исходно, так и в динамике, при помощи метода
операционных характеристик (ROC-анализа) выявлено собственное критическое
значение показателя NT-proBNР, разделяющее больных в зависимости от ФК (I-II или
III-IV). Таким значением оказалась величина 335 пг/мл с чувствительностью 78% и
специфичностью 68% (рисунок 16). Площадь под кривой составила 0,75.
При анализе кривых выживаемости Каплана-Мейера у больных с приростом
NT-proВNP к 6мес. медиана выживаемости составила 9,2лет, в то время как при его
снижении - медиана выживаемости не достигалась (рисунок 17).
На основании полученных результатов была предложена новая концепция
лекарственной терапии больных с ИЛГ. На схеме 1 показано, что выбор
терапевтического подхода определяется в зависимости от величины индивидуального
относительного риска наступления неблагоприятного исхода и темпов
прогрессирования заболевания. На этапе верификации диагноза ИЛГ всем больным
должна проводиться оценка вазореактивности по данным КПОС с использованием
двух вазодилататоров, что позволяет оценить риск развития неблагоприятного события
и темпы прогрессирования заболевания. Оценка ФК должна дополняться проведением
Т6МХ, который
в соответствии с рекомендациями, завершается оценкой
выраженности одышки по Боргу по 10-бальной шкале. После оценки риска
наступления неблагоприятного исхода (формула 1) у всех больных оцениваются
темпы прогрессирования заболевания по данным расчета ФК к 6мес. терапии
(формула 2). При низком риске развития неблагоприятного исхода и стабильном
течении ИЛГ, если ФКисх>ФК6мес., больным рекомендуется стандартная терапия
ЛАГ. В случае низкого риска развития неблагоприятного исхода и прогрессирующем
течении заболевания (ФКисх<ФК6мес.) к стандартной терапии присоединяются курсы
iNO или в/в ПГЕ1. При умеренном риске развития неблагоприятного исхода и
стабильном течении ИЛГ больным рекомендуется курсовая комбинированная терапия
iNO и в/в ПГЕ1. При умеренном риске развития неблагоприятного исхода и
прогрессирующем течении ИЛГ, а также при высоком риске независимо от характера
клинического течения больным назначается бозентан. Разработка нового подхода для
выбора медикаментозной тактики у больных ИЛГ в результате изучения исходного
клинико-функционального и гемодинамического статуса, а также его динамики к 6мес.
терапии явилась главным итогом настоящей работы. В отличие от алгоритмов,
предложенных в Российских и зарубежных рекомендациях по лечению ЛАГ, в
настоящей работе была предпринята попытка решить вопрос выбора стартовой
терапии с помощью комплексного подхода: во-первых, с учетом индивидуального
риска развития неблагоприятного исхода; во-вторых, на основании установления
темпов прогрессирования заболевания по данным расчета ФК к 6мес. наблюдения.
Результаты настоящего исследования не дают ответов на все вопросы. Установление
целей терапии, модификация риска в результате проводимого лечения у больных
ИЛГдолжны стать предметом научных исследований в будущем.
37
Риск развития неблагоприятного исхода у больного
ИЛГ
Формула 1:
Риск развития неблагоприятного исхода = 0,104хt + 0,663хФКисх. - 0,519х СВ - 0,849х ХОФП=…
Низкий риск
< 0,35
Умеренный риск
0,36 - 0,55
Высокий риск
> 0,56
Те м п ы п р о г р е с с и р о в а н и я И Л Г
Формула 2:
ФК6мес.= 1,53 + 0,007хСДЛА - 0,002xD + 0,05х ИБ - 0,14хХофп + 0,02хSПП + 0,16х ФКисх. =…
Низкий риск
Стабильное
течение
течение
Стабильное
течение
Высокий риск
Прогрессирующее
Стабильное
течение
течение
Прогрессирующее
течение
iNO
Стандартная
терапия
Схема
Прогрессирующее
Умеренный риск
или
ПГЕ1
1.
Стратегия
iNO
+
ПГЕ1
лекарственной
Бозентан
терапии
у
больных
с
верифицированным
диагноз
Примечание: Течение ИЛГ стабильное при ФКисх>ФК6мес.; прогрессирующее при ФКисх<ФК6мес.; t – период от дебюта симптомов до установления
диагноза, ФКисх. – функциональный класс на момент установления диагноза, СВ - сердечный выброс на момент установления диагноза, Хофпкоэффициент ОФП (ОФП-) =0, (ОФП+)=1, (ОФП++)=2; СДЛА – исходное систолическое давление в легочной артерии по данным КПОС; D – дистанция
в Т6МХ;
ИБ – индекс по Боргу; SПП – площадь правого предсердия по данным ЭхоКГ.
38
ВЫВОДЫ:
1. За последнее 10-летие демографическая характеристика больных с ИЛГ изменилась: начало
заболевания регистрируется в более молодом возрасте (31,1615,92лет), число больных
женщин в соотношении с мужчинами возросло 6,5:1. Увеличилось число больных ИЛГ с
внезапным ухудшением самочувствия в дебюте заболевания (54%), у 43,8% больных оно
возникает без видимой причины. В то же время основные клинико-гемодинамические
параметры у данной категории больных существенно не изменились. Показатели
выживаемости больных с ИЛГ на фоне современной терапии улучшились: медиана
выживаемости увеличилась с 7,1лет (1991-2000гг.) до 12,6лет (2001-2010гг.) (р<0,04).
2. Факторами риска развития неблагоприятного исхода у больных с ИЛГ являются увеличение
длительности периода от манифестации ИЛГ до верификации диагноза (ОР=1,11 [ДИ
0,99;1,24]) и высокий ФК на момент установления диагноза (ОР=1,94 [ДИ 0,88;4,26]).
Наличие положительной ОФП и сохранного
СВ ассоциируется со снижением
относительного риска наступления неблагоприятного исхода у больных с ИЛГ - на 58% и
41% соответственно. При изучении темпов прогрессирования ИЛГ выявлены отрицательные
(ФК, СДЛА по данным КПОС, индекс одышки по Боргу, площадь ПП по данным ЭхоКГ) и
положительные предикторы прогноза (результат ОФП и Д6МХ), отражающие динамику ФК
к 6мес. наблюдения.
3. Комплексная инвазивная оценка ОФП у больных ИЛГ с использованием двух
вазодилататоров имеет прогностическое значение. При использовании iNO или ПГЕ1
процент больных с ИЛГ, достигших критериев положительной ОФП, и степень снижения
ДЛАср. на фоне применения обоих вазодилататоров были сопоставимыми. Частота
выявления положительной ОФП была достоверно выше у больных с ИЛГ (42,6%) по
сравнению с группами ЛАГ-ССД и ЛАГ-ВПС (19,4% и 14,3% соответственно).
4. Больные ИЛГ с положительной ОФП имеют сохранный функциональный статус, менее
выраженные нарушения гемодинамики, благоприятный профиль нейрогуморальных и
иммунологических показателей. Величина Д6МХ<400м свидетельствует об отсутствии
резерва вазодилатации с чувствительностью 94% и специфичностью 87%. Отрицательная
ОФП чаще наблюдается у мужчин (р=0,049); у больных ИЛГ с ФК III-IV (р=0,000005); при
наличии прокоагуляционных изменений (р=0,001).
5. У больных ИЛГ с ФК II-IV курсовая монотерапия iNO или ПГЕ1 приводит к статистически
значимому повышению толерантности к физической нагрузке: улучшению ФК и Д6МХ,
снижению уровня СДЛА по данным допплерЭхоКГ, позитивным изменениям в системе
вазоактивных медиаторов, профиле провоспалительных факторов и не сопровождается
клинически значимыми нежелательными явлениями.
6. При курсовой комбинированной терапии iNO и ПГЕ1 у больных ИЛГ с ФК II-IV и
отрицательной ОФП наблюдается достоверно более выраженная динамика Д6МХ и СДЛА
по данным ДЭхоКГ по сравнению с различными вариантами монотерапии. Сочетание двух
препаратов приводит к более выраженному снижению А II, норадреналина, ТхВ2 и NT–
proАNP, наибольшему приросту адреналина и метаболитов NO, а также сопровождается
максимальным, по сравнению с монотерапией, снижением содержания TNFα и sICAM.
Несмотря на достоверно большую степень снижения САД, при совместном применении iNO
и ПГЕ1 по сравнению с монотерапией частота побочных эффектов не возрастает.
7. Применение бозентана в дозе 125 и 250мг у больных ИЛГ с ФК II-IV к 12нед. приводит к
значительному улучшению функционального статуса и гемодинамических параметров,
снижению активации РААС, уровней норадреналина, NТ-proBNP, повышению уровня
метаболитов NO, а также характеризуется благоприятным профилем переносимости.
8. При ЛАГ на фоне ССД отмечается наличие кожных/висцеральных признаков и
постепенное развитие клинической симптоматики у подавляющего большинства пациентов;
наименьшее по сравнению с другими группами ЛАГ повышение ДЛА (р<0,05); умеренная
дилатация и гипертрофия ПЖ при сохранном ЛЖ; особенности иммунного статуса в
39
отличие от группы ИЛГ в виде повышения количества активированных Т-лимфоцитов и
уровней IL–8 и IL–10.
9. ЛАГ на фоне ВПС характеризуется постепенным развитием симптоматики; существенно
большей частотой сопутствующей патологии; тяжелыми гемодинамическими нарушениями:
сопоставимым с ИЛГ повышением ДЛА при сохранной величине СВ; выраженной
дилатацией ПЖ, наибольшей выраженностью гипертрофии миокарда ПЖ и дилатацией
ствола ЛА, сохранением нормальной геометрии ЛЖ; особенностями нейрогуморального
статуса со снижением уровня метаболита простациклина.
10. Оценка динамики натрийуретических пептидов у больных ЛАГ является наиболее
информативной для объективизации изменений функционального статуса. Величина NTproBNР>335пг/мл свидетельствует о более тяжелом ФК (III-IV) с чувствительностью 78% и
специфичностью 68%. У больных ЛАГ снижение уровня NT-proВNP к 6мес. терапии
достоверно ассоциируется с ухудшением выживаемости (р<0,0042).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:
1.
Для выявления повышенного риска развития неблагоприятного исхода у больных ИЛГ
рекомендуется использовать следующую формулу:
Риск развития неблагоприятного исхода = 0,104хt + 0,663хФК - 0,519х СВ - 0,849х Хофп
=
t – период от дебюта симптомов до установления диагноза, ФК – функциональный класс на
момент установления диагноза, СВ - сердечный выброс на момент установления диагноза, Хофпкоэффициент
ОФП
(ОФП-)
=0,
(ОФП+)=1,
(ОФП++)=2
Величина <0,35 соответствует низкому риску; 0,36-0,55 - умеренному риску; >0,56
высокому
риску
развития
неблагоприятного
исхода.
2. Для оценки прогрессирования ИЛГ рекомендуется использовать формулу:
ФК6мес.= 1,53 + 0,007хСДЛА - 0,002xD + 0,05х ИБ - 0,14хХофп + 0,02хSПП + 0,16х
ФКисх. =
СДЛА – исходное систолическое давление в легочной артерии по данным КПОС, D – Д6МХ, ИБ –
индекс по Боргу, Хофп- коэффициент ОФП (ОФП)-=0, (ОФП+)=1, (ОФП++)=2), SПП – площадь
правого предсердия по данным ЭхоКГ, ФКисх. – функциональный класс на момент установления
диагноза,
При увеличении ФК к 6мес. наблюдения течение ИЛГ считается прогрессирующим, при
уменьшении или отсутствии динамики- стабильным.
3. Для адекватного контроля за динамикой состояния больных ЛАГ рекомендуется
определение уровней NT-proBNP при установления диагноза и через 6мес. от начала
терапии.
4. Целесообразно определение сывороточных концентраций IL-1β, IL-6 и sVCAM у
больных с ИЛГ в динамике для объективизации клинической эффективности терапии iNO и/
или ПГЕ1.
5. Больным ИЛГ с низким риском развития неблагоприятного исхода при стабильном
течении заболевания рекомендуется стандартная терапия; при низком риске развития
неблагоприятного исхода и прогрессирующем течении заболевания - назначение курсовой
терапии NO или ПГЕ1; при умеренном риске и стабильном течении заболевания назначение курсовой комбинированной терапии NO и ПГЕ1; при умеренном риске развития
неблагоприятного исхода и прогрессирующем течении заболевания, а также при наличии
40
высокого риска - терапия бозентаном. При наличии дозозависимых побочных эффектов на
фоне приема бозентана 250 мг в сутки препарат следует назначать в дозе 125мг в сутки.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:
1.Роль легких в метаболизме некоторых маркеров повреждения эндотелия в норме и при
первичной легочной гипертензии.// Чазова И.Е., Мартынюк Т.В., Масенко В.П.// Кардиология 2000;
№8: 13-15
2.Современные подходы к медикаментозному лечению легочной гипертензии.// Мартынюк Т.В.,
Коносова И.Д., Чазова И.Е.// Consilium medicum 2003; т.5, №5: 293-300.
3.Современные представления о роли простагландинов в лечении больных с легочной
гипертензией.// Матвиенко О.О., Мартынюк Т.В., Чазова И.Е.// Системные гипертензии (Сonsilium
medikum, приложение) 2004; №2: 7-10.
4.Диагностика и лечение легочного сердца на догоспитальном и госпитальном этапах.//
Миронова Н.А., Чазова И.Е., Мартынюк Т.В.// Consilium medicum (приложение) 2004; N7:82-84.
5.Выживаемость больных с первичной легочной гипертензией в зависимости от возраста и
клинического типа заболевания.// Мартынюк Т.В., Чазова И.Е., Миронова Н.А//.4th National Congress
on Lung Diseases. Moscow. June 22-26, 2004.
6.Renin-angiotensin-aldosterone activation in different vasculature areas in primary pulmonary
hypertension.// T.V. Martynyuk, N.A. Mironova, I.E. Chazova// 14th ERS Annual Congress. Glasgow, UK,
September 4-8, 2004.
7.Nitric oxide in acute testing with pulmonary hypertension.// T.V. Martynyuk, I.D. Konosova, N.A.
Mironova, I.E. Chazova.//.14th ERS Annual Congress. Glasgow, UK, September 4-8, 2004.
8.Life expectancy and varios therapy in primary pulmonary hypertension.// N.A. Mironova, T.V.
Martynyuk, I.E. Chazova// 14th ERS Annual Congress. Glasgow, UK, September 4-8, 2004.
9.Influence of therapy various kinds on life expectancy of patients with primary pulmonary
hypertension.//N.A. Mironova, T.V. Martynyuk, I.E. Chazova//14th ERS Annual Congress. Glasgow, UK,
September 4-8, 2004.
10.Does renin-angiotensin-aldosterone system activation differ in different vasculature areas in primary
pulmonary hypertension? //T.V. Martynyuk, N.A. Mironova, I.E. Chazova//14th ERS Annual Congress.
Glasgow, UK, September 4-8, 2004.
11.Глава "Легочная гипертензия". //Чазова И.Е., Мартынюк Т.В.// Рациональная фармакотерапия
сердечно-сосудистых заболеваний, том VI, 2005, с 349-356.
12.Современные подходы к лечению пациентов с легочной гипертензией в свете рекомендаций
Европейского Общества кардиологов.//Мартынюк Т.В., Наконечников С.Н., Чазова
И.Е.//
Системные гипертензии (Consilium Medicum) 2005; №11 (7): c.10-18.
13.Роль простагландинов в лечении больных с легочной гипертензией //Мартынюк Т.В.,
Наконечников С.Н., Матвиенко О.О., Чазова И.Е.// Кардиология СНГ 2005; №2 (3): 23.
14.Клинический случай: применение алпростадила при лечении больной с идиопатической
(первичной) легочной гипертензией. //Матвиенко О.О., Мартынюк Т.В., Данилов Н.М., Лазуткина
В.К, Атауллаханова Д.М., Чазова И.Е.// Системные гипертензии (Сonsilium medikum, приложение)
2006; №2: 3-5.
15. Spiroveloergometry for exercise tolerance assessment in patients with primary pulmonary
hypertension //S.N. Nakonechnikov, O.O.Matvienko, T.V. Martynyuk, I.E. Chazova.//16th European
Meeting on Hypertension, Madrid, June 2006: J Hypertension, 2006; Vol.24, Suppl. 4:S48.
16. Глава "Идиопатическая (первичная) легочная гипертензия". //Чазова И.Е., Мартынюк Т.В.//
Респираторная медицина руководство под. редакцией акад. РАМН Чучалина А.Г. 2007, Том 2,
с.133-144.
17.Первые Российские рекомендации по диагностике и лечению легочной гипертензии.// Чазова
И.Е., Мартынюк Т.В.//. Болезни сердца и сосудов 2007; №4:45-51.
41
18. Мозговой натрийуретический пептид у больных с идиопатической легочной гипертензией в
зависимости от состояния правых и левых отделов сердца по данным эхокардиографии.//Андреева
Ю.А., Саидова М.А., Мартынюк Т.В., Масенко В.П., Наконечников С.Н., Чазова И.Е.// Тезисы III
Всероссийской научно-практической конференции «Теоретические и практические аспекты
артериальной гипертонии», Казань 1-2 марта 2007 г.: с.24.
19. May atrial natriutic peptide (ANP) be of prognostic and clinical value in patients with idiopathic
pulmonary hypertension //O.O.Matvienko, S.N.Nakonechnikov, T.V.Martynyuk, V.P.Masenko, I.
Y.Сhazova// American Society of Hypertension, New York, J Clin Hypertension, 2007; vol. 9(9): p.701–
770.
20. Dependence of Brain natriuretic peptide on right and left heart condition in the patients with
idiopathic pulmonary hypertension.//Ju.A. Andreeva, M.A. Saidova, T.V. Martynyuk, V.P. Masenco, I.Ye.
Chazova.// Abstract book of 17th European Meeting on Hypertension, Milan, June 15-19, 2007, р. 179
21. Brain natriuretic peptides in the patients with idiopathic pulmonary hypertension and chronic
tromboembolic disease.//Ju.A. Andreeva, M.A. Saidova, T.V. Martynyuk, V.P. Masenco, S.N.
Nakonechnicov, I.Ye. Chazova// European respiratory Journal 2007, vol. 30, sup. 51. Abstracts 17th ERS
Annual congress, Stockholm, Sweden, September 15-19; 2007: р. 604
22. Диагностика легочной артериальной гипертензии //Мартынюк Т.В., Наконечников С. Н.,
Амбатьелло Л. Г., Чазова И. Е.// Терапевтический архив 2008;№4: с.33-38.
23. Ремоделирование сердца и легочной артерии в зависимости от уровня натрийуретических
пептидов и активации ренин – ангиотензин - альдостероновой системы у больных легочной
гипертензией различной этиологии. //Андреева Ю.А., Саидова М.А., Мартынюк Т.В., Масенко В.П.,
Наконечников С.Н., Чазова И.Е.// Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2008; №7: с.62-68.
24. Клинический случай: применение селективного антагониста рецепторов эндотелина
амбризентана при идиопатической легочной гипертензии //Андреева Ю.А., Мартынюк Т.В.,
Атауллаханова Д.М., Лазуткина В.К., Коробкова И.З., Сахнова Т.А., Блинова Е.В., Данилов Н.М.,
Наконечников С.Н., Чазова И.Е.// Системные гипертензии, 2008; №1: c.57-60.
25. Глава "Идиопатическая (первичная) легочная гипертензия" //Чазова И.Е. Мартынюк Т.В.//
«Кардиология. Национальное руководство» под ред. Ю.Н. Беленкова, Р.Г. Оганова, М.: ГЕОТАРМедиа, 2007. С. 940-956
26. Новые возможности в стратегии лечения больных с идиопатической легочной гипертензией:
антагонист рецепторов эндотелина бозентан//Мартынюк Т.В., Чазова И.Е.// Системные гипертензии
2008; №4: 25-36
27. Лекарственная терапия больных легочной артериальной гипертензией:
завтра.//Чазова И.Е., Мартынюк Т.В. //Доктор. Ру 2008; №3: 5-9.
сегодня и
28. Взаимосвязь мозгового натрийуретического пептида и параметров ремоделирования сердца у
пациентов с легочной гипертензией различной этиологии.//Ю.А.Андреева, М.А.Саидова,
Т.В.Мартынюк, В.П.Масенко, А.В.Волков, С.Н.Наконечников, И.Е.Чазова// Тезисы IV
Всероссийской научно- практической конференции «Гипертоническая болезнь и вторичные
гипертонии», Москва, 4-5 марта 2008 г., с.75.
29. Зависимость активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы от состояния правых и
левых отделов сердца у пациентов с идиопатической легочной гипертензией и легочной
гипертензией, ассоциированной с системной склеродермией.//Ю.А.Андреева, М.А.Саидова,
Т.В.Мартынюк, В.П.Масенко, А.В.Волков, С.Н.Наконечников, И.Е.Чазова// Тезисы IV
Всероссийской научно- практической конференции «Гипертоническая болезнь и вторичные
гипертонии», Москва, 4-5 марта 2008 г., с.75-76.
30. Inflammation in the pathogenesis of pulmonary hypertension //S.N.Nakonechnikov, O.O.Matvienko,
J.A.Andreeva, T.V.Martynyuk, K.A.Zykov, V.P.Masenko, I.Y.Сhazova//J Hypertension, 2008, vol. 26, p.
42
319. Abstract book of Hypertension 2008 (18th Scientific Meeting of the European Society of Hypertension
and the 22nd Scientific Meeting of the International Society of Hypertension, Berlin, June 14-19, 2008).
31. Connection of brain natriuretic peptide with parameters of heart remodeling in the patients with
different form of pulmonary hypertension //Ju.A. Andreeva, S.N. Nakonechnikov, T.V. Martynyuk, V.P.
Masenko, I. Y.Сhazova// Abstract book of Hypertension 2008 (18th Scientific Meeting of the European
Society of Hypertension and the 22nd Scientific Meeting of the International Society of Hypertension,
Berlin, June 14-19, 2008), official vol. 26, sup.1 of the Journal of Hypertension, p.258.
32. Renin-angiotensin-aldosterone system activation in dependence of right and left heart condition in
patients with idiopathic pulmonary hypertension and pulmonary hypertension, associated with systemic
scleroderma //S.N. Nakonechnikov, Ju.A. Andreeva, T.V. Martynyuk , V.P. Masenko, I. Y.Сhazova//
Abstract book of Hypertension 2008 (18th Scientific Meeting of the European Society of Hypertension and
the 22nd Scientific Meeting of the International Society of Hypertension, Berlin, June 14-19, 2008), official
vol. 26, sup.1 of the Journal of Hypertension, p.260.
33. Evaluation of the fractalcine level in patients with different genesis of pulmonary
hypertension.//S.N. Nakonechnikov, O.O.Matvienko, Y.A.Andreeva, G.A.Tkachov, L.G.Ambatiello, T.V.
Martynyuk, K.A. Zykov, V.P.Masenko, I.E.Chazova// Abstract book of 23rd Annual Scientific Meeting and
Exposition of the American Society of Hypertension, New Orleans, May 14-17, 2008. J Clin Hypertension,
2008, vol. 10, №5, p. 157.
34. Correlation analysis of proinflammatory cytokines IL-6, IL-8, IL-1β, TNF-α and CRP levels in the
patients with different etiology of pulmonary hypertension //S.N.Nakonechnikov, O.O.Matvienko,
Ju.A.Andreeva, G.A.Tkachov, L.G. Ambatiello, T.V. Martynyuk, K.A. Zykov, V.P. Masenko, I.
Y.Сhazova// Abstract book of 23rd Annual Scientific Meeting and Exposition of the American Society of
Hypertension, New Orleans, May 14-17, 2008. J Clin Hypertension, 2008, vol. 10; №5: p. 156.
35. Антагонисты рецепторов эндотелина при легочной артериальной гипертензии: вчера,
сегодня и завтра. //Мартынюк Т.В., Наконечников С.Н., Чазова И.Е.// Российский кардиологический
журнал 2009; №4:73-81.
36. Возможности патогенетической терапии больных с легочной гипертензией: реалии и
перспективы //Чазова И.Е., Мартынюк Т.В.// Кардиологический вестник 2009; №2: 56-68.
37. Лекарственная терапия больных легочной гипертензией: взгляд в будущее.//Чазова И.Е.,
Мартынюк Т.В.// Фарматека 2009,№12 (186): 12-22.
38. Какова взаимосвязь между уровнем натрийуретических пептидов и параметрами
ремоделирования сердца и легочной артерии у пациентов с различными формами легочной
гипертензии?//Андреева Ю.А., Саидова М.А., Мартынюк Т.В., Масенко В.П., Волков А.В.,
Наконечников С.Н., Чазова И.Е.// Сборник тезисов V Всероссийской Научно-практической
конференции «Артериальная гипертония и ее осложнения», Волгоград 3-5 марта 2009, с.65.
39. Параметр тканевой миокардиальной доплерэхокардиографии E/Em - чувствительный маркер
ремоделирования сердца у больных с легочной гипертнзией различной этиологии.//Андреева Ю.А.,
Саидова М.А., Мартынюк Т.В., Масенко В.П., Волков А.В., Наконечников С.Н., Чазова И.Е.//
Сборник тезисов V Всероссийской Научно-практической конференции «Артериальная гипертония и
ее осложнения», Волгоград 3-5 марта 2009, с. 64.
40. What is the difference between connection of natriuretic peptide levels with parameters of heart and
pulmonary artery remodeling in various forms of pulmonary hypertension? //Yu.A. Andreeva, S.N.
Nakonechnikov, T.V. Martynyuk, V.P. Masenko, I. Y.Сhazova // Abstract book of 19th European Meeting
on Hypertension, Milan, June 12-16, 2009, J Hypertension 2009, vol. 27, s.205.
41. Nebivolol in patients with idiopathic pulmonary hypertension.//S.N. Nakonechnikov, T.V.
Martynyuk, V.P. Masenko, I. Y.Сhazova// 19th European Meeting on Hypertension, Milan, June 2009. J
Hypertension 2009, vol. 27, s.220.
43
42. Is tissue doppler imaging parameter E/EM a sensitive marker of heart remodeling various forms of
pulmonary hypertension?//S.N. Nakonechnikov, T.V. Martynyuk, V.P. Masenko, I. Y.Сhazova// 19th
European Meeting on Hypertension, Milan, June, 2009, J Hypertension, 2009, vol. 27, р.420.
43. ACE inhibitor Moexipril and heart remodeling in patients with different forms of pulmonary
hypertension.// Yu.A. Andreeva, M.A. Saidova, T.V. Martynyuk, A.V. Volkov, S.N. Nakonechnikov, I.Ye.
Chazova.// Abstract book of 19th European Meeting on Hypertension, Milan, June 12-16, 2009, р. 138.
44. Natriuretic peptides levels and heart remodeling in different forms of pulmonary hypertension.
//Yu.A. Andreeva, M.A. Saidova, T.V. Martynyuk, V.P. Masenko, A.V. Volkov, S.N. Nakonechnikov, I.Y.
Chazova// Abstract book of 19th ERS Congress Vienna, Sep 12-16 2009. European Respiratory Journal
2009, vol. 34, suppl.53, p.3931.
45. Connection of traditional echocardiographic and tissue Doppler imaging parameters and brain
natriuretic peptide levels in patients with different forms of pulmonary hypertension.//Yu.A. Andreeva,
M.A. Saidova, T.V. Martynyuk, V.P. Masenko, A.V. Volkov, S.N. Nakonechnikov, I.Y. Chazova//Abstract
book of 19th ERS Congress Vienna, Sep 12-16, 2009 European Respiratory Journal 2009, vol. 34, suppl.53,
p.3884
46. Новые возможности в лечении больных легочной артериальной гипертензией: Европейские
рекомендации 2009 года //Мартынюк T.B., Наконечников С.Н., Чазова И.Е.//Кардиоваскулярная
терапия и профилактика 2010; №2:86-99.
47. Тканевая миокардиальная допплерэхокардиография в оценке функционального состояния
правых отделов сердца и уровень натрийуретических пептидов у больных с легочной гипертонией
различной этиологии.//Андреева Ю.А., Саидова М.А., Мартынюк Т.В., Масенко В.П., Чазова И.Е.//
Тер.архив 2010, №4, 27-34.
48. Роль фракталкина в патогенезе идиопатической легочной гипертензии //Наконечников С.Н.,
Зыков К.А., Мартынюк Т.В., Масенко В.П., Чазова И.Е.// Системные гипертензии, 2010; №2: 10-15.
49. Тканевая миокардиальная допплерэхокардиография в оценке функции правого желудочка у
больных с легочной гипертензией различной этиологии.//Андреева Ю.А., Саидова М.А., Мартынюк
Т.В., Масенко В.П., Чазова И.Е.// Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2010, №2; 27-36.
50. Особенности воспалительного процесса при различных формах легочной гипертензии.
//Наконечников С.Н., Зыков К.А., Рвачева А.В., Ратова Л.Г., Мартынюк Т.В., Ткачев Г.А., Масенко
В.П., Чазова И.Е.// Кубанский медицинский вестник 2010; №8: 144-150.
51. Профиль провоспалительных маркеров у пациентов с различными формами легочной
гипертензии //Наконечников С.Н., Зыков К.А., Мартынюк Т.В., Масенко В.П., Рвачева А.В., Ратова
Л.Г., Матвиенко О.О., Андреева Ю.А., Чазова И.Е.// Системные гипертензии 2010; №3: 61-67.
52. Tissue Doppler imaging in detection of regional functional changes of right ventricle in patients with
different forms of pulmonary hypertension.//Yu.Andreeva, M. Saidova, T. Martynyuk, V. Masenko, K.
Zikov, A. Volkov, I. Chazova. // 20th European Meeting on hypertension. Oslo, 18-21 June, 2010.
53. Воспаление и легочная гипертензия у пациентов с хронической обструктивной болезнью
легких. //Наконечников С.Н., Ратова Л.Г., Чазова И.Е., Мартынюк Т.В., Рвачева А.В., Зыков К.А.,
Масенко В.П.// Системные гипертензии, 2011; №1: 15-18.
54. Роль воспаления в развитии легочной гипертензии у пациентов с тромбоэмболией легочной
артерии. //Наконечников С.Н., Мартынюк Т.В., Чазова И.Е., Рвачева А.В., Ратова Л.Г., Зыков К.А.,
Масенко В.П.//Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2011;№2: 46-49.
55. Применение неселективного антагониста рецепторов эндотелина бозентана у больных
идиопатической легочной гипертензией: первый российский опыт и взгляд в будущее. // Мартынюк
Т.В., Архипова О.А., Кобаль Е.А., Ерусланова К.А., Данилов Н. М., Чазова И.Е.// Системные
гипертензии 2011, № 4, 51-57.
56. Роль радиоизотопных методов исследования в оценке функциональной способности правого
желудочка у больных с легочной гипертензией. //Архипова О.А., Мартынюк Т.В., Самойленко Л.Е.,
Чазова Л.Е.//Медицинская радиология и радиационная безопасность 2011; №6: 57-64
57. Илопрост- ингаляционный аналог простациклина для лечения больных легочной
44
гипертензией. // Мартынюк Т.В., Чазова И.Е.// Системные гипертензии 2011; №4: 57-63.
58. Информативность пробы 6- минутной ходьбы с мониторингом пульсоксиметрии у пациентов
с идиопатической легочной гипертензией на фоне терапии бозентаном.// Липская М.В., Рогоза А.Н.,
Салтыкова М.М., Мартынюк Т.В. Чазова И.Е.// Сборник тезисов конгресса "Человек и лекарство"
2011.
59. Tissue Doppler Imaging in assessment of patients with pulmonary hypertension and high brain
natriuretic peptide levels as compared with conventional echocardiography.// Yu.A. Andreeva, M.A.
Saidova, T.V. Martynyuk, V.P. Masenko, A.V. Volkov, I.Ye. Chazovа//21st European Meeting on
hypertension. Milan, 18-21 June, 2011.
60. Influence of ACE inhibitor Moexipril on heart remodeling parameters studied by conventional
echocardiography and TDI in patients with different forms of pulmonary hypertension.//Yu.A. Andreeva,
M.A. Saidova, T.V. Martynyuk, A.V. Volkov, S.N.Nakonechnikov, I.Ye. Chazova// 21st European Meeting
on hypertension. Milan, 18-21 June, 2011.
61. Possibilities of traditional Doppler and Tissue Doppler Imaging in detection of systolic and diastolic
heart function in various forms of pulmonary hypertension.//Yu.A. Andreeva, M.A. Saidova, T.V.
Martynyuk, V.P. Masenko, K.A.Zikov, A.V. Volkov, I.Ye. Chazova// 21st European Meeting on
hypertension. Milan, 18-21 June, 2011.
62. Transthoracic DopplerEchocardiography and right heart catheterization in the assessment of systolic
pulmonary pressure in patients with idiopathic pulmonary hypertension.//E.Kobal, M.A. Saidova, T.V.
Martynyuk, I.Ye. Chazova// 21st European Meeting on hypertension. Milan, 18-21 June, 2011
63. 4D Tomographic Radionuclide Ventriculography in the Assessment of Nonselective Endothelin
Receptor Antagonist Bosentan Influence on Right Ventricle Performance in Patients with Idiopathic
Pulmonary Arterial Hypertension.//O.Archipova, M.A. Saidova, T.V. Martynyuk, I.Ye. Chazova//21st
European Meeting on hypertension. Milan, 18-21 June, 2011.
64. Ингаляционный оксид азота у пациентов с идиопатической легочной гипертензией:
результаты пилотного исследования. //Коносова И.Д, Мартынюк Т.В., Чазова И.Е.// Системные
гипертензии 2012; №1: 51-53.
65. Применение небиволола у пациентов с идиопатической легочной гипертензией: результаты
пилотного исследования.// Коносова И.Д,, Мартынюк Т.В., Чазова И.Е.// Терапевтический архив
2012, №12: с.49-53
66. Роль силденафила в лечении дегочной артериальной гипертензии.//Мартынюк Т.В., Чазова
И.Е. // Системные гипертензии 2012; №2; 23-29
67. Выживаемость пациентов легочной артериальной гипертензией, ассоциированной с
системной склеродермией. //Волков А.В., Мартынюк Т.В., Юдкина Н.Н.// Терапевтический архив
2012; №5:.24-28.
68. Возможности применения левосимендана у больных с идиопатической легочной
гипертензией.//Мартынюк Т.В., Архипова О.А., Кобаль Е.А., Данилов Н.М., Чазова И.Е.//
Терапевтический архив 2012; №9 (84): 83-88.
69. Использование препарата илопрост (вентавис) для проведения острых фармакологических
проб у пациентов с легочной артериальной гипертензией.// Белятко Е.А., Данилов Н.М., Мартынюк
Т.В., Матчин Ю.Г., Чазова И.Е.// Системные гипертензии 2012; №4: 54-59.
70. Tissue Doppler Imaging in detection of high brain natriuretic peptide levels in patients with
pulmonary hypertension.//Yu.A. Andreeva, M.A. Saidova, T.V. Martynyuk, V.P. Masenko, A.V. Volkov,
I.Ye. Chazovа// 22nd European Meeting on hypertension. London, Apr 26-29, 2012.
71. Miocardial deformation of right ventricle as an indicator of severity of pulmonary hypertension of
various etiology. //Yu.A. Andreeva, M.A. Saidova, T.V. Martynyuk, V.P. Masenko, A.V. Volkov, I.Ye.
45
Chazovа// 22nd European Meeting on hypertension. London, Apr 26-29, 2012.
72. Assessment of acute pharmacological testing by transthoracic Doppler echocardiography and right
heart catheterization in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension.//E. Kobal (1), M.A.
Saidova, N.M. Danilov, O.A. Arkhipova, T.V. Martynyuk, I.E.Chazova// 22nd European Meeting on
hypertension. London, Apr 26-29, 2012.
73. Accuracy of tomographic radionuclide ventriculography in the measurements of cardiac output in
patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension.//O. Arkhipova, T. Martynyuk, N. Danilov, L.
Samoilenko, I. Chazova// 22nd European Meeting on hypertension. London, Apr 26-29 2012.
74. The use of vectorcardiography for diagnostic of the heart damage in patients with pulmonary
hypertension.//E. Yurasova E. Blinova, T. Sakhnova, O. Matvienko, T. Martynyuk,
I.Chazova,O.Atkov//22nd European Meeting on hypertension. London, Apr 26-29, 2012.
75. Bosentan influence on cellular Immunity parameters in patients with idiopathic arterial pulmonary
hypertenson.//T.V.Martynyuk, K.A. Zykov, O.Y.Antonova, O.A.Arkhipova, E.A.Kobal, V.P.Masenko,
S.N.Nakonechnikov, I.E.Chazova// Abstract book of 22nd ERS Congress Vienna, Sep 1-5, 2012.
76. Changing serum cytokines levels in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension treated
with Bosentan.//T.V.Martynyuk, K.A. Zykov, A.V.Rvatcheva, O.A.Arkhipova, E.A.Kobal, V.P.Masenko,
S.N.Nakonechnikov, I.E.Chazova// Abstract book of 22nd ERS Congress Vienna, Sep 1-5, 2012.
77. Bosentan influence on catecholamines levels in patients with idiopathic arterial pulmonary
hypertension.//T.V.Martynyuk, O.A.Arkhipova, E.A.Kobal, V.P.Masenko, S.N.Nakonechnikov,
I.E.Chazova// Abstract book of 22nd ERS Congress Vienna, Sep 1-5, 2012.
78. Quantitative estimation of lung perfusion scintigraphy in patients with chronic thromboembolic
pulmonary hypertension and idiopathic pulmonary arterial hypertension.// O.A.Arkhipova, T.V.Martynyuk,
L.Y. Samoylenko, Sergienko V.B, I.E.Chazova// Abstract book of 22nd ERS Congress Vienna, Sep 1-5,
2012.
79. Assessment of tissue velocity imaging of both ventricules in vasoreactive patients.//E.A.Kobal, M.A.
Saidova, T.V.Martynyuk, I.E.Chazova// Abstract book of 22nd ERS Congress Vienna, Sep 1-5, 2012.
80. Влияние бозентана на состояние клеточного звена иммунитета у больных идиопатической
легочной гипертензией.// Мартынюк Т.В., Зыков К.А., Антонова О.Ю., Рвачева А.В., Архипова О.А.,
Кобаль Е.А., Масенко В.П., Чазова И.Е.// Терапевтический архив 2013, №1: с.25-32
46