ССЗ и дефицит андрогенов

Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин: фокус на дефицит андрогенов
Князькова И.И., доктор медицинских наук, доцент кафедры внутренней медицины №1 и
клинической фармакологии Харьковского национального медицинского университета
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) продолжают оставаться наиболее актуальной проблемой здравоохранения большинства стран мира, несмотря на существенный прогресс последних
десятилетий в сфере диагностики и лечения кардиоваскулярной патологии. Экспертами Всемирной Организации здравоохранения прогнозируется дальнейший рост сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, как в развитых, так и развивающихся странах, обусловленный старением
населения и особенностями образа жизни [1]. Результаты многочисленных популяционных исследований, проведенных в различных регионах мира за последние 20 лет, позволили сформулировать представление о факторах риска (ФР), как о наиболее очевидных причинах развития ССЗ.
Установлено, что наиболее значимыми ФР развития и прогрессирования кардиоваскулярной патологии являются дислипидемия (apoB/apoAI), курение, артериальная гипертензия (АГ), абдоминальное ожирение, психосоциальные факторы (стресс, социальная изоляция, депрессия) и сахарный диабет (СД) [2]. К основным немодифицируемым ФР относят пожилой возраст, мужской пол,
развитие ИБС у родственников в молодом возрасте. Продемонстрировано, что заболеваемость и
смертность от ССЗ у мужчин в 2-5 раз выше, чем у женщин [3, 4], у которых до наступления менопаузы реализуется кардио- и васкулопротективные эффекты эстрогенов [5]. Поиск причин высокой смертности мужчин привлек внимание исследователей к проблеме раннего возрастного андрогенодефицита как одного из малоизученных факторов риска развития хронических заболеваний и преждевременной смерти [6-8].
Основным андрогеном у мужчин является тестостерон, большая часть которого синтезируется в клетках Лейдига и незначительное количество - в коре надпочечников. Предшественники
тестостерона андростендион и дегидроэпиандростерон обладают слабой андрогенной активностью.
Основным стимулятором секреции тестостерона является лютеинизирующий гормон, синтезируемый гонадотропными клетками гипофиза. В свою очередь, секрецию лютеинизирующего
гормона вызывает гонадолиберин, образующийся в гипоталамусе, а тормозит тестостерон, который напрямую действует на гонадотропные клетки. Секреция лютеинизирующего гормона происходит импульсно, интервал между пиками секреции составляет около 2 час, а амплитуда пиков
выше в утренние часы. Такой характер секреции лютеинизирующего гормона, по-видимому,
определяется импульсной секрецией гонадолиберина в гипоталамусе. Секреция тестостерона также происходит импульсно и в основном днем. Его концентрация максимальна в 8.00 и минимальна в 20.00. С возрастом утренняя концентрация тестостерона снижается [9].
Тестостерон оказывает разнообразное действие на многие ткани. Одна из причин такого
разнообразия – превращение тестостерона в два других стероидных гормона – дигидротестостерон
и эстрадиол. Необратимое восстановление тестостерона в дигидротестостерон катализируется 5αредуктазой. Превращаясь в дигидротестостерон в тканях, содержащих 5α-редуктазу, тестостерон
может оказывать на них дополнительное воздействие [10]. Ароматаза, содержащаяся во многих
тканях, особенно в печени и жировой клетчатке, необратимо превращает тестостерон в эстрадиол
[11]. Тестостерон инактивируется в печени с образованием андростерона и этиохоланолона. Дигидротестостерон превращается в андростерон, андростандион и андростандиол [12].
Большая часть тестостерона в сыворотке связана с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС) - 60%, и с альбумином (около 38%). Сродство тестостерона к ГСПС в 1000 раз
сильнее, чем к альбумину. Только 2% тестостерона циркулирует в крови в свободной фракции, не
связанной с транспортными белками [13]. Свободный тестостерон способен диффундировать в
клетки и оказывать немедленное биологическое действие. Свободный тестостерон и фракцию,
связанную с альбумином, называют биологически доступным тестостероном. Тестостерон обладает высоким сродством к ГСПГ, поэтому изменения в концентрации циркулирующего ГСПГ влияет
на биодоступность тестостерона в целом. ГСПГ синтезируется преимущественно в печени; на его
продукцию влияют целый ряд условий и биологически активных веществ (табл. 1) [14].
Таблица 1. Факторы, влияющие на синтез ГСПГ [15]
Повышают синтез ГСПГ
Наследственные факторы
Андрогенодефицит
Гипертиреоз
Эстрогены
Нейролептические препараты
Снижают синтез ГСПГ
Наследственные факторы
Андрогены
Гипотиреоз
Инсулинорезистентность
Ожирение
Кортикостероиды
Установлено, что рецепторы к андрогенам имеются во многих органах и тканях. Эффекты
тестостерона зависят от того, на какие рецепторы он действует, а также от ткани и возраста человека. Тестостерон оказывает как андрогенное действие, связанное с андрогенными рецепторами
напрямую или после превращения в дигидротестостерон, так и эстрогенное, путем превращения в
эстрадиол и активации эстрогеновых рецепторов (рис.1) [16].
Тестостерон
Эстрадиол
Дигидротестостерон
Наружные половые органы и
предстательная железа (формирование у плода и рост в пубертатном периоде; развитие аденомы и
рака предстательной железы)
Волосяные фолликулы (усиление
роста в пубертатном периоде)
Внутренние половые органы
(развитие производных вольфовых протоков у плода)
Скелетные мышцы (увеличение мышечной массы и силы
в пубертатном периоде)
Закрытие эпифизарных зон роста
Половое влечение (?)
Рис.1. Действие тестостерона (прямое и опосредованное превращением в дигидротестостерон и эстрадиол) [10].
Тестостерон и дигидротестостерон стимулируют одни и те же андрогенные рецепторы, которые относятся к группе внутриклеточных рецепторов, включающей также рецепторы стероидных гормонов, тиреоидных гормонов, кальцитриола, ретиноидов и ряд рецепторов с неизвестными
лигандами. Тестостерон и дигидротестостерон взаимодействуют с рецепторным доменом рецептора, что позволяет гормон-рецепторному комплексу посредством ДНК-связывающего домена
связываться с определенными генами. Гормон-рецепторный комплекс действует как фактор транскрипции, усиливая экспрессию этих генов [17]. Разнообразие эффектов андрогенов в различных
тканях объясняется более высоким сродством дигидротестостерона к андрогенным рецепторам в
сравнении с тестостероном [18]. Описан и другой механизм, связанный с факторами транскрипции,
специфичными для различных тканей.
Половые гормоны стероидного строения андрогены играют важную роль в жизнедеятельности организма. В разные периоды жизни мужчины тестостерон оказывает различные биологические эффекты. В период эмбриогенеза вызывает половую дифференциацию эмбриона по мужскому типу, в период полового созревания оказывает эффекты вирилизации, а у взрослого мужчины поддерживает репродуктивную функцию [15]. Так, андрогены участвуют в формировании костей, увеличении силы и прочности мышц скелета, увеличении гортани, усиливают активность
потовых и сальных желез, волосяных фолликулов тела [19]. Показано стимулирующее воздействие этих гормонов на эритропоэз, сексуальное поведение и влияние на гипоталамогипофизарную систему [20]. Однако до настоящего времени остаются нерешенными вопросы о
влиянии андрогенов на сердечно-сосудистую систему.
С возрастом репродуктивная система мужчины претерпевает определенные изменения, с
которыми связывают не только снижение качества жизни, но и ее продолжительность. Биологическое действие тестостерона определяется не только его абсолютным значением в крови, но и
уровнем чувствительности тканей и органов-мишеней и их ответной реакцией. Несмотря на проводимые аналогии с менопаузой, изменения гормонального статуса у мужчин существенно отличаются от гормональных сдвигов, происходящих у женщин, и определяются как биохимический
синдром, возникающий в зрелом возрасте и характеризующийся недостаточностью андрогенов в
сыворотке крови, сопровождающейся или не сопровождающейся снижением чувствительности
организма к андрогенам [21]. Так, с возрастом у мужчин наблюдается уменьшение уровня тестостерона [22, 23]. Причем, наиболее высокий уровень тестостерона у мужчин отмечается в 25-30
лет, затем он начинает снижаться на 1-3% в год [24]. Сроки развития и выраженность симптомов
андрогенодефицита зависят от индивидуальных особенностей секреции и метаболизма тестостерона, а также от строения андрогеновых рецепторов [25].
В Массачусетском исследовании по изучению вопросов старения мужчин (Massachusetts
Male Aging Study) [22], включавшем 1156 мужчин в возрасте 40-70 лет, установлено снижение
уровня общего тестостерона на 0,8%, а свободного тестостерона и связанного с альбумином - на
2% в год. При этом уровень ГСПГ, повышается на 1,6% в год. В исследовании Борисова О.А. [26]
показано, что развитие манифестного возрастного андрогенного дефицита наступает в возрастных
группах 46-50 лет у лиц с тревожно-депрессивным синдромом, 51-55 лет у лиц с хронической обструктивной болезнью легких, АГ и хронической сердечной недостаточностью, 56-60 лет у лиц с
дискогенной пояснично-крестцовой радикулопатией. В другом исследовании отмечено, что в возрасте 80 лет средний уровень общего тестостерона составляет около 60% от его среднего уровня в
возрасте 20 лет, а свободного – лишь 20% [27]. Такая разница в уровнях фракций объясняется ростом у пожилых людей содержания ГСПГ, что приводит к относительному увеличению связанной
формы тестостерона. Однако, несмотря на снижение уровня общего тестостерона с возрастом у
мужчин, у большинства из них он не доходит до показателей истинного гипогонадизма (менее 12
нмоль/л) [28].
Смертность. Продемонстрировано, что дефицит андрогенов ассоциирован со многими заболеваниями (ИБС, АГ, остеопорозом, СД и др.), ухудшая их течение и прогноз. В недавно завершившихся эпидемиологических исследованиях показано, что более низкий уровень тестостерона у
мужчин ассоциируется с более высокой смертностью, главным образом вследствие ССЗ [29-32].
Так, в 5-летнем ретроспективном исследовании [33], включавшем 858 мужчин в возрасте старше
40 лет, отмечено, что риск смертности от всех причин возрастает с 20% (95% ДИ 16,2%-241%) у
мужчин с нормальным уровнем тестостерона до 35% (95% ДИ 28,5% -41,4%) у мужчин со сниженным его значением. В исследовании Khaw K. и соавт. [29], изучено соотношение между уровнем тестостерона и смертностью от всех причин у 11606 мужчин в возрасте 40-79 лет. Длительность наблюдения составила 6-10 лет. Продемонстрировано, что концентрация эндогенного тестостерона находится в обратной зависимости как от сердечно-сосудистой смертности, так и других
причин, а низкий уровень тестостерона может быть предиктором высокого риска ССЗ. В британском исследовании [31] с участием 930 мужчин с ИБС, верифицированной при помощи коронарографии, наблюдение в течение 7 лет показало, что каждый пятый мужчина (20,9%) имеет низкий
уровень тестостерона <2,6 нмоль/л. Общая и сосудистая смертность была более, чем в 2 раза выше
у мужчин с дефицитом тестостерона (отношение рисков 2,2, p<0,0001 для общей смертности; отношение рисков 2,2, p=0,007 для смертности от сосудистых причин) в сравнении с пациентами с
нормальным уровнем тестостерона. Из результатов исследования авторы делают заключение, что
дефицит тестостерона негативно влияет на выживаемость.
Ожирение. Проблема ожирения в сочетании с различными метаболическими нарушениями
находится в центре внимания современной медицинской науки и здравоохранения, поскольку
приводит к развитию целого ряда тяжелых заболеваний, снижающих качество жизни и повышающих уровень смертности среди трудоспособного населения [34]. Так, риск заболеть СД 2 типа
увеличивается в 2 раза при ожирении I степени, в 5 раз - при ожирении II степени и более чем в 10
раз - при ожирении III–IV степени. Кроме того, хорошо известно, что более 80% пациентов с СД 2
типа имеют ожирение различной степени [35]. Избыточная масса тела и ожирение также являются
факторами риска развития ИБС. При этом у мужчин с ожирением практически всегда определяются нарушения секреции, инактивации и связывания с белками плазмы половых гормонов [36].
По данным Bal K. и соавт. [37] у мужчин с окружностью талии более 102 см эректильная дисфункция (ЭД) встречается в 79% случаев, тогда как при окружности талии менее 102 см - не чаще
62% (р<0,001). Это подтверждают Chen R. И соавт [38], выявившие обратную корреляцию между
концентрацией тестостерона, окружностью талии и уровнем холестерина липопротеидов низкой
плотности. Помимо этого в единичных исследованиях показано снижение секреции тестостерона
у пациентов с гиперинсулинемией, часто встречающейся при ожирении [39].
Жировая ткань представляет собой не просто одну из разновидностей соединительной ткани, но и является источником целого ряда факторов обладающих эндокринным, паракринным и
аутокринным действием, что позволяет в полной мере считать ее еще одним эндокринным органом [40]. Установлено, что ожирение - это провоспалительное состояние, приводящее к повышению высвобождения и образования провоспалительных цитокинов и адипокинов, свободных жирных кислот и эстрогена из жировой ткани. Висцеральный жир - это активная секреторная ткань,
которая продуцирует воспалительные факторы, включая интерлейкин (ИЛ)-6 и ИЛ-1β, ингибитор
тканевого активатора плазминогена-1, фактор некроза опухоли (ФНО)-α, ангиотензиноген, фактор
роста эндотелия, сывороточный амилоид А. Жировая ткань является вторым после печени источником секреции ангиотензиногена, его экспрессия повышена висцеральными адипоцитами. Усиленная продукция ангиотензиногена и далее ангиотензина II имеет важное значение в механизмах
АГ у пациентов с абдоминальным типом ожирения [41]. Кроме того, ароматаза, фермент, который
конвертирует тестостерон в эстрадиол, в основном находится в жировой ткани (рис.2). Таким образом, адипоцитокины, выделяемые висцеральным жиром, модулируют гипоталамо-гипофизарнотестикулярную ось и ингибируют производство тестостерона. Модуляция секреции гонадотропинвысвобождающего гормона кисс-пептином, производимого жировой тканью, приводит к значительному снижению уровня циркулирующего тестостерона. Ряд авторов отмечает взаимосвязь
между состоянием иммунной системы и компонентами метаболического синдрома: СД, АГ, ожирением [42].
Рис.2. Механизмы разнонаправленного взаимодействия тестостерона, ожирения, метаболического синдрома и СД 2 типа опосредовано цитокинами и адипокинами, ведущего к коморбидным состояниям, в частности ЭД, и увеличению кардиоваскулярного риска [43]. Сокращения: ГРГ
- гонадотропин-рилизинг гормон; ИАП-1 - ингибитор активатора плазминогена-1; ИЛ – интерлейкин; ЛГ - лютеинизирующий гормон; СД – сахарный диабет; СЖК – свободные жирные кислоты;
ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания; ФНО-α – фактор некроза опухоли-α; ЭД – эректильная
дисфункция.
Таким образом, ожирение может приводить к гипогонадизму, а гипогонадизм может ассоциироваться с ожирением. В обоих случаях увеличение висцерального жира является одним из
основных ФР атеросклероза посредством прямого влияния на сосудистую стенку или увеличения
количества других ФР, в частности, инсулинорезистентности, дислипидемии и АГ.
Инсулинорезистентность, метаболический синдром и СД 2-го типа. В ряде эпидемиологических исследований отмечено существование взаимосвязи между дефицитом андрогенов у
мужчин и СД 2-го типа и метаболическим синдромом. Даже после поправки на возраст у пациентов с СД 2-го типа выявлены более низкие уровни тестостерона в сравнении с контрольной группой здоровых лиц [44, 45]. Роль тестостерона в развитии метаболического синдрома продемонстрирована в ряде исследований [46, 47]. Установлено, что низкий уровень тестостерона является
предиктором последующего развития СД 2-го типа и метаболического синдрома [48]. В Массачусетском исследовании по изучению вопросов старения мужчин [22] анализ уровня тестостерона и
риска развития СД 2-го типа у мужчин с 10-летним интервалом показал, что низкие уровни тестостерона и ГСПС, являются предикторами развития инсулинорезистентности и, следовательно, СД
2-го типа. Риск развития СД 2 составлял 1,58 при снижении уровня свободного тестостерона на 1
стандартное отклонение (4 нг/дл) и 1,89 - при снижении ГСПС на 1 стандартное отклонение (16
нмоль/л). Кроме того, заместительная терапия препаратами тестостерона у пациентов СД 2-го типа улучшала гликемический контроль [49] и приводила к уменьшению потребности в инсулине у
инсулинозависимых пациентов [50]. Влияние тестостерона на инсулинорезистентность является
дозозависимым [51i]. Следует подчеркнуть, что низкий уровень тестостерона оказывает существенное воздействие на биологические свойства адипоцитов и ожирение при метаболическом
синдроме, включая инсулинорезистентность, дислипидемию и АГ.
Дислипидемия. Доказано, что высокая концентрация ЛПВП существенно снижает риск
атеросклероза и ССЗ. В то же время повышенный уровень ЛПНП и липопротеина (а) в крови ассоциируются с высоким риском ССЗ. Между тем, данных о действии андрогенов на атерогенез
немного и они весьма противоречивы. Имеются сообщения о том, что мужские гормоны оказывают антиатерогенное действие [52]. Согласно же большинству публикаций, андрогены оказывают
проатерогенное действие у мужчин [53]. Продемонстрировано, что низкие уровни тестостерона
ассоциируются с атеросклерозом крупных сосудов. Экспериментально установлено, что сниженный уровень дигидротестостерона может способствовать атерогенезу. В данных опытах использовалась модель индуцированного атеросклероза у кроликов, получавших рацион с высоким содержанием жиров [54]. Было обнаружено, что физиологические концентрации дигидротестостерона
оказывают антиатерогенный эффект.
В большинстве эпидемиологических исследований [55-59] показана отрицательная корреляционная связь между уровнем тестостерона и содержанием в сыворотке общего холестерина,
холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и положительная - между уровнем тестостерона и концентрацией холестерина липопротеидоми высокой плотности (ЛПВП) в сыворотке
крови. Так, в исследовании Barud W. и соавт. [60] выявлена существенная (p<0,01) положительная
корреляция между уровнем тестостерона и холестерина ЛПВП и достоверная отрицательная взаимосвязь уровня эстрадиола и общего холестерина. Это позволило предположить, что низкая концентрация тестостерона может играть роль в патогенезе атеросклероза. Кроме того, в ряде исследований с применением заместительной терапии препаратами тестостерона наблюдалось положительное влияние терапии на ряд показателей липидного спектра, в частности снижение содержания общего холестерина и холестерина ЛПНП [61-65], однако концентрация холестерина ЛПВП в
крови существенно не изменялось.
Таким образом, существует замкнутый круг, основными компонентами которого являются
гипогонадизм, ожирение и неблагоприятный метаболический профиль, включающий дислипидемию, инсулинорезистентность и СД 2-го типа, в котором метаболический синдром подавляет биосинтез, и наоборот – снижение концентрации тестостерона предрасполагает и способствует развитию метаболического синдрома (рис.3).
Гипогонадизм
- Провоспалительные цитокины ингибируют гипоталамо-гипофизарнотестикулярную ось
- Ароматаза конвертирует
тестостерон в 17βэстрадиол в жировой ткани
Низкие уровни тестостерона способствуют адипогенезу и ожирению
Ожирение
Отложение липидов и аккумуляция висцерального
жира
- Увеличение ХС ЛПНП,
ТГ
- Снижение ХС ЛПВП
Дислипидемия
Рис.3. Механизмы взаимосвязи гипогонадизма, ожирения и дислипидемии [66]. Низкий
уровень тестостерона может привести к ожирению и накоплению жира, что приводит к дислипидемии и дальнейшей аккумуляции висцерального жира. Ожирение также может уменьшить уровень тестостерона посредством адипоцитокинов, ингибирующих гипоталамо-гипофизарнотестикулярную ось и ароматазы, конвертирущей тестостерон в эстрадиол.
Атеросклероз. Установлено, что низкий уровень тестостерона, выраженность атеросклероза и прогрессирование сердечно-сосудистой патологии взаимосвязаны между собой [67-69]. Отмечено, что снижение продукции андрогенов у пожилых мужчин происходит параллельно с ростом
частоты ИБС [8]. По данным эпидемиологических исследований у мужчин до 50 лет, имеющих
клинику ИБС, содержание андрогенов ниже, чем у здоровых лиц, сопоставимых по возрасту [70,
71]. Так, при дефиците андрогенов достоверно чаще отмечается стенокардия I-IY функциональных классов, а потребность в нитратах у пациентов, страдающих ИБС и гипогонадизмом, значительно выше [72]. В то же время в ряде работ показано, что концентрация андрогенов у пациентов
с ИБС не отличалась от соответствующих показателей здоровых мужчин [53, 73]. Кроме того, пациенты, которым проводилась гормональная терапия, или андрогенная депривация, по поводу рака предстательной железы, имеют более высокий риск развития ИБС и сердечной недостаточности
[74].
Продемонстрирована взаимосвязь изменений толщины интимо-медиального комплекса
(ТИМ) (наиболее точного маркера атеросклероза) с увеличением риска развития ССЗ. Была установлена связь между увеличением комплекса ТИМ и впервые выявленным инсультом или инфарктом у пациентов старше 65 лет, не имеющих в анамнезе ССЗ. Таким образом, показано, что
ТИМ является надежным предиктором атеросклероза и его проявлений, таких, как инфаркт и инсульт [75].
В норвежском исследовании Tromso Study [76] была выявлена связь прогрессирования
ТИМ с возрастом и полом. В исследовании, проводимом с 1994 по 1995 год, приняло участие 6408
пациентов в возрасте от 25 до 84 лет. Было установлено, что комплекс ТИМ прогрессирует с возрастом, у мужчин прогрессирование происходит быстрее, чем у женщин. В одной и той же воз-
растной группе комплекс ТИМ у мужчин был больше на 70 мкм, чем у женщин. В ряде других
клинических исследований, направленных на изучение изменений показателя ТИМ и клинической
значимости этого показателя, были также продемонстрированы половые различия показателя
ТИМ. Так, у мужчин в любом возрасте комплекс ТИМ был достоверно выше, чем у женщин [7779].
Согласно данным рандомизированных исследований [80-82], имеется обратная связь между
уровнями сывороточного тестостерона и ТИМ. Так, в проспективном исследовании [82], включавшем 195 одиноких мужчин (средний возраст 77 лет), у которых дважды, с интервалом в 4 года,
измеряли ТИМ сонных артерий. Отмечено, что на фоне увеличения данного показателя отмечался
сниженный уровень общего, свободного тестостерона и эстрадиола. Было выяснено, что концентрация свободного тестостерона находится в обратном соотношении с увеличением ТИМ сонной
артерии. Данные соотношения не зависели от антропометрических показателей, уровня артериального давления (АД), холестерина, курения и наличия СД. Таким образом, было показано, что
низкий уровень свободного тестостерона является независимым фактором риска развития атеросклероза.
Эректильная дисфункция – другой общий симптом снижения тестостерона у мужчин. Продемонстрировано, что ЭД является ранним маркером генерализованного атеросклероза и предиктором сердечно-сосудистых событий [83]. В то же время ЭД не может быть применена в качестве
суррогатной конечной точкой атеросклероза в исследованиях, поскольку ассоциируется с низким
уровнем тестостерона. Тем не менее, важно отметить, что с точки зрения патофизиологии ЭД у
мужчин с гипогонадизмом может быть следствием прямого воздействия низкого уровня тестостерона, ассоциирующегося также с развитием атеросклероза.
Артериальная гипертензия. АГ вносит решающий вклад в показатели сердечнососудистой заболеваемости и смертности [84]. Одной из особенностей АГ мужчин среднего возраста является то, что она протекает на фоне возрастающего дефицита половых гормонов, что
придает АГ богатую вегетативную окраску, соматическую нестабильность, способствует ее прогрессированию. Установлено, что АГ является ФР развития ЭД. Продемонстрировано, что при АГ
происходит снижение уровня тестостерона. В исследовании [Fogari] с участием 356 некурящих
мужчин в возрасте от 60 до 80 лет, не получавших антигипертензивную терапию, показано снижение тестостерона с увеличением возраста. При этом уровень тестостерона у пациентов с АГ снижался на 15%, а при изолированной систолической гипертензии – на 21%. Выявлена существенная
отрицательная корреляция между уровнями тестостерона и систолического АД у нормотензивных
мужчин (r=-0,35, р<0,001), с изолированной систолической гипертензией (г=-0,67, р<0,001) и АГ
(r=-0,19, р<0,05), тогда как отрицательная корреляция с диастолического АД отмечена только у
мужчин с нормальными значениями АД (r=-0,19, р<0,05). В ряде других исследований продемонстрирована статистически значимая отрицательная корреляционная связь между значениями АД и
общего тестостерона, а также свободного тестостерона и ГСПС [85-89]. Причины отмеченной взаимосвязи повышенного АД и снижения уровня тестостерона не вполне понятны. Предполагается,
что снижение андрогенов у мужчин ассоциируется с повышением жесткости артериальной стенки.
В исследовании [90], включавшем 1093 мужчин (средний возраст 52,1±13,0 лет) с ЭД без АГ в
анамнезе, установлена взаимосвязь между повышением пульсового давления и содержанием свободного тестостерона в крови. Кроме того, показано, что у пациентов с АГ дефицит андрогенов
ассоциируется с повышенной жесткостью и артериальной стенки, и аорты в сравнении со здоровыми лицами, сопоставимыми по возрасту [91].
Таким образом, высокая частота заболеваемости мужчин кардиоваскулярной патологией и
ассоциированная с ней смертность диктуют необходимость поиска специфических, гендерных
подходов к разработке способов профилактики и лечения наиболее распространенных и социально значимых заболеваний (ИБС, АГ). Имеются убедительные доказательства того, что возрастной
гипогонадизм приводит к увеличению ССЗ и смертности вследствие существенного вклада дефицита тестостерона в нарушения метаболизма в целом. Лучшее понимание гендерных различий
ССЗ позволит вносить соответствующие коррективы в терапевтические стратегии ведения пациентов.
Литература
1 WHO Global InfoBase // www.infobase.who.int
2 Yusuf S, Hawken S, Ounpu S, et al., on behalf of the INTERHEART Study Investigators. Effect
of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (thмe INTERHEART Study): case-control study. www.thelancet.com. Published online September, 3 2004.
3 Kalin MF, Zumoff B. Sex hormones and coronary disease: a review of the clinical studies //
Steroids.- 1990.- Vol. 55.- P.330-352.
4 Goodman-Gruen D, Barrett-Connor E. A prospective study of sex hormone-binding globulin
and fatal cardiovascular disease in Rancho Bernardo men and women // J Clin Endocrinol Metab. –
1996.- Vol.81(8).-P.2999-3003.
5 Hulley S, Grady D, Bush T et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement
Study (HERS) Research Group // JAMA. – 1998.- Vol.280(7).-P.605-13.
6 Калинченко С.Ю, Вадов В.В., Ворслов JI.O. Возрастной дефицит андрогенов (синдром
PADAM) у мужчин: диагностика и лечение. // Врач. -2003.-№6.-С. 21-24.
7 Верткин А.Л., Калинченко С. Приобретенный возрастной дефицит андрогенов. Конспект
врача // Международный эндокринологический журнал.- 2006.- № 2(4) .
8 Провоторов В.М., Кравченко А.Л. Приобретенный андрогенодефицит и кардиоваскулярная патология // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. - 2008. - №2. - С. 43-45.
9 Bremner W.J. Testosterone deficiency and replacement in older men // N Engl J Med. – 2010.Vol.363(2).-P.189-91.
10 Клиническая фармакология по Гудману и Гилману. Под общей редакцией А.Г.Гилмана,
редакторы Дж.Хардман и Л.Лимберд. Пер. с англ.- М., Практика, 2006.- 1648 с.
11 Pai HH, Pickles T, Keyes M. et al. Randomized study evaluating testosterone recovery using
short-versus long-acting luteinizing hormone releasing hormone agonists // Can Urol Assoc J. – 2011.Vol.5(3).-P.173-9.
12 Lopes RA, Neves KB, Carneiro FS, Tostes RC. Testosterone and vascular function in aging //
Front Physiol. – 2012.-N3.- Vol.89. doi: 10.3389/fphys.2012.00089. Epub 2012 Apr 10.
13 Dunn J.F., Nisula B.C., Rodbard D. Transport of steroid hormones: binding of 21 endogenous
steroids to both testosterone-binding globulin and corticosteroid-binding globulin in human plasma // J
Clin Endocrinol Metab.- 1981.- Vol.53.-P. 58-68.
14 Carruthers M. Testosterone Deficiency Syndrome: Cellular and molecular mechanism of action
// Curr Aging Sci. - 2012 Dec 4. [Epub ahead of print]
15 Ниткин Д. М. Возрастной гипогонадизм у мужчин // Медицинские новости. -Минск:УП
ЮПОКОМ, 2008,N N8.-С.19-22
16 Rochel-Maia SS, Santos FC, Alonso-Magdalena P. et al. Estrogen Receptors Alpha and Beta in
Male and Female Gerbil Prostates // Biol Reprod. – 2012.- Nov 21. [Epub ahead of print]
17 Brinkmann A.O. Molecular mechanisms of androgen action--a historical perspective // Methods Mol Biol. – 2011.- Vol.776.-P.3-24.
18 Wilbert D.M., Griffin J.E., Wilson J.D. Characterization of the cytosol androgen receptor of the
human prostate // J Clin Endocrinol Metab. – 1983.- Vol.56(1).-P.113-20.
19 Weidemann W., Hanke H. Cardiovascular Effects Of Androgens // Cardiovasc. Drug Rev. –
2002.- Vol. 20.- P. 175-198
20 Chin KY, Soelaiman IN, Naina Mohamed I. et al. Testosterone is associated with age-related
changes in bone health status, muscle strength and body composition in men // Aging Male. – 2012.Vol.15(4).-P.240-5.
21 Lunenfeld B, Saad F, Hoesl CE. ISA, ISSAM and EAU recommendations for the investigation,
treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males: scientific background and rationale // Aging Male. – 2005.- Vol.8(2).-P.59-74.
22 Kaufman J.M., Vermeulen A. The decline of androgen levels in elderly men and its clinical and
therapeutic implications // Endocr Rev.- 2005.- Vol.26.-P.833–76.
23 Лесовой В.Н., Книгавко А.В., Аркатов А.В., Панасовский Н.Л. (2009) Использование
препарата Трибестан в коррекции андрогенного дефицита // Здоров’я України XXI сторіччя.2009.- № 5.-С. 41.
24 Stellator R.: Testosterone, SHBG, and the development of type 2 diabetes in middle aged men:
prospective result from the Massachusetts Male Aging Study. Diabetes Care, April, 2000.
25 Корнеев И. А. Достоверность методов оценки уровня тестостерона и резистентность андрогеновых рецепторов при диагностике возрастного дефицита андрогенов у мужчин // Андрология и генитальная хирургия. 2007. № 2. С. 6–9.
26 Борисов О.А. Особенности возрастного андрогенного дефицита у мужчин с соматической патологией // Автореф. дис… канд. мед. наук.- 2012
27Feldman HA, Longcope C, Derby CA, et al. Age trends in the level of serum testosterone and
other hormones in middle-aged men: longitudinal results from the Massachusetts male aging study // J
Clin Endocrinol Metab.- 2002.- Vol. 87.- P.589–598.
28 Morales A., Lunenfeld B: Investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism
in males Official Recommendations of ISSAM. // The Aging Male. - 2002. - Vol. 5. - P. 74 - 86.
29 Khaw KT, Dowsett M, Folkerd E. et al. Endogenous testosterone and mortality due to all causes, cardiovascular disease, and cancer in men: European prospective investigation into cancer in Norfolk
(EPIC-Norfolk) Prospective Population Study // Circulation.- 2007.- Vol.116.-P. 2694–2701.
30 Tivesten A, Vandenput L, Labrie F. et al. Low serum testosterone and estradiol predict mortality in elderly men // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism.- 2009.- Vol. 94.- P.2482–2488.
31 Malkin CJ, Pugh PJ, Morris PD et al. Low serum testosterone and increased mortality in men
with coronary heart disease // Heart.- 2010.- Vol.96.- P.1821–1825.
32 Araujo AB, Dixon JM, Suarez EA.- et al. Clinical review: endogenous testosterone and mortality in men: a systematic review and meta-analysis // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism.2011.- Vol. 96.- P.3007–3019.
33 Shores MM, Matsumoto AM, Sloan KL, Kivlahan DR. Low serum testosterone and mortality
in male veterans. Arch Intern Med 2006; 166:1660–1665.
34 Князькова И.И. Медикаментозная коррекция ожирения // Практическая ангиология. 2012. - № 5-6. - С.50-59
35 Аметов А.С. Ожирение - эпидемия ХХI века. Тер арх 2002;10:5-7.
36 Bacon C.G., Mittleman M.A., Kawachi I. et al. Sexual Function in Men Older Than 50 Years
of Age: Results from the Health Professionals Follow-up Study. Ann Int Med 2003; 139: 161-168.
37 Bal K, Oder M, Sahin AS, et al. Prevalence of metabolic syndrome and its association with
erectile dysfunction among urologic patients: metabolic backgrounds of erectile dysfunction. Urology
2007;69:356–360
38 Chen R. Y., Wittert G. A., and Andrews G. R. Relative androgen deficiency in relation to obesity and metabolic status in older men // Diabetes Obes Metab. — 2006. Vol. 8(4) - P. 429-435.
39 Калинченко С.Ю. Ожирение и нарушения репродуктивной функции у мужчин
/Ожирение // под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. Москва, 2004.-е. 185-216.
40 Беловол А.Н., Князькова И.И. Ожирение: терапевтические подходы к ведению пациентов // Практическая ангиология. - 2012. - № 9-10. - С.1-9
41 Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет: Руководство для врачей. - М.: Универсум
паблишинг, 2003. - С. 455.
42 Eliakim A, Schwindt C, Zaldivar F, Casali P, Cooper DM. Reduced tetanus antibody titers in
overweight children // Autoimmunity. 2006 Mar;39(2):137-41.
43 Wang C., Jackson G., Jones T.H. et al. Low Testosterone Associated With Obesity and the
Metabolic Syndrome Contributes to Sexual Dysfunction and Cardiovascular Disease Risk in Men With
Type 2 Diabetes// Diabetes Care. 2011 July; 34(7): 1669–1675.
44 Ding EL, Song Y, Malik VS, Liu S. Sex differences of endogenous sex hormones and risk of
type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis // J. American Medical Association.- 2006.Vol.295.- P.1288–1299
45 Selvin E, Feinleib M, Zhang L, et al. Androgens and diabetes in men: results from the Third
National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) Diabetes Care. 2007;30(2):234–238.
46 Laaksonen DE, Niskanen L, Punnonen K, et al. Sex hormones, inflammation and the metabolic
syndrome: a population-based study. European Journal of Endocrinology. 2003;149(6):601–608.
47 Muller M, Grobbee DE, den Tonkelaar I, Lamberts SWJ, van der Schouw YT. Endogenous sex
hormones and metabolic syndrome in aging men. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.
2005;90(5):2618–2623.
48 1Laaksonen DE, Niskanen L, Punnonen K, et al. Testosterone and Sex Hormone-Binding
Globulin Predict the Metabolic Syndrome and Diabetes in Middle-Aged Men. Diabetes Care.
2004;27(5):1036–1041.
49 Boyanov MA, Boneva Z, Christov VG. Testosterone supplementation in men with type 2 diabetes, visceral obesity and partial androgen deficiency. Aging Male. 2003;6(1):1–7.
50 Kapoor D, Goodwin E, Channer KS, Jones TH. Testosterone replacement therapy improves insulin resistance, glycaemic control, visceral adiposity and hypercholesterolaemia in hypogonadal men
with type 2 diabetes. European Journal of Endocrinology. 2006;154(6):899–906.
51Naharci MI, Pinar M, Bolu E, Olgun A. Effect of testosterone on insulin sensitivity in men with
idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. Endocrine Practice. 2007;13(6):629–635.
52 Malkin CJ, Pugh PJ, Morris PD, et al. Low serum testosterone and increased mortality in men
with coronary heart disease. Heart 2010;96:1821-1825.
53 Wu, F.C.W. Androgens and Coronary Artery Disease / F.C.W. Wu, A. von Eckardstein // Endocrine Reviews. 2003. - Vol. 24, № 2. - P. 183-217.
54 Hanke H, Lenz C, Hess B, Spindler KD, Weidemann W. Effect of testosterone on plaque development and androgen receptor expression in the arterial vessel wall. Circulation. 2001;103:1382–1385
55 Nordøy A, Aakvaag A, Thelle D. Sex hormones and high density lipoproteins in healthy males
// Atherosclerosis. 1979 Dec;34(4):431-6.
56 Gutai J, LaPorte R, Kuller L. et al. Plasma testosterone, high density lipoprotein cholesterol
and other lipoprotein fractions // Am J Cardiol. 1981 Nov;48(5):897-902.
57 Heller RF. HDL cholesterol, hormones and the pathogenesis of ischaemic heart disease //
Przegl Lek. 1985;42(8):625-8
58 Freedman DS, O'Brien TR, Flanders WD et al. Relation of serum testosterone levels to high
density lipoprotein cholesterol and other characteristics in men // Arterioscler Thromb. 1991 MarApr;11(2):307-15
59 Van Pottelbergh I, Braeckman L, De Bacquer D. et al. Differential contribution of testosterone
and estradiol in the determination of cholesterol and lipoprotein profile in healthy middle-aged men //
Atherosclerosis. - 2003.- Vol.166(1).-P.95-102.
60 Pfeffer M.A., McMurray J.J., Velazquez E.J. et al. Valsartan, captopril, or both in myocardial
infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both // N. Engl. J. Med. - 2003. 349. - 1893-1906.
61 Uyanik BS, Ari Z, Gümüs B, Yiğitoğlu MR, Arslan T. Beneficial effects of testosterone undecanoate on the lipoprotein profiles in healthy elderly men. A placebo controlled study. Japanese Heart
Journal. 1997;38(1):73–82. [PubMed]
62 Tenover JS. Effects of testosterone supplementation in the aging male. The Journal of Clinical
Endocrinology & Metabolism. 1992;75(4):1092–1098. [PubMed]
63 Ly LP, Jimenez M, Zhuang TN, Celermajer DS, Conway AJ, Handelsman DJ. A double-blind,
placebo-controlled, randomized clinical trial of transdermal dihydrotestosterone gel on muscular strength,
mobility, and quality of life in older men with partial androgen deficiency. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2001;86(9):4078–4088.
64 2Malkin CJ, Pugh PJ, Jones RD, Kapoor D, Channer KS, Jones TH. The effect of testosterone
replacement on endogenous inflammatory cytokines and lipid profiles in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:3313–3318.
65 Zgliczynski S, Ossowski M, Slowinska-Srzednicka J. et al. Effect of testosterone replacement
therapy on lipids and lipoproteins in hypogonadal and elderly men // Atherosclerosis.- 1996
Mar;121(1):35-43.
66 Fahed A.C. , Gholmieh J.M., Azar S.T. Connecting the Lines between Hypogonadism and
Atherosclerosis // Int J Endocrinol. 2012; 2012: 793953 Published online 2012 February 16. doi:
10.1155/2012/793953
67 Phillips G.B., Pinkernell B.H., Jing T.Y. The association of hypotestosteronemia with coronary artery disease in men // Arterioscler Thromb.- 1994.- Vol. 14.-P.701-706.
68 English K.M., Steeds RP, Jones TH. Men with coronary artery disease have lower levels of androgens than men with normal coronary angiograms // Eur. Heart J. 2000. -№21. -P.890-894.
69 Sieminska L., Wojciechowska C, Swietochowska E. et al. Serum free testosterone in men with
coronary artery atherosclerosis // Med. Sci. Monit. 2003. - №9(5). - P.214-218.
70 Seidman S.N., Araujo AB, Roose SP, McKinlay JB. Testosterone level, androgen receptor polymorphism, and depressive symptoms in middle aged men // Biol. Psychiatry. - 2001.- Vol. 50, N5.-P.
371-376.
71 Верткин А.Л., Калинченко С.Ю. Приобретенный возрастной дефицит андрогенов // Медицинская газета. 2006. - 10 марта (N17). -С. 8-9.
72 Аметов А.С., Моргунов Л.Ю. Опыт применения препарата «Небидо» у больных с возрастным андрогенным дефицитом // Русский медицинский журнал. — 2006. Т. 14, №26. - С. 18961910.
73 Hibberts N.A, Howell A.E., Randall V.A. Balding hair follicle dermal papilla cells contain
higher levels of androgen receptors than those from non-balding scalp // J. Endocrinol. 1998. - Vol. 156.
-P. 59.
74 Martin-Merino E, Johansson S, Morris T, Garcia Rodriguez L.A. Androgen deprivation therapy and the risk of coronary heart disease and heart failure in patients with prostate cancer: a Nested Case–
Control Study in UK Primary Care // Drug Safety.- 2011.- Vol.34.- P.1061–1077.
75 O’Leary DH, Polak JF, Kronmal RA, et al. Thickening of the carotidwall: a marker for atherosclerosis in the elderly? // Stroke.-1996.-V.27.-P.224-31.
76 Stensland-Bugge E., Bønaa K.H., Joakimsen O.Age and sex differences in the relationship between inherited and lifestyle risk factors and subclinical carotid atherosclerosis: the Tromsø study. // Atherosclerosis.- 2001.-V.-154.-P.437–448.
77 Heiss G, Sharett AR, Barnes R, Chambles LE, Szklo M, Alzola C, and the ARIC Investigators.
Carotid atherosclerosis measured by B-mode ultrasound in populations: association with cardiovascular
risk factors in the ARIC study. // Am. J. Epidemiol.-1991.-V.134.-P.250–256.
78 Held C, Hjemdahl P, Eriksson SV, Bjorkander I, Forslund L, Rehnquist N. Prognostic implications of intima-media thickness and plaques in the carotid and femoral arteries in patients with stable angina pectoris. // Eur. Heart J.- 2001.-V.22.-P.11–14.
79. Sun Y, Lin CH, Lu CJ, Yip PK, Chen RC. Carotid atherosclerosis, intima media thickness and
risk factors—an analysis of 1781 asymptomatic subjects in Taiwan. // Atherosclerosis.-2002.-V.164.-P.89
–94.
80 Hak A.E., Pols H.A.P., van Hemert A.M. et al. Progression of aortic calcification is associated
with metacarpal bone loss during menopause. A population-based longitudinal study. Arterioscler
Thromb Vasc Biol 2000; 20: 1926-1931.
81 Van den Beld A.W., Bots M.L., Janssen J.A. et al. Endogenous hormones and carotid atherosclerosis in elderly men. Am J Epidemiol 2003; 157: 1: 25-31.
82 2Muller M, van den Beld AW, Bots ML, Grobbee DE, Lamberts SW, van der Schouw YT.
Endogenous sex hormones and progression of carotid atherosclerosis in elderly men. Circulation.
2004;109:2074–2079
83 Schwartz BG, Kloner RA. How to save a life during a clinic visit for erectile dysfunction by
modifying cardiovascular risk factors. International Journal of Impotence Research. 2009;21(6):327–335.
84 Кобалава Ж.Д., Толкачева В.В., Морылева О.Н. Клинические особенности и лечение артериаль ной гипертонии у женщин // www. Cardiosite.ru
85 Barrett-Connor E., Khaw K.T., Yen S.S. Endogenous sex hormone levels in older adult men
with diabetes mellitus // Am. J. Epidemiol. – 1990. – №132 (5) – P.895-901.
86 Fogari R., Preti P., et al. Effect of antihypertensive treatment with valsartan or atenolol on sexual activity and plasma testosterone in hypertensive men // Eur. J. Clin. Pharmacol. – 2002. – №58 (3). –
P.177-180.
87Fogari R., Zoppi A., et al. Sexual activity and plasma testosterone levels in hypertensive males
// Am. J. Hypertens. – 2002. – №15 (3). – P.217-221.
88 Phillips G.B., Jing T.Y., Resnick L.M., et al. Sex hormones and hemostatic risk factors for coronary heart disease in men with hypertension // J. Hypertens. – 1993. – №11 (7). – P.699-702.
89 Svartberg J., von Muhlen D., et al. Association of endogenous testosterone with blood pressure
and left ventricular mass in men. The Tromso Study // Eur. J. Endocrinol. – 2004. – №150 (1). – P.65- 71.
90 Corona G, Mannucci E, Lotti F et al. Pulse pressure, an index of arterial stiffness, is associated
with androgen deficiency and impaired penile blood flow in men with ED // J Sex Med. – 2009.Vol.6(1).-P.285-93.
91 Dockery F., Rajkumar C., Agarwal S., et al. Androgen deprivation in males is associated with
decreased central arterial compliance and reduced central systolic blood pressure // J. Hum. Hypertens. –
2000. – №14 (6). –P.395-397.