Структурные изменения головного мозга у больных с гепато
advertisement
УДК 616.831 – 056.7:001.8:616.36 Волошин – Гапонов И.К. ГУ «Институт неврологии,психиатрии и наркологии НАМН Украины», г.Харьков Структурные изменения головного мозга у больных с гепато-церебральной дегенерацией Резюме. Работа посвящена тяжелому наследственному заболеванию при котором нарушается баланс между поступлением и экскрецией меди. Это заболевание встречается чаще чем диагностируется.Постановка диагноза, а следовательно и эффективное лечение часто запаздывает на несколько лет. На основании МРТ обследования 32 больных ГЦД и МР-спектроскопии 26 больных ГЦД было показано,что структурные нарушения в головном мозге больных ГЦД имеют диффузный характер с преимущественным двусторонним поражением серого вещества подкорковых узлов и ствола мозга. В меньшей степени поражается белое вещество головного мозга. Фаза неврологического проявления болезни всегда сопровождается атрофическими процессами мозга. МРТ и МР-спектроскопия позволяют повысить точность диагноза ГЦД и определять эффективность терапии проводимой хелатами меди. Ключевые слова: ГЦД – гепато-церебральная дегенерация, МРТ, МР-спектроскопия, метаболизм меди, диагноз. Введение Гепато-церебральная дегенерация (болезнь Вильсона - Коновалова) – тяжелое, наследственное, прогрессирующее аутосомно-рецессивное заболевание. Развитие заболевания определяет ген ATP7B, который расположен на длинном плече 13 хромосомы и кодирует трансмембранный белок АТФ-азу Р-типа, который встраивает молекулу меди в апо-церулоплазмин и осуществляет выделение меди в желч [4,38]. 1 При гепато-церебральной дегенерации (ГЦД) нарушается баланс между поступлением и экскрецией меди. С пищей в сутки поступает в организм от 2 до 5 мг меди. В норме экскреция меди с желчью составляет около 2 мг в сутки, а при ГЦД она составляет лишь 0,2-0,4 мг. Остающаяся свободная, не связанная с церулоплазмином токсическая медь откладывается в печени, структурах головного мозга и глаза, почках и других органах. Клинические проявления зависят от накопившегося количества свободной токсической меди в тех или иных органах.[9,19,27] ГЦД относительно носительства редкое (клинически заболевание. проявляющегося) Частота составляет гомозиготного 1 на 200 тыс.населения. Распространенность гетерозиготного носительства в тысячу раз больше (1:200). При гетерозиготном состоянии отсутствуют выраженные клинические проявления болезни, а имеются лишь изменения биохимических показателей метаболизма меди. ГЦД встречается чаще чем диагностируется. Постановка диагноза, а следовательно и назначение эффективного лечения часто запаздывает на несколько лет. Необходимо также учитывать, что это одно из немногих наследственных заболеваний, поддающихся лечению.[7,9,15] Головной мозг является одним из главных депо, где накапливается свободная токсическая медь, которая вызывает различной степени выраженности деструктивные изменения в его структурах. Основополагающее описание патоморфологии головного мозга при ГЦД принадлежит Н.В.Коновалову.[3] Он убедительно показал распространенный характер патоморфологического процесса в сером веществе структур головного мозга, в том числе и коре больших полушарий. Все патоморфологические изменения головного мозга при ГЦД делятся на ангиотоксические и цитотоксические. Ангиотоксический компонент поражения головного мозга выражается в атонии мелких сосудов и 2 капилляров мозга, в результате чего возникают стазы, мелкие кровоизлияния и периваскулярный отек. Эти нарушения ведут к ишемии и аноксии нервной ткани с последующей ее гибелью. Дисциркуляторные расстройства отмечаются преимуществено в зонах серого вещества головного мозга с богаторазвитой сосудистой системой. Хроническая гепатогенная интоксикация и накопление свободной токсической меди в головном мозге приводят к распространенным дистрофическим изменениям нервных клеток, часто заканчивающихся их гибелью. Характерно появление в глии гигантских клеток Альцгеймера.[2,3,5,6,8,11,12] Прижизненно у больных ГЦД морфологические изменения в головном мозге выявляются с помощью нейровизуализации. Согласно данным литературы структурные очаговые изменения чаще встречаются в виде двусторонних симметричных участков в области базальных ганглиев, без признаков перифокального отека. Аналогичные очаги обнаруживаются и в таламусе, стволе и мозжечке. Часть авторов также отмечают в мозге этих больных и атрофический процесс головного мозга.[1,10,13,25] Trocello J.M. et al [37] обследовав 81 больного с ГЦД и наряду с повреждением подкорковых узлов у 23,4% больных отметил и поражение corpus callosum. Автор утверждает, что это является весьма важным подтверждением ГЦД. Sudmeyer M.et al. [30] провели МРТ исследование в трех группах пациентов: 6 человек с болезнью Вильсона в статусе которых был тремор, 6 человек с болезнью Вильсона, но без моторного дефицита и третью группу составили 10 практически здоровых лиц. Результаты исследования показали, что в первой группе больных, в статусе котрых был тремор, отмечалось существенное симметричное Т2 – взвешенное гипоинтенсивное изменение сигнала от бледного шара, верхней части хвостатого ядра и субстанции нигра. Данные МРТ группы больных без тремора не отличались от данных МРТ, полученных в группе здоровых лиц. 3 Часть авторов проведя исследование МРТ в динамике показали ее эффективность для контроля лечебного процесса больных ГЦД. T.J. Kim et al. [23] провел до и после лечения МРТ исследование большой группе больных детей. В исследование было включено 50 пациентов с болезнью Вильсона. Неврологическая симптоматика была отмечена у 17 пациентов. У 33 больных детей не было неврологической патологии, но имелись нарушения функции печени. Авторы отмечают корреляцию между данными МРТ и неврологической симптоматикой у больных детей. В тех же случаях, где не было этого соответствия, они объясняют, что у этих больных функциональные нарушения предшествовали морфологическим, структурным изменениям мозга. Более того, они предполагают, что возможно существует у детей две формы болезни Вильсона: неврологическая и печеночная. S.Sinha et al [36] обследовал на МРТ в динамике до и после лечения 50 больных ГЦД. У этих больных средний возраст дебюта заболевания составил 12,8±5,6 года. Исходная МРТ у всех больных была патологически измененной и характеризовалась наличием атрофии, которые чаще носили диффузный характер в коре и мозжечке, а интенсивность сигнала могла быть фокальной или мультифокальной, симметричной или ассиметричной. У 4 больных было выявлено характерное для данного заболевания МРТ изменение в виде «морды гигантской панды». На протяжении 2-3 лет лечения у 36 из 50 больных было отмечено клиническое улучшение. Со стороны МРТ улучшение было отмечено у 35 пациентов, незначительные изменения у 10 пациентов и ухудшение у 4 больных. Динамику МРТ данных после проведенного успешного лечения отмечали и другие авторы. [33,34] В единичных работах делаются корреляционные связи между показателями МРТ и данными нейропсихологических обследований. John Wiley [21] на основании обследования на МРТ 20 пациентов с болезнью Вильсона и тщательным нейропсихологическим обследованием 4 их, нашел существенную положительную корреляционную связь (r=0,535) между ухудшением познавательных функций и структурными нарушениями на МРТ. Особенно, если сигнал на МРТ высокой интенсивности сочетался с атрофией (r=0,718) Shanmugiah A. et al. [35] провел МРТ исследование у больных с психическими проявлениями болезни Вильсона и отметил распространенную атрофию коры головного мозга, мозжечка и ствола головного мозга. Увеличение интенсивности МР-сигнала было отмечено в области хвостатого ядра, внутренней капсулы, таламуса и среднего мозга. МР- спектроскопически было отмечено увеличение сигнала справа и дефицит рецепторов D2 – dopa-minergic в подкорковых ганглиях. Отмеченными нарушениями в лимбических структурах мозга Shanmugiah A. et al.[35] Sinha S. et al. [36] и Kaladjian et al. [22] пытаются обьяснить развитие у больных болезнью Вильсона биполярных психических нарушений. В последние годы появилась возможность с помощью МР- спектроскопии определять in vivo в различных структурах головного мозга локальные метаболические процессы. [16] Публикации по вопросу MPспектроскопии у больных с ГЦД недостаточны и противоречивы. Van den Heuvel A.J. et al, [39] ; Alanen A. et al.[14] , Jauasundar R. Et al.,[20] показали существенные изменения метаболических процессов в различных структурах головного мозга. В то время, как Nazer H.et al.[32], Kraft Е.[26] не нашли таких изменений. Leandro Т. et al. [28] МР-спектроскопически обследовал 36 больных с ГЦД и 37 здоровых добрвольцев. Было показано, что в теменно-затылочных областях коры головного мозга в группе больных было достоверно уменьшено соотношение креатин / N-ацетиласпартат и креатин / холин, а также увеличено в базальных ядрах мозга соотношение мио-инозитола к креатину. Автор считает, что данные МР-спектроскопии указывают на потерю нейронов в обследованых областях коры головного мозга и на железистые и медные отложения в базальных ядрах головного мозга. 5 Mueller A. et al. [31] МР-томографически и МР-спектроскопически обследовали 24 пациента с болезнью Вильсона. 11 больных имели только печеночные признаки заболевания, а у 13 больных были неврологические проявления болезни. Всем больным были проведены тесты на пороговое восприятие и идентификацию запаха. Результаты показали, что у больных с неврологическими признаками более грубо нарушены обонятельные функции, чем у больных только с печеночными проявлениями заболевания. Больные с более выраженной неврологической симптоматикой имеют и более грубые нарушения обоняния. Авторы не нашли значительной корреляции между региональным уровнем метаболизма глюкозы и показателями МРТ подкорковых ганглиев. В последнее время в литературе появились данные о том, что и транскраниальная сонография (TCS) является надежным и чувствительным методом в выявлении структурных изменений у больных с паркинсонизмом и другими кортикобазальными дегенерациями.[18,29] Приведенные данные литературы показывают, что многие вопросы структурно-функционального взаимоотношения при ГЦД дискуссионные и окончательно не решены. Нет единого мнения о характере Т2ви патологического МР-сигнала от подкорковых ганглиев. Одни авторы находили сигналы высокой интенсивности, а другие – гипоинтенсивные. Расходятся мнения о частоте и выраженности атрофических изменений структур головного мозга. Неясно, за счет каких механизмов идет уменьшение атрофических процессов головного мозга, не найден ответ, почему не всегда МРТ данные коррелируют с клиническим течением заболевания; почему у части больных при улучшении клинической картины нет улучшения МРТ данных или идет даже их ухудшение и неясно, почему преимущественно страдают подкорковые узлы большого мозга. Противоречивые мнения и о ценности МР-спектроскопии у больных ГЦД. 6 Материалы и методы В нашей работе приведены результаты МРТ обследования 32 больных ГЦД. Женщин было 12 человек, а мужчин 20 человек. На период обращения в институт средний возраст больных составил 28,6 лет. Возрастной диапазон больных был от 20 лет, до 50 лет. Возраст больных к появлению первых симптомов заболевания составил в среднем 23,2 лет. С колебаниями от 10 до 37 лет. Время от появления первых симптомов заболевания до постановки окончательного диагноза, а следовательно и начала этиопатогенетической терапии составило в среднем 2,2 года и колебалось от 0 до 7 лет. Диагноз ГЦД ставился или подтверждался в клинике института на основании наличия колец Кайзера – Флейшера, снижение содержания в сыворотке крови церулоплазмина ниже 20 мг/дл, и увеличение экскреции меди с мочой более чем 100 мкг/сутки. Анализ клинической картины у обследованых нами больных выявил полиморфную неврологическую симптоматику с преобладанием поражения экстрапирамидной системы. В зависимости от ведущих неврологических симптомов больные были распределены следующим образом: наибольшее количество больных 13 имело дрожательную форму заболевания. У 11 больных была дрожательно-ригидная форма ГЦД. У 3 больных была экстрапирамидно-корковая форма заболевания. У 3 больных была брюшная форма. Аритмогиперкинетическая (ранняя) форма была у 2 больных. МРТ обследование проводилось на томографе с напряженностью магнитного поля 1,5 Тл. В режимах Т1,Т2 ви и Т2 Flair в сагиттальной, аксиальной и фронтальной плоскостях. Для определения метаболических изменений в структурах головного мозга 26 больным ГЦД была проведена одновоксельная МР-спектроскопия по водороду как в области базальных ядер, так и в белом веществе 7 полушарий мозга. МР-спектроскопически мы определяли показатели трех метаболитов: NAA, Cr, Cho. N-ацетиласпартат (NAA) – нейрональный маркер. Присутствует в телах нейронов и аксонах. При патологических состояниях снижение уровня NAA указывает на потерю нейронов, что имеет место при ишемии и дегенеративных заболеваниях мозга. Холин (Cho) – маркер клеточных мембран. Его уровень повышается при пролиферации клеток и снижается при дегенерации и некрозе. Креатин (Cr) – маркер аэробного метаболизма клеток головного мозга. Его концентрация в сером веществе мозга выше, чем в белом. Этот метаболит используется как внутренний стандарт для расчета концентрации других метаболитов, так как он является самым стабильным и не зависит от уровня оксигенации и перфузии. [17] МР-спектрограммы представляют собой график из пиков соответствующих отдельным метаболитам. Для интерпретации МР-спектрограм измерялась амплитуда и ширина пиков и проводилось вычисление отношения амплитуды и пика NAA к пику Cr и отношение пика Cho к типу Cr. Изучались показатели МРТ и МР-спектроскопии, характерные как для общей группы больных ГЦД, так и в зависимости от формы заболевания (аритмогиперкинетическая, дрожательная, абдоминальная, экстрапирамидно-корковая), дрожательно-ригидная, начала и длительности заболевания. Результаты Показатели МРТ подтвердили клинические данные о том, что у больных ГЦД преобладает поражение структур экстрапирамидной системы. 8 Из 32 наших больных, патологические изменения на мр-томограммах в области подкорковых узлов были выявлены у 28 больных (87,5%). У 14 больных (43,75%) в патологический процесс были симметрично вовлечены как скорлупа, так и бледный шар, то есть, все чичевицеобразное ядро. Рис.1 Рис.1. МРТ головного мозга больной М. с диагнозом б-нь Вильсона-Коновалова.Снижение МРсигнала в режиме Flair от чичевицеобразных ядер с двух сторон и с повышением сигнала по контуру этих очагов (стрелки) У 12 больных (37,5%) патологические изменения МР-сигнала были выявлены только в области бледного шара. У 4 больных (12,5%) патологические изменения МР-сигнала отмечались в области зрительных бугров. Рис.2. 9 Рис.2. МРТ головного мозга больного Б. с диагнозом б-нь Вильсона-Коновалова. В симметричных отделах зрительных бугров с двух сторон визуализируются зоны патологического МР-сигнала неправильной формы, с нечеткими, неровными контурами и неоднородной структуры. У 4 больных (12,5%) отмечалось неравномерное повышение МРсигнала на Т2 ви от среднего мозга по типу «морды панды». Многие авторы считают этот знак весьма характерным для б-ни Вильсона-Коновалова. [36] Рис.3. 10 Рис.3. МРТ головного мозга больной М. с диагнозом б-нь Вильсона – Коновалова. Отмечается неравномерное повышение МР-сигнала в режиме Flair от среднего мозга по типу «морды панды» (стрелка). В ножках мозга и мозжечка у 6 больных (18,75%) визуализировались зоны патологического МР-сигнала неправильной формы с неровными контурами и неоднородной структуры (преимущественно слабогиперинтенсивный на Т2 ви и Flair и слабо гипо-изоинтенсивной на Т1 ви). Подобные очаги у 2 больных (6,25%) были выявлены в области продолговатого мозга. У 7 больных (21,9%) мозолистое тело было диффузно истончено с относительно четкими и ровными краями. (Рис 4) 11 Рис.4. МРТ головного мозга больной В. С диагнозом б-нь Вильсона-Коновалова. В режиме Т2 ви в сагиттальной проекции визуализируется мозолистое тело с четкими и ровными контурами, которое диффузно истончено. У10 больных (31,25%) отмечались изменения интенсивности МРсигнала и в области лобных, височных и теменных долей большого мозга. (Рис.5) 12 Рис.5.больной П. Определяется диффузно-очаговое поражение сливного характера перивентрикулярно в кортико-субкортикальных отделах на уровне лобных и теменных долей. У 8 больных (25,0%) определялось умеренное снижение МР-сигнала на Т2 ви от чечевицеобразных ядер с двух сторон, но с повышением сигнала по контуру этих очагов.(Рис.1) Необходимо отметить, что у большинства наших больных 22 человека (68,75%) отмечалась гипоинтенсивность на Т2 ви патологических МРсигналов от базальных ганглиев большого мозга и лишь у 4 больных (12,5%) определялась гиперинтенсивность сигнала на Т2ви. Желудочковая система и субарахноидально-конвекситальные пространства в той или иной степени были увеличены и расширены у всех обследованых больных с ГЦД. В общей группе обследованых нами 32 больных с ГЦД лишь у 4 больных (12,5%) не было патологически измененных МРТ сигналов от базальных ядер большого мозга. 13 Однако отмечалось расширение желудочковой системы и конвекситальных субарахноидальных пространств, что указывало на наличие у этих больных атрофических изменений со стороны структур больших полушарий головного мозга. Во всех четырех случаев заболевание начиналось с абдоминальной формы ГЦД, где доминирующими были субьективные и обьективные признаки поражения печени. У одной больной из них в 17 летнем возрасте был диагностирован цирроз печени с отечно-асцитическим синдромом. Через три года после неэффективного консервативного лечения была проведена ортотопическая трансплантация трупной печени. У всех четырех больных не было выявлено колец Кайзера – Флейшера. Со стороны психоневрологического статуса у них отмечался тремор конечности, пластическая мышечная гипертензия, нарушение речи по дизартрическому типу. Во всех была выраженная астенизация, нарушение продуктивности когнитивных функций по органическому типу, а также тревожнодепрессивные переживания. Согласно полученным МР-спектроскопическим данным, у наших больных ГЦД соотношение NAA/Cr в подкорковых ганглиях составило 1,42±0,19, а в белом веществе лобных областей соответственно 1,55±0,2. Соотношение Cho/Cr в базальных ганглиях у большинства больных почти не отличалось от контроля в белом веществе и лишь у 4 больных оно было снижено. Возможно это снижение обьясняется тем, что у этих больных был выраженный цирроз печени. У большинства больных (77%) отмечалось расширение пиков всех определяемых нами метаболитов в базальных ганглиях полушарий головного мозга. Наши показатели оказались несколько большими, чем у Leandro T. et al.[28] (Рис.6) 14 А Б Рис.6. Одновоксельная протонная МР-спектроскопия по водороду вещества головного мозга больного с ГЦД, 40 лет. Пики основных метаболитов обозначены на рисунке. А – контроль.Спектроскопия белого вещества правой лобной области. Соотношение NAA/Cr и Cho/Cr составляют соответственно 1,8 и 1,5. Б – спектроскопия в области базальных ядер правой гемисферы. Отмечается значительное снижение содержания как N-ацетиласпартата (NAA/Cr – 1,4) так и холина (Cho/Cr – 1,0), а также имеется расширение в 1,5 раза пиков этих метаболитов. Таким образом, МР-спектроскопические изменения указывают на нейродегенеративные изменения в подкорковых ганглиях головного мозга больного. Обсуждение Согласно данным литературы, полученным в основном на больных детского возраста, отмечается, что от подкорковых ганглиев у больных ГЦД регистрируются МР сигналы T2 ви высокой интенсивности.[25] У наших больных от подкорковых гипоинтенсивность на ганглиев ви T2 у 68,75% случаев патологических отмечалась МР-сигналов. Гипоинтенсивность МР-сигнала на Т2 ви от подкорковых ганглиев отмечал и Sudmeyer M. et al. [30] Данное расхождение, очевидно, связано с возрастной разницей больных и длительностью их заболевания. В детском возрасте это еще острый период заболевания с накоплением меди, который может сопровождаться отеком мозга. В то время как длительно текущее заболевание обуславливает процесс 15 демиелинизации и кистозной дегенерации. Об этом говорит и тот факт, что у больных, которые длительное время принимали купренил, чаще в подкорковых ганглиях отмечается не гиперинтенсивный сигнал на Т2 ви, а гипо или нормотензивный, что можно обьяснить уменьшением в ганглиях количества свободной меди и выраженности отека, а также развившемся кистозным процессом. Этим же возрастным и особенно временным фактором можно обьяснить и полученный нами высокий процент больных ГЦД с диффузными атрофическими изменениями головного мозга. В нашем исследовании у 4 пациентов было отмечено, как и у некоторых других авторов на МРТ в бледном шаре и скорлупе сигнал низкой интенсивности окруженный по периферии сигналом высокой интенсивности на Т2ви изображении. Часть авторов центральную область сигнала низкой интенсивности обьясняют как результат повышенного депонирования железа в участках с аккумуляцией меди.[24] Однако, данное явление может быть обьяснено и как следствие атрофии с кистозными образованиями и явлением глиоза после терапии хелатами меди. Наше положение подтверждают и данные Kim T.J. et al. [23] Полученное нами при МР-спектроскопии снижение соотношения NAA/Cr указывает на уменьшение концентрации NAA – то есть, нейронного маркера, что подтверждает наличие нейродегенеративного процесса в базальных ганглиях мозга больных ГЦД. Уменьшение у 5 больных соотношения NAA/Cr в белом веществе лобных областей полушарий головного мозга, где МР-томографически не выявляется структурных изменений мозга может указывать на то, что биохимические изменения при ГЦД могут происходить не только в сером веществе подкорковых узлов, но и во всех структурах головного мозга. Клинико-нейровизуализационное сопоставление показало, что чем тяжелее клиническое течение болезни, тем более выраженные патологические изменения на МРТ, особенно в базальных структурах 16 головного мозга. У больных на МРТ, у которых отмечалось истончение мозолистого тела, были более выраженные когнитивные нарушения.Однако, достоверной зависимости МРТ данных от формы течения ГЦД нам установить не удалось. Также не было найдено зависимости между МРспектроскопическими данными и формой течения ГЦД. Выводы Структурные изменения в головном мозге больных ГЦД имеют диффузный характер с преимущественным двусторонним поражением серого вещества подкорковых узлов и ствола мозга. В меньшей степени поражается белое вещество головного мозга. У всех больных в фазе неврологического проявления болезни имеются различной степени выраженности атрофические процессы головного мозга. Таким образом, МРТ исследование показывает, что у больных ГЦД развивается своего рода мультисистемная атрофия головного мозга. Прогрессирование этого процесса при длительном течении болезни и применение терапии хелатами меди может указывать на включение в патогенез дегенерации и таких факторов как сосудистого и токсического влияния купренила. МРТ позволяет повысить точность дифференциального диагноза ГЦД и определять эффективность проводимой хелаторной терапии. МР-спектроскопия дает возможность оценить состояние метаболизма в различных структурах головного мозга больных ГЦД и степень развития дегенеративного процесса по данным нейронального маркера (NAA) и маркера клеточных мембран (Cho). Литература 1. Залялова З.А., Богданов Э.И. Клинико-МРТ анализ различных вариантов болезни Коновалова-Вильсона / З.А. Залялова, Э.И. Богданов // Неврол.вестн. – 2002. – Т.XXXIV, вып. 1–2. – С. 5–10. 17 2. Звершхановський Ф.А., Галан А.І., Проць О.Б.Хвороба Вільсона– Коновалова. Клінічне спостереження // Медицина транспорту України. – 2006. – №1 (17). – С. 84–87. 3. Коновалов Н.В. Гепатоцеребральная дистрофия. М., Медицина,1960, 555 с. 4. Крайнова Т.А., Ефремова Л.М. Церулоплазмин. Биологические свойства и клиническое применение. Нижний Новгород: НГМА, 2000.-31 с. 5. Лекарь П.Г., Макарова В.А. Гепатоцеребральная дистрофия. Ленинград «Медицина», 1984, с. 206. 6. Мироненко Т.В., Добрин Б.Ю.,Рыкова Н.Б. и др. Соматоневрологический синдром. Клиника, диагностика,лечение. Луганск,2010,271 стр. 7. Пономарев В.В.Болезнь Вильсона — Коновалова: «великий хамелеон» Міжнародний неврологічний журнал,2010, Т3(33), с.10-15. 8. Рибак Н.В.; Ю.І. Кузик, к. мед. н.; А.В. Паєнок, д. мед.н Гепатолентикулярна дегенерація (хвороба Коновалова-Вільсона): клінікопатоморфологічний аналіз./Інститут клінічної патології Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького. - МЛ №3 (79) 2011 р. 9. Сухарева Г.В. Гепатолентикулярная дегенерация. Кн. Избранные главы клинической гастроэнтерологии., М.2005, с. 199-209. 10.Труфанов Клинический Е.А., соучай Пеннер болезни В.А., Мищенко Коновалова – М.В.,Ломова Вильсона: И.В. трудности диагностики// Український медичний альманах. – 2012. – Том 15,№5 (додаток). – С.460 – 462. 11.Шток. В.Н. Экстрапирамидные расстройства. Руководство по диагностике и лечению. Под ред. В.Н. Штока, И.А. Ивановой-Смоленской, О.С. Левина М.: МЕДпресс-информ, 2002 18 12.Щербініна М.Б., Дмитренко Л.П. Болезнь Вильсона–Коновалова: своевременная диагностика означает жизнь // Здоров’я України. – 2009. – №21/1. – С. 40–41. 13.Agudo J., Valdos M., Acosta V. et al. Clinical presentation, diagnosis and long-term outcome of 29 patients with Wilson's disease // Rev. Esp. Enferm. Dig. — 2008. - Vol. 100, № 8. - P. 456-461. 14.Alanen A, Komu M, Penttinen M. Leino R. Magnetic resonance imaging and proton MR spectroscopy in Wilson's disease. Br J Radiol 1999:72:749-756. 15.Benhamla T, Tirouche YD, Abaoub-Germain A, Theodore F. (The onset of psychiatric disorders and Wilson's disease). Encephale 2007; 33(6): 924-32. 16.Choi CG, Ko TS, Lee J.H, Suh DC. Localized proton MR spectroscopy of the allocortex and isocortex in healthy children. AJNR Am J Neuroradiol. 2000;21:1354-1358. 17.Danielsen E.R, Ross B.D. Woodhouse A. Magnetic resonance spectroscopy .Activation of neurotransplants in humans. Exp Neurol 1999. 18.Das SK, Ray K. Wilson's disease: an update. Nat Clin Pract Neurol 2006; 2: 482-493 19.Forbes G.R., His J.R., Cox D.W. Role of the copper - binding dormain in the copper transport function of ATP7B, the P-type ATPase defective in Wilson disease. J. Biol. Chem. 1999; 274. 20.Jayasundar R, Sahani AK, Gaikwad S, Singh S, Behari M. Proton MR spectroscopy of basal ganglia in Wilson's disease: case report and review of literature. Magn Reson Imaging 2002;20:131-135. 21.John Wiley et al. Cognitive impairment and magnetic resonance imaging .2012 John Wiley. 22.Kaladjian A, Mazzola-Pomietto P, Jeanningros R. Behavioral and psychiatric abnormalities in Wilson’s disease .Neuroradiology 2006; 48:613—621. 23.Kim T.J. et al. MR imaging of the brain in Wilson disease of Childhood: findings before and after treatment with clinical correlation. Am.J.Neuroradiol, 2006,№27:1373-78. 19 24.King AD, Walshe JM, Kendall BE, Chinn RJ, Paley MN, Wilkinson ID, et al. Cranial MR changes in Wilson’s disease. Am J Roentgenol 1996;167:1579– 84. 25.Kozic D., Svetel M., Petrovic В., Dragasevic N., Semnic R., Kostic V.S. MR imaging of the brain in patients with hepatic form of Wilson's disease// Eur. J.Neurol. -2003 Sep. -Vol. 10. -N 5. -P. 587-92. 26.Kraft E, Trenkwalder C, Then Bergh F, Auer DP. Magnetic resonance proton spectroscopy of the brain in Wilson’s disease. J. Neurol.,1999;246:693-699. 27.Kreyman В., Seige M., Schweigart U. et al. Albumin dialysis: effective removal of copper in patient with fulminant Wilson disease and successful bridging to liver transplantation: a new possibility for the elimination of protein bound toxins //J. Hepatol. - 1999. -31 (6). 28.Leandro T.,Lucato LT, Otaduy MC, Barbosa ER, Machado AA .Proton MR spectroscopy in Wilson disease: analysis of 36 cases. AJNR Am J Neuroradiol. 2005 May;26(5):1066-71. 29.Maria Chiara Ricciardi, Gaia Sirimarco et al. Transcranial Sonographic findings in Wilson disease. J.Ultrasound Med., 2010, 29, 1143-1145. 30.Martin Südmeyer; Andreas Saleh; Lars Wojtecki et al. Wilson's disease tremor is associated with magnetic resonance imaging lesions in basal ganglia structures. Movement disorders : official journal of the Movement Disorder Society 2006;21(12):2134-9. 31.Mueller A., Reuner U., Landis B. et al. Extrapyramidal symptoms in Wilson’s disease are associated with olfactory dysfunction. Copyright 2006 Movement disorders society. 32.Nazer H, Brismar J, Al-Kawi MZ,Gunasekaran TS, Jorulf KH. Magnetic resonance imaging of the brain in Wilson's disease.Neuroradiology 1993;35:130-3. 33.Page RA, Davie CA, MacManus D, Miszkiel KA, Walshe JM, Miller DH, et al. Clinical correlation of brain MRI and MRS abnormalities in patients with Wilson disease. Neurology 2004;63:638–43. 20 34.Prashanth, L.K. et al. 2005. Prognostic factors in patients presenting with severe neurological forms of Wilson’s disease. QJM 98: 557–563. 35.Shanmugiah A, Sinha S, Taly AB, et al. Psychiatric manifestations in Wilson's disease: a cross-sectional analysis. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2008; 20(1): 81-5. 36.SINHA S, TALY A.B.,PRASHANTH L.K.et al. Sequential MRI changes in Wilson's disease with de-coppering therapy. The British J. Radiology, 2006, 744-748. 37.Trocello JM: Wilson France: a national database for Wilson’s disease. Orphanet J RareDis 2010, 5(Suppl 1):P21. 38.Tsivkovskii R., Eisses J.F., Kaplan J.H., Lutsenko S. Functional properties of the copper-transporting ATPase ATP7B (the Wilson's disease protein) expressed in insect cells.// J. of Biol. Chem. -2002. -Vol. 277. -N 2. -P. 976-983. 39.Van den Heuvel AG, Van der Grond J, Van Rooij L.G.et al. Differentiation between portal-systemic encephalopathy and neurodegenerative disorders in patients with Wilson disease: H-l MR spectroscopy. Radiology 1997;203:539-543. 40.Walter U, Krolikowski K, Tarnacka B, Benecke R, Czlonkowska A, Dressier D. Sonographic detection of basal ganglia lesions in asymptomatic and symptomatic Wilson disease. Neurology 2005; 64:1726-1732. 41. Walter U, Behnke S, Eyding J, et al. Transcranial brain parenchyma sonography in movement disorders: state of the art. Ultrasound Med Biol 2007; 33:15-25. Структурні зміни головного мозку у хворих з гепато-церебральною дегенерацією І.К.Волошин - Гапонов Резюме Робота присвячена важкому спадковому захворюванню, при якому порушується баланс між надходженням та екскрецією міді. Це захворювання зустрічається частіше, ніж діагностується. Постановка діагнозу, а отже і ефективне лікування часто запізнюється на декілька років. 21 На основі МРТ обстеження 32 хворих з ГЦД і МР-спектроскопії 26 хворих з ГЦД було показано, що структурне порушення в головному мозку хворих на ГЦД має дифузний характер з переважним двобічним ураженням сірої речовини підкіркових вузлів і ствола мозку. Меншою мірою вражається біла речовина головного мозку. Фаза неврологічного прояву хвороби завжди супроводжується атрофічними процесами мозку. МРТ і МР-спектроскопія дозволяють підвищити точність діагнозу ГЦД і визначати ефективність терапії, що проводиться хелатами міді. Ключові слова: ГЦД - гепато-церебральна дегенерація, МРТ, МРспектроскопія, метаболізм міді, діагноз. Structural changes of cerebrum at patients with hepatocerebral degeneration I. K.Voloshyn - Gaponov Abstract The article is concerned with the heavy inherited disease when the balance between an entry and excretion of copper is violated. This disease occurres more often than it is diagnosed. Establishing diagnosis and, therefore, an effective treatment is often delayed for a few years. Based on MRI inspection of 32 patients with hepatocerebral degeneration and МR-spectroscopy of 26 patients with hepatocerebral degeneration it was showed that structural violation in the cerebrum of patients with hepatocerebral degeneration had diffuse character with the primary bilateral defeat of grey substance of basal ganglia and brainstem. The white substance of cerebrum is involved in a less degree. The phase of neurological display of the disease is always accompanied by the atrophic processes of brain. The MRI and МR-spectroscopy allow to improve the accuracy of establishing diagnosis of hepatocerebral degeneration and determine the efficiency of therapy which is conducted by copper chelates. Key words: hepatocerebral degeneration, MRI, МR-spectroscopy, metabolism of copper, diagnosis. Подано в редакцию 11 октября 2012 22