НОВОСТИ науки Значение содержания белка для долгосрочного здорового роста Презентация профессора Бертольда Колецко (Berthold Koletzko) На заседании ИПН, Португалия, май 2014 года www.nestlenutrition-institute.org Наука о правильном питании Глобальная эпидемия ожирения В последние десятилетия уровень ожирения в мире быстро растет. Вместе с ожирением растут показатели связанных с ним заболеваний, например, сахарного диабета типа 2. Ожирение и связанные с ним заболевания не только негативно влияют на качество и продолжительность жизни больных, но и представляют собой финансовый груз для общества и системы здравоохранения. Сейчас в Европе уже насчитывается 33 миллиона больных диабетом, расходы на терапию диабета типа 2 составляют 15 миллиардов евро в год, или 8 % общих затрат на здравоохранение в Европе. В США расходы на лечение заболеваний, вызванных ожирением, составляют 17 % общих затрат на здравоохранение. Профилактика в раннем возрасте гораздо более эффективна, чем во взрослом (Рис. 1). Рис. 1: Потенциальная польза в течение жизни Время начала ожирения Взрослый возраст Позднее начало лечения может дать лишь ограниченный эффект Начало лечения во взрослом возрасте Пренатальный и постнатальный возраст Детство Раннее начало лечения может предотвратить раннее и позднее развитие ожирения Течение жизни Параметры нарушения обмена веществ и связанных с ним заболеваний Рис. 1: Потенциальные преимущества вмешательства в раннем возрасте для предотвращения последующих негативных последствий ожирения могут быть намного больше, по сравнению с более поздним началом лечения (Изменено Godfrey et al. Trends Endocrinol Metab. 2010; 21(4):199–205) Наука для правильного питания Первые 1000 дней – критически важное окно возможностей Первые 1000 дней от зачатия примерно до возраста 2 лет – это период самого активного роста, сопровождающийся самыми важными процессами дифференциации и развития клеток, тканей и органов. В течение этого пре- и постнатального этапа развития человеческий организм остается гибким и способным адаптироваться, но в то же время и хрупким. Разница в диетическом опыте во время этого чувствительного периода может определять будущее развитие человека, его метаболизм и здоровье1,2,3. Питание в первые 1000 дней может влиять на долговременные последствия. Новорожденным младенцам требуется в три раза больше энергии на килограмм массы тела, чем взрослым, и у них намного выше потребности в макро- и микронутриентах т.к. их запасы питательных веществ невелики. Кроме того их способность уравновешивать несбалансированную поставку нутриентов ограничена. Недавние исследования показывают, что риск неинфекционных заболеваний, например, ожирения, диабета, гипертензии, сердечно-сосудистых заболеваний и нарушения мозгового кровообращения, определяется не только генетическими факторами риска и образом жизни во взрослом возрасте, но и в большой степени перинатальным программированием метаболизма 1,2,3. Современные научные исследования раннего программирования метаболизма лишнего веса и связанных с ним метаболическими нарушениями сосредоточены на трех гипотезах1,2,4: гипотезе избыточного внутриутробного питания, гипотезе несоответствия и гипотезе ускоренного постнатального роста (Рис. 2). Рис. 2: Основные механизмы раннего программирования Перекармливание плода напр., ожирение матери, большой набор веса в беременности, диета беременной, гестационный диабет Гипотеза внутриутробного преобразования энергии Постнатальное питание /рост напр., перекармливание, короткий период грудного вскармливания, избыточное потребление белков Гипотеза ускоренного постнатального роста Окружающая среда Образ жизни Генетика Ожирение Висцеральное ожирения Метаболический синдром Диабет, устойчивость к инсулину Гипертензия, ИБС, нарушение мозгового кровообращения Астма Недостаточное питание плода и избыточное постнатальное питание напр., плохое питание матери, плацентарная недостаточность Гипотеза несоответствия Рис. 2: Основные механизмы раннего программирования ожирения, диабета и других неинфекционных заболеваний (Изменено из Koletzko et al., Am J Clin Nutr. 2011;94: 2036–43S). Белок – важный компонент всех живых существ Белок является фундаментальным функциональным компонентом для жизни. Белки участвуют в поддержании самых разнообразных функций организма, восстановлении или замене клеток или тканей, а также в росте. Скорость роста связана с потребностями в белке. Поэтому детям требуется больше белка на килограмм массы тела, чем взрослым. В первый месяц жизни им необходимо почти в 3,5 раза больше белка на килограмм массы тела. Хотя скорость роста, а значит, потребность в белке, быстро снижается в течение первых 3 месяцев жизни, в возрасте 4-6 месяцев младенцам все еще требуется более чем на 60%, а в 6-12 лет почти на 40% больше белка на килограмм массы тела, чем взрослым. Белки - это макромолекулы, состоящие из 20 α-аминокислот, восемь из которых являются незаменимыми для взрослых, а 12 считаются незаменимыми для детей. Таким образом, очень важно не только количество белка, но и качество и состав профиля аминокислот пищевого белка. Раньше исследования питания детей уделяли основное внимание проблеме белково-энергетической недостаточности питания, а также диетам, содержащим белки с низкой биологической ценностью в период введения прикорма и в дошкольном возрасте. Поскольку даже небольшой дефицит белка ограничивает рост и развитие, предпочтение отдавалось диетам, насыщенным белком. Однако в настоящее время большинство детей во всем мире получают пищевых белков больше, чем им требуется. Таким образом, появился интерес к изучению возможных неблагоприятных последствий избыточного потребления белка. Такая перемена в мышлении началась с гипотезы о том, что потребление в раннем возрасте белка в количествах, превышающих метаболические потребности, может в дальнейшем повышать риск ожирения2,3,5. У детей, получающих грудное вскармливание, ниже риск ожирения в последующей жизни Около 15 лет назад мы оценивали влияние грудного вскармливания на риск появления избыточного веса или ожирения в перекрестном исследовании в Баварии, в котором приняли участие более 9000 детей в возрасте поступления в школу. Исследование показало, что у детей, поступающих в школу и получавших ранее грудное вскармливание, риск избыточного веса был на 20%, а риск ожирения на 25% ниже, чем у детей, которые никогда получали материнского молока6. Мы также обнаружили связь между дозой и реакцией: чем дольше период грудного вскармливания, тем ниже риск избыточного веса или ожирения в возрасте 5-6 лет (Рис. 3). Это большое и конструктивное эпидемиологическое исследование стимулировало проведение еще нескольких исследований и мета-анализов по всему миру. Мета-анализ подтвердил, что грудное вскармливание связано со снижением риска ожирения в более позднем возрасте от 15 % 7 до более 20 % 8, по сравнению с отсутствием грудного вскармливания. Хотя это снижение риска может иметь сравнительно небольшое значение для конкретного ребенка, для населения в целом это огромная разница, которая может стимулировать большую экономию затрат. Наука для правильного питания Рис. 3: Распространенность (%) избыточного веса и ожирения Никогда не получавшие грудного молока и получавшие грудное молоко не получавшие (кол-во=4022) получавшие (кол-во=5184) Дети с проблемами (%) Корр. относительный риск Не получавшие и получавшие Избыт. вес Избыточный вес ИМТ > 90 т. проц. Ожирение Ожирение ИМТ > 97 т. проц. Продолжительность грудного вскармливания Дети с проблемами (%) избыточный вес (ИМТ > 90 т. проц.) ожирение (ИМТ > 97 т. проц.) 0 (кол-во=4022) <2 (кол-во =2084) 3–5 (кол-во =2052) 6–12 (кол-во =4022) > 12 месяцев (кол-во =121) Рис. 3: Распространенность (%) избыточного веса и ожирения у детей в возрасте от 5 до 6 лет; вверху: у детей, никогда не получавших материнского молока по сравнению с детьми, получавшими грудное вскармливание; внизу: распространенность (%) избыточного веса и ожирения в зависимости от продолжительности периода грудного вскармливания (данные взяты из von Kries et al., BMJ 1999; 319: 147–50). Интересно отметить, что эффект грудного вскармливания зависит от дозы (Рис. 3). Согласно результатам большого мета-анализа, каждый дополнительный месяц грудного вскармливания до возраста 9 месяцев позволял сократить последующую распространенность избыточного веса дополнительно на 4% 9. Несколько исследований изучали также влияние грудного вскармливания по сравнению с детской смесью на состав тела. Мета-анализ, включавший 11 исследований, показал, что дети, получавшие грудное молоко, имели более высокую жировую массу, чем дети, получавшие искусственное вскармливание в первые месяцы жизни. Однако в возрасте 12 месяцев у детей, получавших грудное молоко, жировая масса в среднем была значительно ниже, чем у младенцев, получавших детскую смесь10. Гипотеза потребления белка в раннем возрасте После того, как стало ясно, что грудное вскармливание обеспечивает защиту от ожирения в будущем, сразу же встал вопрос о понимании механизмов, стоящих за этим защитным эффектом, а также способах получения преимуществ из полученных выводов для детей, находящихся на искусственном вскармливании. Кормления грудью, которое может, по крайней мере, частично, оказывать влияние на здоровье ребенка, невозможно повторить в искусственном вскармливании. Однако, если защитные эффекты были связаны с композиционными аспектами грудного молока, эти преимущества потенциально могут применяться и в искусственном вскармливании путем внесения соответствующих изменений в состав молочных смесей 2,5. У детей в возрасте 3-12 месяцев, получающих искусственное вскармливание, потребление энергии на килограмм массы тела на 10-18% выше, чем при грудном вскармливании в том же возрасте. Еще больше разница в потреблении белка на килограмм массы тела, которая на 55-80% выше у детей, которые получали обычную детскую смесь, по сравнению с детьми, получавшими грудное вскармливание11. Наряду с большой разницей в потреблении белка, дети на искусственном вскармливании демонстрируют больший набор веса и роста по сравнению с детьми на грудном вскармливании. Дети, получающие грудное вскармливание в течение 6 месяцев весят почти на 400 г, а в течение 9 месяцев – на 600–650 г меньше в возрасте 12 месяцев, чем дети, получающие искусственное вскармливание12, процитировано 5. Быстрый набор веса в раннем возрасте о оказывался постоянным фактором риска для развития ожирения в более позднем возрасте13,14,15. Набор веса в первые 2 года жизни более, чем на 0,67 стандартных отклонений от средней нормы может привести к повышению в 2-3 раза риска ожирения в последующей жизни.1 Гипотеза потребления белка в раннем возрасте предполагает, что это может служить причинным фактором, отвечающим за повышенный набор веса и риск ожирения у детей, получавших искусственное вскармливание 1,5. Уровень потребления белка, превышающий метаболические потребности, повышает концентрацию инсулиногенных аминокислот в крови и тканях, повышает выработку инсулина и инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) (Рис.4 ). Это, в свою очередь, повышает набор веса и липогенную активность, а также увеличивает риск ожирения и связанных с ним заболеваний, например, сахарного диабета, гипертензии, ишемической болезни сердца (ИБС) и нарушения мозгового кровоснабжения. Гипотеза раннего избыточного потребления белка соотносится с концепцией первых 1000 дней, так как период излишнего потребления белков во время чувствительного «окна» в раннем развитии является ключевым для ранней модификации функций организма и их влияния на здоровье в течение всей жизни. Предполагаемые механизмы раннего программирования обмена веществ включают эпигенетические изменения, вызванные факторами окружающей среды, которые могут привести к стойкой модификации экспрессии генов. Одним из наиболее изученных на настоящий момент эпигенетических механизмов является метилирование ДНК. Метилирование ДНК – общий эпигенетический сигнальный инструмент, который используют клетки для «включения» или «выключения» генов 16. В ДНК содержатся комбинации четырех нуклеотидов, в том числе цитозина. Метилирование ДНК – это процесс присоединения метильной (CH3) группы к цитозину ДНК, что изменяет ее различимость без изменения базовой последовательности ДНК16. Наука для правильного питания Рис. 4: Гипотеза раннего белка Высокое потребление белка в раннем возрасте Высокое содержание инсулин-высвобождающих аминокислот в плазме и тканях Улучшенная выработка инсулина и ИФР-1 Повышенный набор веса (первые два года) Повышенная липогенная активность Повышенный долгосрочный риск ожирения и связанных с ним заболеваний Рис. 4: Гипотеза раннего белка (Koletzko et al. AJCN 2011; 94: 2036–43S) В недавних исследованиях изучалось влияние грудного вскармливания на метилирование ДНК лептинового гена (LEP), , участвующего в регуляции аппетита и метаболизме жиров17. Измерения метилирования ДНК LEP во всем составе крове в возрасте 17 месяцев показали, что чем дольше ребенок получал грудное молоко, тем ниже было метилирование LEP, что было также связано с концентрацией лептина в сыворотке. Дальнейшие исследования должны помочь понять, является ли грудное вскармливание и связанное с ним снижение метилирования LEP эпигенетическим механизмом, участвующим в защитном эффекте грудного вскармливания против ожирения. Содержание белка в детской смеси и его влияние на постнатальный рост и последующий риск ожирения Чтобы проверить гипотезу потребления белка в раннем возрасте и установить, действительно ли содержание белка в детском питании имеет такое значение, мы провели интервенционное исследование при поддержке Дирекции по исследованиям и инновациям Европейской комиссии, исследовательский Проект по детскому ожирению (ChildHood Obesity Project), или CHOP, в котором участвовало около 1700 здоровых новорожденных из 5 европейских стран. Участники исследования в течение года получали детскую смесь с пониженным и повышенным содержанием белка в пределах диапазона, определенного директивой ЕС, но с одинаковой калорийностью (повышенное содержание белка: 2,9 г/100 ккал и 4,4 г/100 ккал в детской смеси и прикорме соответственно; пониженное содержание белка: 1,77 г/100 ккал и 2,2 г/100 ккал в детской смеси и прикорме соответственно). Нерандомизированная эталонная группа находилась полностью на грудном вскармливании в течение как минимум 3 месяцев. После прекращения грудного вскармливания разница в потреблении белка между группами снизилась. В группе, получавшей пониженное содержание белка, уровень инсулин-высвобождающих аминокислот в крови и ИФР-1были ниже, а также более низким был уровень C-пептида в моче по сравнению с группой, получавшей повышенное содержание белка (Таб. 1) 18. Таблица 1: Концентрация свободного ИФР-1, общего уровня ИФР-1 в сыворотке и C-пептида в моче у детей, получавших детскую смесь с пониженным содержанием белка (группа НБ) и повышенным содержанием белка (группа ВБ), и у детей, получавших материнское молоко 1 изменяемые НБ ВБ Показатель белка Своб. ИФР-1 (нг/мл) 0,43 (0,27, 20,77) 0,60 (0,34, 1,11) < 0,001 0,31 (0,21, 0,48) Всего ИФР-1 (нг/мл) 34,7 (17,7, 57,5) 48,4 (27,2, 81,8) < 0,001 14,1 (5,1, 33,2) C-пептид (нг/мл) 19,5 26,9 < 0,002 9,3 (НБ по сравнению с ВБ) ММ (Данные взяты из Socha et al. AJCN 2011; 94: 1776–84S) Группы продемонстрировали значительную разницу в моделях роста. Обе группы, получавшие искусственное питание, имели более высокий ИМТ в возрасте 12 месяцев, чем дети, получавшие грудное вскармливание. Хотя в обеих группах искусственного вскармливания в возрасте 12 месяцев ИМТ был выше по сравнению с группой грудного вскармливания, эта разница была значительно меньше в группе, получавшей пониженное содержание белка. В возрасте 24 месяцев ИМТ у детей из группы, получавшей смесь с пониженным содержанием белка, был таким же, как у детей из группы грудного вскармливания, в то время как ИМТ детей из группы, получавшей смесь с повышенным содержанием белка, остался значительно выше 19. Сопровождение групп в течение 6 лет показало, что разница ИМТ между группами увеличилась в возрасте от 6 до 20 лет. У детей из группы, получавшей смесь с повышенным содержанием белка, не только был более высокий средний ИМТ, чем у детей из группы, получавшей пониженное содержание белка (Рис. 5a), но среди них было более распространено ожирение (Рис. 5b), что привело к примерному повышению в 2,43 раза (p = 0,024) риска ожирения в возрасте 6 лет в результате потребления большого количества белков в грудном возрасте. Наука для правильного питания ИМТ(кг/м2) Рис. 5a: Результаты в возрасте 6 лет: Индекс массы тела Группа ВБ кол-во=221 Группа НБ кол-во=227 Грудное молоко колво=209 * ВБ против НБ p=0,009 Ожирение у детей (%) Рис. 5b: Ожирение в возрасте 6 лет: У детей группы ВБ риск начала ожирения в возрасте 6 лет в 2,43 раза выше, чем у детей группы НБ Группа ВБ кол-во=221 Группа НБ кол-во=227 Грудное молоко колво=209 * ВБ против НБ p<0,05 (По данным Weber et al. Am J Clin Nutr 2014; 99(5):1041–51) Результаты этого исследования позволяют сделать вывод, что можно активно предотвратить избыточный вес и ожирение в школьном возрасте у детей, не получавших материнского молока, путем потребления детских смесей с пониженным содержанием белка в течение первого года жизни. Осуществить такую профилактическую меру значительно легче, чем вносить изменения в жизнь детей более старшего возраста. Основная информация для родителей и лиц, осуществляющих уход за детьми Грудное вскармливание необходимо защищать, продвигать и поддерживать по многим причинам, в том числе по причине первичной профилактики избыточного веса и ожирения. Для детей, не получающих грудного вскармливания или получающих его частично, детская смесь с пониженным содержанием высококачественного белка нормализует ранний набор веса и приносит больше пользы. В коровьем молоке содержится намного больше белка, чем в материнском молоке или современных детских смесях. Поэтому разумно было бы не давать детям коровье молоко в течение первого года жизни. В целом информация очень позитивна – можно использовать уникальную возможность первых 1000 дней для предотвращения последующих проблем со здоровьем, которые затем приводят к вторичным заболеваниям, с которыми очень трудно бороться, например, сердечно-сосудистые заболевания и диабет. Благодарность Представленная работа была выполнена при финансовой поддержке Комиссии ЕЭС, 7-й Рамочной программы, контракт FP7-289346-ПИТАНИЕ В РАННЕМ ВОЗРАСТЕ, и Расширенного гранта Европейского совета по научным исследованиям ERC-2012-AdG – no.322605 МЕТА-РОСТ. Данная работа может не совпадать с мнением Комиссии и никаким образом не предполагает будущую политику в этой области. Благодарим за дополнительную поддержку Национальную экспертную сеть по ожирению, Грант Nr. 01 GI 0825, Министерство образования и исследований Германии, Берлин, Приоритетный проект инновационных исследований MC-Health (субпроект I) Университета Мюнхена и Совет по научноисследовательским работам Германии (Deutsche Forschungsgemeinschaft, Rz 70/3-1). Наука о правильном питании Литература 1 Brands B, Demmelmair H, Koletzko B et al. How growth due to infant nutrition influences obesity and later disease risk. Acta Paediatr 2014, in press. 2 Koletzko B, Symonds ME, Sjurdur FO for The Early Programming Project and The Early Nutrition Academy Programming research: where are we and where do we go from here. AJCN 2011; 94: 2036S–43S 3 Koletzko B, Chourdakis M, Grote V et al. Regulation of early human growth: impact on long-term health. Ann Nutr Metab 2014: in press. 4 Koletzko B, Brands B, Poston L et al. Early nutrition programming of long-term health. Proc Nutr Soc 2012; 71(3): 371–8 5 Koletzko B, Broekaert I, Demmelmair H et al. Protein intake in the first year of life: a risk factor for later obesity? The E.U. childhood obesity project. Adv Exp Med Biol 2005; 569: 69–79. 6 von Kries R, Koletzko B, Sauerwald T et al. Breast feeding and obesity: cross sectional study. BMJ 1999; 319(7203): 147–50 7 Weng SF, Redsell SA, Swift JA et al. Systematic review and meta-analyses of risk factors for childhood overweight identifiable during infancy. Arch Dis Child. 2012; 97(12): 1019–26 8 Arenz S, Rückerl R, Koletzko B, von Kries R Breast-feeding and childhood obesity-a systematic review. Int J Obes Relat Metab Disord. 2004; 28(10): 1247–56 9 Harder T, Bergmann R, Kallischnigg G, Plagemann A Duration of breastfeeding and risk of overweight: a metaanalysis. Am J Epidemiol 2005; 162(5): 397–403 10 Gale C, Logan KM, Santhakumaran S et al. Effect of breastfeeding compared with formula feeding on infant body composition: a systematic review and meta-analysis AJCN 2012; 95: 656–669 11 Alexy U, Kersting M, Sichert-Hellert W et al. Macronutrient intake of 3- to 36-month-old German infants and children: results of the DONALD Study. Dortmund Nutritional and Anthropometric Longitudinally Designed Study. Ann Nutr Metab 1999; 43: 14–22 12 Dewey KG Growth patterns of breastfed infants and the current status of growth charts for infants J Hum Lact. 1998; 14(2): 89–92 Наука о правильном питании 13 Baird J, Fisher D, Lucas P et al. Being big or growing fast: systematic review of size and growth in infancy and later obesity. BMJ 2005; 331(7522) 929 14 Monteiro PO, Victora CG: Rapid growth in infancy and childhood and obesity in later life-a systematic review. Obes Rev. 2005; 6(2): 143–54 15 Ong KK, Loos RJ Rapid infancy weight gain and subsequent obesity: systematic reviews and hopeful suggestions. Acta Paediatr. 2006; 95(8): 904–8 16 Phillips T The Role of Methylation in Gene Expression. Nature Education 2008; 1(1): 116 www.nature.com/scitable/topicpage/the-role-of-methylation-in-gene-expression-1070 17 Obermann-Borst SA, Eilers PHC, Tobi EW Duration of breastfeeding and gender are associated with methylation of the LEPTIN gene in very young children Pediatric Research 2013; 74: 344–349 18 Socha P, Grote V, Cruszfeld D et al. for the European Childhood Obesity Trial Study Group Milk protein intake, the metabolic-endocrine response, and growth in infancy: a randomized clinical trial. AJCN 2011; 94(suppl): 1176S–84S 19 Koletzko B, von Kries R, Closa R et al. for the European Childhood Obesity Trial Study Group Lower protein in infant formula is associated with lower weight gain up to age 2 y: a randomized clinical trial. AJCN 2009; 89: 1836–45 20 Weber M, Grote V, Closa-Monasterolo R et al. Lower protein content in infant formula reduces BMI and obesity risk at school age: follow-up of a randomized trial. AJCN 2014; 99(5): 1041–51