2.2.3. Методы исследования - Научно

Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение
«Научно-исследовательский институт общей реаниматологии
имени В.А. Неговского»
Российской Академии Медицинских Наук
На правах рукописи
Шайбакова Вероника Леонидовна
«Анестетическое прекондиционирование центральной нервной системы при
операциях с искусственным кровообращением»
14.01.20 - «Анестезиология и реаниматология»
Диссертация на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Научные руководители:
доктор медицинских наук, профессор
Лихванцев В.В.,
доктор биологических наук
Заржецкий Ю.В.
Москва – 2014
2
ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ ............................................................................................................................................. 4
Глава 1. Обзор литературы .................................................................................................................. 10
1.1. Неврологические осложнения при кардиохирургических операциях ..................................... 10
1.1.1. Классификация осложнений ..................................................................................................... 11
1.1.2. Структура неврологических осложнений ................................................................................ 12
1.2. Нейропсихологическое тестирование: шкала MMSE................................................................ 14
1.3. Характеристика периоперационных факторов риска ................................................................ 17
1.4. Церебральная оксиметрия ............................................................................................................ 22
1.5. Белок S100B - маркер повреждения нервной ткани .................................................................. 24
1.6. Церебропротекция у кардиохирургических больных................................................................ 28
1.7. Севофлуран как нейропротектор ................................................................................................. 35
Глава 2. Материалы и методы исследования .................................................................................... 39
2.1. Экспериментальная часть ............................................................................................................. 39
2.2. Клиническая часть исследования ................................................................................................ 40
2.2.1.
Клиническая характеристика больных ................................................................................ 40
2.2.2. Анестезия в процессе операции и искусственного кровообращения ................................... 43
2.2.3. Методы исследования ................................................................................................................ 46
Глава 3. Результаты исследования. Экспериментальная часть ....................................................... 50
3.1.
Результаты функционального восстановления животных в группах анестезию, которым
проводили на основе хлоралгидрата и севофлурана ................................................................... 50
3.2.
Изучение изменения массы тела животных в зависимости от метода анестезии в группах
реанимированных и ложнооперированных крыс .............................................................................. 51
3.3.
Тест «приподнятый крестообразный лабиринт».................................................................... 53
Глава 4. Результаты исследования. Клиническая часть ................................................................... 56
4.1. Комплексная оценка нейропротекторных свойств анестезии на основе севофлурана у
больных оперированных в условиях искусственного кровообращения ......................................... 56
4.2.
Эффективность анестетического прекондиционирования севофлураном у больных,
перенесших эпизоды церебральной десатурации во время искусственного кровообращения .. 59
4.2.1. Анализ встречаемости эпизодов снижения церебральной сатурации в зависимости от
метода анестезии .................................................................................................................................. 59
3
4.2.2. Анализ частоты развития послеоперационного делирия у больных после операции на
сердце с ИК в зависимости от метода анестезиологической защиты в подгруппе больных с
эпизодами снижения церебральной сатурации ................................................................................. 61
4.2.3. Анализ динамики маркера повреждения нервной ткани белка S100В у больных,
перенесших эпизод снижения церебральной сатурации .................................................................. 64
Глава 5. Обсуждение результатов исследования .............................................................................. 67
ЗАКЛЮЧЕНИЕ .................................................................................................................................... 80
ВЫВОДЫ .............................................................................................................................................. 86
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ .............................................................................................. 88
ПЕРЕЧЕНЬ ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ ..................................................................................... 89
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ .................................................................................................................... 92
ИЛЛЮСТРАТИВНЫЙ МАТЕРИАЛ ............................................................................................... 127
4
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность исследования
Одной
из
актуальных
проблем
современной
анестезиологии-
реаниматологии является профилактика повреждений головного мозга при операциях с искусственным кровообращением [16, 18]. Совершенствование хирургической техники и методик искусственного кровообращения снизило общую частоту
тяжелых мозговых осложнений у кардиохирургических больных [33]. Тем не менее, делирий и другие расстройства высшей нервной деятельности у этой категории больных занимает второе по частоте место в структуре послеоперационных
осложнений [9, 15].
Вопросы патогенеза, своевременной диагностики и профилактики делирия
у больных в критических состояниях сохраняют постоянную актуальность [17,
58]. Согласно современным данным, делирий является значимым фактором,
удлиняющим период интенсивного лечения, повышающим риск летальности и
госпитальных и постгоспитальных когнитивных нарушений, вплоть до деменции
в отдаленном периоде [110, 111, 152, 224, 251]. По данным ряда авторов, 30-80%
больных, перенесших операцию на сердце, страдают от когнитивного дефицита
[5, 15, 264].
Из большого разнообразия методов и фармакологических препаратов, применяемых для защиты мозга при операциях с искусственным кровообращением
наиболее активно применялись гипотермия и фармакологическая нейропротекция
с помощью барбитуратов и натрия оксибутирата [29, 222]. Однако эти профилактические и лечебные меры не обеспечивают надежной профилактики когнитивных нарушений и делирия [33]. Значительно более перспективным представляется использование ингаляционных анестетиков, в частности севофлурана [6, 8].
Применение последнего в качестве нейропротектора - новый вопрос, который
только начинает разрабатываться в зарубежной и отечественной литературе. В
5
экспериментальных исследованиях получены данные о высокой нейропротекторной активности севофлурана [272, 313]. Если эти свойства препарата подтвердятся в клинике, представится уникальная возможность использовать нейропротекторный эффект севофлурана, который и без того необходим для проведения, собственно, анестезии, т.е. эффект «два в одном».
Проведение мероприятий по защите мозга невозможно без адекватного мониторинга, дающего быструю и достоверную информацию об их эффективности.
Проблема интраоперационного мониторинга достаточно полно отражена в
ежегодных публикациях [19, 26, 36]. Несмотря на большое количество предлагаемых тестов, маркеров и методик, выбор достаточно ограничен из-за технических
или материальных сложностей. Так, наиболее доступным считается церебральная
оксиметрия - метод инфракрасной спектрометрии. Он позволяет своевременно неинвазивно идентифицировать ишемию мозга, что, в свою очередь, дает сигнал к
началу корригирующей терапии и позволяет оценить ее эффективность [26, 36, 81,
144, 208].
Анализ литературы показал, что найдены высокочувствительные иммунологические и биохимические показатели, уровень которых в системном кровотоке
коррелирует со степенью неврологических дисфункций и дает достоверную, но отсроченную информацию о состоянии мозгового метаболизма на клеточном уровне
и возможно о степени повреждения ЦНС [155, 159, 177, 241]. Вместе с тем, практика диктует необходимость быстрой и динамической оценки состояния ЦНС в течение операции. Одним из перспективных направлений в этой области является
изучение концентрации белка S 100В в сыворотке крови и динамики концентрации
этого маркера повреждения нервной ткани в послеоперационном периоде [250,
254]. Безопасность и допустимость исследования этого показателя в региональном
кровотоке для оценки эффективности нейропротекции очевидна и открывает возможности для дальнейших исследований [141, 213, 305].
Всё вышеизложенное создает основу для дальнейшего изучения проблемы и
разработки оптимальных методов профилактики повреждения мозга, в том числе,
без применения т.н. нейропротекторов, используя защитный эффект основного
6
анестетика. Контролем эффективности проводимых мероприятий может стать изучение частоты развития послеоперационного делирия на фоне непреднамеренной
десатурации вкупе с изучением динамики белка S100В в крови.
Цель исследования
Улучшить результаты лечения больных, оперированных в условиях искусственного кровообращения, уменьшив выраженность послеоперационного делирия
путем применения анестетического прекондиционирования севофлураном.
Задачи исследования:
1. В хроническом эксперименте на модели тотальной ишемии у крыс изучить
темп восстановления неврологического статуса в зависимости от использования
анестетического прекондиционирования севофлураном.
2. Выполнить оценку степени повреждения головного мозга у больных, оперированных с искусственным кровообращением, путем оценки выраженности послеоперационного делирия по диагностической шкале (шкала MMSE) и определения белка S100В при использовании тотальной внутривенной анестезии на основе
пропофола или ингаляционной индукции и поддержания анестезии севофлураном.
3. Оценить нейропротекторные эффекты ингаляционной индукции и поддержания анестезии с импульсным режимом подачи севофлурана в сравнении с анестезией на основе пропофола у больных с эпизодами церебральной десатурации во
время искусственного кровообращения.
4. Обосновать и внедрить методику анестезиологического пособия, предусматривающую реализацию эффекта анестетического прекондиционирования головного мозга севофлураном, при кардиохирургических операциях с искусственным кровообращением.
Научная новизна
1.
Впервые доказано наличие нейропротекторного эффекта анестезии на
основе севофлурана в хроническом эксперименте у крыс на модели остановки кровообращения с последующей реанимацией.
2.
В клинике впервые удалось установить связь между эпизодами цере-
бральной десатурации и развитием послеоперационного делирия, определить диа-
7
гностическую ценность маркера повреждения центральной нервной системы белка
S100В в крови больных.
3.
Впервые обоснована и внедрена модифицированная методика ингаля-
ционной индукции и поддержания анестезии с импульсным режимом подачи севофлурана, предохраняющая ЦНС больных, оперируемых на сердце в условиях искусственного кровообращения, от повреждающего воздействия интраоперационной церебральной десатурации в результате реализации эффекта анестетического
прекондиционирования.
Практическая значимость
1.
Метод остановки кровообращения с последующей реанимацией может
быть использован в лабораторных исследованиях сходной направленности для
оценки влияния анестетиков на скорость восстановления неврологического статуса
и основных жизненных функций.
2.
Выявлено, что уровень белка S100В на 2-е сутки после операции мо-
жет служить прогностическим критерием возникновения послеоперационного делирия после операции на сердце, выполненной в условиях искусственного кровообращения.
3.
Выявлено, что частота развития послеоперационного делирия связана
с эпизодами непреднамеренной церебральной десатурации – это подтверждает
диагностическую ценность интраоперационной церебральной оксиметрии.
4.
Модифицированная методика анестезиологического пособия, заклю-
чающаяся в использовании ингаляционной индукции и поддержания анестезии с
импульсным режимом подачи севофлурана, позволяет реализовать эффект анестетического прекондиционирования ЦНС севофлураном при кардиохирургических операциях.
Положения, выносимые на защиту
1.
Методика ингаляционной индукции и поддержания анестезии сево-
флураном с инсуффляцией анестетика в импульсном режиме позволяет уменьшить
выраженность послеоперационного делирия и уменьшить длительность пребыва-
8
ния в отделение реанимации кардиохирургических больных, оперированных в
условиях искусственного кровообращения.
2.
Методика ингаляционной индукции и поддержания анестезии сево-
флураном с инсуффляцией анестетика в импульсном режиме способствует уменьшению ишемических и гипоксических повреждений головного мозга при проведении кардиохирургических операций в условиях искусственного кровообращения,
что отражается в уровне и динамике маркера повреждения ЦНС белка S100B в
раннем послеоперационном периоде.
3.
Взаимосвязь частоты развития послеоперационного делирия с эпизо-
дами непреднамеренной церебральной десатурации позволяет рекомендовать применение церебрального оксиметра во время операции с целью своевременной коррекции церебральной десатурации и снижения частоты делирия в раннем послеоперационном периоде у кардиохирургических больных, оперированных в условиях искусственного кровообращения.
Апробация диссертации
Материалы диссертации доложены на 13-й Всероссийской конференции
«Жизнеобеспечение при критических состояниях» (Москва, 2013), на ХIII сессии
МНОАР (г. Голицыно, 2012), ХIII-м съезде Федерации анестезиологов и реаниматологов (г.Санкт-Петербург, 2012), на XIV Выездной сессии МНОАР (Москва,
март 2013), на XII Международном медицинский конгрессе «Euromedica» (Ганновер, 2013), на 2-м Съезде врачей неотложной медицины (Москва, 2013), ESA (Барселона, 2013).
Внедрение результатов работы
Необходимое материально-техническое оснащение для выполнения данной
работы предоставлено клинической базой лаборатории критических состояний периоперационного периода ФГБУ «НИИОР» РАМН, отделением №52 анестезиологии и реанимации для больных с сердечно-сосудистой патологией ГБУЗ «ГКБ им.
С.П.Боткина» ДЗ г. Москвы. Результаты работы внедрены и применяются в повседневной практике отделения №52 анестезиологии и реанимации для больных с
сердечно-сосудистой патологией ГБУЗ «ГКБ им. С.П.Боткина» ДЗ г. Москвы, от-
9
деления анестезиологии ГБУЗ «ГКБ №81» ДЗ г. Москвы, отделения анестезиологии №19 ФГКУ «ГКВГ ФСБ России».
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 128 страницах и состоит из введения, обзора литературы, общей характеристики больных и методов исследования, собственных
результатов, обсуждения результатов, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 5 рисунками и 16 таблицами. Литературный
указатель содержит 40 наименований отечественных и 273 зарубежных источников.
10
Глава 1. Обзор литературы
Первые кардиохирургические операции в условиях ИК показали наличие потенциальной опасности для головного мозга. Различные неврологические и психиатрические осложнения, возникновение которых зачастую было независимо от недостаточности других органов и систем, затрагивали все уровни ЦНС и различались по степени выраженности [9, 27, 28, 112, 126]. По мере накопления опыта и
снижения смертности больных было обнаружено, что частота таких осложнений
после операций с ИК выше, по сравнению с сопоставимыми по продолжительности
и травматичности общехирургическими операциями [24, 27, 28].
1.1. Неврологические осложнения при кардиохирургических операциях
В течение последних десятилетий кардиохирургия и кардиоанестезиология
достигли значительных успехов в обеспечении безопасности больного, сведя к минимуму количество осложнений при операциях, проводимых в условиях ИК. Это
явилось результатом совершенствования хирургической техники, внедрения новой
усовершенствованной аппаратуры, углубления знаний о патофизиологии ИК и искусственной гипотермии, появления нейропротекторов [2, 3, 264]. Однако, значимость осложнений со стороны ЦНС в структуре кардиохирургических осложнений
остается достаточно высокой. W. R. Brown с соавт. [75], проанализировав 5616 историй, обнаружили у 50% больных тот или иной вид неврологического или нейропсихологического дефицита в течение первой недели после операции, у 10- 30% - в
более отдаленном послеоперационном периоде, а у 3-5% больных данный вид
осложнений явился причиной смерти. D. Т. Engelman с соавт.[112], оценивая состояние 4518 больных, перенесших АКШ в период 1999-2000г., выявили симптоматику дисфункций ЦНС у 70% больных.
При анализе данных литературы обращает внимание тот факт, что количественный показатель осложнений со стороны ЦНС колеблется в широких пределах: от 0% до 100% в различных исследованиях [42, 52, 131, 307, 218, 247, 311, 290,
11
280]. Возможно, это связано с очень большим разнообразием возможных нарушений, которые затрагивают все уровни центральной и периферической нервной системы, характером предпринятого исследования (проспективное или ретроспективное), выбором критериев оценки когнитивного дефицита [38, 51, 165, 217, 219].
1.1.1. Классификация осложнений
Согласно классификации, рекомендованной Американской Ассоциацией
сердца, неврологические повреждения, связанные с операцией АКШ в условиях
ИК, делятся на два типа: первый включает поражения головного мозга, несовместимые с жизнью или необратимые изменения, проявляющиеся вегетативным состоянием, когда больные либо остаются в состоянии комы, либо не восстанавливают осмысленные неврологические функции, и очаговые дефициты ЦНС. Второй
тип характеризуется нарушениями познавательных способностей (когнитивных
или нейропсихологических), разнообразными неврологическими симптомами малой выраженности, психиатрической патологией, офтальмологическими осложнениями и патологией со стороны периферических нервов [228, 295]. В 1989 г. коллективом исследователей во главе с P. J. Shaw была предложена, а в 1993 г. дополнена, несколько иная классификация [264] неврологических и нейропсихологических осложнений после операций на сердце с применением ИК:
1. Фатальное гипоксически-ишемическое повреждение мозга.
2. Нефатальная диффузная энцефалопатия:
а) снижение уровня сознания, сохраняющееся более чем 24 ч после
операции;
б) изменение поведения (психозы);
в) нарушения высших мозговых функций (интеллектуальная дисфункция).
3. Судорожный синдром.
4. Офтальмологические нарушения.
5. Инсульты или очаговая неврологическая симптоматика (включая транзиторные ишемические атаки).
6. Повреждения спинного мозга.
12
Предложенные классификации не имеют принципиальных различий и в полной мере отражают все уровни функциональной декомпенсации нервной системы.
Фатальное гипоксически-ишемическое повреждение головного мозга, инсульты, в настоящее время встречаются редко, как правило, в результате катастрофы во время ИК [280, 283] либо в случае отсутствия диагностических данных о
наличии у больного сопутствующих заболеваний головного мозга.
Острым нарушениям сознания придается большое значение, поскольку они
являются признаками нарастающего соматического неблагополучия или полиорганной недостаточности. При анализе современной литературы мы столкнулись с
тем, что практически весь спектр нарушений сознания за исключением коматозных
состояний, эпилептического статуса и деменции объединено понятием делирий
[31]. Такие нефатальные проявления диффузной энцефалопатии как психозы и интеллектуальная дисфункция в настоящее время объедены понятием делирий.
Международная классификация болезней (МКБ-10) дает следующее описание делирия [23]. Делирий – это этиологически неспецифический синдром, характеризующийся сочетанным расстройством сознания и внимания, восприятия,
мышления,
памяти,
психомоторного
поведения,
эмоций
и
ритма
сон-
бодрствование.
1.1.2. Структура неврологических осложнений
В структуре неврологических осложнений одно из лидирующих мест занимают очаговые дефициты ЦНС: инсульт и транзиторные ишемические атаки
(ТИА), которые надолго делают больных нетрудоспособными [42, 290, 311, 69,
280, 217, 209, 210]. По данным литературы частота данного вида нарушений колеблется от 0,7 до 24%. Newman с соавт., проанализировав данные за пятилетний
период (1995-2001 гг.), приводят значение 5,2% [217], Seines O.A. и соавт. (1999г.) от 1,5 до 5,2% [258]. Engelman с соавт. [112] представили результаты многоцентрового проспективного исследования, включающего 4518 больных в котором периоперационный инсульт отмечен у 4,2% больных, а смертность в этой группе составила 22% (против 2,6% в контрольной группе). Salazar и соавт. [260], проследив
13
судьбу 5971 больных, обнаружили, что рост смертности в этой группе больных с
13% (через 1год после операции) до 53% (через 5 лет) значительно превышает этот
показатель в группе неосложненных больных (5% и 18% соответственно). R.
Ascione с соавт. приводят меньшие цифры: 7% и 28% против 3% и 15% через 1 год
и 5 лет соответственно [51]. В НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева, занимающего первое
место в России по количеству проводимых операций коронарного шунтирования,
частота серьезных неврологических осложнений, в период 1999 - 2002, колеблется
от 5 до 7% в год [33].
По мере того, как общая смертность и частота грубых неврологических
осложнений снижается, все больше внимания уделяется изменению высших мозговых функций после кардиохирургических операций [70, 86, 199, 228, 165, 217, 212,
211]. Именно этот тип осложнений выводит на первое место поражение ЦНС в общей структуре осложнений (60 - 80%). В 80-х годах в зарубежной литературе началось обсуждение вопросов качественной и количественной оценки нейропсихологических дисфункций после операций с ИК. Были опубликованы наблюдения
нарушений таких высших мозговых функций, как память (долговременная и кратковременная), внимание и концентрация, мыслительные и познавательные способности, двигательная и зрительно-моторная реакция [220, 32, 63, 70, 75], всех тех
характеристик, которые формируют и определяют качество жизни и социальную
адаптацию человека, перенесшего операцию на сердце в условиях искусственного
кровообращения.
Интерес к проблеме послеоперационного делирия возрос с начала 2000-х годов [205]. По данным ряда зарубежных авторов [191, 109, 64, 289, 231, 110, 111,
103, 226, 154] послеоперационный делирий развивается у 20-40% нереанимационных больных и у 60-80% реанимационных больных, существенно утяжеляя течение
заболевания и ухудшая исходы. Развитие делирия ассоциировано с увеличением
числа различных осложнений [150], плохим функциональным исходом [214], увеличенной госпитальной смертностью [223] и смертностью в течение двух лет после
выписки из клиники [118]. Делирий является независимым предиктором более
длительного пребывания в реанимации [224], более высокой стоимости лечения
14
[108, 193]. Риск смерти в течение последующих 6 месяцев возрастает в три раза
[111]. Делирий ассоциирован так же с долгосрочными когнитивными нарушениями
[159] и сниженным качеством жизни после выписки больного из стационара [47,
251].
Периоперационные нарушения сознания нередко имеют стертую клиническую картину. Диагностика этих расстройств основывается не только на субъективных жалобах больного, но и обязательно на данных нейропсихологического исследования [13]. Проблема заключается в том, что многие из используемых тестовых заданий практически невыполнимы для кардиохирургических больных, находящихся в условиях реанимации. Это делает актуальным подбор тестовых методик, позволяющих исследовать психический статус у кардиохирургических больных в период нахождения в ОРИТ.
1.2. Нейропсихологическое тестирование: шкала MMSE
Вопрос выбора метода анализа нейропсихологических функций чрезвычайно
важен для диагностики, так как, по существу, определяет результат исследования
[135, 220, 218].
Так, McKhann с соавт., оценивая распространенность когнитивной дисфункции среди 3332 больных, использовали пять различных методов анализа, которые
применялись ранее в работах других авторов и обнаружили значительные процентные колебания: от 66% до 15,3% - в раннем послеоперационном периоде, от
34% до 11% - через шесть недель, от 19,5% до 3,4% - через шесть месяцев. В
настоящее время нет четких представлений о выборе тестов, их чувствительности,
количестве, выборе времени испытания [73]. Среди нейропсихологов продолжаются споры о том, насколько локализованы определенные высшие мозговые функции.
Известен тот факт, что лишь немногие тесты специфичны для определения когнитивной зоны [4, 267]. В большинстве исследований когнитивный статус оценивали
до операции и через несколько дней после, когда больные испытывали послеоперационный дискомфорт, боль или последствия анестезии. Это затрудняло тестирование и увеличивало распространенность когнитивных нарушений. Более поздняя
15
оценка - через 2-3 недели, более устойчива и отражает реальный статус больного
[267, 305].
Единодушно признается необходимость динамического, повторяемого через
определенные интервалы времени, исследования когнитивного статуса [13, 182].
Наиболее оптимальными считаются периоды 5-7 дней, 6-8 недель, 6 месяцев, 5 лет
после операции [295]. Придерживаясь данных временных интервалов, Newman и
соавт. из Duke Medical Center проанализировали 321 больных и сделали интересный вывод о двухфазности развивающихся нейропсихологических дефицитов:
проявляясь в раннем послеоперационном периоде, они являются предикторами
нарушения высших мозговых функций (ВМФ) в более отдаленном периоде (5 лет)
[217, 219]. Позже другие авторы подтвердили это предположение [165]. Был описан «синдром временной неврологической дисфункции» - острое состояние, развивающееся в первые дни после операции и характеризующийся спутанностью сознания или психозом [113]. Согласно критериям Американской Психиатрической
Ассоциации острое состояние, развившееся после операции, характеризующееся
спутанностью сознания и/или психозом можно называть делирием – послеоперационным делирием [96].
Предполагается, что больные, перенесшие послеоперационный делирий
(ПОД) в раннем послеоперационном периоде, в большей степени страдают от
нарушений в познавательной сфере в отдаленном периоде (3-5 лет). По мнению R.
A. Hall и соавт. (1999) [135], это распространяется и на больных, имеющих очаговую симптоматику разной степени выраженности в раннем послеоперационном
периоде. Причем данная закономерность была получена с учетом отсутствия корреляций с такими демографическими факторами как преклонный возраст, уровень
образования, пол. По данным Murkin J.M. у больных с послеоперационным делирием есть больший риск развития ранних послеоперационных когнитивных нарушений (ПОКН), кроме того риск развития ранних ПОКН достоверно выше в группе больных, у которых ПОД длился более 3 суток [201]. Однако могут быть и другие факторы, которые влияют на развитие когнитивных нарушений. Не у всех
больных с послеоперационным делирием развиваются когнитивные нарушения и
16
наоборот [259]. В исследование, проведенном Cormack F. И соавт. (2012) было показано улучшение когнитивных функций в течение первого года после операции
АКШ. Это противоречит более негативной интерпретации результатов отдельных
публикаций, возможно, это связано с плохими результатами у отдельных больных
и/или выбором тестов для проведения нейропсихологического тестирования [86].
В последние годы для диагностики послеоперационного делирия чаще рекомендуется шкала ICU-CAM , но использование этой шкалы не исключает возможность применения шкалы MMSE, которая по данным National Clinic Cuideline Centre (NCGC) обладает чувствительностью не менее 77-80% [94].
Для выявления послеоперационного когнитивного дефицита анестезиологами и докторами отделения реанимации, как было сказано выше, метод диагностики
должен быть простым, рутинным, не требовать затрат времени. Шкала MMSE соответствует этим требованиям [13].
MMSE - наиболее широко используемый скрининговый тест для выявления
познавательных расстройств в клинических условиях. По данным Tombaugh T.N. и
соавт. (1992), шкала MMSE имеет низкую чувствительность и часто это не позволяет обнаружить умеренные когнитивные нарушения. Так же данная шкала может
пропустить в некоторых случаях делирий. Уровень образования – фактор, который
может повлиять на результаты тестирования [292]. Также снижение слуха и остроты зрения могут повлиять на исход исследования.
MMSE, как и любой тест, не должен повторяться слишком часто, так как есть
фактор обучаемости больных. Folstein M.F. и соавт. разработали шкалу MMSE-2,
которая имеет несколько версий, для решения этой проблемы [120, 121]. Нужно
помнить, что исследование, проведенное с использованием шкалы MMSE, позволяет обнаружить изменения с течением времени, оценить динамику когнитивных
нарушений.
Интерпретация результатов теста. Максимальная сумма – 30 баллов. При
оценке результатов нейропсихологического тестирования нужно учитывать возраст, пол, образование, профессию, состояние слуха и зрения, а также функциональное состояние больного. Если в качестве «точки разлома» используется уро-
17
вень 24/25 баллов, то чувствительность теста возрастает до 79%, а специфичность
падает до 88% [13].
Следует подчеркнуть, что более высокий балл (выше 25) не позволяет исключить деменцию (например, при оценке предоперационного статуса в нашем
случае). Например, больные относительно молодого возраста, с легкой деменцией,
с высоким уровнем образования могут набирать довольно высокий балл по шкале.
Но с другой стороны, у лиц старшего возраста и лиц с низким уровнем образования
применение данного критерия может вести к гипердиагностике когнитивного дефицита. Наиболее надежный критерий – отрицательная динамика при повторном
исследовании [13].
1.3. Характеристика периоперационных факторов риска
В подавляющем большинстве случаев невозможно выделить какой-либо
один ведущий фактор в качестве причины развития нарушения сознания в раннем
послеоперационном периоде - делирия как его называют в иностранных источниках [225]. Этиология послеоперационного делирия всегда многофакторна. В литературе описано не менее 61 фактора риска, однако, на взгляд Попугаева К.А. и соавт. (2012) [31] методологически правильно разделять факторы риска на три группы, как представлено в таблице 1.
В отношении отклонений в познавательной сфере на сегодняшний день достоверно известно, что у определенной доли кардиохирургических больных такого
рода нарушения имеются уже на дооперационном этапе, способствуя прогрессированию когнитивной дисфункции в послеоперационном периоде [50, 175, 213].
Это же обстоятельство, согласно отдельным исследованиям, затрудняет выявление послеоперационных познавательных нарушений [194, 275]. В частности,
было показано — чем выше дооперационные показатели тестов, исследующих познавательную сферу, тем более выражены отклонения при выполнении тестовых
заданий в послеоперационном периоде. По мнению Newman и соавт. (2001), это
обусловлено тем, что чувствительность применяемых тестов тем выше, чем выше
исходные результаты, и наоборот [218].
18
Таблица 1
Факторы риска развития делирия
Преморбидные факторы
Возраст старше 70 лет
Остро развивающиеся
состояния
Ятрогенные факторы
Тяжелое течение критиче- Лекарственные препараты
Низкий уровень образова- ского состояния;
(антихолинергические,
ния
Гипо/гипергликемия, Ги- дофаминергические, седа-
Проживание больного в
по/гипернартиемия,
тивные, наркотические
доме престарелых
Гипо/гипертиреоз;
анальгетики);
Снижение зрения, слуха
Гипотермия, лихорадка;
Фиксация больного;
Наличие депрессивных
Тяжелая инфекция, сеп-
Зондовое питание;
расстройств, деменции,
сис;
Мочевой катетер;
застойной сердечной не-
Гипоксемия;
Газоотводная трубка;
достаточности (ЗСН)
Выраженный болевой
Центральный венозный
Почечная недостаточ-
синдром;
катетер.
ность (креатинин >200
Азот мочевины
мкмоль/л);
/креатинин >=18
Печеночная недостаточность (билирубин
>20мкмоль/л);
ВИЧ;
Алкогольная интоксикация в течение предшествующего месяца;
Использование психотропных препаратов;
Недостаточное питание
Известно, что деменция повышает риск развития ПОД в 6 раз [233], в то время как более высокий образовательный уровень его значительно снижает [225]. По
результатам исследований некоторых авторов, фактором риска формирования по-
19
слеоперационных познавательных нарушений является низкий уровень образования [178, 216, 217]. Напротив, у больных с высоким образовательным цензом риск
развития ПОКН меньше [143, 225]. К предоперационным предикторам ПОКН у
больных, перенесших реваскуляризацию миокарда в условиях искусственного кровообращения, также относят проживание в одиночестве, без родственников и близких [152]. Большинство авторов не находят влияния гендерных различий на развитие ПОКН как после кардиохирургических, так и после некардиохирургических
вмешательств [152, 201, 218, 248].
В крупном мультицентровом исследовании связь между употреблением алкоголя и послеоперационным нарушением сознания не была выявлена [201]. Противоречивы данные о связи табакокурения с ПОКН [122, 269, 152, 201].
Возраст больных, согласно многочисленным исследованиям, признан основным независимым фактором риска долгосрочного послеоперационного интеллектуального ухудшения у кардиохирургических больных [50, 63, 124, 176, 218, 239].
Предрасполагающим генетическим фактором в развитии ПОКН у кардиохирургических больных является наличие аполипопопротеина Es-4 аллели [67, 74,
204, 281]. Последние генетические исследования у кардиохирургических больных
показали, что носители аллели С-реактивного белка (СРБ 1059G/ CSNP) и Рселектина (SLEP 1087A) [187] имели более низкий уровень СРБ в сыворотке в периоперационном периоде, меньшую активацию тромбоцитов и меньшее снижение
когнитивных функций [188]. Больные с полиморфизмом гена кодирующего гликопротеина (ГП) III, составляющей рецептор GPIIb/IIIa были связаны с более тяжелым когнитивным дефицитом после АКШ. Кроме того, больные с аллелями Среактивного белка (CRP 3’UTR 1846C/T) и интерлейкина-6 (-174G/C) могут быть
подвержены более высокому риску инсульта после АКШ [132, 238].
Противоречивы данные и о связи послеоперационных познавательных расстройств с наличием различных сопутствующих заболеваний. Предрасполагающими факторами развития ПОКД являются сердечно-сосудистые, респираторные и
цереброваскулярные заболевания, распространенный атеросклероз, сахарный диабет [143, 153, 203, 247, 269].
20
Общепризнано, что кардиохирургические больные более подвержены развитию послеоперационных когнитивных нарушений, чем больные после общехирургических вмешательств [239]. Частота развития ПОД зависит от вида выполненной
кардиохирургической операции. Так у больных после АКШ в условиях ИК частота
развития ПОД составляет 8%, у пациентов после операций протезирования клапанов сердца частота достигает 65% [225]. Этиология церебральных повреждений
после кардиохирургических операций многофакторна и, в основном, обусловлена
необходимостью использования ИК [87, 88, 216]. Основными отрицательными эффектами искусственного кровообращения, предположительно, являются нарушения ауторегуляции мозгового кровотока [235, 252], непульсирующий поток крови
[138, 139, 183, 277], макро- и микроэмболия сосудов головного мозга [236, 244], а
также системная воспалительная реакция [45]. Кроме того, есть свидетельства, что
гипотензия в перфузионном периоде (среднее АД во время ИК менее 60 мм рт.ст)
является фактором риска развития ПОКН у пожилых больных. Многочисленные
исследования не выявили убедительной взаимосвязи интраоперационной гипотензии с риском развития ПОКН [105, 201].
Наконец, быстрое согревание перед отключением от ИК неблагоприятно
влияет на послеоперационные показатели интеллектуальной сферы [97, 129].
В целом, несмотря на то, что в более ранних исследованиях основным фактором риска по развитию послеоперационных когнитивных нарушений у кардиохирургических больных признавался сам факт использования искусственного кровообращения [45, 277], в последних работах это утверждение подвергается сомнению
[142, 206, 272, 285, 296].
При сравнении влияния анестезиологических методик, применяемых при
общехирургических операциях, на развитие ПОКН данные также противоречивы
[99]. Есть указания на наличие прямой связи ранних ПОКН с продолжительностью
анестезии, но при изучении интеллектуальной сферы через 3 месяца этой зависимости уже не проявляется [201]. По мнению некоторых авторов, длительность анестезиологического обеспечения не влияет на результаты послеоперационного психометрического исследования, однако, существует связь между развитием когни-
21
тивных нарушений и объемом хирургического вмешательства [278]. В некоторых
ранних зарубежных работах было продемонстрировано отрицательное влияние
премедикации на послеоперационные показатели интеллектуальной сферы у общехирургических больных [115]. Другие авторы не находят связи ПОКН с препаратами, используемыми в премедикации [134]. По данным Pisani M.A. и соавт.
(2007) использование бензодиазепинов увеличивает риск развития ПОД в 3 раза
[233]. Пропофол также рассматривается как фактор риска развития ПОД, хотя и в
меньшей степени, чем бензодиазепины [197, 211]. Наркотические анальгетики способны приводить к развитию ПОД, особенно, когда они используются для седации
и в комбинации с бензодиазепинами или пропофолом [225]. На сегодня нет седативных препаратов, которые бы достоверно уменьшали риск развития послеоперационных когнитивных нарушений. Вместе с этим в отдельных работах было показано, что при использовании альфа-симпатомиметических препаратов не только
снижался риск развития делирия, но отмечалось восстановление нарушенных когнитивных функций. Это касается нового препарата – дексмедетомедина [266] и
уже давно используемого клонидина [225].
Ухудшение ментальных функций различной степени обычно объясняется гипоксией головного мозга [32]. Влияние гипоксии на ткани головного мозга является сложным патофизиологическим комплексом. Неблагоприятные церебральные
эффекты будут зависеть от степени, продолжительности гипоксии и исходного состояния головного мозга. Однако, в ряде работ, где обследовались больные, перенесшие различные виды хирургических вмешательств, убедительных данных за
наличие взаимосвязи между гипоксемией и ПОКН получено не было [201, 202].
Возможно, к умеренной гипоксии больше всего чувствительны нейротрансмиттеры
[98, 99].
Само перенесенное оперативное вмешательство на сердце и последующая
адаптация больного к новому статусу и изменившимся условиям жизни (необходимости соблюдения определенных ограничений) способствуют развитию послеоперационных когнитивных расстройств [56, 116, 119, 262]. Послеоперационные
22
осложнения после общехирургических и кардиохирургических операций относятся
к факторам риска по развитию когнитивных расстройств [201, 247].
Развитие синдрома малого сердечного выброса после кардиохирургического
вмешательства, необходимость проведения внутриаортальной баллонной контрпульсации (ВАБК), потребность в длительной (более 6 часов) катехоламиновой
поддержке также увеличивают риск развития ПОД [143].
Неадекватное обезболивание в послеоперационном периоде может быть причиной когнитивных расстройств после хирургических вмешательств [25, 104, 117].
Таким образом, изучение доступной литературы выявило большое количество факторов риска развития когнитивных расстройств в послеоперационном периоде. Это актуализирует дальнейший поиск прогностических критериев послеоперационных интеллектуальных нарушений, выявление которых, возможно с помощью инструментов, имеющихся в руках анестезиолога-реаниматолога.
1.4. Церебральная оксиметрия
Для обеспечения безопасности больных во время проведения анестезиологического пособия обязательно проводится мониторинг вентиляции, гемодинамики
[19], при этом менее чем у 1% хирургических больных оценивается интраоперационно состояния головного мозга. Исследования показали, что у 75% больных, которым предстоит коронарное шунтирование, имеются значительные нарушения региональной церебральной перфузии (rCP) [215]. Кроме того, дооперационные низкие показатели rCP являются существенным индикатором послеоперационного
ухудшения результатов нейрофизиологического тестирования [242].
В настоящее время церебральная оксиметрия единственная доступная технология, которая позволяет своевременно обнаружить мозговую гипоксию и/или
мозговую ишемию неинвазивно и непрерывно. Церебральная оксиметрия впервые
была описана более чем 25 лет назад. Интерес к её использованию во время кардиохирургических операций появился в последнее десятилетие [81, 208].
В основе церебральной оксиметрии лежит принцип оптической спектроскопии с применением инфракрасного света с диапазоном от 650 до 1100 нм. Световой
23
луч этого диапазона с одной стороны проникает через скальп, кости свода черепа и
мозговое вещество. Используемый диапазон излучения избирательно поглощается
специфическими молекулами хромофоров, к которым относятся окси- и дезоксигемоглобин [189, 190].
Метод церебральной оксиметрии улавливает снижение содержания кислорода в оттекающей венозной крови. Низкие абсолютные значения церебральной сатурации (rSO2) связаны с последующими неблагоприятными неврологическими
результатами. Следует отметить достаточно широкий диапазон «нормальных» исходных значений, о чем свидетельствует тот факт, что не столько важны абсолютные значения, сколько их изменения в динамике [149]. Вместе с тем пристальное
внимание следует уделять абсолютным исходным значениям этого показателя ниже 50% или изменение rSO2 на 25% от исходного уровня. Клинические исследования показали, что абсолютные значения ниже 40% и/или уменьшение rSO2 более
чем на 25% от исходной величины (независимо от его уровня), являются фактором
риска развития неврологических расстройств [166, 310]. В рандомизированном
проспективном исследовании, Casati A. и соавт. (2005) показали связь между снижением церебральной сатурации и развитием послеоперационных когнитивных
дисфункций. Кроме того, было продемонстрировано укорочение сроков госпитализации и как следствие уменьшение стоимости лечения при показателях церебральной оксиметрии не меньше 75% от исходного уровня [79]. Murkin J.M.и соавт.
(1995) показали более низкий уровень заболеваемости основных органов и смертности, когда показатели церебральной сатурации были сохранены выше 75% от
исходного уровня. Основные заболевания и причины смертности: инсульт, почечная недостаточность, длительная вентиляция, инфекционные осложнения (медиастенит), повторные операции [213].
Церебральная оксиметрия дает дополнительную информацию, к данным периферической оксигенации и системной гемодинамики. Мониторируя показатели
rSO2, анестезиолог обладает преимуществом раннего вмешательства, что приводит
к снижению вероятности развития нарушения мозгового кровообращения и возникновению послеоперационных неврологических осложнений [128], а в конечном
24
итоге, к снижению длительности пребывания в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) и в стационаре, снижению больничных расходов [208]. В другом исследовании, проведенном Murkin J.M. и соавт. (2005) было показано уменьшение продолжительности пребывания в стационаре больных сахарным диабетом,
когда эпизоды десатурации лечились на основе протокола разработанного авторами [211].
Учитывая высокий уровень риска развития церебральных осложнений у кардиохирургических больных, использование мониторинга церебральной оксигенации позволяет своевременно выявить эпизоды периоперационной ишемии головного мозга и значительно уменьшить неблагоприятные исходы у этой категории
пациентов.
1.5. Белок S100B - маркер повреждения нервной ткани
Диагностика делирия в современных источниках литературы существенно
варьирует: от исключительно клинической до возможности достоверной диагностики только при применении специальных оценочных шкал (RASS, ICDSC, CAMISU, DSM-IV-TR) [94, 227].
Для выявления когнитивной дисфункции разработано достаточно большое
количество нейропсихологических тестов, позволяющих всесторонне оценить
имеющийся у больного когнитивный дефицит. Однако, применение этих тестов
ограничено в раннем послеоперационном периоде их трудоемкостью и необходимостью активного сотрудничества с больным [299]. Поэтому в последние годы ведутся поиски возможности лабораторной диагностики повреждения головного
мозга [154, 159, 177, 241].
С 90-х годов в литературе активно обсуждается диагностическая и прогностическая роль нейробиохимических маркеров повреждения нейрональной и глиальной ткани [146,147, 294]. Появление нейроспецифических белков в межклеточной мозговой жидкости возможно только в случае деструкции клеточной мембраны, а дальнейшее их проникновение в кровь указывает на нарушение целостности
ГЭБ [41, 61, 123, 250, 254].
25
Во время и после искусственного кровообращения наблюдается постепенный
рост содержания нейроспецифических белков в крови. Beaudeux и соавт. (2000)
отметили пик концентрации через 1ч после ИК [61], Herrmann M. и соавт.(2000) через 1ч после операции, которая сохранялась таковой на протяжении суток [141],
Aberg T. и соавт. (1995) - через 24 ч c последующим снижением концентрации белка в крови [37]. В большом количестве исследований показано существование связи возникновения неврологических и нейропсихологических осложнений в послеоперационном периоде с концентрацией в крови нейроспецифических соединений.
Прогностическое значение имеет и степень роста. По разным данным, увеличение
содержания белков в 1,5-4 раза на протяжении операции и раннего послеоперационного периода не связано с серьезным мозговым повреждением и является обычным для АКШ с ИК [12, 266]. Сложные морфофункциональные взаимосвязи
нейронов и астроглии, многочисленность астроглиальных клеток в мозге позволяют косвенно отражать и повреждение нейронов [4, 37].
Белок S100В является ранним маркером повреждения нервной ткани во время кардиохирургических операций. Белок S100 был открыт Moore B.W. в 1965 году как фракция глиальных белков мозга [1, 72, 204], которые продуцируются главным образом астроцитами. К 2004 году было открыто 20 членов семейства S100,
которые кодируется на длинном плече 21 хромосомы [185].
Многочисленные находки последнего десятилетия позволили доказать, что
глиальные клетки не только обеспечивают структурную поддержку и трофику
нейронов, но и интенсивно взаимодействуют с ними. Астроциты способны регистрировать изменение активности нейронов [48] и отвечать на это повышением
концентрации кальция [297] в цитозоле с генерацией кальциевых волн [192]. Далее
кальциевый сигнал реализуется (возможно, при участии белка S100) в модуляцию
экспрессии ряда генов, изменении морфологии астроцитов и секрецию ими ряда
нейроактивных молекул, таких как глутамат, D-серин, АТФ, таурин, нейротрофины и цитокины [268, 288].
Астроциты выполняют широкий спектр адаптивных функций, включая обратный захват нейротрансмиттеров [95], помощь при восстановлении повреждений
26
[258], регулируют плотность синапсов [306]. Эти находки свидетельствуют, что
глиально-нейрональная реципрокная сигнализация, функциональная и структурная
пластичность играют фундаментальную роль в работе нейрональных сетей и процессах передачи/обработки информации в нервной системе в процессе ее формирования, функционирования и репарации. Одним из медиаторов в глиальнонейрональных и глия-глиальных взаимоотношениях является секретируемый глиальными клетками белок S100B [39].
Как и у большинства биологически активных молекул, эффекты внеклеточного S100B дозозависимы. В наномолярных концентрациях S100B оказывает аутокринное воздействие на астроциты, стимулируя их пролиферацию in vitro [270], а
димер S100B2 модулирует долговременную синаптическую пластичность, оказывает трофическое влияние как на развивающиеся [80], так и на регенерирующие
нейроны [59].
В микромолярных концентрациях внеклеточный S100B в форме гомо- и гетеродимера может иметь эффекты нейротоксина для нейронов и глии, индуцируя
как апоптоз, так и некроз клеток [39]. В основе последнего эффекта лежит способность S100B самостоятельно индуцировать провоспалительные цитокины, ферменты оксидативного стресса, в частности iNOS [146], и усиливать другие сигналы,
направленные на нейроны и глиальные клетки [141].
Увеличение уровня S100B в сыворотке крови и ликворе наблюдаются после
инфаркта мозга, травмы или токсического повреждения [77, 230, 256]. Определяемый уровень S100B в периоперационном периоде зависит от препарата, используемого для общей анестезии [22, 127].
Исследования на животных S100B при моделировании кардиохирургических
операций показали, что иммунореактивность S100B во время искусственного кровообращения в гипотермических условиях возрастает в астроцитах и взаимосвязана с периваскулярным отеком [71]. Предположено, что это может быть связано с
гипоперфузией мозга во время ИК [257]. Однако несколько клинических исследований показали независимое повышение уровня S100B как при селективной перфузии мозга, так и при общем ИК [101, 200]. Важно отметить, что сывороточная
27
концентрация этого белка была прямым образом взаимосвязана с возрастом, полом, наличием длительной артериальной гипертонии, использованием во время
операции аппарата «cellsaver», гипотермическими условиями и подключением ИК
[107, 167, 257]. Уровень S100B может существенно отличаться в зависимости от
способа обнаружения. В связи со значительными колебаниями уровня этого протеина в зависимости от метода, используемого для его определения, было высказано
предположение, что до 80 % S100B во время операции и в ранний послеоперационный период происходят из источников, расположенных вне ЦНС [100, 154, 54,
207].
В исследовании 20 больных с развитием послеоперационного инсульта отмечена корреляция между уровнями сывороточного S100B через 48 часов после операции и размерами инфаркта мозга. При этом больные, у которых уровень белка
S100B превышал 0,5мкг/л, имели более высокий риск смерти после операции. Показано, что уровень данного маркера через 24 ч после операции обладает чувствительностью и специфичностью до 90% в идентификации больных с мозговыми повреждениями [156, 162]. Также высокий уровень S100B в сыворотке был связан с
более длительным сроком госпитализации [170, 177].
Взаимосвязь между уровнем белка S100В и послеоперационным когнитивным дефицитом окончательно не определена. У больных, перенесших кардиохирургические вмешательства, выявлена достоверная корреляция сывороточной концентрации белка S100B в разные временные интервалы с нейропсихологическим
дефицитом через 6 месяцев после операции [60]. По данным Jonsson H. и соавт.
(2004) определение концентрации S100B через 1 час после кардиохирургических
операций с использованием искусственного кровообращения является наиболее
информативным маркером последующей когнитивной дисфункции [155]. C этой
же целью определение концентрации S100В в сыворотке может использоваться у
больных после остановки сердца [133].
ПОКН и послеоперационный делирий отмечаются примерно у 2/3 больных
после кардиохирургических операций [68, 106]. В своей работе Marcantonio E.R. и
соавт. (2006) показали, что у больных с развитием послеоперационного делирия
28
спустя 3 дня после операции были достоверно более высокие уровни сывороточного S100В, чем у остальных больных [185]. По данным Iskesen I. и соавт. (2009) у
больных с уровнем белка S100B выше 0,3 мкг/л в послеоперационном периоде отмечалось нарушение сна [151]. В небольшой по объему выборке у больных на 8
неделе после кардиохирургического вмешательства с подключением ИК показана
корреляция ПОКН и повышенного уровня S100В в сыворотке [284]. Еще ряд исследований не продемонстрировали никаких корреляций между уровнями S100В и
ПОКН сразу после АКШ и 6 недель спустя [255, 304]. При статистическом анализе
только показатель возраста являлся предиктором ПОКН [221, 241, 243].
Данные литературы побуждают использовать белок S100В в качестве маркера повреждения нервной ткани у больных после операций в условиях искусственного кровообращения [44].
Принятие факта о неизбежности повреждения мозговых клеток во время
операций с использованием искусственного кровообращения побуждает к поиску
способов защиты клеток мозга от временной гипоксии и недостаточной перфузии,
определению возможностей трофической и метаболической поддержки клеточных
энергетических комплексов в целях усиления клеточной резистентности.
1.6. Церебропротекция у кардиохирургических больных
Перспективным направлением нейропротекции в кардиохирургии является
поиск и своевременное использование фармакологических средств, обладающих
нейропротекторными свойствами. В настоящее время нет единой точки зрения на
профилактическую нейропротекцию в кардиохирургии [248]. Fukuda S. и соавт.
(2007) большое количество препаратов в течение многих лет использовалось экспериментально и клинически, зачастую без веской доказательной базы, с целью
уменьшения повреждения мозга при кардиохирургических операциях. Исследования последних лет значительно улучшили понимание патофизиологии ишемического повреждения головного мозга, что привело к научно более обоснованному
подходу в разработке способов фармакологической нейропротекции Hirotani T, et
al. (2000) [73].
29
Slogoff S. с соавт. (1982) исследовали влияние тиопентала Na на степень
неврологической дисфункции у кардиохирургических больных. Согласно полученным результатам было выявлено недостоверное улучшение в группе больных, где
применялся тиопентал Na [277]. Nussmeier N.A. с соавт. (1986) продемонстрировали эффективность барбитуратов в качестве нейропротектора [222]. Однако, у больных, получавших тиопентал Na, отмечалось медленное пробуждение и, соответственно, более длительная потребность в респираторной поддержке, а также применение более высоких доз инотропной поддержки, чем в контрольной группе. Более поздние исследования проведенные Todd M. и соавт. (1991) эти данные не подтвердили [291]. Кроме того, барбитураты вызывают дисфункцию митохондрий, потенцируя эксайтотоксичность глутамата.
Выявлено, что пропофол уменьшает мозговой кровоток и потребление кислорода головным мозгом [250]. Однако эффективность пропофола в уменьшении
частоты и тяжести неврологических и нейропсихологических расстройств не была
доказана [249].
Нимодипин, L-изомер блокаторов кальциевых каналов, продемонстрировал
нейропротективный эффект в исследованиях у больных с ишемическими инсультами и субарахноидальными кровоизлияниями [66, 125, 137, 232]. Foreman с соавт.
(1990) показали эффективность нимодипина в плане улучшения нейропсихологического статуса у кардиохирургических больных в послеоперационном периоде
[118]. Однако, по результатам проспективного двойного слепого рандомизированного исследования, опубликованного в 1996 году [172], эффективность нимодипина как нейропротектора не была доказана. Исследование было досрочно прекращено из-за высокой летальности в группе больных с применением нимодипина
(10,7% против 1,3%). Кроме того, частота кровотечений в исследуемой группе
также была высокой (13,3% против 4,1%). Достоверных различий по частоте
неврологических осложнений между группами выявлено не было. Авторы объясняют более высокую частоту осложнений и смертности при использовании нимодипина кровотечениями, возникшими из-за вазодилятирующего и антиагрегационного действия препарата.
30
Smith Р.К. и соавт. (1996) показали, что использование апротинина уменьшает частоту неврологических осложнений при операциях в условиях искусственного кровообращения в связи с его противовоспалительными свойствами [279].
Robson M.J. и соавт. (2001) [250] обнаружили достоверно меньшую концентрацию
нейроспецифических белков в системном кровотоке и ликворе и меньшую частоту
неврологических дисфункций в группе больных, получивших высокую дозу апротинина. Однако, Mangano D.T и соавт. (2006) не выявили нейропротективный эффект апротинина у больных, которым была выполнена реваскуляризация миокарда
в условиях ИК. Наоборот, в группе, где использовался апротинин риск развития
инсульта и энцефалопатии был выше в сравнении с больными, которым вводилась
транексамовая или аминокапроновая кислота, и контрольной группой. Кроме того,
у больных, где применялся апротинин, были выше риски развития инфаркта миокарда или сердечной недостаточности, а также чаще развивалась почечная недостаточность, требующая проведения гемодиализа [184].
Сведения о нейропротективном действии стероидов при проведении искусственного кровообращения немногочисленны и противоречивы. По экспериментальным данным Shum-Tim D. и соавт. (2001, 2003), системное введение стероидов
уменьшает проницаемость сосудов головного мозга и способствует церебропротекции [273, 274], по данным Wolman R.L. и соавт. (1999) - запускает процессы запрограммированной гибели нервных клеток после операций в условиях глубокой
гипотермической остановки кровообращения [307].
В патогенезе повреждения головного мозга важную роль играют, возбуждающие нейромедиаторы, и с целью церебропротекции перспективным является использование блокаторов NDMA-рецепторов во время кардиохирургических вмешательств. Возможность их применения в качестве нейропротекторных средств
основана на способности блокировать глутамат-опосредованные механизмы эксайтотоксичности, ведущие в конечном итоге к нейрональному апоптозу. Известно,
что единственное место локализации NDMA-рецепторов - головной и спинной
мозг, что позволяет избежать отрицательного воздействия специфических препаратов на сердечно-сосудистую систему [53, 62]. В проспективном рандомизирован-
31
ном двойном слепом исследовании больных после реваскуляризации миокарда в
условиях ИК было показано, что ремацемида гидрохлорид, конкурентный антагонист глутаматных рецепторов, улучшает нейропсихологическую функцию [49]. По
сравнению с контрольной группой больные, получавшие ремацемид, показали
улучшение послеоперационных нейропсихологических показателей в сравнении с
дооперационными. Аденозин и его производные тормозят выброс глутамата в коре
мозжечка по принципу обратной связи [311].
Ксенон – антагонист NMDA-рецепторов. В эксперименте на крысах уменьшил неврологические и когнитивные дисфункции. Нейропротекторный потенциал
антагонистов NMDA-рецепторов, в частности ксенона, заслуживает дальнейшего
исследования в плацебоконролируемых, рандомизированных клинических исследованиях [158, 178,181].
Вторая группа антагонистов NMDA-рецепторов, неконкурентные антагонисты. К неконкурентным антагонистам относятся вещества различной природы:
диссоциативные анестетики, такие как кетамин, правовращающие морфины декстрометорфан и декстрорфан, а также дизолципин (дибензициклогептенимин МК801) [308].
Магний, который имеет свой участок связывания в NMDA-канале, также
считается неконкурентным антагонистом. Магний блокирует приток кальция в
клетке и тем самым ослабляет эксайтотоксичность. Магний снижает частоту послеоперационных фибрилляций предсердий. Кроме того, влияет на воспалительные процессы [53]. У больных, перенесших АКШ, изменения уровня белка S100B в
крови коррелирует с концентрацией в сыворотке крови магния: снижение концентрации магния увеличивает концентрацию белка S100B [57, 89, 196]. По данным
другого исследования, магний улучшает управление неврологическими функциями
после операций на сердце, особенно, сохранение кратковременной памяти и коркового контроля за функциями ствола мозга [65].
Большинство неконкурентных антагонистов, таких как кетамин, тилетамин,
фенциклидин, МК-801 обладает свойствами психомиметиков и галлюциногенов
[40]. Следует также отметить, что для некоторых неконкурентных антагонистов
32
(фенциклидин, кетамин, МК-801) было показано непосредственное нейроцитотоксическое действие.
В последние годы усилия многих исследователей были сосредоточены на поиске веществ, влияющих на внутриклеточные деструктивные процессы, индуцированные патологическим действием глутамата - это ганглиозиды, которые не оказывают влияния на физиологический эффект глутамата, но способны предупреждать
его нейротоксическое действие.
Циклоспорин А - вещество, способное блокировать неспецифическую проницаемость митохондриальных мембран, в частности. Однако применение непосредственно самого циклоспорина как нейропротектора ограничивается тем, что
этот препарат сам обладает токсичностью [282].
Использование инстенона, комбинированного препарата, демонстрирует
нейропротективный эффект у кардиохирургических больных [5, 87]. В работе
Chernov V.I. с соавт. (2006) показано, что у больных, перенесших реваскуляризацию в условиях ИК и получавших инстенон, нейропсихологические показатели в
послеоперационном периоде были идентичны результатам больных, которым была
выполнена реваскуляризация миокарда на работающем сердце. Это позволило авторам заключить, что инстенон нивелирует отрицательное влияние ИК на познавательную сферу у кардиохирургических больных [84].
Встречаются данные о нейропротективных свойствах β-адреноблокаторов.
Существует единственное исследование большой по объему выборки больных
(2575 человек), перенесших аортокоронарное шунтирование, которые получали βадреноблокаторы в течение всего периоперационного периода. Оценено количество тяжелых неврологических осложнений, таких как инсульт, транзиторная ишемическая атака и кома, и показано относительное их уменьшение по сравнению с
больными, которые не получали β-адреноблокаторы [43].
Рассматриваются потенциальные нейропротекторные возможности у стандартной поляризующей глюкозо-калиево-инсулиновой смеси [237, 265], ацетилсалициловой кислоты [130], высокоэнергетических субстратов, таких как фруктозо1,6-бифосфат [253].
33
В экспериментальных и клинических исследованиях нейропротективный эффект лидокаина проявлялся в антиаритмических дозах. В частности, в экспериментальных исследованиях было показано, что церебропротективный эффект прямо
коррелирует с дозой вводимого лидокаина [173, 199]. Mitchell S.J. с соавт. (1999)
продемонстрировали нейропротективный эффект лидокаина при интраоперационном введение и в течение 48 часов после операции. Известны клинические работы,
где с целью церебропротекции у кардиохирургических больных вводился лидокаин
[199]. Поскольку лидокаин часто используется в антиаритмической терапии [82],
он наиболее привлекателен для нейропротекции у кардиохирургических больных
[301].
Антиоксидантная терапия ишемии головного мозга считается одним из многообещающих направлений, и в последние два десятилетия было проведено множество экспериментов на модели фокальной ишемии у животных, в которых была
показана высокая эффективность этого подхода [186]. Стратегию по антиоксидантной защите мозга можно разделить на несколько групп фармакологических
препаратов, исходя из их механизма действия:
1) ингибиторы образования свободных радикалов;
2) ловушки свободных радикалов.
Ингибиторы образования свободных радикалов. Назначение аллопуринола
на дооперационном этапе в рандомизированном исследовании больных, перенесших аортокоронарное шунтирование, продемонстрировало более низкую летальность и улучшенные показатели работы сердца [85]. Различий в неврологических
исходах не выявлено. Нимесулид, ингибитор ЦОГ-2, на модели ишемии головного
мозга у животных при многократном введении оказывал существенное защитное
действие на ткань головного мозга [83].
Ловушки свободных радикалов. N-ацетилцистеин способен напрямую реагировать с некоторыми активными формами кислорода (АФК), такими как: гидроксил-радикал, перекись водорода, пероксил-радикал [96], также он способствует
синтезу глутатиона и способствует уменьшению размера повреждения [78]. Кроме
того, в работе Khan M. и соавт. (2004) продемонстрировано, что N-ацетилцистеин
34
оказывает нейропротекторный эффект и уменьшает воспаление мозга в экспериментальной модели инсульта у крыс [164]. Dodds C. и соавт. (1998) представлена
работа об использование N-ацетилцистеина в клинике в качестве антиоксиданта
[99]. В моделях перманентной и транзиторной ишемии головного мозга αтокоферол сокращал объем инфаркта на 45-55% при длительном курсовом введении [198]. Окисленная форма витамина С – дегидроаскорбиновая кислота в дозе
250-500 мг/кг, способна проникать через ГЭБ, сокращая объем повреждения на 5060% в моделях перманентного перекрытия средней мозговой артерии (СМА)
[148,163].
Мишенью для патологических процессов, вызванных АФК, в значительной
мере являются компоненты самих митохондрий. Исходя из этого, становится понятным, что именно на эти органеллы в частности должна быть направлена фармакологическая нейропротекторная терапия, конечной целью которой является восстановление нарушенных интегративных функций мозга [145].
Скулачевым В.П. и коллегами в научно-исследовательском институте физико-химической биологии им. А.Н. Белозерского МГУ им М.В. Ломоносова была
разработана группа митохондриально-направленных антиоксидантов на основе
пластохинона, которые получили общее название SkQ, где «Sk» - проникающий
катион («Скулачев-ион»), а Q- хинон [47, 246]. На модели компрессионной ишемии
мозга при однократном введении SkQR1в дозе 1 мкмоль/кг за день до операции
уменьшал размер ишемического очага мозга [55]. К сожалению, столь перспективная группа препаратов до сих пор не вышла из стадии экспериментальных исследований и недоступна клиницистам.
В эксперименте нейропротекторная активность лития проявляется при его
введении как до индукции ишемии, так и после [309]. Уменьшение объема ишемического очага составило 50%, а также отмечалось значительное снижение неврологического дефицита [245].
Одним из перспективных направлений защиты организма при кардиохирургических вмешательствах является активация эндогенных механизмов стресспротекции, реализуемых посредством ишемического прекондиционирования. Это
35
уникальный адаптивный феномен, возникающий после одного или нескольких коротких промежутков ишемии-реперфузии и заключающийся в повышении устойчивости клетки к повреждающему действию длительного периода ишемииреперфузии [20, 21]. Единичные научные публикации по этой проблеме в клинике
поднимают вопрос об эффективности данного метода при операциях в условиях
выраженной хирургической агрессии.
1.7. Севофлуран как нейропротектор
В последнее время было показано, что ряд препаратов, широко используемых для анестезиологического обеспечения, способны вызвать защитные, в том
числе и нейропротекторные эффекты, подобно наблюдаемым при феномене ишемического прекондиционирования. К этой группе препаратов относятся ингаляционные галогенсодержащие анестетики. Показано, что севофлуран и изофлуран обладают прямым защитным действием через механизмы анестетического прекондиционирования [91, 92, 169]. Кроме этого, препараты угнетают уровень системной
воспалительной реакции и, тем самым, способствуют снижению реперфузионных
повреждений. Однако в настоящее время данные по клинической оценке анестетического прекондиционирования с помощью галогенсодержащих ингаляционных
анестетиков весьма ограничены [91, 92, 179]. В связи с этим, значительный интерес
представляет комплексная клиническая оценка органопротекторного эффекта ингаляционных анестетиков при операциях в условиях ИК [30].
Севофлуран – ингаляционный галогенсодержащий анестетик третьего поколения. В последнее время появляется все больше данных, что севофлюрану присущи защитные свойства по отношению не только к миокарду, но и другим внутренним органам: почкам, нервной ткани [8, 19, 20].
Есть несколько сообщений, подтверждающих нейропротекторное действие
ингаляционных анестетиков [161, 169, 229]. Экспериментально продемонстрированы нейропротективные возможности анестетика [91]. Kanbak M. и соавт. (2007)
было показано, что ингаляционные анестетики улучшают нейропсихологическое
состояние у больных после операции АКШ [160]. В другой работе Kanbak M. и со-
36
авт. (2004) было продемонстрировано, что ингаляционные анестетики уменьшают
плазменную концентрацию белка S100В [161].
По данным другого исследования, проведенного Dabrowski W. и соавт.
(2010), в которые включены 137 больных после АКШ в условиях ИК, показано, что
севофлуран и изофлуран уменьшают плазменную концентрацию белка 100В, однако они не снижали частоту послеоперационных нейропсихологических расстройств. Тем не менее, наиболее серьезные послеоперационные осложнения – инсульт – был отмечен только у больных, которым анестезию проводили без ингаляционных анестетиков [89]. В результате исследования выявлено, что у больных с
нарушениями когнитивных функций имеется риск развития интраоперационного
инсульта. По данным Schoen J. и соавт. (2011) анестезия на основе севофлурана
снижает длительность послеоперационных когнитивных дисфункций [263]. По
данным Landoni D. и соавт (2007), выбор режима анестезии на основе летучих анестетиков, улучшает исход операции [171].
Анестетическое прекондиционирование является многообещающей, принципиально новой терапевтической стратегией, которая может быть успешно применена при операциях на сердце. Несмотря на то, что внутриклеточные механизмы,
лежащие в основе анестетического прекондиционирования, остаются не до конца
распознанными, протективные его свойства показаны во многих in vitro и in vivo
исследованиях.
Исследования, проведенные Esenther B.R. и соавт. (2013) на взрослых крысах, показали, что прекондиционирование севофлураном в течение 60 минут перед
гипоксией не влияет на внутриклеточную концентрацию калия и натрия, но
уменьшает снижение внутриклеточного АТФ во время эпизода гипоксии [114].
Экспериментальные работы, проведенные Shen и соавт. (2013) показали, что
анестетик-индуцированные когнитивные нарушения зависят от дозы, времени и
кратности экспозиций. Эти данные подтверждаются повышением концентрации
интерлейкина-6 в группе с 2-х часовой индукцией 3% севофлурана в течение 3
дней [271]. Предыдущие исследования [114] показали, что изофлуран может обеспечить как нейропротекцию так и нейротоксичность. Клеточные и молекулярные
37
механизмы этих двойных эффектов неясны, но уровень экспозиции и продолжительности воздействия ингаляционного анестетика оказываются определяющими
факторами. Zhao и соавт. (2013) показали в своем исследовании, что короткое по
продолжительности воздействие и низкие концентрации изофлурана не оказывали
повреждающего воздействия на нейроны, длительная экспозиция высокой концентрации ингаляционного анестетика повреждали клетки и ингибировали клеточную
пролиферацию. Длительная экспозиция подавляла активность нейронов, но способствовала активности глии. Прекондиционирование культур клеток с коротким
воздействием низких концентраций изофлурана смягчал последствия воздействия
ингаляционного анестетика: изофлуран оказывал меньшее влияние на динамику
концентрации кальция [312]. Экспериментальная работа Zheng и соавт. (2013), показала, что севофлуран может оказывать вредное воздействие на процессы обучение и память у плода и потомства мышей [313].
Клинические исследования не вполне подтверждают результаты экспериментов, возможно, это объясняется тем, что подопытные животные не имеют сопутствующих соматических заболеваний. Многие авторы указывают на улучшение
исхода кардиохирургических операций при применение анестетического прекондиционирования, однако эти данные требуют подтверждения в высококонтролируемых, рандомизированных исследованиях.
В доступном нам литературном материале наиболее часто обсуждается вопрос влияния летучих анестетиков на развитие анестетического прекондиционирования, однако данные, полученные авторами, весьма противоречивы и требуют
дальнейших исследований.
Важно подчеркнуть, что на современном этапе конечный результат оказания
кардиохирургической помощи оценивается не только по выживаемости, но и по
улучшению качества жизни больного после перенесенного кардиохирургического
вмешательства. Поэтому остается актуальной задача по изучению послеоперационных когнитивных нарушений, которые негативно влияют на качество жизни
кардиохирургических больных [34, 124, 174, 217, 303]. Однако, несмотря на большое количество публикаций посвященных данной проблеме (к сожалению, зару-
38
бежных) многие вопросы все же остаются без ответов и так же есть проблемы, которые оставлены без должного внимания.
Складывается противоречивая ситуация вокруг изучения когнитивных нарушений раннего послеоперационного периода. С одной стороны, достоверно известно, что ПОКН у кардиохирургических больных встречаются с большей частотой в период нахождения в ОРИТ. С другой стороны, данной проблеме не уделяется должного внимания, так как в раннем послеоперационном периоде имеется
множество факторов, неблагоприятно влияющих на познавательную сферу и
усложняющих проведение психометрического тестирования (необходимого требования для диагностики когнитивных нарушений). В то же время, предполагается,
что профилактика, ранняя диагностика и терапия этих нарушений может устранить
более поздние послеоперационные отклонения [124, 234].
В настоящее время анестезиологами-реаниматологами основное внимание
уделяется проблемам анестезиологического обеспечения кардиохирургических
операций, тогда как периоперационные когнитивные отклонения, несмотря на
очень высокую частоту, как правило, остаются нераспознанными у кардиохирургических больных. А между тем, именно эти нарушения, возникая в послеоперационном периоде, нередко ухудшают и осложняют течение раннего и последующего
реабилитационного периодов и поэтому проблема своевременной диагностики,
профилактики и коррекции периоперационных когнитивных нарушений в настоящее время остается актуальной.
Таким образом, данные доступной литературы свидетельствуют о том, что до
настоящего времени нет единого мнения о возможных методах профилактики и
коррекции послеоперационных когнитивных расстройств в кардиохирургической
практике. Несмотря на продолжающиеся исследования, эти вопросы далеки от разрешения. Это и послужило основанием для проведения настоящего исследования.
39
Глава 2. Материалы и методы исследования
2.1. Экспериментальная часть
Работа проводилась на базе ФГБУ «НИИОР» РАМН. Работа выполнена на
39-и белых крысах самцах в весенний период. Использовали модель временной
остановки кровообращения в организме путем пережатия сосудистого пучка сердца [11, 14]. Время остановки кровообращения составляло 10 минут. Оживление
крыс проводили с помощью искусственной вентиляции легких (ИВЛ) воздухом в
режиме
гипервентиляции
аппаратом
«Animal
Respirator»
фирмы
«SMT
Geratehandel» и наружного массажа сердца с внутритрахеальным введением адреналина в дозе 0,1мг/кг.
Животные были разделены на 4 группы. Крысам 1-й группы за 10 минут до
моделирования клинической смерти вводили внутрибрюшинно хлоралгидрат в дозе 300 мг/кг массы тела. Животных 2-й группы помещали в эксикатор, насыщенный парами севофлурана. После введения в наркоз крыс интубировали, переводили
на ИВЛ воздухом и продолжали введение севофлурана через интубатор в дыхательные пути в течение 15 минут со скоростью 0,1 мл/мин, что позволяло создавать
концентрацию севофлурана в выдыхаемом воздухе порядка 2,0—2,5 МАК. Затем
моделировали остановку кровообращения в организме. Животные 3-й и 4-й групп
являлись ложнооперированными: крысам 3-й группы вводили внутрибрюшинно
хлоралгидрат в дозе 300 мг/кг массы тела, а 4-й группы — проводили наркоз севофлураном по описанной выше методике. Функциональное состояние реанимированных животных оценивали по времени восстановления эффективной сердечной
деятельности, самостоятельного дыхания, роговичного рефлекса, величине неврологического дефицита в баллах, суммарному значению этого показателя в виде
суммы баллов по суткам до полного восстановления внешнего неврологического
статуса. Для исследования врожденных форм поведения всех ложнооперированных и реанимированных животных на 4-е сутки после оживления тестировали в
приподнятом крестообразном лабиринте, позволяющем животному выбрать стра-
40
тегию поведения. В этом тесте в течение 5 минут регистрировали горизонтальную
двигательную активность (число пересеченных секторов в закрытых рукавах лабиринта), число вертикальных стоек, число свешиваний и выходов в освещенное
пространство — показателей, характеризующих уровень тревожности, число груминговых реакций.
2.2. Клиническая часть исследования
2.2.1. Клиническая характеристика больных
Комплексное исследование проведено у 55 больных, которым были выполнены кардиохирургические операции: аорто-коронарное шунтирование (АКШ),
протезирование клапанов в условиях ИК в отделении сердечно-сосудистой хирургии в период 2011-2012гг. Работа проводилась в отделение анестезиологии и реанимации для больных с сердечно-сосудистой патологией ГБУЗ «ГКБ им. С.П.
Боткина» ДЗ г. Москвы. По возрастным и антропометрическим характеристикам
группы сопоставимы и однородны (таблица 2). В зависимости от метода анестезии
участники исследования распределены на две группы методом «закрытых конвертов»: 1 – больные, которым анестезию проводили на основе севофлурана – это
группа ингаляционной индукции и поддержания анестезии (ИИПА), 2 – больные,
которым анестезию проводили на основе пропофола – группа тотальной внутривенной анестезии (ТВА).
Критерии включения:
-показания к АКШ в условиях ИК;
-возраст не старше 75 лет;
-суммарный клинический балл по шкале MMSE 26 и больше
Критерии исключения:
-инсульт, ранее 6 месяцев до выполнения настоящей операции;
-психиатрические заболевания;
-стенозы брахицефальных артерий (БЦА) более 70%;
-острый инфаркт миокарда (ОИМ), нестабильная стенокардия;
-использование сульфонилмочевины, теофиллина или аллопуринола;
41
-оценка по шкале MMSE менее 26 баллов;
-исходно низкие абсолютные значения церебральной оксигенации: 40% и
ниже;
Таблица 2
Распределение больных по группам в зависимости
от метода анестезии (M±σ)
Значение показателей в группах
Показатели
Группа ИИПА
Группа ТВА
1
2
3
Количество
27
28
Мужчины/Женщины
24/3
24/4
Возраст, лет
58,8±8
61,54±8
Вес, кг
77±9,61
77,5±7,6
Периоперационную оценку состояния проводили на основание данных
анамнеза и клинического обследования. Все больные проходили предоперационное
клиническое обследование, включающее ЭКГ, ЭХО-КГ, селективную коронарную
ангиографию, УЗДГ и УЗДС брахицефальных артерий и артерий нижних конечностей. Структура основной и сопутствующей патологи исследованной группы отражена в таблице 3.
Стенокардия напряжения 3-4 ФК отмечалась у 85,5% (n=47), постинфарктный кардиосклероз (ПИКС) у 70,3% (n=38) больных. Снижение фракции выброса
(ФВ) ниже 40% по данным ЭХО-КГ имели 1,8% (n=1) больных. Атеросклеротическое поражение системы сонных артерий со стенозом более 60% по данным УЗДС
выявлено у 1,8% (n=1), диабет – у 14,8% (n=8), заболевание почек – у 11% (n=6),
аутоиммунный тиреоидит в стадии медикаментозной компенсации – у 1,8% (n=1),
нарушение ритма сердца – у 14,8% (n=8) больных.
42
Таблица 3
Структура основной и сопутствующей патологии
Вид патологии
Группа ИИПА (n=27)
1
Группа ТВА (n=28)
2
3
n=24 (88,8%)
n=23 (82,1%)
n=18 (66,6%)
n=17 (60,7%)
n=1 (3,7%)
n=0
40-50%
n=9 (33,3%)
n=7 (25%)
Артериальная гипертензия
n=17 (62,9%)
n=24 (85,7%)
Стеноз БЦА 30-40%
n=5 (18,5%)
n=9 (32%)
41-50%
n=3 (11,1%)
n=5 (17,8%)
51-60%
n=0
n=0
61-70%
n=2 (7,4%)
n=1 (3,6%)
Сахарный диабет
n=3 (11,1%)
n=5 (17,8%)
Аритмия
n=2 (7,4%)
n=5 (17,8%)
Аутоиммунный тиреоидит
n=1 (3,7%)
n=0
Заболевания легких
n=2 (7,4%)
n=6 (21,4%)
Заболевания почек
n=3 (11,1%)
n=3 (10,7%)
EuroScore II,% (M±σ)
1,45±0,5
1,79±0,73
Стенокардия напряжения III-IV ФК
ПИКС
Нарушение ФВ: менее 40%
Примечание: ФК – функциональный класс стенокардии, ФВ- фракция выброса левого
желудочка, ПИКС –постинфарктный кардиосклероз, EuroScore II – шкала оценки риска неблагоприятного исхода коронарного шунтирования.
Заболеванием легких страдали 14,8% (n=8) больных, курение отмечено в 53%
(n=29) случаев, злоупотребление алкоголем – в 13% (n=7).
43
По целому ряду клинических показателей, характеризующих состояние
больных до операции, выделенные группы больных были однородны. Все больные
были осмотрены неврологом, оценен исходный когнитивный статус с использованием шкалы MMSE.
2.2.2. Анестезия в процессе операции и искусственного кровообращения
Все больные получали стандартную премедикацию бензодиазепины 10 мг
в/м за 30 минут до операции.
Вводный наркоз. В исследовательской группе вводный наркоз проводили севофлураном. Плотно фиксировали маску наркозно-дыхательного аппарата (НДА)
на лице больного, используя максимальную концентрацию препарата (8 об%) с
первым вдохом, без предварительного заполнения дыхательного контура до потери
сознания больного. Дальнейшее насыщение проводили при фракции ингаляционного анестетика во вдыхаемой смеси (Fianest) – 4 об%, до достижения глубины
анестезии соответствующей BIS менее 50 отн. ед. Далее, для анальгезии вводили
фентанил в дозе 3 мкг/кг, с целью миоплегии вводили пипекурония бромид в дозе
0,05 – 0,1 мг/кг болюсно, внутривенно и интубировали трахею. ИВЛ проводили
кислородно-воздушной смесью FiO2=50%, наркозно-дыхательным аппаратом
Drager Primus, Германия. Поток свежей газовой смеси 0,6-1,0 л/ мин, концентрация
севофлурана на выдохе 2,0±0,3 об%.
В контрольной группе (ТВА) вводный наркоз проводили, используя пропофол 2 мг/кг, мидазолам 0,1 мг/кг, фентанил 5-6 мкг/кг, до снижения BIS менее 50
отн. ед. Миорелаксацию перед интубацией проводили при помощи пипекурония
бромида 0,1 мг/кг.
Поддержание анестезии в исследовательской группе проводили, используя
севофлуран 1,8-2,0 об%, фентанил 2,5-3,0 мкг/кг/ч. Миорелаксацию проводили с
помощью болюсного введения пипекурония бромида 0,015 мг/кг/ч каждые 60 мин.
Перед началом ИК дополнительно в контур аппарата искусственного кровообращения вводили дозу фентанила 2 мкг/кг, мидазолам 0,05 мг/кг и пипекурония бромид 0,05 мг/кг. В контрольной группе поддержание анестезии проводили введени-
44
ем пропофола 3-5 мг/кг/час, фентанила 4-5 мкг/кг/ч, пипекурония бромида 0,02
мг/кг/ч каждые 60 мин. ИВЛ проводили кислородно-воздушной смесью с
FiO2=50%, наркозно-дыхательным аппаратом Drager Primus. Перед началом ИК в
контур аппарата вводили дозу фентанила 2-3 мкг/кг, пипекурония 0,05 мг/кг и продолжали инфузию пропофола 4-5 мг/кг/час.
Таблица 4
Средние дозы для индукции и поддержания анестезии (M±σ)
Индукция
Препараты
для анестезии
ИИПА
ТВА
1
2
3
Фентанил, мкг/кг
3,2±1,8
4,5±1,7
5±0,2
6±1,8
Дормикум, мг
Севофлуран, об%
Поддержание анестезии
ИИПА
4
5
3,9±0,9мкг/кг/ч 5,4±1,2мкг/кг/ч
4±2,1
Пропофол, мг/кг
ТВА
15±3,4
10±4,1
2,0±0,5
3,5±1,4
4,3±2,1
В исследуемой группе на момент индукции и до начала искусственного кровообращения повышали концентрацию ингаляционного анестетика в выдыхаемой
смеси (ETanesth) до 2,0 МАК на 5 мин. В группе ТВА имитировали "прекондиционирование" болюсами кислородно-воздушной смеси.
Искусственное кровообращение проводилось при умеренной гипотермии
(32-34°С), по стандартной
методике. Объемная скорость перфузии 2,0-2,5
л/мин/м2. Степень гемодилюции определялась уровнем гематокрита (не ниже 25%,
Нb не ниже 70г/л). Защита миокарда: антеградная кардиоплегия раствором «Консол» или «Кустодиол». Активированное время свертывания поддерживалось для
ИК больше, чем 400 секунд, расчетная доза гепарина составляла 3 мг/кг. В период
окончания перфузии и в раннем постперфузионном периоде при необходимости
проводилась инотропная поддержка: допмин 5-10 мкг/кг/мин или добутамин 5-10
мкг/кг/мин, адреналин 0,01-0,05 мкг/кг/мин. Продолжительность операции, длительность ИК, время пережатия аорты у исследованных больных представлены в
таблица 5.
45
Таблица 5
Показатели ИК и восстановления сердечной деятельности (M±σ)
Значение показателей в группах
Показатели
ИИПА, (n=25)
1
Продолжительность операции, мин
ТВА, (n=25)
2
3
267,9±89
250,9±50
Продолжительность ИК, мин
86,2±32
74,6±20
Время ишемии миокарда, мин
59,7±26,9
52,3±20,2
-Самостоятельное
n=24 (92%)
n=20 (71,4%)
-Навязан ритм ЭКС
n=2 (8%)
n=0
-Фибрилляция желудочков
n=0
n=7 (25%)
Восстановление сердечной деятельности:
Примечание: ЭКС – электрокардиостимулятор.
После окончания операции все больные переводились в отделение реанимации, где регистрировались: объем кровопотери, нарушения ритма, время экстубации, длительность ИВЛ. Операции, выполненные больным, и некоторые ассоциированные с ней факторы представлены в таблице 6.
Таблица 6
Выполненные операции и показатели послеоперационного периода (M±σ)
Значение показателей в группах
Показатели
ИИПА, (n=25)
ТВА, (n=25)
АКШ
n=17 (68%)
n=22 (88%)
Протезирование клапанов
n=4 (16%)
n=2 (8%)
АКШ+резекция аневризмы с пластикой ЛЖ
n=2 (8%)
n=1 (4%)
n=2 (8%)
n=0
1/25
7/25*
АКШ+пластика МК+резекция аневризмы с
пластикой ЛЖ
Длительность ИВЛ более 8 ч, (p=0,02)
46
Продолжение табл. 6
1
2
Длительность пребывания в реанимации,
(p=0,02)
Доза галоперидола, мг (p=0,004)
3
2,08±0,76
2,6±0,82*
5,0±0
10,7±1,9*
Длительность ИВЛ, часов
6,28±1,9
Объем кровопотери, мл
490±50
520±75
-<6 ч.
n=3 (12%)
n=4 (16%)
- 12-24 ч.
n=1 (4%)
n=6 (20,4%)
- >24 ч.
n=4 (16%)
n=6 (20,4%)
-интраоперационно;
n=9 (34,6%)
n=8 (28%)
-послеоперационный период.
n=4 (15,4%)
n=6 (20,4%)
7,0±1,7
Длительность кардиотонической поддержки:
Нарушения ритма:
Примечание: МК – митральный клапан, ЛЖ – левый желудочек, * — р<0,05 по сравнению с соответствующим показателем в группе больных ИИПА.
Как видно из таблицы 6 по продолжительности ИВЛ, объему кровопотери и
частоте нарушений ритма группы однородны.
2.2.3. Методы исследования
В процессе исследования проводился анализ клинических и лабораторных
данных. Клинические данные получали при оценке когнитивного статуса больных. Для получения лабораторных данных использовались показатели, определяемые в периферической венозной, артериальной крови, забираемой на определенных этапах операции и в послеоперационном периоде.
Во время анестезии проводили стандартный мониторинг безопасности: АД
инвазивное и неинвазивное, среднее АД, ЧСС, ЭКГ-мониторинг в трех стандартных, трех дополнительных и в одном грудном отведениях, Sp02 на мониторе ItelliVue MP60, фирмы PHILIPS. Снижение артериального давления более, чем на 20
% от исходного (обычных значений) или в абсолютных цифрах — ниже 90 мм рт.
47
ст. систолического давления или 60 мм рт.ст. среднего артериального давления
расценивалось как артериальная гипотензия. При развитии гипотензии увеличивали скорость инфузии, вводили сосудосуживающие препараты.
Мониторинг безопасности, помимо Гарвардского стандарта, включал контроль фракции ингаляционного анестетика в свежей газовой смеси (Fianest) и в
конце выдоха (ETanesth), фракции кислорода (FiO2) в свежей газовой смеси и углекислого газа в конце выдоха (etCO2), контроль глубины анестезии прибором BIS
VISTA, фирмы Aspect Medical Systems, (США).
Забор крови для получения показателей кислородного статуса, КЩС и динамического исследования осуществлялся из артериального русла на следующих
этапах операции: после интубации, после начала ИК, после завершения согревания, после сведения грудины, в конце операции. Набор получаемых лабораторных
данных включал в себя стандартные показатели.
Содержание белка S100В – маркера повреждения нервной ткани определяли
в венозной крови на следующих этапах: исход, после интубации, после сведения
грудины, в конце операции, через 24, 48 часов после оперативного вмешательства.
Анализ проводили в группах больных ИИПА и ТВА. Для определения концентрации белка S100В венозную кровь в объеме 5 мл, центрифугировали со скоростью
3000 об/мин, затем плазму в объеме 1 мл в чистой пробирке без консервантов помещали в морозильную камеру, для того, что бы позже провести анализ. Для количественного определения применяли иммуноферментный метод. Уровень белка
S100В выражен в мкг/л. Данные были предоставлены лабораторией коррекции метаболизма критических состояний, ФГБУ «НИИОР» РАМН, руководитель д.м.н.,
профессор Белобородова Н.В.
Мониторинг церебральной сатурации (ЦС) проводили прибором INVOS
5100B, фирмы SOMANETIC. После обработки кожи спиртом наклеивались датчики церебрального оксиметра на левую и правую лобную область. После стабилизации значений, данные фиксировались. Мониторинг проводился интраоперационно
непрерывно. Данные были сохранены на дискете. После окончания операции датчики удалялись.
48
В случае снижения показателей церебральной сатурации на 25% от исходного значения проверялось положение головы, увеличивали объемную скорость перфузии, при снижение среднего артериального давления ниже 60 мм.рт.ст начинали
инфузию норадреналина, регулировали поток свежих газов, при необходимости
добавляли в оксигенатор эритроцитарную массу, углубляли анестезию.
В обеих группах больные со снижением церебральной сатурации были выделены в отдельную подгруппу «больные с эпизодами церебральной десатурации».
Церебральная десатурация (ЦД) была определена как снижение уровня насыщения
кислородом ткани мозга ниже 75% от исходного уровня в течение 1 минуты и более.
Комплексное обследование включало нейропсихологическое тестирование.
Когнитивный статус оценивали за 3-4 дня до операции и на 2 сутки после операции. Применяли Краткую шкалу исследования психического статуса - Mini-Mental
State Examination (MMSE), согласно которой уровень умственных возможностей
больного характеризуется суммарным клиническим баллом (таблица 7).
Опросник, применяемый при проведение теста MMSE включает тесты, оценивающие функции ориентации, запоминания, внимание и счет, речь, конструктивный праксис. Добавляется балл, если у больного не более 12 лет образования.
Возрастной нормой считается оценка 26 баллов и более.
В соответствии с критериями National Clinic Guideline Centre (NCGC) диагноз послеоперационный делирий (ПОД) выставлялся в результате комплексного
исследования: осмотр больного и тестирования по шкале MMSE, при снижении
суммарного клинического балла (СКБ) по шкале на 20% и более от исхода.
Для анализа данных была использована программа Statistica 8.0. В группах
исследовательской и контрольной изучили динамику белка S100B в раннем послеоперационном периоде. В группах десатурированных больных исследовали влияние эпизодов непреднамеренной церебральной десатурации на уровень белка
S100B.
49
Таблица 7
Шкала MMSE
Проба
Ориентировка во времени: Назовите дату (число, месяц, год, день
недели, время года)
Ориентировка в месте: Где мы находимся (страна, область, город,
Оценка
(баллы)
0-5
0-5
клиника, этаж)?
Восприятие: Повторите три слова: карандаш, дом, копейка
Концентрация внимания: Серийный счет (от 100 отнять 7, потом
ещё раз 7, всего пять раз)
0-3
0-5
Память: Припомните 3 слова (см. пункт 3)
0-3
Речь: Показываем различные предметы, просим назвать их
0-2
Просим повторить предложение: «Никаких если, и или но»
0-1
Выполнение 3-этапной команды: «Возьмите правой рукой лист бумаги, сложите его вдвое и положите на стол»
Чтение: «Прочтите и выполните» 1. Закройте глаза
2. Напишите предложение
Срисуйте рисунок (два пересекающихся пятиугольника с равными
углами)
Общий балл
0-3
0-2
0-1
0-30
При сравнении характеристик массивов использовали как параметрические
(ANOVA), так и непараметрические (Вилкоксона–Манна–Уитни) критерии различий между выборками. Количественные признаки, имевшие нормальное распределение, описывались средними (М) и стандартными отклонениями (σ). Во
всех видах статистического анализа различия считались статистически значимыми при достигнутом уровне значимости p<0,05. Графическая и статистическая
обработка произведена на персональном компьютере. Работа выполнена в текстовом редакторе Microsoft Office Word для Windows 7 PC.
50
Глава 3. Результаты исследования. Экспериментальная часть
Выбор севофлурана был обусловлен необходимостью изучения предполагаемых нейропротекторных свойств ингаляционного анестетика. Сравнение проводили с группой животных, анестезию которым проводили хлоралгидратом, который, по данным Kirsch J. R. et al.[168], не обладает прекондиционирующим эффектом, но в то же время и не отменяет эффект анестетического прекондиционирования.
Результаты функционального восстановления животных в
3.1.
группах анестезию, которым проводили на основе хлоралгидрата и
севофлурана
Результаты функционального восстановления реанимированных животных
показали, что у крыс, наркотизированных севофлураном, в отличие от животных с
введением хлоралгидрата, наблюдалось более раннее восстановление самостоятельного внешнего дыхания и роговичного рефлекса при близких сроках восстановления эффективной сердечной деятельности (таблица 8).
Таблица 8
Показатели функционального восстановления животных, перенесших
10-минутную остановку кровообращения в организме (M±m)
Время восстановления,
Неврологический
мин
Группа
неврологиСердечной
деятель-
Рогович-
2
1-е
2-е
ческий
3-и
Дыхания ный
ности
1
Суммарный
дефицит, баллы
рефлекс
3
4
сутки
5
сутки
6
сутки
7
дефицит
8
51
Продолжение таб.8
1
2
3
4
5
6
7
8
Хлоралгидрат,
1,3±0,6
8,4±2,5* 46,5±15,2* 9,6±2,8* 3,2±1,3* 0,6±0,9
13,4±4,7*
1,0±0,0
6,1±0,9 17,2±1,2
6,7±3,6
n=10
Севофлуран , n=9
5,1± 2,4
1,6±1,2
0,0±0,0
Примечание. n — число наблюдений (здесь и в таблице 9); * — р<0,05 по сравнению с соответствующим показателем в группе животных с введением севофлурана.
Учитывая близкие сроки восстановления эффективной сердечной деятельности в сравниваемых группах (таблица 8), можно полагать, что у крыс, наркотизированных хлоралгидратом, задержка в восстановлении функций ЦНС в пределах первого часа после оживления была обусловлена продолжительностью действия
наркоза. Вместе с тем более позднее восстановление функций нервной системы у
животных 1-й группы по сравнению со 2-й группой наблюдалось и после выхода
из наркоза, в последующие 2-е суток после реанимации, в виде больших величин
неврологического дефицита (таблица 8), связанных, в основном, с двигательными
расстройствами.
3.2.
Изучение изменения массы тела животных в зависимости от
метода анестезии в группах реанимированных и ложнооперированных
крыс
Непосредственно перед моделированием клинической смерти масса тела
крыс в сравниваемых группах была близка (рисунок 1). Однако у крыс 2-й группы
по сравнению с животными 1-й группы, наряду с быстрым восстановлением функций ЦНС, к 4-м суткам постреанимационного периода наблюдался больший прирост массы тела к ее величине в день моделирования клинической смерти. При
этом отставание в массе тела у крыс 1-й группы явилось результатом совместного
воздействия на организм хлоралгидрата и ишемии, т.к. в группе ложнооперирован-
52
ных животных с введением хлоралгидрата к 4-м суткам после применения препарата прирост массы тела был выше, чем в 1-й группе, не отличаясь от значений
этого показателя во 2-й группе (рисунок 1).
Рисунок 1. Изменения массы тела в течение 4х суток после начала эксперимента у ложнооперированных животных и крыс, перенесших 10-минутную остановку кровообращения в организме.
Примечание: Х-хлоралгидрат, С – севофлуран, * р<0,1 по сравнению с соответствующим показателем в группе животных с введением севофлурана; ** — р<0,05 по сравнению с соответствующим показателем в группе реанимированных животных с введением хлоралгидрата.
Обращают на себя внимание различия в динамике неврологического восстановления и изменения в массе тела между сравниваемыми группами. Так, если
межгрупповые различия в неврологическом восстановлении нивелировались к 3-м
суткам после реанимации, то в прибавке массы тела лишь начинали проявляться.
Совокупность представленных выше результатов позволяет предположить, что вид
наркоза влияет не только на выраженность постреанимационных нарушений, но и
на динамику постреанимационных процессов.
53
3.3.
Тест «приподнятый крестообразный лабиринт»
Исследование врожденных форм поведения проводили в тесте «приподнятый
крестообразный лабиринт» через 4 суток после оживления. Методика основана на
использование двух конкурирующих мотиваций: с одной стороны – ориентировочно-исследовательской, а с другой — оборонительной, стремлении укрыться в затемненном месте, врожденной боязни высоты крысами.
В этих условиях реанимированные крысы обеих групп отличались от ложнооперированных тенденцией к уменьшению числа свешиваний, а животные 2-й
группы — меньшим числом выходов в открытое освещенное пространство по
сравнению с ложнооперированными крысами 3-й группы (таблица 9).
По всем исследуемым показателям различий между 1-й и 2-й группами (реанимированные животные) не наблюдалось. Не обнаружено отличий между соответствующими показателями при сравнении групп ложнооперированных крыс
(таблица 9).
Эти результаты позволили объединить всех животных в две группы по признакам «реанимированные» и «ложнооперированные» для более четкого выявления различий между реанимированными и ложнооперированными животными.
Оказалось, что реанимированные крысы отличаются от ложнооперированных
меньшим числом свешиваний и выходов в освещенное пространство при близких
величинах горизонтальной двигательной активности и вертикальных стоек (рисунок 2). Корреляционный анализ показал, что между величиной двигательной активности и числом свешиваний, характеризующих уровень тревожности, как у реанимированных, так и у ложнооперированных крыс существует положительная
корреляционная связь (р<0,05), составляющая r=+0,50 и r=+0,51, соответственно.
Эти результаты указывали на то, что оба поведенческих акта связаны с удовлетворением одной и той же мотивации - ориентировочно-исследовательской.
Вместе с тем реанимированные крысы характеризовались более низкими величинами показателя «число свешиваний» по сравнению с ложнооперированными, при
одинаковом уровне горизонтальной двигательной активности и числу вертикальных стоек.
54
Таблица 9
Показатели поведенческой активности за 5 минут наблюдения в тесте «крестообразный лабиринт» у реанимированных и ложнооперированных животных,
наркотизированных хлоралгидратом и севофлураном (M±m)
Группа
1
Горизонтальная двигательная ак- Число
Число
тивность
вертикальсвешиваний
(число пере- ных стоек
сеченных секторов)
2
3
Число выЧисло
ходов в
груминосвещенное
говых
пространреакций
ство
4
5
6
Реанимированные,
32,5±3,4
хлоралгидрат,
n=10
15,1±2,2
0,8±0,4*
0,9±0,4
5,1±1,0
Реанимированные,
севофлуран,
n=9
3,3±1,5
0,7± 0,6*
0,3±0,2**
5,8±1,2
Ложнооперированные,
24,4±3,5
хлоралгидрат,n
=10
16,1±1,6
2,4±0,8
1,9±0,6
4,5±0,8
Ложнооперированные,
30,9±3,3
севофлуран,
n=9
19,2±1,8
2,4±1,0
1,2±0,4
6,2±0,8
26,1±4,8
Примечание. * - р<=0,1 при сравнении с тем же показателем в группах ложнооперированных
крыс; **-р<=0,05 при сравнении с соответствующим показателем в группе 3.
55
Рисунок 2. Показатели поведенческой активности за 5 минут наблюдения в
тесте «крестообразный лабиринт» у животных, объединенных в группы по признакам «реанимированные», «ложнооперированные».
*Примечание. ГДА – горизонтальная двигательная активность (число пересеченных секторов),
ЧВС – число вертикальных стоек, ЧС – число свешиваний, ЧВОП – число выходов в освещенное пространство, ЧГР – число груминговых реакций. * - р<=0,05 по сравнению с соответствующим показателем
в группе ложнооперированных животных.
Полученные данные позволили высказать предположение о том, что при сохранении близкой по уровню ориентировочно-исследовательской мотивации у
крыс сравниваемых групп, факт реанимации привел к развитию постреанимационных изменений в мозге, оказавших влияние лишь на отдельные компоненты сложной поведенческой реакции на новизну в исследуемой экспериментальной обстановке. В настоящем исследовании мы не обнаружили анксиолитический эффект
севофлурана. Однако это не означает отсутствие у севофлурана прекондиционирующих свойств. В описанных выше различиях в величинах и динамике неврологического восстановления и изменения в массе тела между сравниваемыми группами
реанимированных животных нельзя исключить участие прекондиционирующих
свойств севофлурана.
56
Глава 4. Результаты исследования. Клиническая часть
Всего из исследования были исключены 5 больных, 3 больных из группы
ТВА, по причине развившегося кровотечения в раннем послеоперационном периоде. Два пациента из группы ИИПА по причине ОССН на интраоперационном этапе. Таким образом, в исследование вошли 50 больных: по 25 в каждой группе.
Больные, вошедшие в исследование, не различались по характеру инфузионнотрансфузионной терапии, показателям центральной гемодинамики, лабораторным
показателям до операции, во время ИК и после операции.
4.1. Комплексная оценка нейропротекторных свойств анестезии на
основе севофлурана у больных оперированных в условиях искусственного
кровообращения
4.1.1. Динамика маркера повреждения нервной ткани - белка S100В
Комплексную оценку нейропротекторных свойств метода ИИПА на основе
севофлурана у кардиохирургических больных, оперированных в условиях ИК проводили, путем оценки динамики маркера повреждения нервной ткани белка S100B
и частоты и выраженности послеоперационного делирия.
Уровень протеина S100В в группах ИИПА и ТВА до операции не имел значимых отличий и составил 0,08±0,06 мкг/л и 0,11±0,09 мкг/л соответственно
(р=0,2) (рисунок 3). На этапе сведения грудины в обеих группах больных отмечалось увеличение концентрации белка S100В в группе ИИПА до 1,03±0,72 мкг/л, в
группе ТВА до 1,01±0,42 мкг/л различия между группами недостоверны (р=0,94).
В дальнейшем, до конца наблюдения, в обеих группах происходило постепенное снижение концентрации белка S100В, однако, темп снижения в выделенных группах был неодинаков. Через 24 и 48 ч после операции изучаемый показатель в группе ТВА составил 0,32±0,25 мкг/л и 0,19±0,08 мкг/л, тогда как в группе
ИИПА 0,13±0,04 мкг/л и 0,10±0,02 мкг/л, соответственно.
Рисунок 3 наглядно демонстрирует, что интенсивность поступления белка
S100B в кровь через 24 и 48 ч достоверно ниже в группе ИИПА. Таким образом,
57
независимо от метода анестезии было отмечено повышение уровня белка S100В,
но уже в 1-е сутки послеоперационного периода отмечается более быстрая нормализация концентрации изучаемого белка в группе ИИПА (p=0,0006), по сравнению
с группой ТВА. Уровень белка в 2,46 раза меньше в группе больных ИИПА. Через
48 ч концентрация белка S100B в группе ТВА была в 1,9 раза больше, чем в группе
ИИПА (р=0,000001).
Рисунок 3. Динамика белка S100B в крови больных, оперированных на сердце в условиях ИК.
Примечание: знаком
- обозначены достоверные изменения по отношению к группе сравнения.
Эпизод подъема концентрации белка во время операции в обеих группах, вероятно, связан с поступлением белка из операционной раны. В группе ТВА более
высокая концентрация белка S100B через 24 и 48 ч по сравнению с группой ИИПА,
возможно, объясняется продолжающимся его поступлением из нервной ткани в результате повышенного синтеза белка клетками глии как реакция на воздействие
повреждающих факторов ИК. Данные результаты могут быть обусловлены наличием у севофлурана нейропротекторных свойств. Таким образом, уровень белка в
периоперационном периоде зависит от метода поддержания анестезии.
58
4.1.2. Анализ параметров нейропсихологического тестирования
Несмотря на то, что тест для оценки нейропсихологических функций – Mini
Mental State Examination дает общую ориентировочную оценку состояния высших
мозговых функций, он широко используется в клинических исследованиях эффективности нейропротективных методов.
Послеоперационный делирий в обследуемой популяции больных (n=50) отмечен у 54% случаев (n=27), в группе ТВА у 15 больных, в группе ИИПА - 12
больных. Исследование когнитивных функций больных, вошедших в группы ИИПА и ТВА показало, что в исходе больные обеих групп имели близкие показатели
при оценке по шкале MMSE. На вторые сутки после операции больные группы
ТВА получили, в среднем 20,84±3,7 балла, тогда как в группе ИИПА 23,36±4,34
балла (p=0,032) (рисунок 4).
35
30
28,04
28.28
23,36
20,84
Баллы
25
20
исход
15
2 с п/о
10
5
0
ИИПА
ТВА
Рисунок 4. Значение суммарного клинического балла (СКБ) по шкале MMSE
в зависимости от метода анестезии до и после операции в условиях ИК.
Примечание:
достоверность отличий между группами на 2-е сутки.
При этом степень снижения СКБ у больных в группе ТВА была более выражена, чем у больных в группе ИИПА (таблица 10). Таким образом, степень ухудшения когнитивных функций в группе ТВА была более выражена, чем в группе
ИИПА.
59
Таблица 10
Снижение СКБ ко 2-м суткам по отношению к исходным значениям этого
показателя (M±σ)
Значение показателя в группах
Показатель
Изменение СКБ
ИИПА
ТВА
4,92±3,8*
7,16±3,6
Примечание: * - p=0,032, СКБ-суммарный клинический балл.
Таким образом, методика ингаляционной индукции и поддержания анестезия
в импульсном режиме на основе севофлурана способствовала уменьшению повреждений со стороны ЦНС по сравнению с анестезией на основе пропофола.
Данный факт подтверждается меньшей длительностью пребывания в отделении реанимации: койко-день у больных в группе ИИПА в 1,25 раза (p=0,02) меньше, чем в группе больных ТВА. Кроме того, для больных с ПОД доза галоперидола, применяемого для купирования этого состояния в 2 раза (p=0,004) больше у
больных в группе ТВА, чем в группе ИИПА (таблица 6).
4.2.
Эффективность анестетического прекондиционирования
севофлураном у больных, перенесших эпизоды церебральной
десатурации во время искусственного кровообращения
Одной из возможных причин повреждений мозга во время ИК являются
наблюдаемые у части больных эпизоды снижения церебральной сатурации. Поэтому нами было проведено исследование влияния эпизодов церебральной десатурации на показатели повреждения ЦНС.
4.2.1. Анализ встречаемости эпизодов снижения церебральной сатурации
в зависимости от метода анестезии
Одной из возможных причин повреждений мозга во время ИК являются
наблюдаемые у части больных эпизоды снижения ЦС. Поэтому нами было проведено исследование влияния эпизодов ЦД на показатели повреждения ЦНС. Было
установлено, что частота этого осложнения в группе ИИПА составила 48% (n=12)
60
и в группе ТВА 44% (n=11). Таким образом, частота развития эпизодов церебральной десатурации не зависит от метода анестезиологического пособия.
В соответствие с результатами ранее проведенных исследований [7] было
решено считать, что церебральная десатурации – снижение церебральной сатурации на 25% и более от исходных значений или же исходные значения церебральной сатурации 40% и менее. При сравнении подгрупп больных с эпизодами снижения церебральной сатурации статистически достоверные различия выявлены по
суммарной дозе фентанила, плазменной концентрации белка S100B через 24 и 48ч.
В таблице 11 представлены данные по уровню белка S100B на разных этапах исследования и некоторые показатели, описывающие операцию.
Таблица 11
Показатели у больных с эпизодами снижения церебральной сатурации
более 25% от исходного уровня в группах ИИПА и ТВА, (M±σ)
Показатели
1
Фентанил, мкг, p=0,002
ИВЛ, мин.
Значение показателей в группах
ИИПА, n=12
ТВА, n=11
2
3
1175±237,8
1545±273,3
609,58±83,6
641,36±59,8
Длительность операции,
мин.
239,4±38
232,7±52,8
Длительность ИК, мин.
77,67±20,64
68,36±18,1
Длительность ишемии миокарда, мин.
53,67±18,68
47,18±15,6
S100B, мкг/л, после интубации
0,08±0,03
0,12±0,11
S100B, мкг/л, сведение грудины
1,14±0,77
0,95±0,45
S100B,мкг/л, 24 ч, p=0,0002
0,13±0,036
0,29±0,125*
S100B,мкг/л,48 ч, p=0,0002
ЦО во время ИК, %
АДср во время ИК
0,10±0,016
50,58±4,67
60,5±7,8
0,21±0,08*
49,9±3,64
57,5±10,9
Примечание: M – среднее значение, σ – стандартное отклонение, * - p<0,05 в сравнении с группой ИИПА.
61
В связи с отсутствием у пропофола анальгетической активности (по крайней
мере, в клинически значимом диапазоне концентраций) доза фентанила в группе
ТВА в 1,3 раза (p=0,002) больше, чем в группе ИИПА, что не повлияло на продолжительность респираторной поддержки: она составила в группах ИИПА и ТВА,
соответственно, 609,58±83,6 и 641,36±59,8 мин (p=0,31).
4.2.2. Анализ частоты развития послеоперационного делирия у больных
после операции на сердце с ИК в зависимости от метода анестезиологической
защиты в подгруппе больных с эпизодами снижения церебральной сатурации
Анализ взаимоотношений ПОД с эпизодами снижения ЦС показал, что в исследуемой популяции больных ПОД развивался в 91,3% случаев у пациентов с
эпизодами снижения церебральной сатурации (таблица 12).
Таблица 12
Частота развития ПОД в зависимости от степени снижения
церебральной сатурации
Все больные
Делирий
Степень снижение rSO2 во время операции
Менее 25%
Более 25%
Всего
Нет
21 (77,8%)
2 (8,7%)
23
Да
6 (22,2%)*
21 (91,3%)
27
Примечание: * p=0,00001
Таким образом, послеоперационный делирий чаще развивается у больных с
эпизодами церебральной десатурации во время ИК.
При этом эпизоды снижения церебральной сатурации во время ИК способствуют развитию делирия в раннем послеоперационном периоде в обеих исследуемых группах. Так, при сравнении подгрупп больных с эпизодом снижения ЦС в
группах ИИПА и ТВА было выявлено, что делирий в раннем послеоперационном
периоде развился в 100% (11/11) случаев в группе ТВА и 83,3% (10/12) случаев – в
группе ИИПА (p=0,76) (таблица 13, 14).
В то время как у больных без значимого снижения уровня церебральной сатурации во время ИК делирий развился лишь в 29% случаев (4/11) в группе ТВА и в
62
15% случаев (2/12) в группе ИИПА (таблица 13, 14). Данный факт свидетельствует
о том, что эпизоды гипоксии головного мозга во время ИК – это не единственная
причина возникновения делирия в послеоперационном периоде.
Таблица 13
Групп ТВА
Снижения СКБ в зависимости от показателей
церебральной сатурации в группе ТВА
Степень снижения rSO2 во время операции
Снижение СКБ
Менее 20%
Менее 25%
10 (71%)
Более 25%
0
Всего
10
Более 20%
4 (29%)*
11 (100%)
15
Всего
14 (100%)
11 (100%)
25
Примечание: * - р=0,003
Таблица 14
Снижения СКБ в зависимости от показателей
церебральной сатурации в группе ИИПА
Группа ИИПА
Степень снижения rSO2 во время операции
Снижение СКБ
Менее 20%
Менее 25%
11 (84,6%)
Более 25%
2 (16,7)
Всего
13
Более 20%
2 (15,4%)*
10 (83,3%)
12
Всего
13 (100%)
12 (100%)
25
Примечание: * - р=0,001
Таким образом, независимо от используемого вида анестезии на развитие делирия оказывает влияние степень снижения церебральной сатурации во время ИК.
Вместе с тем, у больных с эпизодами ЦД в группе ИИПА степень ухудшения когнитивных функций была менее выражена, чем у больных с эпизодами ЦД в группе ТВА (таблица 15).
Нами была оценена взаимосвязь между СКБ в послеоперационном периоде и
уровнем белка S100B через 48 ч после операции. В группе больных с эпизодами
снижения церебральной сатурации анестезию, которым проводили на основе пропофола, выявлена тенденция к взаимосвязи, коэффициент корреляции r= -0,59
(p=0,05). Можно предположить, что уровень белка S100B в раннем послеопераци-
63
онном периоде, а именно, через 48 ч после кардиохирургической операции в условиях ИК «прогнозирует» уменьшение СКБ по шкале MMSE и, следовательно, вероятность развития делирия в послеоперационном периоде.
Таблица 15
Снижение СКБ на 2-е сутки по отношению к исходным значениям у больных с
эпизодом церебральной десатурации (M±σ)
Показатель
Изменение СКБ
Значение показателя в группах
ИИПА
6,08±3,4*
ТВА
10,0±4,9
Примечание: * - p=0,04, СКБ-суммарный клинический балл.
В подгруппе десатурированных больных, анестезию которым проводили на
основе севофлурана и фентанила, коэффициент корреляции составил r = -0,07
(p=0,8). По-видимому, в данном случае, реализуется последовательный процесс:
анестетическое прекондиционирование севофлураном защищает клетки глии и
нейроны от гипоксического повреждения, что подтверждается динамикой содержания белка S100B в крови на 1-2 сутки послеоперационного периода.
Часть высших мозговых функций имеют более определенную локализацию в
головном мозге (речь, праксис, зрительно-пространственные функции). Другие
функции - не локализованы, «разбросаны», т.е. включают несколько областей коры
(внимание, концентрация, память, высокоорганизованное социальное поведение).
Эта особенность создает предпосылки для поиска связи степени ухудшения познавательных способностей с выраженностью диффузного клеточного повреждения в
течение операции и ИК. В подтверждение уже полученных данных о нейропротективной направленности эффектов севофлурана, мы не получили корреляций между
содержанием в крови маркеров повреждения нервной ткани и степенью снижения
СКБ в группе ИИПА.
64
4.2.3. Анализ динамики маркера повреждения нервной ткани белка
S100В у больных, перенесших эпизод снижения церебральной сатурации
Поскольку гипоксии отводится едва ли не ведущая роль в развитии повреждения мозга во время операции и ИК, нами проводился поиск корреляционных
связей между церебральной десатурацией во время ИК и концентрацией белка
S100B в крови. В нашем исследовании, больные с эпизодами снижения церебральной оксигенации во время искусственного кровообращения были в обеих группах.
В таблице 16 представлены данные о больных без снижения церебральной оксигенации на этапе ИК и о больных с эпизодами церебральной десатурации.
В группе ИИПА и ТВА нет отличия в концентрации белка между больными с
эпизодами снижения ЦС и больными без снижения ЦС через 24 ч и 48 ч. В группе
ИИПА, несмотря на развитие эпизодов церебральной десатурации, уровень белка
S100B уже через 24 ч после операции снизился до исходных нормальных значений,
в то время как в группе ТВА к концу первых суток уровень белка S100B был еще
выше нормы и только через 48 ч снизился до верхней границы нормальных значений. В группах ТВА и ИИПА достоверные отличия по уровню белка S100В появились к первым суткам после операции. В группе ТВА уровень белка был выше в
2,2 раза, чем в группе ИИПА: 0,29±0,12 мкг/л против 0,13±0,04 мкг/л (р=0,0002).
Через 48 ч концентрация белка S100В в группе ТВА была в 2,1 раза больше чем в
группе ИИПА (р=0,0002).
В подгруппах без снижения ЦС во время перфузии также выявлены достоверные отличия по уровню белка S100B на 1-е и 2-е сутки после операции: 1-е сутки 0,13±0,04 мкг/л и 0,33±0,32 мкг/л (p=0,0001); 2-е сутки – 0,10±0,02 мкг/л и
0,18±0,08 мкг/л (p=0,002).
Получается, что даже при нормальных показателях церебральной оксигенации и в случае снижения значений, во время ИК плазменная концентрация белка
S100B ниже в группе ИИПА в 2,5 раза через 24 ч и в 1,8 раза через 48 ч, чем в
группе ТВА.
65
Таблица 16
Концентрации белка S100B через 24ч и 48ч в подгруппах десатурированных
больных и без снижения ЦС
Значение показателей в группах
ИИПА (n=25)
Показатели
ТВА (n=25)
Снижения ЦС
менее 25%,
(n=13)
Снижение ЦС
более 25%,
(n=12)
Снижения ЦС
менее 25%,
(n=14)
Снижения ЦС
более 25%,
(n=11)
ЦС во время
ИК,%
54,3±6,64
50,58±4,68
60,5±9,8
49,91±3,64
Концентрация
белка S100В,
мкг/л, через 24 ч
0,13±0,05
0,13±0,04*
0,33±0,32
0,29±0,12
Концентрация
белка S100В,
мкг/л, через 48 ч
0,10±0,02
0,10±0,02*
0,18±0,08
0,21±0,08
Примечание: * p=0,001 между подгруппами десатурированных больных в группе ИИПА и ТВА
через 24 и 48 ч.
Таким образом, можно полагать, что проведение ингаляционной индукции и
поддержания анестезии в импульсном режиме на основе севофлурана независимо
от наличия или отсутствия эпизодов церебральной десатурации способствует снижению синтеза белка S100B и его «выхода» в кровоток, возможно, за счет наличия
у севофлурана нейропротекторных свойств.
Этот вывод подтверждается корреляционным анализом, который показал,
что между церебральной оксигенацией во время ИК и плазменной концентраций
белка S100В только в группе ТВА, и только через 48 ч существует отрицательная
умеренная корреляционная связь, коэффициент корреляции Спирмена r = -0,48
(р=0,01) (рисунок 5). В группе ИИПА взаимосвязь между церебральной оксигенацией и плазменной концентрацией белка S100B не выявленa, r= -0,13 (p=0,52).
66
Рисунок 5. Взаимосвязь между церебральной сатурацией и концентрацией
белка S100B в группе ТВА через 48 ч.
Результаты исследования продемонстрировали, что показатели церебральной
сатурации (эпизоды церебральной десатурации) в группе больных ТВА влияют на
концентрацию белка S100B в крови через 48 ч после операции. Вероятно, это связано с отсутствием (или менее выраженным по сравнению с севофлураном) нейропротекторным эффектом пропофола. Напротив, в группе ИИПА такой взаимосвязи
не выявлено, что заставляет предположить наличие защитных свойств у севофлурана.
67
Глава 5. Обсуждение результатов исследования
Одной из задач нашего исследования было изучение динамики плазменной
концентрации белка S100B в зависимости от выбранного метода анестезии. Белок
S100B – глиальный белок, маркер повреждения нервной ткани. Появление этого
нейроспецифического белка в кровотоке возможно при условии патологической
проницаемости ГЭБ и нарушения целостности клеточных мембран астроцитов.
По мнению других ученых повышение концентрации белка S100B связано с усилением синтеза белка астроцитами в ответ на гипоксию и отек головного мозга во
время искусственного кровообращения. С учетом известных клинических и экспериментальных данных о диагностическом и прогностическом значении данного
маркера, изменение уровня белка S100B в периферической крови, может быть использовано для оценки эффективности анестетической защиты ЦНС, а также прогнозирования риска развития послеоперационного делирия [133, 154, 185].
По данным литературы, временной промежуток, в течение которого нейроспецифические белки имеют наибольшее значение при прогнозировании развития
когнитивных и неврологических осложнений в раннем послеоперационном периоде (1-6 суток) ограничен 1-72 часами после операции. По этой причине в нашем
исследовании забор крови осуществляли на следующих этапах: интубация трахеи,
сведение грудины, после окончания операции, через 24ч и 48ч после операции.
При интерпретации результатов нашего исследования, а также при сравнении
с результатами других отчетов, некоторые вопросы были решены. Высокая плазменная концентрация белка S100B, измеренная после ИК, не является исключительно показателем повреждения нейронов и астроглии. Исследования Jonsson H.,
Johnsson P. и соавт. (2004), а также доклады Anderson R.E. и соавт. (1999) [45,154]
показали, что кровь в операционной ране содержит очень высокий уровень S100B.
Вероятнее всего, источником данного белка являются жир, кожа и костный мозг.
Данный факт был отмечен в исследованиях проведенных Anderson R.E. и соавт.
(2000), Rosen H. И соавт. (1998) [44, 254]. Быстрое снижение плазменной концентрации S100B к концу первых суток послеоперационного периода возможно связа-
68
но с коротким периодом полураспада белка – 25 минут. Результаты нашего исследования схожи с результатами исследований, проведенных перечисленными выше
авторами. Концентрация белка повышалась после ИК и была высокой в течение
первых часов после окончания ИК (на этапе сведения грудины) затем постепенно
снижалась. В нашем исследовании отмечается более быстрая нормализация концентрации белка S100B в группе больных, которым анестезию проводили на основе севофлурана. Данные результаты могут быть обусловлены наличием у севофлурана нейропротективных свойств, а эпизод подъема концентрации белка после ИК
в группе ИИПА, вероятно связан с поступлением белка из операционной раны, и в
меньшей степени реакцией глии и повреждением нейронов, как результат воздействия факторов ИК. В группе ТВА в первые часы после окончания перфузии динамика белка S100B схожа с группой ИИПА, однако, концентрация белка S100B через 24 и 48 ч в группе ТВА выше. Вероятно, это объясняется продолжающимся поступлением белка из поврежденной нервной ткани: более длительной реакцией
астроцитов в виде повышенного синтеза белка S100B.
По данным морфологов, максимальное повреждающее действие гипоксии
проявляется к 3-м суткам, и проявляется в уменьшении количества синапсов, повреждении дендритов нервных клеток. Основываясь на этих данных и на наличии у
севофлурана нейропротекторных свойств, можно объяснить динамику белка S100B
в группе ИИПА. Предположим, что проведение анестетического прекондиционирования до начала ИК запускает эндогенные механизмы защиты клеток от повреждения. Как известно этот процесс имеет волнообразное двухфазное течение, с
развитием второй волны через 48-72 ч. Возможно, во время воздействия периоперационных повреждающих факторов клетки защищены, что и объясняет различие
в уровне белка S 100B между группами к 24-48 ч.
В нашем исследовании выбор метода анестезии не оказывает влияние на
плазменную концентрацию белка во время операции, но в раннем послеоперационном периоде: через 24 и 48 ч, концентрация белка достоверно ниже в группе
ИИПА, таким образом, уровень белка в периоперационном периоде зависит от метода поддержания анестезии [22,127].
69
Ранее сходные результаты были получены Kanbak M. и соавт.(2007), которые
показали положительные эффекты ингаляционных анестетиков у больных после
АКШ. В данной работе было продемонстрировано, что ингаляционные анестетики
уменьшают плазменную концентрацию белка S100В и улучшают нейропсихологическое состояние у больных после операции [160]. В отличие от исследования проведенного нами, в данное исследование вошли 42 пациента мужского пола. Все
больные были разделены на 3 группы в зависимости от использованного ингаляционного анестетика: изофлуран, десфлуран и севофлуран. Образцы крови для анализа белка были собраны на следующих этапах: до анестезии, до гепаринизации, на
15-й мин ИК, после введения протамина, после операции, через 24 ч, на 3 и 6 день
после операции. Нейропсихологическое тестирование проводили за день до операции, на 3-й и 6-й день после операции.
В отличие от исследования, проведенного нами, нейропсихологическое тестирование проводили за день до операции, на 3-й и 6-й день послеоперационного
периода СКБ по шкале MMSE в группе севофлурана был значительно ниже, чем в
группе изофлурана и десфлурана (p<0,05). Уровень белка увеличился с началом
анестезии в группах севофлурана и десфлурана. Хотя концентрация белка S100B
снизилась до исходного уровня на 1-е сутки после операции в группе севофлурана,
это было значительно выше, чем в группе десфлурана на 3-й и 6-й день после операции (p<0,05). В группе изофлурана уровень белка значительно выше исходного
только после ИК (p<0,05). Данное исследование показало, что использование ингаляционного анестетика изофлурана связано с лучшим когнитивным исходом после
операций АКШ в условиях ИК.
В ранее проведенном исследовании Kanbak M. и соавт. (2004), в отличие от
нашей работы в качестве ингаляционного анестетика использовался изофлуран, который подавался в дыхательный контур после интубации трахеи в течение всей
операции. ИВЛ проводили смесью кислорода и закиси азота в соотношении 3-3
л/мин, фракция изофлурана в дыхательной смеси до начала ИК 1-1,5 об%, во время
ИК – 0,4-1,0 об%. В контрольной группе анестезию проводили на основе пропофола. Забор крови проводили на следующих этапах: перед анестезией, после гепари-
70
низации, через 15 мин от начала ИК, после ИК и через 24 ч после операции. При
оценке нейропсихологического дефицита на 3-й день после операции было выявлено снижение СКБ в обеих группах, но не было никаких различий между группами пропофола и изофлурана. Что касается динамики белка S100B, то результаты
нашего исследования схожи с результатами Kanbak M. и соавт (2004): уровень белка был значительно выше в группе пропофола во время ИК и после ИК по сравнению с предоперационным уровнем и уровнем в группе изофлурана [161].
Исследование, проведенное в Dabrowski W. и соавт. (2010), в которое были
включены 137 больных после АКШ в условиях ИК, показало, что уровень белка
S100B увеличивался при использовании севофлурана и изофлурана во время анестезии, но на 1-2 сутки после операции плазменная концентрация белкаS100В значительно снижалась [89]. В отличие от наше работы, все больные были разделены
на три группы. Во всех группах для индукции использовали фентанил, мидозалам,
этомидат, для миоплегии - панкурония бромид в расчетных дозировках. Поддержание анестезии проводили постоянной инфузией фентанила и мидазолама у всех
больных в трех группах. В двух группах из трех применяли ингаляционные анестетики: во второй группе использовали севофлуран, который подавали в дыхательный контур только до начала искусственного кровообращения, в дозе 0,5-1,0 об%,
время экспозиции определялось стабильностью гемодинамики. В третьей группе
до начала ИК в дыхательный контур подавали изофлуран в дозе 0,5-1,0 об%.
Для выявления послеоперационного когнитивного дефицита анестезиологами и докторами отделения реанимации метод диагностики должен быть простым,
рутинным, не требовать затрат времени. Шкала MMSE соответствует этим требованиям [13]. MMSE - наиболее широко используемый скрининговый тест для выявления познавательных расстройств в клинических условиях. Мы учли тот факт,
что шкала MMSE, позволяет обнаружить изменения с течением времени, оценить
динамику когнитивных нарушений. Отрицательная динамика при повторном исследовании - наиболее надежный критерий ухудшения когнитивных функций.
При оценке результатов нейропсихологического тестирования учитывали
возраст, пол, образование, профессию, состояние слуха и зрения, а также функцио-
71
нальное состояние больного. В качестве «точки разлома» использовали уровень
25/26 баллов.
Послеоперационный делирий в обследуемой популяции больных (n=50) отмечен в 54% случаев. В группе ТВА у 15 больных, в группе ИИПА у 12 больных
развился делирий. Результаты нашей работы сопоставимы с данными других исследований: Bergeron N. и соавт. (2001), Ely E.M. и соавт. (2001, 2004), McNicoli L.
и соавт. (2003), в которых отмечено, что ПОД развивается в раннем послеоперационном периоде у 40-80% больных [64, 109, 111, 191].
Исследование когнитивных функций больных, вошедших в группы ИИПА и
ТВА показало, что в исходе больные обеих групп имели близкие показатели при
оценке по шкале MMSE. При этом степень снижения СКБ у больных группы ТВА
была более выраженной, чем у больных сравниваемой группы. Таким образом,
степень ухудшения когнитивных функций в группе ТВА была более выражена,
чем в группе ИИПА (p=0,032). Таким образом, анестезия на основе севофлурана
способствовала уменьшению повреждений со стороны ЦНС по сравнению с анестезией на основе пропофола.
Одной из возможных причин повреждений мозга во время ИК являются
наблюдаемые у части больных эпизоды снижения церебральной сатурации. Поэтому нами было проведено исследование влияния эпизодов ЦД на показатели
повреждения ЦНС. Было установлено, что частота развития эпизодов церебральной десатурации не зависит от метода анестезиологического пособия.
Анализ взаимоотношений частоты ПОД с церебральной сатурацией показал, что в исследуемой популяции больных ПОД развивался в 91,3% случаев у
пациентов с эпизодами снижения церебральной сатурации во время ИК. При
этом, эпизоды церебральной десатурации, способствуют развитию делирия в раннем послеоперационном периоде в обеих исследуемых группах. В подгруппе
больных с эпизодом снижения церебральной сатурации в группах ИИПА и ТВА
было выявлено, что делирий в раннем послеоперационном периоде развился в
100% (11/11) случаев в группе ТВА и 83,3% (10/12) случаев – в группе ИИПА
(p=0,76). В то время как у больных без значимого снижения уровня церебральной
72
сатурации во время ИК делирий развился лишь в 29% случаев (4/11) в группе
ТВА и в 15% случаев (2/12) в группе ИИПА. Данный факт свидетельствует о том,
что эпизоды гипоксии головного мозга во время ИК – это не единственная причина возникновения делирия в послеоперационном периоде.
Таким образом, независимо от используемого вида анестезии на развитие
делирия оказывает влияние степень снижения церебральной сатурации во время
ИК. Вместе с тем, у больных с эпизодами ЦД в группе ИИПА степень ухудшения
когнитивных функций была менее выражена, чем у больных с эпизодами ЦД в
группе ТВА (p=0,04).
В группе ТВА у 4 больных (20%), у которых не было снижения показателей
ЦС во время ИК, в послеоперационном периоде развился делирий. Стоит отметить,
что двум пациентам провели операцию протезирования аортального клапана, одному – протезирование аортального, митрального клапанов и АКШ. Возможно,
данные результаты связаны с более длительным ИК во время операции протезирования клапанов сердца и большей «эмбологенностью» таких операций.
Так же как и в нашей работе, в исследовании, проведенном Казати и соавт.
(2005) была выявлена взаимосвязь между снижением показателей церебральной
сатурации и развитием в послеоперационном периоде нейрокогнитивных дисфункций [79]. Исследование Казати и соавт. (2005) было проведено у 122 больных пожилого возраста, которые более склонны к церебральной десатурации, чем молодые больные. Это связано с уменьшением физиологических резервов ауторегуляции мозгового кровообращения. В отличие от нашего исследования в этом исследовании больным были выполнены большие полостные операции, оценку когнитивного статуса проводили с помощью шкалы MMSE на 7-й день. Результаты исследования показали, что больные, которым проводилась коррекция эпизодов интраоперационной церебральной десатурации, набрали больший СКБ по шкале
MMSE в отличие от тех больных, которым коррекция не проводилась. Также, эти
больные, статистически достоверно, меньше находились в реанимации и снизилась
длительность пребывания в стационаре.
73
Согласно данным Кембриджского университета риск развития послеоперационного делирия у больных, подвергшихся операции протезированию клапанов
сердца в условиях ИК, достигает 67%, против 8% больных, оперированных на работающем сердце. Большее количество эмболов, системный воспалительный ответ,
непульсирующий кровоток, вот возможные причины послеоперационного делирия
[225].
Нами была оценена взаимосвязь между суммарным клиническим баллом в
послеоперационном периоде и уровнем белка S100B через 48 ч. В подгруппе больных с эпизодами снижения церебральной сатурации во время ИК, анестезию которым проводили на основе пропофола, выявлена тенденция к взаимосвязи, между
концентрацией белка и СКБ, коэффициент корреляции r= -0,59 Можно предположить, что уровень белка S100B в раннем послеоперационном периоде, а именно,
через 48 ч после кардиохирургической операции в условиях ИК «прогнозирует»
уменьшение суммарного клинического балла (по шкале MMSE) и, следовательно,
вероятность развития делирия в послеоперационном периоде.
Похожие выводы получены в исследовании, проведенном Ueno T и соавт.
(2003). Были оценены неврологические функции у 149 больных, перенесших кардиохирургическую операцию в условиях искусственного кровообращения. Больные были разделены на три группы в соответствии с послеоперационными неврологическими осложнениями: 1-я группа больных – больные без осложнений, 2-я
группа - больные, имеющие потери сознания или судороги, или и то и другое, но
без пареза и плегии, и 3-я группа – больные с потерей сознания, с парезом или плегией, с судорогами или без них. Концентрацию белка S100B измеряли в следующих точках: до начала и после искусственного кровообращения, через 5, 12, 24, 48
и 72 ч после ИК. Через 12 ч после ИК, уровень белка S100B был значительно выше
в 3-й группе больных. Данное увеличение уровня белка коррелировало с подтвержденным радиологическим методом повреждением головного мозга. Таким образом, в данном исследовании показано, что серийное измерение белка S100B в первые 12 ч после искусственного кровообращения может быть использовано для прогнозирования раннего послеоперационного повреждения головного мозга [293].
74
Отсутствие корреляция в группе ИИПА, по-видимому, в данном случае объясняется реализацией последовательных процессов: анестетическое прекондиционирование севофлураном защищает ЦНС от гипоксического повреждения, что подтверждается динамикой содержания белка S100B, снижается и вероятность развития послеоперационного делирия, по крайней мере, той его части, появление которой связано с гипоксическим повреждением мозга.
Часть высших мозговых функций имеют более определенную локализацию в
головном мозге (речь, праксис, зрительно-пространственные функции). Другие
функции - не локализованы, «разбросаны», т.е. включают несколько областей коры
(внимание, концентрация, память, высокоорганизованное социальное поведение).
Эта особенность создает предпосылки для поиска связи степени ухудшения познавательных способностей с выраженностью диффузного клеточного повреждения в
течение операции и искусственного кровообращения.
Выявлена взаимосвязь между церебральной сатурации во время ИК и концентрацией белка S100B в группе ТВА, и только через 48 ч, коэффициент корреляции Спирмена r = -0,48 (р=0,01). В подтверждение уже полученных данных о
нейропротективной направленности эффектов севофлурана, мы не получили корреляций между содержанием в крови маркеров повреждения нервной ткани и степенью снижения СКБ в группе ИИПА. Вероятно, это связано с отсутствием (а может и менее выраженным по сравнению с севофлураном) нейропротекторным эффектом пропофола. Напротив, в группе ИИПА такой взаимосвязи не выявлено, что
заставляет нас предположить о наличии защитных свойств у севофлурана.
По данным Moller J.T и соавт.(1993), послеоперационные когнитивные
нарушения не были связаны с видом и техникой анестезиологического обеспечения, а также послеоперационным обезболиванием [201]. Однако, по данным
D.Landoni и соавт. (2007), выбор режима анестезии на основе летучих анестетиков
влияет на лучший исход операции [171]. В исследование D.Landoni и соавт. (2007)
[171] вошли 1922 пациента. По результатам работы, использование ингаляционных
анестетиков севофлурана и десфлурана приводило к снижению заболеваемости
75
(инфарктом миокарда) и смертности. Впервые было показано, что выбор режима
анестезии связан с лучшими результатами после операции на сердце.
Гипоксии отводится едва ли не ведущая роль в развитии повреждения мозга
во время операции и искусственного кровообращения. В связи с этим, нами проводился поиск корреляционных связей между церебральной десатурацией во время
ИК и концентрацией белка S100B в крови. Как было сказано выше, больные с эпизодами снижения церебральной сатурации во время искусственного кровообращения были в обеих группах. Различий в динамике концентрации белка S100B между
больными с эпизодами церебральной десатурации и без них не было выявлено ни в
одной из двух групп. Таким образом, можно полагать, что проведение анестезии на
основе севофлурана независимо от наличия или отсутствия эпизодов церебральной
десатурации оказывает нейропротекторный эффект.
Гипоксия тканей как результат гипоперфузии во время искусственного кровообращения. Системный воспалительный ответ, инициированный началом искусственного кровообращения запускает каскад реакций, которые приводят к гипоксии тканей, в том числе и головного мозга [18]. Нейтрофильная инфильтрация,
макро- и микроэмболизации во время ИК также вносят вклад в развитие повреждения клеток глии и нейронов [135, 286, 287]. Согласно существующим представлениям, при обратимой гипоксии быстрее и в большей степени повреждаются клетки
глии, чем нейроны коры. Клеток глии значительно больше, они занимают весь объем между сосудами и нейронами, образуя третий слой ГЭБ, первыми принимают
на себя удар во время искусственного кровообращения (системный воспалительный ответ, нейтрофильная инфильтрация) [45, 127, 195]. Кроме всего перечисленного, многочисленные находки последнего десятилетия позволили доказать, что
глиальные клетки не только обеспечивают структурную поддержку и трофику
нейронов, но и интенсивно взаимодействую с ними. Астроциты способны регистрировать изменение активности нейронов [48], выполняют широкий спектр адаптивных функций [297], помощь при восстановление повреждений [258]. Это свидетельствует о том, что связь между клетками глии и нейронами играет фундаментальную роль в работе всей нервной системы.
76
Таким образом, реакция астроцитов, видимо, является не только более выраженной, но и длительной, поскольку постгипоксические репаративные процессы,
связанные с ликвидацией лишней жидкости из паренхимы мозга и восстановлением целостности ГЭБ, протекают длительно и зависимы от многих факторов. Вероятно, отсутствием у пропофола нейропротекторных свойств, объясняется более
длительное повышение концентрации S100B в группе ТВА. У подгруппе больных
с эпизодами ЦД в группе ИППА эпизоды снижения церебральной сатурации вызывали менее выраженное повреждение нейронов возможно вследствие реализации
процесса анестетического прекондиционирования.
Для иллюстрации положений, обсуждаемых в диссертации, приводим следующие клинические примеры:
Клинический пример №1.Больной, Бухтияров Н.И., 71г. Анестезия: на основе
пропофола и фентанила (ТВА).
Диагноз. Основное заболевание: ИБС. Стенокардия напряжения 3 ФК, ПИКС
(2005, 2010). Нарушение ритма: желудочковые экстрасистолы. Фоновое заболевание: ГБ 3ст, риск 4. Сопутствующее заболевание: ДГПЖ, Гастродуоденит, Варикозное расширение вен нижних конечностей.
По шкале MMSE при оценке дооперационного когнитивного уровня, больной набрал 26 баллов. Выполнена операция: АКШ, МКШ в условиях ИК. Длительность операции: 205 мин, длительность ИК: 60 мин, длительность ишемии миокарда - 35 мин. Показатели церебральной сатурации: исход -83%, во время ИК – 53%
(снижение на 34%), конец операции – 55%. Восстановление сердечной деятельности: фибрилляция желудочков, восстановление синусового ритма после проведения ЭИТ. Кровопотеря в послеоперационном периоде – 200 мл. Длительность ИВЛ
- 605 мин. В раннем послеоперационном периоде (в 1-е сутки) развился ПОД, по
шкале MMSE суммарный клинический балл = 16 баллов. В данном клиническом
случае когнитивные нарушения были представлены в нарушении ориентировки во
времени и месте, снижение памяти и концентрации внимания (смешанный тип
ПД). Динамика белка S100B: исход 0,1 мкг/л, сведение грудины – 0,916 мкг/л, конец операции – 0,6 мкг/л, через 24 ч -0,446 мкг/л, через 48 ч – 0,117 мкг/л. После-
77
операционный делирий купировался на третьи сутки. Длительность пребывания в
отделении реанимации четверо суток.
Данный пример подтверждает тезис о том, что ТВА на основе пропофола и
фентанила не защищает нейроны ЦНС от повреждения в результате воздействия
интраоперационной церебральной гипоксемии: к концу первых суток уровень белка S100В повышается в 4,5 раза и развивается послеоперационный делирий.
Клинический пример №2.
Больной, Миронов В.А., 58л. Анестезия: на основе севофлурана и фентанила
(ИИПА).
Диагноз: основное заболевание: ИБС. Стенокардия напряжения 3 ФК,
ПИКС(2010). Фоновое заболевание: ГБ 3ст, риск 4. Сопутствующее заболевание:
Хронический гастрит.
За сутки до оперативного вмешательства было проведено нейропсихологическое тестирование, больной набрал 28 баллов. Операция: АКШ-2, МКШ в условиях
ИК. Длительность операции - 205 мин, длительность ИК - 78 мин, длительность
ишемии миокарда - 33 мин. Показатели церебральной оксигенации: исход – 82%,
во время ИК – 57% (снижение ЦО на 31%), конец операции – 72%. Восстановление
сердечной деятельности самостоятельное, ритм синусовый. Кровопотеря в послеоперационном периоде 300 мл. Длительность ИВЛ - 430 минут. Ранний послеоперационный период прошел без особенностей. Тестирование с целью оценки когнитивного статуса было проведено в общей палате, на 2-е сутки послеоперационного
периода после перевода больного из отделения реанимации. Суммарный клинический бал по шкале MMSE = 26 баллов. Динамика белка S100B: исход 0,127 мкг/л,
сведение грудины – 2,39 мкг/л, конец операции – 0,87 мкг/л, через 24 ч -0,1 мкг/л,
через 48 ч – 0,09 мкг/л.
Данный пример хорошо иллюстрирует типичное течение ИИПА на основе
севофлурана и фентанила. Не смотря на сравнимую со случаем (№1) церебральную
гипоксемию, отсутствует послеоперационное повышение уровня белка S100В. Послеоперационный делирий отсутствует, таким образом, севофлуран действительно
предупреждает повреждающее действие церебральной гипоксемии на ЦНС.
78
Клинический пример №3.
Больной, Фоломкин В.В., 59 г. Анестезия: на основе севофлурана и фентанила (ИИПА).
Диагноз. Основное заболевание: ИБС. Стенокардия напряжения 3 ФК, ПИКС
(2006). Стеноз ствола ЛКА. Фоновое заболевание: ГБ 3ст, риск 4. Сопутствующее
заболевание: Хронический гастрит.
При оценке дооперационного когнитивного уровня, больной набрал 27 баллов. Операция: АКШ, МКШ в условиях ИК. Длительность операции - 190 мин,
длительность ИК - 70 мин, длительность ишемии миокарда - 47 мин. Показатели
церебральной сатурации: исход - 65%, во время ИК 54% (снижение на 27% от исходных значений), конец операции – 54%. Восстановление сердечной деятельности
самостоятельное, ритм синусовый. Кровопотеря в послеоперационном периоде 600
мл. Длительность ИВЛ - 730 мин. Больной был экстубирован через 8 ч после окончания операции, это было связано с активным поступлением геморрагического отделяемого по дренажам в первые часы послеоперационного периода. После экстубации больной был в ясном сознании, адекватен, ориентирован во времени, месте и
пространстве. Жалоб активно не предъявлял. Спустя 4 ч после экстубации больной
стал агрессивным, дезориентированным во времени и пространстве. Состояние
больного потребовало проведения антипсихотической терапии (галоперидол в дозе
4 мг), больной был фиксирован. В данном клиническом случае когнитивный дефицит был представлен в виде нарушения ориентировки во времени и месте, в собственной личности, нарушениями памяти, внимания. Гиперактивная форма послеоперационного делирия. По шкале MMSE суммарный клинический балл = 10. Послеоперационный делирий купировался на третьи сутки. Длительность пребывания
в отделение реанимации четверо суток. Динамика белка S100B: исход 0,05 мкг/л,
сведение грудины – 1,5 мкг/л, конец операции – 1,08 мкг/л. через 24 ч -0,14 мкг/л,
через 48 ч – 0,11 мкг/л.
Данный пример иллюстрирует редкое исключение из правила: несмотря на
использование ИИПА и отсутствие подъема уровня белка S100В, послеоперационный делирий все-таки имел место. Возможно, в данном случае сказалась индиви-
79
дуальная нечувствительность к защитному эффекту севофлурана. Однако, если
принять во внимание отсутствие классической отрицательной динамики содержания белка S100В, можно думать об иной причине развития ПОД: не в результате
снижения церебральной сатурации во время ИК и/или же в совокупности причин
плюс эпизоды снижения церебральной сатурации, приводящие к развитию делирия
в послеоперационном периоде в обсуждаемом клиническом примере.
80
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Значительный прогресс в кардиохирургии и анестезиологии наряду с современным медицинским оснащением позволили выполнять сердечно-сосудистые
операции у наиболее тяжелых больных. Со второй половины XX века во всем мире
все ярче отмечаются значительные изменения в возрастной структуре населения с
тенденцией к увеличению в популяции лиц пожилого и старческого возраста. Вместе с тем становится более молодым контингент лиц, нуждающихся в реваскуляризации миокарда [225]. У больных кардиохирургического профиля, кроме сопутствующих соматических заболеваний, нередко встречаются фоновые эмоциональные и интеллектуальные отклонения [34, 193]. Причем, в силу особенностей обеспечения вмешательств на открытом сердце, в послеоперационном периоде существует угроза развития или прогрессирования ранее существовавших когнитивных
нарушений [34]. В ряде исследований показана связь послеоперационной когнитивной дисфункции с ростом количества осложнений раннего послеоперационного
периода и увеличением годовой летальности [124].
Отклонения в познавательной сфере в раннем послеоперационном периоде
являются до сих пор малоизученными, в том числе, и по причине сложности диагностики. В то же время именно от сохранности психических функций зачастую
зависит дальнейшая судьба больного и качество его жизни. В этой связи, а также
по причине увеличения материальных затрат на лечение, в последние десятилетия
особое внимание за рубежом уделяют психическому статусу больных после хирургических вмешательств [193]. Тем не менее, периоперационные когнитивные
нарушения у кардиохирургических больных, являясь широко распространенными,
очень часто остаются нераспознанными практикующими анестезиологамиреаниматологами.
Настоящая работа включает экспериментальную и клиническую части. Исследование было направлено на изучение предполагаемых нейропротекторных
свойств у ингаляционного анестетика севофлурана. С этой целью в период с 2011
81
по 2012 гг. в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научноисследовательский институт общей реаниматологии имени В.А. Неговского» Российской академии медицинских наук была выполнена данная диссертационная работа. Экспериментальная часть выполнена на 39 белых крысах самцах в весенний
период. Использовали модель временной остановки кровообращения в организме
путем пережатия сосудистого пучка сердца. Животные были разделены на 4 группы в зависимости от метода анестетической защиты и от того была применена модель остановки кровообращения или нет. Функциональное состояние реанимированных животных оценивали по времени восстановления эффективной сердечной
деятельности, самостоятельного дыхания, роговичного рефлекса, величине неврологического дефицита в баллах. Для исследования врожденных форм поведения
всех животных на 4-е сутки после оживления тестировали в приподнятом крестообразном лабиринте, позволяющем животному выбрать стратегию поведения.
Обращают на себя внимание различия в динамике неврологического восстановления и изменения в массе тела между сравниваемыми группами. Так, если
межгрупповые различия в неврологическом восстановлении нивелировались к 3-м
суткам после реанимации, то в прибавке массы тела лишь начинали проявляться.
Совокупность представленных выше результатов позволяет предположить, что вид
наркоза влияет не только на выраженность постреанимационных нарушений, но и
на динамику постреанимационных процессов.
Как напрямую не относящийся к теме настоящего исследования, описан, тем
не менее, интересный факт отсутствия анксиолитического эффекта у севофлурана.
Тем не менее, это никак не повлияло на вывод о возможности инициации севофлураном процессов ишемического прекондиционирования. Это подтверждается описанными ранее различиями в величинах и динамике неврологического восстановления и изменения в массе тела между сравниваемыми группами реанимированных
животных. Подтверждает данное заключение и результаты параллельно проводимых исследований активности ГСК-3b. Juhaszova M. с соавт. [157] показали, что
под воздействием севофлурана у животных после тотальной ишемии/реперфузии
82
анестетик инициирует закрытие неспецифической митохондриальной поры и защищает нейроны ЦНС крыс от ишемии/реперфузии.
Клиническая часть исследования проводилась в отделении анестезиологии и
реанимации для больных с сердечно-сосудистой патологией анестезиологореанимационного центра ГБУЗ г. Москвы «ГКБ им С.П.Боткина» ДЗ г. Москвы. В
исследование вошли 55 больных, которым выполнены различные операции на
сердце в условиях искусственного кровообращения. В зависимости от метода анестезии участники исследования были распределены на две группы методом «закрытых конвертов»: первая группа – больные, которым анестезию проводили на
основе севофлурана и фентанила (ИИПА), вторая – больные, которым анестезию
проводили на основе пропофола и фентанила (ТВА). После нейропсихологического тестирования по шкале MMSE была предпринята попытка выявить взаимосвязь
между методами анестетической защиты и развитием послеоперационного делирия, определить влияние выбора анестетика на показатели церебральной сатурации
во время искусственного кровообращения и изучить влияние эпизодов снижения
церебральной сатурации на частоту и выраженность делирия.
Кроме того, изучили динамику содержания в крови больных маркера нейронального повреждения белка S100B в зависимости от выбранного метода анестезии: ИИПА на основе севофлурана и ТВА на основе пропофола. Более детально
пытались изучить влияние эпизодов церебральной десатурации на динамику белка
S100B в крови.
В исследование мы не включили больных с признаками грубых интеллектуальных расстройств и исходным фоном, предрасполагающим к развитию послеоперационной когнитивной дисфункции. Критерии исключения: инсульт, ранее 6
месяцев до выполнения настоящей операции; психические заболевания; стенозы
БЦА более 70%; ОИМ, нестабильная стенокардия; повышенный уровень маркеров
повреждения миокарда за 24 ч до оперативного вмешательства; использование
сульфонилмочевины, теофиллина или аллопуринола; СКБ по шкале MMSE менее
26 баллов; исходно низкие абсолютные значения церебральной оксигенации, 40% и
83
ниже. Из исследования были исключены больные с осложненным периоперационным периодом (кровотечение, инфекционные и респираторные осложнения).
Оценку когнитивного статуса проводили у больных, до операции (за 3-4 дня)
и на 2-е сутки после операции. Данные, получены совместно с аспирантом Шрадер
Н.И. (кафедре неврологии ГОУ ДПО «РМА ПДО Россздрава»). Комплексное обследование включало нейропсихологическое тестирование. Применяли Краткую
шкалу исследования психического статуса - Mini-Mental State Examination (MMSE),
согласно которой уровень умственных возможностей больного характеризуется
суммарным клиническим баллом. Опросник, применяемый при проведение теста
MMSE, включает тесты, оценивающие функции ориентации, запоминания, внимание и счет, речь, конструктивный праксис.
Результаты экспериментальной части работы продемонстрировали, что метод
анестезии на основе севофлурана снижает выраженность постреанимационных
нарушений, возможно, это связано с инициацией севофлураном процессов ишемического прекондиционирования. Результаты клинического исследования показали,
что метод анестезии у больных, оперированных на сердце в условиях ИК, влияет
на динамику уровня белка S100В в 1-2-е сутки послеоперационного периода: отмечается более быстрая нормализация концентрации белка S100B в группе ИИПА по
сравнению с группой ТВА.
Можно предположить, что проведение анестетического прекондиционирования до начала ИК запускает эндогенные механизмы защиты клеток от повреждения. Как известно этот процесс имеет два временных окна, в течение которых
можно наблюдать ишемическую толерантность. Ранняя толерантность наблюдается примерно через 15-120 мин после стимуляции (классическое ишемическое прекондиционирование). Отсроченное ишемическое прекондиционирование наступает
после латентного периода составляющего от 24 до 72 ч. Не исключено, что во время индукции и перед началом ИК, повышая фракцию севофлурана во вдыхаемой
смеси до 2 МАК мы запускаем защитные механизмы анестетического прекондиционирования и клетки, находясь в состоянии «ишемической толерантности», менее
подвержены повреждающему действию гипоксии-ишемии. Возможно, этим объяс-
84
няется и более быстрое снижение концентрации белка в группе ИИПА до нормальных значений.
Наше предположение, что ингаляционные анестетики оказывают нейропротективный эффект, подтверждается более ранними результатами исследования,
проведенного Kanbak M. и соавт. (2004). В более позднем исследовании Kanbak
M. и соавт. (2007) продемонстрировано, что ингаляционные анестетики уменьшают плазменную концентрацию белка S100B и улучшают нейропсихологическое состояние у больных после операции [160].
Исследование частоты и выраженности ПОД показало, что данное осложнение развивается в сравниваемых группах с одинаковой частотой, но у больных
в группе ИИПА снижение когнитивного дефицита было выражено в меньшей
степени. Одной из возможных причин повреждения мозга во время ИК являются
наблюдаемые у части больных эпизоды ЦД. Поэтому нами было проведено исследование влияния эпизодов снижения церебральной сатурации на показатели
повреждения ЦНС. Установлено, что метод анестезии не влияет на частоту развития эпизодов ЦД. Вместе с тем, у больных с эпизодами ЦД в группе ИИПА степень ухудшения когнитивных функций была менее выражена, чем у больных с
эпизодами ЦД в группе ТВА. Проведенное исследование показало также, что развитие ПОД может быть обусловлено рядом других причин, приводящих к повреждению ЦНС [69, 76, 167], однако критерии включения/исключения, использованные в настоящей работе, позволили, насколько это, возможно, исключить их
влияние, сосредоточившись на главном изучаемом факторе – церебральной гипоксемии. Таким образом, севофлуран «смягчает» или предупреждает негативное
влияние гипоксии на ЦНС (нет роста содержания белка S100В, меньше степень
выраженности послеоперационного делирия у больных с эпизодами церебральной
десатурации, меньшая доза галоперидола и длительность пребывания в отделении
реанимации).
В результате проведенных исследований возникла гипотеза о следующей
последовательности событий, инициирующих развитие послеоперационного делирия: церебральная гипоксемия, которая развивается вследствие воздействия по-
85
вреждающих факторов ИК (гипоперфузия, непульсирующий кровоток, микроэмболия, системный воспалительный ответ), приводит к отеку головного мозга.
Отек мозга усугубляет ишемию, оказывая патологическое воздействие на ЦНС,
приводя к диффузному повреждению нейронов и клеток глии, которые реагируют
повышением синтеза белка S100B. Также ИК приводит к повышению проницаемости гематоэнцефалического барьера. Данное явление отражается в увеличении
концентрации белка S100B в крови во время, после окончания ИК и в раннем послеоперационном периоде. Белок S100B, как было сказано выше, в зависимости
от его концентрации в крови может оказывать как нейропротекторное (способствует восстановлению поврежденных нейронов, оказывает трофическое влияние
как на развитие, так и на регенерацию нейронов), так и нейротоксическое воздействие на клетки головного мозга (приводит к некрозу нейронов и запускает
апоптоз). Диффузное повреждение нервной ткани клинически проявляется в развитии послеоперационного делирия в раннем послеоперационном периоде и, возможно, сохранением когнитивной дисфункции в дальнейшем.
Конечно, строить гипотезу на основании изучения течения периоперационного периода у ограниченного контингента больных (50 человек) рискованно, но
и не упомянуть о возникшем предположении мы посчитали некорректным. Поэтому требуются дальнейшие исследования для подтверждения или опровержения высказанной гипотезы.
86
ВЫВОДЫ
1.
Анестетическое прекондиционирование севофлураном снижает сте-
пень неврологического дефицита у крыс после десятиминутной клинической
смерти на 4,5 балла (p<0,05) через 24 ч и на 1,6 балла (p<0,05) через 48 ч, в сравнении с животными, у которых аналогичный эксперимент проводили на фоне
введения хлоралгидрата.
2.
Ингаляционная индукция и поддержание анестезии севофлураном у
кардиохирургических больных в сравнении с анестезией на основе пропофола
уменьшает выраженность послеоперационного делирия на 2,6 балла (p<0,05) по
шкале MMSE и снижает содержание в крови маркера повреждения головного
мозга белка S100В в 2,46 раза (p<0,05) через 24 ч после операции и в 1,9 раза
(p<0,05) через 48 ч.
3.
У кардиохирургических больных, перенесших эпизоды церебральной
десатурации со снижением насыщения гемоглобина кислородом в ткани мозга
более чем на 25% от исходного уровня, ингаляционная индукция и поддержание
анестезии севофлураном в сравнении с пропофоловой анестезией уменьшает выраженность послеоперационного делирия на 4 балла (p<0,05) по шкале MMSE,
снижает содержание в крови белка S100B в 2,5 раза (p<0,05) через 24 ч после операции и в 1,8 раза (p<0,05) через 48 ч.
4.
Модифицированная методика анестезиологического обеспечения на
основе ингаляционной индукции и поддержания анестезии севофлураном с инсуффляцией анестетика в импульсном режиме обеспечивает реализацию эффекта
анестетического прекондиционирования центральной нервной системы при кардиохирургических операциях с искусственным кровообращением, о чем свидетельствует, меньшая степень повреждения головного мозга, в том числе у больных, перенесших эпизоды церебральной десатурации.
5.
Модифицированная методика анестезиологического обеспечения на
основе ингаляционной индукции и поддержания анестезии севофлураном с инсуффляцией анестетика в импульсном режиме улучшает результаты лечения
87
больных оперированных на сердце в условиях искусственного кровообращения,
что отражается в уменьшении выраженности послеоперационного делирия,
меньшей дозе галоперидола в 2 раза (p<0,05) и в уменьшении длительности пребывания в отделении реанимации в 1,25 раза (p<0,05).
88
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Метод остановки кровообращения в организме экспериментальных животных с последующей реанимацией для оценки влияния различных препаратов
на скорость восстановления неврологического статуса и основных жизненных
функций может быть использован в лабораторных исследованиях сходной
направленности.
2. Рекомендуется проводить измерение белка S100B интраоперационно и в
раннем послеоперационном периоде для прогнозирования развития послеоперационного делирия.
3. Во время кардиохирургических операций с искусственным кровообращением необходимо проводить мониторинг церебральной сатурации с целью ранней
коррекции эпизодов церебральной десатурации и профилактики послеоперационного делирия.
4. Рекомендовано использовать метод ингаляционной индукции и поддержания анестезии с импульсным режимом подачи севофлурана у пациентов, оперируемых на сердце в условиях искусственного кровообращения с целью снижения выраженности послеоперационного делирия.
89
ПЕРЕЧЕНЬ ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ
АД
артериальное давление;
АДср
среднее артериальное давление;
АКШ
аортокоронарное шунтирование;
АТФ
аденозина трифосфат;
АФК
активные формы кислорода;
БЦА
брахицефальные артерии;
ВАБК
внутриаортальная баллонная контрпульсация;
ВМФ
высшие мозговые функции;
ГЭБ
гематоэнцефалический барьер;
ГМ
головной мозг;
ГОМК
натрия оксибутират;
ИБС
ишемическая болезнь сердца;
ИВЛ
искусственная вентиляция легких;
ИИПА
ингаляционная индукция и поддержание
анестезии;
ИК
искусственное кровообращение;
КЩС
кислотно-щелочное состояние;
МАК
минимальная альвеолярная концентрация;
МГУ
Московский Государственный университет
им М.В.Ломоносова
МКБ-10
Международная классификация болезней;
НДА
наркозно-дыхательный аппарат;
НО
неврологические осложнения;
ОРИТ
отделение реанимации и интенсивной
терапии;
ОССН
острая сердечно-сосудистая недостаточность;
ПОД
послеоперационный делирий;
ПОКН
послеоперационные когнитивные нарушения;
90
СВО
системный воспалительный ответ;
СКБ
суммарный клинический бал;
ТВА
тотальная внутривенная анестезия;
ТИА
транзиторная ишемическая атака;
УЗДГ
ультразвуковая доплерография;
УЗДС
ультразвуковое доплеровское сканирование;
ФВ
фракция выброса;
ФК
функциональный класс;
ЦД
церебральная десатурация;
ЦНС
центральная нервная система;
ЦО
церебральная оксиметрия;
ЦОГ
циклооксигеназа;
ЦС
церебральная сатурация
ЧСС
частота сердечных сокращений;
ЭКГ
электрокардиография;
ЭКС
электрокардиостимулятор;
ЭХО-КГ
эхокардиография;
BIS
Bispectral index; биспектральный индекс;
CAM-IСU
Confusion Assessment Method for ICU;
DSM IV –TR
Diagnostic and Statistical Manual of Mental
Disorders;
ETanesth
End tidalконцентрация ингаляционного
анестетика в выдыхаемой смеси;
ETCO2
End tidal концентрация углекислого газа в
выдыхаемой газовой смеси;
Euroscore
European System for Cardiac
Operative Risk Evaluation,шкала риска
кардиохирургических вмешательств;
Fianest
Fraction of the inspiratory anesthetic, фракция
91
ингаляционного анестетика во вдыхаемой
смеси;
FiO2
Fraction of the inspiratory O2, фракция
кислорода во вдыхаемой газовой смеси;
ICDSC
Intensive Care Delirium Screening Checklist,
шкала для выявления делирия в ОРИТ;
MMSE
Mini Mental State Examination, Краткая шкала
оценки неврологического статуса;
NCGC
National Clinic Guideline Centre;национальное
клиническое руководство;
RASS
Richmond Agitation-Sedation Scale,шкала
ажитации Ричмонда;
rCP
Regional cerebral perfusion, региональная
церебральная перфузия;
rSO2
Regional cerebral oxygen
saturation,церебральная сатурация;
Sp02
Peripheral oxygen saturation, периферическая
сатурация;
S100 B
белок S 100В;
SkQ
Sk-Скулачев – ион, Q-хинон;
92
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1.
Белобородова Н.В. Диагностическая значимость белка S100B при
критических состояниях / Белобородова Н.В. Дмитриев И.Б., Чернявская Е.А.
//Общая реаниматология. 2011.-VII.- № 6.- С. - 72-76.
2.
Бокерия Л.А. Хирургическое лечение больных ишемической бо-
лезнью сердца с поражением брахицефальных артерий / Л.А. Бокерия, В.А.
Бухарин, В.С. Работников, М.Д. Алшибая. - М: Изд-во НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 1999. 194 с.
3.
Бокерия Л.А. Здоровье населения Российской Федерации и хи-
рургическое лечение болезней сердца и сосудов в 1999 году / Л.А. Бокерия,
Р.Г. Гудкова. - М.: Изд-во НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2000. 54 с.
4.
Гусев Е.И. Ишемия головного мозга / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова.
М.:Медицина, 2001. 328 с.
5.
Ефимова Н.Ю. Профилактика нарушений мозговой перфузии и
нейрокогнитивной дисфункции у больных ишемической болезнью сердца,
перенесших аортокоронарное шунтирование / Ефимова Н.Ю., Чернов В.И.,
Ефимова И.Ю. и др. // Патология кровообращения и кардиохирургия. -2002.№ 3.- С.-17-21.
6.
Замятин М.Н. Современная практическая анестезиология в во-
просах и ответа /Замятин М.Н., Лазарев В.В., Лихванцева В.В., Овезов А.М.,
Теплых Б.А.// Москва. – 2012.
7.
Заржецкий Ю.В. Влияние севофлурана на функциональное вос-
становление животных, перенесших системную остановку кровообращения /
Заржецкий Ю.В., Борисов К.Ю., Гребенчиков О.А., Шайбакова В.Л., Левиков
Д.И., Лихванцев В.В. // Общая реаниматология. 2012.- VIII.- №2.- С.15-18.
8.
Ингаляционная индукция и поддержание анестезии / под ред.
профессора Лихванцева В.В. - М.: ООО «Издательство Медицинское информационное агентство», 2013. - 320 с.
93
9.
Качество жизни: методологические проблемы и перспективы ис-
следования. Психические расстройства и сердечно-сосудистая патология:
сборник статей / А.Б. Смулевич, А.Л. Сыркина.- М.:Либрис,1994.- С. 166-180.
10.
Козлов И.А. Психоэмоциональное состояние и качество после-
операционного периода при различном темпе активизации кардиохирургических больных / Козлов И.А., Хотеев А.Ж., Виткалова Т.А. // Грудная и
сердечно-сосудистая хирургия. - 2002. - №6 - С.22-26.
11.
Корпачев В.Г.. Моделирование клинической смерти и постре-
анимационной болезни у крыс / В.Г. Корпачев, С.П. Лысенков, Л.З. Тель //
Патол.физиол. и эксперим. Терапия. 1982.- 3 – 78-80.
12.
Левиков Д.И. Биомаркеры повреждения нервной ткани при кар-
диохирургических операциях / Левиков Д.И. Борисов К.Ю., Шрадер Н.И. //
Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2013.- X. - №1. - С. 38-47.
13.
Левин О.С. Алгоритмы диагностики и лечения деменции / О.С.
Левин. - М.: МЕД пресс-информ, 2011. - 192 с.
14.
Лысенков С.П. Клиника, патогенез и лечение неотложных со-
стояний / Лысенков С.П., Корпачев В.Г., Тель Л.З.-Новосибирск. 1982–8-13.
15.
Мозалев А.С. Мозговой кровоток и когнитивные расстройства
при операциях на сердце: автореф. дис…. канд. мед. наук: 14.01.20/ Мозалев
В.В. М., 2009. - 24 с.
16.
Мозалев А.С. Профилактика нейропсихологических расстройств
у кардиохирургических больных / Мозалев А.С., Шахмаева с.В., Корниенко
А.Н.//Тезисы Х ежегодной сессии научного центра сердечно-сосудистой
хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН с всероссийской конференцией молодых
ученых. Бюллетень НЦССХ имА.Н.Бакулева РАМН.2006.-Том7.-№3. С.285.
17.
Мороз В.В. Реаниматология – настоящее и будущее / Мороз
В.В. // Общая реаниматология. 2005. - 1. - №1.- С. 6-8.
18.
Мороз В.В. Проблема повреждения головного мозга при кар-
диохирургических вмешательствах в условиях искусственного кровообра-
94
щения / Мороз В.В., Корниенко А.Н., Мозалев А.С., Парфенюк А.В., Шахмаева С.В. // Общая реаниматология. 2008. - IV. - №4. - С.16-20.
19.
Практическое руководство по анестезиологии: 2-е издание, пере-
раб. и доп. / под редакцией Лихванцева В.В.. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2011. - 552с.
20.
Лихванцев В.В. Ишемическое и фармакологическое прекондици-
онирование / Лихванцев В.В., Мороз В.В., Гребенчиков О.А., Гороховатский
Ю.И., Заржецкий Ю.В., Тимошин С.С., Левиков Д.И., Шайбакова В.Л. // Общая реаниматология. 2011. - VII.- № 6. - С. 59-65.
21.
Лихванцев В.В. Ишемическое и фармакологическое прекондици-
онирование / Лихванцев В.В., Мороз В.В., Гребенчиков О.А., Гороховатский
Ю.И., Заржецкий Ю.В., Тимошин С.С., Левиков Д.И., Шайбакова В.Л // Общая реаниматология. 2012. - VIII.- № 1.- С. 61-66.
22.
Лихванцев В.В. Анестетическое прекондиционирование миокар-
да в некардиальной хирургии / Лихванцев В.В., Тимошин С.С. и соавт. //
Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2011. - VIII. - № 6. - С. 4-10.
23.
МКБ-10: Международная статистическая классификация болез-
ней. 10 пересмотр. Медицина, 2003.
24.
Миербеков Е.М. Проблема безопасности головного мозга при
кардиохирургических вмешательствах в условиях искусственного кровообращения / Миербеков Е.М., Флеров Е.Ф. // Анестезиология и реаниматология. 1997. - № 5. - C. 4 - 19.
25.
Мэш Э. Детская патопсихология. Нарушения психики ребенка /
Мэш Э., Вольф Д. // Пер. с англ. СПб.: Прайм-Еврознак, 2003. - 384 с.
26.
Никифоров Ю.В. ЦО для прогнозирования дисфункции у кардио-
хирургических больных / Никифоров Ю.В., Клыпа Т.В., Шепелюк А.Н. //
Общая реаниматология. 2001.- №1. - С. 48-54.
27.
Осипов В.П. Основы искусственного кровообращения / Осипов
В.П. // М.: Медицина, 1976. - 377 с.
95
28.
Осипов В.П. Искусственное кровообращение: прошлое и настоя-
щее / Осипов В.П., Лурье Г.О., Дементьева И.И., Ходас М.Я., Локшин Л.С. //
Анналы НЦХ РАМН 1992. - 1. - С. 13-79.
29.
Островская Р.У. Эволюционные проблемы нейропротекции /
Островская Р.У // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2003.-N
2.-С.32-37.
30.
Пичугин В.В. СОВРЕМЕННАЯ ИНГАЛЯЦИОННАЯ АНЕСТЕ-
ЗИЯ ПРИ ОПЕРАЦИЯХ С ИСКУССТВЕННЫМ КРОВООБРАЩЕНИЕМ /
Пичугин В.В., Лекванти Ритту, Елдырев А.Ю., Бобер В.М., Мельников Н.Ю.
// Материалы III Международной научно-практической конференции "Высокие технологии в медицине". 2010 – 1 (2). 118-121.
31.
Попугаев К.А. Делирий в реаниматологической практике. Обзор
литературы [Электронный ресурс] / Попугаев К.А., Савин И.А., Лубнин
А.Ю., Горячев А.С., Соколова Е.Ю., Зайцев О.С. Сайт отделения реанимации
НИИ им Н.Н. Бурденко = NSICU.RU neurosurgical intensive care unit.
32.
Постнов В.Г. В.В. Неврология в кардиохирургии: руководство
для врачей / В.Г. Постнов, А.М. Караськов, В.В. Ломиворотов. - Новосибирск: Сибрегион инфо., 2007. - 255 с.
33.
Светлова Н.Ю. Сравнительная характеристика методов защиты
мозга при хирургической коррекции патологии коронарных артерий : дис. ...
канд. мед. наук : 14.00.37 / Светлова Наталия Юрьевна.- М., 2005. - С. 139.
34.
Смулевич А.Б. Депрессии при соматических и психических забо-
леваниях / А.Б. Смулевич. - М.: Медицинское информационное агентство,
2003. - 432 с.
35.
Смулевич А.Б. Психокардиология / А.Б.Смулевич, А.Л. Сыркин,
М.Ю. Дробижев, С.В. Иванов. - М.: «Медицинское информационное
агентство», 2005. - С. 784.
36.
Шепелюк А.Н. Церебральная оксиметрия в кардиохирургии /
Шепелюк А.Н., Клыпа Т.В., Никифоров Ю.В. // Общая реаниматология.
2012. - VIII. - №2. - С. 67-73.
96
37.
Aberg T. Signs of brain cell injury during open-heart operations: past
and present / Aberg T.//Annals of Thoracic Surgery. 1995.-Vol. 59.-P 1312-1315.
38.
H. Abildstrom Cerebral blood flow and cognitive dysfunction after
coronary surgery / H. Abildstrom, S. Yndgaard, L. Rasmussen. // Annals of Thoracic Surgery. 2002. - Vol. 73. - P. 1174 -1178.
39.
Adami C. S100B Expression in and effects on microglia / Adami C.,
Sorci G., Blasi E. et al. // Glia. 2001. - Vol. 33. - P. 131-142.
40.
Albers G.W. Potential therapeutic uses of N-methyl-D-aspartate an-
tagonists in cerebral ischemia / Albers, G.W. // Clin. Neuropharmacol. 1990. - Vol.
13, - P. 177-197.
41.
Ali M. S. Serum S100 protein as a marker of cerebral damage during
cardiac surgery / Ali M. S., Harmer M., Vaughan R. // Br. J. Anaesth. 2000. - Vol.
85. - P. 287-298.
42.
Almassi G. H. Stroke in cardiac surgical patients: determinants and
outcome / Almassi G. H., Sommers Т., Moritz T. E., Shroyer A. L., London M. J.
// Annals of Thoracic Surgery. 1999; - Vol. 68. - P. 391-397.
43.
Amory D. Neuroprotection is associated with b-adrenergic receptor
antagonists during cardiac surgery: evidence from 2,575 patients / Amory D.,
Grigore A., Amory J., et al. // J Cardiothorac Vasc Anes. 2002. - Vol. 16(3). - P.
270-277.
44.
Anderson R.E. The effect of cardiotomy suction on the brain injury
marker S100beta after cardiopulmonary bypass / Anderson R.E., Hansson L.O.,
Liska J., Settergren G., Vaage J. // Ann Thorac Surg. 2000. - Vol. 69. - P. 847-50.
45.
Anderson R. Increased extracellular brain water after coronary artery
bypass grafting is avoided by off-pump surgery / Anderson R.E., Li T.Q., Hindmarsh T.// Journal of Cardiothoracic and Vascular Anaesthesia. 1999. - Vol. 13. P. 698-702.
46.
Antonenko, Y.N. Protective effects of mitochondria-targeted antioxi-
dant SkQ in aqueous and lipid membrane environments / Antonenko, Y.N.,
97
Roginsky, V.A., Pashkovskaya, A.A. et al. // J Membr. Biol. 2008. - Vol. 222. - P.
141-9.
47.
Aguero-Torres H. Institutionalization in the elderly: the role of chron-
ic diseases and dementia. Cross-sectional and longitudinal data from a populationbased study / Aguero-Torres H, von Strauss E, Viitanen M, et al. // J Clin Epidemiol. 2001. - Vol. 54. - P. 795–801.
48.
Araque A., Parpura V., Sanzgiri R.P. et al. Trends Neurosci. 1999.-
Vol. 22. - P. 208-215.
49.
Arrowsmith J.E. Neuroprotection of the brain during cardiopulmo-
nary bypass: a randomized trial of remacemide during coronary artery bypass in
171 patients / Arrowsmith J.E., Harrison M.J.G., Newman S.P. et al. // Stroke.
1998. - Vol. 29.- P. 2357- 2362.
50.
Arrowsmith J.E. Central nervous system complications of cardiac sur-
gery / Arrowsmith J.E., Grocott H.P., Reves J.G., Newman M.F. // British Journal
of Anaesthesia. 2000. - Vol. 84.- № 3. - P. 378-393.
51.
R. Ascione Predictors of stroke in the modern era of coronary artery
bypass grafting: a case control study / R. Ascione, B.C. Reeves, M.H. Chamberlain
// Annals of Thoracic Surgery 2002. - Vol. 74. - P. 474-480.
52.
R. Ascionea. Coronary artery bypasses grafting in patients over 70
years old: the influence of age and surgical technique on early and mid-term clinical outcomes / R. Ascionea. // European Journal of Cardiothoracic Surgery. 2002.Vol. 22 (1). - P. 124-128.
53.
Asher P. Electrophysiological studies on NMDA receptors / Asher P.
and Nowak L. // Trends in Neurosci. 1987. - Vol. 10. - P. 284-288.
54.
Babin-Ebell J. Serum S100B levels in patients after cardiac surgery:
possible sources of contamination / Babin-Ebell J, Roth P, et al. // Thorac Cardiovasc Surg. 2007. - Vol. 55. - P. 168–72.
55.
Bakeeva, L.E. Mitochondria-targeted plastoquinone derivatives as
tools to interrupt execution of the aging program. 2. Treatment of some ROS- and
age-related diseases (heart arrhythmia, heart infarctions, kidney ischemia, and
98
stroke / Bakeeva, L.E., Barskov, I.V., Egorov, M.V. et al. // Biochemistry (Mosc).
2008. - Vol. 73. -P. 1288-99.
56.
Baker R.A. Preoperative depression and mortality in coronary artery
bypass surgery: Preliminary findings / Baker R.A., Andrew M.J., Schrader G.,
Knight J.L. // Austral New Zealand J. Surgery. 2001. - Vol. 71.- № 3. - P. 139-142.
57.
Baker W.L. Post-cardiothoracic surgery atrial fibrillation: a review of
preventive strategies / Baker W.L., White C.M. // Ann Pharmacother. 2007. - Vol.
4. - P. 487-598.
58.
Barr J. Optimal intravenous dosing strategies for sedatives and anal-
gesics in the intensive care unit / Barr J., Donner A. // Crit Care Clin 1995. – 11. C. 827–847.
59.
Barger S.W. Mattson M.P. S100β protects hippocampal neurons from
damage induced by glucose deprivation / Barger S.W., Van Eldik L.J. // Brain Res.
1995. - V. 677. - P. 167-170.
60.
Basile A.M. S-100 protein and neuron-specific enolase as markers of
subclinical cerebral damage after cardiac surgery: preliminary observation of a 6month follow-up study / Basile A.M., Fusi C., Conti A.A. et al. // Eur. Neurol.
2001. - V. 45. - P. 151-159.
61.
Beaudeuxet J. Influence of Hemolysis on the Measurement of S-100;
Protein and Neuron-specific Enolase Plasma Concentrations during Coronary Artery Bypass Grafting / Beaudeuxet J., Leger Ph., Dequen L. // Clinical Chemistry.
2000. - Vol. 46 (7). - P. 989-990.
62.
Benquet P. Transient brain ischemia: NMDA receptor modulation and
delayed neuronal death / Benquet P., Gee C.E., Gerber U. // Med Sci (Paris). 2008.
- Vol. 4. - P. 185-190.
63.
Bernstein G.M. Adverse surgical outcomes among patients with cog-
nitive impairments / Bernstein G.M., Offenbartl S.K. // American Surgeon. 1991. Vol. 57. - P. 682-690.
99
64.
Bergeron N. Intensive Care Delirium Screening Checklist: evaluation
of a new screening tool / Bergeron N., Dubois M.J., Dumont M., Dial S., Skrobik
Y. // Intensive Care Med. 2001. - Vol. 27. - P. 859–864.
65.
Bhudia S.K. Magnesium as a neuroprotectant in cardiac surgery: a
randomized clinical trial / Bhudia S.K., Cosgrove D.M., Naugle R.I., et al // J
Thorac Cardiovasc Surg. 2006. - Vol. 131. - P. 853-861.
66.
Bielenberg G.W. Effects of nimodipine on infarct size and cerebral ac-
idosis after middle cerebral artery occlusion in the rat / Bielenberg G.W., Burniol
M., Rosen R. et al // Stroke. 1990. - Vol. 21. - № 12. - P. IV90-IV92.
67.
Blomberg M. Increasing cerebrospinal fluid tau levels in a subgroup
of Alzheimer patients with apolipoprotein E allele epsilon 4 during 14 months follow-up / Blomberg M., Jensen M., Basun H. et al. // Neuroscience Letters. 1996. Vol. 214. - P. 163-166.
68.
Bonser R.S. Brain Protection in Cardiac Surgery / Bonser R.S., Do-
menico Pagano, et al. // Springer-Verlag London Limited, 2011. - P. - 45-55.
69.
Borger M. A. Stroke during coronary bypass surgery: principal role of
cerebral macroemboli / Borger M. A., Ivanov J., Weisel R. D., Rao V., Peniston С.
M.// European Journal of Cardiothoracic Surgery. 2001. - Vol. 19. - P. 627-632.
70.
Borger M. A. Neuropsychological impairment after coronary bypass
surgery: Effect of gaseous microembol during perfusionist interventions / Borger
M. A, Peniston С M., Weisel R. D., Vasiliou M., Green R. E. // Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. 2001. - Vol. 121. - P. 743-749.
71.
Bоttiger B.W. Astroglial protein S-100 is an early and sensitive mark-
er of hypoxic brain damage and outcome after cardiac arrest in humans / Bоttiger
B.W., Mobes S., Glatzer R. et al.// Circulation. 2001. - V. 103. - P. 2694-2698.
72.
B.W. Bouml Astroglial Protein S-100 Is an Early and Sensitive Mark-
er of Hypoxic Brain Damage and Outcome After Cardiac Arrest in Humans / B.W.
Bouml; S. Mouml; R. Glauml et al.// Circulation. 2001, - Vol. 103. - P. 2694-2698.
73.
Brain Protection in Cardiac Surgery. Robert S. Bonser, Domenico Pa-
gano, Axel Haverich: Springer, 2012.
100
74.
Brayne C. Apolipoprotein E genotype in the prediction of cognitive
decline and dementia in a prospectively studied elderly population / Brayne C.,
Harrington C.R., Wischik C.M. et al. // Dementia. 1996. - Vol. 7. - P. 169-174.
75.
Brown, W.R.. Longer Duration of Cardiopulmonary Bypass Is Asso-
ciated With Greater Numbers of Cerebral Microemboli / Brown, W.R., Moody,
D.M., Challa et al. // Stroke. 2001. - Vol. 31. - P. 707-713.
76.
Bull D.A. Risk factors for stroke in patients undergoing coronary ar-
tery bypass grafting / Bull D.A., Neumayer L.A., Hunter G.C. et al. // Cardiovascular Surg. 1993. - 1(2). - 182-185.
77.
Cakir Z. S-100beta and neuronspecific enolase levels in carbon mon-
oxide-related brain injury / Cakir Z., Aslan S., et al. // Am J Emerg Med. 2010. Vol. 28.- C. 61–67.
78.
Carroll, J.E. Nuclear factor-kappa B activation during cerebral reper-
fusion: effect of attenuation with N-acetylcysteine treatment / Carroll, J.E., Howard, E.F., Hess D.C. et al. // Brain Res Mol Brain Res. 1998. - Vol. 56. - P. 186191.
79.
Casati A. Continuous monitoring of Cerebral Oxygen Saturation in
Elderly Patients Undergoing Major Abdominal surgery Minimizes Brain Exposure
to Potential Hypoxia / Casati A., Fanelli G. Pietropaoli P. et al. // Anesthesia and
Analgesia. 2005. - Vol. 101. - P. 740-747.
80.
Chan W.Y. Differential expression of S100proteins in the developing
human hippocampus and temporal cortex / Chan W.Y., Xia C.L., Dong D.C. et al.
// Microsc. Res. Tech. 2003. - V. 60. - P. 600-613.
81.
Cho H. Cerebral monitoring by oximetry and somatosensory evoked
potentials (SSEP) during carotid endarterectomy / Cho H., Nemoto E.M., Yonas
H., Balzer J., Sclabassi R.J. // J. Neurosurgery. 1998. - Vol. 89. - P. 533-538.
82.
Collinsworth K.A. The clinical pharmacology of lidocaine as an anti-
arrhythmic drug / Collinsworth K.A., Kalman S.M., Harrison D.C. // Circulation.
1974. - Vol. 50. - P. 1217-1230.
101
83.
Candelario-Jalil, E. Post-ischaemic treatment with the cyclooxygen-
ase-2 inhibitor nimesulide reduces blood-brain barrier disruption and leukocyte infiltration following transient focal cerebral ischaemia in rats / Candelario-Jalil, E.,
Gonzalez-Falcon, A., Garcia-Cabrera, M., Leon, O.S., and Fiebich, B.L. // J Neurochem. 2007. - Vol. 100. - P. 1108-20.
84.
Chernov V. Short-term and long-term cognitive function and cerebral
perfusion in off-pump and on-pump coronary artery by133 pass patients / Chernov
V., Efimova N., Efimova I. et al. // European Journal of Cardio-thoracic Surgery.
2006. - Vol. 29. - P . 74-81.
85.
Clancy R.R., Mc.Gaurn S.A., Goin J.E., Hirtz D.G., Norwood W.I.,
Gaynor J.W., et al. Allopurinol neurocardiac protection trial in infants undergoing
heart surgery using deep hypothermic circulatory arrest / Clancy R.R., Mc.Gaurn
S.A., Goin J.E. et al. // Pediatrics. 2001. - Vol. 108. - P. 61-70.
86.
Cormack F. A meta-analysis of cognitive outcome following coronary
artery bypass graft surgery / Cormack F., Shipolini A., Awad W.I., Richardson C.,
McCormack D J , Colleoni L., Underwood M., Baldeweg T , Hogan A.M. // Neurosci Biobehav Rev. 2012. - Vol. 36(9). - P. 2118-29.
87.
Croughwell N.D. Warming during cardiopulmonary bypass is associ-
ated with jugular bulb desaturation / Croughwell N.D., Frasco P., Blumenthal J.A.
et al. // Ann. Thorac. Surg. 1992. - Vol. 53. - P. 827-832.
88.
Croughwell N.D. Jugular bulb saturation and cognitive dysfunction af-
ter cardiopulmonary bypass / Croughwell N.D., Newman M.F., Blumenthal J.A. et
al. // Annals of Thoracic Surgery. 1994. - Vol. 58. - P. 1702-1708.
89.
Dabrowski W. Do changes in S100beta protein correlate with serum
magnesium concentrations in patients undergoing
extracorporeal circulation /
Dabrowski W. // Magnes Res. 2007. - Vol. 20. - P.168-176.
90.
Dabrowski W. Volatile anaesthetics reduce serum S 100b concentra-
tions in patients undergoing elective cardiac surgery / Dabrowski W., Rzecki Z.,
Wosko J. et al. // Neonatology. 2011. - Vol. 100. - P. 265-270.
102
91.
De Hert S.G. Sevoflurane but not propofol preserves myocardial func-
tion in coronary surgery patients / De Hert S.G.; P.W.Broecke; E. Mertens; E.W. et
al.// Anesthesiology. 2002. - Vol. 97(1). - P. 42-9.
92.
De Hert S. G. Cardioprotective Properties of Sevoflurane in Patients
Undergoing Coronary Surgery with Cardiopulmonary Bypass Are Related to the
Modalities of Its Administration /De Hert S. G.; P.J Van der Linden; S. Cromheecke et al. // Anesthesiology. 2004. - Vol. 101(2). - P. 299-310.
93.
De Hert S.G. Cardioprotection with volatile anesthetics: mechanisms
and clinical implications / De Hert S.G., Turani F., Mathur S. Slowe D.F. //
Anesth. Analg. 2005. - Vol. 100 (6). - P. 1584-1593.
94.
DELIRIUM: diagnosis, prevention and management. NICE clinical
guideline. July 2010. - P.33.
95.
Diamond J.S. Transporters buffer synaptically released glutamate on a
submillisecond time scale / Diamond J.S., Jahr C.E. // J. Neurosci. 1997. - V. 17. P. 4672-4687.
96.
«Diagnostic and statistical manual of mental disorders, Fourth Edi-
tion, Text Revision: DSM-IV-TR». Washington, DC: American Psychiatric Publishing. 2000. – P.943.
97.
Dietrich W.D. Brain damage and temperature: cellular and molecular
mechanisms / Dietrich W.D., Busto R., Globus M.Y., Ginsberg M.D. // Adv. Neurol. 1996. - Vol. 71.- P.177-194.
98.
Dijkhuizen R.M. Dynamics of cerebral tissue injury and perfusion af-
ter temporary hypoxia ischemia in the rat: evidence for region-specific sensitivity
and delayed damage / Dijkhuizen R.M., Knollema S., van der Worp H.B. et al. //
Stroke. 1998. - Vol. 29. - P. 695-704.
99.
Dodds С. Allison J. Postoperative cognitive dysfunction in the elderly
surgical patient / Dodds С. // Brit. J. Anaesth. 1998. - Vol. 81. - P. 449-462.
100. Donato R. Functional roles of S100 proteins, calcium-binding proteins
of the EF-hand type / Donato R. // Biochimica et Biophysica Acta. 1999. - V.
1450. - P. 191-231.
103
101. Dougherty D. Neuroimaging and neurobiological models of depression / Dougherty D., Rauch S.L. // Harv. Rev. Psychiatry. 1997. - V. 5. - P. 138159.
102. Dubin W.R. Postcardiotomy delirium: a critical review / Dubin W.R.,
Field H.L, Gastfriend D.R. // Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery.
1979. - Vol. 77 - (4). - P. 586-94.
103. Dubois M.J. Delirium in an intensive care unit: a tudy of risk factors /
Dubois M.J., Bergeron N., Dumont M., et al. / Intensive Care Med. 2001. - Vol.
27. - P. 1297– 1304.
104. Duggleby W. Cognitive status and postoperative pain: older adults /
Duggleby W., Lander J. // Journal of Pain and Symptom Management. 1994. - Vol.
9. - P. 19-27.
105. Eckenhoff J.E. Assessment of cerebral effects of deliberate hypotension by psychological measurements / Eckenhoff J.E., Compton J.R., Larson A.,
Davies R.M. // Lancet. 1964. - Vol. 2. - P. 711-714.
106. Elgh E. Cognitive dysfunction, hippocampal atrophy and glucocorticoid feedback in Alzheimer’s disease / Elgh E., Lindqvist Astot A., Fagerlund M.
et al. // Biol. Psychiatry. 2006. - V. 59. - P. 155-161.
107. Einav S. Serum S100B levels after meningioma surgery: a comparison
of two laboratory assays / Einav S., Itshayek E., et al. // BMC Clin Pathol. 2008. Vol. 8 - P. 9.
108. Ely E.W. The impact of delirium in the intensive care unit on hospital
length of stay / Ely E.W., Gautam S., Margolin R., Francis J., et al. // Intensive
Care Med. 2001. - Vol. 27. - P. 1892–1900.
109. Ely E.W. Delirium in mechanically ventilated patients: validity and reliability of the confusion assessment method for the intensive care unit (CAMICU) / Ely E.W., Inouye S.K., Bernard G.R., et al. // JAMA. 2001. - Vol. 286. - P.
2703–2710.
110. Ely E.W. Evaluation of delirium in critically ill patients: validation of
the Confusion Assessment Method for the Intensive Care Unit (CAM-ICU) / Ely
104
E.W., Margolin R., Francis J., et al // Crit Care Med. 2001. - Vol. 29. - P.1370–
1379.
111. Ely E.W. Delirium as a predictor of mortality in mechanically ventilated patients in the intensive care unit / Ely E.W., Shintani A., Truman B., et al. //
JAMA. 2004. - Vol. 291. - P. 753– 1762.
112. D. T. Engelman. Incidence and predictors of TIAs and strokes following Coronary Artery Bypass Grafting: report and collective review / D. T. Engelman, L.Cohn. // Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. 2000. - Vol. 121.
- P. 743-749.
113. Ergin M.A. Surgical treatment of the dilated ascending aorta: when
and how / Ergin M.A., Spielvogel D., Apaydin A. et al. // Ann Thorac Surg. 1999.Vol. 67. - P. 1834-1839.
114. Esenther B.R. Sevoflurane Preconditioning Attenuates the Fall in
Adenosine Triphosphate levels, but does not alter the changes in sodium and potassium levels during hypoxia in rat hippocampal slice / Esenther B.R., Ge Z.,
Meng F., Cottrell J.E., Kass I.S. // Anesthesiology march 2013. - Vol. 119(1). - P.
119-28.
115. Feldman S.A. A comparative study of four premedications / Feldman
S.A // Anaesthesia. 1963. - Vol. 18. - P. 169-184.
116. Fitzsimons D. Patient anxiety while on a waiting list for coronary artery bypass surgery: A qualitative and quantitative analysis / Fitzsimons D., Parahoo K. et al. // Heart lung. 2003. - Vol. 32. - № 1. P. 23-28.
117. Fong H.K. The Role of Postoperative Analgesia in Delirium and Cognitive Decline in Elderly Patients: A Systematic Review / Fong H.K., Sands L.P.
and. Leung J.M. // Anesth. Analg. 2006. - Vol. 102. - P. 1255-1266.
118. Francis J. Prognosis after hospital discharge of older medical patients
with delirium / Francis J, Kapoor WN. // J Am Geriatr Soc. 1992. - Vol. 40. - P.
601–606.
119. Fraguas J.R. Depression with irritability in patients undergoing coronary artery bypass graft surgery: the cardiologist's role / Fraguas J.R., Ramadan
105
Z.B., Pereira A.N., Wajngarten M. // Gen. Hosp. Psychiatry. 2000. - Vol. 22. - №
5. - P. 365- 374.
120. M.F. Folstein "Mini-mental state". A practical method for grading the
cognitive state of patients for the clinician / M.F., Folstein, S.E., & McHugh, P.R.
// Journal of Psychiatric Research. 1975. - Vol. 12. - P.189-98.
121. Folstein M.F, Susan E. Folstein. Mini-Mental State Examination, 2nd
Edition (MMSE-2)
122. Galanis D.J. Smoking history in middle age and subsequent cognitive
performance in elderly Japanese-American men. The Honolulu-Asia Aging Study /
Galanis D.J., Petrovitch H., Launer L.J. et al. // American Journal of Epidemiology. 1997. - Vol. 145. - P. 507-515.
123. Gao F. Neuron-specific enolase and Sangtec 100 assays during cardiac
surgery: part III. Does haemolysis affect their accuracy / Gao F., Harris D.N.,
Sapsed-Byme S. // Perfusion. 1997. - Vol. 12. - P. 171-177.
124. Gao L. Postoperative Cognitive Dysfunction After Cardiac Surgery /
Gao L., Taha R., Gauvin D. et al. // Chest. 2005. - Vol. 128. - P. 3664-3670.
125. Gelmers H.J. Effect of nimodipine on acute ischemic stroke. Pooled
results from five randomized trials / Gelmers H.J., Hennerici M. // Stroke. 1990. Vol. 21. - P. rV81-IV84.
126. Gilman S. Cerebral disorders after open-heart operations / Gilman S. //
New Engl. J. Med. 1965. - Vol. 272 (10). - P. 489-498.
127. M. Gillinov, Cardiopulmonary bypass and blood-brain barrier. An experimental study / M. Gillinov, E. A. Davis, W. Curtis. // Journal of Thoracic and
Cardiovascular Surgery. 1992. - Vol. 104(4). - P. 1110-1115.
128. Goldman S. Optimizing Intraoperative Cerebral Oxygen Delivery Using Noninvasive Cerebral Oximetry Decreases the Incidence of Stroke for Cardiac
Surgical Patients / Goldman S., Sutter F, Ferdinand F, Trace C. // Heart Surgery
Forum. 2004. - Vol.7. - P. E376-E381.
106
129. Grigore A.M. The rewarming rate and increased peak temperature alter neurocognitive outcome after cardiac surgery / Grigore A.M., Grocott H.P.,
Mathew J.P. et al. // Anesth. Analg. 2002. - Vol. 94. - P. 4-10.
130. Grilli M. Neuroprotection by aspirin and sodium salicylate through
blockade of NF-KB activation / Grilli M , Pizzi M , Memo M , et al. // Science.
1996. - Vol. 274. - P. 1383-1385.
131. Grimm M. Normothermic cardiopulmonary bypass is beneficial for
Cognitive brain function After Coronary Artery Bypass Grafting - a prospective
randomized trial / Grimm M., M. Czerny, H. Baumer et al. // European Journal of
Cardiothoracic Surgery. 2000. - Vol. 18. - P. 270-275.
132. Grocott H.P.. Genetic Polymorphisms and the risk of stroke after cardiac surgery / Grocott HP, White W, Morris RW, et al.// Stroke. 2005. - Vol. 36. P.1854-1858.
133. Grubb N.R. Prediction of cognitive dysfunction after resuscitation
from out-of-hospital cardiac arrest using serum neuron-specific enolase and protein
S-100 / Grubb N.R., Simpson C., Sherwood R.A. et al. // Heart. 2007. - V. 93. - P.
1268-1273.
134. Gruber R.P. Postoperative anterograde amnesia / Gruber R.P., Reed
D.R. // British Journal of Anaesthesia. 1968. - Vol. 40. - P. 845-849.
135. Hall R. A. Brain SPECT imaging and neuropsychological testing in
coronary artery bypass patients / Hall R. A., Fordyce D. J., Lee M. E., Eisenberg
В., Lee R. F. // Annals of Thoracic Surgery. 1999. - Vol. 68. - P. 2082-2088.
136. Hanning C. D. Postoperative cognitive dysfunction /British Journal
of Anaesthesia. 2005. - 95 (1). - P. 82–7.
137. Hara H. Nimodipine prevents postischemic brain damage in the early
phase of focal cerebral ischemia / Hara H., Nagasawa H., Kogure K. // Stroke.
1990. - Vol.21. - P. IV102-IV104.
138. Harris D.N. Brain swelling in first hour after coronary artery bypass
surgery / Harris D.N., Bailey S.M., Smith P.L. et al. // Lancet. - 1993. - Vol. 342. P. 586-587.
107
139. Harris D.N. Cerebral swelling after normothermic cardiopulmonary
bypass / Harris D.N., Oatridge A., Dob D. et al. // Anesthesiology. 1998. - Vol. 88.
- P. 340-345.
140. Herrmann M. Neurobehavioral Outcome Prediction after Cardiac Surgery: Role of Neurobiochemical Markers of Damage to Neuronal and Glial Brain
Tissue / Herrmann M., Ebert A. D., Galazky I. et al. // Stroke. 2000. - Vol. 31. - P.
645-650.
141. Herrmann M. A contrastive analysis of release patterns of biochemical
markers of brain damage after coronary artery bypass grafting and valve replacement and their association with the neurobehavioral outcome after cardiac surgery
/ Herrmann M., Ebert A. D., Tober D. et al./ European Journal of Cardiothoracic
Surgery. 1999. - Vol.16. - P. 513-518.
142. Hernandez F. Neurocognitive Outcomes of Off-Pump Versus OnPump Coronary Artery Bypass: A Prospective Randomized Controlled Trial / Hernandez F., Brown J.R., Likosky D.S. et al. // Ann. Thorac. Surg. 2007. - Vol. 84. № 6. - P. 1897-1903.
143. Ho P.M. Predictors of cognitive decline following coronary artery bypass graft surgery / Ho P.M., Arciniegas D.B., Grigsby J., McCarthy M. et al.//
Ann: Thorac. Surg. 2004. - Vol. 77. - P. 597-603.
144. Hofer A. Monitoring of selective antegrade cerebral perfusion using
near infrared spectroscopy in neonatal aortic arch surgery / Hofer A., B.Haizinger,
G.Geiselseder et al. // European Journal Of Anaesthesiology, 2005. - Vol 22(4). P. 293-298,
145. Hoye, A.T. Targeting mitochondria / Hoye, A.T., Davoren, J.E., Wipf,
P., Fink, M.P., and Kagan, V.E. // Acc Chem Res. 2008. - Vol. 41. - P. 87-97.
146. Hu J. S100 beta induces neuronal cell death through nitric oxide release from astrocytes / Hu J., Ferreira A., Van Eldik L.J. // J. Neurochem. 1997. V. 69. - P. 2294-2301.
108
147. Hu J. Glial derived proteins activate cultured astrocytes and enhance
β-amyloid-induced astrocyte activation / Hu J., Van Eldik L.J.// Brain Res. 1999. V. 842. - P. 46-54.
148. Huang J. Dehydroascorbic acid, a blood-brain barrier transportable
form of vitamin C, mediates potent cerebroprotection in experimental stroke /
Huang J., Agus, D.B., Winfree, C.J. // Proc Natl Acad Sci. 2001. - Vol. 98. - P.
11720-4.
149. Iglesias I. Monitoring cerebral oxygen saturation significantly decreases postoperative length of stay: A prospective randomized study / Iglesias I.,
Murkin J.M., et al. // Heart Surgery Forum. 2003. - Vol. 6 (4). - P. 204.
150. Inouye S.K. Does delirium contribute to poor hospital outcomes? A
three-site epidemiologic study / Inouye S.K., Rushing J.T., Foreman M.D., et al. //
J Gen Intern Med. 1998. - Vol. 13. - P. 234–242.
151. Iskesen I. Sleep disturbances after cardiac surgery with or without elevated S100B levels / Iskesen I., Kurdal A.T., et al. // Acta Cardiol. 2009. - Vol. 64.
- P. 741–6.
152. Jackson J.C. The association between delirium and cognitive decline:
a review of the empirical literature / Jackson J.C., Gordon S.M., Hart R.P., et al. //
Neuropsychol. Rev. 2004. - Vol. 14. - P. 87–98.
153. Johnson Т. Postoperative Cognitive Dysfunction in Middle-aged Patients / Johnson Т., Monk Т., Rasmussen L.S. et al. //Anesthesiology. 2002. - Vol.
96. - P. 1351-1357.
154. Jones C. Significant cognitive dysfunction in non-delirious patients
identified during and persisting following critical illness / Jones C., Griffiths R.D.,
Slater T., et al. // Intensive Care Med. 2006. - Vol. 32. - P. 923-926.
155. Jonsson H. Controversial significance of early S100B levels after cardiac surgery / Jonsson H., Johnsson P., Backstrom M. et al. // BMC Neurol. 2004. Vol. 4(1). - P. 24.
109
156. Jonsson H. S100B as a predictor of size and outcome of stroke after
cardiac surgery / Jonsson H, Johnsson P, et al. // Ann Thorac Surg 2001. - 71. – P.
1433–7.
157. Juhaszova M. Role of glycogen-synthase-kinase-3beta in cardioprotection / Juhaszova M., Zorov D.b., Yaniv Y. et al. //Circ. Res. 2009. - Vol. 104. № 11. - P.1240-1252.
158. Jungwirth B. Xenon impairs neurocognitive and histologic outcome
after cardiopulmonary bypass combined with cerebral air embolism in rats /
Jungwirth B., Gordan M.L., Blobner M., et al. // Anesthesiology. 2006. – 104. –
P.770-776.
159. Kalman J. Elevated levels of inflammatory biomarkers in the cerebrospinal fluid after coronary artery bypass surgery are predictors of cognitive decline
/ Kalman J., Juhasz A., Bogats G., et al. // Neurochem Int. Feb 2006. - 48(3). –
P.177-180.
160. Kanbak M. The effect of isoflurane, sevoflurane and desflurane on
neurocognitive outcome after cardiac surgery: a pilot study / Kanbak M., Saricaoglu F, Akinci SB et al. // Heart Surg Forum 2007. - 10. P. 36-41.
161. Kanbak M. Propofol offers no advantage over isoflurane anesthesia
for cerebral protection during cardiopulmonary bypass: preliminary study of S
100b protein levels / Kanbak M., Saricaoglu F, Avca A, et al. // Can J Anesth
2004; - 51: - 712-717.
162. Kapural M. Serum S-100beta as a possible marker of blood–brain barrier disruption / Kapural M., Krizanac-Bengez L., et al. // Brain Res 2002. - 940:
102–4
163. Kato N. The antioxidant EPC-K1 ameliorates brain injury by inhibiting lipid peroxidation in a rat model of transient focal cerebral ischaemia / Kato
N., Yanaka K., Nagase S. et al.// Acta Neurochir (Wien). 2003. - Vol. 145. - P.
489-93.
164. Khan M. Administration of N-acetylcysteine after focal cerebral ischemia protects brain and reduces inflammation in a rat model of experimental
110
stroke / Khan M., Sekhon B., Jatana M.et al. // J Neurosci Res. 2004.- Vol. 76. P.519-27.
165. Kilo M. Cardiopulmonary bypass affects cognitive brain function after
coronary artery bypass grafting / Kilo M. Czerny.// Annals of Thoracic Surgery.
2001. - Vol. 72. - P. 1926-1932.
166. M.B. Kim Estimation of jugular venous O2 saturation from cerebral
oximetry or arterial O2 saturation during isocapnic hypoxia / M.B. Kim, D.S.
Ward, C.R. Cartwright et al. // J. Clin. Monitoring & Computing. 2000. - Vol. 16. P. 191-199.
167. E. H. Kincaid Processing scavenged blood with a sell saver reduce
cerebral lipid microembolization / E. H. Kincaid et al. // Annals of Thoracic Surgery. 2000. – Vol. 70. - P. 1296-1300.
168. Kirsch R.Anesthetics and cerebroprotection: experimental aspects /
Kirsch R., TraystmanR.J., Hurn P.D. // Itn. Anesthesiol.Clin. 1996. - Vol. 34(4). P. 73-93.
169. Kitano H. Inhalation anesthetics as neuroprotectants or chemical preconditioning agents in ischemic brain / Kitano H., Kirsch J.R., Murphy S.J.// J
Cereb Blood Flow Metab. 2007. - Vol. 27. - P. 1108-1128.
170. Krnjak L. Correlation of serum S100B concentration with hospital
stay in patients undergoing CABG / Krnjak L., Trunk P., et al. //Acta Clin Croat.
2008. - Vol. 47. - P. 221–6.
171. D. Landoni. Desflurane and sevoflurane in cardiac surgery: a metaanalysis of randomized clinical trials / D. Landoni, Biondi-Zoccai, Giuseppe G L.//
Journal of cardiothoracic and vascular anesthesia. 2007. - Vol. 21(4). - P. 502-11.
172. Legault C. Nimodipine neuroprotection in cardiac valve replacement:
report of an early terminated trail / Legault C, Furberg CD., Wagenknecht L.E. et
al. // Stroke. 1996. - Vol. 27. - P. 593-598.
173. Lei В. Neuroprotective effect of low-dose lidocaine in a rat model of
transient focal cerebral ischemia / Lei В., Cottrell J.E., Kass I.S.// Anesthesiology.
2001. - Vol. 95. - P. 445-451.
111
174. Lett H.S. Depression as a Risk Factor for Coronary Artery Disease:
Evidence, Mechanisms, and Treatment / Lett H.S. et al. // Psychosomatic Medicine. 2004. - Vol. 66. - P. 305-315.
175. Litaker D. Preoperative risk factors for postoperative delirium /
Litaker D., Locala J., Franco K. et al. // Gen. Hosp. Psychiatry. 2001. - Vol. 23. P. 84-89.
176. Liu Y. The Effects of Cardiopulmonary Bypass on the Number of
Cerebral Microemboli and the Incidence of Cognitive Dysfunction After Coronary
Artery Bypass Graft Surgery / Liu Y., Wang D., Li L. et al. // Anesthesia & Analgesia. 2009. - Vol. 109(4). - P. 1013-1022.
177. Lloyd C.T. Serum S-100 protein release and neuropsychologic outcome during coronary revascularization on the beating heart: a prospective randomized study / Lloyd C.T., Ascione R., Underwood M.J. et al. // J Thorac Cardiovasc Surg. 2000. - Vol. 119(1).- P. 148-154.
178. Lockwood G.G. Feasibility and safety of delivering xenon to patients
undergoing coronary artery bypass graft surgery while on cardiopulmonary bypass:
phase I study / Lockwood G.G., Franks N.P., Downie N.A., et al. // Anesthesiology. 2006. - Vol. 104. - P. 458-446.
179. Lorsomradee S. Effects of sevoflurane on biomechanical markers of
hepatic and renal dysfunction after coronary artery surgery / Lorsomradee
S., Cromheecke S., Lorsomradee S., De Hert S.G. / /J Cardiothorac Vasc
Anesth.2006.- Vol. 20(5). - P.684-90.
180. G.M. Lynn Risk factors for stroke after coronary artery bypass / G.M.
Lynn, K. Stefanko, JF. Reed, W. Gee, G. Nicholas // Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. 2000. - Vol. 104 (6). - P. 1518-1523.
181. Ma D. Xenon attenuates cardiopulmonary bypass-induced neurologic
and neurocognitive dysfunction in the rat/ Ma D, Yang H, Lynch J, et al. // Anesthesiology. 2003. - Vol. 98. - P. 690-698.
112
182. Mahanna E.P. Defining neuropsychological dysfunction after coronary artery bypass grafting / Ma D, Yang H, Lynch J, et al. // Annals of Thoracic
Surgery. 1995. - Vol. 59. - P. 1345-1350.
183. Macha M. The vasoregulatory role of endothelium derived nitric oxide
during pulsatile cardiopulmonary bypass / Macha M., Yamazaki K., Gordon L.M.
et al // ASAIO J. 1996. - Vol. 42. - P. 800-804.
184. Mangano D.T. The Risk Associated with Aprotinin in Cardiac Surgery
/ Mangano D.T., Tudor I.C., Dietzel С // N. Engl. J. Med. 2006. - Vol. 354. - P.
353-365.
185. Marcantonio E.R. Serum biomarkers for delirium / Marcantonio E.R.,
Rudolph J.L., et al. // J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2006. - Vol. 61(12). P.1281-1286.
186. Margaill, I. Antioxidant strategies in the treatment of stroke / Margaill, I., Plotkine, M., and Lerouet, D. // Free Radic Biol Med. 2005. - 39. – P.
429-43.
187. Mathew J.P. Genetic variants in P-selectin and C-reactive protein influence susceptibility to cognitive decline after cardiac surgery / Mathew J.P.,
Podgoreanu M.V., Grocott H.P., et al // J Am Coll Cardiol. 2007. - Vol. 49. - P.
1934-1942.
188. Mathew J.P. Platelet PlA2 polymorphism enhances the risk of neurocognitive decline after cardiopulmonary bypass / Mathew J.P., Rinder C.S.,
Howe J.G., et al. // Ann Thorac Surg. 2001. - Vol. 71. - P. 663-666.
189. McCormick P.W. Noninvasive cerebral optical spectroscopy for
monitoring cerebral oxygen delivery and hemodynamics / McCormick P.W.,
Stewart M., Goetting M.G.// Crit. Care Med. 1991.- Vol. 19(1). - P. 89-97.
190. McCormick P.W. Regional cerebrovascular oxygen saturation measured by optical spectroscopy in humans / McCormick P.W., Stewart M., Goetting
M.G., Balakrishnan G. // Stroke. 1991. - Vol.22. P.596-602
113
191. McNicoll L. Delirium in the intensive care unit: occurrence and clinical course in older patients / McNicoll L., Pisani M.A., Zhang Y., et al // J Am
Geriatr Soc. 2003. - Vol. 51. - P. 591–598.
192. Mennerick S. Glial contributions to excitatory neurotransmission in
cultured hippocampal cells / Mennerick S., Zorumski C.F. // Nature. 1994. - V.
368. - P. 59-62.
193. Milbrandt E.B. Costs associated with delirium in mechanically ventilated patients / Milbrandt E.B., Deppen S., Harrison P.L., et al.// Crit Care Med.
2004. - Vol. 32. - P. 955–962.
194. Millar K. Pre-existing cognitive impairment as a factor influencing
outcome after cardiac surgery / Millar K., Asbury A.J., Murray G.D. // British
Journal of Anaesthesia. 2001. - Vol. 86(1). - P. 63-67.
195. B.E. Miller The inflammatory response to cardiopulmonary bypass /
B.E. Miller, J.H. Levy // Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia. 1997.
- Vol. 11(3). - P. 355-366.
196. Miller S. Effects of magnesium on atrial fibrillation after cardiac surgery: a meta-analysis / Miller S., Crystal E, Garfinkle M, et al. // Heart. 2005. Vol. 91. - P. 618-623.
197. Mirski M. Cognitive improvement during continous sedation in critically ill, awake and responsive patients: the Acute Neurological ICU Sedation Trial (ANIST) / Mirski M.A., Lewin III JJ, LeDroux S, et al. // Intensive Care Med.
2010. - Vol. 36. - P. 1505-1513.
198. Mishima K. Vitamin E isoforms alpha-tocotrienol and gammatocopherol prevent cerebral infarction in mice / Mishima, K., Tanaka, T., Pu, F. et
al // Neurosci Lett. 2003. - Vol. 337. - P. 56-60.
199. Mitchell S.J. Cerebral protection by lidocaine during cardiac operations / Mitchell S.J., Pellett O., Gorman D.F. // Ann. Thorac. Surg. 1999. - Vol. 67.
- P. 1117-1124.
114
200. Mito T. Developmental changes of S-100 protein and glial fibrillary
acidic protein in the brain in Down syndrome / Mito T., Becker L.E. // Exp. Neurol. 1993. - V. 120. - P. 170-176.
201. Moller J.T. Long-term postoperative cognitive dysfunction in the elderly: ISPOCD1 study. ISPOCD investigators. International Study of PostOperative Cognitive Dysfunction / Moller J.T., Cluitmans P., Rasmussen L.S. et al.
// Lancet. 1998. - Vol. 351.- P. 857-861.
202. Moller J.T. Perioperative monitoring with pulse oximetry and late post
operative cognitive dysfunction / Moller J.T., Svennild I., Johannessen N.W. et al.
// British Journal of Anaesthesia. 1993. - Vol. 71. - P. 340-347.
203. Monk T.G. Predictors of Cognitive Dysfunction after Major Noncardiac Surgery / Monk T.G., Weldon B.C., Garvan C.W. et al. // Anesthesiology.
2008. - Vol. 108. - P. 18-30.
204. Moore B.W. A soluble protein characteristic of the nervous system /
Moore B.W. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1965. - Vol. 19. - P. 739-744.
205. Morandi A. Understanding international differences in terminology
for delirium and other types of acute brain dysfunction in critically ill patients /
Morandi A, Pandharipande P, Trabucchi M, et al. // Intensive Care Med. 2008. Vol. 34. - P. 1907-1915.
206. Motallebzadeh R. Neurocognitive Function and Cerebral Emboli:
Randomized Study of On-Pump Versus Off-Pump Coronary Artery Bypass Surgery / Motallebzadeh R., Bland J.M., Markus H.S. et al. // Ann. Thorac. Surg.
2007. - Vol. 83. - P. 475-482.
207. Muller K. Analysis of protein S-100B in serum: a methodological
study / Muller K, Elverland A, et al. // Clin Chem Lab Med. 2006. - Vol. 44(9). P. 1111-1114.
208. Murkin J.M. Monitoring brain oxygen saturation during coronary bypass surgery: a randomized, prospective study / Murkin J.M., et al // Anesthesia
and Analgesia, 2007. - Vol. 104(1). - P. 51-58.
115
209. Murkin J. M. Attenuation of neurologic injury during cardiac surgery /
Murkin J. M. // Annals of Thoracic Surgery 2001. – 72. P. 1838-1844.
210. Murkin J. M. Commentary / Murkin J. M. // Journal of Thoracic and
Cardiovascular Surgery 1999. - Vol. 118. - P. 420-421.
211. Murkin J. M. Beating heart surgery: why expect less central nervous
system morbidity / Murkin J. M., Boyd W. D., Ganapathy S., Adams S. J., Peterson R. C. // Annals of Thoracic Surgery 1999. - Vol. 68. - P. 1498-1501.
212. Murkin J. Best evidence in anesthetic practice: Prognosis: cognitive
function at hospital discharge predicts long-term cognitive function after coronary
artery bypass surgery / Murkin J., Hall R. // Can. J. Anaesth. 2002. - Vol. 49.- P.
497-499.
213. Murkin J.M. Statement of consensus on assessment of neurobehavioral outcomes after cardiac surgery / Murkin J.M., Newman S.P., Stump D.A., Blumenthal J.A.// Ann. Thorac. Surg. 1995. - Vol. 59. - P. 1289-95.
214. Murray A.M. Acute delirium and functional decline in the hospitalized
elderly patient / Murray A.M., Levkoff S.E., Wetle T.T. // J Gerontol. 1993. - Vol.
48. - P. 181.
215. Nakamura Y. Ann Thorac Surg. 1999. - Vol. 68(6). - P. 2082-8.
216. Newman M.F. Open heart surgery and cognitive decline / Newman
M.F.// Clevelend Clinic Jornal of Medicine. 2007. - Vol. 74, №. l. - P. 52-55.
217. Newman M.F. Neurologic Outcome Research Group and the Gardiothoracic Anesthesia Research Endeavors (CARE) Investigators of the Duke Heart
Center. Report of the substudy assessing the impact of neurocognitive function on
quality of life 5 years after cardiac surgery / Newman M.F., Groco Nooijen
P.T.G.A., Schoonderwaldt H.C., Wevers R.A. et al. tt H.P., Mathew LP. et al. //
Stroke. 2001. - Vol.32, № 12. - P. 2874-2881.
218. Newman M.F. The Neurological Outcome Research Group and the
Gardiothoracic Anesthesiology Research Endeavors Investigators: Longitudinal
Assessment of Neurocognitive Function after Coronary-Artery Bypass Surgery /
116
Newman M.F., Kirchner J.L., Phillips-Bute Bl. et al. // N. Engl. Л Med. 2001. Vol. 344. - P. 395-402.
219. S. P. Newman. Analysis and Interpretation of Neuropsychological
Tests in Cardiac Surgery / S. P. Newman. // Annals of Thoracic Surgery. 1995. Vol. 59 (5). - P. 1351 -1355.
220. S. NEWMAN , J. STYGALL. Changes in cognition following cardiac
surgery / S. NEWMAN , J. STYGALL // Cardiothoracic Surgery Psychology
Heart. 1999. - Vol. 82 (5). - P.541-542.
221. Nooijen P.T. Neuron-specific enolase, S-100 protein, myelin basic
protein and lactate in CSF in dementia / Nooijen P.T.G.A., Schoonderwaldt H.C.,
Wevers R.A. et al. // Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 1997. - V. 8. - P. 169-173.
222. Nussmeier N.A. Neuropsychiatric complications after cardiopulmonary bypass: cerebral protection by a barbiturate / Nussmeier N.A., Arlund C ,
Slogoff S. // Anesthesiology. 1986. - Vol. 64. - P. 165-170.
223. O’Keeffe S. The prognostic significance of delirium in older hospital
patients / O’Keeffe S, Lavan J // J Am Geriatr Soc. 1997. - Vol. 45. - P. 174–178.
224. Ouimet S. Incidence, risk factors and consequences of ICU delirium /
Ouimet S., Kavanagh B.P., Gottfried S.B., Skrobik Y. // Intensive Care Med.
2007.- Vol. 33. - P. 66–73.
225. Page V. Delirium in critical care / Page V., Ely E.W.// Cambridge
UNIVERSITY PRESS, 2011.
226. Pandharipande P. Motoric subtypes of delirium in mechanically ventilated surgical and trauma intensive care unit patients / Pandharipande P, Cotton
B.A., Shintani et al. // Intensive Care Med. 2007. - Vol. 33. - P. 1726–1731.
227. Pandharipande P. Delirium: acute cognitive dysfunction in the critically ill / Pandharipande P, Jackson J, Ely E.W. // Curr Opin Crit Care. 2005. - Vol.
11. - P. 360–368.
228. Patel N. C. Neurological outcomes in coronary surgery: independent
effect of avoiding cardiopulmonary bypass / Patel N. C, Deodhar A. P., Grayson
A. D., Pullan D. M. // Annals of Thoracic Surgery. 2002. - Vol. 74. - P. 400-406.
117
229. Payne R.S. Sevoflurane-induced preconditioning protecs against cerebral ischemic neuronal damage in rats / Payne R.S., Akca O., Roewer N. et al. //
Brain Res. 2005.- Vol. 1034. - P. 147-152.
230. Persson L.S-100 protein and neuronspecific enolase in cerebrospinal
fluid and serum: markers of cell damage in human central nervous system /
Persson L., Hardemark H.G., Gustafsson J. et al. // Stroke. 1987. - V. 18. - P. 911918.
231. Peterson J.F. Delirium and its motoric subtypes: a study of 614 critically ill patients / Peterson J.F., Pun B.T., Dittus R.S., et al. //J. Am. Geriatr. Soc.
2006. - Vol.54. - P. 479–484.
232. Pickard J.D. Effect of oral nimodipine on cerebral infarction and outcome after subarachnoid haemorrhage: British aneurysm nimodipine trial / Pickard
J.D., Murray C.D., Illingworth R. // B. M. J. 1989. - Vol. 298. - P. 636-642.
233. Pisani M.A. Characteristics associated with delirium in older patients
in a medical intensive care unit / Pisani M.A., Murphy T.E., Van Ness P.H., et al.
// Arch Intern Med. 2007. - Vol. 167(15). - P. 1629-34.
234. Pisani M.A. Underrecognition of Preexisting Cognitive Impairment by
Physicians in Older ICU Patients / Pisani M.A., Redlich C, McNicoll L. et al //
Chest. 2003. - Vol. 124. - P. 2267-2274.
235. Prough D.S. Cerebral blood flow decreases with time whereas oxygen
consumption remains stable during hypothermic cardiopulmonary bypass in humans / Prough D.S., Rogers A.T., Stump D.A. et al. // Anesth. Analg. 1991. - Vol.
72. - P. 161-168.
236. Pugsley W. The impact of microemboli during cardiopulmonary bypass on neuropsychological functioning / Pugsley W., Klinger L., Paschalis C. et
al. // Stroke. 1994. - Vol. 25. - P. 1393-1399.
237. Quinn D. Improved myocardial protection during cornary artery surgery with glucose-insulin- potassium: a randomized controlled trial / Quinn D.,
Pagano D., Bonser R., et al.//J Thorac Cardiovasc Surg. 2006.-Vol. 131. - P. 34-42.
118
238. Ramlawi B. Genomic expression pathways associated with brain injury after cardiopulmonary bypass / Ramlawi B., Otu H., Rudolph J.L., et al. // J
Thorac Cardiovasc Surg. 2007. - Vol. 134. - P. 996-1005.
239. Rasmussen L.S. Postoperative Cognitive Dysfunction in Older Adults
/ Rasmussen L.S. //Geriatrics & Aging. 2003. - Vol. 6. - № 10. - P. 36-38.
240. Rasmussen L.S. Biochemical markers for brain damage after cardiac
surgery - time profile and correlation with cognitive dysfunction / Rasmussen L.S.,
Christiansen M., et al // Acta Anaesthesiol Scand. 2002. - Vol. 46(5). - P. 547-551.
241. Rasmussen L.S. Do blood levels of neuron-specific enolase and S-100
protein reflect cognitive dysfunction after coronary artery bypass / Rasmussen
L.S., Christiansen M., Hansen P.B., Moller J.T. // Acta Anaesthesiol Scand. 1999.
- Vol. 43(5). - P. 495-500.
242. Reents W. Cerebral oxygen saturation assessed by near-infrared spectroscopy during coronary artery bypass grafting and early postoperative cognitive
function / Reents W. // Ann Thorac Surg. 2002. - Vol. 74(1). - P. 109-14.
243. Reiber H. Dynamics of brain-derived proteins in cerebrospinal fluid /
Reiber H. // Clin Chim Acta. Aug. 2001. - Vol. 310(2). - P. 173-186.
244. Reichenspurner H. Particulate emboli capture by an intra-aortic filter
device during cardiac surgery / Reichenspurner H., Navia J. A., Berry, G., Robbins, R. C, Barbut, D. // Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. 2000. Vol. 119. - P. 233-241.
245. Ren, M. Postinsult treatment with lithium reduces brain damage and
facilitates neurological recovery in a rat ischemia/reperfusion model / Ren, M.,
Senatorov, V.V., Chen, R.W., and Chuang, D.M. // Proc Natl Acad Sci. U S A.
2003. - Vol. 100. - P.6210-5.
246. Ricotta J.J. Risk factors for stroke after cardiac surgery: Buffalo Cardiac-Cerebra Study Group / Ricotta J.J., Faggioli G.L., Castilone A., Hassett J.M.
// J. Vase. Surg. 1995. - Vol. 21(2). - P. 359-363.
119
247. G. Roach, M. Adverse Cerebral Outcomes after Coronary Bypass
Surgery / G. Roach, M. Kanchuger, С M. Mangano, M. Newman, M. N. Nussmeier, R. Wolman. // NEJM. 1996. - Vol. 335 (25). - P. 1857-1864.
248. Roach G.W. Pro prevention of neurologic dysfunction associated with
cardiac surgery requires pharmacologic brain protection / Roach G.W. // J. Cardiothorac. Vase. Anesth. 1997. - Vol. 11. - №6. - P. 793-795.
249. Roach G.W. The Multicenter Study of Perioperative Ischemia (McSPI) Research Group. Ineffectiveness of burst suppression therapy; in mitigating
perioperative cerebrovascular dysfunction / Roach G.W., Newman M.F., Murkin
J.M. et al. // Anesthesiology. 1999. - Vol. 90. - P. 1255-1264.
250. Robson M. J. Jugular Bulb Oxyhemoglobin Desaturation, S100 {beta}, and Neurologic and Cognitive Outcomes After Coronary Artery Surgery /
Robson M. J., Alston R. P., Deary I. J., Andrews P. J., Souter M. J.// Anesth. Analg. 2001. - Vol. 93. - P. 839-845.
251. Rockwood K. Societal costs of vascular cognitive impairment in older
adults / Rockwood K, Brown M, Merry H, et al // Stroke 2002. - Vol. 33. - P.
1605–1609.
252. Rogers A.T. Response of Cerebral Blood Flow to Phenylephrine Infusion during Hypothermic Cardiopulmonary Bypass: Influence of PaC02 Management / Rogers A.T., Stump D.A., Gravlee G.P. et al. // Anesthesiology. 1988. Vol. 69. - P. 547-551.
253. Romsi P. Fructose-1, 6-bisphosphate for improved outcome after hypothermic circulatory arrest in pigs / Romsi P, Kaakinen T, Kiviluoma K. et al.// J
Thorac Cardiovasc Surg. 2003. - Vol. 125. - P. 686-698.
254. Rosen H. Increased serum levels of the S-100 protein are associated
with hypoxic brain damage after СРВ / Rosen H. et al. // Stroke. 1998. - Vol. 29. P. 473-477.
255. Rosen H. Serum levels of the brain-derived proteins S-100 and NSE
predict long-term outcome after cardiac arrest / Rosen H., Sunnerhagen K.S.,
Herlitz J. et al. // Resuscitation. 2001. - V. 49. - P. 183-191.
120
256. Rothermundt M. Increased S100B blood levels in unmedicated and
treated schizophrenic patients are correlated with negative symptomatology /
Rothermundt M., Missler U., Arolt V. et al. // Mol. Psychiatry. 2001. - V. 6. - P.
445-449.
257. Rothoerl R.D. S-100 Serum levels and outcome after severe head injury / Rothoerl R.D., Woertgen C., Brawanski A. // Acta Neurochir. 2000. - V. 76. P. 97-100.
258. Rudge J.S. An in vitro model of wound healing in the CNS: analysis
of cell reaction and interaction at different ages / Rudge J.S., Smith G.M., Silver J.
// Exp. Neurol. 1989. - V. 103. - P. 1-16.
259. J. L. Rudolph Delirium is associated with early postoperative cognitive Dysfunction / J. L. Rudolph, E. R. Marcantonio, D. J. Culley, J. H. Silverstein,
L. S. Rasmussen,G. J. Crosby and S. K. Inouye // Anaesthesia. 2008. - Vol. 63. - P.
941–947.
260. Salazar J. D. Stroke after cardiac surgery: short - and long-term outcomes / Salazar J. D., Wityk R. J., Grega M. A et al // Annals of Thoracic Surgery.
2001. - Vol. 72. - P. 1195-1201.
261. SAM. Nashefal. Validation of European System for Cardiac Operative
Risk Evaluation (Euro SCORE) in North American cardiac surgery // European
Journal of Cardiothoracic Surgery. 2002. - Vol. 22 (1). - P. 101-105.
262. Saur CD. Depressive symptoms and outcome of coronary artery bypass grafting / Saur CD., Granger B.B., Muhlbaier L.H. // Am. J. Crit. Care. 2001.
- Vol. 10. - P. 4-10.
263. Schoen. Cognitive function after sevoflurane- vs propofol-based anaesthesia for on-pump cardiac surgery: a randomized controlled trial / Schoen et al.
// British journal of Anaesthesia 2011. - № 4. - P. 1-11.
264. Shaw P. J. The incidence and nature of neurological morbidity following cardiac surgery: a review 1989 / Shaw P. J.//Perfusion.1989.-Vol. 2. - P. 83-91.
121
265. Schipke J. Forty years of glucose-insulinpotassium (GIK) in cardiac
surgery: a review of randomized, controlled trials / Schipke J, Friebe R, Gams E. //
Eur J Cardiothorac Surg. 2006. - Vol. 29. - P. 479-485.
266. Schmitt B. Serum and CSF levels of neuron-specific enolase (NSE) in
cardiac surgery with cardiopulmonary bypass: a marker of brain injury / Schmitt B,
Bauersfeld U, Schmid ER et al. // Brain. 1998. - Vol. 20. - P. 536-539.
267. Seines О. A. Coronary-Artery Bypass Surgery and the Brain / Seines
О. A., McKhann G. M. // NEJM. 2001. - Vol. 344 (6). - P. 451-454.
268. Schroeter M. T-cell cytokines in injury-induced neural damage and
repair / Schroeter M., Jander S. // Neuromol. Med. 2005. - V. 7. - P. 183-195.
269. Seines О .A. Determinants of cognitive change after coronary artery
bypass surgery: a multifactorial problem / Seines О .A., Goldsborough M.A., Borowicz L.M. et al. // Ann. Thorac. Surg. 1999. - Vol. 67. - P. 1669-1676.
270. Selinfreud R.H. Neurotrophic protein S100B stimulates glial cell proliferation / Selinfreud R.H., Barger S.W. et al. // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1991.
- V. 88. - P. 3554-2558.
271. Shen X. Selective Anesthesia-induced Neuroinflammation in Developing Mouse Brain and Cognitive Impairment / Shen X., Xia; Dong, Yuanlin et al.
// Anesthesiology. 2013. - Vol.118(3). - P. 502–515.
272. Shroyer A.L. On-Pump versus Off-Pump Coronary-Artery Bypass
Surgery / Shroyer A.L., Grover F.L., Hattler B. et al.// N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 361. - P. 1827-1837.
273. Shum-Tim D. Timing of steroid treatment is important for cerebral
protection during cardiopulmonary bypass and circulatory arrest: minimal protection of pump prime methylprednisolone / Shum-Tim D., Tchervenkov C.L.,
Laliberte E. et al.// Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2003. - Vol. 24. - № 1. - P. 125-132.
274. Shum-Tim D. Systemic steroid pretreatment improves cerebral protection after circulatory arrest / Shum-Tim D., Tchervenkov C.L., Jamal A.M. et al. //
Ann. Thorac. Surg. 2001. - Vol. 72. - № 5. - P. 1465-1471.
122
275. Silverstein J.H. Postoperative cognitive dysfunction in patients with
preoperative cognitive Impairment / Silverstein J.H., Steinmetz J., Reichenberg A.
et al. // Anesthesiology. 2007. - Vol. 106. - P. 431-435.
276. Skulachev, V.P. A biochemical approach to the problem of aging:
"megaproject" on membrane-penetrating ions. The first results and prospects /
Skulachev, V.P.// Biochemistry (Mosc) 2007. - Vol. 72. - P. 1385-96.
277. Slogoff S. Etiologic factors in neuropsychiatric complications associated with cardiopulmonary bypass / Slogoff S., Girgis K.Z., Keats A.S. // Anesth.
Analg. 1982. - Vol. 61. - P. 903-911.
278. Smith C. Mental function after general anaesthesia for transurethral
procedures / Smith C, Carter M., Sebel P., Yate P. // British Journal of Anaesthesia. 1991. - Vol. 67. - P. 262-268.
279. Smith P.K. Aprotinin: safe and effective only with fulldose regimen /
Smith P.K., Muhlbaier L.H. // Ann. Thorac. Surg. 1996. - Vol. 62. - P. 1575-1577.
280. Stamou S. C. Stroke After Coronary Artery Bypass: Incidence, Predictors, and Clinical Outcome / Stamou S. C, Hill P. C, Dangas G., Pfister A. J.,
Boyce S. W. // Stroke. 2001.- Vol. 32. - P. 1508-1513.
281. Steed L. The role of apolipoprotein E in cognitive decline after cardiac
operation / Steed L., Kong R., Stygall J., et al. // Ann Thorac. Surg. 2001. - Vol.71.
- P. 823-826.
282. Strauch J. Cooling to 100C and treatment with cyclosporine A improve cerebral recovery following prolonged hypothermic circulatory arrest in a
chronic porcine model / Strauch J., Spielvogel D., Haldenwang P., et al. // Eur J
Cardiothorac Surg. 2005. - Vol.27. - P. 74-80.
283. Svedjeholm R. Neurological injury after surgery for ischemic heart
disease: risk factors, outcome and role of metabolic interventions / Svedjeholm R.,
Hakanson E., Szabo Z., Vanky F.// European Journal of Cardiothoracic Surgery.
2001. - Vol.19. - P. 611-618.
123
284. Svenmarker S. Is there an association between release of protein
S100B during cardiopulmonary bypass and memory disturbances / Svenmarker S,
Sandstrom E, et al.// Scand Cardiovasc J. 2002. - Vol.36. - P. 117–22.
285. Sweet J.J. Absence of Cognitive Decline One Year After Coronary
Bypass Surgery: Comparison to Nonsurgical and Healthy Controls / Sweet J.J.,
Finnin E., Wolfe P.W. et al. // Ann. Thorac. Surg. 2008. - Vol. 85. - P. 1571-1578.
286. К. M. Taylor. Mechanisms of brain injury during cardiac surgery / К.
M. Taylor. // Annals of Thoracic Surgery. 1998. - Vol. 65. - P. 200-205.
287. К. M. Taylor. Brain damage during cardiopulmonary bypass / К. M.
Taylor. // Annals of Thoracic Surgery. 1998. - Vol.65. - P. 206.
288. Theodosis D.T. Activity-Dependent Stractural and Functional Plasticity of Astrocyte-Neuron Interactions / Theodosis D.T., Poulain D.A., Oliet S.H.R. //
Physiol. Rev. 2008. - V.88. - P.983-1008.
289. Thomason J.W. Intensive care unit delirium is an independent predictor of longer hospital stay: a prospective analysis of 261 nonventilated patients /
Thomason J.W., Shintani A., Peterson J.F., et al. // Crit Care. 2005. - Vol 9. - P.
R375– R381.
290. N.Trehan Further reduction in stroke after off-pump coronary artery
bypass grafting: a 10-year experience / N.Trehan, M.Mishra.// Annals of Thoracic
Surgery. 2001. - Vol.72. - P. 1026-1032.
291. Todd M. Barbiturate protection and cardiac surgery: a different result /
Todd M. // Anesthesiology. 1991. - Vol.74. - P. 402-405.
292. Tombaugh, T.N. & McIntyre, N.J. The mini-mental state examination: A comprehensive review / Tombaugh, T.N. & McIntyre, N.J. // Journal of
the American Geriatrics Society. 1992. - Vol.40. - P. 922-35.
293. Ueno T. Serial measurement of serum S-100B protein as a marker of
cerebral damage after cardiac surgery /Ueno T., Iguro Y., Yamamoto H. et al.//
Ann Thorac Surg. 2003. - Vol. 75(6). - P. 1892-7.
124
294. Vaage J. Biochemical markers of neurologic injury in cardiac surgery:
The rise and fall of S100 {beta} / Vaage J., Anderson, R. // Journal of Thoracic
and Cardiovascular Surgery. 2001. - Vol. 122. - P. 853-855.
295. Van Dijk D. Neurocognitive dysfunction after coronary artery bypass
surgery: A systematic review / Van Dijk D., Keizer M. A., Diephuis J. C, Durand
С. // Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. 2000. - Vol. 120. - P. 632639.
296. Van Dijk D. The Octopus Study: Rationale and Design of Two Randomized Trials on Medical Effectiveness, Safety, and Cost-Effectiveness of Bypass Surgery on the Beating Heart / Van Dijk D., Nierich A.P., Eefting F.D. et al.
// Controlled Clinical Trials. 2000. - Vol. 21. - №6. - P. 595-609.
297. Van Dijk D. Association between early and three month cognitive
outcome after off-pump and on-pump coronary bypass surgery / Van Dijk D.,
Moons K.G.M., Keizer A.M.A. et al. // Heart. 2004. - Vol. 90. - P. 431 -434.
298. Verkhratsky A. Glial calcium: homeostasis and signaling function /
Verkhratsky A., Orkand R.K., Kettenmann H. // Physiol. Rev. 1998. - V. 78. - P.
99-141.
299. Vermeer S.E. Silent brain infarcts: a systematic review / Vermeer
S.E., Longstreth W.T.Jr, Koudstaal P.J.//Lancet. Neurol. 2007. - Vol. 6. - P. 611619.
300. Vos P.E. Glial and neuronal proteins in serum predict outcome after
severe traumatic brain injury / Vos P.E., Lamers K.J., et al. // Neurology. 2004. Vol. 62. - P. 1303–10.
301. Wang D. The effect of lidocaine on early postoperative cognitive dysfunction after coronary artery bypass surgery/ Wang D., Wu X., Li J. et al.
//Anesth. Analg. 2002.
302. Weinstein G. S. Left hemispheric strokes in coronary surgery: implications for end-hole aortic cannulas / Weinstein G. S. // Annals of Thoracic Surgery. 2001. - Vol. 71. - P. 128-132.
125
303. Weintraub W.S. Determinants of prolonged length of hospital stay after coronary bypass surgery / Weintraub W.S., Jones E.L., Craver J. et al.// Circulation. 1989. - Vol. 80. - P. 276-284.
304. Westaby S. Is there a relationship between serum S-100beta protein
and neuropsychologic dysfunction after cardiopulmonary bypass / Westaby S.,
Saatvedt K., et al. // J Thorac Cardiovasc Surg. 2000. - Vol. 119(1). - P.132-137.
305. Wilson R.S. Change in cognitive function in older persons from a
community population: relation to age and Alzheimer disease / Wilson R.S., Beckett L.A., Bennett D.A. et al. // Arch. Neurol. 1999. - Vol. 56. - P. 1274-1279.
306. Witcher M.R. Plasticity of perisynaptic astroglia during synaptogenesis in the mature rat hippocampus / Witcher M.R., Kirov S.A., Harris K.M. //Glia.
2006. - V. 55. - P.13-23.
307. Wolman R.L. Cerebral Injury After Cardiac Surgery: Identification of
a Group at Extraordinary Risk / Wolman R.L., Nussmeier N.A., Aggarwal A. et al.
// Stroke.1999. - Vol. 30. - P. 514-522.
308. Woodruff G.N. The interaction between MK-801 and receptors for
Nmethyl-D-aspartate: functional consequences / Woodruff G.N., Foster A.C., Gill
R., Kemp J.A., Wong E.H., and Iversen, L.L.// Neuropharmacology. 1987.- Vol.
26. - P. 903-9.
309. Xu J. Chronic treatment with a low dose of lithium protects the brain
against ischemic injury by reducing apoptotic death / Xu J., Culman J., Blume A.,
Brecht S., and Gohlke P. // Stroke. 2003. - Vol. 34. - P.1287-92
310. Yao F.S.F., Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia. 2004.
- Vol. 8. - P. 552-558.
311. Yoon K.W. Adenosine inhibits excitatory but not inhibitory synaptic
transmission in the hippocampus / Yoon K.W.., Rothman S.M.// J. Neurosci. 1991.
- Vol. 11. - P. 1375–1380.
312. Zhao Xuli. Dual Effects of Isoflurane on Proliferation, Differentiation, and Survival in Human Neuroprogenitor Cells / Zhao, Xuli; Yang Zeyong,
Liang Ge et al. // Anesthesiology. 2013. - Vol. 118 (3). - P. 537–549.
126
313. Zheng Hui. Sevoflurane Anesthesia in Pregnant Mice Induces Neurotoxicity in Fetal and Offspring Mice / Zheng Hui; Dong Yuanlin; Xu Zhipeng;
Crosby et al. // Anesthesiology. 2013. - Vol.118 (3). - P.516–526.
127
ИЛЛЮСТРАТИВНЫЙ МАТЕРИАЛ
Таблица 1.Факторы риска развития делирия, стр.19.
Таблица 2. Распределение больных по группам в зависимости от метода
анестезии, возраста, антропометрических данных (M±σ), стр.42.
Таблица 3. Структура основной и сопутствующей патологии, стр.43.
Таблица 4. Средние дозы для индукции и поддержания анестезии (M±σ),
стр.45.
Таблица 5. Показатели искусственного кровообращения и восстановления
сердечной деятельности (M±σ), стр.46.
Таблица 6. Выполненные операции и показатели послеоперационного периода (M±σ), стр.46-47.
Таблица 7. Шкала MMSE, стр.50.
Таблица 8. Показатели функционального восстановления животных, перенесших 10-минутную остановку кровообращения в организме (M±m), стр.51.
Рисунок 1. Изменения массы тела в течение 4х суток после начала эксперимента у ложнооперированных животных и крыс, перенесших 10-минутную остановку кровообращения в организме, стр.53.
Таблица 9. Показатели поведенческой активности за 5 минут наблюдения в
тесте «крестообразный лабиринт» у реанимированных и ложнооперированных
животных, наркотизированных хлоралгидратом и севофлураном (M±m), стр.55.
Рисунок 2. Показатели поведенческой активности за 5 минут наблюдения в
тесте «крестообразный лабиринт» у животных, объединенных в группы по признакам «реанимированные», «ложнооперированные», стр.56.
Рисунок 3. Динамика белка S100B в крови больных, оперированных на
сердце в условиях ИК, стр.58.
Рисунок 4. Значение СКБ по шкале MMSE в зависимости от метода анестезии до и после выполнения операции в условиях ИК, стр. 59.
Таблица 10. Снижение СКБ ко 2-м суткам по отношению к исходным значениям этого показателя (M±σ), стр.60.
128
Таблица 11. Показатели в подгруппе десатурированных больных в группах
ИИПА и ТВА, (M±σ), стр.61.
Таблица 12 Частота развития ПОД в зависимости от степени снижения церебральной сатурации, стр.62.
Таблица 13. Снижения СКБ в зависимости от показателей церебральной сатурации в группе ТВА, стр.63.
Таблица 14. Снижения СКБ в зависимости от показателей церебральной сатурации в группе ИИПА, стр.63.
Таблица 15. Снижение СКБ на 2-е сутки по отношению к исходным значениям у больных с эпизодом церебральной десатурации (M±σ), стр. 64.
Таблица 16. Концентрации белка S100B через 24ч и 48ч в подгруппах десатурированных больных и без снижения ЦО, стр. 66.
Рисунок 5. Взаимосвязь между церебральной оксигенацией и концентрацией белка S100B в группе ТВА через 48 ч, стр.67.