ФГБУ «НИИ ПИТАНИЯ» РАМН На правах рукописи Семенченко Ирина Юрьевна
advertisement
ФГБУ «НИИ ПИТАНИЯ» РАМН На правах рукописи Семенченко Ирина Юрьевна ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ РАЗЛИЧНЫХ ДИЕТИЧЕСКИХ РАЦИОНОВ НА ПОКАЗАТЕЛИ ЦИТОКИНОВОГО СТАТУСА И АПОПТОЗА У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА Специальность 14.01.04 – Внутренние болезни Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научные руководители: д.м.н. Шарафетдинов Х.Х. д.м.н., профессор Сенцова Т.Б. Москва – 2014 2 Оглавление Введение С.7 Глава 1. Обзор литературы С.12 1.1 Современные представления о патогенезе, диагностике и лечении сахарного диабета 1.2 С.12 Современные методы оценки метаболизма у пациентов с СД 2 типа и ожирением С.27 1.3 Роль алиментарных факторов в коррекции метаболических нарушений у пациентов сахарным диабетом 2 типа С.30 1.4 Современные подходы к диетотерапии при сахарном диабете 2 типа Глава 2. Материалы и методы исследования С.32 С.41 2.1 Дизайн исследования С.41 2.2 Клиническая характеристика пациентов С.44 2.3 Описание методов исследования С.46 2.3.1 Антропометрические исследования С.46 2.3.2 Определение состава тела методом биоимпедансометрии С.47 2.3.3 Оценка основного обмена методом непрямой калориметрии 2.3.4 Лабораторные методы исследования С.47 С.48 2.4 Методика диетотерапии. Характеристика используемых диетических рационов у больных сахарным диабетом 2 типа С.50 2.5 Статистические методы обработки данных С.53 Глава 3. Результаты собственных исследований и их обсуждение С.53 3.1 Оценка биохимических параметров у больных сахарным диабетом 2 типа с различной степенью ожирения. 3.1.1 Оценка антропометрических параметров и метаболограммы в условиях обмена покоя у С.53 3 больных сахарным диабетом 2 типа с различной степенью ожирения С.56 3.1.2 Оценка параметров цитокиного статуса у больных сахарным диабетом 2 типа с различной степенью ожирения С.58 3.1.3 Оценка параметров апоптоза у больных сахарным диабетом 2 типа с различной степенью ожирения С.59 3.1.4 Оценка показателей ИПФР- 1 и ИПФР - 2 у больных сахарным диабетом 2 типа с различной степенью ожирения С.60 3.2 Оценка эффективности персонализированной диетотерапии у больных сахарным диабетом 2 типа С.67 3.2.1 Влияние персонализированных рационов на антропометрические параметры и показатели состава тела у больных сахарным диабетом 2 типа С.67 3.2.2 Влияние персонализированных рационов на показатели углеводного и липидного обменау больных сахарным диабетом 2 типа С.76 3.2.3 Влияние персонализированных рационов на показатели метаболограммы у больных сахарным диабетом 2 типа С.83 3.2.4 Влияние персонализированных рационов на показатели цитокинового статуса у больных сахарным диабетом 2 типа. С.91 3.2.5 Влияние персонализированных рационов на показатели апоптоза у больных сахарным диабетом 2 типа С.98 3.2.6 Влияние персонализированных рационов на показатели ИПФР- 1 и ИПФР - 2 у больных сахарным диабетом 2 типа С.103 4 Глава 4. Обсуждение результатов С.109 Выводы С.125 Практические рекомендации С.127 Список литературы С.128 5 Список обозначений и сокращений АЛТ - аланинаминотрансфераза АСТ - аспартатаминотрансфераза ВЖ - висцеральный жир ВЖТ - воспаление жировой ткани ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения ГЛП - гиперлипопротеидемия ГИ - гликемический индекс ИБС - ишемическая болезнь сердца ИМТ - индекс массы тела ИПФР 1,2 - инсулиноподобный фактор роста 1,2 ИР - инсулинорезистентность ЖМ - жировая масса МНЖК - мононенасыщенные жирные кислоты МСМ - масса скелетной мускулатуры МС -метаболический синдром НЖК - насыщенные жирные кислоты НТГ - нарушенная толерантность к глюкозе ОБ - окружность бедер ОТ - окружность талии ОХС - общий холестерин ПВ - пищевые волокна ПНЖК - полиненасыщенные жирные кислоты ПС - пищевой статус СД - сахарный диабет СЖК - свободные жирные кислоты ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания ТГ - триглицериды ТМ - тощая масса 6 ХС ЛПВП - липопротеиды высокой плотности ХС ЛПНП - липопротеиды низкой плотности ХС ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности ЭП - энтеральное питание IL(ИЛ)-1β,4 - интерлейкины 1,4 Caspase 8, 9 - каспаза 8, 9 sCD153 - растворимая форма мембранной молекулы 153 sFas-L - растворимый Fas - лиганд Th1, Th2 - Т-лимфоциты (хелперы) 1 и 2 типа TGF-β1 - трансформирующий фактор роста TNF-α - фактор некроза опухоли альфа 7 Введение Актуальность темы Сахарный диабет (СД) 2 типа относится к числу наиболее распространенных заболеваний в большинстве экономически развитых стран [7,30,59,170]. По данным Международной федерации диабета (2013), в настоящее время в мире СД диагностирован у 382 млн. человек [144], при этом имеется неуклонная тенденция к росту заболеваемости: с 1980 г. число больных СД 2 типа увеличилось более чем в два раза [82]. Прогнозируется, что к 2035 г. общая численность больных СД увеличится на 55% и составит 592 млн. человек [IDF, 2013], при этом более 90% которых будут иметь СД 2 типа. Социальная значимость СД определяется тяжелыми сосудистыми осложнениями (инфаркт миокарда, инсульт, гангрена нижних конечностей, нефропатия и др.), приводящими к ранней инвалидизации и высокой летальности [17,30,31,260]. Достижения последних лет в изучении механизмов развития СД 2 типа способствовали развитию принципиально новых взглядов на генез заболевания и его осложнений. В последние годы активно обсуждается роль хронического воспаления в развитии и прогрессировании атеросклероза, ожирения, метаболического синдрома, инсулинорезистентности (ИР) [195,227,236,283]. Ключевая роль в реализации воспалительной реакции и активации моноцитарно-макрофагального звена иммунитета принадлежит цитокинам, таким как фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), интерлейкин-1 (IL-1, α- и βформы), IL-6, трансформирующий фактор роста (ТФР-β) и др., в то время как IL-10 рассматривается в качестве эффекторного ингибитора воспаления [38,40]. Данные о повышении уровня маркеров воспаления (С-реактивного белка, ФНО-α, IL-1, IL-6), их взаимосвязь с тяжестью вегетативных нарушений и дисфункцией эндотелия у больных СД с ожирением, нефропатией, ретинопатией и кардиоваскулярной формой автономной 8 нейропатии [107,112,143,238] расширяют и конкретизируют представление об иммунно-воспалительной модели заболевания. Накопленные сведения о механизмах повреждения и адаптации клеток при различных патологических процессах определяют интерес исследователей к изучению маркеров апоптоза в формировании иммунного воспаления, аутоиммунных реакций, деструкции β-клеток. Имеются данные о регуляторной роли каспазы-8 в рецепторзависимой передаче сигналов апоптоза, инициирующей индуктора апоптоза – каспазы-9 [153,176]. Однако роль маркеров апоптоза в развитии и прогрессировании СД 2 типа остается недостаточно изученной [9,67]. В лечении СД 2 типа патогенетически обоснованными являются мероприятия, направленные на снижение избыточной массы тела, коррекцию метаболических нарушений и факторов риска развития сосудистых осложнений [110,243,249], при этом диетотерапия рассматривается как необходимая составная часть лечения при любом варианте медикаментозной сахароснижающей терапии. Однако персонализированные подходы к диетотерапии при СД 2 типа и ожирении с использованием биомаркеров различной молекулярной природы, в том числе, маркеров цитокинового статуса и сигнального апоптоза, до настоящего времени остаются неразработанными. Актуальным представляется изучение эффективности персонализированной диетотерапии больных СД 2 типа при включении в низкокалорийную диету специализированных пищевых продуктов, модифицированных по макро- и микронутриентному составу, имеющих низкие значения гликемического индекса (ГИ). Работа выполнена в соответствии с планом НИР ФГБУ «НИИ питания» РАМН в рамках тем №123 «Разработка системы нутритивной поддержки при различных заболеваниях у детей и взрослых», №132 «Исследование метаболома с использованием биомаркеров сахарного диабета 1 и 2 типа в процессе персонифицированной диетотерапии», №106 «Комплексное изучение параметров иммунного, биохимического и гематологического 9 профиля в клинике и эксперименте с целью выявления биомаркеров, характеризующих нарушения пищевого статуса». Цель исследования: Определить клиническое значение изучения цитокинового статуса и апопоза у больных сахарным диабетом 2 типа, получающих различные диетические рационы. Основные задачи исследования 1. Изучить особенности цитокинового статуса у больных СД 2 типа в зависимости от степени ожирения. 2. Оценить показатели апоптоза у больных СД 2 типа с различными степенями ожирения. 3. Оценить изменения цитокинового статуса и сбалансированности механизмов апоптоза при СД 2 типа в зависимости от наличия сосудистых осложнений. 4. Изучить эффективность стандартной гипокалорийной диетотерапии в коррекции нарушений цитокинового статуса и апоптоза при СД 2 типа. 5. Разработать персонализированные подходы к диетотерапии при СД 2 типа с сопутствующим ожирением. 6. Определить эффективность персонализированного рациона в коррекции метаболических нарушений, нарушений цитокинового статуса и апоптоза у больных СД 2 типа. 7. Установить эффективность персонализированной диетотерапии с включением специализированного пищевого продукта для энтерального питания с модифицированным углеводным, жировым и белковым составом у больных СД 2 типа. Научная новизна Впервые изучены особенности цитокинового статуса и апоптоза у больных СД 2 типа с сопутствующим ожирением. Доказано, что у пациентов с СД 2 типа и ожирением формированию диабетических микроангиопатий способствует снижение концентрации 10 противовоспалительных иммунорегуляторных субстанций при высокой степени активации апоптоза и провоспалительных цитокинов. Показано, что количественное содержание основных медиаторов межклеточного взаимодействия – провоспалительных цитокинов и маркеров апоптоза отражает тяжесть диабетических микроангиопатий при ожирении. Выявлен комплекс корреляционных взаимосвязей между воспалительно- метаболическими маркерами и биомаркерами апоптоза. Впервые изучена эффективность персонализированной диетотерапии в коррекции метаболических расстройств, нарушений цитокинового статуса и апоптоза у больных СД 2 типа с сопутствующим ожирением. Впервые показано, что эффективность персонализированной диеты с включением специализированного пищевого продукта, модифицированного макро- и микронутриентного состава, с низким ГИ сопровождается повышением уровня IL-4, снижением концентрации TGFβ-1 и IL-1β, тенденцией к нормализации уровня Сaspase-8 и -9 и sFas-L в сыворотке крови. Научно обоснована перспективность включения в комплексное лечение больных СД 2 типа с ожирением специализированного пищевого продукта с заданным химическим составом и низким ГИ. Практическая значимость Комплексное исследование метаболома у СД 2 типа и ожирением с использованием протеомного и нутриметаболомного анализа позволяет оптимизировать и персонализировать диетотерапию с целью повышения ее эффективности в коррекции клинико-метаболических нарушений и факторов риска развития сосудистых осложнений (гипергликемии, дислипидемии, артериальной гипертонии и др.). Мониторинг сбалансированности показателей процессов иммунорегуляторного апоптоза наряду с статуса и применением биоимпедансного анализа и оценкой антропометрических показателей позволяет определить эффективность персонализированной диетотерапии 11 при СД 2 типа при включении в рацион специализированного пищевого продукта с заданным химическим составом и низким ГИ. Апробация работы Основные положения работы доложены и обсуждены на XIV, XV Всероссийских конгрессах диетологов и нутрициологов (М., 2013, 2014), ХV конгрессе с международным участием “Парентеральное и энтеральное питание” (М., 2012), 6th International Conference on Advanced Technologies & Treatments for Diabetes (Paris, 2013), клинической конференции клиники ФГБУ «НИИ питания» РАМН (М., 2013). Внедрение в практику Результаты исследования внедрены в клиническую практику и используются в учебном процессе для ординаторов, аспирантов и врачей в клинике ФГБУ «НИИ питания» РАМН и на кафедре диетологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования». Публикации По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, в том числе 3 статьи в научном журнале, включенном в перечень российских рецензируемых научных журналов для опубликования основных научных результатов диссертаций. Личный вклад соискателя Все изложенные в диссертации результаты получены автором самостоятельно или при его непосредственном участии. Постановка задач, планирование клинических исследований, интерпретация полученных результатов осуществлялась совместно с научными руководителями или другими авторами публикаций. Структура и объем диссертации Диссертационная работа состоит из 4 глав, изложена на 161 странице, включает 23 таблицы и 30 рисунков. Список литературы включает 303 источника, из них 104 отечественных и 198 зарубежных. Глава I. Обзор литературы 12 1.1. Современные представления о патогенезе, диагностике и лечении сахарного диабета 2 типа Распространение сахарного диабета 2 типа в мире превышает все теоретические прогнозы, что соответствует указаниям о его драматической роли в истории мировой медицины [74,132]. Если 15 лет назад эксперты ВОЗ предполагали, что к 2025 г. число больных СД в мире составит 380 млн. человек, то, по данным Международной ассоциации диабета (IDF), в 2011 г. их численность уже достигла 366 млн., а, по прогнозам экспертов ВОЗ, к 2030 г. составит 552 млн. человек [104,193]. По данным ООН и ВОЗ, от СД каждые 7 секунд в мире умирает 1 больной, каждые 10 секунд заболевают 12 человека; ежегодно умирают около 4,6 млн. больных СД [30]. Полагают, что эпидемия СД будет продолжаться, даже если уровень ожирения останется неизменным [182,265]. В России в 2010 г., по данным регистра, зарегистрировано 2822634 пациента с СД 2 типа [7]. Кроме того, около 200 млн. человек в мире имеют нарушенную толерантность к глюкозе (НТГ), которая непосредственно предшествует возникновению СД 2 типа [77,83,84,265]. Отмечается тенденция к увеличению заболеваемости СД 2 типа у лиц моложе 30 лет и даже в детской и подростковой возрастной группах [27,84,85]. По данным разных исследователей, уже на этапе выявления СД 2 типа более 50% больных имеют различные стадии диабетических осложнений [1,6]. Пренебрежение неспецифической симптоматикой (слабость, утомляемость, головокружения, нарушения памяти и т.д.) или маски других заболеваний, нередкое отсутствие гипергликемии натощак и преобладание изолированной постпрандиальной гипергликемии у 50–70% больных, длительное отсутствие глюкозурии даже при плохой компенсации СД определяет «запаздывание» постановки диагноза в интервале 7-12 лет от манифестации [30]. 13 По данным отдельных авторов, СД является настолько мощным фактором риска развития кардиальной патологии, что его можно приравнять к эквивалентам ИБС [260]. Еще более радикально утверждение, что больше всего больных диабетом умирают от заболеваний, обусловленных атеросклерозом, чем от совокупности других причин [59,190]. Ведущую роль макрососудистых осложнений в структуре летальности больных с СД 2 типа (поражение коронарных, церебральных и периферических артерий) доказывают экспертные данные [11,31]. Доля инфаркта миокарда (55%) и инсульта (29%) в 70 раз превышает таковую от микрососудистых осложнений и диабетической комы (1–4%)[301]. Диабетическая нейропатия осложняет течение СД в 60-90% и опасна развитием синдрома диабетической стопы. Констатация диабетической нефропатии у 41% больных СД 1–го и 2– го типов сопряжена с риском развития почечной недостаточности спустя 10 лет после манифестации процесса. Ангиоретинопатия, диагностируемая у 38% больных СД, в 25 раз повышает риск потери зрения (Дедов И.И. и соавт., 2008) [30]. Диабетическая нефропатия в 5–10% случаев приводит к терминальной почечной недостаточности, которая в структуре смертности больных СД 2 типа микроальбуминурической составляет стадии Трансформация 1,5–3%. диабетической нефропатии в протеинурическую происходит в 20–40% случаев в течение 10–летнего периода [30]. Эпидемические масштабы распространения СД 2 типа и высокая социально-экономическая значимость его микро - и макрососудистых осложнений, обусловливающих раннюю инвалидизацию и смертность, определяют необходимость разработки и внедрения в клиническую практику высокотехнологичных методов диагностики, лечения и профилактики данного заболевания [33,34,158]. Данные об инициации жестким гликемическим контролем снижения риска развития свидетельствуют сосудистых о осложнений долгосрочной разнятся: проспективной одни авторы зависимости 14 прогрессирования осложнений СД от раннего метаболического контроля [87,225]. По мнению других исследователей, при уже диагностированном заболевании использование эффективных сахароснижающих препаратов позволяет предупредить бурное прогрессирование атеросклероза [4,6,301]. На основании результатов многоцентровых РКИ (DCCT, UKPDS), Европейская группа по изучению СД пришла к заключению о наиболее низком риске развития диабетических ангиопатий при НВА1с менее 6,5%, высоком - при плохой компенсации метаболических нарушений (НВА1с>7,5%)[50]. Вопросы патогенетических особенностей СД 2 типа, диагностики и новых эффективных средств контроля и профилактики осложнений, несмотря на многочисленность исследований, продолжают оставаться дискуссионными. Сложность и многоуровневость поражения при СД 2 типа предопределена двумя основными дефектами: снижением чувствительности к инсулину (или инсулинорезистентностью) и неадекватной секрецией инсулина для преодоления барьера инсулинорезистентности [11,145,215]. Традиционно в генезе несостоятельности инсулярного аппарата основную роль отводят наследственным и средовым факторам, однако относительно недавно стало известно, что генетическая детерминация к СД 2 типа «включается» уже в период органогенеза поджелудочной железы с непосредственной координацией секреции инсулина и глюконеогенеза [53]. К приобретенным факторам риска развития СД 2 типа относятся изменения метаболизма в организме и особенности образа жизни, в частности, избыточное потребление пищи, преимущественно за счет животных жиров, и низкая физическая активность [119,247]. Роль генетической составляющей в генезе СД 2 типа доказывают выявленные локусы предрасположенности - как в европейских, так и в азиатских популяциях. Обсуждается возможность модулирования частоты и выраженности генетических различий при заболевании, в том числе, ассоциаций полиморфизмов при ожирении для прогнозирования 15 неблагоприятных осложнений [11,52,53,165,186,223,240]. Изначальная компенсация ИР достигается за счет гиперинсулинемии, нарушение толерантности к глюкозе развивается при возрастании ИР или снижении компенсаторных возможностей инсулиновой секреции либо при прогрессировании обоих дефектов [86,171]. Согласно данным, ИР встречается у 10% лиц без метаболических нарушений, возрастает до 66% при нарушении толерантности к глюкозе и достигает пиковых значений при сочетании СД 2-го типа с дислипидемией, гиперурикемией и АГ (95%)[30,54]. Теорию постепенного прогрессирования нарушений углеводного обмена подтверждают данные, что к манифестации заболевания функционирует только 50% от изначального количества β – клеток [6]. Хроническая гипергликемия участвует в патогенезе макро- и микроангиопатий, как непосредственно, так и опосредовано, инициируя несколько биохимических процессов, к которым относятся окислительный стресс, избыточное образование конечных продуктов гликозилирования, увеличение синтеза диацилглицерина и др. [11]. «Глюкозотоксическое» воздействие реализуется в структурно- функциональной дестабилизации в тканях, органах и системах организма, особенно, в сердечно - сосудистой, не только в микроциркуляторном русле, на уровне капилляров, но и в магистральных сосудах и миокарде [29,32,137]. Существенным фактом метаболической дезинтеграции при СД 2 типа выступают атерогенные изменения липидного профиля, коррелирующие, по утверждениям отдельных авторов, с повышением уровня глюкозы крови [59,77,126,143]. Сопряженное с гиперинсулинемией возрастание массы жировой ткани не только усугубляет ИР, создавая порочный круг, но и способствует усилению атерогенеза за счет количественных и качественных сдвигов с формированием гипертриглицеридемии, повышением уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и снижением липопротеинов высокой плотности (ЛПВП)[3,143,225]. Подобные нарушения трактуются как 16 «диабетическая дислипидемия», которую нередко дополняет возрастание печеночных ферментов, в частности, АЛТ [123]. Установлен эффект липотоксичности, определяемый прямым воздействием на β-клетки поджелудочной железы свободных жирных кислот (СЖК), высвобождаемых вследствие интенсивного липолиза в висцеральных адипоцитах [297]. Убедительны доказательства индукции значительных сосудистых повреждений гипергликемией, что зависит от длительности и выраженности ее пиковых значений Подобные [20,33,34,186]. факты определяют возможность патогенетического воздействия на оксидативный стресс и эндотелиальную дисфункцию исключительно путем коррекции инсулиновой секреции и ИР [297]. В достижении оптимального гликемического контроля и снижении риска развития сосудистых осложнений наряду с базальной гликемией и гликированным гемоглобином важную роль играет постпрандиальная гликемия [1,235], ретинопатии, ассоциирующаяся увеличением толщины с повышением интимы-медии риска развития сонной артерии, снижением миокардиального объема крови и миокардиального кровотока. В этой связи, коррекция и мониторирование показателей гликемического контроля абсолютно необходимы с точки зрения профилактики макро- и микрососудистых осложнений у больных СД. Следствием разработки и внедрения в практику молекулярногенетических методов, нано-технологий, иммунологических и протеомных исследований стало углубленное понимание механизмов развития многих заболеваний, однако в генезе СД остается немало «белых пятен». Сложности их распознавания предопределены малоизученностью метаболических и иммунологических путей контроля гомеостаза, управляемых центральным многофункциональным звеном, консолидирующим информацию и направляющим сигналы для регуляции и распределения энергии в организме, сохранения ее «про запас» при необходимости экстренного обеспечения всех тканей и систем организма островковым аппаратом поджелудочной железы. 17 Расширение представлений о механизмах развития СД 2 типа базируется на векторизации научных изысканий в области конкретизации роли хронического воспаления в жировой ткани как инициального звена патогенеза, что особенно актуально при констатации избыточной массы тела или ожирения у подавляющего большинства больных [157,289,290]. Обсуждается многогранность роли жировой ткани в регуляции различных физиологических процессов, не только локально, но и системно, что резко контрастирует с прежними фактами об инертности данной субстанции, нацеленной лишь на поддержание энергетического гомеостаза в организме [178,180]. Патогенетическую взаимосвязь СД 2 типа и ожирения подчеркивает определение СД как «олигогенетического заболевания с комплексом генетических аномалий и ИР», сопряженного с нарушением метаболизма жиров в портальной системе и проявляющегося висцеральным накоплением жира [43,295]. Полагают значимость не самого факта избыточного количества жировой ткани, а «андроидного» типа ее распределения, при котором высокая степень липолиза катализирует избыточное поступление липопротеинов в клетки эндотелия и мышц, что, по-видимому, отражает суть понятия «липотоксичность», обсуждаемого в рамках изучения МС [288]. Открытие феномена воспаления жировой ткани позволило более детально исследовать модуляцию метаболических и иммунных процессов, напряженность которых оказалась наиболее высока в висцеральном жире [133,172,194]. Их уточнение представляется наиболее актуальным для превентивных терапевтических мер [44,99,192,196]. Анализ имеющихся в литературе научных данных в срезе выделения патогенетических звеньев развития СД при ВЖТ показал наиболее значимые: нарушение секреции адипокинов, индукция метаболических сдвигов, собственно воспалительная реакция, особенно – на внутриклеточном уровне [254,264,279]. 18 Характеристика хронического слабовыраженного ВЖТ при СД 2 типа позволяет утверждать о следующих патофизиологических реакциях: клеточной лейкоцитарной инфильтрации, сосудистому стазу, фиброзу и оксидативному стрессу [207]. В клеточной инфильтрации висцерального жира наиболее значима роль макрофагов, количество которых возрастает в жировой ткани вслед за нейтрофилами и Т-лимфоцитами. Их способность к торможению превращения преадипоцитов в зрелые адипоциты определяет гипертрофию клеток, направленности, одновременно, определяя апоптоз в силу провоспалительной измененных жировых клеток [95,96,97,98]. Установлено, что гипоксия, развивающаяся вследствие стаза крови, усиливает стимулируемое макрофагами нарушение дифференцировки и метаболизма адипоцитов [141,187,280,281]. Формируется порочный круг диабетогенной перестройки «воспаление – ИР – ожирение – воспаление»: гипертрофия адипоцитов определяет избыточную продукцию адипокинов, которые возбуждают активность макрофагов, способствующих, в свою очередь, дальнейшей гипертрофии жировых клеток и нарастанию воспалительной реакции [166,198,229]. Эндотелиальная дисфункция характерна для многих состояний, ассоциированных с ВЖТ, в первую очередь, атеросклероза. Фибротические изменения при ожирении становятся возможны за счет возрастания соединительнотканного потенциала преадипоцитов, нередко их развитие приобретает необратимый характер [68,211]. Подобные сведения дали основание предположить, что фибробласты могут выступать новой терапевтической мишенью при хроническом воспалении [174]. Секреция жировой тканью с ее ауто-, пара- и эндокринной функциональной активностью большого количества биологически активных молекул обусловливает развитие осложнений, среди которых наиболее значима ИР [248,254,297]. Сообщается о функциональной активности бурой жировой ткани [278]. Имеются отдельные сообщения о существенном возрастании при ожирении маркеров хронического воспалительного 19 процесса – С – реактивного белка, фибриногена, лейкоцитов, однако исследования о наличии аналогичных параллелей при СД 2 типа и ожирении единичны Отмечено [225]. возрастание синтеза и активности ин- сулиноподобного фактора роста–1 и ингибитора–1 активатора плазминогена, причем оба субстрата стимулируют пролиферацию и рост кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток стенки сосудов, определяя формирование микро- и макроангиопатий [261]. Исследования последних лет позволяют уточнить, что модуляция метаболических и иммунных процессов в висцеральном жире осуществляется за счет адипокинов, вклад которых в патогенез СД 2 типа считается основополагающим [101,170,197,236,276]. Спектр секретируемых гормоноподобных субстанций весьма велик – к ним причисляют адипонектин, лептин, резистин, адипсин, ИАП-1, апелин, оментин, васпин, ретинол-связывающий протеин-4, компоненты ренин-ангиотензиновой системы, провоспалительные цитокины (ФНО-α, ИЛ-6 и ИЛ-1), хемокины (МСР-1 и RANTES), а также ряд других [276,279]. Однако до сих пор предметом дискуссий выступает источник их синтеза – адипоциты или макрофаги? Имеются утверждения об их тесном взаимодействии, определяющем вариабельность свойств этих биологически активных молекул [115]. Согласно одной из моделей развития осложнений СД 2 типа, стимуляция хронической провоспалительных гипергликемией эффекторов и иммунной гиперинсулинемией системы усиливает инсулинорезистентность, способствуя ухудшению течения диабета [129,242]. Интерес к изучению роли цитокиновой регуляции в патогенезе воспаления, лежащего в основе развития и прогрессирования микроангиопатий при СД, продиктован востребованностью в анализе прогностической оценки уровня этих провоспалительных молекул у больных и обсуждением возможности эффективного лечения заболевания профилактики развития диабетических осложнений [227,237,299]. и 20 Цитокины - основные межклеточные медиаторы иммунной системы, участники многих физиологических и патологических реакциях организма, условно подразделяемые на два субкласса: собственно цитокины и хемокины, имеющие свойства хемоаттрактантов [21,39]. Сведения о роли цитокинов в патогенезе СД немногочисленны и противоречивы, особенно в отношении их уровня и продукции на разных стадиях заболевания [107,196,236,274]. Большинство данных подобного рода получено в эксперименте на животных со спонтанным аутоиммунным СД и на изолированных бета-клетках человека in vitro. Полагают, что одни цитокины приводят к функциональному угнетению и гибели β-клеток, другие - защищают их от этого воздействия [101]. Несмотря на факт выделения цитокинов класса Th1 и Th2 и соответствие свойственной аутоиммунным заболеваниям парадигме Th1-Th2, функциональные особенности подобной модели при СД 2 типа остаются малоизученными [14,28,79]. С учетом разделения цитокинов по биологическому действию на провоспалительные (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-1β, ИЛ-12, ИФН-γ, ФНО-α, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор/ГМ-КСФ) и противовоспалительные (ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13), представляется значимым установление их роли в развитии диабетических ангиопатий [75,89]. Полагают, что вследствие активности каскада провоспалительных цитокинов и снижения адипонектина наблюдается накопление жира в адипоцитах, печени, мышцах, β - клетках поджелудочной железы одновременно с усилением липолиза и развитием ИР жировых клеток [196,297]. Имеются данные об ассоциации возрастания уровней ФНО-α, IL – 6 и адипонектина наряду со снижением концентрации лептина в популяции американских мексиканцев с СД 2 типа [284]. Согласно сообщениям, наиболее высокий уровень ИЛ-1 с провоспалительным действием и активацией иммунных реакций отмечали на ранних этапах развития диабетической ангиопатии [51,152,170,269]. Обсуждается возможность разового увеличения продукции ИЛ-1β и 21 вовлеченности в формирование стресс-индуцированного висцерального ожирения при неоднократном стрессовом воздействии [264]. В исследованиях показано, что при СД 2 типа его концентрация в крови прямо коррелирует с уровнем гликемии, что приводит к прогрессированию воспаления и индукции резистентности к инсулину при ожирении [135,152,184,202]. В экспериментальных опытах на животных была доказана перспективность создания антагониста ИЛ-1β для долгосрочного контроля гликемии и, таким образом, снижения риска развития диабетических ангиопатий [156]. Сведения об ИЛ-4, обладающем выраженным действием на рост и дифференцировку многих видов иммунокомпетентных клеток (B, T, ЕK, ЕKT, тучных клеток и др.) и принимающем участие в регуляции ангиогенеза, противоречивы [40]. Сообщается, что функциональный полиморфизм гена IL-4 играют важную роль в патогенезе диабетической нефропатии [206]. Согласно одним данным, продукция данного цитокина у детей с СД 1 типа при гипергликемии резко возрастала и сохранялась на одном уровне в течение часа после коррекции состояния [269]. В другом исследовании сообщается, что IL-4 улучшает чувствительность к инсулину и толерантность к глюкозе, препятствует накоплению липидов, обусловливая снижение веса и жировой массы. Полагают, что повышение уровня ИЛ-4 при ИБС на фоне СД носит компенсаторный, контррегуляторный характер по отношению к провоспалительным цитокинам и стабилизирует течение заболевания [244]. Представляют научный интерес сведения, что преинкубация ИЛ-4 с островковыми клетками поджелудочной железы человека полностью предотвращает апоптоз, индуцируемый сочетанным воздействием ИЛ-1 + ФНО-α + ИФН-γ [157]. Фактор некроза опухоли (ФНО-α) – один из маркеров координации воспалительного ответа и цитокинового каскада, продуцируемый преимущественно мононуклеарными фагоцитами, регулирует межклеточное 22 взаимодействие, усиливает секрецию простагландинов и индуцирует синтез острофазовых белков [51,112,277,282]. In vivo показано, что ФНО-α - один из главных цитокинов, индуцирующих апоптоз инсулинпродуцирующих клеток [10].Отдельными исследованиями доказана способность жировой ткани больных СД и ожирением к продукции ФНО-α, что способствует прогрессированию атеросклеротического поражения сосудов [150]. У больных СД, страдающих ожирением, жировая ткань способна в больших количествах продуцировать TNF-α, поддерживая, таким образом, воспалительную активность и способствуя прогрессированию атеросклеротического поражения сосудов [51]. По данным ряда авторов, ФНО-α может участвовать в развитии дисфункции эндотелиальных клеток у больных с метаболическим синдромом еще до развития у них СД типа 2 [40,51]. Ухудшение заживления трофических язв при СД соотносят с нарушением процессов пролиферации, дифференцировки, апоптоза, аномальной продукцией макрофагов и ухудшением васкуляризации одновременно с возрастанием ФНО-α [300]. Сообщается о снижении цитокинпродуцирующей способности клеток иммунной системы при тяжелом течении СД вследствие иммуносупрессии, что определяет высокую частоту осложнений и неблагоприятный прогноз течения заболевания, что позволяет предполагать негативную роль провоспалительных цитокинов в генезе заболевания [238]. Подобные эффекты детально изучены на примере интегрального маркера воспалительного процесса – ФНО-α, высокие концентрации которого в жировой ткани действуют на адипоциты паракринно и нарушают сигнальные пути инсулина [143]. На внутриклеточном уровне регулятором ВЖТ выступает фактор транскрипции NF-kB, направленность которого поддержание воспаления за счет активации экспрессии генов цитокинов и молекул адгезии [128]. Ассоциация TNF-α полиморфизмов генов с СД 2 типа была широко исследована, но с противоречивыми результатами. Сообщается о 23 возможности прогнозирования развития преддиабета на основании генетического полиморфизма ФНО-α 238G / A (RS 361 525)[143]. Основой развития диабетических микроангиопатий является повреждение эндотелия [60]. Регуляторную и координирующую функцию между клетками помимо цитокинов обеспечивают факторы роста, что позволяет рассматривать их в качестве маркеров тяжести повреждений тканей [60]. Показана возможность гликозилирования факторов роста фибробластов и активации/дезактивации его эффектов, прямая их активация гипергликемией [72]. Согласно данным исследований in vitro, в культуре эндотелиальные и гладкомышечные клетки сосудистой стенки, фибробласты и макрофаги синтезируют разнообразные факторы роста, которые могут участвовать в аутокринном или паракринном регулировании роста артериальной стенки [80,100,242]. Основной фактор роста фибробластов и трансформирующий фактор роста бета-1 позиционируют как главные регуляторы продукции мезангиального матрикса и гипертрофии мезангиальных клеток [19,239]. Фактор роста фибробластов оказывает стимулирующее влияние на пролиферацию эндотелиоцитов, развитие диабетической ретинопатии и других процессов неоваскуляризации [173]. TGF-β1 может стимулировать и подавлять дифференцировку клеток и модулирует активность фактора роста фибробластов [125,214]. Однако данные о клиническом значении уровней факторов роста у больных с СД 2 типа и ожирением малочисленны или получены в основном in vitro, что не позволяет использовать их в ранней диагностике сосудистых осложнений. Исследовательский интерес к изучению роли ИПФР продиктован их функциональными особенностями: связью с пролиферацией, апоптозом и выживаемостью клеток [20,225,250,270,285]. О вовлеченности ИПФР-1 в различные метаболические нарушения сообщается во многих исследованиях, тогда как доказательства возможности использования ИПФР-2 как маркера 24 ИР при высоком риске развития ССЗ и МС представлена менее убедительно и требует дальнейшего изучения [142,200,217]. Полагают, что снижение уровня ИПФР-2 может прогнозировать развитие ожирения у нормовесных больных с СД 2 типа [217]. Проблема исследования молекулярных механизмов апоптоза и его роли в развитии аутоиммунных заболеваний, в том числе, различных типов СД, стала в последние годы одной из трудных и актуальных для медикобиологических наук [13,46]. Согласно традиционным представлениям, апоптоз - сложный активный процесс, в результате которого осуществляется не только физиологически запрограммированная гибель клеток при эмбриогенезе и нормальной жизнедеятельности тканей для поддержания клеточного гомеостаза организма [65,73,81,268,298]. Регуляция его реализуется за счет комплекса биохимических, молекулярных и генетических факторов, индуцируемых эндо - и экзогенными сигналами [185]. Несмотря на накопленные данные о значимой роли апоптоза при патологических состояниях, обусловленных влиянием различных повреждающих факторов, роль нарушений его механизмов в генезе СД 2 типа у больных с ожирением остается малоизученной, несмотря на отдельные факты об апоптической активации β-клеток образцов панкреатической ткани при аутопсии [63,81,303]. Точная причина такой апоптотической активации неизвестна, однако существует предположение о существовании молекул, токсичных по отношению к β-клеткам поджелудочной железы [10]. Полагают, что в апоптотический каскад панкреатических β-клеток in vitro вовлечены глюкоза и цитокины, причем каждый из цитокинов может быть как индуктором апоптоза, так и ингибитором [231]. Одними из экзогенных факторов, запускающих апоптоз, являются «рецепторы смерти» семейства провоспалительного цитокина - фактора некроза опухоли-α (ФНО-α), в число которых входят ФНО-Р1, Fas (Fibloblast 25 associated), DR3 (Death Receptor 3), DR4, DR5 , DR6 и другие. В случае Fasзависимого апоптоза, рецептор Fas (FasR (CD95, APO-1)) индуцирует апоптотической сигнал путем связывания со своим лигандом - Fas лигандом (FasL (CD95L)) - "FasR / FasL "система [10,298]. Современный виток развития диабетологии характеризуется накоплением данных об активации Fas/FasL-опосредованного апоптоза иммуноцитов при аутоиммунном СД и его варианте LADA (медленно прогрессирующего сахарного диабета у взрослых), однако участие его в генезе СД 2 типа до сих пор дискутабельно [9,67]. Согласно отдельным сообщениям, высокая концентрация глюкозы индуцирует апоптотическую гибель β-клеток поджелудочной железы и, в дополнение к потенциальной роли в дисфункции β-клеток при СД 2 типа, приводить к деструкции оставшихся β-клеток при установлении диагноза СД 1 типа [67]. При определении механизмов глюкозо-индуцированной токсичности по отношению предположения к о островкам возможности поджелудочной индукции железы глюкозой задействованы панкреатической продукции ИЛ-1β, что приводит к активации NF-κB, повышению экспрессии FasR (CD95, APO-1) и апоптозу β-клеток поджелудочной железы как следствия привлечения Fas лиганда (FasL (CD95L)) - триггера апоптоза [121,136,224,294]. С выделением различных сигнальных путей апоптоза появились данные о более высокой его скорости при активации «внешнего» пути, поэтому его роль в деструкции панкреатических -инсулоцитов полагают более существенной [224]. «Внутренний» — является митохондриальным и обусловлен повреждением ДНК в результате токсического воздействия на клетку. Обсуждение индукторов глюкозо-индуцированного апоптоза βклеток предполагает анализ участия каспаз – инициирующих (8, 9, 10 и 12) и эффекторных (3, 6, 7 и 14), что стало возможным с учетом регистрации различных проявлений апоптоза, в частности, сигнальной трансдукции 26 клеток [231]. Активация эффекторных каспаз способствует протеолизу ядерных белков, обеспечивающих поддержание гомеостаза и репарацию клеточного компартамента, как и белков – регуляторов клеточного цикла, структурных белков и т.д. [9]. Механизмы активации инициирующих каспаз могут быть различными. Изучены три основных пути развития каскада активации каспаз: связанный с взаимодействием индуктора апоптоза со специфическими рецепторами; рецепторный путь с активацией одного из расположенных на клеточной мембране рецепторов, воспринимающих внешний сигнал, например Fas/CD95, TNF-α [67,212]. Активация Fas-рецептора Fas-лигандом ведет к присоединению к рецептору адаптора FADD (Fas-associated protein with death domain), который связывается с Caspase 8, индуцирует ее и впоследствии – прокаспазу 3. Вариант, сопряженный с активацией Caspase 9 в результате образования гетеродимеров из белков семейства Всl-2. Иной путь активации каcпаз — при помощи сериновой протеиназы - гранзима В [153,176,224]. С учетом доказанной роли специфических рецепторов в индукции апоптоза, полагаем обоснованным исследование роли Fas-рецептора (CD95) и его лиганда (FasL) в генезе СД 2 типа у больных с ожирением [266]. Среди факторов, определяющих различную чувствительность клеток к Fas-индуцированному апоптозу, выделяют не только нарушение функции самого Fas-рецептора, но и влияние митохондриальных белков семейства Всl-2 [121]. Исследование роли механизмов митохондриальных изменений как инициального фактора активации апоптоза показало, что вследствие выхода белков из клетки, одним из которых является цитохром С, образуется апоптосомный комплекс – вследствие его комбинации с фактором Apaf-1 (apoptotic protease-activating factor-1) и прокаспазой 9, далее конвертирующейся в Caspase 9. Индукция комплексом Caspase 3 приводит к деградации ДНК – конечной и необратимой стадии апоптоза [139]. С учетом фрагментарности и неоднозначности данных о роли активации проапоптозных молекул в патогенезе СД 2 типа, представляется 27 значимым исследование роли биомаркеров программированной клеточной гибели в развитии эндотелиальной и кардиальной дисфункции. Отсутствие единых представлений о характере метаболических сдвигов у больных СД 2 типа и ожирением на внутриклеточном уровне оставляют риторическими вопросы их прогностической ценности для доклинической диагностики диабетогенных осложнений. Представленные в научной литературе причинно-следственные связи между гипергликемией и осложнениями СД 2 типа контрастируют с низкими возможностями современной диагностической базы, предлагаемой для ведения больных с НТГ, что реализуется в невозможности прогнозирования диабетических микроангиопатий и своевременного терапевтического воздействия [24]. 1.2. Современные методы оценки метаболизма у пациентов с СД 2 типа и ожирением Оптимизация терапевтического воздействия и определение предпочтительного варианта диетотерапии у женщин с СД 2 типа и ожирением базируются на результатах комплексной оценки особенностей метаболизма данного контингента. «Нутритест-ИП» - система многоуровневой диагностики нарушений пищевого статуса (ПС) и оценки риска алиментарно-зависимых заболеваний, позволяющая провести комплексный анализ индивидуальных особенностей метаболизма здорового и больного человека на различном технологическом и методическом уровне, в том числе, и с использованием геномных, протеомных и нутриметаболомных технологий[80]. Пищевой статус (ПС) – стандартный интегральный показатель, учитывающий количественные оценки поступления пищевых веществ (пищевой анамнез или фактическое питание), состав тела и обменные процессы на уровне целостного организма [56]. Традиционные антропометрические методы исследования (измерение массы тела, роста, ОТ, ОБ, толщины подкожно-жировых складок, расчета 28 ИМТ) предусматривают общую оценку состава тела [15,57,58]. Основным показателем, используемым для диагностики и оценки тяжести ожирения, является индекс массы тела (ИМТ) - отношение массы тела (в кг) к квадрату роста (в метрах). Другие исследователи полагают более информативной оценку типа распределения жировой ткани и предпочтительности измерения ОТ с расчетом соотношения ОТ/ОБ[291]. Обоснованием подобного выбора стали данные о тесной корреляции подкожной жировой и висцеральной ткани с воспалением и окислительным стрессом [290].Согласно другим данным, между содержанием висцерального жира и ИМТ и ОТ взаимосвязь отсутствует [289]. Кожные складки не используются непосредственно для определения количества жировой ткани или степени ожирения. Однако толщина ее, особенно в подлопаточной области и в области трапецевидной мышцы, коррелирует с общей жировой массой тела независимо от пола, возраста и расовой принадлежности. Суммация измеренной калипером в 3-7 точках различных участков тела толщины кожных складок позволяет рассчитывать процентное содержание исполнения субъективизм жира в организме. результатов может Однако при простоте объясняться выбором участков кожи и навыков специалиста. К более совершенным методам оценки характера распределения жировой ткани, ранней диагностики и своевременной коррекции нарушений пищевого статуса относят компьютерную томографию (КТ), ядерномагнитный резонанс (ЯМР), биоимпедансометрию, двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию [15,58,66,80,226,292]. При помощи КТ и ЯМР можно рассчитать площадь, занимаемую висцеральным жиром, и оценить его объем [15]. Метод биоимпедансного анализа, основанный на измерении биоэлектрического сопротивления разных тканей организма, удобен и безопасен, позволяет анализировать состав тела по количеству жировой, тощей и активной клеточной массы, а также содержанию жидкости в организме [16,62,64]. 29 Несмотря на определение «золотого» стандарта для диагностики ИР эугликемического гиперинсулинемического клэмп-теста его использование в клинической практике трудоемкости. Прибегают ограниченно как к вследствие прямым инвазивности методам выявления и ИР (инсулиновый супрессивный тест, инсулиновый тест толерантности, расчет гомеостатической модели HOMA (Homeostatic Model Assessment)), так и непрямым, целью которых является оценка действия эндогенного инсулина [55]. Наличие и степень выраженности гиперинсулинемии определяют с помощью перорального и внутривенного глюкозо-толерантного тестов, стандартным является определение гликемии натощак (более 5,5 ммоль/л гипергликемия, а более 6,7 ммоль/л – СД)[55]. Исследованием содержания гликированного гемоглобина – как значимым маркером полноценного гликемического контроля и предиктором поздних сосудистых осложнений в практике нередко пренебрегают, что противоречит сообщениям о высоком риске развития СД 2 типа при показателе более 6,0-6,4% [7,49,188,203]. Американская диабетическая ассоциация официально рекомендует тестирование уровня гликированного гемоглобина для диагностики и мониторинга СД [225]. В то же время сообщается об аномальном возрастании гликирования белка у больных СД 2 типа с железодефицитными состояниями [258]. Представляется значимой оценка всех метаболических сдвигов, включая белковый и липидный обмены [64].Степень участия цитокинов, факторов роста и маркеров апоптоза в зависимости от состояния компенсации углеводного обмена и степени ожирения у больных с СД 2 типа остается неуточненной. Однако потенциальная прогностическая значимость новых маркеров – молекулярных и клеточных компонентов иммунного воспаления, в том числе и диагностических «панелей» у больных с ожирением и СД 2 типа обсуждается [252,283]. 30 Развитие метаболомики и тестирование генетических профилей формирует большой потенциал для ранней диагностики, мониторинга лечения и понимания патогенеза заболевания [225]. 1.3 Роль алиментарных факторов в коррекции метаболических нарушений у пациентов с сахарным диабетом 2 типа Наряду с убедительными доказательствами взаимосвязи мероприятий, определяющих снижение массы тела и жировой ткани, преимущественно, немедикаментозных – изменения образа жизни, физической активности, диетических ограничений, с подавлением воспаления жировой ткани – ведущей причины СД 2 типа, полагаем обоснованным интерес к усовершенствованию диетотерапии с позиций представлений о молекулярных основах патогенеза СД 2 типа [114,128,187,243]. Несмотря на упоминания об эффективности диетотерапии в составе комплексного лечения больных с СД 2 типа [56,118], фундаментальных исследований о многофакторности ее влияния для снижения риска развития сосудистых осложнений нами не обнаружено. Эмпирический характер оценки приоритета диетотерапии, отсутствие на ее фоне ключевых молекулярных маркеров не позволяют утверждать о патогенетической обоснованности выбора подобной лечебной тактики. Клинические и эпидемиологические исследования внешних факторов патогенеза СД 2 типа последних лет показали, что помимо избыточной энергоценности пищевого рациона, ведущей причиной заболевания является питание с большим содержанием жира, провоцирующее даже большую прибавку веса в сравнении с высокоуглеводным питанием при сопоставимой калорийности [155,228]. Преобладание в рационе избытка насыщенных жиров провоцирует представлены в усугубление исследовании ИР авторов [155]. Подобные [76], наблюдавших параллели высокий постпрандиальный уровень инсулина при преобладании в рационе НЖК (рацион с 20% НЖК, 5% ПНЖК, 5% МНЖК), трансизомеров жирных 31 кислот (20% трансжиров, 5% ПНЖК, 5% НЖК), превосходивший показатель в группе с МНЖК (20% МНЖК, 5% ПНЖК, 5% НЖК). При повышенном потреблении жиров скорость их окисления, особенно у лиц с избыточной массой тела и ожирением, возрастает незначительно или вообще не возрастает, в то время как избыточное потребление белков или углеводов сопровождается их ускоренным окислением [253]. Определенную роль в дисбалансе потребления ЖК сыграло появление в стране конкурентных традиционно представленным растительным маслам (подсолнечному, соевому, кукурузному) аналогов тропического происхождения – пальмового и кокосового, содержащих 50% НЖК с крайне низким содержанием ПНЖК - не более 10% от суммы ЖК [70,71]. Тесная корреляция высокоуглеводного состава рациона питания с развитием и прогрессированием ИР была доказана экспериментально при избытке потребления – более половины и трети рациона сахарозы и фруктозы [93]. Констатировали, что одновременно с возрастанием секреции инсулина, индуцируемой злоупотреблением углеводов, наблюдаются проатерогенные изменения [154]. Таким образом, анализ литературных данных свидетельствует о существенной роли алиментарного фактора в развитии и прогрессировании метаболических сдвигов у больных СД 2 типа и ожирением, и нарушений пищевого состава. 32 1.4 Современные подходы к диетотерапии при сахарном диабете 2 типа В модельных экспериментах и непосредственно в практике достаточно убедительно показана возможность активного направленного влияния факторами питания не только на снижение массы тела, но и на коррекцию метаболических нарушений и минимизацию риска развития сердечнососудистых осложнений у больных с СД 2 типа и ожирением [17,18]. Разработка адекватной диетологической коррекции для больных с СД 2 типа и ожирением с учетом индивидуальных потребностей организма и энергетической плотности рациона осуществляется после применения современных методов оценки состава тела и изучения нарушений пищевого статуса [22,48]. Многочисленными исследованиями доказано, что эффективным способом профилактики и лечения СД 2 типа у больных с ожирением является сочетание адекватного питания, повышения физической активности и поведенческой терапии [110,249,293]. Использование низкокалорийных диет и лечебной физкультуры у лиц с избыточной массой тела и СД 2 типа приводит к снижению или нормализации параметров липидного и углеводного обменов [106,181]. Результаты многих исследований показывают, что калорическая редукция диеты и коррекция массы тела - эффективный метод алиментарного воздействия на периферическую ИР и сопутствующую ей гиперинсулинемию [37,42]. Снижение массы тела сопровождается улучшением чувствительности к инсулину у больных СД типа 2 с ожирением как при резком ограничении калорийности диеты (800 ккал/сут и менее), так и при умеренной калорической редукции [92]. Согласно данным, снижение риска развития СД 2 типа в пределах 50% от исходного достигается при потере массы тела на 10% за счет тенденции к нормализации основных метаболических параметров [293]. Наблюдается снижение на 30-50% уровня гликемии 33 натощак и на 15% - гликированного гемоглобина, на 10% - ОХС, на 30% - ТГ, на 15% - ЛПНП при возрастании содержания ЛПВП - на 8% [287]. Основные современные научно обоснованные принципы питания при СД 2 типа и ожирении предполагают ограничение по сравнению с энергозатратами энергетической ценности рациона питания [48,78,119]. Опираясь на концепцию энергетического дисбаланса, являющуюся патогенетической основой данного заболевания, снижение массы тела у больных с СД 2 типа и ожирением приводит к дефициту энергии и стимулирует мобилизацию жира из жировых депо [177]. Диссонансом длительному высококалорийному питанию, сопровождающегося гиперинсулинемией и ИР вследствие стимуляции секреции инсулина, синтеза ТГ и аккумуляции преимущественно висцерального жира выступают данные [179], что ограничение калорийности диеты до 30% (500-800 ккал) от физиологической потребности в энергии, приводит к снижению массы тела в среднем на 0,5-1 кг в неделю. Подбор гипокалорийной диеты, при соблюдении которой у пациента либо происходит постепенное снижение массы тела до величины должного веса, либо не происходит дальнейшего увеличения массы тела, следует проводить индивидуально [37,90]. Установлено, что длительная реализация низкокалорийных диет (менее 1200 ккал/сут), нередко провоцирующая гипогликемические состояния, не имеет преимуществ перед рационами калорийностью, направленность независимо [109,140]. от с умеренной акцента Содержание на и пониженной макронутриентную гликированного гемоглобина снижалось в большей степени после приверженности высокоуглеводной диете в сравнении с таковым после диеты с высоким содержанием жира (НЖК, МНЖК, ПНЖК)[124]. Исследованиями последних лет доказана эффективность включения в рацион питания больных с поражением сердечно-сосудистой системы, СД типа 2 типа и гиперхолестеринемией жировых продуктов, богатых ПНЖК, 34 поступление которых в организм способствует повышению содержания потенциальных субстратов перекисного окисления липидов (ПОЛ) [70,146,169]. Сообщается о плохом гликемическом контроле при рационе с преобладанием НЖК, белка и дефицитом пищевых волокон [219]. Требования к рациону питания больных СД 2 типа и ожирением предусматривают строгое ограничение НЖК (<7%) и ХС (<300 мг/сут) при минимизации трансизомеров ЖК и ПНЖК (7-10% от общей энергетической ценности рациона, МНЖК – 15-20%). Суммарная доля жиров не должна превосходить 30% [228]. Длительное резкое ограничение потребления жиров нежелательно вследствие ограничения поступления в организм и ПНЖК, их участия в процессах всасывания из кишечника жирорастворимых витаминов и ряда минеральных веществ, нарушениями клеточных биосинтеза сопряжено со мембран, эйкозаноидов структурно-функциональными внутриклеточного метаболизма, (простагландинов, лейкотриенов, тромбоксанов)[56,71]. Жиры, главным образом растительные, активность ферментов, стимулирующих организме. Вследствие гиполипидемической несколько процессы повышают распада жиров направленности в рациона достигается снижение ОХС на 10-13%, ЛПНП – на 12-16%, ТГ – на 8% [155]. Согласно данным девятнадцати РКИ, при аналогичной практике диет с повышенным соотношением ПНЖК и МНЖК I ступени имело место снижение уровня ОХС на 3,0%, а II ступени — на 6,1%, что способствовало уменьшению риска атеросклеротических развития бляшек, макроангиопатий, пристеночных тромбов формирования и клинических проявлений атеросклероза [199]. Доказано, что введение в рацион питания ПНЖК семейства ω-З способствует снижению продукции провоспалительных цитокинов (в частности, ИЛ-1 и ФНО-ά), реализации гиполипидемического действия с антиатерогенным эффектом за счет повышения активности ПОЛ, 35 гипотензивного – в связи с вазодилатирущим действием и активацией мембранно-связанных ферментов К-АТфазы) (Na, и усилением эндотелийзависимой релаксации [76,114,148,163]. Обогащение рациона питания ЭПК и ДГК в дозе 4 г/сут. способствовало достижению антиагрегантного и гипотензивного действия [78]. Аналогичные эффекты, включая антиоксидантный, наблюдали при потреблении нерафинированных растительных масел, источников эссенциальных фосфолипидов и фитостеринов за счет уменьшения всасывания ХС в кишечнике [93]. Вопросы ограничения углеводной части рациона представляются дискутабельными. Сообщается, что в рационе пациенток с СД 2 типа и ожирением предусмотрено ограничение потребления углеводов до 55-60% от суточной нормы, тогда как при более низкоуглеводной диете существует опасность риска развития кетоацидоза [109]. Резкое снижение углеводов способствует усилению процесса глюконеогенеза, что может провоцировать эндогенную белковую недостаточность. Низкоуглеводные диеты, с преимущественным преобладанием ненасыщенных жирных кислот или белка не рекомендуются Американской Диабетической Ассоциацией, однако Джослинский диабетический центр выступает за диету с составом 40,0% углеводов, 30,0% жиров и 30,0% белка для больных с ожирением, преддиабетом, СД 2 типа или высокой предрасположенности к нему [113]. Имеются данные ряда исследований о преимущественном снижении уровня гликированного гемоглобина при низкоуглеводной диете (до 30 г/сут) в сравнении с показателем после «низкожировой» диеты (менее 30% жира от общей калорийности рациона)[14]. низкокалорийной/низкоуглеводной низкокалорийной/высокоуглеводной Сообщается диеты за счет в о приоритетности сравнении эффективного с снижения висцерального жира, улучшения чувствительности к инсулину и увеличению уровня ХС ЛПВП [131].Однако имеются исследования о сопоставимой эффективности для снижения веса и коррекции инсулинрезистентности 36 углеводограниченных диет – как с высоким содержанием МНЖК, так и белков [138]. Несмотря на констатацию значительного гиполипидемического действия при соблюдении низкоуглеводных высокобелковых диет Аткинса, вызывает сомнение возможность длительной приверженности подобному рациону питания в пользу предпочтения продуктов с низким гликемическим индексом [218,245]. Целесообразность их выбора продиктована данными не только о редукции массы тела, но и коррекции метаболических нарушений с контролем гликемического профиля [127,208]. В соответствии с подобными фактами, упоминается об оптимальности для поддержания достигнутых результатов диеты с физиологическим содержанием углеводов (55-58% от суточной энергетической ценности рациона) и ограничением быстро всасывающихся углеводов с проинсулиногенным действием [92,93,161]. Ограничение следованию диетам с высоким содержанием белка (27% белка от общей калорийности), доказанное клиническими наблюдениями, предписано как больным с хроническими заболеваниями почек, так и при микроальбуминурии – не более 1 г белка на 1 кг массы тела [93]. После 8 недель диетотерапии - высокобелковой (40% углеводов, 30% белка, 30% жира) и высокоуглеводной (55% углеводов, 15% белка, 30% жира) у больных СД 2 типа наблюдали сопоставимое снижение гликемии, гликированного гемоглобина без существенных изменения функции печени и почек, липидного профиля [159]. По результатам японских исследователей, ежедневное включение в рацион питания больных СД 2 типа более 200 г овощей и более 70 г зеленых овощей улучшают контроль гликированного гемоглобина и уровня триглицеридов благодаря сбалансированной диете [204]. Согласно наблюдениям отдельных исследователей [93,167,189,255], добавление к пище грубоволокнистой клетчатки (пшеничные, ржаные, ячменные, овсяные отруби), пищевых добавок и энтеросорбентов на основе природных материалов растительного и животного происхождения (хитины, 37 лигнины, микрокристаллическая целлюлоза, пектины) – необходимый компонент диетотерапии больных с СД 2 типа и ожирением. Высокое потребление пищевых волокон (ПВ) не только подавляют аппетит за счет ощущения насыщения, но и препятствует прогрессированию нарушений углеводного обмена наряду с гипохолестеринемическим действием [122]. Несмотря на благоприятное нутриентное влияние ПВ на метаболизм углеводов и липидов, а также антидиуретическое действие, длительный прием растворимых их форм в количестве более 60 г/сутки не предусмотрен по причине снижения всасывания ряда минералов и водорастворимых витаминов [216]. Оптимизация питания больных с СД 2 типа и ожирением предусматривает не только снижение массы тела, но и обеспечение организма достаточным количеством витаминов и минеральных веществ, источниками которых являются натуральные растительные продукты (зерновые, крупы, овощи, бобовые, фрукты, ягоды)[179,204]. По заключениям ряда исследователей, альтернативная замена белковых продуктов животного происхождения белком растительным – на 2/3 (бобовые, злаки, соя) способствовала достоверному снижению гипертриглицеридемии и гипергликемии, наиболее значительному при исходно высоких показателях [232]. Имеются сведения об оптимальности обогащения рациона питания подобного контингента больных указанными веществами, в том числе, антиоксидантами (витамина Е, А, ß-каротина, витамина С) для профилактики сосудистых осложнений СД [233,302]. Данные о влиянии потребления витамина Е, липоевой кислоты, коэнзима Q, липоевой кислоты на чувствительность к инсулину разнятся - от утверждений об улучшении гликемического контроля до малочисленности и неопределенности результатов исследований [234,267,273,302]. Исследования отдельных авторов убедили в наличии тесной корреляции между введением в диету витаминов - антиоксидантов и β-каротинов и 38 уменьшение активности процессов перекисного окисления липидов при СД 2-го типа [92]. Ежедневное употребление арахиса (46 г/сутки ) на протяжении 24 нед. оказывало кардиозащитное действие, улучшало липидный профиль и гликемический контроль за счет высокого содержания МНЖК, аргинина, клетчатки, фитостеринов, ниацина, фолиевой кислоты, вит Е и магния [296]. Стратегически значимым для планирования рациона питания больных с СД 2 типа и ожирением представляется ограничение поваренной соли до 3-5 г в сутки, что продиктовано тем, что у данного контингента часто имеется задержка жидкости в организме [56,93]. Рядом многочисленных исследований доказана оптимизация гликемического контроля и липидного обмена при включении в диету больных СД 2 типа микроэлемента хрома, способного к увеличению количества рецепторов к инсулину и улучшению связывания с ними инсулина [220]. Имеются данные, подтверждающие необходимость оценки микроэлементного состава крови у больных СД 2 типа и влияния дефицита магния и цинка на гликемический контроль [205,256,257]. Прием витаминизированных и минерализованных напитков между основными приемами пищи или использование биологически активных добавок к пище вследствие гипокалорийного рациона восполняет потребность в сбалансированном и оптимальном соотношении калия до 5 г/сут и магния до 500 мг/сут, кальция (не менее 1200 мг/сут) и фосфора (1:1), витамина D (400-600 МЕ/сут)[74,93]. Дефицит дневной дозы магния (менее 400 мг/сут) связывают с риском развития АГ, ИБС, ИР, дислипидемии, агрегации тромбоцитов [220]. Диетические рекомендации для больных СД 2 типа и ожирением предполагают многократное питание (до 6 раз в день) с достаточным объемом пищи, устраняющее чувство голода, при исключении продуктов и блюд, возбуждающих аппетит, исключение алкогольных напитков, 39 являющихся исключительно источником энергии, использование разгрузочных дней 1-2 раза в неделю [275,286]. Детализация пищевого статуса больных с СД 2 типа и ожирением позволяет осуществлять дифференцированную разработку диетических рационов с учетом индивидуальных метаболических сдвигов [93]. Данные зарубежных и отечественных исследователей свидетельствуют об альтернативности гипокалорийному рациону питания больных с СД 2 типа различных сбалансированных по макро - и микронутриентному составу смесей для энтерального и парентерального питания или специализированных продуктов питания с заданным химическим составом [92,94,149,162]. Установлена безопасность и эффективность использования различных формул питания в коррекции клинических и метаболических нарушений при СД 2 типа, в том числе, ТПФ-DM (Dixson 0,75 ккал/мл) [93,134,164,246,259,263]. Эффективность использования специфических энтеральных формул питания при СД в сравнении со стандартными вариантами остается предметом дискуссий [116,120,147,272]. Показана предпочтительность специфической смеси с низким гликемическим индексом [271]. По мнению отдельных исследователей [105], таковые приводят к уменьшению постпрандиальной гликемии, уровню глюкозы и потребности в инсулине короткого действия. Аналогичные результаты показаны Х.Х. Шарафетдиновым и соавт. [91,94], по мнению которых подобные эффекты достигаются включением в традиционную гипокалорийную диету специализированной смеси "Нутрикомп АДН Браун Диабет" за счет модификации химического состава смесей и обогащения их источниками растворимых и нерастворимых ПВ. Установлено, что специализированные смеси с низким содержанием углеводов и повышенным содержанием МНЖК оказывают более выраженное положительное влияние на уровень гликемии и HbA1C у 40 пациентов с СД 2-го типа по сравнению со стандартными энтеральными смесями, значимое для профилактики и развития CCЗ при СД 2-го типа [108,183,191]. использовании Сообщается об определенных улучшении энтеральных контроля формул гликемии для питания при по сравнению со стандартными формулами без статистически значимых отличий концентрации общего холестерина и триглицеридов [167]. Проспективное РКИ показало улучшение контроля гликемии и повышении чувствительности к инсулину (HOMA-IS), профилактику отдаленных осложнений СД при применении специфической формулы «Диазон» (Диазон низкая энергия 313.8 kJ/100 ml) с высоким содержанием МНЖК и уровнем пищевых волокон в сравнении со стандартным вариантом [131]. Особую актуальность для лечения больных с СД 2 типа приобретает составление персонифицированной диеты с включением в рацион питания специализированного (Нутризон эдванст белкового Диазон) с продукта низким для энтерального гликемическим питания индексом и модифицированным жировым составом. Представляется перспективной оценка таргентности подобной терапевтической стратегии у данного контингента больных – нейтрализация иммунновоспалительных реакций на основании динамической оценки биомаркеров сосудистых осложнений – цитокинов, факторов роста, апоптоза. 41 Глава 2.Материалы и методы исследования 2.1 Дизайн исследования Работа проводилась на базе Клиники ФГБУ«НИИ питания» РАМН (рук. – Акад. РАМН, проф. Тутельян В.А.): в отделении болезней обмена веществ (зав. отд. – д.м.н. Шарафетдинов Х.Х.) и лаборатории клинической биохимии, иммунологии и аллергологии (зав. лаборатории – проф. Сенцова Т.Б.), лаборатории спортивного питания с группой алиментарной патологии (зав. – д.м.н., проф. Ханферьян Р.А.). Обследование больных проводили в два этапа: 1 этап: исследование обмена покоя и метаболизма (биохимия, цитокины, факторы роста и апоптоза), антропометрия и диетотерапии и биоимпедансометрия. 2 этап: оценка влияния стандартной персонализированного лечебного питания на показатели метаболизма пациентов с СД 2 типа и ожирением. Обследование и лечение больных проводили в период их госпитализации в клинике ФГБУ «НИИ питания» РАМН в отделении болезней обмена веществ или в условиях амбулаторного наблюдения в зависимости от клинических проявлений заболевания. Все пациенты дали письменное информированное согласие на участие в клиническом исследовании. После выписки госпитализации) из пациенты стационара получали (через 14 рекомендации дней по от момента дието - и фармакотерапии и к 3-му месяцу госпитализировались в клинику на 3 дня для планового обследования. Таким образом, обследование больных проводили трижды: до начала диетотерапии, через 14 дней пребывания в стационаре и к 3-му месяцу после выписки. Критерии включения пациентов в исследование: возраст (40-70 лет), наличие СД 2-го типа, ожирения (ИМТ>30кг/м²). Все пациенты дали 42 письменное информированное согласие на участие в клиническом исследовании. Критерии исключения пациентов из исследования: СД 1 типа, инсулинопотребный СД 2-го типа, нефропатия на стадии протеинурии, хроническая почечная недостаточность, прием нестероидных противовоспалительных средств, наличие хронических заболеваний в стадии обострения и тяжелых аллергических заболеваний в анамнезе, эндокринные формы ожирения, отказ больного от участия в исследовании. В исследование включено 364 пациента с верифицированным диагнозом СД 2 типа, из них 55,2% женщин и 44,8% мужчин. Для оценки степени компенсации СД 2 типа использовали критерии, предложенные экспертами европейской группы по политике в области диабета Международной Федерации Диабета (IDF, 1999). У всех больных на момент первичного обследования установлена стадия метаболической субкомпенсации углеводного обмена (средний уровень Hba1c - 7,4±1,9%). В зависимости от показателя индекса массы тела (ИМТ) все пациенты были разделены на три группы: 1 группа – 120 пациентов с ожирением I ст., 2 группа – 121 пациент с ожирением II ст., 3 группа – 123 пациента с ожирением III ст. Степень ожирения определяли на основании расчета ИМТ по формуле: ИМТ (кг/м2) = масса тела (кг) / рост² (м) с выделением средних показателей по группам: • ИМТ при I степени ожирения - 33,2±1,7кг/м2 • ИМТ при II степени ожирения - 37,3±1,6кг/м2 • ИМТ при III степени ожирения - 43,2±2,3 кг/м2 В группу сравнения вошли 18 практически здоровых человек (средний возраст 41,2±3,2 лет) без ожирения (ИМТ – 18-25 кг/м2). Практически здоровыми считались лица, не предъявляющие жалоб, в анамнезе которых не было заболеваний эндокринной системы, органов пищеварения, почек, крови, ревматических заболеваний. 43 Для оценки эффективности рациона пациенты с СД 2 типа и ожирением методом случайной выборки были разделены на три группы: первая группа A (n=128) получала вариант персонализированной диеты с включением в рацион специализированного пищевого продукта для ЭП Диазона (1600 ккал/сут, ЭП=0,6 ккал/г), Пациенты СД 2 типа с ожирением I cт. (n=58), II cт. (n=34), III ст. (n=36). вторая группа B (n=133) – только персонализированный вариант диеты (1600 ккал/сут, ЭП=0,4 ккал/г) с контролируемым содержанием белка, жиров и углеводов. Пациенты с ожирением I cт. (n=45), II cт. (n=54), III ст. (n=34). третья группа С (n=103) - вариант низкокалорийной диеты (согласно приказу Минздрава Российской Федерации от 05.08.2003 г. № 330 «О мерах по совершенствованию лечебного питания в лечебно-профилактических учреждениях Российской Федерации»), включающий основные группы продуктов (хлебные изделия, блюда из мяса и птицы, блюда из рыбы, овощи и фрукты). Пациенты СД 2 типа с ожирением Icт. (n=38), IIcт. (n=34), IIIст. (n=31). Эффективность стационарного курса диетотерапии оценивали на основании динамики показателей: массы тела, ИМТ, антропометрии (ОТ, ОБ, ОТ/ОБ), биохимии, цитокинов, факторов роста и апоптоза через 14 дней и через 3 мес. 44 2.2 Клиническая характеристика пациентов с СД 2 типа и ожирением Клиническая характеристика больных с ожирением представлена в табл. 1 Таблица 1 Клиническая характеристика больных СД 2 типа с ожирением, (M ± m) Показатель I ст. ожирения II ст. ожирения III ст. ожирения Возраст, годы 44,1±2,6 45,3±3,4 49,1±2,9 Масса тела, кг 98,2±3,4 105,6±3,4 110,9±3,4 Индекс массы тела, кг/м² 33,2 ± 1,7 37,3 ± 1,6 43,2 ± 2,3 7,5±2,1 7,0 ±1,9 7,1±3,0 6,8±1,3 7,3±1,9 8,1±2,6 Продолжительность заболевания Гликированный гемоглобин, HbA1c, % Средний возраст обследованных пациентов составил 46,1±0,8 лет: в I группе - 44,1±2,6 лет, II группе - 45,3±3,4 лет, III - 49,1±2,9 лет. Продолжительность заболевания СД 2 типа в выборке обследованных пациентов составила 7,2±1,4 года: в I группе - 7,5±2,1 лет, II группе - 7,0 ±1,9 лет, III - 7,1±3,0 лет. Средний уровень гликированного гемоглобина (HbA1c, %) в группах оказался следующим: I группа - 6,8±1,3, II - 7,3±1,9, III - 8,1±2,6. Из сопутствующих заболеваний у пациентов с СД 2-го типа наиболее часто выявляли заболевания органов пищеварения: хронический калькулезный холецистит (9,1%), хронический некалькулезный холецистит (36,0%), постхолецистэктомический панкреатит (6,0%), жировой синдром гепатоз у 12,1%, Также (25,5%). хронический выявлены сопутствующие заболевания почек: мочекаменная болезнь - 6,0% и хронический пиелонефрит у 24,0% больных. Хронические заболевания легких (ХОБЛ, бронхиальная астма) выявлены у 9,9% пациентов, артериальная гипертензия - у 30,2%. Все хронические заболевания были в состоянии ремиссии. 45 Диабетическая ретинопатия (ДР) была зарегистрирована у 139 пациентов (38,2%), диабетическая нефропатия (ДН) - у 67 (18,4%), причем высоконормальный уровень микроальбуминурии имел место у 24 (6,6%). Сочетание диабетической ретинопатии и нефропатии имело место у 47 пациентов (12,9%). Выявлена группа без диабетических микроангиопатий 87 (23,9%). Детальный анализ встречаемости микроангиопатий при СД 2 типа с ожирением представлен на рис. 100% 11.4 90% 38.8 80% 70% 60% 40% 13.2 30% 20% 9.1 1.6 10% 13.2 14.6 Сочетание ретинопатии и нефропатии 19.5 Диабетическая нефропатия с МАУ 4.1 4.1 9.1 50% Без микроангиопатии 46.3 Высоконормальный уровень альбуминурии Диабетическая ретинопатия препролиферативная Диабетическая ретинопатия непролиферативная 0% Ожирение II степени Ожирение III степени Рис.1 Распределение больных с СД 2 типа и ожирением в зависимости от наличия микроангиопатий. В группе с ожирением I ст. микроангиопатий выявлено не было. При ожирении II ст. микроангиопатии отсутствовали более чем у трети пациентов (38,8%) – в 3,4 раза больше, чем с III cт. ожирения. Препролиферативная форма диабетической ретинопатии была выявлена у 1,6% пациентов с ожирением II ст. и в 2,6 раза чаще (4,1%) – при III ст., однако без статистически значимых отличий. Непролиферативная форма ДР преобладала у больных с СД 2 типа и ожирением III ст. – практически в три раза в сравнении с показателем при ожирении II ст. (46,3% и 13,2% 46 соответственно). Высоконормальный уровень альбуминурии в два раза чаще регистрировали при ожирении II ст. – 9,1% против 4,1% при III ст. Сочетание ДР и ДН в 1,6 раза чаще регистрировали при ожирении III cт. В комплексе с диетотерапией пациенты с СД 2 типа и ожирением получали адекватную своему клиническому состоянию медикаментозную терапию. При наличии СД 2-го типа больные получали комбинированную (метформин и препараты из группы сульфонилмочевины) сахароснижающую терапию только (31%), сульфонилмочевины фармакотерапию гипертензии метформин (9,3% больных). сопутствующих принимали только препараты Одновременно проводили (47%), заболеваний: гипотензивные при препараты артериальной 110 пациентов: комбинированную терапию (24,5%), включавшую ингибиторы АПФ, βадреноблокаторы, диуретики, блокаторы кальциевых каналов, только ингибиторы АПФ (29,1%), только β-адреноблокаторы (46,4% больных). 2.3 Описание методов исследования 2.3.1 Антропометрические исследования В антропометрические параметры исследования включали массу тела, рост, ОТ, ОБ, расчёт ИМТ и соотношение ОТ/ОБ. ОТ измеряли на середине расстояния между нижним краем реберной дуги и гребнем подвздошной кости по среднеподмышечной линии, ОБ – на уровне подвздошного гребня. Для диагностики ожирения использовали ИМТ, определяемого как отношение массы тела в килограммах к квадрату роста в метрах: ИМТ = вес (кг)/рост (м)2. ИМТ в диапазоне от 25,0 до 29,9 соответствовал категории избыточного веса; от 30,0 до 34,9 – ожирению первой степени; от 35,0 до 39,9 – второй степени; ИМТ более 40 – третьей степени. 2.3.2 Определение состава тела методом биоимпедансметрии Исследования показателей состава тела (содержание жировой массы, тощей массы, массы скелетной мускулатуры, общей жидкости) и антропометрических показателей (масса тела, ОТ/ОБ, ИМТ) пациентов 47 проводили методом биоимпедансометрии с помощью программного обеспечения «Looking'Body» анализатора «InBody 720». Исследование проводилось натощак или не ранее, чем через 2 часа после приема пищи в положении стоя, босиком на весах и держась обеими руками за рукояти анализатора. 2.3.3 Оценка основного обмена методом непрямой калориметрии Исследование метаболограммы в условиях обмена покоя проводили методом непрямой калориметрии с помощью мобильного метаболографа «QuarkRMR» (Cosmed, Италия) с авторским программным обеспечением «CosmedRMR» и регистрацией концентрации потребляемого О2, выдыхаемого СО2, дыхательного коэффициента, а также определением метаболических субстратов (белков, жиров и углеводов) комплексе с маскойкуполом. Накануне исследования проводили предварительный инструктаж пациента и подробное описание исследования во избежание стрессовой ситуации в ходе измерения. Пациенту рекомендовали накануне исследования избегать тяжелых физических нагрузок, полноценный сон не менее 8 часов, последний прием пищи за 8-10 часов до исследования. За 30 минут до начала исследования после прогревания проводили калибровку датчика потока с использованием калибровочного шприца объемом 1,5, а также калибровку кислородного датчика и датчика углекислого газа с помощью стандартных газовых смесей (16% - О2, 5%СО2, bal. N2), поставляемых в комплекте с прибором фирмы-производителя. Исследование проводили утром, после 7-9 часового сна, в состоянии покоя в помещении с хорошей шумоизоляцией при температуре окружающей среды 21º-23ºС. Пациента помещали на кушетку, его голову и шею накрывали маской-куполом с широкой манжеткой из герметичного материала, которую плотно заправляли под голову и плечи исследуемого для обеспечения герметичности подшлемного пространства. Маску-купол подключали к входному раструбку метаболографа. После чего проводили измерение 48 потребления кислорода регистрируемые и выделения параметры углекислого стандартизировали газа. по При этом температуре, барометрическому давлению и влажности в соответствии с международным протоколом стандартизации STPD. Расчет действительных энерготрат покоя проводили с использованием модифицированного уравнения Вейра-Ферранини [180]. Е=3,78*VО2+1,16*VCO2-2,98*N, (2) где Е – скорость энерготрат в состоянии относительного покоя (ккал/сут),VО2скорость потребления кислорода, л/сутки, VCO2-скорость продукции углекислого газа, л/сутки, N-скорость экскреции азота мочевины мочи, г/сутки. 2.3.4 Лабораторные методы исследования Клинико-лабораторные исследования проводили на анализаторе фирмы «Konelab (Финляндия) 30i» в лаборатории клинической биохимии, иммунологии и аллергологии (зав. – д.м.н., проф. Сенцова Т.Б.) ФГБУ «НИИ питания» РАМН и лаборатории спортивного питания с группой алиментарной патологии (зав. - д.м.н., проф. Ханферьян Р.А.). Из общеклинических методов использовали общий анализ крови и мочи, анализ мочи на микроальбуминурию. Оценку состояния углеводного обмена осуществляли на основании определения уровня базальной гликемии в венозной и капиллярной крови и гликированного гемоглобина с помощью биохимического анализатора «Konelab 30i» (Финляндия) и глюкометра OneTouch ® Ultra ™. Исследовали содержание биохимических показателей в сыворотке крови (определение общего холестерина (ХС), ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов (ТГ), мочевины, креатинина, мочевой кислоты, активности аланинамино- (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ)). Содержание TGF β1, IL-1, IL-4, IGF 1 и 2 в сыворотке крови определяли с помощью коммерческих наборов Biosource 49 (BioSourceInternationalInc, Бельгия), уровень sCD153, caspase-8, caspase-9, sFas-L, – методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием коммерческих наборов Bender MedSystems (Австрия); маркерный антиген апоптоза CD45+CD95+ оценивали на проточном цитофлуориметре FC-500 (Beckman Coulter, США) по программе Cytomics CXP Software. Для исследования цитокинов сыворотки крови и маркеров апоптоза кровь забирали из локтевой вены в пробирки в утренние часы по истечении не менее 12 часов после последнего приема пищи, центрифугировали при 660 g в течение 15 минут. Аликвоты сывороток крови хранили при t минус 80°С до процедуры проведения анализа. 50 2.4 Методика диетотерапии. Характеристика используемых диетических рационов у больных СД 2 типа и ожирением В соответствии с приказом №330 от 05.08.2003 Минздрава Российской Федерации «О мерах по совершенствованию лечебного питания в лечебнопрофилактических учреждениях Российской Федерации» пациентам с СД 2 типа и ожирением назначали: группа С - низкокалорийный вариант диеты, включавший основные группы продуктов: хлебные изделия, блюда из мяса и птицы, блюда из рыбы, овощи и фрукты (1600 ккал/сут, химический состав: белки – 87 г, жиры – 53 г, углеводы – 194 г). При этом содержание белков составило 21,7% от энергоценности рациона, жиров – 29,8%, углеводов – 48,5%, что соответствует существующим рекомендациям к химическому составу диеты при СД и МС. В жировом компоненте диеты 46,8% приходилось на долю жиров растительного происхождения. Химический состав и энергетическая ценность низкокалорийного варианта диеты представлен в табл.2. Группа В - персонализированный вариант диеты с контролируемым содержанием белка, жиров и углеводов; энергетическую ценность (ЭЦ) рациона рассчитывали индивидуально по формуле: ЭЦ (ккал/сут) = К×УОО, где К – коэффициент определения физической активности, УОО – уровень основного обмена [Королев А.А., 2007]. Энергетическая плотность данного рациона составляла, в среднем, 1,5 ккал/г. Группа А - персонифицированный вариант диеты, повышение энергетической плотности рациона достигалось включением специализированного продукта для энтерального питания. 51 Таблица 2 Химический состав и энергетическая ценность низкокалорийного варианта диеты Показатель Энергетическая ценность, ккал Белки, г / %* В том числе растительные Жиры, г / %* В том числе растительные Насыщенные жирные кислоты, г / %* Мононенасыщенные жирные кислоты, г / %* Полиненасыщенные жирные кислоты, г / %* Холестерин, мг Углеводы, г / %* Пищевые волокна, г В том числе: Гемицеллюлозы Клетчатка Пектин Витамины, мг: Аскорбиновая кислота (витамин С) тиамин (витамин В1) рибофлавин (витамин В2) пиридоксин (витамин В6) ниацин (витамин РР) витамин А бета-каротин витамин Е Минеральные вещества, мг: калий кальций магний натрий фосфор железо медь цинк хром Уровень потребления 1600 87 /21,7 28,3 53 /29,8 46,8 17/9,6 17/10,2 18/10,2 236 194/ 48,5 25,6 10,0 9,6 6,0 101,7 0,56 1,18 1,44 11,2 0,3 3,58 10,9 2682 1009 344 2122 1154 11,7 2,16 12,4 0,18 * - в процентах от энергетической ценности рациона. Характеристика специализированного продукта для энтерального питания Компания NutriciaMedicalAdvancedNutrition («N.V.Nutricia», Нидерланды) разработала специализированный пищевой продукт для ЭП «Нутризон эдванст Диазон» (свидетельство о госрегистрации № 77.99.19.4.У.4238.5.09 от 05.05.2009 52 г.), предназначенный для больных СД в качестве дополнительного источника энергии и микронутриентов. Таблица 3 Состав специализированного продукта для энтерального питания «Нутризон эдванст Диазон» № Компонент Единица измерения На 100 мл Энергетическая ценность ккал 100 1. Белки г 4,3 2. Углеводы г 11,3 3. Пищевые волокна г 1,5 4. Полисахариды г 8,8 5. Сахара г 2,4 6. Жиры г 4,2 7. Насыщенные жирные кислоты г 0,5 8. Линолевая кислота г 0,65 9. α-Линоленовая кислота г 0,08 10. Витамины 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. Каротиноиды Витамин А (бета-каротин) мг мкг RE 0,2 82 Витамин D3 Витамин Е мкг мг аТЕ 0,7 2,5 Витамин К1 Витамин С мкг мг 5,3 15 Фолиевая кислота Витамин В1 мкг мг 38 0,15 Витамин В2 Витамин В6 мг мг 0,16 0,17 Витамин В12 мкг 0,5 Ниацин мг 1,8 Пантотеновая кислота мг 0,53 Биотин мкг 4,0 Холин мг 37 Натрий мг 100 Калий мг 150 Хлориды мг 125 Кальций мг 80 Фосфор мг 72 Магний мг 23 Железо мг 1,6 Цинк Марганец мг мг 1,2 0,33 Медь мкг 180 Микро – и макроэлементы 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 53 36. 37. 38. 39. 40. Иод мкг 13 Селен мкг 7,5 Хром мкг 12 Молибден Фтор мкг мг 10,0 0,1 Данный продукт содержит в своем составе соевый белок, фруктозу, модифицированный крахмал, смесь растворимых (80%) и нерастворимых (20%) пищевых волокон, имеет мононенасащенных жирных модифицированный кислот) с жировой состав оптимальным (69% соотношением полиненасыщенных жирных кислот n:6/n:3. 2.5 Статистические методы обработки результатов исследования Полученные результаты обработаны статистически с помощью программы SPSS 17.0 для Windows.В связи с тем, что центральные тенденции и дисперсии имели нормальное и приближенно нормальное распределение, при анализе полученных результатов определяли средние значения признака (M), стандартные ошибки среднего (m), среднеквадратичные отклонения (σ). Результаты представлены в виде средних величин и стандартной ошибки средней величины (M±m). Достоверность различий оценивали с помощью критерия Стьюдента (t) для независимых и связанных выборок при значениях вероятности р < 0,05. Различия групп расценивали как статистически значимые при р < 0,05 или высоко значимые при р < 0,01. При корреляционном анализе рассчитывали коэффициент корреляции Спирмена, доверительные интервалы коэффициента корреляции, а также значимость его отличия от нуля. Глава 3. Результаты собственных исследований и их обсуждение 3.1 Оценка биохимических параметров у больных сахарным диабетом 2 типа с различной степенью ожирения В результате проведенного биохимического исследования выявлено, что уровень гликемии у пациентов с ожирением I, II и III ст. в 1,5-2 раза превышал этот показатель у здоровых лиц (5,0±0,06 ммоль/л)(p<0,05)(табл.4). 54 Таблица 4 Показатели базальной гликемии у пациентов СД 2 типа с различной степенью ожирения Показатели 1 группа 2группа 3группа Глюкоза, ммоль/л 7,3±0,3* 8,5±0,24* 9,5±0,26* Группа Референсные сравнения значения 5,0±0,06 3,89-6,38 Примечание: * р<0,05, достоверность различий относительно группы сравнения Оценка гликированного гемоглобина HbA1c как маркера декомпенсации СД за последние три месяца показала, что, несмотря на проводимую сахароснижающую терапию, у 187 пациентов СД 2 типа его уровень составил в среднем 6,5 %, у 167 пациентов – 7,9%. При изучении показателей липидного профиля крови у больных СД 2 типа выявлена прогнозируемая тенденция возрастания содержания общего ХС, ХС ЛПНП и триглицеридов в сыворотке крови по мере увеличения избыточной массы тела. Обращает на себя внимание, что статистически значимые различия с группой сравнения установлены только для пациентов с ожирением II и III ст. (табл. 5). Таблица 5 Показатели липидного обмена у пациентов СД 2 типа с различной степенью ожирения, (M±m) Показатели 1 группа 2группа 3группа Группа сравнения 4,6±0,14 2,7±0,20 1,47±0,08 Общий ХС, ммоль/л 6,1±0,13 6,8±0,11 8,0±0,07* ХС ЛПНП, ммоль/л 3,3±0,15 3,8±0,12* 4,9±0,05* ХС ЛПВП, ммоль/л 0,93±0,05* 0,75±0,03* 0,70±0,02* Триглицериды, 2,8±0,12* 4,0±0,14* 4,4±0,17* 1,46±0,06 ммоль/л Примечание: * р<0,05, достоверность различий относительно группы сравнения Референсные значения 3,3-5,2 до 3,80 от 1,15 до 1,70 По мере прогрессирования нарушений углеводного обмена наблюдали усугубление дислипидемических изменений, реализующихся в снижении значений антиатерогенных фракций липопротенов – ЛПВП, практически в два 55 раза относительно показателя в группе сравнения (0,70±0,02 против 1,47±0,08, p<0,05). Исследование белкового обмена пациентов с СД 2 типа и ожирением показало возрастание гиперурикемии по мере увеличения ИМТ (табл. 6). Таблица 6 Показатели белкового обмена у пациентов СД 2 типа с различной степенью ожирения, (M±m) Показатели 1 группа 2группа 3группа Группа сравнения Референсные значения Мочевая кислота, 398±1,5* 421±1,8* 565±1,4* 225±1,3 240-320 мкмоль/л Креатинин, 74,9±1,55 73,5±1,59 70,1±2,1 68,0±2,17 50-105 мкмоль/л Мочевина, 6,4±0,36 5,5±0,22 5,3±0,27 5,1±0,24 2,5-6,4 ммоль/л Примечание: * р<0,05, достоверность различий относительно группы сравнения Концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови у больных СД 2 типа с ожирением I ст. и III ст. в 1,8-2 раза превышала этот показатель в группе сравнения (p<0,05). Несмотря на повышение уровня мочевины по группам у 6,7%, 9,9%, 13% соответственно и креатинина у 5,0%, 4,9%, 8,9% соответственно, статистически значимых отличий данных показателей белкового обмена в зависимости от степени ожирения у пациентов с СД 2-го типа выявлено не было. Изучение функционального состояния печени показало возрастание активности сывороточных аминотрансфераз АСТ и АЛТ, достоверно большее у пациенток с ожирением III ст. в сравнении с показателем здоровых лиц (p<0,05)(табл.7). Таблица 7 Показатели, отражающие функциональное состояние печени и желчевыводящих путей, у пациентов с СД 2 типа и ожирением, (M±m) Показатели Общий билирубин, мкмоль/л АСТ, МЕ/л АЛТ, МЕ/л 1 группа 2группа 3группа Группа сравнения Референсные значения 15,3±0,60 13,3±0,87 10,7±0,60 10,8±0,71 0-20 32,7±1,56 30,9±0,98 32,4±1,17 31,3±1,16 35,9±1,9* 35,7±1,18* 28,3±1,46 26,6±1,07 0-40 0-40 Примечание: * р<0,05, достоверность различий относительно группы сравнения 56 Содержание общего билирубина не выходило за рамки нормативных значений у пациентов всех исследуемых групп. 3.1.1 Оценка антропометрических параметров, показателей метаболограммы у больных сахарным диабетом 2 типа с различной степенью ожирения Антропометрическое исследование показало возрастание как отдельных показателей (ОТ, ОБ)(p<0,05), так и индексов объема талии к объему бедер (ОТ/ОБ) у всех обследованных с СД 2 типа и ожирением (p<0,05), причем прогрессирующее – с увеличением ИМТ(p<0,05)(табл.8). Таблица 8 Показатели антропометрического исследования у пациентов с различной степенью ожирения, (M±m) Показатель ожирение I степени ожирение II степени ожирение III степени Масса тела, кг 98,2±3,4* 105,6±3,4* 110,9±3,4* ИМТ, кг/м2 33,7±0,9* 36,7±0,86* 41,9±1,4* Окружность бедер (ОБ), см Окружность талии (ОТ), см ОТ/ОБ 97,9±2,8 116,8±2,8 117,4±2,8* 88,6±1,8* 109,2±1,8* 112,7±1,8* 0,9±0,02* 0,93±0,06* 0,96±0,07* Норма 18-25 Примечание: * р<0,05, достоверность различий относительно группы сравнения Результаты проведенного представлены в табл. 9. биоимпедансометрического исследования 57 Таблица 9 Показатели состава тела у пациентов с различной степенью ожирения при определении методом биоимпедансного анализа, (M±m) Показатель ожирение I степени ожирение II степени ожирение III степени Норма ЖМ, кг 42,5 ±3,4* 49,1±3,4* 76,3±3,4* 15,5±0,3 МСМ, кг 32,9±0,9 35,2±0,86 38,4±1,4* 30,0±0,8 ТМ, кг 55,2 ±2,8 58,0±1,8 57,9±2,8 56,3±1,2 ВЖ, см2 173,7±1,8** 207,5±1,8** 313,0±1,8** До 100 Примечание: ЖМ – жировая масса, ТМ – тощая масса, МСМ – масса скелетной мускулатуры, ВЖ – висцеральный жир; р – достоверность различий относительно нормы, * р<0,05, ** р<0,01 При оценке состава тела у пациентов с различной степенью ожирения методом биоимпедансного анализа выявлено повышение относительно нормальных значений жировой массы, активной клеточной массы – скелетной мускулатуры (МСМ), площади висцерального жира, прогрессирующее с возрастанием ИМТ. Содержание тощей безжировой массы у обследуемого контингента увеличивалось в меньшей степени. Детализация покомпонентных изменений при исследовании показала, что в наибольшей степени возрастал уровень ЖМ: при ожирении I ст. – в 2,7 раз больше в сравнении с нормативным показателем (p<0,05), II ст. – в 3,2 раза (p<0,05), III ст. – практически в пять раз (p<0,05). Содержание висцерального жира также увеличивалось по мере прогрессирования степени ожирения: в 1,7 2,1 – 3,1 раза соответственно (p<0,01). Результаты исследования метаболических параметров у пациентов с СД 2 типа в зависимости от степени ожирения по данным непрямой калориметрии представлены в табл.10. 58 Таблица 10 Показатели энерготрат покоя пациентов с СД 2-го типа в зависимости от степени ожирения, (М±m) Показатель 1 степень n=13 M±m норма ** 1216±48 1259±73 2 степень n=16 M±m норма 1611±117 1307±73 3 степень n=39 M±m норма 1941±150 1336±47 Энерготраты покоя, ккал/сут Примечание: **здесь и далее: р<0,01, достоверность различий относительно группы сравнения Из таблицы следует, что энерготраты покоя у наблюдаемых пациентов были повышены, независимо от степени ожирения. При этом по мере нарастания степени ожирения увеличивался и уровень энерготрат покоя, однако статистически значимых различий не выявлено. 3.1.2 Оценка параметров цитокинового статуса у больных сахарным диабетом 2 типа с различной степенью ожирения Исследование показателей цитокинового статуса больных СД 2 типа (табл.11) показало возрастание при увеличении ИМТ содержания в сыворотке крови TNF-α – медиатора координации иммуно-воспалительного ответа при нарушении углеводного обмена. Средняя концентрация данного цитокина оказалась наибольшей у больных с ожирением III степени, причем практически в пять раз превышала этот показатель в группе сравнения (p<0,05). Таблица11 Показатели цитокинового статуса пациентов с СД 2 типа с различной степенью ожирения, (M±m)(pg/ml) Показатели 1 группа 2 группа ФНО-α 15,5±0,11* 21,8±0,03* IL-1 47,6±0,07* 59,4±0,08* 32,1±0,04* Группа p1сравнения p2 5,6±0,03 ** p2p3 ** p1-p3 **,*** 77,2±0,05* 35,3±0,04 ** **,*** 3 группа ** **, IL-4 11,8±0,03* 5,8±0,07* 1,66±0,04* 20,7±0,06 ** # **,*** ТФР-β 7,4±0,11* 12,1±0,02* 15,4±0,04* 3,68±0,05 ** **,# **,*** р<0,05, достоверность различий относительно группы сравнения р<0,05, достоверность различий между 1 и 2 группами # р<0,05, достоверность различий между 2 и 3 группами *** р<0,05, достоверность различий между 1 и 3 группами * ** 59 Уровень IL-1β - хемоаттрактанта экссудативного и пролиферативного компонентов воспаления у пациентов с ожирением I и II ст. превышал этот показатель у здоровых лиц в 1,3-1,7 раза, достигая максимума при III ст. ожирения – в 2,2 раза. Содержание TGF-β1– ключевого профибротического маркера значительно превосходило его значение в группе сравнения: при ожирении I ст. – в два раза (p<0,05), II ст. – в 3,3 раза (p<0,05), III степени – в 5,6 раз (p<0,05). Резкое снижение уровня IL-4 в отличие от его показателя у здоровых лиц, наблюдали преимущественно при ожирении III ст. (p<0,05). 3.1.3 Оценка параметров апоптоза у больных сахарным диабетом 2 типа с различной степенью ожирения В проведенном исследовании для оценки особенностей апоптоза при ассоциации СД 2 типа с ожирением изучали следующие показатели: sFas-L, sCD153, Caspase 9, Caspase 8 (табл.12). Таблица 12 Показатели сывороточных маркеров апоптоза пациентов с СД 2 типа с различной степенью ожирения, (ng/ml), (M±m) Показатели апоптоза 1 группа 2 группа 3 группа Здоровые p1-p2 p2-p3 p1-p3 sFasl 0,84±0,02* 2,87±0,08* 6,2±0,11* 0,197±0,01 * * * caspase 8 0,83±0,01* 1,8±0,04* 4,3±0,12* 0,57±0,03 * * * caspase 9 7,9±0,01* 8,4±0,15* 10,8±0,09* 5,8±0,08 ** * * sCD153 2,35±0,18 3,8±0,36 6,15±0,28 0 * * * Примечание: * р<0,05, ** р<0,01, достоверность различий относительно группы сравнения При определении уровня sFAS-L, индуцирующего гибель клетки за счет связывания с Fas-рецептором, отмечено статистически достоверное (p<0,05) возрастание концентрации данного параметра с группой сравнения: при ожирении I ст. – в 4,3 раза, и в разы - при II и III cт. Концентрации Caspase 8 и Caspase 9, медиаторов митохондриального пути апоптозного сигналинга, у обследованных пациентов с СД 2 типа и ожирением были достоверно выше (р<0,05) в отличие от показателей в группе сравнения. При ожирении I ст. – в 1,4 раза, II ст. – в 3 раза и 1,4 раза соответственно, III ст. – в 7,5 раз и в два соответственно. 60 Содержание sCD153, ответственного за прием сигнала клеткой и экспрессирующегося на активированных Т- и В-клетках и моноцитах, у больных с СД 2 типа достоверно превышало нормативные показатели (в норме не определяется)(p<0,05), независимо от степени ожирения. 3.1.4 Оценка показателей ИПФР- 1 и ИПФР - 2 у больных сахарным диабетом 2 типа с различной степенью ожирения Определение исходного уровня ИПФР 1 показало достоверное возрастание показателей во всех группах пациенток с СД 2 типа: при ожирении Iст. – на 14,6% (p<0,05), IIст. – на 16,4% (p<0,05), IIIст. – на 22,5% (p<0,05) в отличие от здоровых лиц (табл.13). Таблица 13 Показатели содержания ИПФР пациентов с СД 2 типа с различной степенью ожирения, (M±m) Показатели 1 группа 2группа 3группа Здоровые ИПФР 1 648,5±14,4 706±16,6 696±17,0 ИПФР 2 116,6±2,81* 94,7±1,49* 63,9±2,52* 237±2,6 p1-p2 574,4±16,3 * p2-p3 p1-p3 * * Примечание: * р<0,05, достоверность различий относительно группы сравнения Оценка содержания ИПФР 2 установила достоверно низкий уровень показателей у больных СД 2 типа, причем наименьший показатель отличал пациенток с ожирением III ст. – в 3,8 раза меньше (p<0,05), чем в группе сравнения. У больных с ожирением I и II ст. показатели уступали значению здоровых лиц в 2,1 (p<0,05) и в 2,5 раз (p<0,05) соответственно. При проведении рангкорреляции показателей контингента с СД 2 типа и ожирением установлены статистически достоверные корреляционные связи: прямая сильная связь - между содержанием TNFα и caspase-9α (R=0,76)(рис.2). 61 Рис.2. Зависимость уровня TNFα и caspase 9α у больных СД 2 типа и ожирением Ряд корреляционных связей сильной и умеренной силы между уровнями холестерина и sCD153 (R=0,58), Сaspase-8α (R=0,76), sFasL (R=0,8), TNFα (R=0,68); ИМТ и Сaspase-9α (R=0,76), Сaspase-8α (R=0,85), sCD153 (R=0,6) подтверждает состоятельность представлений о воспалении жировой ткани при СД 2 типа и избыточной массе тела (рис. 3 - 9). 62 Рис. 3. Зависимость уровня TNF-α и sCD153у больных СД 2 типа и ожирением Рис. 4. Зависимость уровня caspase 9α и холестерина у больных СД 2 типа и ожирением 63 Рис.5. Зависимость уровня sFASL и холестерина у больных СД 2 типа и ожирением Рис.6. Зависимость уровня TNF-α и холестерина у больных СД 2 типа и ожирением 64 Рис. 7. Зависимость уровня ИМТ и sCD153у больных СД 2 типа и ожирением Рис.8. Зависимость уровня caspase 8α и ИМТ у больных СД 2 типа и ожирением 65 Рис.9. Зависимость уровня caspase 9α и ИМТ у больных СД 2 типа и ожирением Взаимосвязь метаболомных нарушений с активацией апоптотических и иммунорегуляторных сигнальных молекул представляет прямая отрицательная связь, установленная для TNFα и IL-4α (R=-0,78), холестерина и IL-4α (R=0,8)(рис. 10-11). Рис.10. Зависимость уровня TNF-α и IL-4α у больных СД 2 типа и ожирением 66 Рис. 11. Зависимость уровня IL-4α и холестерина у больных СД 2 типа и ожирением Таким образом, оценка степени выраженности нарушений метаболома больных СД 2 типа с ожирением показала наибольшую вероятность развития диабетических микроангиопатий в присутствие сочетания: гипергликемии, высокого уровня гликированного гемоглобина HbA1c, дислипопротеидемии (подъем уровня общего ХС, ЛПНП, ТГ, снижение ЛПВП), провоспалительной направленности цитокинового каскада (возрастание TNF-α, IL-1 β, TGF-β1, снижение IL-4α), проапототического сдвига (возрастание концентрации sFAS-L, sCD153, Caspase 8, Caspase 9). Значительные метаболические нарушения наблюдали на фоне возрастания уровня энерготрат покоя. Детальный анализ механизмов развития иммунного воспаления у больных СД 2 типа повышает возможности прогнозирования рисков развития сосудистых осложнений, разработки персонализированных методов профилактики его 67 развития и лечения, как и ассоциированных с ним заболеваний. Представляется обоснованным использование в диетотерапии такого контингента оптимизированных диетических рационов. 3.2 Оценка эффективности персонализированной диетотетарпии у больных сахарным диабетом 2 типа Одной из задач настоящих исследований была оценка влияния персонализированной диетотерапии на клинические показатели пациентов с СД 2 типа и ожирением с учетом комбинированного подхода к лечению пациентов с СД 2 типа и ожирением – диетотерапии, медикаментозной коррекции гипергликемических состояний и артериальной гипертензии. В процессе диетотерапии у всех пациентов была определена хорошая переносимость всех применяемых диетических рационов, в том числе с включением в рацион специализированного пищевого продукта для ЭП заданного химического состава. Аллергических реакций и побочных явлений при включении в рацион тестируемого продукта не наблюдалось. На фоне проводимого лечения у большинства пациентов во всех группах наблюдения отмечалась положительная динамика клинической симптоматики, проявляющаяся в уменьшении жалоб на одышку (в группе А – у 78,9%, В – у 70,7%, С – у 64%), головные боли (у 34,3%, 29,3% и 27,2% пациентов соотв.), головокружение (52,3% 47,4% и 42,7% пациентов соотв.), мелькание «мушек» перед глазами (46,9%, 40,6% и 36,8% пациентов соотв.), общую слабость (38,3%, 32,3% и 31,1% пациентов соотв.), возрастание толерантности к физическим нагрузкам. Благоприятную динамику снижения уровня артериального давления и частоты сердечных сокращений наблюдали у 78,9%, 73,4% и 75,7% пациентов групп А, В и С. 3.2.1 Влияние персонализированных рационов на антропометрические параметры и показатели состава тела у больных сахарным диабетом 2 типа а) через 14 дней стационарного лечения Динамика антропометрических показателей у пациентов с СД 2 и ожирением после различных вариантов диетотерапии представлена в табл. 14. 68 Таблица 14 Динамика антропометрических показателей у пациентов СД 2 типа с ожирением I-III степени в процессе лечения через 14 дней, (M±m) Показатель Масса тела, кг ИМТ, кг/м2 Окружность бедер, см Окружность талии, см ОТ/ОБ А 98,2±3,4 92,6±3,2*** ожирение II степени 1 2 105,6±3,4 99,4±3,2*** В 97,4±4,3 93,8±3,8*** 102,6±4,3 98,2±3,8*** 110,2±4,3 106,9±3,8*** С 96,8±3,9 94,2±3,1 104,6±5,0 102,2±2,9 109,7±3,6 107,1±4,0 А 33,7±0,9 31,7±0,6*** 36,7±0,86 34,7±0,65*** 41,9±1,4 38,8±2,1*** В 32,8±0,8 31,4±1,3*** 32,8±0,76 31,4±1,3*** 41,2±0,9 39,1±1,3*** С 34,2±0,6 33,7±1,5 36,2±0,73 35,1±1,5 41,6±1,7 39,7±2,5 А 97,9±2,8 94,2±2,3*** 116,8±2,8 113,2±2,3*** 117,4±2,8 114,7±2,3*** В 96,8±3,2 94,1±2,6 114,8±3,0 111,4±2,8 116,5±3,0 114,6±2,5 С 93,3±4,0 92,1±2,9 113,6±3,2 112,1±2,9 119,3±3,2 117,4±2,9 А 88,6±1,8 84,7±1,8* 109,2±1,8 104,7±1,8* 112,7±1,8 109,2±1,8*** В 89,1±2,0 86,3±1,3* 108,3±2,0 104,6±1,3*** 112,9±2,0 109,3±1,3*** С 84,8±1,8 83,6±2,3 107,5±1,8 105,4±1,9 114,9±1,8 111,2±2,1 А 0,9±0,02 0,88±0,03* 0,93±0,06 0,91±0,05* 0,96±0,07 0,94±0,06* В 0,92±0,04 0,91±0,02 0,94±0,03 0,93±0,01 0,95±0,04* 0,95±0,04 С 0,91±0,02 0,90±0,01 0,95±0,08 0,94±0,06 0,96±0,06 0,95±0,04 Группа ожирение I степени 1 2 ожирение III степени 1 2 110,9±3,4 105,8±3,2*** Примечание: 1 – до лечения; 2 – через 2 недели после лечения; р – достоверность различий относительно исходного уровня, * р<0,05, *** р<0,001 69 Анализ динамики антропометрических показателей через 14 дней стационарного курса диетотерапии выявил достоверное снижение относительно исходного уровня массы тела и ИМТ у всех обследуемых пациентов с СД 2 типа и ожирением. Наибольший уровень снижения анализируемых параметров установлен в группе А: в среднем на 5,7% (р<0,001) - при I ст. ожирения, 5,9% - II ст. (р<0,001), 4,6% - III ст. (р<0,001) и 5,9% (р<0,001), 5,4% (р<0,001) и 7,4% (р<0,001) соотв. В группе В наблюдали аналогичную тенденцию, однако динамика была менее выраженной (для массы тела - в среднем на 3,7%, р<0,001; 4,3%, р<0,001; 3,0%, р<0,001 и ИМТ – в среднем на 4,3%, р<0,001; 4,3%, р<0,001 и 5,1%, р<0,001, соотв.). Показатели в группе С разнились с исходными значениями незначительно и были статистически незначимыми. Параметры ОБ, ОТ и ОТ/ОБ после двухнедельного курса диетотерапии снижались незначительно во всех группах, однако достоверно больше – у пациентов после ПД с включением в рацион специализированного продукта для ЭП (группа А): при I ст. ожирения – в среднем на 3,8%, р<0,001; 4,4%, р<0,05; 2,2%, р<0,05; II ст. – на 3,1%, р<0,001; 4,1%, р<0,05; 2,1%, р<0,05; III ст. – 2,3%, р<0,001; 3,1%, р<0,001; 2,1%, р<0,05, соотв. Динамика изменений параметров в группе В несколько уступала таковым у пациентов после ПД с включением в рацион специализированного продукта для ЭП. Особенно эта тенденция просматривалась для соотношения ОТ/ОБ, причем независимо от степени ожирения. В группе С исследуемые параметры после завершения стационарного курса диетотерапии в сравнении с исходными показателями менялись незначительно. б) через 3 мес. после лечения в амбулаторных условиях Вариабельность изменений антропометрических параметров к 3-му месяцу наблюдения после различных вариантов диетотерапии представлена в табл. 15. 70 Таблица 15 Динамика антропометрических показателей у пациентов СД 2 типа с ожирением I-III степени в процессе лечения через 3 месяца, (M±m) Показатель Масса тела, кг ИМТ, кг/м2 Окружность бедер, см Окружность талии, см ОТ/ОБ А ожирение I степени 1 2 90,2±2,7*** 98,2±3,4 В 97,4±4,3 91,7±4,5*** 102,6±4,3 97,3±4,5*** 110,2±4,3 105,4±4,5*** С 96,8±3,9 93,8±4,0 104,6±5,0 103,4±3,6 109,7±3,6 110,4±3,2 А 33,7±0,9 30,9±0,7*** 36,7±0,86 30,9±2,6*** 41,9±1,4 38,2±2,6*** В 32,8±0,8 30,8±0,5*** 32,8±0,76 30,8±1,5*** 41,2±0,9 38,9±1,5*** С 34,2±0,6 33,4±0,9 36,2±0,73 33,7±2,0 41,6±1,7 41,8±3,0 А 97,9±2,8 93,7±3,3*** 116,8±2,8 111,9±1,2*** 117,4±2,8 113,4±3,3*** В 96,8±3,2 92,9±2,9*** 114,8±3,0 110,9±1,9*** 116,5±3,0 114,2±2,9 С 93,3±4,0 91,7±2,2 113,6±3,2 112,2±2,2 119,3±3,2 119,7±2,2 А 88,6±1,8 83,9±1,2*** 109,2±1,8 102,1±3,3*** 112,7±1,8 107,9±1,2*** В 89,1±2,0 84,8±1,9*** 108,3±2,0 102,4,2±2,5*** 112,9±2,0 108,8±1,9*** С 84,8±1,8 83,1±3,0 107,5±1,8 106,4±1,6 114,9±1,8 115,3±1,6 А 0,9±0,02 0,88±0,01* 0,93±0,06 0,91±0,07* 0,96±0,07 0,94±0,09* В 0,92±0,04 0,91±0,02 0,94±0,03 0,92±0,08 0,95±0,04* 0,95±0,08 С 0,91±0,02 0,90±0,05 0,95±0,08 0,95±0,05 0,96±0,06 0,96±0,06 Группа ожирение II степени 1 2 105,6±3,4 97,2±2,7*** ожирение III степени 1 2 110,9±3,4 103,6±2,7*** Примечание: 1 – до лечения; 2 – через 3 месяца после лечения; р – достоверность различий относительно исходного уровня, * р<0,05, *** р<0,001 71 Показатели массы тела и ИМТ относительно исходного уровня снизились у всех больных с СД 2 типа и ожирением, однако статистически значимо – только в группах А и В. Наибольшая динамика изучаемых параметров прослеживалась в группе А: при I ст. ожирения – в среднем на 8,1% (р<0,001), II ст. – 7,9% (р<0,001), III ст. – 6,6% (р<0,001) и 8,3% (р<0,001), 15,8% (р<0,001), 8,8% (р<0,001) соотв. Менее выраженное снижение показателей наблюдали после ПД (группа В). В группе С у больных с ожирением I и II ст. наблюдали статистически незначимое снижение показателей, тогда как при ожирении III ст. масса тела и ИМТ обследуемых имели тенденцию к некоторому увеличению. Динамика снижения показателей параметров ОБ, ОТ и ОТ/ОБ в группе А оказалась следующей: при I ст. – в среднем на 4,3%, р<0,001, 5,3%, р<0,001, 2,2%,р<0,05), II ст. – в среднем на 4,2%р<0,001, 6,5%,р<0,001, 2,1%р<0,05) ожирения, III ст. (в среднем на 3,4%, 4,2%, 2,1%). Степень снижения исследуемых параметров в группе В по сравнению с группой А оказалась менее выраженной, однако статистически значимой. Наименьший уровень снижения показателей отличал пациентов в группе С, причем при III ст. ожирения значения параметров возвращались к исходным или несколько превосходили их: ОБ (со 119,3±3,2 до 119,7±2,2 см), ОТ (со 114,9±1,8 до 115,3±1,8 см) и ОТ/ОБ (0,96±0,06). а) через 14 дней стационарного лечения Динамика показателей состава тела в процессе различных вариантов диетотерапии представлена в табл. 16. 72 Таблица 16 Динамика показателей состава тела у пациентов СД 2 типа с ожирением на фоне комплексной терапии в стационарных условиях, (M±m) Показатель Группа А Жировая масса, кг В ожирение I степени 1 2 41,1±0,9 38,7±0,7** 46,2±0,5* 76,4±1,8 42,9±0,6 47,3±0,5 78,3±1,8 73,8±1,2* 75,8±1,2 31,2±0,5 30,6 ±0,8 34,2±0,8 34,3±0,6 38,0±0,6 37,5±0,8 В 32,8±0,9 39,2±0,7 34,8±0,9 34,7±0,7 36,8±0,7 34,0±0,7 С 32,3 ±0,6 32,2 ±0,6* 34,6±0,7* 38,1±0,6 39,9±0,7 38,0±0,8 А 56,4±1,4 56,3±1,3 58,3±1,5 58,8±1,6 58,1±0,6 57,0±0,8 В 54,4±1,2 53,6±0,9 57,1±1,5 56,0±1,3 57,3±1,2 55,1±1,6 С 54,7±1,2 52,1±0,9* 58,6±1,5 56,3±1,3* 58,2±0,7 55,8±0,6* Площадь А 169,8±5,1 162,2±2,1* 210,4±3,6 197,9±2,3** 310,3±7,2 289,7±5,4** висцерального жира, В 171,8±4,8 167,1±2,6* 205,7±1,8 198,2±1,8* 309,9±7,2** см2 С 179,5±4,8 174,1 ±2,6 206,4±1,8 200,6±1,8 319,2±8,0 309,5±7,2 мускулатуры, кг Тощая масса, кг А ожирение III степени 1 2 74,1±1,4 67,6±1,3* 48,4±1,0 49,7±1,0 Масса скелетной 40,2±0,6* С 42,2±0,9 44,2±0,9 ожирение II степени 1 2 49,1±0,6 45,8±0,5* 307,7±5,0 Примечание:ЖМ – жировая масса, МСМ – масса скелетной мускулатуры, ТМ – тощая масса, ВЖ – площадь висцерального жира;1 – до лечения; 2 – через 2 недели после лечения, р – достоверность различий относительно исходного уровня,* p<0,05, ** p<0,01 73 Анализ динамики жировой массы у пациентов группы А через 2 недели диетотерапии показал достоверное снижение ее содержания относительно исходного уровня: при ожирении I ст. – в среднем на 5,8% (р<0,01); II ст. – на 6,7% (р<0,05), III ст. – на 8,8% (р<0,05). Степень выраженности снижения показателей в группе В была менее значительной (р<0,05), после НКД (группа С) статистически незначимой. Снижение доли висцерального жира относительно исходного уровня также превалировало в группе А: при I ст. ожирения – в среднем на 4,5% (р<0,05), II ст. – на 5,9% (р<0,05), III ст. – на 6,6% (р<0,05). Динамика данного показателя в остальных группах оказалась менее значительной и статистически значимой только для больных с ожирением II и III ст. (группа В – в среднем на 2,7%, 3,6%, р<0,01, 2,9%, р<0,01), вплоть до минимальных изменений. Так, в группе С у больных с ожирение III ст. вариабельность параметра была представлена следующими показателями: 309,5±7,2 и 307,7±5,0, см2. Доля массы скелетной мускулатуры (МСМ) после 14 дневного курса диетотерапии снижалась в наименьшей степени в сравнении с остальными компонентами тела, особенно – после ПД с включением в рацион специализированного продукта для ЭП (при I ст. ожирения – на 1,9%, II ст. – без изменений, III ст. ожирения – на 1,3%). При незначительной редукции МСМ в группе В, степень снижения содержания данного показателя была наибольшей в группе С (НКД): при I ст. – на 7,5% (р<0,05), II ст. – 5,9% (р<0,05), III ст. – на 0,3%. Доля тощей массы через 14 дней после диетотерапии имела тенденцию к некоторому снижению в группе С (по степеням ожирения - в среднем на 3,8%, р<0,05, 3,9%, р<0,05,4,1%, р<0,05, соотв.). В группе В динамика в отношении данного показателя была менее значительной, тогда как после ПД в сочетании с включением в рацион специализированного 74 продукта для ЭП практически не менялась в сравнении с исходным уровнем. б) через 3 мес. после лечения в амбулаторных условиях К 3-му месяцу наблюдения содержание жировой массы у пациентов группы А продолжало снижаться: при I ст. ожирения – в среднем на 9% (р<0,01), II ст. – на 10,8% (р<0,01), III ст. – на 11,5% (р<0,01). Степень снижения данного показателя в группе В уступала таковой у больных после ПД с включением в рацион специализированного продукта для ЭП, однако в сравнении с исходным значением параметра разница была статистически значимой для больных с ожирением I ст. (р<0,01). После НКД тенденция к снижению была минимальной – при ожирении I и II ст. наряду с возрастанием показателя в сравнении с исходным при ожирении III ст. (с 78,3±1,8 до 79,2±1,2, кг). Продолжающуюся редукцию висцерального жира отмечали в группе А: в среднем на 6,9% (р<0,05), 8,4% (р<0,01), 9,1% (р<0,01) - по степеням ожирения соотв. У больных группы В содержание жировой массы тела относительно исходного уровня снижалось в меньшей степени и не было статистически значимым, за исключением больных с ожирением I ст. Наименьшее снижение доли висцерального жира было определено в группе С у больных с I и II ст. ожирения, тогда как при III ст. имела место тенденция к дальнейшему возрастанию (на 1,1%, с 309,5±7,2 до 312,9±7,2, см2)(табл. 17). 75 Таблица 17 Динамика показателей состава тела у пациентов СД 2 типа с ожирением на фоне комплексной терапии в амбулаторных условиях, (M±m) Показатель Жировая масса, кг Группа А В ожирение I степени 1 2 41,1±0,9 37,4±0,7** 47,1±0,5 76,4±1,8 75,0±1,2 43,9±0,6 49,3±0,5 78,3±1,8 79,2±1,2 31,2±0,5 31,4 ±0,8* 34,2±0,8 34,5±0,6** 38,0±0,6 В 32,8±0,9 32,8 ±0,6 34,8±0,7 39,2±0,7 С 34,8±0,9 34,2 ±0,6 34,7±0,7 36,8±0,7 38,6±0,8** 39,4±0,7 38,1±0,6 38,8±0,7 А 56,4±1,4 57,2±1,3* 58,3±1,5 36,6±0,7 59,5±1,6* 58,1±0,6 63,5±1,4* В 54,4±1,2 54,6±0,9 57,1±1,5 57,5±1,3 57,3±1,2 60,5±1,6 С 54,7±1,2 54,4±0,9 58,6±1,5 62,3±1,3 58,2±0,7 61,8±1,6 Площадь А 169,8±5,1 158,1±2,1* 210,4±3,6 192,7±2,3** 310,3±7,2 282,1±5,4** висцерального жира, В 171,8±4,8 167,0±2,6 205,7±1,8 201,4±1,8 315,4±7,2 см2 С 179,5±4,8 179,1 ±2,6 206,4±1,8 205,6±1,8 319,2±8,0 309,5±7,2 мускулатуры, кг Тощая масса, кг А ожирение III степени 1 2 74,1±1,4 65,6±1,3** 48,4±1,0 49,7±1,0 Масса скелетной 39,8±0,6** С 42,2±0,9 44,2±0,9 ожирение II степени 1 2 49,1±0,6 43,8±0,5** 312,9±7,2 Примечание:ЖМ – жировая масса, МСМ – масса скелетной мускулатуры, ТМ – тощая масса, ВЖ – площадь висцерального жира; 1 – до лечения; 2 – через 3 месяца после лечения, р – достоверность различий относительно исходного уровня:* p<0,05, ** p<0,01 76 Доля МСМ - активной клеточной массы и тощей массы тела увеличивались относительно исходного уровня после ПД с включением в рацион специализированного продукта для ЭП: при I ст. ожирения – на 0,6% (р<0,05), II ст. – 0,9% (р<0,01), III ст. – 1,6% (р<0,01) и на 1,4% (р<0,05), 2,0% (р<0,05), 4,1%,(р<0,05) соотв. В группе В (ПД) содержание изучаемых параметров оказалось практически идентично исходным показателям, за исключением пациентов с ожирением III ст.: доля МСМ увеличилась на 0,5%, тощей массы – на 5,6%, однако без статистической значимости. К 3-м месяцам наблюдения доля МСМ в группе С была практически сопоставима с показателем до включения в программу диетотерапии, за исключением пациентов с ожирением III ст., показатель которых увеличился на 1,8%, однако без статистически значимых изменений. Содержание тощей массы возрастало только у больных со II– III ст. ожирения: в среднем на 6,3% и 6,2%, однако динамика прироста статистически значимой не являлась. 3.2.2 Влияние персонализированных рационов на показатели углеводного и липидного обмена у больных СД 2 типа а) через 14 дней стационарного лечения Динамика изменений базальной гликемии натощак у больных СД 2 типа и ожирением I-III степени в процессе 2-х недельного курса лечения представлена в табл.18. 77 Таблица 18 Динамика базальной гликемии и маркеров липидного обмена у пациентов СД 2 типа с ожирением в процессе 2-х недельного курса лечения, (M±m) Показатель Группа А Глюкоза, ммоль/л Общий ХС, ммоль/л ТГ, ммоль/л ХС ЛПВП, ммоль/л ХС ЛПНП, ммоль/л В ожирение I степени 1 2 7,4±3,2 6,2±1,8 * ожирение II степени 1 2 8,3±2,4 6,8±2,7 * ожирение III степени 1 2 9,7±2,9 7,9±2,1 * 6,0±0,8* 9,0±1,2 7,6±0,8* 9,3±1,1 7,7±1,3* С 7,0±1,4 7,5±3,2 6,5±1,6 * 8,2±2,4 7,0±2,3 * 9,5±2,8 8,0±1,9 * А 6,1±0,6 5,6±0,6*** 6,9±0,2 6,4±0,6*** 8,2±0,4 7,7±0,6*** В 6,0±0,7 5,8±0,2*** 6,5±0,2*** 6,2±0,5 5,9±0,6 6,7±0,3 7,6±0,8 7,9±0,5 7,2±0,2*** С 6,6±0,7 6,8±0,4 А 3,1±0,4 2,7±0,4** 4,3±0,8 3,6±0,4** 4,6±0,2 4,2±0,4** В 2,8±0,5 2,6±0,1** 3,7±0,1** 2,5±0,1 2,4±0,1 3,9±0,1 4,4±0,5 4,6±0,3 4,2±0,1** С 3,6±0,3 4,3±0,2 А 0,9±0,04 1,1±0,04*** 0,7±0,06 0,9±0,04*** 1,0±0,07 1,1±0,04*** В 1,0±0,05*** 0,9±0,05 0,7±0,02 0,9±0,05 1,0±0,05*** 1,0±0,05 0,7±0,08 0,8±0,07 0,9±0,05*** С 0,9±0,08 0,9±0,05 А 3,2±0,2 2,9±0,2*** 3,7±0,2 3,2±0,2*** 5,1±0,08 4,7±0,2*** В 3,6±0,7 3,1±0,2 3,2±0,2*** 3,4±0,7 3,4±0,2*** 4,8±0,2*** 3,0±0,2 4,3±0,3 3,5±0,2 5,0±0,5 4,9±0,3 С 7,7±0,4 4,4±0,1 0,9±0,05 4,7±0,2 Примечание: ХС – холестерин, ТГ – триглицериды, ЛПНП – липопротеиды низкой плотности, 1 – до лечения; 2 – через 2 недели после лечения; здесь и далее:р – достоверность различий относительно исходного уровня, * р<0,05, **р<0,05, *** р<0,001 78 Из табл.18 следует что достоверное снижение содержания глюкозы натощак в сыворотке крови отмечалось независимо от степени ожирения, однако степень благоприятного изменения гликемического профиля (до меньших значений параметра) была более выраженной у пациентов, получавших персонифицированную диету с включением в рацион специализированного пищевого продукта для ЭП (группа А) по сравнению с остальными пациентами (группы В и С). Так, у пациентов группа А с I ст. ожирения уровень глюкозы натощак снижался в среднем с 7,4±0,6 до 6,2±0,2 ммоль/л (на 16,2% от исходного уровня, р<0,05), со II ст. – с 8,3 до 6,8 ммоль/л (на 18,1%,р<0,05), с III ст. – с 9,7 до 7,9±0,3 ммоль/л (на 18,5%, р<0,05). Наименьшую динамику базальной гликемии отмечали на фоне применения НКД: содержание глюкозы натощак у пациентов с II-III ст. ожирения снизилось в среднем с 8,2±2,4 до 7,0±2,3 ммоль/л (на 14,6%, р<0,05) и с 9,5±2,8 до 8,0±1,9 ммоль/л (на 15,8%, р<0,05) соотв. В результате сравнительного анализа динамики маркеров липидного обмена у пациентов СД 2 типа с ожирением в трех группах наблюдения выявлена вариабельность показателей. Отмечено, что у больных с ожирением I ст. на фоне ПД с включением специализированного пищевого продукта для ЭП (группа А) отмечена положительная динамика показателей липидограммы: снижение содержания общего ХС, ХС ЛПНП и ТГ в сыворотке крови составило в среднем 8,2%, 9,4% и 12,9% относительно исходных значений (р<0,001, р<0,001 и р<0,01, соотв.). Содержание ХС ЛПВП у пациентов группы А повысилось в среднем на 22,2% (р<0,001). Динамика показателей липидограммы у пациентов группы С с ожирением I ст. была менее выраженной и статистически недостоверной. Содержание общего ХС, ХС ЛПНП и ТГ в сыворотке крови у больных СД 2 типа с ожирением II ст. в группе А снизилось в среднем на 7,2%, 13,5% и 16,3% относительно исходных значений (р<0,001, р<0,001 и р<0,01, соотв.), при этом уровень ХС ЛПВП повысился в среднем на 28,6% (р<0,001). Изменения в процессе диетотерапии в группе В несколько уступало динамике 79 данных показателей при включении в персонализированный рацион специализированного пищевого продукта для ЭП, однако содержание ХС ЛПВП возросло в среднем на 28,6% (р<0,001), аналогично приросту в группе А. Динамика маркеров липидного обмена у пациентов с ожирением II ст. (группа С) была менее выраженной и статистически недостоверной. У больных СД 2 типа с ожирением III ст. на фоне ПД с включением в рацион специализированного продукта для ЭП (группа А) отмечено достоверное снижение общего ХС, ХС ЛПНП и ТГ в сыворотке крови - в среднем на 6,1%, 7,8% и 8,7% относительно исходных значений (р<0,001, р<0,001 и р<0,01, соотв.). Уровень ХС ЛПВП у пациентов группы А повысился в среднем на 10,0% (р<0,001). Динамика показателей липидного обмена у пациентов с ожирением III ст. (группа С) была менее выраженной и статистически недостоверной и уступала изменениям в группе В. Снижение содержания общего ХС от исходных показателей достигало в среднем 2,5%; ТГ - 4,3%; ЛПНП – на 4,1%. б) через 3 мес. после лечения в амбулаторных условиях Динамика базальной гликемии к 3-м месяцам наблюдения варьировала: в группе А имело место достоверное снижение показателя: при I ст. ожирения – в среднем на 8,1% от исходного уровня (р<0,05), II ст. – 9,6% (р<0,05), III ст. – 18,5% (р<0,05). Содержание глюкозы натощак в группе В также снижалось, однако достоверно - только при II ст. – на 11,1% (р<0,05) и III ст. – 4,3% (р<0,05). У больных в группе С наблюдали тенденцию к возрастанию базальной гликемии, практически до исходных показателей. К 3-му месяцу наблюдения за больными СД 2 типа и ожирением I ст. наиболее значительная динамика дальнейшего снижения атерогенных фракций липидограммы констатирована в группе А: общего ХС – на 13,1% (в 1,6 раза в сравнении со значением после стационарного курса диетотерапии, р<0,001), ТГ – 19,3% (в 1,5 раза, р<0,01)(табл.19). 80 Таблица 19 Динамика базальной гликемии и маркеров липидного обмена у пациентов СД 2 типа с ожирением в процессе 3-х месячного лечения в амбулаторных условиях, (M±m) Показатель Глюкоза, ммоль/л Общий ХС, ммоль/л ТГ, ммоль/л ХС ЛПВП, ммоль/л ХС ЛПНП, ммоль/л Группа А ожирение I степени 1 2 7,4±3,2 6,8±1,3* ожирение II степени 1 2 8,3±2,4 7,5±1,0* ожирение III степени 1 2 9,7±2,9 7,9±1,3* В 7,0±1,4 6,8±0,8 9,0±1,2 8,0±0,9* 9,3±1,1 8,9±0,6* С 7,5±3,2 7,4±1,2 8,2±2,4 8,1±0,7 9,5±2,8 9,6±0,6 А 6,1±0,6 5,3±0,3*** 6,9±0,2 6,3±0,3*** 8,2±0,4 7,3±0,3*** В 6,0±0,7 5,7±0,2*** 6,6±0,7 6,2±0,2*** 7,6±0,8 7,0±0,2*** С 6,2±0,5 6,0±0,2 6,8±0,4 6,7±0,7 7,9±0,5 7,7±0,8 А 3,1±0,4 2,5±0,3** 4,3±0,8 3,8±0,3** 4,6±0,2 4,1±0,3** В 2,8±0,5 2,4±0,2** 3,6±0,3 3,1±0,2** 4,4±0,5 4,1±0,2** С 2,5±0,1 2,3±0,4 4,3±0,2 3,8±0,5 4,6±0,3 4,4±0,7 А 0,9±0,04 1,2±0,08*** 0,7±0,06 1,2±0,08*** В 0,9±0,08 1,1±0,08*** 1,0±0,07 1,0±0,08 0,7±0,08 1,0±0,08*** С 0,9±0,05 0,9±0,05 0,8±0,07 0,8±0,09 0,9±0,05 0,9±0,03 А 3,2±0,2 2,7±0,3*** 3,7±0,2 3,2±0,3*** 5,1±0,08 4,5±0,3*** В 3,6±0,7 3,0±0,2*** 3,4±0,7 3,1±0,2*** С 3,1±0,2 3,1±0,7 4,3±0,3 4,1±0,5 0,7±0,02 5,0±0,5 4,9±0,3 1,2±0,08*** 4,7±0,2*** 4,8±0,4 Примечание: ХС – холестерин, ТГ – триглицериды, ЛПНП – липопротеиды низкой плотности, 1 – до лечения; 2 – через 3 месяца после лечения; р – достоверность различий относительно исходного уровня, * р<0,05, ** р<0,01, *** р<0,001 81 Соблюдение рекомендованного рациона после комбинированной диетотерапии определяло дальнейший прирост значения ЛПВП (на 33,3%, р<0,001). Содержание ЛПНП в группах А и В снижалось с сопоставимой частотой (в среднем на 15,6% и 16,7% соотв., р<0,001). В отношении остальных показателей в группе В констатировали достоверное умеренное снижение, уступающее таковому у больных на фоне применения ПД с включением в рацион специализированного пищевого продукта для ЭП (р<0,001). В группе С у больных с ожирением I ст. отмечалась наименьшие изменения параметров липидного профиля: общий ХС снизился в среднем на 3,2%, ТГ – на 8,0% при отсутствии вариабельности ЛПНП и ЛПВП – очевидно, вследствие эпизодов нарушений пациентами рекомендуемого диетического режима с более высоким содержанием животных жиров. Динамика ряда показателей липидного профиля у больных СД 2 типа и ожирением II ст. также оказалась более значительной на фоне применения ПД с включением в рацион специализированного пищевого продукта для ЭП. Содержание общего ХС снизилось в среднем на 8,7% (в 1,2 раза в сравнении с исходным значением, р<0,001), ТГ – на 11,6% (р<0,01), ЛПНП – на 13,5% (р<0,001) при возрастании ЛПВП – в 1,7 раза в среднем (с 0,7 до 1,2 ммоль/л, р<0,001). В группе В снижение уровня анализируемых параметров липидограммы было меньшим: общего ХС - в среднем на 6,1% (р<0,001), ЛПНП – на 8,8% (р<0,001). Содержание ЛПВП в сыворотке крови у наблюдаемых больных не менялось. Наименьшая вариабельность значений анализируемых параметров была отмечена у пациентов, получавших НКД (группа С): уровень общего ХС снизился минимально (с 6,8 до 6,7 ммоль/л), ЛПВП - достиг исходного показателя (0,8 ммоль/л), содержание ЛПНП несколько возросло (в среднем на 9,3%). У больных с ожирением III ст. наибольшее снижение уровня изучаемых параметров выявили в группе А: общего ХС и ТГ на 10,9% 82 (р<0,001, р<0,01), ЛПНП – на 11,8% (р<0,001). В группе В – динамика была менее значительной: 7,9% (р<0,001), 6,8% (р<0,01), 16,0% (р<0,001) соотв. Содержание обозначенных параметров в группе С снижалось в наименьшей степени. Уровень ЛПВП в группе А возрастал в 1,7 раз (р<0,001), группе В – в 1,4 раза (р<0,001), группе С – возвращался к исходному уровню. Динамическое исследование уровня гликированного гемоглобина НЬА1с через три месяца наблюдения показало его снижение во всех группах, однако только в группе А различия оказались статистически значимыми в сравнении с исходными показателями: у больных с I ст. ожирения – в среднем на 4,4% (р<0,05), со II ст. – 5,5% (р<0,05), с IIIст. – 11,1% (р<0,05)(рис.12). 10 8 6 4 2 0 6.8 6,5* 6.7 6.9 7.3 6,9* 7 7.4 8.1 7,2* 7.9 8.2 ожирение I степени ожирение II степени ожирение III степени Примечание:* (р< 0,05) - достоверность различий относительно исходного уровня. Рис. 12. Динамика гликированного гемоглобина через 3 мес. после различных вариантов диетотерапии. Показатель гликированного гемоглобина после ПД (группа В) снижался в меньшей степени, чем в группе А, после НКД (группа С) – не только возвращался к исходным значениям, но и несколько превосходил их: при I ст. – с 6,8 до 6,9%, II ст. – с 7,3 до 7,4 %, III ст. – с 8,1 до 8,2%. 83 3.2.3 Влияние персонализированных рационов на показатели метаболограммы у больных СД 2 типа а) через 14 дней стационарного лечения При анализе динамики ряда биохимических маркеров через 14 дней после различных вариантов диетотерапии установлено, что содержание мочевой кислоты снижалось во всех группах, однако в большей степени – после ПД с включением в рацион специализированного продукта для ЭП: при I ст. – в среднем на 9,6% (р<0,01),II – 7,1% (р<0,01), III – 10,4% (р<0,01). После НКД динамика была менее значительной. Исследование вариабельности содержания мочевины и креатинина не выявило статистически значимых отклонений показателей от исходных значений в зависимости от варианта диетотерапии, несмотря на некоторое снижение исследуемых параметров. Подобная тенденция наблюдалась у больных с различной степенью ожирения (табл. 20). 84 Таблица 20 Динамика маркеров белкового обмена у пациентов с СД и ожирением на фоне 2-х недельного курса лечения, (M±m) Показатель Мочевая кислота, ммоль/л Креатинин, мкмоль/л Мочевина, ммоль/л Группа ожирение I степени 1 2 ожирение II степени 1 2 ожирение III степени 1 2 А В С А 394±16,2 397±24,2 400±26,7 356±21,8** 363±17,6** 378±0,01 421,0±16,2 416±19,2 425±14,3 391,0±21,8** 395,0±17,6** 412,4±0,01 558±16,2 569±18,4 560±12,3 500±21,8** 513±17,6** 533,2±0,01 74,6±4,8 69,9±2,4 80,5±4,8 74,1±2,4 71,8±4,8 68,5±2,4 В 75,9±3,9 67,2±5,8 70,4±5,2 66,1±5,8 70,0±3,9 70,7±5,8 С 74,2±5,3 71,2±5,8 71,2±4,9 68,4±6,0 69,3±2,3 71,6±5,1 А 6,0±0,4 6,6±0,3 5,2±0,4 4,9±0,3 5,9±0,4 5,6±0,3 В 6,6±0,8 5,3±0,3 5,5±0,7 5,3±0,3 5,4±0,6 5,3±0,3 С 6,9±0,3 5,6±0,3 5,9±0,3 6,0±0,7 5,0±0,6 4,8±0,7 Примечание:1 – до лечения; 2 – через 2 недели после лечения, р – достоверность различий относительно исходного уровня, ** р<0,01 85 Анализ динамики показателей, характеризующих состояние гепатобилиарной системы через 14 дней после лечения, показал отсутствие зависимости снижения содержания общего билирубина, и печеночных ферментов - АЛТ и АСТ в сыворотке крови от выбранного варианта диетотерапии. Следует отметить, что исходные значения всех указанных параметров не выходили за рамки референсных значений. Содержание общего билирубина снижалось преимущественно в группах А и В: при I ст. ожирения – в среднем на 10,5% и 14,8%, IIст. – на 8,9% и 7,0% соотв. На фоне применения НКД (группа С) его динамика была несущественна и статистически незначима (табл. 21). 86 Таблица 21 Динамика маркеров печеночного метаболизма у пациентов с СД и ожирением на фоне 2-х недельного курса лечения, (M±m) Показатель Общий билирубин, мкмоль/л АСТ, ЕД/л АЛТ, ЕД/л Группа ожирение I степени 1 2 ожирение II степени 1 2 ожирение III степени 1 2 А В С А 15,3±1,3 15,5±1,0 14,9±2,3 13,7±1,2 13,2±0,9 14,3±0,9 14,2±1,3 12,8±2,3 13,0±1,9 12,9±1,2 11,9±0,9 12,2±1,5 18,8±1,3 17,1±0,5 18,3±2,3 15,9±1,2 15,2±0,9 16,7±0,9 30,3±1,8 30,8±1,9 32,4±6,1 27,0±1,9 36,9±1,8 32,7±3,5 В 32,4±2,3 30,1,3±3,5 37,2±5,8 31,7±3,5 33,8±2,1 30,6±1,9 С 30,5±1,9 31,6±3,5 30,5±4,6 26,1±3,1 36,7±1,9 32,7±3,5 А 30,0±4,5 25,0±4,6 31,3±4,5 27,0±4,6 31,9±4,5 28,7±4,6 В 31,8±5,6 28,4±1,7 32,9±6,7 29,7±1,7 39,3±6,0 34,1±1,7 С 31,2±4,7 28,4±1,7 30,0±3,7 28,2±2,9 35,9±2,9 31,7±1,7 Примечание: АСТ – аспарттатаминотрансфераза, АЛТ – аланинаминотрансфераза, 1 – до лечения; 2 – через 2 недели после лечения. 87 Активность печеночных ферментов после 14-дневного курса диетотерапии у больных СД 2 снижался во всех группах, однако в большей степени при наличии ожирения III ст. в группе А: АСТ – в среднем на 11,4%, АЛТ – 10,0% относительно исходных значений показателей в сравнении с остальными группами. В группах В и С их содержание снизилось меньше (в среднем на 9,5%, 13,2% и10,9%, 11,7% соотв.). б) через 3 мес. после лечения в амбулаторных условиях Исследование содержания мочевины и креатинина в сыворотке крови у всех больных с различной степенью ожирения через три месяца после курса диетотерапии также не выявило статистически значимой вариабельности их значений (табл. 22). 88 Таблица 22 Динамика биохимических маркеров белкового обмена у пациентов с СД и ожирением в процессе 3-х месячного лечения в амбулаторных условиях, (M±m) Показатель Мочевая кислота, ммоль/л Креатинин, мкмоль/л Мочевина, ммоль/л Группа ожирение I степени 1 2 ожирение II степени 1 2 ожирение III степени 1 2 А В С А 394±16,2 397±24,2 400±26,7 348±23** 349±16,7** 367 421,0±16,2 416±19,2 425±14,3 375±23** 376±16,7** 389±0,01 558±16,2 569±18,4 560±12,3 484±23** 493±16,7** 514±0,01 74,6±4,8 69,3±3,5 80,5±4,8 69,2±3,5 71,8±4,8 66,1±3,5 В 75,9±3,9 70,1±4,4 70,4±5,2 64,9±4,4 70,0±3,9 65,2±4,4 С 74,2±5,3 70,8±6,0 71,2±4,9 65,8±5,1 69,3±2,3 66,4±3,2 А 6,0±0,4 5,6±0,5 5,2±0,4 4,8±0,5 5,9±0,4 5,4±0,5 В 6,6±0,8 6,2±0,4 5,5±0,7 5,1±0,4 5,4±0,6 5,1±0,4 С 6,9±0,3 6,5±0,7 5,9±0,3 5,6±0,9 5,0±0,6 4,8±0,7 Примечание: 1 – до лечения; 2 – через 3 месяца после лечения; р – достоверность различий относительно исходного уровня, ** р<0,01 89 Уровень мочевой кислоты снизился независимо от варианта диетотерапии, однако следует отметить, что как исходные, так и выявленные после курса лечения значения данного параметра варьировали только в пределах нормативных. Сравнительный анализ вариабельности маркеров печеночного метаболизма больных с СД 2 типа и ожирением к 3-м месяцам наблюдения показал, что содержание исследуемых параметров снижалось в сравнении не только с исходными значениями, но и с полученными на 14 день после стационарного курса. У больных с I ст. ожирения активность АСТ и АЛТ снизилась у всех пациентов на фоне диетотерапии, однако в большей степени – в группах А и В по сравнению с исходными значениями (в среднем на 12,2%, 15,7%, и 13,9%, 15,7% соотв.). При ожирении II ст. динамика снижения была идентичной и варьировала в пределах 20,4 – 23,9% в среднем. В группе С содержание ферментов снижалось в меньшей степени, за исключением больных с ожирением III ст. (АСТ - в среднем на 21,5%, АЛТ – 13,1%). У больных с ожирением III ст. динамика активности печеночных ферментов была наиболее значительной в группах А и В: активность АСТ снизилось в 1,3 раза (р<0,001) и в среднем на 10,9% (р<0,001), АЛТ – на 10% (р<0,001) и в 1,3 раза, р<0,001 (табл. 23). 90 Таблица 23 Динамика маркеров печеночного метаболизма у пациентов с СД и ожирением в процессе 3-х месячного лечения в амбулаторных условиях, (M±m) Показатель Общий билирубин, мкмоль/л АСТ, ЕД/л АЛТ, ЕД/л Группа ожирение I степени 1 2 ожирение II степени 1 2 ожирение III степени 1 2 А В С А 15,3±1,3 15,5±1,0 14,9±2,3 13,7±1,4 14,0±0,8 13,4±2,0 14,2±1,3 12,8±2,3 13,0±1,9 11,8±1,4 10,7±0,8 11,1±2,0 18,8±1,3 17,1±0,5 18,3±2,3 10,4±1,4 14,5±0,8 11,2±2,0 30,3±1,8 26,6±2,3 32,4±6,1 25,8±2,3 36,9±1,8 28,7±2,3*** В 32,4±2,3 27,9±2,9 37,2±5,8 28,3±2,9 33,8±2,1 30,1±2,9*** С 30,5±1,9 27,5±3,0 30,5±4,6 24,7±2,3 36,7±1,9 28,8±3,0 А 30,0±4,5 25,3±4,3 31,3±4,5 25,0±4,3 31,9±4,5 28,7±4,3*** В 31,8±5,6 26,8±2,7 32,9±6,7 26,2±2,7 39,3±6,0 29,8±2,7*** С 31,2±4,7 27,4±5,0 30,0±3,7 27,3±3,0 35,9±2,9 31,2±3,2 Примечание: АСТ – аспарттатаминотрансфераза, АЛТ – аланинаминотрансфераза, 1 – до лечения; 2 – через 3 месяца после лечения;р – достоверность различий относительно исходного уровня, *** р<0,001 91 В группе С снижение было незначительным и статистически незначимым. 3.2.4 Влияние персонализированных рационов на показатели цитокинового статуса у больных сахарным диабетом СД 2 типа а) через 14 дней стационарного лечения Сравнительный анализ динамики уровня про- и противовоспалительных цитокинов в крови больных СД 2 типа с ожирением в зависимости от различных вариантов диетотерапии позволил установить ряд особенностей (рис.13). 13.1 19,5* IL-4 25,2* 11.7 6.8 6.4 5,9* 7.3 TGFβ 44.7 40,6* 37,7* IL-1 47.9 14.6 13,9* 12,6* 15.6 TNF-α 0 10 20 30 40 50 После низкокалорийной диеты После персонифицированной диеты После персонифицированной диеты и СПП До лечения Примечание:* (р< 0,05) - достоверность различий относительно исходного уровня Рис. 13. Динамика цитокинов и факторов роста (в % от исходного уровня) у больных с СД 2 типа и ожирением I степени через 14 дней после различных вариантов диетотерапии Продукция провоспалительных цитокинов после курсов диетотерапии снижалась в различной степени. Уровень TNF-α после 14-дневного курса у больных с ожирением I степени относительно исходного уровня достоверно 92 снизился, причем в группе А – в среднем на 19,2% (р<0,05), В – на 10,9% (р<0,05), С – только на 5,2%. Аналогичные тенденции отмечены в отношении IL-1, сывороточная концентрация которого в группе А снизилась в среднем на 21,3% (р<0,05) в сравнении с показателем до лечения, в группе В – в среднем на 15,2% (р<0,05). В группе С динамика была менее значительной – в среднем на 4,3%, с 47,9 до 44,7, пг/мл. Содержание TGF β у пациентов группы А снизилось в среднем на 19,2% (р<0,05), в группе В – на 12,3%. Наименее выраженные, статистически незначимые изменения концентрации данного фактора роста в сыворотке крови отмечены в группе С (НКД). Продукция противовоспалительного цитокина IL-4 после 14 дневного курса диетотерапии возрастала независимо от ее вариантов, причем с достоверно большей частотой – в группе А: при I ст. ожирения – практически в два раза (с 11,7 до 25,2 пг/мл, р<0,05), в группе В и С – в среднем на 40% (с 11,7 до 19,5 пг/мл, р<0,05) и 10,7% (с 11,7 до 13,1, пг/мл) соотв. Сравнительный анализ концентрации цитокинов и факторов роста у больных с ожирением II ст. на фоне ПД с включением специализированного пищевого продукта для ЭП (группа А) показал снижение продукции провоспалительных маркеров: TNF-α – в среднем на 14,6% (р<0,05), IL-1 – на 19,3% (р<0,05), TGF β – 15,7% (р<0,05) при значительном возрастании содержания представителя противовоспалительной фракции - IL-4 – в 3,7 раза (с 5,8 до 11,1, пг/мл, р<0,05) (рис.14). 93 11.1 IL-4 17,6* 5.8 21,8* 11.6 10.8 10,2* 12.1 TGFβ 54.5 IL-1 46,8* 51,6* 58 18.5 17,3* 16,4* 19.2 TNF-α 0 10 20 30 40 50 60 После низкокалорийной диеты После персонифицированной диеты После персонифицированной диеты и СПП До лечения Примечание:* (р< 0,05) - достоверность различий относительно исходного уровня Рис. 14. Динамика цитокинов и факторов роста (в % от исходного уровня) у больных с СД 2 типа и ожирением II степени через 14 дней после различных вариантов диетотерапии В остальных группах динамика изучаемых параметров была менее значительной: в группе В их уровень снизился в среднем 9,9%, (р<0,05), 11%, (р<0,05), 10,7% (р<0,05), и в два раза соотв.(р<0,05); в группе С изменение показателей было статистически недостоверным. Динамическая оценка соотношения факторов роста и цитокинов у больных с ожирением III ст. после двухнедельного курса диетотерапии позволила установить, что снижение уровня провоспалительных маркеров после ПД с включением специализированного продукта для ЭП (группа А) было наибольшим в сравнении с исходным значением: TNF-α – в среднем на 14,2% (р<0,05), IL-1 – на 16,2% (р<0,05), TGF β – 16,2% (р<0,05) при значительном возрастании содержания представителя 94 противовоспалительной фракции - IL-4 – в 6 раз (с 1,6 до 9,6, пг/мл)(р<0,05)(рис. 15). IL-4 1.6 6,1* 7,2* 9,6* 15.1 13.7 12,9* 15.4 TGFβ 74.2 IL-1 62,7* 68,3* 74.8 28.9 27.1 25,3* TNF-α 0 10 20 30 29.5 40 50 60 70 80 После низкокалорийной диеты После персонифицированной диеты После персонифицированной диеты и СПП До лечения Примечание:* (р< 0,05) - достоверность различий относительно исходного уровня Рис. 15. Динамика цитокинов и факторов роста (в % от исходного уровня) у больных с СД 2 типа и ожирением III степени через 14 дней после различных вариантов диетотерапии После применения изолированной ПД наблюдали менее выраженное снижение содержания провоспалительных маркеров в сравнении с группой А: в среднем на 8,1%, 8,7% (р<0,05), 11% соотв. Уровень IL-4 возрастал в 4,5 раза (с 1,6 до 7,2, пг/мл, р<0,05). В группе С (НКД) констатированы наименьшие в сравнении с исходными значениями изменения цитокинового профиля, статистически незначимы, за исключением IL-4, содержание которого возросло в 3,8 раз (р<0,05). 95 б) через 3 мес. лечения в амбулаторных условиях К 3-м месяцам наблюдения после различных видов диетотерапии содержание цитокинов претерпевало разнонаправленные изменения: в группе А у больных с ожирением сохранялась тенденция дальнейшего снижения уровня провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-1) и трансформирующего фактора роста TGF β: в среднем на 24,5% (с 15,6 до 11,8,пг/мл, р<0,05); на 27,2% (с 47,9 до 34,2, пг/мл, р<0,05); на 25,3% (с 7,3 до 5,4, пг/мл, р<0,05). Уровень IL-4 возрастал в 2,6 раза (р<0,05)(рис. 16). До лечения Группа А 37,7* 40 30,8* 34,2* 30 20 Группа С 45.8 47.9 50 Группа В 13*15.1 15.6 11,8* 5,4* 6 7.1 7.3 10 24* 12.4 11.7 0 TNF-α IL-1 TGF-β IL-4 Примечание:* (р< 0,05) - достоверность различий относительно исходного уровня Рис. 16. Динамика цитокинов и факторов роста (в % от исходного уровня) у больных с СД 2 типа и ожирением I ст. через 3 мес. после различных вариантов диетотерапии Снижение концентрации провоспалительных цитокинов также наблюдалась и в группе В, где в течение стационарного курса пациентам назначалась ПД, однако в сравнении с группой А, в рацион которых был включен специализированный продукт для ЭП, в меньшей степени: при I ст. ожирения – в среднем на 16,8% для TNF-α (р<0,05), 21,2% для IL-1 (р<0,05), 17,5% дляTGF β (р<0,05). Содержание IL-4 в группе А возрастало, причем не только в сравнении с исходными значениями, но и с установленным после 14-дневного курса диетотерапии при I ст. ожирения – практически в 2,6 раза (с 11,7 до 30,8, 96 пг/мл, р<0,05). В группе В подобная динамика отмечена в меньшей степени (р<0,05), на фоне применения НКД повышение данного показателя было незначительным и имело место только у пациентов с ожирением I ст. В группе С возрастание уровня цитокина IL-4 было статистически незначимым. Положительную динамику снижения провоспалительного цитокинового потенциала сыворотки крови больных с ожирением II ст. в группе А наблюдали за счет снижения содержания в среднем на 26,7% для TNF-α (р<0,05), 25,4% - IL-1 (р<0,05), 19,5% - TGF β (р<0,05) относительно исходных значений (рис. 17). 58.0 60.0 56.7 46,5* 50.0 43,3* 40.0 30.0 19.2 20.0 16,5* 18.9 14,1* 30,8* 12.1 9,7* 9,2* 7.5 5.9 5.8 10.0 0.0 TNF-α IL-1 TGFβ IL-4 Примечание:* (р< 0,05) - достоверность различий относительно исходного уровня Рис. 17. Динамика цитокинов и факторов роста (в % от исходного уровня) у больных с СД 2 типа и ожирением II степени через 3 мес. после различных вариантов диетотерапии Содержание аналогичных параметров в остальных группах снижалось в меньшей степени, более того – в группе С было статистически незначимым. Уровень IL-4 после ПД с включением в рацион специализированного продукта для ЭП (группа А) возрастал в 5,3 раза (с 5,8 до 30,8,пг/мл, р<0,05). В группе С динамика данного показателя была минимальной. 97 Вариабельность показателей цитокинового ряда у больных с СД 2 и ожирением III ст. к 3 мес. наблюдения представлена на рис. 18. 75.5 80 74,8 64,5* 70 60 50 40 30 20 29.7 29,5 23,5* 57,0* 26.1 15,4 15.4 12,4* 12.9 8,6* 13,1* 2.2 10 0 1.6 TNF-α IL-1 TGFβ IL-4 Примечание:* (р< 0,05) - достоверность различий относительно исходного уровня Рис. 18. Динамика цитокинов и факторов роста (в % от исходного уровня) у больных с СД 2 типа и ожирением III степени через 3 мес. после различных вариантов диетотерапии По мере нарастания ИМТ снижение содержания провоспалительных цитокинов в сыворотке крови у пациентов с ожирением III ст. после различных вариантов диетотерапии снижалось менее выраженно, чем у больных с ожирением I-II ст. Отличительной особенностью в группе А стало достоверно наибольшее в сравнении с остальными группами снижение показателей относительно исходных значений: TNF-α – в среднем на 20,4% (р<0,05), IL-1 – 23,8% (р<0,05),TGF β – 19,6% (р<0,05). При сохранении подобной тенденции в группе В динамика была менее значительной. В группе С отмечали возрастание содержания провоспалительных цитокинов практически до исходных показателей. Уровень IL-4 у пациентов СД 2 типа с ожирением после ПД с включением в рацион специализированного продукта для ЭП повысился в 98 существенно в большей степени, чем у пациентов в по сравнению с группах В и С (рис.18). 3.2.5 Влияние персонализированных рационов на показатели апоптоза у больных сахарным диабетом 2 типа а) через 14 дней стационарного лечения При сравнительном исследовании маркеров апоптоза после 14дневного стационарного курса различных вариантов диетотерапии у больных с ожирением I ст. было установлено статистически достоверное снижение содержания sFasl относительно исходных значений, наибольшее – в группе А (в среднем на 17,2%, р<0,05) в сравнении с показателями в группе В и С (в среднем на 10,3% и 5,7% соотв.) (рис. 19). 10 8.3 8 7,5* 7.9 6,9* 6 4 2.3 2 0.9 0,7* 0.8 0.8 0.8 0,6* 0.7 0.8 sFasl саspase - 8 1,8* 2 2.1 0 саspase - 9 sCD153 До лечения После персонифицированной диеты и СПП После персонифицированной диеты После низкокалорийной диеты Примечание:* (р< 0,05) - достоверность различий относительно исходного уровня Рис. 19 Динамика показателей апоптоза (в % от исходного уровня) у больных с СД 2 типа и ожирением I степени через 14 дней после различных вариантов диетотерапии Уровень Caspase 8 и Caspase 9 в группе А снизился среднем на 25,0% (р<0,05) и 16,9% (р<0,05) – больше в сравнении с остальными группами. После ПД (группа В) наблюдали менее значительное снижение содержания показателей: Caspase 8 – в среднем на 12,5%, Caspase 9 –9,6% (р<0,05). 99 Снижение уровня показателя sСD-153 в сравнении с исходным значением наблюдалось независимо от варианта диетотерапии, однако в группе А его содержание достоверно превосходило таковое в группах В и С: при I ст. ожирения – в среднем на 21,7% (р<0,05) против 13,0% и 8,7% соотв. Динамика показателей sFasl у больных со II ст. ожирения была аналогичной – с тенденцией превалирования снижения после ПД с включением в рацион специализированного продукта для ЭП–в среднем на 13,8% (с 2,9 до 2,5, нг/мл, р<0,05)(рис. 20). 8.7 9 7.8 8.2 8 7,1* 7 6 5 4 3 4.2 3,4* 2.9 2,5* 2.6 3,7* 3.9 2.8 1.9 2 1,6* 1.7 1.8 1 0 sFasl саspase - 8 саspase - 9 sCD153 До лечения После персонифицированной диеты и СПП После персонифицированной диеты После низкокалорийной диеты Примечание:* (р< 0,05) - достоверность различий относительно исходного уровня Рис. 20. Динамика показателей апоптоза (в % от исходного уровня) у больных с СД 2 типа и ожирением II степени через 14 дней после различных вариантов диетотерапии В группе А отмечали достоверное снижение уровней Caspase 8 и Caspase 9, – большее в сравнении с остальными вариантами диетотерапии, независимо от степени ожирения (р<0,05). После ПД наблюдали менее значительное снижение содержания показателей: Caspase 8 – в среднем на 100 10,5%, Caspase 9 – на 10,3%. Наименее выраженная динамика имела место после НКД: Caspase 8 – в среднем на 5,3%, Caspase 9 - 5,7%. Снижение уровня показателя sСD-153 в сравнении с исходным значением наблюдалось во всех группах, независимо от варианта диетотерапии, однако в группе А и В достоверно больше, чем после НКД (группа С): в среднем на 19,0% (р<0,05), 11,9% (р<0,05) и 7,1% соотв. Вариабельность изменения содержания маркеров апоптоза в зависимости от типа диетотерапии у больных с СД 2 и ожирением III ст. представлена на рис. 21. 10.9 12 10 8 6 6.7 5,6* 6 10.1 10.4 8,9* 6.4 5.9 4.2 4 3,5* 3.9 4 5.7 4,9*5,4* 2 0 sFasl саspase - 8 саspase - 9 sCD153 До лечения После персонифицированной диеты и СПП После персонифицированной диеты После низкокалорийной диеты Примечание:* (р< 0,05) - достоверность различий относительно исходного уровня Рис. 21. Динамика показателей апоптоза (в % от исходного уровня) у больных с СД 2 типа и ожирением III степени через 14 дней после различных вариантов диетотерапии Наибольший уровень снижения содержания маркеров апоптоза у больных СД 2 типа и ожирением III ст. наблюдали в группе А: sFasl – в среднем на 16,4% (р<0,05), Caspase 8 – 16,7% (р<0,05), Caspase 9 – 18,3% (р<0,05), sСD153 – 16,9% (р<0,05). Динамика показателей в группе В была менее значительной. Из всех параметров достоверно снизился только уровень sСD153 – на 8,5% (р<0,05). В группе С сдвиги были минимальными и статистически незначимыми. 101 б) через 3 мес. лечения в амбулаторных условиях Содержание маркеров апоптоза к 3-м месяцам наблюдения в группе А у больных с ожирением I ст. в сравнении с исходными значениями достоверно снизилось: sFasl – в среднем на 16,4% (р<0,05), Caspase 8 – 16,7% (р<0,05), Caspase 9 – 18,3%(р<0,05). После ПД наблюдали менее значительное снижение концентрации показателей: в среднем – на 10,4%, 7,1%, 7,3% соотв. (рис. 22). До лечения 10 8 6 4 2 0 Группа А Группа В 8.3 0.90,6*0.7 0.9 sFasl 6,8* 8.1 6,1* 1,8* 2.3 1,5* 2.2 0.80,5*0.6 0.8 саspase - 8 Группа С саspase - 9 sCD153 Примечание:* (р< 0,05) - достоверность различий относительно исходного уровня Рис. 22. Динамика показателей апоптоза (в % от исходного уровня)у больных с СД 2 типа и ожирением I степени через 3 мес. после различных вариантов диетотерапии Уровень sСD-153 достоверно снижался в сравнении с исходным значением в группах А (с 5,9 до 4,9,нг/мл, в среднем на 16,9%, р<0,05) и В (с 5,9 до 5,4%, нг/мл, в среднем на 8,5%, р<0,05), однако во второй группе – практически вдвое меньше. После НКД (группа С) его содержание имело тенденцию к возрастанию в сравнении с показателем после 14-дневного стационарного курса. Вариабельность уровня маркеров апоптоза у больных с СД 2 и ожирением II ст. представлена на рис. 23. 102 8.7 9 8.5 7,2* 6,7* 8 7 6 4.2 3,1* 4.1 3,4* 5 4 3 2.9 2,3* 2.4 2.8 2 1.9 1,5* 1.6 1.9 1 0 sFasl саspase - 8 саspase - 9 sCD153 Примечание:* (р< 0,05) - достоверность различий относительно исходного уровня Рис. 23. Динамика показателей апоптоза (в % от исходного уровня)у больных с СД 2 типа и ожирением II степени через 3 мес. после различных вариантов диетотерапии Содержание проапоптических молекул sFas-L, Caspase 8, Caspase 9 и sCD153 у больных ожирением II ст. снижалось преимущественно в группах А (в большей степени – в среднем, на 20,2%, р<0,05;19,8%, р<0,05; 23,5%, р<0,05; и 25,2%, р<0,05) и В (на 16,2%, р<0,05; 15,8%, р<0,05; 17,4%, р<0,05 и 18,6%, р<0,05). После ПД векторизация изменений была аналогичной, но менее выраженной, в группе С – показатели изучаемых параметров практически возвращались к исходным значениям. Изменение содержания маркеров апоптоза к 3-м месяцам наблюдения за больными с СД 2 типа и ожирением III ст. представлено на рис. 24. Содержание sFas-L, Caspase-8, Caspase-9 и sCD-153 в достоверно большей степени снижалось в группе А, где ПД больных с ожирением III ст. обогащали включением в рацион специализированного продукта для ЭП (в среднем на 19,4%, р<0,05; 21,5%,р<0,05; 17,2%, р<0,05 и 21,6%, р<0,05). В группе В (ПД) динамика была менее значительной (в среднем, на 15,4%, 13,2%, 11,6% и 16,3%) и не являлась статистически значимой. 103 9.6 9* 10 8 11.1 10.9 12 6.7 5.7 6.8 5,4* 6 5.9 4.2 3,3* 4 3.6 4.2 4,6* 4.9 6 2 0 sFasl саspase - 8 саspase - 9 sCD153 Примечание:* (р< 0,05) - достоверность различий относительно исходного уровня Рис. 24. Динамика показателей апоптоза (в % от исходного уровня)у больных с СД 2 типа и ожирением IIIстепени через 3 мес. после различных вариантов диетотерапии Оценка уровня маркеров апоптоза у пациентов, находящихся на НКД, показала отсутствие достоверно значимых сдвигов значений параметров после диетотерапии. Следует указать, что показатели маркеров оставались неизменными или даже несколько возрастали в сравнении с исходными значениями (с 6,7 до 6,8, нг/мл; 4,2; с 10,9 до 11,1, нг/мл; с 5,9 до 6,0, нг/мл). 3.2.6 Влияние персонализованных рационов на показатели ИПФР1 и ИПФР- 2 у больных сахарным диабетом 2 типа а) через 14 дней стационарного лечения Сравнительный анализ вариабельности значений ИПФР-1 и ИПФР-2 – факторов, в физиологических концентрациях защищающих многие типы клеток в эксперименте invitro от различных проапоптотических стимулов, показал разнонаправленную реакцию по истечении как 14-дневного курса диетотерапии, так и трехмесячного интервала с момента включения в протокол исследования (рис. 25). 104 658.3 700 579* 615 538* 600 500 400 300 178,2* 142,6* 200 113.3 132.4 100 0 IGF1 IGF2 До лечения После персонифицированной диеты и СПП Послеперсонифицированной диеты После низкокалорийной диеты Примечание:* (р< 0,05) - достоверность различий относительно исходного уровня Рис. 25. Динамика ИПФР (в % от исходного уровня) у больных с СД 2 типа и ожирением I степени через 14 дней после различных вариантов диетотерапии Динамика снижения ИПФР-1 после 14-дневного курса диетотерапии у больных с I комбинированной ст. ожирения терапии – была ПД наиболее с значительной включением в после рацион специализированного продукта для ЭП, что достоверно превосходило показатели в остальных группах, независимо от степени ожирения: в группе А – в среднем на 18,2%, р<0,05; В – на 12,1%,р<0,05; С – на 15,3%. Изменение концентрации ИПФР-2 реализовалось в повышении показателей во всех группах при достоверно наибольших значениях после применения ПД с включением специализированного пищевого продукта для ЭП (группа А) в сравнении с исходными: при ожирении I ст. – в 1,6 раза (р<0,05). Менее выраженной оказалась динамика в группе В (ПД) – в 1,2раза (р<0,05). Уровень ИПФР-2 в группе С повысился незначительно в сравнении с показателями в остальных группах: в среднем на 17,1% (рис. 26). 105 668.4 700 600 611,4* 632.2 546,6* 500 400 300 157,4* 128,6* 200 95.6 113.7 100 0 IGF1 IGF2 До лечения После персонифицированной диеты и СПП После персонифицированной диеты После низкокалорийной диеты Примечание:* (р< 0,05) - достоверность различий относительно исходного уровня Рис. 26. Динамика ИПФР (в % от исходного уровня) у больных с СД 2 типа и ожирением II степени через 14 дней после различных вариантов диетотерапии Снижение содержания ИПФР-1 после 14-дневного курса диетотерапии у больных ожирением II ст. было наиболее значительным в группе А - на 18,2% (р<0,05), тогда как динамика в остальных группах была менее выраженной: в группе В – 8,5%(р<0,05); группе С – на 7,8%. Концентрация ИПФР-2 после лечебного курса возросла, однако наибольшие показатели были характерны для представительниц группы А (в 1,6 раза в сравнении с исходными значениями параметра, р<0,05). В группе В (ПД) динамика была менее выраженной – был выявлен прирост показателя в 1,3раза (р<0,05). Уровень ИПФР-2 в группе С возрастал незначительно в сравнении с показателями остальных групп: на 13,7%. Содержание ИПФР-1 у больных СД 2 и ожирением III ст. снижалось после всех вариантов диетотерапии, однако в наибольшей степени – в группе А - в среднем, на 11,4% (р<0,05), В – на 7,8% (р<0,05), С – на 5,4% от исходных значений (рис. 27). 106 703.5 800 622,4* До лечения 648,2* 676.4 600 После персонифицированной диеты и СПП 105,6* 89,8*После 72.4 62.3 персонифицированной диеты 400 200 0 IGF1 IGF2 После низкокалорийной диеты Примечание:* (р< 0,05) - достоверность различий относительно исходного уровня Рис. 27. Динамика ИПФР (в % от исходного уровня) у больных с СД 2 типа и ожирением III степени через 14 дней после различных вариантов диетотерапии В группе В динамика уступала таковой в группе, где практиковали ПД с включением в рацион специализированного продукта для ЭП (р<0,05), в С – сдвиги относительно значений до курса диетотерапии были минимальными. б) через 3 мес. лечения в амбулаторных условиях При отдаленной оценке вариабельности показателей пациентов к 3-му мес. после курса диетотерапии констатировано: дальнейшее достоверное снижение концентрации ИПФР-1 в группе А, независимо от степени ожирения контрастировало с показателями в группах В и С, где изменения были наименьшими в сравнении с остальными группами: на 6,5% (р<0,05), 4,9% (р<0,05) и 1,3% соотв. (рис.28). 107 До лечения После персонифицированной диеты и СПП После персонифицированной диеты После низкокалорийной диеты 658.3 615,7*625,8*649.6 800 600 400 200 0 113.3 170,2*151,8* 147.2 IGF1 IGF2 Примечание:* (р< 0,05) - достоверность различий относительно исходного уровня Рис. 28. Динамика ИПФР (в % от исходного уровня)у больных с СД 2 типа и ожирением I степени через 3 месяца после различных вариантов диетотерапии Содержание ИПФР-2 в группе А у больных СД 2 и ожирением I ст. к 3му месяцу наблюдения достоверно возрастало (в 1,5 раза, р<0,05) в сравнении с исходными значениями, что превосходило динамику в остальных группах: В (р<0,05) и С – в 1,3 раза (для обеих групп). Вариабельность изменений ИПФР после различных вариантов диетотерапии у больных СД 2 и ожирением II ст. представлена на рис. 29. 668.4 640,6* 654,4* 669.3 800 600 95.6 154,6* 132,6* 103.4 400 200 0 IGF1 IGF2 Примечание:* (р< 0,05) - достоверность различий относительно исходного уровня Рис. 29. Динамика ИПФР (в % от исходного уровня) у больных с СД 2 типа и ожирением II степени через 3 месяца после различных вариантов диетотерапии 108 Изменение уровня ИПФР-1 у больных СД 2 и ожирением IIст. реализовалось в снижении показателей после различных вариантов диетотерапии, однако в большей степени – после ПД с включением в рацион специализированного продукта для ЭП – в среднем на 4,1% (р<0,05), тогда как в группе В – только на 2,1%. После НКД (группа С) динамика была минимальной и статистически не значимой. Содержание ИПФР-2 возрастало в 1,6 раза в группе А (р<0,05), 1,4 раза – В (р<0,05), на 7,8% - в группе С. Снижение уровня ИПФР-1 у больных СД 2 и ожирением III ст. к 3-му мес. наблюдения имело место после различных вариантов диетотерапии: в группе А – на 11,5% (р<0,05), В – 7,9% (р<0,05), С – 3,8% (рис. 30). 703.5 665,5* 678,2* 706.4 800 600 400 62.3 137,1* 106,4* 64.6 200 0 IGF1 IGF2 Примечание:* (р< 0,05) - достоверность различий относительно исходного уровня Рис. 30. Динамика ИПФР (в % от исходного уровня) у больных с СД 2 типа и ожирением III степени через 3 месяца после различных вариантов диетотерапии В отношении ИПФР-2 наиболее благоприятная динамика отмечена в группах А и В, где его содержание возрастало в 1,7 (р<0,05) и 1,4 раза (р<0,05). В группе С прирост показателя был минимальным (с 62,3 до 72,4пг/). Глава 4. Обсуждение результатов 109 CД занимает третье место среди непосредственных причин смерти после сердечно–сосудистых и онкологических заболеваний. Основной причиной летальности у этих пациентов является развитие макрососудистых осложнений (поражение коронарных, церебральных и периферических артерий)[7,11]. В структуре смертности при СД доминируют инфаркт миокарда (55%) и инсульт (29%) [4,7,17,31], что в 70 раз превышает частоту гибели от микрососудистых осложнений и диабетической комы (1-4%). Причиной развития сосудистых осложнений СД, по данным международных эпидемиологических исследований [12,77,201,241], следует считать плохую компенсацию углеводного обмена, в отсутствие длительной компенсации которой происходит развитие микро- и макроангиопатий. Обсуждаются факты о возможности предотвращения или сведения до минимума связанных с СД 2 типа осложнений при улучшении гликемического контроля [4,203]. Однако отдельным заключениям крупных РКИ, демонстрирующих положительное влияние интенсивного контроля гликемии, противоречат данные о долгосрочной проспективной зависимости прогрессирования осложнений заболевания от раннего метаболического контроля [201,241,247]. Ряд исследований доказывает, что высокий риск развития сосудистых осложнений имеется уже на стадии предиабета [283]. Несмотря на широкий спектр клинико-лабораторных показателей, используемых в мире в качестве ранних скрининговых тестов, в нашей стране эти осложнения на ранних стадиях СД не выявляются [30,68]. Основываясь на современных представлениях о роли ВЖТ в генезе СД 2 типа и открытии молекулярных и клеточных компонентов ожирения, вызванных воспалением можно [187,194,195,222,236], утверждать о возможности выявления терапевтических мишеней, позволяющих снизить частоту ассоциированных с ожирением осложнений. Результаты отдельных исследований [225] указывают, что специфичность и чувствительность новых биомаркеров метаболома могут быть полезны для прогнозирования СД 2 типа и связанных с ним 110 осложнений, особенно в отсутствие типичных симптомов метаболического синдрома. Это становится возможным благодаря внедрению в клиническую практику высокотехнологичных методов исследования. Полагают, что повышенные уровни воспалительных биомаркеров следует трактовать как факторы риска развития не только СД 2 типа, но и сердечно-сосудистых заболеваний. Учитывая важную роль уменьшения воспалительного процесса на системном и локальном (жировая ткань) уровнях как одного из механизмов лечебного действия у больных СД 2 типа и ожирением, в настоящее время активно обсуждается потенциальная ценность новых биомаркеров для прогнозирования заболевания [51,261,283]. Неоднозначность и немногочисленность данных о возможности использования маркеров воспаления в скрининге СД 2 типа требует подтверждений экспериментальных, клинических и эпидемиологических исследований [132,172,252], особенно – с позиций влияния различных вариантов диетотерапии на клинико-метаболические показатели и течение заболевания, в том числе при включении в диетический рацион специализированных пищевых продуктов для ЭП, модифицированных по углеводному, жировому и белковому составу. Несмотря на многочисленность работ, посвященных изучению эффективности различных вариантов диет на состояние больных СД 2 типа и ожирением [36,41,66,130], вариабельность колебаний показателей биомаркеров в процессе диетической коррекции клинико-метаболических проявлений данных заболеваний в доступной научной литературе представлена фрагментарно, что подчеркивает актуальность настоящего исследования. Поиск новых подходов к оптимизации и персонализации диетотерапии при СД 2 типа стал возможен благодаря внедрению в практику комплексного подхода, предполагающего разработку персонализированных рационов на основе оценки индивидуальных потребностей пациента в энергии и пищевых 111 веществах, особенностей метаболизма с учетом биомаркеров различной молекулярной природы, в том числе - цитокинового статуса и апоптоза, данных лабораторно-инструментальных методов исследования (биоимпедансометрии, непрямой калориметрии и др.). В соответствии с поставленными задачами изучена эффективность влияния стандартной низкокалорийной диеты, персонализированного рациона и ПД с включением специализированного пищевого продукта для ЭП на клинико-метаболические показатели и активность иммунного воспаления у больных СД 2 типа и ожирением. Исследование метаболограммы больных СД 2 типа и ожирением позволило выявить повышенные показатели энерготрат покоя относительно нормальных значений, что в сочетании с достаточно выраженными нарушениями фактического питания у включенных в исследование пациентов (избыточная калорийность рациона, повышенное потребление жира, насыщенных жирных кислот, легкоусвояемых углеводов на фоне недостаточного минеральных потребления веществ) пищевых послужило волокон, ряда основанием для витаминов и разработки персонализированных рационов. Отмеченное отклонение от нормативных показателей гликированного гемоглобина, выявленное у больных всех групп, может выступать не только значимым маркером полноценного гликемического контроля, но и предиктором поздних сосудистых осложнений СД 2 типа. Подобные факты соответствуют концепции, что ИР является причиной многоплановых метаболических расстройств, обусловливающих функциональное и морфологическое повреждение тканей, органов и систем, в особенности, сердечно–сосудистой системы [7,49,77]. Повышение уровня мочевой кислоты, установленное при исследовании белкового обмена больных СД 2 типа и ожирением наряду с отсутствием колебаний значений креатинина и мочевины, позволяет рассматривать гиперурикемию как маркер нарушений пуринового обмена, сочетающийся с 112 нарушенной толерантностью к глюкозе, дислипидемией и артериальной гипертонией, возрастание которой отмечают с прогрессированием ИМТ [61]. Колебания активности печеночных ферментов в сыворотке крови у больных СД 2 типа, характеризующих функциональное состояние гепатобилиарной системы, соответствуют данным об аномальных значениях АЛТ у больных с ожирением и нарушениями липидного обмена [251]. Однако возрастание уровня печеночных ферментов может быть связано только с особенностями метаболического синдрома, но не гликемического контроля, поэтому можно полагать, что прогностическая значимость этих параметров для определения манифестации СД или риска развития диабетических ангиопатий является невысокой. Доминантные в научной литературе заключения о «классической диабетической дислипидемии» [3,59,77] позволяют подтвердить высокий риск развития метаболических нарушений у больных СД 2 типа и ожирением и признать атерогенные изменения липидного спектра крови самостоятельным фактором риска формирования микро- и макрососудистых осложнений. Результаты проведенных нами исследований свидетельствуют, что реализацию изменений метаболома определяет проатерогенный сдвиг: повышение концентрации в сыворотке крови общего ХС, наряду со снижением содержания ЛПВП. Показано, что по мере увеличения ИМТ у наблюдаемых больных СД 2 типа выявляются более выраженные нарушения углеводного и липидного обмена, при этом обращает внимание отсутствие показателей «нормальной» липидограммы у обследуемого контингента пациентов. Мнение, что у 25% больных с впервые выявленным СД 2 типа уже присутствуют признаки системного воспаления на момент постановки диагноза ввиду длительного существования факторов риска (например, избыточной массы тела) [283], обосновывает использование медиаторов воспаления как потенциальных кандидатов не только для прогнозирования 113 риска развития диабетогенных осложнений, но и мониторинга эффективности персонализированной диетотерапии. С учетом современных представлений о потенцировании воспалительного процесса в жировой ткани по мере прогрессирования ожирения [170,195,261,299], представляется целесообразным использование воспалительных цитокинов и факторов роста в качестве чувствительной фенотипической панели для раннего выявления риска развития СД 2 типа. Способность TNF-α к активации лейкоцитов, участвующих в воспалительных реакциях, вызывает экспрессию молекул адгезии на поверхности эндотелиоцитов, воспалительную инфильтрацию сосудистой стенки наряду с развитием ИР и дислипидемией [51,128,150]. Провоспалительный эффект IL-1β на эндотелиоциты, гладкомышечные клетки сосудов и макрофаги позволяет рассматривать данный цитокин в качестве кофактора диабетогенных изменений [40,51,184,264]. Таким образом, прогрессирующее по мере нарастания ИМТ возрастание содержания провоспалительных цитокинов TNF-α и IL-1β у больных СД 2 типа, обеспечивающих индукцию эндотелиальной дисфункции, определяет возможность использования их как маркеров для прогнозирования диабетической ангиопатии. Резкое снижение уровня IL-4 в отличие от его содержания у здоровых лиц при ожирении, в большей степени при III ст., соответствует концепции значительного дисбаланса продукции про- и противовоспалительных цитокинов при СД 2 типа. Протективный эффект IL-4 доказывает экспериментальная блокада апоптоза, индуцируемая IL-1β, TNF-α, при предварительной инкубации данным цитокином островковых клеток человека [157]. Значение TGF-β1 в регуляции процессов клеточной пролиферации, инициации продукции ангиогенных факторов и TNF-α, накоплении внеклеточного матрикса в условиях устойчивой гипергликемии доказывает его роль в развитии и прогрессировании макро- и микрососудистых 114 осложнений, в том числе диабетической нефропатии и ретинопатии [19,60,125,199,214]. использования Подобные оценки результаты содержания подтверждают данного медиатора возможность для ранней диагностики повреждения почечной ткани у больных с СД 2 типа и выбора патогенетической терапии. Таким образом, выявление у больных СД 2 типа дисбаланса провоспалительных цитокинов определяет каскад патофизиологических реакций с активацией эндотелиальной дисфункции и развитием системного воспалительного ответа. Убедительные данные о патогенетической роли цитокинов в генезе ангиопатий у больных СД 2 типа с ожирением демонстрируют возможности использования этих показателей на доклиническом этапе в качестве маркеров сосудистых осложнений, как и для оценки степени компенсации заболевания. С целью патогенеза СД расширения 2 типа представлений о рассматриваются мультифакториальности молекулярные механизмы модулирования апоптотического процесса как возможно базового в будущем для поиска патогенетического лечения заболевания. С учетом данных об индукции апоптоза при СД 2 типа, триггером которого предположительно выступает гипергликемия, способная активировать панкреатическую продукцию ИЛ-1β, что, в свою очередь, приводит к активации NF-κB, повышению экспрессии FasR (CD95, APO-1) и привлечению Fas лиганда (FasL (CD95L)) [224,294], нами проанализирована плазматическая активность сигнальных молекул апоптоза. Повышенные значения Fas (CD95), представителя семейства рецепторов TNF у больных СД 2 типа и ожирением, доказывают его важную роль в регуляции запрограммированной клеточной смерти и позволяют использовать как предиктор активности механизмов глюкозо- индуцированной токсичности по отношению к островкам поджелудочной железы у человека [266]. 115 С учетом фактов, что регуляция апоптоза может осуществляться на разных уровнях сигнального пути и выражаться в виде изменения внутриклеточных проапоптотических возрастание сигнальных компонентов протеинов, концентрации вполне Caspase 8 и экспрессии различных прогнозируемым оказалось и Caspase 9, медиаторов митохондриального пути апоптозного сигналинга. Полученные данные соотносятся с фактами, что инициаторные каспазы (Caspase-8 и Caspase-9) расщепляют и активируют эффекторные (Caspase-3), инициирующие протеолиз различных субстратов и деструкцию белков регуляторов цитоскелета [67,176,212]. Перспективными для использования предикции развития СД 2 типа и диабетических ангиопатий выступают данные об избыточной экспрессии на активированных Т- и В-клетках и моноцитах содержания sCD153, ответственного за прием клеткой сигнала к апоптозу и в норме не определяющегося. Благоприятная динамика процессов сигналинга и эффекторной стадии апоптоза отмечена при проведении элиминационной диетотерапии у детей с пищевой аллергией, что проявилось тенденцией к снижению sCD153 и нормализацией уровней sFas-L, caspase-8 и -9 [25]. С позиций утверждений, что высокая концентрация циркулирующей глюкозы приводит к нарушению секреции инсулина и функции β-клеток поджелудочной железы при СД 2 типа [10,231] на примере полученных нами результатов активности проапоптического звена над антиапоптозными молекулами, обоснованно утверждение о глюкозо-индуцированном апоптозе β-клеток. Таким образом, использование в диагностике СД2 типа новых биомаркеров апоптического процесса представляет большой потенциал для ранней диагностики, мониторинга лечения и понимания патогенеза заболевания. Подобные заключения согласуются с данными, что нарушения процессов инициации и реализации программированной гибели клеток 116 становятся основополагающими в определении характера течения заболевания – частоты и продолжительности клинической ремиссии [67,136]. Выявленное повышение концентрации ИПФР-1 у обследуемого контингента соответствует данным о вовлеченности избыточной его продукции, причем в большей степени в тканях, в порочный круг, поддерживающий в организме больного СД 2 типа состояние хронической гипергликемии [225,250,285]. Очевидно, что блокада патологического воздействия ИПФР-1 на пролиферацию и дифференцировку клеток, как и широкий спектр воздействий на их функции позволит минимизировать вероятность развития диабетогенных осложнений. Аномально низкая продукция ИПФР-2, играющего важную роль в регуляции метаболизма жировой ткани, снижение которой регистрировали по мере увеличения избыточной массы тела, выступала дополнительным подтверждением прогрессирования диабетогенной дисфункции [142,217]. Таким образом, оценка степени выраженности нарушений метаболома у больных СД 2 типа с ожирением показала наибольшую вероятность развития диабетических микроангиопатий в присутствие сочетания: гипергликемии, высокого уровня гликированного гемоглобина HbA1c, дислипопротеидемии (подъем уровня общего ХС, ЛПНП, ТГ, снижение ЛПВП), провоспалительной направленности цитокинового каскада (возрастание TNF-α, IL-1 β, TGF-β1, снижение IL-4), нарушения соотношения продукции ИФПР-1 (возрастание) и ИПФР-2 (снижение), проапототического сдвига (возрастание концентрации sFAS-L, sCD153, Caspase 8, Caspase 9). Установленные при проведении рангкорреляции показателей статистически достоверные корреляционные связи: прямая корреляция 117 сильной связи между содержанием TNFα и caspase-9α (r=0,76, р<0,01) выступают подтверждением проапототическими факта сигнальными взаимодействия молекулами. цитокинов Подобная с корреляция позволяет утверждать о возможности рассмотрения цитокинов как маркеров активности иммунного воспаления. Ряд корреляционных связей сильной и умеренной силы между общим ХС и sCD153 (r=0,58, р<0,01), Сaspase-8α (r=0,76, р<0,001), sFasL (r=0,8, р<0,05), TNFα (r=0,68, р<0,001), ИМТ и Сaspase-9α (r=0,76, р<0,01 ), Сaspase8α (r=0,85, р<0,05), sCD153 (r=0,6,р<0,05) подтверждает состоятельность представлений о воспалении жировой ткани и метаболической дезинтеграции при СД 2 типа и ожирении. Доказательством взаимосвязи метаболомных нарушений с активацией апоптотических ииммунорегуляторных сигнальных молекул является и прямая отрицательная связь, установленная для TNFα и IL-4 (r=-0,78,р<0,01), холестерина и IL-4 (r=-0,8, р<0,05). Детальный анализ механизмов развития иммунного воспаления у больных СД 2 типа повышает возможности прогнозирования рисков развития сосудистых осложнений, разработки персонализированных методов профилактики и лечения СД 2 типа и ассоциированных с ним заболеваний. Антропометрическое исследование показало возрастание как отдельных показателей (ОТ, ОБ), так и индексов ОТ к ОБ (ОТ/ОБ) у всех обследованных с СД 2 типа и ожирением, причем прогрессирующее – с увеличением ИМТ. При оценке состава тела у пациентов с различной степенью ожирения методом биоимпедансного анализа выявлено повышение относительно нормальных значений жировой массы, площади висцерального жира и тощей безжировой массы в зависимости от степени ожирения. Таким образом, нарушение углеводного и липидного обмена, увеличение массы тела и ИМТ за счет избыточного содержания жировой массы и площади висцерального жира у больных с СД 2 типа и ожирением 118 указывают на целесообразность оптимизации и персонализации диетотерапии, в том числе за счет включения в персонализированный рацион специализированного пищевого продукта с модифицированным углеводным, жировым и белковым составом. Стратификация групп по использованию различных вариантов диетотерапии позволила убедиться в ряде особенностей углеводного и липидного обменов, цитокинового статуса, баланса продукции маркеров апоптоза, антропометрических параметров и биоимпедансных показателей. Данные о повышенных значениях энерготрат покоя, оцениваемых методом непрямой калориметрии и возрастающих по мере прогрессирования избыточной массы тела, сочетаются с результатами нарушений фактического питания обследуемого контингента в домашних условиях и соотносятся с диспропорциональным распределением компонентов состава тела больных СД 2 типа и ожирением (повышенным содержанием жировой ткани, активной клеточной, тощей массы). Оценка эффективности различных вариантов диетотерапии при СД 2 типа у больных с ожирением показала неоднозначные результаты за счет колебаний значений исследуемых метаболических параметров. Констатация наибольшего снижения уровня гликированного гемоглобина НЬА1с – маркера декомпенсации СД за последние три месяца относительно исходных значений после ПД, дополненной включением в рацион специализированного пищевого продукта для ЭП подтверждает патогенетически определяющей обоснованную оптимальное значимость снижение подобной показателей диетотерапии, гликемического контроля. Отмеченный гиполипидемический эффект ПД с включением специализированного пищевого продукта для ЭП обусловлен, вероятно, его макронутриентым преобладанием комбинацией составом: незначительной мононенасыщенных растворимых и жирных долей жиров (38%) кислот (69%), а нерастворимых пищевых и также волокон, 119 оптимизирующих процесс пищеварения одновременно с нормализацией перистальтики и поддержанием неспецифического иммунитета. Наиболее благоприятные изменения цитокинового статуса с активацией Тh-2 звена иммунного ответа выявлены после применения ПД с включением в рацион специализированного пищевого продукта для ЭП. Патогенетичность использования у больных с СД 2 типа и ожирением ПД в совокупности с включением в рацион специализированного пищевого продукта для ЭП доказывает тенденция к нормализации маркеров апоптоза и восстановления сбалансированности механизмов, задействованных в активации клеточной гибели, избыточной у больных с СД 2 типа и ожирением. Тенденция к сокращению продукции ИПФР-1 и возрастания ИПФР-2 после ПД в сочетании с введением в рацион специализированного пищевого продукта для ЭП, очевидно, объяснялась пониженным содержанием углеводов (45,2%) за счет включения фруктозы и медленно расщепляемого и усваиваемого мальтодекстрина. Сохранность подобных благоприятных сдвигов на протяжении значительного интервала времени даже после прекращения приема продукта можно объяснить сбалансированностью его макро- и отсутствия микронутриентного клинически состава, значимых предусматривающего, количеств сахарозы и помимо глюкозы, модифицированный жировой состав и композицию пищевых волокон, доля нерастворимых из которых составляет 20%. Таким образом, полученные нами результаты наиболее выраженных динамических сдвигов в содержании ИПФР, связанных с пролиферацией, апоптозом и выживаемостью клеточных культур, подтверждают целесообразность обогащения персонализированного рациона обследуемого контингента специализированным пищевым продуктом для ЭП с модифицированным углеводным, жировым и белковым составом. Тенденцию к нормализации показателей цитокинового статуса, соотношения ИПФР, про - и антиапотических факторов после ПД с 120 включением в рацион специализированного пищевого продукта для ЭП возможно объяснить сбалансированностью подобного варианта диетотерапии. Подобный эффект достигается поступлением с пищей комбинации растительного белка с пищевыми волокнами, витаминами, минеральными веществами и микроэлементами, модификацией жирового состава за счет обогащения мононенасыщенными жирными кислотами. Как известно, основным требованием при составлении диетического рациона для больных с СД 2 типа и ожирением является ограничение калорийности диеты с учетом возраста, пола, избыточной массы тела, уровня физической активности рекомендации поступления и др. обуславливают не макронутриентов Однако [35,45,93,113,287]. только (белков, значительное жиров и подобные ограничение углеводов), но и микронутриентов (витаминов, минеральных веществ и микроэлементов) и биологически активных целесообразность гипокалорийной компонентов оптимизации диеты функциональных за макро- счет пищевых пищи, и определяет микронутриентного включения продуктов, что состава специализированных адекватно и восполняющими потребности больных СД 2 типа. Очевидно, что включение в персонализированный рацион специализированного пищевого продукта с модифицированным углеводным, жировым и белковым составом, сопровождающееся значительной в сравнении с остальными диетическими рационами векторизацией продукции противовоспалительных цитокинов и антиапоптозных молекул наряду с тенденцией к приближенным восстановлению к ним практически значений до показателей нормальных гликемического или и метаболического контроля доказывает роль персонализации диетотерапии в комплексном лечении больных СД 2 типа с ожирением. Полученные нами данные согласуются с результатами исследований, демонстрирующих преимущество специализированных продуктов для ЭП по сравнению со стандартными смесями в достижении оптимального 121 гликемического контроля и улучшении показателей липидного спектра крови у больных СД [94,167]. Примечателен факт пролонгированности подобного благоприятного эффекта – в интервале 3-х месячного наблюдения за больными в сочетании с прогрессирующим снижением маркеров иммунного воспаления и апоптоза. Применение только динамическими ПД сдвигами сопровождалось метаболических менее параметров, значительными несмотря на сохранность положительного эффекта в отдаленном периоде. Использование НКД позволяло констатировать наименьшие эффекты в отношении снижения уровня провоспалительных цитокинов и проапоптозных молекул. Более того, отмечено повышение изучаемых показателей в сравнении с результатами, достигнутыми к 14-дневному курсу лечения, до значений, близких к исходным. При сравнительной оценке антропометрических показателей вариант комплексной диетотерапии (дополнение ПД включение в рацион специализированного продукта для ЭП) оказался наиболее благоприятным за счет достоверно большего в сравнении с остальными группами снижения показателей (ОТ, ОБ, индекса ОТ/ОБ) относительно исходных значений. Подобную положительную динамику отмечали как после 14 дневного стационарного курса диетотерапии, так и к 3-м месяцам амбулаторного наблюдения. Тенденция снижения индекса ОТ/ОБ выступала прогностически благоприятным маркером снижения риска диабетических ангиопатий, что согласуется с данными авторов об эффективности подобных подходов ведения больных с абдоминальной формой ожирения [177,287,291]. Изучение влияния различных рационов диетотерапии на клиникометаболические показатели у больных СД 2 типа и ожирением способствовало определению ряда закономерностей. Включение в ПД специализированного пищевого продукта для ЭП с модификацией углеводного и жирового компонентов обусловливало нивелирование отрицательного действия гипокалорийного рациона на 122 безжировой компонент массы и снижение массы тела происходило преимущественно за счет жировой ткани у пациентов с СД 2 типа. Полученные данные согласуются с результатами исследований других авторов [130,159,208]. Включение в диетотерапию при СД 2-го типа специализированного пищевого продукта для ЭП позволило добиться не только большего снижения массы тела и содержания жировой массы, чем у пациентов, получающих только ПД или стандартную НКД, но и способствовало более выраженным положительным маркеров иммунного изменениям воспаления и показателей метаболизма, активности апоптоза. Подобные заключения представляются новизной в силу отсутствия указанных параллелей в доступной научной литературе и требуют в дальнейшем продолжения научных исследований. Констатация сохранности достигнутого после 14-дневного курса эффекта и к 3-м месяцам наблюдения, с продолжающейся тенденцией к нормализации параметров состава тела, резко контрастировала с результатами, полученными при использовании НКД. Незначительные изменения массы тела сочетались с некоторым снижением активной клеточной массы, сопровождались незначительными благоприятными метаболическими сдвигами, однако в отдаленном интервале наблюдения эффект от подобного диетического рациона был нивелирован стремлением пациентов в амбулаторных условиях к привычному образу жизни (низкому уровню физической активности, более редким приемам пищи, несбалансированность рациона питания избыточному потреблению жиров). Очевидно, что добиться устранения метаболической дезинтеграции у больных СД 2 типа и ожирением наряду с целенаправленным снижением избыточной массы тела только при соблюдении НКД крайне сложно, учитывая особенности психологического портрета данного контингента и потребности в поведенческой мотивации. 123 Более выраженное влияние ПД с включением специализированного пищевого продукта для ЭП на показатели состава тела пациентов с СД 2 типа в сравнении с динамикой массы тела после ПД, очевидно, было обусловлено особенностями его химического состава - наличием в данном продукте растительного белка, способствующего сохранению активной клеточной массы и тощей массы, а также обогащением МНЖК. Таким образом, включение в персонифицированный рацион больных СД 2 типа и ожирением специализированного пищевого продукта с модифицированным углеводным, жировым и белковым составом, имеющего низкие значения гликемического индекса, способствует редукции массы тела за счет снижения жировой массы и висцерального жира и улучшения антропометрических показателей (уменьшение индекса ОТ/ОБ). Положительные изменения антропометрических показателей и состава тела сочетались с благоприятными изменениями на молекулярном уровне с тенденцией к нормализации показателей обменных процессов, углеводного (снижение базальной гликемии, гликированного гемоглобина), липидного (снижение атерогенных молекул), белкового (снижение гиперурикемии) обмена. Утверждать о вероятности повышении индекса функциональной активности β-клеток возможно за счет минимизации продукции провоспалительных цитокинов и маркеров проапоптической сигнальной цепочки, нормализации соотношения продукции ИПФР, реализуемой в условиях рационального подхода к построению диетотерапии у больных СД 2 типа и ожирением – за счет обогащения ПД специализированным пищевым продуктом заданного химического состава. Проведенные нами исследования позволяют сделать заключение, что оптимизация и персонализация диетотерапии при СД 2 типа и ожирении должна осуществляться с использованием комплексного подхода на основании оценки индивидуальных потребностей пациента в энергии и пищевых веществах, особенностей метаболизма с учетом биомаркеров 124 молекулярной природы, включая цитокиновый профиль и апоптоз, и данных лабораторно-инструментальных методов исследования. Коррекция нутриметаболомных нарушений у больных СД 2 типа с сопутствующим ожирением достигается целенаправленной модификацией макро- и микронутриентного состава персонализированной диеты, в том числе за счет включения в рацион специализированного пищевого продукта для ЭП. 125 Выводы: 1. Впервые на основе протеомного и метаболомного анализа разработаны персонализированные подходы к диетотерапии при СД 2 типа, позволяющие не только улучшать показатели состава тела, углеводного и липидного обмена, но и корригировать проявления иммунного воспаления и избыточную активность апоптоза. 2. Увеличение массы тела больных СД 2 типа сопровождается повышением уровня TNF - α , IL - 1 и TGF - β и снижением содержания IL-4, что отражает дисрегуляторные изменения, характерные для воспалительного процесса в жировой ткани. 3. У больных СД 2 типа при ожирении выявляются изменения сывороточных маркеров активации и элиминации клеток за счет повышения уровней растворимой формы корецепторов Т-лимфоцитов sCD153, мембранных рецепторов, индуцирующего TNF – зависимого лиганда sFasl, показателей эффекторного этапа апоптоза Сaspase 8, Сaspase 9 (степень выраженности которых зависит от ИМТ), сочетающиеся со статистически значимым повышением количества лимфоцитов, экспрессирующих CD95антиген (CD45+CD95+). 4. У больных СД 2 типа с ожирением пониженное содержание ИПФР2 и повышенная концентрация ИПФР-1 формируют дисбаланс метаболического статуса, инициирующий хроническую гипергликемию. 5. Иммуно-воспалительные изменения и избыточная сигнальная активность проапоптозных молекул сочетаются с гипергликемией и проатерогенными изменениями липидного профиля, усугубляющимися по мере увеличения ИМТ у больных СД 2 типа. 6. Персонализированная диетотерапия с включением специализированного пищевого продукта для энтерального питания с модифицированным углеводным, жировым и белковым компонентом, низким гликемическим индексом сопровождается снижением уровня базальной гликемии (в среднем на 11% от исходного уровня), улучшением 126 показателей липидного обмена (снижение содержания общего ХС в сыворотке крови в среднем на 7,1%, ХС ЛПНП - на 9,4%, триглицеридов - на 12,6%). 7. Включение в персонализированную диетотерапию больных СД типа с сопутствующим ожирением специализированного пищевого продукта для энтерального питания с заданным химическим составом и низким ГИ способствует положительной динамике показателей цитокинового статуса (снижение продукции провоспалительных цитокинов IL-1, TNFα, TGF, повышение протективного цитокина IL-4) и апоптоза (снижение уровня CD153, caspase 8, caspase 9, sFasl) на фоне повышения содержания в сыворотке крови ИПФР-2 и снижения ИПФР-1. 127 Практические рекомендации 1. С целью прогнозирования риска развития микроангиопатий у больных СД 2 типа с сопутствующим ожирением рекомендовано исследование цитокинового статуса и сбалансированности процессов апоптоза. 2. Персонализация диетотерапии при СД 2 типа с сопутствующим ожирением должна осуществляться на основе индивидуальных потребностей пациента в энергии и пищевых веществах, оценки особенностей метаболизма пациентов и данных лабораторно-инструментальных методов исследования (биоимпедансометрии, непрямой калориметрии и др.) с учетом биомаркеров различной молекулярной природы, в том числе маркеров цитокинового статуса и сигнального апоптоза. 3. С целью оптимизации гликемического контроля, редукции жирового компонента тела, коррекции нарушений цитокинового статуса, снижения активности сигнальных молекул апоптоза целесообразно включение в персонализированную диетотерапию больных СД 2 типа и ожирением специализированного продукта, модифицированного макро- и микронутриентного состава, имеющего низкие значения гликемического индекса. 4. Для контроля эффективности персонализированной диетотерапии при СД 2 типа и ожирении рекомендован мониторинг антропометрических показателей, показателей состава тела, метаболомных нарушений с учетом маркеров углеводного и липидного обмена, цитокинового статуса и сиглингового апоптоза. 128 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Алгоритм диагностики и управления сахарным диабетом 2 типа. Клинические рекомендации для практикующих врачей / А.С. Аметов, Т.Ю. Демидова, Е.В. Доскина, Н.А. Черникова. – Москва. – 2007. 2. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. – М.: ООО «Информполиграф». – 2011. – 115 с. 3. Алмазова И.И. Дислипидемии и их коррекция у больных стенокардией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа: автореф. дис. ... канд. мед.наук. – Москва. – 2007. – 24 с. 4. Аметов А.С. Достижение двух целей терапии: контроль гликемии и снижение массы тела / А.С. Аметов //РМЖ. – 2009. – №24. – С. 1596. 5. Аметов А.С. Значение непрерывного мониторинга гликемии у пациентов с сахарным диабетом / А.С. Аметов, Е.В. Карпова, А.В. Мельник // РМЖ. – 2008. – №28. – С. 1845. 6. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа. Основы патогенеза и терапии. / А.С. Аметов. – Москва. – 2003. 7. Аметов А.С. Сердечно–сосудистые осложнения при сахарном диабете: патогенез и пути коррекции / А.С. Аметов, О.Л. Соловьева // РМЖ. – 2011. – №27. – С. 1694. 8. Аметов А.С. Уровень гликированного гемоглобина как значимый маркер полноценного гликемического контроля и предиктор поздних сосудистых осложнений сахарного диабета 2 типа / А.С. Аметов // РМЖ. – 2011. – № 13. – С. 832. 9. Апоптоз при сахарном диабете 2 типа / Т.В. Никонова, С.А. Прокофьев, В.А. Горелышева, Е.В. Пекарева, и др. // IV Всероссийский диабетологический конгресс. Тезисы докладов. – М., 2008. – С. 13. 129 10. Ащеулова Т.В. sFasL – індуктор апоптозу при артеріальній гіпертензії / Т.В. Ащеулова // Украинский терапевтичний журнал. – 2007. – №4. – С.28–30. 11. Балаболкин М.И. Неотложные проблемы современной эндокринологии / М.И. Балаболкин // Медицина. – 2006. – № 3. – С. 10–14. 12. Барышников А.Ю. Иммунологические проблемы апоптоза / А.Ю. Барышников, Ю.В. Шишкин. – M.: 2002. – 320 c. 13. Бережная Н.М. Цитокиновая регуляция при патологии: стремительное развитие и неизбежные вопросы. / Н.М. Бережная // Цитокины и воспаление. – 2007. – T.6 – №2 – С.26–34. 14. Бессесен Д.Г. Избыточный вес и ожирение. Профилактика, диагностика и лечение / Д.Г. Бессесен, Р. Кушнер.– М: ЗАО «Изд–во БИНОМ» – 2004. – 240 с. 15. Биоимпедансный анализ состава тела человека / Д.В. Николаев, А.В. Смирнов, И.Г. Бобринская, С.Г. Руднев. – 2009. – М.: Наука. – 392 с. 16. Бирюкова Е.В. Сахарный диабет и сердечно–сосудистые осложнения: возможно ли прервать порочный круг? / Е.В. Бирюкова // РМЖ. – 2010. – T.18. – № 14. – С.904–906. 17. Бирюкова Е.В. Эффективная и гибкая фармакотерапия ожирения сегодня – залог успешной профилактики сахарного диабета типа 2 в будущем / Е.В. Бирюкова, Н.В. Маркина, М.А. Гарбузова // Сахарный диабет. – 2007. – №4. – С. 24–29. 18. Бондарь И.А. Повышенная экскреция трансформирующего фактора роста–β с мочой – ранний маркер нефропатии у больных сахарным диабетом 1 типа. / И.А. Бондарь, В.В. Климонтов, А.П. Надеев // Сахарный диабет. – 2007.– №2. – С. 14–18. 19. Бочкарева Н.В. Инсулиноподобные факторы роста и связывающие их белки в патогенезе рака эндометрия / Н.В. Бочкарева, И.В. Кондакова, Л.А. Коломиец // Сибирский онкологический журнал. – 2008. – Т.3. – №27. – C. 86– 93. 130 20. Варианты развития острого системного воспаления / Е.Ю. Гусев, Л.Н. Юрченко, В.А. Черешнев и др. // Цитокины и воспаление. – 2008. – №2. – С. 15–23. 21. Васильев А.В. Современные методы и дополнительные критерии оценки пищевого статуса пациентов алиментарно–зависимыми заболеваниями / А.В. Васильев, Ю.В. Хрущева // Клиническое питание. – 2004. – №2. – С. 5–14. 22. Влияние специализированного белково–углеводного продукта, обогащенного витаминами и минеральными веществами, на состояние пациентов с желудочно–кишечной патологией и остеопенией / А.А. Светикова, В.М. Коденцова, О.А. Вржесинская, А.А. Сокольников и др. // Вопросы питания. – 2009. – №4. – Т. 78. – С. 21–29. 23. Влияние терапии на показатели активности иммунноговоспаления и структурно–функциональных свойств сосудистого русла у больных сахарным диабетом 2 типа / Л.И. Князева, И.В. Окрачкова, А.В. Бондырева, Л.А. Князева // Фундаментальные исследования. – 2012. – Т.10. – №1. – С. 46– 50. 24. Ворожко И.В. Иммунологические маркеры прогноза эффективности диетотерапии у больных с пищевой аллергией: автореф. дис. ... канд. мед.наук. – Москва. – 2012. –25 с. 25. Гаврик М.В. Влияние гипокалорийной диеты, применяемой в амбулаторных условиях, на биохимические показатели крови у пациентов разного возраста, страдающих ожирением / М.В. Гаврик, М.М. Гаппаров // Вопросы питания. – 2006. – №5. – Т.75. – С. 22– 27. 26. Гончарова О.В. Значение «Школ сахарного диабета» в профилактике сахарного диабета и его осложнений у детей и взрослых / О.В. Гончарова, Н.В. Зимина, Р.И. Девишев // РМЖ. – 2012. – № 20. – С. 1001–1007. 27. Гусова З.Р. Сравнительный анализ клинико–иммунологических особенностей больных с избыточной массой тела и морбидным 131 ожирением / З.Р. Гусова, Л.П. Сизякина, С.В. Воробьев // Цитокины и воспаление. – 2012. – Т.4. – №11. – С. 56–61. 28. Дедов И.И. Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты. Руководство для врачей / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко. – М, 2004 г. – 456 с. 29. Дедов И.И. Сахарный диабет – опаснейший вызов мировому сообществу / И.И. Дедов // Вестник Российской академии медицинских наук. – 2012. – №1. – С. 7–13. 30. Дедов И.И. Сахарный диабет в России: проблемы и решения / И.И. Дедов, М.В. Шестакова, Ю.И. Сунцов. – М., 2008. – С. 3–6. 31. Дедов И.И. Сахарный диабет: развитие технологий в диагностике, лечении и профилактике (пленарная лекция) / И.И. Дедов // Сахарный диабет. – 2010. – №3. – С. 6–13. 32. Демидова Т.Ю. Актуальные проблемы оптимизации и индивидуализации управления сахарным диабетом 2 типа / Т.Ю. Демидова // РМЖ.– 2009. – № 10. – С. 698–701. 33. Демидова Т.Ю. Сосудистые осложнения сахарного диабета 2 типа за гранью гликемического контроля / Т.Ю. Демидова // Сахарный диабет. – 2010. – № 3. – С. 111 – 116. 34. Дербенева С.А. Современные способы алиментарной коррекции ожирения / С.А. Дербенева, А.В. Погожева // Вопросы детской диетологии. – 2008. – №6. – Т.6. – С. 577–58. 35. Дмитриевская М.Н. Разработка принципов оптимизации диетотерапии пациентов сердечно–сосудистыми заболеваниями на основе комплексной оценки пищевого статуса: автореф. дисс. ... канд. мед.наук. – М. – 2007. – 28 с. 36. Зыкина В.В. Роль алиментарного фактора в инсулинорезистентности при сахарном диабете типа 2 / В.В. Зыкина, Х.Х. Шарафетдинов, О.А. Плотникова // Вопросы питания. – 2007. – №5. – Т. 76. – С. 28–32. 132 37. Изучение роли факторов роста фибробластов (bFGF, TGFβ1), маркеров воспаления (IL–6, TNF–α, СRP) и конечных продуктов гликирования (AGE, RAGE) у пациентов с ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2 типа / С.А. Терехин, Е.В. Иванникова, К.В. Мелкозёров, В.Ю. Калашников // Сахарный диабет. – 2013. – №3. – С. 64–70. 38. Иммунный ответ, воспаление: учебное пособие по общей патологии / А.А. Майборода, Е.Г. Кирдей, И.Ж. Семинский, Б.Н. Цибель. – М.: Медпрессин форм. – 2006. – 112 с. 39. Кетлинский С.А. Цитокины / С.А. Кетлинский, А.С. Симбирцев– СПб., 2008. – 552 с. 40. Клебанова Е.М. Влияние гипокалорийной диеты на инсулиновую резистентность, функциональную активность –клеток и липидный обмен у пациентов сахарным диабетом типа 2 / Е.М. Клебанова // Вопросы питания. – 2006. – .№3. – Т.75.– С.32.– 35. 41. Клебанова Е.М. Влияние диетотерапии на состояние углеводного, липидного обмена и содержание грелина в сыворотке крови пациентов сахарным диабетом типа 2 / Е.М. Клебанова // Вопросы питания. – 2007. – №1. – Т.76. – С. 63– 66. 42. Клебанова Е.М. Гормоны жировой ткани и их роль в патогенезе сахарного диабета 2 типа / Е.М. Клебанова, М.И. Балаболкина // Леч. врач. – 2010. – № 11. – С. 12–16. 43. Клиническое значение суточного мониторирования гликемии у больных с нарушением углеводного обмена / А.М. Шилов А.М., А.С. Авшалумов, Е.Н. Синицина, В.Б. Марковский // Эффективная фармакотерапия в эндокринологии. –2008. – №1. – С.32–35. 44. Князева Л.А. Провоспалительные цитокины и эндотелиальная дисфункция у больных ишемической болезнью сердца на фоне сахарного диабета типа 2 / Л.А. Князева // Иммунология. – 2005. – №3. – Т.26 – С. 175–177. 133 45. Ковалева О.Н. Активация триггерных механизмов апоптоза у больных артериальной гипертензией с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа / О.Н. Ковалева, Т.В. Ащеулова, Х.Х. Аль Шейкх Диб // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия Медицина. Фармация. – 2012. – Т.22. – №141. – Вып. 20. – С. 30– 35. 46. Колуэлл Дж. Сахарный диабет. Новое в профилактике и лечении (пер. с анг. ). / Дж. Колуэлл. – М: Бином. – 2007. – 288 с. 47. Кондакова Н.М. Изучение фактического питания пациентов с ожирением в условиях амбулаторного наблюдения / Н.М. Кондакова, Л.В. Блохина // Материалы XI Всероссийского конгресса диетологов и нутрициологов «Питание и здоровье». – М., 2009. – С. 74–75. 48. Коненков В.И. Ангиогенез и васкулогенез при сахарном диабете: новые концепции патогенеза и лечения сосудистых осложнений / В.И. Коненков, В.В. Климонтов // Сахарный диабет. – 2012. – №4. – С. 17–27. 49. Кононенко И.В. Воздействие на факторы риска – реальный путь профилактики сосудистых осложнений сахарного диабета 2 типа / И.В. Кононенко, О.М. Смирнова // Сахарный диабет. – 2012. – №4. – С. 103– 108. 50. Концепция системного воспаления в патогенезе диабетической ангиопатии / А.Р. Бабаева, А.А. Тарасов, Т.А.Безбородова, О.А. Захарьина // Вестник ВолГМУ. – 2010. – Вып. 1. – №33. – С.3–8. 51. Лебедева Н.О. Маркеры доклинической диагностики диабетической нефропатии у пациентов с сахарным диабетом 1 типа / Н.О. Лебедева, О.К. Викулова // Сахарный диабет. – 2012. – №2. – С. 38–45. 52. Лукьянчиков В.С. Патогенез и профилактика сосудистых осложнений при метаболическом синдроме и сахарном диабете 2 типа / В.С. Лукьянчиков, И.В. Зверева // РМЖ. – 2009. – № 10. – С. 717–720. 53. Майоров А.Ю. Инсулинорезистентность в патогенезе сахарного диабета 2 типа / А.Ю. Майоров // Сахарный диабет. – 2011. – №1. – С. 35–43. 134 54. Майоров А.Ю. Методы количественной оценки инсулинорезистентности / А.Ю. Майоров, К.А. Урбанова, Г.Р. Галстян // Ожирение и метаболизм. – 2009. – Т.2. – №19. – С. 19–23. 55. Мартинчик А.Н. Общая нутрициология (учебное пособие) / А.Н. Мартинчик, И.В. Маев, О.О. Янушевич – М.: МЕД пресс–информ – 2005. – 392 с. 56. Мартиросов Э.Г. Состав тела человека: основные понятия, модели и методы / Э.Г. Мартиросов, С.Г. Руднев // Теория и практика физической культуры. – 2007. – № 1. – С. 63–69. 57. Мартиросов Э.Г. Технологии и методы определения состава тела человека / Э.Г. Мартиросов, Д.В. Николаев, С.Г. Руднев. – М.: Наука – 2006. – 248 с. 58. Маслова О.В. Эпидемиология сахарного диабета и микрососудистых осложнений / О.В. Маслова, Ю.И. Сунцов // Сахарный диабет. – 2011. – №3. – С. 6–12. 59. Мельник Т.М. Цитокины как маркеры ранних сосудистых осложнений сахарного диабета / Т.М. Мельник // збірник статей. – 2010. – Вып.14. – Т.2 – С.189. 60. Метаболический синдром / Под ред. член–корр. РАМН Г.Е.Ройтберга. – М.: МЕД–пресс–информ. – 2007. – 224 с. 61. Методические рекомендации по мониторингу пищевого статуса с использованием современных методов нутриметаболомики и оптимизации диетотерапии при внутренней патологии / В.А. Тутельян, М.М. Гаппаров, Б.С. Каганов и др. – М. – 2005. – 30 с. 62. Механизмы токсического действия стрептозотоцина на бета–клетки островков лангерганса / В.Б. Писарев, Г.Л. Снигур, А.А. Спасов и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.– 2009. –Т.148. – №12. – C. 700–702. 63. Мониторинг пищевого статуса с использованием современных методов нутриметаболомики и оптимизации диетотерапии при внутренней 135 патологии: Методические рекомендации / В.А. Тутельян, М.М. Гапппаров, Б.С. Каганов, А.К. Батурин и др. – М.: Минздрав соц развития РФ. – 2006. – 36 с. 64. Оценка апоптоза в иммунологических исследованиях: Краткое методическое руководство. / С.В. Сибиряк, С.В. Хайдуков, А.В. Зурочка, В.А. Черешнев. – Екатеринбург: УрО РАН, 2008. – 58 с. 65. Оценка эффективности применения смесей белковых композитных сухих в диетотерапии пациентов наиболее распространенными алиментарно– зависимыми заболеваниями. / Б.С. Каганов, А.К. Батурин, А.В. Погожева, Х.Х. Шарафетдинов и д.р. – Методические рекомендации. М.: Минздрав соцразвития РФ. – 2009. – 60 с. 66. Пекарева Е.В. Роль апоптоза в патогенезе сахарного диабета 1 типа. / Е.В. Пекарева, Т.В. Никонова, О.М. Смирнова. // Сахарный диабет. – 2010. – №1. – С. 45–49. 67. Петрищев Н.Н. Содержание растворимых маркеров апоптоза и циркулирующих аннексин v–связанных апоптотических клеток в крови больных острым коронарным синдромом / Н.Н. Петрищев, Л.В. Васина, А.В. Луговая // Вестник Санкт–Петербургского Университета Сер. – 2008. – №11. – Вып.1. – С.14–23. 68. Петунина Н.А. Роль снижения веса у пациентов с ожирением в профилактике развития сахарного диабета 2 типа / Н.А. Петунина // Ожирение и метаболизм. – 2007. – Т.1. – С.8–15. 69. Плотникова О.А. Влияние редуцированной по калорийности диеты на факторы риска сердечно–сосудистых заболеваний у пациентов сахарным диабетом типа 2 / О.А. Плотникова, Х.Х. Шарафетдинов, В.А. Мещерякова // Тезисы докладов третьего Всероссийского диабетологического конгресса. – М., 2004. – С. 202. 70. Плотникова О.А. Диетическая коррекция нарушений липидного обмена при метаболическом синдроме / О.А. Плотникова, Х.Х. Шарафетдинов // РМЖ. – 2007. – Т.15. – №9. – С. 697–704. 136 71. Подгребельный А.Н. Роль фибробластов в развитии сахарного диабета и его осложнений / А.Н. Подгребельный, О.М. Смирнова, И.И. Дедов // Проблемы эндокринологии. – 2005. – Т.51. – №2. – С.14–22. 72. Потапнев М.П. Апоптоз клеток иммунной системы и его регуляция цитокинами / М.П. Потапнев // Иммунология. – 2002. – №4. – С.237–242. 73. Потешкина Н.Г. Коррекция нарушений обмена веществ при сахарном диабете 2 типа / Н.Г. Потешкина, Е.Ю. Мирина // РМЖ. – 2010. – №9. – C. 608. 74. Роль коагуляции и воспаления в развитии диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом 2 типа / Ю.В. Хасанова, А.А. Нелаева, А.Б. Галкина, И.В. Медведева // Сахарный диабет. – 2012. –№1. – С. 31–34. 75. Роль полиненасыщенных жирных кислот семейства ω–3 в профилактике и лечении сахарного диабета 2–го тип / Р.И. Алексеева, Х.Х. Шарафетдинов, О.А. Плотникова, В.В. Зыкина // Российский медицинский журнал. – 2009. – №5. – С. 42–46. 76. Рунихин А.Ю. Современные аспекты патогенеза и лечения сахарного диабета 2 типа / А.Ю. Рунихин, Ю.В. Новикова // РМЖ. –2007. – № 27. – C. 2060–2065. 77. Самсонов М.А. О классификации лечебных диет / М.А. Самсонов // Вопросы питания. – 2007. – №1. – Т.76. – С. 47–57. 78. Симбирцев А.С. Цитокины – новая система регуляции защитных реакций организма / А.С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. – 2002. – №1. С. 9–17. 79. Система многоуровневой диагностики нарушений пищевого статуса «Нутритест–ИП» как важный фактор клинического обследования и мониторинга состояния здоровья человека / В.А. Тутельян, Б.С. Каганов, М.Г. Гаппаров, А.К. Батурин // РМЖ. – 2009. – №5. – С. 33–38. 80. Снигур Г.Л. Апоптоз β–инсулоцитов панкреатических островков и пути его фармакокоррекции / Г.Л. Снигур, А.А. Спасов, М.П. Воронкова // Волгоградский научно–медицинский журнал. – 2012. – №2. – С. 6–8. 137 81. Сосудистые осложнения у больных сахарным диабетом / Р.М. Заславская, Е.У. Тулемисов, А.В.Смирнова, Б.А. Айтмагамбетова. – М: Мед практика–М. – 2006. – 264 с. 82. Статистические данные ВОЗ. Информационный бюллетень. № 312, август 2011. 83. Строков И.А. Новые возможности лечения диабетических осложнений / И.А. Строков, А.С. Фокина // РМЖ. – 2012. – № 20. – С. 996. 84. Фармакоэкономическое моделирование отдаленных результатов лечения сахарного диабета 2 типа / Под ред. И.И. Дедова, Р.И. Ягудиной. М., 2010. 85. Фибробласты и их роль в развитии соединительной ткани / И.А. Шурыгина, М.Г. Шурыгин, Н.И. Аюшинова, О.В. Каня // Сибирский медицинский журнал. – 2012. – Т.110. – №3. – С.8–12. 86. Филиппов Ю.И. Визуализация данных самоконтроля гликемии – ключ к повышению эффективности лечения пациентов с сахарным диабетом / Ю.И. Филиппов, Л.И. Ибрагимова, А.Ю. Майоров // Consilium Medicum. – 2012. – Т.14. – №12. – С. 92–98. 87. Хаитов Р.М. Иммунолология / Р.М. Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.Г. Сидорович. – Москва, 2000. – 430 С. 88. Хаитов Р.М. Руководство по клинической иммунологии. Диагностика заболеваний иммунной системы / Р.М. Хаитов, Б.В. Пинегин, А.А. Ярилин – Москва: «ГЭОТАР–Медиа», 2009. – 345 с. 89. Черникова Н.А. Практические аспекты рационального питания при сахарном диабете / Н.А. Черникова // РМЖ.– 2009. – №10. – С.702. 90. Шарафетдинов Х.Х. специализированные Влияние пищевые диетотерапии, смеси, на динамику содержащей клинико– метаболических показателей у пациентов сахарным диабетом 2 типа / Х.Х. Шарафетдинов, О.А. Плотникова, В.А. Мещерякова // Вопросы питания. – 2005. – №2. – С.26–32. 138 91. Шарафетдинов Х.Х. Диетическая коррекция метаболических нарушений при сахарном диабете 2 типа: автореф. дис. ... канд. мед. наук. – Москва. – 2000. 92. Шарафетдинов Х.Х. Лечебное питание при сахарном диабете типа 2 / Х.Х. Шарафетдинов, О.А. Плотникова, В.А. Мещерякова // Качество жизни. Медицина. Болезни эндокринной системы. – 2006. – Т.4. – №14. – С.104–109. 93. Шарафетдинов Х.Х. Методология применения пищевых смесей, используемых в энтеральном питании, в диетотерапии пациентов сахарным диабетом 2 типа / Х.Х. Шарафетдинов, В.А. Мещерякова, О.А. Плотникова // Вопросы питания. – 2005. – Т.74. – №4. – С.17–22. 94. Шварц В.Я. Воспаление жировой ткани (часть 1). Морфологические и функциональные проявления / В.Я. Шварц // Проблемы эндокринологии. – 2009. – Т.4. – №55. – С.44–49. 95. Шварц В.Я. Воспаление жировой ткани: враг или друг? / В.Я. Шварц // Цитокины и воспаление. – 2013. – Т.12. – №1(2). – С.13–21. 96. Шварц В.Я. Жировая ткань как орган иммунной системы / В.Я. Шварц // Цитокины и воспаление. – 2009. – Т.4. – №8. – С.3–10. 97. Шварц В.Я. Жировая ткань как эндокринный орган / В.Я. Шварц // Проблемы эндокринологии. – 2009. – Т.55. – №1. – С.38–44. 98. Шовдра О.Л. Роль цитокинов и аутоантител к ним в патогенезе развития ретинопатии у больных сахарным диабетом 2 типа / О.Л. Шовдра, Н.Н. Цыбиков // Дальневосточный медицинский журнал. – 2010. – №2. – С.83– 85. 99. Щварц В.Я. Воспаление жировой ткани. Часть 2. Патогенетическая роль при сахарном диабете 2–го типа / В.Я. Шварц // Проблемы эндокринологии. – 2009. – Т.55. – №5. – С. 43–48. 100. Щварц В.Я. Воспаление жировой ткани. Часть 3. Патогенетическая роль в развитии атероросклероза / В.Я. Шварц // Проблемы эндокринологии. – 2009. – Т.55. –№6. – С. 40–45. 139 101. Щварц В.Я. Значение постпрандиальной гипергликемии в развитии сердечно–сосудистых заболеваний при сахарном диабете 2–го типа / В.Я. Шварц // Клиническая медицина. – 2009. – №11. – С.17–24. 102. Эндокринология. Национальное руководство / Под ред. И.И. Дедов и др. – М. ГЭОТАР–М: – 2008. – 1064 с. 103. Эпидемиология сахарного диабета и прогноз его распространенности в Российской Федерации. / Ю.И. Сунцов, Л.Л. Болотская, О.В. Маслова, И.В. Казаков // Сахарный диабет. – 2011. – №1. – С. 15–18. 104. A diabetes–specific enteral formula improves glycemic variability in patients with type 2 diabetes / C.J. Alish, W.T. Garvey, K.C. Maki, G.S. Sacks, et al. // Diabetes Technol Ther. – 2010. – V.12. – №6. – P.419–425. 105. A low–fat vegan diet elicits greater macronutrient changes, but is comparable in adherence and acceptability, compared with a more conventional diabetes diet among individuals with type 2 diabetes / N.D. Barnard, L. Gloede, J. Cohen, D.J. Jenkins, et al. // J Am Diet Assoc. – 2009. – V.109. – №2. – P.263–272. 106. A novel anti–inflammatory role for spleen–derived interleukin–10 in obesity–induced inflammation in white adipose tissue and liver / K. Gotoh, M. Inoue, T. Masaki, S. Chiba, et al. // Diabetes. – 2012. – V.61. – N8. – P.1994– 2003. 107. A randomized clinical trial with two doses of an enteral diabetes–specific suplements in elderly patients with diabetes mellitus type 2 / D.A. De Luis, O. Izaola, B. De la Fuente, M.C. Terroba, et al. // Eur Rev Med Pharmacol Sci. – 2013. – V.17. – N12. – P.1626–30. 108. A randomized pilot trial of a moderate carbohydrate diet compared to a very low carbohydrate diet in overweight or obese individuals with type 2 diabetes mellitus or prediabetes / L.R. Saslow, S. Kim, J.J. Daubenmier, J.T. Moskowitz, et al. // PLoS One. – 2014. – V.9. – N4:e91027. 140 109. A systematic review of lifestyle modification and glucose intolerance in the prevention of type 2 diabetes / G.N. Thomas, C.Q. Jiang, S. Taheri, Z.H. Xiao, et al. // Curr Diabetes Rev. – 2010. – V.6. – N6. – P.378–87. 110. Abbott–97–004 Study Cooperative Group. Glycemic and lipid control in hospitalized type 2 diabetic patients: evluationof 2 enteral nutrition formulas / M. Leon Sanz, P. Garcia Luna, A. Sanz Paris, C. Gomez Candela, et al. // J Parenter Enteral Nutr. – 2005. – N29. – P.21–29. 111. Abdul–Aziz K.K. Targeting tumor necrosis factor alpha (TNF–α) in diabetic rats could approve avenues for an efficient strategy for diabetic therapy / K.K. Abdul–Aziz, M.J. Tuorkey // Diabetes Metab Syndr. – 2012. – V.6. – N2. – P.77–84. 112. Acheson K.J. Carbohydrate for weight and metabolic control: where do we stand? / K.J. Acheson // Nutrition. – 2010. – V.26. – N2. – P.141–145. 113. Acute effects of monounsaturated fatty acids with and without omega–3 fatty acids on vascular reactivity in individuals with type 2 diabetes / S.G. West, K.D. Hecker, V.A. Mustad, S. Nicholson, et al. // Diabetologia. – 2005. – V.48. – P. 113–122. 114. Adipocytokines and proinflammatory mediators from abdominal and epicardial adipose tissue in patients with coronary artery disease / K.H. Cheng, C.S. Chu, K.T. Lee, et al. // Int J Obes (Lond). – 2008. – N32. – P.268–274. 115. Administration of a new diabetes–specific enteral formula results in an improved 24h glucose profile in type 2 diabetic patients / A. Ceriello, M. Lansink, C.H. Rouws, van K.M. Laere, et al. // Diabetes Res Clin Pract. – 2009. – V.84. – N3. – P.259–66. 116. Advanced glycation end product precursors impair epidermal growth factor receptor signaling / M. Portero–Otín, R. Pamplona, M.J. Bellmunt, M.C. Ruiz, et al. // Diabetes. – 2002. – V.51. – N5. – P.1535–1542. 117. Ajala O. Systematic review and meta–analysis of different dietary approaches to the management of type 2 diabetes / O. Ajala, P. English, J. Pinkney // Am J Clin Nutr. – 2013. –V.97. – N3. – P.505–516. 141 118. American Diabetes Association. Nutrition recommendations and interventions for diabetes // Diabetes Care. – 2010. – N30. – P.48–65. 119. American Society for Parenteral and Enteral Nutrition (A.S.P.E.N.) Board of Directors;American Society for Parenteral and Enteral Nutrition. A.S.P.E.N. clinical guidelines: nutrition support of adult patients with hyperglycemia / M.M. McMahon, E. Nystrom, C. Braunschweig, J. Miles, et al. // J Parenter Enteral Nutr. – 2013. – V.37. – N1. – P.23–36. 120. Ashkenazi A. Death receptors: signaling and modulation / A. Ashkenazi, V. Dixit // Science. – 2008. – V.281. – P.1305–1308. 121. Association between carbohydrate quality and inflammatory markers: systematic review of observational and interventional studies / A.E. Buyken, J. Goletzke, G. Joslowski, A. Felbick, et al. // Am J Clin Nutr. – 2014. – V.99. – N4. – P.813–33. 122. Association of elevated serum alanine aminotransferase with metabolic factors in obese children: sex–related analysis / P. Di Bonito, E. Sanguigno, T. Di Fraia, C. Forziato, et al. // Metabolism. – 2009. – V.58. – N3. – P.368–72. 123. Association of high carbohydrate versus high fat diet with glycated hemoglobin in high calorie consuming type 2 diabetics / Z. Shadman, M. Khoshniat, N. Poorsoltan, M. Akhoundan, et al. // J Diabetes Metab Disord. – 2013. – N12. – P.27. 124. Association of vascular endothelial growth factor, transforming growth factor beta, and interferon gamma gene polymorphisms with proliferative diabetic retinopathy in patients with type 2 diabetes / S.K. Paine, A. Basu, L.K. Mondal, A. Sen, et al. // Mol Vis. – 2012. – V.18. – P.2749–57. 125. Associations of small dense low–density lipoprotein and adiponectin with complications of type 2 diabetes / A. Esteghamati, S. Asnafi, M. Eslamian, S. Noshad, et al. // Endocr Res. – 2014. – P.1–6. 126. Astrup A. Atkins and other low–carbohydrate diets: hoax or an effective tool for weight loss? / A. Astrup, T. Meinert Larsen, A. Harper // Lancet. – 2004. – V.364 – N9437 – P.897–899. 142 127. Bakhai A. Adipokines––targeting a root cause of cardiometabolic risk / A. Bakhai // QJM. – 2008. – V.101. – N10. – P.767–76. 128. Balistreri C.R. The role of adipose tissue and adipokines in obesity–related inflammatory diseases / C.R. Balistreri, C. Caruso, G. Candore // Mediators Inflamm. – 2010: www.hindawi.com/journals/mi/2010/802078/. 129. Beneficial effect of low carbohydrate in low calorie diets on visceral fat reduction in type 2 diabetic patients with obesity / Y. Miyashita, N. Koide, M. Ohtsuka, H. Ozaki, et al. // Diabetes Res Clin Pract. – 2004. – V.65. – N3. – P.235–41. 130. Beneficial effects of a diabetes specific formula on insulin sensitivity and free fatty acid in patients with type 2 diabetes mellitus / Y.X. Li, J.B. Zeng, K. Yu, Q. Sun, et al. // ChinMedJ. – 2008. – V.121. – N8. – P.691–5. 131. Bergmann K. Diabetes as a complication of adipose tissue dysfunction. Is there a role for potential new biomarkers? / K. Bergmann, G. Sypniewska // Clin Chem Lab Med. – 2013. – V.51. – N1. – P.177–185. 132. Black P.H. The inflammatory consequences of psychologic stress: relationship to insulin resistance, obesity, atherosclerosis and diabetes mellitus, type II / P.H. Black // Med Hypotheses. – 2006. – V.67. – N4. – P.879–891. 133. Blood glucose and insulin responses to two hypocaloric enteral formulas in patients with diabetes mellitus type 2 / D.A. De Luis, O. Izaola, B. De la Fuente, K. Araújo // Nutr Hosp. – 2013. – V.28. – N3. – P.600–96. 134. Böni–Schnetzler M. How biologics targeting the IL–1 system are being considered for the treatment of type 2 diabetes / M. Böni–Schnetzler, M.Y. Donath // Br J Clin Pharmacol. – 2013. – V.76. – N2. – P.263–268. 135. Brown S.B. Phagocytosis triggers macrophage release of Fas ligand and induces apoptosis of bystander leukocytes / S.B. Brown, J. Savil // J Immunol. – 2009. – V.162. – P.480–485. 136. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications / M. Brownlee // Nature. – 2001. –V.73/4J4. – P.873–20. 143 137. Carbohydrate–restricted diets high in either monounsaturated fat or protein are equally effective at promoting fat loss and improving blood lipids / N.D. Luscombe–Marsh, M. Noakes, G.A. Wittert, J.B. Keogh, et al. // Am J Clin Nutr. – 2005. – V.81. – N4. – P.762–72. 138. Caspase–9 mediates the apoptotic death of megakaryocytes and platelets, but is dispensable for their generation and function / M.J. White, S.M. Schoenwaelder, E.C. Josefsson, K.E. Jarman, et al. // Blood. – 2012. – V.119. – N18. – P.4283–90. 139. Castañeda–González L.M. Effects of low carbohydrate diets on weight and glycemic control among type 2 diabetesindividuals: a systemic review of RCT greater than 12 weeks / L.M. Castañeda–González, G.M. Bacardí, C.A. Jiménez // Nutr Hosp. – 2011. – V.26. – N6. – P.1270–6. 140. Cellular hypoxia and adipose tissue dysfunction in obesity / I.S. Wood, de F.P. Heredia, B. Wang, P. Trayhurn // Proc Nutr Soc. – 2009. – V.68. – N4. – P.370–7. 141. Circulating levels of insulin–like growth factor–II/mannose–6–phosphate receptor in obesity and type 2 diabetes / N. Jeyaratnaganthan, K. Højlund, J.P. Kroustrup, J.F. Larsen, et al. // Growth Horm IGF Res. – 2010. – V.20. – N3. – P.185–91. 142. Circulating levels of TNF–α are associated with impaired glucose tolerance, increased insulin resistance, and ethnicity: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study / N.C. Olson, P.W. Callas, A.J. Hanley, A. Festa, et al. // J Clin Endocrinol Metab. – 2012. – V.97. – N3. – P.1032–40. 143. Colagiuri S. Diabesity: therapeutic options / S. Colagiuri // Diabetes Obes Metab. – 2010. – V.12. – N6. – P.463–473. 144. Colwell J. A. Type 2 Diabetes, Pre–Diabetes, and the Metabolic Syndrome / J. A. Colwell // JAMA. – 2011. – V.306. – N2. – P.215. 145. Comparison of 3 ad libitum diets for weight–loss maintenance, risk of cardiovascular disease, and diabetes: a 6–mo randomized, controlled trial / A. 144 Due, T.M. Larsen, H. Mu, K. Hermansen, et al. // Am J Clin Nutr. – 2008. – V.88. – N5. – P.1232–41. 146. Comparison of a high–protein disease–specific enteral formula with a high– protein enteral formula in hyperglycemic critically ill patients / A. Mesejo, J.A. Acosta, C. Ortega, J. Vila, et al. // Clin Nutr. – 2003. – V.22. – N3. – P.295– 305. 147. Comparison of monounsaturated fat with carbohydrates as a replacement for saturated fat in subjects with a high metabolic risk profile: studies in the fasting and postprandial states / L. Berglund, M. Lefevre, H.N. Ginsberg, P.M. Kris– Etherton, et al. // Am J Clin Nutr. – 2007. – N 86. – P.1611–1620. 148. Comparison of the effects on insulin resistance and glucose tolerance of 6– mo high–monounsaturated–fat, low–fat, and control diets / A. Due, T.M. Larsen, K. Hermansen, S. Stender, et al. // Am J Clin Nutr. – 2008. – V.87. – N4. – P.855–62. 149. Coppack S.W. Pro–inflammatory cytokines and adipose tissue / S.W. Coppack // Proc Nutr Soc. – 2001. – V.60. – N3. – P.349–56. 150. De Heredia F.P. Obesity, inflammation and the immune system / F.P. De Heredia, S. Gómez–Martínez, A. Marcos // Proc Nutr Soc. – 2012. – V.71. – N2. – P.332–8. 151. Decreased production of inflammatory cytokines by circulating monocytes and dendritic cells in type 2 diabetic men with atherosclerotic complications / J.J. Corrales, M. Almeida, R.M. Burgo, et al. // J Diabetes Complications. – 2007. – N 21(1). – Р.41–49. 152. Deletion of Fas in adipocytes relieves adipose tissue inflammation and hepatic manifestations of obesity in mice / S. Wueest, R.A. Rapold, D.M. Schumann, J.M. Rytka, et al. // J Clin Invest. – 2010. – V.120. – N1. – P.191– 202. 153. Dietary carbohydrates and intestinal lipoprotein production / C. Morgantini, C. Xiao, S. Dash, G.F. Lewis // Curr Opin Clin Nutr Metab Care. – 2014. 17(4). - P. 355-9. 145 154. Dietary fat modifies the postprandial inflammatory state in subjects with metabolic syndrome: the LIPGENE study / C. Cruz–Teno, P. Pérez–Martínez, J. Delgado–Lista, E.M. Yubero–Serrano, et al. // Mol Nutr Food Res. – 2012. – V.56. – N6. – P.854–65. 155. Dinarello C.A. Role of IL–1beta in type 2 diabetes / C.A. Dinarello, M.Y. Donath, T. Mandrup–Poulsen // Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. – 2010. – V.17. – N4. – P.314–21. 156. Dulloo A.G. Body composition, inflammation and thermogenesis in pathways to obesity and the metabolic syndrome: an overview / A.G. Dulloo, J.P. Montani // Obes Rev. – 2012. – V.13. – N2. – P.1–5. 157. Echouffo–Tcheugui J.B. Preventing diabetes mellitus in developing countries / J.B. Echouffo–Tcheugui, S. Dagogo–Jack // Nature Reviews Endocrinology. – 2012. – V.8. – P.557–562. 158. Effect of high protein vs high carbohydrate intake on insulin sensitivity, body weight, hemoglobin A1c, and blood pressure in patients with type 2 diabetes mellitus / K.R. Sargrad, C. Homko, M. Mozzoli, G. Boden // J Am Diet Assoc. – 2005. – V.105. – N4. – P.573–80. 159. Effect of TGF–β on ocular surface epithelial cells / M.J. Benito, V. Calder, R.M. Corrales, C. García–Vázquez, et al. // Exp Eye Res. – 2013. – V.107. – P.88–100. 160. Effect of the glycemic index of the diet on weight loss, modulation of satiety, inflammation, and other metabolic risk factors: a randomized controlled trial / M. Juanola–Falgarona, J. Salas–Salvadó, N. Ibarrola–Jurado, A. Rabassa–Soler, et al. // Am J Clin Nutr. – 2014. - V.100. - N (1). – P. 27-35. 161. Effects of a diabetes–specific enteral nutrition on nutritional and immune status of diabetic, obese, and endotoxemic rats: interest of a graded arginine supply / C. Breuillard, S. Darquy, E. Curis, N. Neveux, et al. // Crit Care Med. – 2012. – V.40. – N 8. – P. 2423–30. 162. Effects of fish oil on hypertension, plasma lipids, and tumor necrosis factor– alpha in rats with sucrose–induced metabolic syndrome / A.A. Aguilera, G.H. 146 Diaz, M.L. Barcelata, R.M. Ros // J Nutr Biochem. – 2004. – N15. – P.350– 357. 163. Effects of high–monounsaturated fatty acid enteral formula versus high– carbohydrate enteralformula on plasma glucose concentration and insulin secretion in healthy individuals and diabetic patients / J. Yokoyama, Y. Someya, R. Yoshihara, H. Ishii // J Int Med Res. – 2008. – V.36. – N1. – P.137–46. 164. El–Sayed M.J.S. From obesity genetics to the future of personalized obesity therapy / M.J.S. El–Sayed, P. Froguel // Nature Reviews Endocrinology. – 2013. – V.9. – N7. – P.402–13. 165. Enerbäck S. Brown adipose tissue in humans / S. Enerbäck // Int J Obes (Lond). – 2010. – V.34. – N1. – P.43–46. 166. Enteral nutritional support and use of diabetes–specific formulas for patients with diabetes / M. Elia, A. Ceriello, H. Laube, et al. // Diabetes Care. – 2005. – V.28. – P.2267–2279. 167. Evidence–based nutrition principles and recommendations for the treatment and prevention of diabetes and related complications / M.J. Franz, J.P. Bantle, C.A. Beebe et al. // Diabetes Care. – 2002. – V.25. – P.148–198. 168. Ezaki O. The optimal dietary fat to carbohydrate ratio to prevent obesity in the Japanese population: a review of the epidemiological, physiological and molecular evidence / O. Ezaki // J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). – 2011. – V.57. – N6. – P.383–93. 169. Fain J.N. Release of inflammatory mediators by human adipose tissue is enhanced in obesity and primarily by the nonfat cells: a review / J.N. Fain J.N. // Mediators Inflamm. – 2010:513948. 170. Fernández–Real J.M. Innate immunity, insulin resistance and type 2 diabetes / J.M. Fernández–Real, J.C. Pickup // Trends Endocrinol Metab. – 2008. – V.19. – N1. – P.10–6. 147 171. Ferrante A.W. Obesity–induced inflammation: a metabolic dialogue in the language of inflammation / A.W. Ferrante // Journal of Internal Medicine. – 2007. – V.262. – N4. – P.408–414. 172. Fibroblast Growth Factors: Biology, Function, and Application for Tissue Regeneration / Y. Yun, J.E. Won, E. Jeon, S. Lee, et al. // Journal of Tissue Engineering. – 2010. – N 1. – 218142. 173. Fibroblasts as novel therapeutic targets in chronic inflammation / S.J. Flavell, T.Z. Hou, S. Lax, A.D. Filer, et al. // British Journal of Pharmacology. – 2008. – V.153. – N1. – P.241–246. 174. Finnish Diabetes Prevention Study Group. Anti–inflammatory effect of lifestyle changes in the Finnish Diabetes Prevention Study / C. Herder, M. Peltonen, W. Koenig, K. Sütfels, et al. // Diabetologia. – 2009. – V.52. – N3. – P.433–42. 175. FLIP(L) induces caspase 8 activity in the absence of interdomain caspase 8 cleavage and alters substrate specificity / C. Pop, A. Oberst, M. Drag, B.J. Van Raam, et al. // Biochem J. – 2011. – V.433. – N3. – P.447–57. 176. Franz M.J. Evidence–based diabetes nutrition therapy recommendations are effective: the key is individualization / M.J. Franz, J.L. Boucher, A.B. Evert // Diabetes Metab Syndr Obes. – 2014. – V.7. – P.65–72. 177. Frühbeck G. The adipose tissue as a source of vasoactive factors / G. Frühbeck // Curr Med Chem Cardiovasc Hematol Agents. – 2004. – V.2. – N3. – P.197–208. 178. Fruit and vegetable intake and incidence of type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta–analysis / P. Carter, L.J. Gray, J. Troughton, K. Khunti, et al. // BMJ. – 2010. – V.341. – P.4229. 179. Galic S. Adipose tissue as an endocrine organ / S. Galic, J.S. Oakhill, G.R. Steinberg // Mol Cell Endocrinol. – 2010. – V.316. – N2. – P.129–39. 180. Georgoulis M. Mediterranean diet and diabetes: prevention and treatment / M. Georgoulis, M.D. Kontogianni, N. Yiannakouris // Nutrients. – 2014. – V.6. – N4. – P.1406–23. 148 181. Global prevalence of diabetes: estimates for the year 2000 and projections for 2030 / S. Wild, G. Roglic, A. Green, R. Sicree, et al. // Diabetes Care. – 2004. – V.27. – N5. – P.1047–1053. 182. Glycemic control in patientswith type 2 diabetes mellitus with type 2 diabetes mellitus with a specific disease enteral formula: stage II of a randomized, controlled multicenter trial / M. Pohl, P. Mayr, M. Mertl–Roetzer, F. Lauster, et al. // J Parenter Enteral Nutr. – 2009. – N33. – P.37–49. 183. Goldfine A.B. Therapeutic approaches to target inflammation in type 2 diabetes / A.B. Goldfine, V. Fonseca, S.E. Shoelson // Clin Chem. – 2011. – V.57. – N2. – P.162–7. 184. Green D.R. Apoptotic pathways: ten minutes to dead / D.R. Green // Cell. – 2005. – V.121. – P.671–674. 185. Gunawardana S.C. Reversal of type 1 diabetes in mice by brown adipose tissue transplant / S.C. Gunawardana, D.W. Piston // Diabetes. – 2012. – V.61. – N3. – P.674–682. 186. Heilbronn L.K. Adipose tissue macrophages, low grade inflammation and insulin resistance in human obesity / L.K. Heilbronn, L.V. Campbell // Curr Pharm Des. –2008. – V.14. – N12. – P.1225–30. 187. Hemoglobin A1c as a predictor of incident diabetes / P. Cheng, B. Neugaard., P. Foulis, P.R. Conlin // Diabetes Care. – 2011. – V.34. – N3. – P.610–5. 188. High saturated–fat and low–fibre intake: a comparative analysis of nutrient intake in individuals with and without type 2 diabetes / C. Breen, M. Ryan, B. McNulty, M.J. Gibney, et al. // Nutr Diabetes. – 2014. –V.4. – N2. – P.104. 189. Hjartåker A. Obesity and diabetes epidemics: cancer repercussions / A. Hjartåker, H. Langseth, E. Weiderpass // Adv Exp Med Biol. – 2008. – N630. – P.72–93. 190. Hofman Z. The Glycemic Index of standard and diabetes–specific enteral formulas / Z. Hofman, J. De Van Drunen, H. Kuipers // Asia Pac J Clin Nutr. – 2006. – V.15. – N3. – P.412–7. 149 191. Hotamisligil G.S. Inflammation and metabolic disorders / G.S. Hotamisligil // Nature. – 2006. – V.444. – N7121. – P.860–867. 192. IDF Diabetes Atlas, 5th ed., 2011. 193. Implication of inflammatory signaling pathways in obesity–induced insulin resistance / J. Tanti, F. Ceppo, J. Jager, F. Berthou // Front Endocrinol (Lausanne). – 2013. – V.3. – P.181. 194. Inflamed adipose tissue, insulin resistance and vascular injury. / C.X. Andersson, B. Gustafson, A. Hammarstedt, S. Hedjazifar, et al. // Diabetes/Metabolism Research and Reviews. – 2008. – V.24. – N8. – P.595– 603. 195. Inflammation as a link between obesity, metabolic syndrome and type 2 diabetes / N. Esser, S. Legrand–Poels, J. Piette, A.J. Scheen, et al. // Diabetes Res Clin Pract. – 2014. – V.105. - N2. – P.141-50. 196. Inflammation, adiponectin, obesity and cardiovascular risk / H. Mangge, G. Almer, M. Truschnig–Wilders, A. Schmidt, et al. // Current Medicinal Chemistry. – 2010. – V.17. – N36. – P.4511–4520. 197. Inflammatory Process in Type 2 Diabetes / K. Alexandraki, C. Piperi, C. Kalofoutis, J. Singh, et al. // Annals of the New York Academy of Sciences. – 2006. – V.1084. – N1. – P.89–117. 198. Influence of fat and carbohydrate proportions on the metabolic profile in patients with type 2diabetes: a meta–analysis / S. Kodama, K. Saito, S. Tanaka, M. Maki, et al. // Diabetes Care. – 2009. – V.32. – N5. – P.959–65. 199. Insulin–like growth factor binding protein–2 (IGFBP–2) is a marker for the metabolic syndrome / A.H. Heald, K. Kaushal, K.W. Siddals, A.S. Rudenski, et al. // Exp Clin Endocrinol Diabetes. – 2006. – V.114. – N7. – P.371–6. 200. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes / A. Patel., S. MacMahon, J. Chalmers et al. [ADVANCE Collaborative Group] // N. Engl. J. Med. – 2008. – V.358. – P. 2560–2572. 150 201. Interleukin–targeted therapy for metabolic syndrome and type 2 diabetes / K. Maedler, G. Dharmadhikari, D.M. Schumann, J. Storling // Handb Exp Pharmacol. – 2011. – N203. – P.257–78. 202. International Prandial Glucose Regulation Study Group. Postprandial hyperglycaemia and cardiovascular complications of diabetes: an update / A. Ceriello, J. Davidson, M. Hanefeld, L. Leiter, et al. // Nutr Metab Cardiovasc Dis. – 2006. – N16. – P.453–456. 203. Japanese Elderly Diabetes Intervention Trial Study Group. Effects of total and green vegetable intakes on glycated hemoglobin A1c and triglycerides in elderly patients with type 2 diabetes mellitus: the Japanese Elderly Intervention Trial / K. Takahashi, C. Kamada, H. Yoshimura, R. Okumura, et al. // Geriatr Gerontol Int. – 2012. – V.12. – Suppl 1. – P.50–8. 204. Kaur B. Micronutrient status in type 2 diabetes: a review / B. Kaur, J. Henry // Adv Food Nutr Res. – 2014. – N71. – P.55–100. 205. Kazemi Arababadi M. Interleukin–4 gene polymorphisms in type 2 diabetic patients with nephropathy / M. Kazemi Arababadi // Iran J Kidney Dis. – 2010. – V.4. – N4. – P.302–6. 206. Keeley E.C. Fibrocytes: Bringing new insights into mechanisms of inflammation and fibrosis / E.C. Keeley, B. Mehrad, R.M. Strieter // The international journal of biochemistry & cell biology. – 2010. – V.42. – N4. – P. 535–542. 207. Keller U. Dietary proteins in obesity and in diabetes / U. Keller // Int J Vitam Nutr Res. – 2011. – N81 (2–3). – P.125–33. 208. Khazrai Y.M. Effect of diet on type 2 diabetes mellitus: a review / Y.M. Khazrai, G. Defeudis, P. Pozzilli // Diabetes Metab Res Rev. – 2014. – V.30. – Nl. – P.24–33. 209. King G.L.The role of inflammatory cytokines in diabetes and its complications / G.L. King // J Periodontol. – 2008. – V.79. – N8. – P.1527–34. 151 210. Kolluru G.K. Endothelial dysfunction and diabetes: effects on angiogenesis, vascular remodeling, and wound healing / G.K. Kolluru, S.C. Bir, C.G. Kevil // Int J Vasc Med. – 2012. – 918267. 211. Kurokawa M. Caspase and kinases in a death grip / M. Kurokawa, S. Kornbluth // Cell. – 2009. – V.4. – N138 (5). – P.838–854. 212. Lam D.W. The worldwide diabetes epidemic / D.W. Lam, D. LeRoith // Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. – 2012. – V.19. – N2. – P.93–6. 213. Lane P.H. Streptozocin diabetes elevates all isoforms of TGF–beta in the rat kidney / P.H. Lane, D.M. Snelling, W.J. Langer // Int J Exp Diabetes Res. – 2001. – V.2. – N1. – P.55–62. 214. Le Roith D. Dyslipidemia and glucose dysregulation in overweight and obese patients / D. Le Roith // Clin Cornerstone. – 2007. – V.8. – P.38–52. 215. Long–term effect of dietary fibre intake on glycosylated haemoglobin A1c level and glycaemic control status among Chinese patients with type 2 diabetes mellitus / L. Yang., L. Shu, J. Jiang, H. Qiu, et al. // Public Health Nutr. – 2013. – P.1–7. 216. Low insulin–like growth factor–II levels predict weight gain in normal weight subjects with type 2 diabetes / A.H. Heald, L. Kärvestedt, S.G. Anderson, J. McLaughlin, et al. // Am J Med. – 2006. – V.119. – N2. – P.167– 15. 217. Low–fat versus low–carbohydrate weight reduction diets: effects on weight loss, insulin resistance, and cardiovascular risk: a randomized control trial / U. Bradley, M. Spence, C.H. Courtney, M.C. McKinley, et al. // Diabetes. – 2009. –V.58. – N12. – P.2741–48. 218. Macronutrient intake and glycemic control in a population–based sample of American Indians with diabetes: the Strong Heart Study / X. Jiaqiong, E. Sigal, M.L. Catherine, V.H. Barbara, et al. // Am. J. Clin. Nutr. – 2007. – V.86. – P.480–487. 219. Macronutrients, food groups, and eating patterns in the management of diabetes: a systematic review of the literature / M.L. Wheeler, S.A. Dunbar, 152 L.M. Jaacks, W. Karmally, et al. // Diabetes Care. – 2012. – V.35. – N2. – P.434–45. 220. Management of type 2 diabetes: evolving strategies for the treatment of patients with type 2 diabetes / E.A. Nyenwe, T.W. Jerkins, G.E. Umpierrez, A.E. Ki // Metab Clin and Experim. – 2011. – V.60. – P.1–23. 221. Mandrup–Poulsen T. AIDA study group.Interleukin–1 antagonists for diabetes / T. Mandrup–Poulsen // Expert Opin Investig Drugs. – 2013. – V.22. – N8. – P.965–79. 222. McCarthy M.I. Genome–wide association studies in type 2 diabetes / M.I. McCarthy, E. Zeggini // Curr Diab Rep. – 2009. – V.9. – N2. – P.164–71. 223. McKenzie M.D. Proapoptotic BH3–Only Protein Bid Is Essential For Death Receptor–Induced Apoptosis of Pancreatic β–Cells / MD McKenzie, EM. Carrington, T Kaufmann // Diabetes. – 2008. – V.57. – P.1284–1292. 224. McKillop A.M. Emerging applications of metabolomic and genomic profiling in diabetic clinical medicine / A.M. McKillop, P.R. Flatt // Diabetes Care. – 2011. – V.34. – N12. – P.2624–30. 225. New percentage body fat prediction equations for Japanese females / M. Kagawa, C. Kuroiwa, K. Uenishi et al. // J Physiol Anthropol. – 2007. – V.26. – P.23–29. 226. Normal–weight obese syndrome: early inflammation? / A. De Lorenzo, V. Del Gobbo, M.G. Premrov, M. Bigioni, et al. // American Journal of Clinical Nutrition. – 2007. – V.85. – N1. – P.40–45. 227. Obesity and the metabolic syndrome: role of different dietary macronutrient distribution patterns and specific nutritional components on weight loss and maintenance / I. Abete, A. Astrup, J.A. Martínez, I. Thorsdottir, et al. // Nutr Rev. – 2010. – V.68. – N4. – P.214–231. 228. Olefsky J.M. Macrophages, inflammation, and insulin resistance / J.M. Olefsky, C.K. Glass // Annual Review of Physiology. – 2009. – V.72. – P.219– 246. 153 229. Page K.A. Interventions to Preserve Beta–Cell Function in the Management and Prevention of Type 2 Diabetes / K.A. Page, T. Reisman // Curr Diab Rep. – 2013. – V.13. – N 2. – P.252-60. 230. Pancreatic islet inflammation in Type 2 diabetes: from alpha to beta cell compensation to dysfunction / J.A Ehses, H. Ellingsgaard, M. Boni–Schnetzler, M.Y. Donath // Arch Physiol Biochem. – 2009. – V.115. – P.240–247. 231. Petzke K.J. Beyond the role of dietary protein and amino acids in the prevention of diet–induced obesity / K.J. Petzke, A. Freudenberg, S. Klaus // Int J Mol Sci. – 2014. – V.15. – N1. – P.1374–91. 232. Plasma vitamin C level, fruit and vegetable consumption, and the risk of new–onset type 2 diabetes mellitus: the European prospective investigation of cancer––Norfolk prospective study / A.H. Harding, N.J. Wareham, S.A. Bingham, K. Khaw, et al. // Arch Intern Med. – 2008. – V.168. – N14. – P.1493–9. 233. Poh Z.X. A current update on the use of alpha lipoic acid in the management of type 2 diabetes mellitus / Z.X. Poh, K.P. Goh // Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. – 2009. – V.9. – N4. – P.392–8. 234. Postprandial hyperglycemia is an important predictor of the incidence of diabetic microangiopathy in Japanese Type 2 diabetic patients / T.Shiraiwa, H. Kaneto, T.Miyatsuka et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. – 2005. – V.336. – P.339–345. 235. Pradhan A. Obesity, metabolic syndrome, and type 2 diabetes: inflammatory basis of glucose metabolic disorders / A. Pradhan // Nutr Rev. – 2007. – V.65. – N12 (Pt 2). – P.S152–6. 236. Profile of proinflammatory cytokines in type 1 diabetes mellitus / I.H. Kyiak, N.V. Fartushok, I.I. Onyshchuk, I.M. Fedevych, et al. // Fiziol Zh. – 2012. – V.58. – N5. – P.65–9. 237. Pro–inflammatory cytokines related to severity and mortality in type 2 diabetes patients with soft tissue infection / G. García–Elorriaga, M. Padilla– 154 Reyes, F. Cruz–Olivo, J.L. Fuentes–Allen, et al. // Rev Med Inst Mex Seguro Soc. – 2012. – V.50. – N3. – P.237–41. 238. Protein–caloric food restriction affects insulin–like growth factor system in fetal Wistar rat / M.A. Martín, P. Serradas, S. Ramos, E. Fernández, et al. // Endocrinology. – 2005. – V.146. – N3. – P.1364–71. 239. Qi Q. Genetics of type 2 diabetes in European populations / Q. Qi, F.B. Hu // J Diabetes. – 2012. – V.4. – N3. – P.203–12. 240. Ramos–Nino M.E. The role of chronic inflammation in obesity–associated cancers / M.E. Ramos–Nino // ISRN Oncol. – 2013:697521. 241. Recent advances in the relationship between obesity, inflammation, and insulin resistance / J.P. Bastard, M. Maachi, C. Lagathu, et al. // European Cytokine Network. – 2006. – V.17. – N1. – P.4–12. 242. Reduction of diabetes risk in routine clinical practice: are physical activity and nutrition interventions feasible and are the outcomes from reference trials replicable? A systematic review and meta–analysis / M. Cardona–Morrell, L. Rychetnik, S.L. Morrell, P.T. Espinel, et al. // BMC Public Health. – 2010. – N10. – P.653. 243. Regulation of glucose/lipid metabolism and insulin sensitivity by interleukin–4 / Y.H. Chang, K.T. Ho, S.H. Lu, C.N. Huang, et al. // Int J Obes (Lond) . – 2012. – V.36. – N7. – P.993–8. 244. Restricted–carbohydrate diets in patients with type 2 diabetes: a meta– analysis / J.K. Kirk, D.E. Graves, T.E. Craven, E.W. Lipkin, et al. // J Am Diet Assoc. – 2008. – V.108. – N1. – P.91–100. 245. Role of insulin resistance and adipocytokines on serum alanine aminotransferase in obese patientswith type 2 diabetes mellitus / D.A. De Luis, R. Aller, O. Izaola, M. Gonzalez Sagrado, et al. // Eur Rev Med Pharmacol Sci. – 2013. – V.17. – N15. – P.2059–64. 246. Role of postprandial hyperglycaemia in cardiovascular disease in diabetes / S.I. Yamagishi, K. Nakamura, T. Matsui, S.I. Ueda, et al. // Int J Clin Pract. – 2007. – V.61. – P.83–87. 155 247. Rondinone C.M. Adipocyte–derived hormones, cytokines, and mediators / C.M. Rondinone // Endocrine. – 2006. – V.29. – N1. – P.81–90. 248. Roumen C. Lifestyle intervention for prevention of diabetes: determinants of success for future implementation / C. Roumen, E.E. Blaak, E. Corpeleijn // Nutr Rev. – 2009. – V.67. – N3. – P.132–46. 249. Ruan W. Insulin–like growth factor binding protein: a possible marker for the metabolic syndrome? / W. Ruan, M. Lai // Acta Diabetol. – 2010. – V.47. – N1. – P.5–14. 250. Saligram S. Raised liver enzymes in newly diagnosed Type 2 diabetes are associated with weight and lipids, but not glycaemic control / S. Saligram, E.J. Williams, M.G. Masding // Indian J Endocrinol Metab. – 2012. – V.16. – N6. – P.1012–4. 251. Sattar N. Novel biochemical risk factors for type 2 diabetes: pathogenic insights or prediction possibilities? / N. Sattar, S.G. Wannamethee, N.G. Forouhi // Diabetologia. – 2008. – V.51. – P.926–940. 252. Schwingshackl L. Comparison of effects of long–term low–fat vs high–fat diets on blood lipid levels in overweight or obese patients: a systematic review and meta–analysis / L. Schwingshackl, G. Hoffmann // J Acad Nutr Diet. – 2013. – V.113. – N12. – P.1640–61. 253. Sell H. Chemotactic cytokines, obesity and type 2 diabetes: in vivo and in vitro evidence for a possible causal correlation? / H. Sell, J. Eckel // Proc Nutr Soc. – 2009. – V.68. – N4. – P.378–84. 254. Serum hyperglycemia might be not related to fat composition of diet and vegetable composition of diet might improve sugar control in taiwanese diabetic subjects / Y.C. Hou, Y.L. Chang, S.C. Kuo, C.F. Chiang, et al. // Int J Med Sci. – 2014. – V.11. – N5. – P.515–21. 255. Serum zinc and magnesium in type–2 diabetic patients / N. Masood, G.H. Baloch, R.A. Ghori, I.A. Memon, et al. // J Coll Physicians Surg Pak. – 2009. – V.19. – N8. – P.483–6. 156 256. Serum zinc and magnesium level in newly diagnosed type–2 diabetic subjects / S. Ferdousi, A.R. Mia, L. Mahzabeen, R.K. Nath, et al. // Mymensingh Med J. – 2013. – V.22. – N3. – P.552–6. 257. Shanthi B. Effect of iron deficiency on glycation of haemoglobin in nondiabetics / B. Shanthi, C. Revathy, A.J. Manjula Devi // J Clin Diagn Res. – 2013. – V.7. – N1. – P.15–7. 258. Sharafetdinov Kh.Kh. Methodology of use of an enteral nutrition formulas in diet therapy of patients with type 2 diabetes / Kh.Kh. Sharafetdinov, V.A. Meshcheriakova, O.A. Plotnikova // Vopr Pitan. – 2005. – V.74. – N4. – P.17– 22. 259. Shaw J.E. Diabetes / J.E. Shaw, R.A. Sicree, P.Z. Zimmet // Res Clin Pract. – 2010. – V.87. – P.4–14. 260. Shoelson S.E. Inflammation and insulin resistance / S.E. Shoelson, J. Lee, A.B. Goldfine // Journal of Clinical Investigation. – 2006. – V.116. – N7. – P.1793–1801. 261. Signaling molecules involved in lipid–induced pancreatic Beta–cell dysfunction / S. Shao, Y. Yang, G. Yuan, M. Zhang, et al. // DNA Cell Biol. – 2013. – V.32. – N2. – P.41–9. 262. Slowly digestible carbohydrate sources can be used to attenuate the postprandial glycemic response to the ingestion of diabetes–specific enteral formulas / K.Van Schoonbeek, M. Lansink, K.M. Van Laere, J.M. Senden, et al. // Diabetes Educ. – 2009. – V.35. – N4. – P.631–40. 263. Speaker K.J. Interleukin–1 beta: a potential link between stress and the development of visceral obesity / K.J. Speaker, M. Fleshner // BMC Physiol. – 2012. – V.12. – P.8. 264. Steyn N.P. Conference on "Multidisciplinary approaches to nutritional problems". Symposium on "Diabetes and health". Nutrition interventions for the prevention of type 2 diabetes / N.P. Steyn, E.V. Lambert, H. Tabana // Proc Nutr Soc. – 2009. – V.68. – N1. – P.55–70. 157 265. Strasser A. The many roles of FAS receptor signaling in the immune system / A. Strasser, P. J Jost, S. Nagata // Immunity. – 2009. – V.30. – N2. – P. 180– 192. 266. Supplementation of coenzyme Q10 and alpha–tocopherol lowers glycated hemoglobin level and lipid peroxidation in pancreas of diabetic rats / C.M. Sena, E. Nunes, A. Gomes, M.S. Santos, et al. // Nutr Res. – 2008. – V.28. – N2. – P.113–21. 267. Susan E. Apoptosis: A Review of Programmed Cell Death / E. Susan // Toxicol Pathol. – 2007. – V.35. – N4. – P.495–516. 268. Sustained IL–1alpha, IL–4, and IL–6 elevations following correction of hyperglycemia in children with type 1diabetes mellitus / J.S. Rosa, R.L. Flores, S.R. Oliver, A.M. Pontello, et al. // Pediatr Diabetes. – 2008. – V.9. – N1. – P.9–16. 269. Terry J. SmithInsulin–Like Growth Factor–I Regulation of Immune Function: A Potential Therapeutic Target in Autoimmune Diseases? / J. Terry // Pharmacol Rev. – 2010. – V.62. – N2. – P.199–236. 270. The effect of different nutritional feeds on the postprandial glucose response in healthy volunteers and patients with type II diabetes / Z. Hofman, J.D. Van Drunen, C. De Later, H. Kuipers // Eur J Clin Nutr. – 2004. – V.58. – N11. – P.1553–6. 271. The effect of enteral nutritional suspension (diabetes) (TPF–DM) on blood glucose, serum insulin and lipids in patients with type 2 diabetes / Y.X. Li, S.H. Pan, J.B. Zeng, K. Yu, et al. // Zhonghua Nei Ke Za Zhi. – 2007. – V.46. – N3. – P.193–6. 272. The effect of lipoic acid and vitamin E therapies in individuals with the metabolic syndrome / P.J. Manning, W.H. Sutherland, S.M. Williams, R.J. Walker, et al. // Nutr Metab Cardiovasc Dis. – 2013. – V.23. – N6. – P.543–9. 273. The emerging role of adipokines as mediators of inflammation and immune responses / F. Lago, C. Dieguez, J. Comez–Reino, O. Gualillo // Cytokone Growth Factor Rev. – 2008. – N18 (3–4). – P. 313–325. 158 274. The role of diet in the prevention of type 2 diabetes / J. Salas–Salvadó, M.Á. Martinez–González, M. Bulló, E. Ros // Nutr Metab Cardiovasc Dis. – 2011. – V.21. – P.32–48. 275. Tilg H. Adipocytokines: mediators linking adipose tissue, inflammation and immunity / H. Tilg, A.R. Moschen // Nature Reviews Immunology. – 2006. – V.6. – N10. – P.772–783. 276. TNF and TNF receptor expression and insulin sensitivity in human omental and subcutaneous adipose tissue—influence of BMI and adipose distribution / M. Good, F.M. Newell, L.M. Haupt, J.P. Whitehead, et al. // Diabetes and Vascular Disease Research. – 2006. – V.3. – N1.–P.26–33. 277. Townsend K. Brown adipose tissue: Recent insights into development, metabolic function and therapeutic potential / K. Townsend, Y.H. Tseng // Adipocyte. – 2012. – V.1. – N1. – P.13–24. 278. Trayhurn P. Adipokines: inflammation and the pleiotropic role of white adipose tissue / P. Trayhurn, I.S. Wood // Br J Nutr. – 2004. – V.92. – P.347– 55. 279. Trayhurn P. Hypoxia and adipose tissue function and dysfunction in obesity / P. Trayhurn // Physiol Rev. – 2013. – V.93. – N1. – P.1–21. 280. Trayhurn P. Hypoxia in adipose tissue: a basis for the dysregulation of tissue function in obesity? / P. Trayhurn, B. Wang, I.S. Wood // Br J Nutr. – 2008. – V.100. – N2. – P.227–35. 281. Tumor necrosis factor alpha –238G/A (rs 361525) gene polymorphism predicts progression to type–2 diabetes in an Eastern Indian population with prediabetes / D. Dutta, S. Choudhuri, S.A. Mondal, I. Maisnam, et al. // Diabetes Res Clin Pract. – 2013. – V. 99. – N 3. – P.37-41. 282. Type 2 diabetes mellitus and inflammation: Prospects for biomarkers of risk and nutritional intervention / A. Badawi, K. Amira, H. Pierre, E.C. David, et al. // Diabetes Metab Syndr Obes. – 2010. – V.3. – P.173–186. 283. Type 2–diabetes is associated with elevated levels of TNF–alpha, IL–6 and adiponectin and low levels of leptin in a population of Mexican Americans: a 159 cross–sectional study / S. Mirza, M. Hossain, C. Mathews, P. Martinez, et al. // Cytokine. – 2012. – V.57. – N1. – P.136–42. 284. Van Haeften T.W. Insulin–like growth factors and pancreas beta cells / T.W. Van Haeften, T.B. Twickler // Eur J Clin Invest. – 2004. –V.34. – N4. – P.249– 55. 285. Vaquerizo A.C. Spanish Society of Intensive Care Medicine and Coronary Units–Spanish Society of Parenteral and EnteralNutrition (SEMICYUC– SENPE). Guidelines for specialized nutritional and metabolic support in the critically–ill patient. Update. Consensus of the Spanish Society of Intensive Care Medicine and Coronary Units–Spanish Society of Parenteral and EnteralNutrition (SEMICYUC–SENPE): hyperglycemia and diabetes mellitus / A.C. Vaquerizo, C.T. Grau, D.M. Juan // Med Intensiva. – 2011. – V.35. – N1. – P.48–52. 286. Vetter M.L. Nutritional management of type 2 diabetes mellitus and obesity and pharmacologic therapies to facilitate weight loss / M.L. Vetter, A. Amaro, S. Volger // Postgrad Med. – 2014. – V.126. – N1. – P.139–52. 287. Virtue S. Adipose tissue expandability, lipotoxicity and the Metabolic Syndrome – an allostatic perspective / S. Virtue, A. Vidal–Puig // Biochim Biophys Acta. – 2010. – V.1801. – N3. – P.338–49. 288. Visceral and subcutaneous adipose tissue volumes are cross–sectionally related to markers of inflammation and oxidative stress. The Framingham Heart Study / J.B. Meigs, I. Lipinska, S. Kathiresan, et al. // Circulation. – 2007. – V.116. – N11. – P.1234–1241. 289. Visceral and subcutaneous adipose tissue volumes are cross–sectionally related to markers of inflammation and oxidative stress: the Framingham Heart Study / K.M. Pou, J.M. Massaro, U. Hoffmann, R.S. Vasan, et al. // Circulation. – 2007. – V.116. – N11. – P.1234–41. 290. Waist circumference is an independent predictor of insulin resistance in black and white youths / S. Lee, F. Bacha, N. Gungor, S.A. Arslanian // J Pediatr. – 2006. – V.148. – N2. – P.188–94. 160 291. Waist circumference, dual–energy X–ray absortiometrically measured abdominal adiposity, and computed tomographically derived intra–abdominal fat area on detecting metabolic risk factors in obese women / K. Lee, S. Lee, Y.J. Kim, Y.J. Kim // Nutrition. – 2008. – N24 (7–8). – P.625–31. 292. Weickert M.O. Nutritional modulation of insulin resistance / M.O. Weickert // Scientifica (Cairo). – 2012:424780. 293. Weir G.C. Five stages of evolving beta–cell dysfunction during progression to diabetes / G.C Weir, S. Bonner–Weir // Diabetes. – 2004. – V.53 (Suppl. 3. – P.16–21. 294. Wellen K.E. Inflammation, stress, and diabetes / K.E. Wellen, G.S. Hotamisligil // J Clin Invest. – 2005. –V.115. – N5. – P.1111–9. 295. Wien M. A randomized controlled trial to evaluate the effect of incorporating peanuts into an American Diabetes Association meal plan on the nutrient profile of the total diet and cardiometabolic parameters of adults with type 2 diabetes / M. Wien, K. Oda, J. Sabaté // Nutr J. – 2014. – V.13. –P.10. 296. Wilding J.P. The importance of free fatty acids in the development of type 2 diabetes / J.P. Wilding // Diabet Med. – 2007. –V. 24. – P.934–945. 297. Wilson N.S. Death receptor signal transducers: nodes of coordination in immune signalimg networks / N.S. Wilson, V. Dixit, A. Ashkenazi // Nat. Immunol. – 2009. – V.10. – P.348–335. 298. Wisse B.E. The inflammatory syndrome: the role of adipose tissue cytokines in metabolic disorders linked to obesity / B.E. Wisse // J Am Soc Nephrol. – 2004. – V.15. – P.2792–80. 299. Xu F. Abnormal Cell Responses and Role of TNF–α in Impaired Diabetic Wound Healing / F. Xu, C. Zhang, D.T. Graves // Biomed Res Int. – 2013:754802. 300. Zimmet P. Preventing diabetic complications: a primary care perspective / P. Zimmet // Diabetes Res Clin Pract. – 2009. – V.84. – N2. – P.107–16. 161 301. α–Tocopherol status and expression of α–tocopherol transfer protein in type 2 diabetic Goto–Kakizaki rats / H. Miyazaki, K. Takitani, M. Koh, R. Takaya, et al. // J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). – 2013. – V.59. – N1. – P.64–8. 302. β–cell loss and β–cell apoptosis in human type 2 diabetes are related to islet amyloid deposition / C.A. Jurgens, M.N. Toukatly, C.L. Fligner, et al. // Am J Pathol. – 2011. – V.178. – P.2632–2640. 303. 303. β–cell loss and β–cell apoptosis in human type 2 diabetes are related to islet amyloid deposition / C.A. Jurgens, M.N. Toukatly, C.L. Fligner, et al. // Am J Pathol. – 2011. – V.178. – P.2632–2640.