Ресвератрол

Ann N Y Acad Sci. 2013 Jul;1290:113-21. doi: 10.1111/nyas.12160.
Resveratrol-based combinatorial strategies for cancer management.
Singh CK1, George J, Ahmad N.
 1Department of Dermatology, University of Wisconsin, Madison, WI 53706, USA.
In recent years combination chemoprevention has been increasingly appreciated and
investigated as a viable and effective strategy for cancer management. A plethora of
evidence suggests that a combination of agents may afford synergistic (or additive)
advantage for cancer management by multiple means, such as by (1) enhancing the bioavailability of chemopreventive agents, (2) modifying different molecular targets, and (3)
lowering the effective dose of agent/drug to be used for cancer management. Resveratrol
has been shown to afford chemopreventive and therapeutic effects against certain cancers.
Recent studies are suggesting that resveratrol may be very useful when given in combination
with other agents. The two major advantages of using resveratrol in combination with other
agents are synergistically or additively enhancing the efficacy against cancer and limiting the
toxicity and side effects of existing therapies. However, concerted and multidisciplinary
efforts are needed to identify the most optimal combinatorial strategies.
Ресвератрол на основе комбинаторных стратегий борьбы с раковыми
заболеваниями.
В последние годы сочетание химиопрофилактики все чаще оценены и исследованы в
качестве жизнеспособной и эффективной стратегии борьбы с раковыми
заболеваниями. Множество фактов свидетельствует о том, что сочетание агенты могут
позволить себе синергический (или добавку) преимущество для лечения рака
несколькими способами, такими как (1) увеличивать биодоступность химические
агенты, (2) изменение различных молекулярных мишеней, и (3) снижение эффективной
дозы агент/препарата, используемого для лечения рака. Resveratrol позволить себе
химические и лечебного воздействия от некоторых видов рака. Недавние
исследования предполагают, что ресвератрол может быть очень полезна, когда при его
комбинации с другими препаратами. Два основных преимущества использования
ресвератрол в сочетании с другими агентами являются синергически или аддитивно
повышения эффективности борьбы против рака и ограничению токсичности и
побочных эффектов существующих методов лечения. Однако, совместные и
многосторонние усилия необходимы, чтобы определить оптимальный комбинаторных
стратегии.
Curr Drug Targets. 2013 Sep;14(10):1167-74.
Regulating miRNA by natural agents as a new strategy for cancer treatment.
Sethi S1, Li Y, Sarkar FH.
 1Department of Pathology, Barbara Ann Karmanos Cancer Institute, Wayne State
University School of Medicine, Detroit, MI 48201, USA.
MicroRNAs (miRNAs) are small single-strand non-coding endogenous RNAs that regulate
gene expression by multiple mechanisms. Recent evidence suggests that miRNAs are
critically involved in the pathogenesis, evolution, and progression of cancer. The miRNAs are
also crucial for the regulation of cancer stem cells (CSCs). In addition, miRNAs are known to
control the processes of Epithelial-to-Mesenchymal Transition (EMT) of cancer cells. This
1
evidence suggests that miRNAs could serve as targets in cancer treatment, and as such
manipulating miRNAs could be useful for the killing CSCs or reversal of EMT phenotype of
cancer cells. Hence, targeting miRNAs, which are deregulated in cancer, could be a promising
strategy for cancer therapy. Recently, the regulation of miRNAs by natural, nontoxic
chemopreventive agents including curcumin, resveratrol, isoflavones, (-)-epigallocatechin-3gallate (EGCG), lycopene, 3,3'- diindolylmethane (DIM), and indole-3-carbinol (I3C) has been
described. Therefore, natural agents could inhibit cancer progression, increase drug
sensitivity, reverse EMT, and prevent metastasis though modulation of miRNAs, which will
provide a newer therapeutic approach for cancer treatment especially when combined with
conventional therapeutics.
Регулирующие Мирна природных агентов, поскольку новая стратегия для лечения
рака.
МикроРНК (miRNA) - это небольшие single-strand некодирующих эндогенных РНК,
регулирующих экспрессию генов посредством нескольких механизмов. Как показывают
последние данные, которые собраны в критически участие в патогенезе, эволюции и
прогрессии рака. В микро-РНК также имеют решающее значение для регулирования
раковые стволовые клетки (ЦОН). Кроме того, микро-РНК, как известно, управляют
процессами Эпителия-Мезенхимальные Перехода (EMT) раковых клеток. Эти данные
свидетельствуют о том, что микро-РНК может служить ориентирами в лечении рака, и
как такие манипуляции микро-РНК, могут быть полезны для убийства ЦОНов или
разворот ЕМТ фенотип раковых клеток. Таким образом, адресность микро-РНК,
которые в дерегулируемых рак, может быть перспективной стратегией для лечения
рака. Недавно регулирования микро-РНК, в результате естественной, нетоксичные
химические агенты, в том числе куркумин, ресвератрол, изофлавоны, (-)эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG), ликопин, 3,3'- diindolylmethane (DIM), и индол-3карбинол (I3C) был описан. Поэтому, естественно, агенты могли бы тормозить
прогрессирование рака, повышение чувствительности к лекарственным препаратам,
обратный ЕМТ и предотвращения метастазирования хотя модуляции микро-РНК,
которая обеспечит более новый терапевтический подход в лечении раковых
заболеваний, особенно в сочетании с традиционной терапии.
Oncol Rep. 2014 Mar 14. doi: 10.3892/or.2014.3090. [Epub ahead of print]
Synergistic antitumor activity of resveratrol and miR-200c in human lung cancer.
Bai T, Dong DS, Pei L.
 Department of Anaesthesiology, The First Hospital of China Medical University, Heping,
Shenyang, Liaoning 110001, P.R. China.
microRNAs have emerged as promising molecular factors with potential for clinical
applications in cancer diagnosis and therapy. In the present study, we demonstrated that the
level of miR-200c in lung cancer tissues was lower than that in normal tissues using real-time
PCR. To further investigate the effects of miR-200c expression in lung cancer cells, we
upregulated miR-200c levels in H460 cells using transfection. We found that the percentage
of apoptotic cells was higher in the cells expressing miR-200c than that in the untransfected
cells. Furthermore, the antitumor activities of miR-200c were demonstrated in vivo. Notably,
we confirmed that reservatol (RESV) showed stronger antitumor activities in miR-200cpositive cells than in miR-200c-negative cells. Finally, we demonstrated that expression of
2
miR-200c in H460 cells suppressed cell growth by targeting RECK, followed by activation of
the JNK signaling pathway and ER stress. Collectively, these data show that miR-200c
expression sensitizes H460 cells to RESV and this is likely due to RECK expression.
Синергетический противоопухолевой активностью ресвератрола " и " мир-200c в
человека рак легких.
микроРНК появились в качестве перспективных молекулярных факторов, имеющих
потенциал для клинического применения в диагностике и лечении рака. В настоящем
исследовании мы показали, что уровень мир-200c от рака легких тканей была ниже,
чем в нормальных тканях с помощью ПЦР в режиме реального времени. Дальнейшее
изучение последствий мир-200c выражение в клетки рака легких, мы upregulated мир200c уровнях в H460 клеток с использованием трансфекции. Мы обнаружили, что
процент апоптотических клеток была выше в группе клеток, экспрессирующих мир200c, чем в untransfected клеток. Кроме того, противоопухолевое мир-200c были
продемонстрированы in vivo. В частности, мы подтвердили, что reservatol (RESV)
показал сильнее противоопухолевую активность в мир-200c-положительных клеток,
чем в " мир " -200c-негативные клетки. Наконец, мы показали, что выражение " мир " 200c в H460 клеток подавляется рост клеток путем таргетинга RECK, и последующей
активации JNK сигнальный путь " и " ЭР-стресс. В совокупности эти данные показывают,
что мир-200c выражение знакомит H460 клетки RESV и скорее всего, это обусловлено
RECK выражение.
Prostate. 2014 Mar 9. doi: 10.1002/pros.22801. [Epub ahead of print]
Inhibition of CYP17A1 activity by resveratrol, piceatannol, and synthetic resveratrol
analogs.
Oskarsson A1, Spatafora C, Tringali C, Andersson AO.
 1Department of Biomedical Sciences and Veterinary Public Health, Swedish University
of Agricultural Sciences, Uppsala, Sweden.
Resveratrol (RSV) and resveratrol analogs have a potential use in prostate cancer
chemoprevention due to effects on for example, cell growth, apoptosis, angiogenesis, and
metastasis. However, inhibition of CYP17A1, a key enzyme in the androgen biosynthesis and
a target for prostate cancer therapy, has not been explored as a possible mechanism behind
the effects on prostate cancer.
METHODS: Human adrenocortical carcinoma cells, H295R, were treated with RSV,
piceatannol (PIC), 3,5,4'-triacetylresveratrol (RSVTA), 3,5-diacetylresveratrol (RSVDA), and
3,5,4'-trimethylresveratrol (RSVTM) for 24 hr at concentrations of 1, 5, 10, 25, and 50 µM.
Steroid secretion, enzyme activities, and gene expression of key steps in steroidogenesis
were investigated.
RESULTS:
Secretion of dihydroepiandrosterone (DHEA), testosterone, and cortisol were drastically
decreased by all test compounds at concentrations that did not affect cell viability.
Progesterone and aldosterone secretion were increased. This steroid secretion pattern can
be explained by the demonstrated inhibition of CYP17A1 enzyme activity. The most efficient
CYP17A1 inhibitors were the synthetic analogs RSVTA, RSVDA, and RSVTM. Inhibition by
RSVTM was more selective on the 17,20-lyase activity than hydroxylase activity of CYP17A1.
Treatment of cells with all compounds, except RSVTM, caused increased estradiol levels,
3
which could be explained by the demonstrated inhibition of estrogen sulfate conjugation,
catalyzed by SULT1E1.
CONCLUSIONS:
Our results on CYP17A1 inhibition of RSV and RSV analogs suggest a novel mechanism for
chemoprevention of prostate cancer by resveratrol and the analogs. Especially RSVTM, which
has a preferential inhibition on the 17,20-lyase activity of CYP17A1, may be a promising
candidate for prostate cancer chemoprevention.
Ингибирование CYP17A1 деятельности ресвератрол, пицеатаннол и синтетических
ресвератрол аналогов.
Ресвератрол (РСВ) и ресвератрол аналогами обладают потенциальными
возможностями для химиопрофилактики рака предстательной железы из-за эффектов,
например, рост клеток, апоптоз, ангиогенез и метастазирование. Однако, угнетение
CYP17A1, ключевого фермента в биосинтезе андрогенов и мишени для терапии рака
предстательной железы, не разведано в качестве возможного механизма за
воздействие на рак предстательной железы.
МЕТОДЫ:Человека коры надпочечников, клетки карциномы, H295R, относились с RSV,
пицеатаннол (PIC), 3,5,4'-triacetylresveratrol (RSVTA), 3,5-diacetylresveratrol (RSVDA), и
3,5,4'-trimethylresveratrol (RSVTM) в течение 24 ч при концентрации 1, 5, 10, 25 и 50
мкм. Секреции стероидных, ферментативной активности и экспрессии ключевых шагов
в steroidogenesis были исследованы.
РЕЗУЛЬТАТЫ:Секрецию dihydroepiandrosterone (DHEA), тестостерона и кортизола, были
значительно сократился на все испытания веществ в концентрациях, которые не
влияют на жизнеспособность клеток. Прогестерон и секрецию альдостерона были
увеличены. Это секреции стероидных закономерность можно объяснить
продемонстрировали ингибирование CYP17A1 активность фермента. Наиболее
эффективным CYP17A1 ингибиторы были синтетические аналоги RSVTA, RSVDA, и
RSVTM. Ингибирование RSVTM был более избирательно на 17,20-лиазы деятельности,
чем гидроксилазы деятельности CYP17A1. Лечение клеток всех соединений, кроме
RSVTM, вызвал повышенный уровень эстрадиола, которые могли быть объяснены
продемонстрировали ингибирование эстрогена сульфат конъюгации, катализируемых
SULT1E1.
ВЫВОДЫ:Наши результаты на CYP17A1 угнетение и RSV RSV аналоги позволяют
предложить новый механизм для химиопрофилактики рака предстательной железы с
помощью ресвератрол и аналогов. Особенно RSVTM, который имеет
преимущественное торможением на 17,20-лиазы деятельности CYP17A1, может быть
перспективным кандидатом для химиопрофилактики рака предстательной железы.
J Cancer Res Clin Oncol. 2014 Mar 7. [Epub ahead of print]
Resveratrol plays dual roles in pancreatic cancer cells.
Yang L1, Yang L, Tian W, Li J, Liu J, Zhu M, Zhang Y, Yang Y, Liu F, Zhang Q, Liu Q, Shen Y, Qi Z.
 1Department of Histology and Embryology, Nankai University School of Medicine, 94
Weijin Road, Nankai District, Tianjin, 300071, China.
Although the potential anticancer effect of resveratrol (RSV) on pancreatic cancer has been
reported, its mechanism was not fully understood. The role of vascular endothelial growth
factor B (VEGF-B) in cancer remains controversial. Herein, we aimed to examine whether the
4
anticancer effect of RSV was related to the VEGF-B.
METHODS: The effect of RSV on pancreatic cancer cell line (capan-2 cells) was evaluated by
CCK-8 assay, Hoechst 33342 staining, and flow cytometry. The mRNA level of VEGF-B was
measured by real-time PCR. VEGF-B expression was knockdown by small interfering RNA
(siRNA).The protein levels of VEGF-B, glycogen synthase kinase-3 beta (GSK-3β), and Bax
were measured by Western blot.
RESULTS:
Resveratrol treatment inhibited tumor growth, induced apoptosis, and up-regulated Bax
expression in capan-2 cells. The mRNA and protein levels of VEGF-B were up-regulated after
RSV treatment. However, VEGF-B siRNA treatment increased the apoptotic rate, and
inhibited tumor activator GSK-3β, while Bax expression was not affected. The combination of
RSV and VEGF-B siRNA showed significantly higher apoptotic rate in comparison with RSV or
VEGF-B siRNA mono-treatment group.
CONCLUSIONS:
Resveratrol plays dual roles in pancreatic cancer: as a tumor suppressor via the upregulation of Bax; as a tumor activator via the up-regulation of VEGF-B; and the anticancer
effect of RSV is much stronger than the cancer promotion effect. The combination of RSV
with pharmacological inhibitor of VEGF-B might, therefore, be a promising modality for
clinical pancreatic cancer therapy.
Ресвератрол играет двойную роль в панкреатических раковых клеток.
Хотя потенциальный противоопухолевый эффект ресвератрола (РСВ) на рак
поджелудочной железы уже сообщалось, его механизм не понимали в полной мере.
Роль сосудистого эндотелиального фактора роста B (VEGF-B) в рак остается спорным. В
данном документе, мы, направленные на изучение того, как противоопухолевый
эффект РСВ было связано с VEGF-б.
МЕТОДЫ:Эффект РСВ на линии клеток рака поджелудочной железы (capan-2 ячейки)
была оценена CCK-8 анализа, Hoechst 33342 окрашивание, и проточной цитометрии.
МРНК уровень VEGF-B измерялась с помощью ПЦР в режиме реального времени. VEGFB выражение было нокдаун с помощью малых интерферирующих РНК (siRNA).В белка
уровня VEGF-B, гликогена синтазы киназы-3 beta (GSK-3β), и Bax были измерены с
помощью Вестерн-блоттинга.
РЕЗУЛЬТАТЫ:Ресвератрол лечения приостанавливают рост опухоли, индуцированного
апоптоза, и регламентируется Bax выражение в capan-2 клетках. МРНК и белка уровня
VEGF-B были регламентированы после лечения РСВ. Однако, VEGF-B siRNA терапию,
возросло апоптотической скорость и подавлял опухоли активатор GSK-3β, в то время
как Bax выражение не был затронут. Комбинация РСВ и VEGF-B siRNA показали
значительно более высокий апоптоза показатель по сравнению с РСВ или VEGF-B siRNA
моно-группы лечения.
ВЫВОДЫ:Ресвератрол играет двойную роль в рак поджелудочной железы: в качестве
опухолевого супрессора через up-регулирование Bax; как опухоль активатор через upрегуляции VEGF-B; и противоопухолевый эффект RSV гораздо сильнее, чем рак
рекламный эффект. Сочетание RSV с фармакологическими ингибитор VEGF-B могут,
следовательно, быть хорошие перспективы для клинической терапии рака
поджелудочной железы.
5
Endocr Relat Cancer. 2014 Feb 5. [Epub ahead of print]
Resveratrol and cancer: a focus on in vivo evidence.
Carter LG1, D'Orazio JA, Pearson KJ.
 1L Carter, Graduate Center for Nutritional Sciences, University of Kentucky, Lexington,
United States.
Resveratrol is a naturally occurring polyphenol that provides a number of anti-aging health
benefits including improved metabolism, cardioprotection, and cancer prevention. Much of
the work on resveratrol and cancer comes from in vitro studies looking at resveratrol actions
on cancer cells and pathways. There are, however, comparatively fewer studies that have
investigated resveratrol treatment and cancer outcomes in vivo, perhaps limited by its poor
bioavailability when taken orally. Although research in cell culture has shown promising and
positive effects of resveratrol, evidence from rodents and humans is inconsistent. This review
highlights the in vivo effects of resveratrol treatment on breast, colorectal, liver, pancreatic,
and prostate cancers. Resveratrol supplementation in animal models of cancer has shown
positive, neutral as well as negative outcomes depending on resveratrol route of
administration, dose, tumor model, species, and other factors. Within a specific cancer type,
there is variability between studies with respect to strain, age, and sex of animal used,
timing and method of resveratrol supplementation, and dose of resveratrol used to study
cancer endpoints. Together, the data suggest that many factors need to be considered before
resveratrol can be used for human cancer prevention or therapy.
Ресвератрол и рак: фокус на in vivo доказательств.
Ресвератрол является естественным полифенол, который предоставляет ряд антистарения преимущества для здоровья, в том числе, улучшается обмен веществ,
кардиопротекция и профилактики рака. Большая часть работы по ресвератрол и рак
приходит от исследования in vitro показали, глядя на ресвератрол действия раковых
клеток и путей. Есть, однако, сравнительно меньшее количество исследований,
которые исследовали ресвератрол лечения и исходов рака in vivo, возможно,
ограниченности своих бедных биодоступность при приеме внутрь. Хотя исследований
на клеточных культурах показали обнадеживающие и положительное воздействие
ресвератрола, доказательства от грызунов и человека противоречивы. Данный обзор
освещает in vivo воздействие ресвератрола лечения на груди, прямой кишки, печени,
поджелудочной железы, предстательной железы. Ресвератрол добавки в животных
моделях рака показал положительные, нейтральные и отрицательные результаты в
зависимости от того, ресвератрол, пути введения, дозы, опухоли модели, виды и
других факторов. В течение определенного типа рака, есть различия между
исследования в отношении штамма, возраста и пола животного используются, сроки и
порядок ресвератрол добавки, и дозы ресвератрола использованы для изучения рака
конечных точек. Вместе, эти данные свидетельствуют, что многие факторы должны
быть рассмотрены, прежде чем ресвератрол может быть использован для человека,
профилактику и терапию рака.
Oxid Med Cell Longev. 2013;2013:963217. doi: 10.1155/2013/963217. Epub 2013 Dec 29.
Resveratrol: why is it a promising therapy for chronic kidney disease patients?
Saldanha JF1, Leal Vde O2, Stenvinkel P3, Carraro-Eduardo JC4, Mafra D1.
 Niteroi, RJ, Brazil.
6
Resveratrol, a phenolic compound found in various plants, including grapes, berries, and
peanuts, shows promise for the treatment of cancer, aging, type 2 diabetes, and
cardiovascular diseases. Resveratrol can promote transcription factor nuclear factorerythroid 2-related factor 2 (Nrf2) activation, increase the expression level of SIRT-1, which is
a sirtuin family protein, and reduce mTOR pathway signaling. This compound has antiinflammatory properties in that it inhibits or antagonizes the nuclear factor-κB (NF-κB)
activity, which is a redox-sensitive transcription factor that coordinates the inflammatory
response. Inflammation and oxidative stress, which are common features in patients with
chronic kidney disease (CKD), are interrelated and associated with cardiovascular disease
and the progression of CKD itself. Because of the modulation of the mechanisms involved in
the inflammatory-oxidative stress cycle, resveratrol could play an important role in
controlling CKD-related metabolic derangements. Although resveratrol supplementation in
theory is a promising therapy in this patient group, there are no studies evaluating its effects.
Thus, the present review aims to describe the role of resveratrol in inflammation and
oxidative stress modulation and its possible benefits to patients with CKD.
Ресвератрол: почему это перспективный терапии для пациентов с хронической
болезнью почек?
Ресвератрол, фенольные соединения, найденные в различных растениях, в том числе
винограда, ягод, и арахис, показывает обещание для лечения рака, старения, диабета 2
типа и сердечно-сосудистых заболеваний. Ресвератрол может способствовать
транскрипционного фактора ядерного фактора-эритроидных 2-связанный с фактором 2
(регулируемый белком nrf2) активации, повышение уровня экспрессии SIRT-1, который
сиртуиновой семьи белка и снизить mTOR сигнализации. Это соединение обладает
противовоспалительными свойствами, в том, что он ингибирует или противодействует
ядерный фактор-κB (NF-κB) деятельность, которая осуществляется в редоксчувствительных фактора транскрипции, который координирует воспалительной
реакции. Воспаления и оксидативного стресса, которые имеют общие черты у
пациентов с хронической болезнью почек (ХБП), взаимосвязаны и связанные с
сердечно-сосудистыми заболеваниями и развитие ХБП себя. Поскольку модуляции
механизмов, участвующих в воспалительной-окислительный стресс цикла, ресвератрол
может играть важную роль в борьбе с ХБП, связанные с метаболическими
нарушениями. Хотя ресвератрол добавки в теории является перспективным терапии у
пациентов этой группы, нет никаких исследований, оценки ее последствий. Таким
образом, настоящий обзор ставит целью описать роль ресвератрол воспаления и
оксидативного стресса модуляции и его возможные выгоды для пациентов с ХБП.
3. Resveratrol
Resveratrol is a metabolite produced in more than 70 plant species in response to
environmental stress [6], such as mechanical injury, microbial infection, and UV irradiation.
Found in high concentrations in red grapes and their derivatives, resveratrol exists in nature
in two isomeric forms (Figure 2): trans-resveratrol and cis-resveratrol [30]. Two phenol rings
are linked by a styrene double bond to generate 3,5,4′-trihydroxystilbene, which was first
isolated in 1940 [31]. Although both isomers are biologically active, a majority of biological
functions of resveratrol are attributable to trans-resveratrol, which is the more stable form.
Initially, this compound attracted intense interest in 1992 when several cardioprotective
effects were postulated to be associated with red wine [32] which implied that this benefit
7
was an important factor in the French Paradox [33], that is, the observation that the French
population has a low incidence of cardiovascular disease, despite having high saturated fat
diet [34].
From that time, many biological effects have been assigned to resveratrol; the
cardioprotective effects from resveratrol are the most known [35]. Resveratrol seems to
improve vascular function by increasing nitric oxide synthesis and inhibiting its degradation
[36], in addition to being able to increase the expression of antioxidant enzymes such as
superoxide dismutase, catalase, and glutathione peroxidase [7]. Regarding the role of
resveratrol in Nrf2 activation, Ghanim et al. [9] evaluated in humans the effects of
supplementation with a combination of resveratrol and grape skin polyphenols after a meal
rich in carbohydrates and lipids. They observed an increase in Nrf2 and antioxidant enzyme
expression, such as glutathione S-transferase [9]. In 2011, Palsamy and Subramanian [8]
evaluated the renoprotective nature of resveratrol and observed that resveratrol
administered orally to diabetic rats was capable of normalizing Nrf2 renal expression and
related antioxidant factors, such as heme oxygenase-1 (HO-1) [8]. In this study, the
resveratrol treatment was associated with the normalization of renal function and various
inflammatory biomarkers, such as TNF and IL-6, in addition to being related to increased
antioxidant activity.
In a randomized clinical trial, Timmers et al. [37] observed that resveratrol
supplementation in obese subjects improved glucose tolerance and decreased hepatic
steatosis and plasma inflammatory biomarkers [37]. In diabetic patients, resveratrol
supplementation contributed to improving insulin sensibility, most likely by reducing
oxidative stress [38].
Resveratrol seems to play a role in oxidative stress modulation by reducing NF-κB
expression by sirtuins, which are proteins involved in the transcription, apoptosis, and
energetic cell regulation [39–43]. The discovery of a homologous sirtuin (SIRT) family of
proteins in the mammalian systems led to the realization that these molecules have
beneficial effects in metabolism- and aging-related diseases. Sirtuins, NAD+-dependent
deacetylases, are considered to be central modulators of longevity by playing an antioxidant
role in preventing cardiovascular diseases. Until recently, researchers have identified seven
homologous genes of the sirtuin family, SIRT-1 to SIRT-7; SIRT-1, with cellular nucleus
localization, is the most studied [44, 45]. SIRT-1 expression increases with caloric restriction,
during fasting or food deprivation, or when cells are exposed to oxidative stress conditions
and DNA damage [46, 47]; SIRT-1 expression seems to decrease under several inflammatory
conditions by unknown mechanisms [48]. In humans, Cohen et al. [46] observed that SIRT-1
activation improves the apoptosis resistance of renal embryonic cells [46]; in vitro studies
suggested that SIRT-1 has an important role in protecting renal medullar cells [44].
3. Ресвератрол
Ресвератрол-это метаболит производится на более чем 70 видов растений в ответ на
экологический стресс [6], таких как механические повреждения, микробной инфекции,
и УФ-облучения. Нашел в высоких концентрациях в красный виноград и их
производных, ресвератрол в природе существует в двух изомерных форм (Рис. 2):
trans-resveratrol и СНГ ресвератрол [30]. Два фенола кольца, связанного стирола
двойной связи для создания 3,5,4′-trihydroxystilbene, который впервые был выделен в
1940 году [31]. Хотя оба изомера, являются биологически активными, большинство
8
биологических функций ресвератрол относятся к транс-ресвератрол, который является
более стабильную форму. Изначально, это соединение привлекло повышенный
интерес в 1992 году, когда несколько рассматриваются результаты были постулируется,
чтобы быть связанным с красным вином [32], которые подразумевают, что это пособие
было важным фактором французский Парадокс " [33], то есть наблюдение, что
французское население имеет низкий уровень сердечно-сосудистых заболеваний,
несмотря на высокий насыщенных жиров [34].
С этого времени, многие биологические эффекты были присвоены ресвератрол;
кардиопротекторное эффекты от ресвератрол наиболее известны [35]. Ресвератрол,
кажется, улучшение сосудистой системы за счет увеличения синтеза оксида азота и,
подавляя его деградации [36], в дополнение к возможности увеличения выражение
антиоксидантных ферментов, таких как супероксиддисмутазы, каталазы и
глутатионпероксидазы [7]. Что касается роли ресвератрол в регулируемый белком nrf2
активации, Ганим et al. [9] оценивается в людях эффекты применения с сочетанием
ресвератрол и виноградной кожуры полифенолы после приема пищи, богатой
углеводами и липидов. Они наблюдали увеличение регулируемый белком nrf2 и
антиоксидантных ферментов выражения, такие, как глутатион-S-трансферазы [9]. В
2011 году, Palsamy и Субраманиан [8] оценивали renoprotective природы ресвератрола
и заметил, что ресвератрол вводят перорально диабетических крыс был способен
нормализации регулируемый белком nrf2 почечной выражения мнений и связанных с
антиоксидантной факторов, таких как гема при воздействии различных индукторов-1
(HO-1) [8]. В этом исследовании, ресвератрол лечение было связано с нормализацией
функции почек и различных воспалительных биомаркеров, таких как TNF и IL-6, в
дополнение к тому, связанных с повышенной антиоксидантной активностью.
В рандомизированном клиническом испытании, Timmers et al. [37] заметил, что
ресвератрол добавки с ожирением субъектов улучшает толерантность к глюкозе и
снижение стеатоз печени и плазме воспалительных биомаркеров [37]. У пациентов с
сахарным диабетом, ресвератрол добавки, способствовали повышению
чувствительности инсулина, скорее всего, за счет уменьшения окислительного стресса
[38].
Ресвератрол-видимому, играет роль окислительного стресса при модуляции
снижение NF-κB выражение сиртуинов, которые являются белки, участвующие в
транскрипции, апоптоз, и энергичный клеточной регуляции [39-43]. Открытие
гомологичных сиртуиновой (СИРТ) семейство белков млекопитающих систем привели к
осознанию того, что эти молекулы имеют благотворное влияние на обмен веществ и
возраст-зависимых заболеваний. Сиртуинов, NAD+-зависимые deacetylases, считается
Центральной модуляторов долголетия, играя антиоксидантная роль в профилактике
сердечно-сосудистых заболеваний. До недавнего времени исследователи определили
семь гомологичных генов сиртуиновой семьи, СЫРТ-1 SIRT-7; SIRT-1, с клеточным ядром
локализации является наиболее изученным [44, 45]. SIRT-1 выражение увеличивается с
ограничением калорий, во время поста, или лишение пищи, или когда клетки
подвергаются условиях окислительного стресса и повреждений ДНК [46, 47]; SIRT-1
выражение-видимому, уменьшается в несколько воспалительные заболевания
неизвестные механизмы [48]. У людей, Cohen et al. [46] отмечено, что SIRT-1 активации
повышает устойчивость к апоптозу почечной эмбриональных клеток [46]; in vitro
9
исследования показали, что SIRT-1 играет важную роль в защите почечной
костномозговое клеток [44].
In an elegant study, Chen et al. [49] demonstrated that, in rats, resveratrol treatment
ameliorated diabetic ketoacidosis and muscle protein degradation by the attenuation of
elevated urinary methyl-histidine and plasma branched-chain amino acid levels [49]. In this
study, the beneficial effects of resveratrol in diabetic rats were correlated with the activation
of hepatic AMP-activated protein kinase and SIRT-1 expression, increases in hepatic and
muscular mitochondrial biogenesis, and the inhibition of muscle NF-κB activities. The
authors concluded that resveratrol possesses multiple beneficial metabolic effects in insulindeficient diabetic rats, particularly including effects involved in improving energy metabolism
and reducing protein waste [49].
The mechanisms underlying the protective effects of resveratrol on various cardiovascular
and metabolic disorders have not been established; however, evidence suggests that the
inhibition of the mammalian target of rapamycin (mTOR) signaling pathway could play a role
[50, 51]. mTOR is a member of the PI 3-kinase-related protein kinase (PIKK) family that plays a
critical role in the regulation of cell homeostasis in response to various upstream stimuli,
such as growth factors, nutrients, and stress [52, 53].
Although several studies have suggested that activation of the SIRT-1 signaling pathway is
essential for resveratrol action, Liu et al. [51] demonstrated that resveratrol inhibits insulinand leucine-stimulated mTOR signaling in a SIRT-1-independent manner [51]. The mTOR
kinase nucleates two distinct protein complexes, termed mTORC1 and mTORC2. As
presented in Figure 3, mTORC1 is stimulated by stress, oxygen, amino acids, energy, and
growth factors that are acutely sensitive to rapamycin. mTORC1 promotes cell growth by
inducing and inhibiting anabolic and catabolic processes, respectively, and drives cell-cycle
progression and metabolism. mTORC2 is stimulated by growth factors and regulates cell
survival, metabolism, and the cytoskeleton [54].
Several findings have indicated that resveratrol can negatively regulate mTOR activity via
distinct mechanisms in response to different upstream stimulus [50]. Because mTOR activity
is related to inflammatory and oxidative stress processes, its downregulation could attenuate
these conditions.
В элегантном исследования, Chen et al. [49] было показано, что у крыс, ресвератрол
лечения мелиорированных диабетический кетоацидоз и мышечного белка деградации
на ослабление повышенными мочевыводящих метил-гистидина и плазмы
разветвленных аминокислот уровнях [49]. В этом исследовании благотворное
воздействие ресвератрола в диабетических крыс были связаны с активизацией
печеночной AMP-активированный протеин киназы и SIRT-1 выражении, увеличение
печени и мышечной биогенез митохондрий, и ингибирование мышцы NF-κB
деятельности. Авторы пришли к выводу, что ресвератрол обладает множественными
благотворное влияние на обмен веществ в инсулин-дефицитных диабетических крыс,
особенно эффектов, в том числе участвовать в улучшении обмена веществ и энергии,
снижая белковых отходов [49].
Механизмы, лежащие в основе защитное воздействие ресвератрола на различные
сердечно-сосудистые и метаболические нарушения и не были установлены, однако,
свидетельствуют о том, что угнетение млекопитающих target of rapamycin (mTOR)
10
сигнальный путь может играть роль [50, 51]. mTOR является членом ПИ-3-киназы,
связанных с протеинкиназы (PIKK) семьи, которая играет важную роль в регуляции
клеточного гомеостаза в ответ на различные вверх по течению раздражители, такие,
как факторы роста, питательных веществ, и стрессе [52, 53].
Хотя некоторые исследования показали, что активация SIRT-1 сигнальный путь
необходим для ресвератрол действий, Liu et al. [51] показали, что ресвератрол
подавляет инсулина - и лейцин-стимулированной mTOR сигнализации в SIRT-1независимым образом [51]. В киназы mTOR nucleates два различных белковых
комплексов, называемых mTORC1 и mTORC2. Как представлено на Рис. 3, mTORC1
стимулируется стресс, кислорода, аминокислоты, энергии и факторы роста, которые
являются деликатными, чтобы рапамицин. mTORC1 способствует росту клеток путем
возбуждения и торможения анаболические и катаболические процессы,
соответственно, и диски клеточного цикла, развития и обмена веществ. mTORC2
стимулируется ростом факторов и регулирует выживания клетки, обмен веществ, и
цитоскелета [54].
Несколько результаты показали, что ресвератрол может негативно регулировать
mTOR деятельности с помощью различных механизмов, в ответ на различные вверх по
течению стимул [50]. Потому что mTOR деятельность связана с воспалительными и
процессы окислительного стресса, его подавление может смягчить эти условия.
4. Resveratrol and CKD
Given that inflammation and oxidative stress are implicated in the pathogenesis of
cardiovascular disease in CKD and other complications, compounds capable of attenuating
these conditions, such as resveratrol, should attract particular interest in CKD treatment.
In mice, Liang et al. (2013) suggested that resveratrol treatment inhibits oxidative stress
and renal interstitial fibrosis [55]. Additionally, clinical studies based on polyphenolcontaining food supplementation showed improvements in antioxidant activity and lipid
profiles in hemodialysis patients [56, 57]. However, until recently, no study has been
developed to evaluate resveratrol effects in patients with CKD, although it is plausible that
resveratrol could provide several benefits to these patients by reducing inflammation and
oxidative stress through SIRT-1 action, mTOR pathway inactivation, and Nrf2 and NF-κB
factor modulation (Figure 4).
Although there are no reports of adverse effects related to the use of resveratrol in
humans, even at high doses, clinical trials must be developed to explore resveratrol effects in
CKD, considering its potential positive effects on systemic inflammation and oxidative stress
control. Undeniably, resveratrol supplementation could represent a promising therapy to
attenuate the progression of CKD, affect azotemia, and reduce morbidity and mortality by
preventing or minimizing the risk of cardiovascular disease in patients with CKD.
Ресвератрол и ХБП
Учитывая, что воспаления и оксидативного стресса участвуют в патогенезе сердечнососудистых заболеваний в ХБП и других осложнений, соединения, способные
ослабляющих эти условия, такие как ресвератрол, должно привлечь особый интерес
лечения ХБП.
У мышей, Лян et al. (2013 г.) предположил, что ресвератрол лечение препятствует
окислительным стрессом и почек, интерстициальный фиброз [55]. Кроме того,
клинические исследования, основанные на полифенол-содержащие пищевые добавки
11
показал улучшения в антиоксидантной активности и уровни липидов в плазме крови
больных, находящихся на гемодиализе [56, 57]. Однако, до недавнего времени, нет ни
одного исследования была разработана, чтобы оценить воздействие ресвератрола у
пациентов с ХБП, хотя вполне возможно, что ресвератрол может обеспечить ряд
преимуществ этих пациентов за счет снижения воспаления и оксидативного стресса
через SIRT-1 акция, mTOR инактивации, и, регулируемый белком nrf2 и NF-κB
коэффициент модуляции (Рис. 4).
Хотя нет сообщений о нежелательных эффектов, связанных с использованием
ресвератрол в человека, даже в высоких дозах, клинические испытания должны быть
разработаны, чтобы исследовать воздействие ресвератрола в ХБП, учитывая ее
потенциальное положительное воздействие на системного воспаления и
оксидативного стресса управления. Несомненно, ресвератрол добавки могут
представлять перспективные терапии в том, чтобы уменьшить прогрессирование ХСН,
влияют азотемия, и уменьшить заболеваемость и смертность, путем предотвращения
или сведения к минимуму риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ХБП.
PLoS One. 2014 Jan 22;9(1):e86987. doi: 10.1371/journal.pone.0086987. eCollection 2014.
Resveratrol inhibits cisplatin-induced epithelial-to-mesenchymal transition in ovarian
cancer cell lines.
Baribeau S, Chaudhry P, Parent S, Asselin É.
 Research Group in Molecular Oncology and Endocrinology, Department of Medical
Biology, Université du Québec à Trois-Rivières, Trois-Rivières, Québec, Canada.
Many patients diagnosed with ovarian cancer experience recurrence and metastasis, two
aspects that will often cause their demise. Epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) is a
key process involved in cancer progression. With increasing evidence linking Cisplatin and
EMT, we wanted to identify a compound able to counter EMT progression when cancer cells
are treated with Cisplatin.
METHODOLOGY/PRINCIPAL FINDINGS:
Cell death was evaluated by cytometry with Annexin V/PI staining in A2780 and A2780CP
cells. Ovarian cancer cell lines were treated with Cisplatin (24 h, 10 µM) and different
concentrations of Resveratrol to evaluate its effect on Cisplatin-induced EMT using Western
Blot and RT-PCR analysis. Morphological studies and wound healing assay to evaluate cell
motility were performed using 72 h Cisplatin treatment with A2780 and A2780CP cells.
Densitometry was done on Western Blot and PCR results, and statistical significance was
determined using One-Way ANOVA followed by Tukey post-hoc test. Our results show that
Cisplatin induced EMT-associated morphological changes in the A2780 ovarian cancer cell
line and to a lesser extent in its Cisplatin-resistant counterpart A2780CP. Resveratrol caused
cell death in A2780 and A2780CP cell lines in an apoptotic-independent manner. Resveratrol
inhibited Cisplatin-induced Snail expression by reducing the Erk pathway activation, reverted
morphological changes induced by Cisplatin and decreased cell migration.
CONCLUSIONS:
These results indicate that Resveratrol has interesting potential to prevent Cisplatininduced EMT in ovarian cancer cells. By increasing cell death, it also represents an inviting
approach as adjuvant therapy to be used with chemotherapy. Using Erk pathway inhibitors
could also prove helpful in ovarian cancer treatment to reduce the risk of metastasis.
12
Резвератрол подавляет цисплатин-индуцированной эпителиальныхмезенхимальные перехода в клеточных линий рака яичников.
Многие пациенты с диагнозом рак яичников опыт рецидива и метастазирования, два
аспекта, которые часто становится причиной их гибели. Эпителиальныемезенхимальные перехода (EMT), является ключевым, участвующих в процессе
прогрессирования рака. С увеличением доказательств, связывающих Цисплатин и EMT,
мы хотели для выявления соединений, способных противостоять ЕМТ прогрессии,
когда раковые клетки относятся с Цисплатином.
МЕТОДОЛОГИЯ/ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ:Гибель клеток оценивали по цитометрии с
Аннексина V/PI окрашивание в A2780 и A2780CP клеток. Рак яичников клеточных линий
относились с Цисплатином (24 ч, 10 мкм) для различных концентраций Ресвератрол
оценить ее эффект на Цисплатин-индуцированной ЕМТ с помощью Вестерн-Блот и РТПЦР-анализа. Морфологические исследования и ранозаживляющее анализа для
оценки подвижности клеток проводили с помощью 72 ч Цисплатин лечения с A2780 и
A2780CP клеток. Денситометрия было сделано на Вестерн-Блот и результатами ПЦР, и
статистическая значимость определялась при помощи однофакторного
дисперсионного анализа с последующим Тьюки пост специального теста. Наши
результаты показывают, что Цисплатин индуцированных ЕМТ-морфологические
изменения, связанные в A2780 линии клеток рака яичников и в меньшей степени в его
Цисплатин-упорный коллегой A2780CP. Ресвератрол причиной гибели клеток в A2780 и
A2780CP клеточных линий в апоптоза-независимым образом. Ресвератрол подавлял
Цисплатин-индуцированной Улитка выражения путем уменьшения Эрк пути активации,
вернулась морфологических изменений, вызванных Цисплатин и снижение миграции
клеток.
ВЫВОДЫ:Эти результаты указывают на то, что Ресвератрол имеет интересные
возможности, чтобы предотвратить Цисплатин-индуцированной ЕМТ в клетки рака
яичников. За счет увеличения клеточной смерти, она также представляет собой
приглашение подход в качестве адъювантной терапии, чтобы использоваться с
химиотерапией. С помощью Эрк пути ингибиторов может также оказаться полезным
при раке яичников лечение, чтобы уменьшить риск метастазирования.
Nutr Cancer. 2014;66(2):194-205. doi: 10.1080/01635581.2014.864420. Epub 2013 Dc 30.
Molecular approaches toward targeted cancer prevention with some food plants and
their products: inflammatory and other signal pathways.
Khuda-Bukhsh AR1, Das S, Saha SK.
 1a Cytogenetics and Molecular Biology Laboratory, Department of Zoology , University
of Kalyani , Kalyani , India.
In recent years, there has been growing interest in cancer prevention by food plants and
their products. Although several plant parts have potentials for chemoprevention and other
therapeutic use, their molecular mechanisms of action are not always well understood.
Extensive research has identified several molecular targets that can potentially be used for
the prevention and/or treatment of cancer. In this review, we accumulate evidences of
modulating abilities of some dietary plants and their products on several signaling pathways,
including the inflammatory and apoptotic ones, which may be targeted for cancer therapy.
We have mainly focused on several phytochemicals like resveratrol (red grapes and peanuts),
13
allicin (garlic), lycopene (tomato), indole-3-carbinol (cruciferous vegetables), vitamin C (citrus
fruits), [6]-gingerol (ginger), emodin (aloe), natural antioxidant mixture (spinach), beta
carotenoids (carrots), sulphoraphane (mustard), ellagic acid (pomegranate), myrecitin
(cranberry), carnosol (rosemary), vanillin (vanilla) and eugenol (cloves). They act through
one or more signaling pathways like nuclear factor kappa B, cyclooxygenase-2, signal
transducer and activator of transcription 3, Akt, mitogen activated protein
kinase/extracellular regulated kinase, Bcl-2, caspases, poly (ADP-ribose) polymerase, matrix
metalloproteinase 2/9, and cyclin D1. Critical knowledge on these compounds and their
signaling pathways may help in formulation of effective anticancer drugs.
Молекулярные подходы к целевой профилактики рака с некоторых пищевых
растений и их продуктов: воспалительные и других сигнальных путей.
В последние годы наблюдается растущий интерес профилактики рака пищевых
растений и их продуктов. Хотя несколько частей растения имеют потенциал для
химиопрофилактики и других терапевтическое использование, их молекулярных
механизмов действия не всегда хорошо понимают. Обширные исследования
позволили определить ряд молекулярных мишеней, которые потенциально могут быть
использованы для профилактики и/или лечения рака. В этом обзоре мы накапливаются
свидетельства модулирующих способности некоторых пищевых растений и их
продуктов на несколько сигнальных путей, в том числе воспалительного и
апоптотических те, которые могут быть использованы для лечения рака. Мы были в
основном сосредоточены на несколько фитохимические вещества, как ресвератрол
(красный виноград и арахис), аллицин (чеснок), ликопен (помидор), индол-3-карбинол
(крестоцветных овощей), витамин с (цитрусовые), [6]-гингеролов (ginger), эмодин
(алоэ), смесь натуральных антиоксидантов (шпинат), бета-каротиноидов (морковь),
sulphoraphane (горчицы), эллаговая кислота (гранат), myrecitin (клюква), carnosol
(розмарина), ванилин идентичный натуральному (ванилин) и эвгенол (гвоздика). Они
действуют через один или несколько сигнальных путей, как ядерный фактор каппа-в,
циклооксигеназы-2, сигнал преобразователя и активатора транскрипции 3, Akt,
митоген активированный протеин киназы/внеклеточные регулируются киназы, Bcl-2,
каспаз, поли (АДФ-рибоза) - полимеразы, матриксных металлопротеиназ 2/9, и циклин
D1. Критическое знание об этих соединений и их сигнальных путей, которые могут
помочь в разработке эффективных противоопухолевых препаратов.
Cell Cycle. 2014 Feb 1;13(3):371-82. doi: 10.4161/cc.27355. Epub 2013 Dec 4.
Resveratrol prevents rapamycin-induced upregulation of autophagy and selectively
induces apoptosis in TSC2-deficient cells.
Alayev A1, Sun Y2, Snyder RB1, Berger SM1, Yu JJ2, Holz MK3.
 1Department of Biology; Stern College for Women of Yeshiva University; New York,
 2Brigham and Women's Hospital and Harvard Medical School; Boston, MA USA.
 3Department of Biology; Stern College for Women of Yeshiva University; New York, NY
USA; Department of Molecular Pharmacology; Stern College for Women of Yeshiva
University; New York, NY USA; Albert Einstein Cancer Center; Albert Einstein College of
Medicine; Bronx, NY USA.
The mammalian/mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1) signaling pathway
14
is hyperactivated in a variety of cancers and disorders, including lymphangioleiomyomatosis
(LAM) and tuberous sclerosis complex (TSC), which are characterized by mutations in tumor
suppressors TSC1 or TSC2. The concern with the use of mTORC1 inhibitors, such as
rapamycin or its analogs (rapalogs), is that they cause upregulation of autophagy and
suppress the negative feedback loop to Akt, which promotes cell survival, causing the
therapy to be only partially effective, and relapse occurs upon cessation of treatment. In this
study, we investigate the use of rapamycin in combination with resveratrol, a naturally
occurring polyphenol, in TSC2-deficient cells. We tested whether such combination would
prevent rapamycin-induced upregulation of autophagy and shift the cell fate toward
apoptosis. We found that this combination treatment blocked rapamycin-induced
upregulation of autophagy and restored inhibition of Akt. Interestingly, the combination of
rapamycin and resveratrol selectively promoted apoptosis of TSC2-deficient cells. Thus, the
addition of resveratrol to rapamycin treatment may be a promising option for selective and
targeted therapy for diseases with TSC loss and mTORC1 hyperactivation.
Ресвератрол предотвращает рапамицин-индуцированное увеличение аутофагии и
выборочно индуцирует апоптоз в TSC2-дефицитные клетки.
У млекопитающих/механистической target of rapamycin комплекс 1 (mTORC1)
сигнальный путь-это hyperactivated в различных онкологических заболеваний и
расстройств, в том числе lymphangioleiomyomatosis (ЛАМ) и туберозный склероз
комплекс (ТСК), которые характеризуются мутаций в опухолевых супрессоров TSC1 или
TSC2. Концерн с использованием mTORC1 ингибиторы, такие как рапамицин или его
аналоги (rapalogs), заключается в том, что они вызывают увеличение аутофагии и
подавить петли отрицательной обратной связи, чтобы Akt, которая способствует
выживаемость клеток, вызывая терапии, чтобы быть эффективными только частично, и
возникает рецидив после прекращения лечения. В этом исследовании, мы можем
расследовать использование рапамицина в сочетании с ресвератрол, естественным
полифенол, в TSC2-дефицитные клетки. Мы тестировали ли такое сочетание бы
предотвратить рапамицин-индуцированное увеличение аутофагии и shift cell судьба к
апоптозу. Мы обнаружили, что эта комбинация лечения заблокирован рапамицининдуцированное увеличение аутофагии и восстановлены ингибирование Akt.
Интересно, что комбинация рапамицина и ресвератрол выборочно способствовало
апоптоз TSC2-дефицитные клетки. Таким образом, добавление ресвератрол рапамицин
лечение может быть перспективным вариантом для селективного и целенаправленной
терапии заболеваний с TSC потери и mTORC1 гиперактивации.
PLoS One. 2013 Nov 21;8(11):e70627. doi: 10.1371/journal.pone.0070627. eColion 2013.
Resveratrol inhibits the growth of gastric cancer by inducing G1 phase arrest and
senescence in a Sirt1-dependent manner.
Yang Q1, Wang B, Zang W, Wang X, Liu Z, Li W, Jia J.
 1Institute of Pathogen Biology, Shandong University School of Medicine, Jinan,
Shandong Province, China.
Resveratrol, a naturally occurring polyphenolic compound, has been reported to exert
anticancer activity by affecting diverse molecular targets. In this study, we examined the
effects and the underlying mechanisms of resveratrol on gastric cancer. We found that
resveratrol inhibited the proliferation of gastric cancer cells in a dose-dependent manner. At
15
the concentration of 25 and 50 µM, resveratrol inhibited the cell viability and diminished the
clonogenic potential of gastric cancer cells. Resveratrol treatment arrested gastric cancer
cells in the G1 phase and led to senescence instead of apoptosis. Regulators of the cell cycle
and senescence pathways, including cyclin D1, cyclin-dependent kinase (CDK4 and 6), p21
and p16, were dysregulated by resveratrol treatment. The inhibitory effects of resveratrol on
gastric cancer were also verified in vivo using a nude mice xenograft model. Resveratrol (40
mg/kg/d) exerted inhibitory activities on gastric cancer development and significantly
decreased the fractions of Ki67-positive cells in the tumor specimens from the nude mice.
After resveratrol treatment, the induction of senescence and the changes in the expression
of the regulators involved in the cell cycle and senescence pathways were similar to what we
observed in vitro. However, the depletion of Sirtuin (Sirt)1 reversed the above-described
effects of resveratrol both in vitro and in vivo. Our data suggest that resveratrol inhibits
gastric cancer in a Sirt1-dependent manner and provide detailed evidence for the possibility
of applying resveratrol in gastric cancer prevention and therapy.
Ресвератрол замедляет рост рака желудка, вызывая стадии G1 ареста и старения в
Sirt1-зависимый характер.
Ресвератрол, естественным полифенольные соединения, сообщили оказывать
противоопухолевой активности путем воздействия разнообразных молекулярных
мишеней. В этом исследовании мы рассмотрели влияние и механизмах, лежащих в
основе ресвератрола на рак желудка. Мы показали, что ресвератрол подавляет
пролиферацию клеток рака желудка в дозо-зависимый характер. При концентрации 25
и 50 мкм, ресвератрол подавляет жизнеспособность клеток и снижает клоногенным
потенциал клетки рака желудка. Ресвератрол лечения арестован клетки рака желудка в
фазе G1 и привело к старения вместо апоптоза. Регуляторы клеточного цикла и
старения путей, в том числе циклин D1, циклин-зависимых киназ (CDK4 и 6), p21 и p16,
были dysregulated по ресвератрол лечения. Тормозящее влияние ресвератрола на рак
желудка были также проверяется in vivo с помощью голых мышей ксенотрансплантат
модели. Ресвератрол (40 мг/кг/сут.) оказали тормозящее деятельности на рак желудка
развития и значительное уменьшение доли Ki67-позитивных клеток в опухоли,
образцы ню мышей. После ресвератрол лечения, индукция старения и изменения в
экспрессии регуляторных органов, участвующие в клеточном цикле и старения пути
были аналогичны тем, что мы наблюдали в пробирке. Однако, истощение Сиртуиновой
(Сирт)1 отменил описанные выше эффекты ресвератрола, как in vitro, так и in vivo.
Наши данные позволяют предположить, что ресвератрол подавляет рак желудка в
Sirt1-зависимым способом и предоставить подробные доказательства возможность
применения ресвератрол в профилактике рака желудка и терапии.
Apoptosis. 2014 Mar;19(3):527-41. doi: 10.1007/s10495-013-0945-0.
Resveratrol induced ER expansion and ER caspase-mediated apoptosis in human
nasopharyngeal carcinoma cells.
Chow SE1, Kao CH, Liu YT, Cheng ML, Yang YW, Huang YK, Hsu CC, Wang JS.
 1Department of Nature Science Center for General Studies, Chang Gung University,
Taoyuan, Taiwan, chowse@mail.cgu.edu.tw.
Autophagy and endoplasmic reticulum (ER) stress response is important for cancer cells to
maintain malignancy and resistance to therapy. trans-Resveratrol (RSV), a non-flavonoid
16
agent, has been shown to induce apoptosis in human nasopharyngeal carcinoma (NPC) cells.
In this study, the involvements of tumor-specific ER stress and autophagy in the RSVmediated apoptosis were investigated. In addition to traditional autophagosomes, the
images of transmission electron microscopy (TEM) indicated that RSV markedly induced
larger, crescent-shaped vacuoles with single-layered membranes whose the expanded
cisternae contains multi-lamellar membrane structures. Prolonged exposure to RSV induced
a massive accumulation of ER expansion. Using an EGFP-LC3B transfection and confocal laser
microscopy approach, we found RSV-induced EGFP-LC3 puncta co-localized with ER-tracker
red dye, implicating the involvement of LC3II in ER expansion. The proapoptotic effect of RSV
was enhanced after suppression of autophagy by ATG7 siRNA or blocking the autophagic flux
by bafilomycin A1, but that was not changed after targeted silence of IRE1 or CHOP by
siRNA. Using caspase inhibitors, we demonstrated the upregulation of caspase-12 (casp12)
and the activation of casp4 were associated with the proapoptotic induction of RSV through
the caspase-9/caspase-3 pathway. Intriguingly, siRNA knockdown of casp12, but not caspase4, decreased the susceptibility of the NPC cells to RSV-mediated apoptosis. Further, we
showed that RSV dose-dependently increased the ceramide accumulation as assessed by LCMS/MS system. Using serine palmitoyltransferase (SPT, a key enzyme of de novo ceramide
biosynthesis) inhibitors (L-cycloserine and myriocin), we found the increased ceramide
accumulation was strongly correlated with the proapoptotic potential of RSV. This study
revealed the ER expansion and upregulation of ER casp12 together may indicate profound
biological effects of RSV and contributed to NPC cell death. Targeting the different status of
ER stress may provide a possible strategy for cancer treatments.
Ресвератрол индуцирует ER расширения и ER каспазы-опосредованный апоптоз в
человеческих клетках карциномы носоглотки.
Аутофагии и эндоплазматического ретикулума (ER) реакция на стресс является важным
для раковых клеток, чтобы поддерживать злокачественности и резистентность к
терапии. транс-Ресвератрол (RSV), Курение на всей территории флавоноид агента, было
показано, что индуцировать апоптоз человека карциномы носоглотки (NPC) клеток. В
этом исследовании, вовлечение опухоль-специфичные ER стресс и аутофагии в RSVопосредованный апоптоз, были исследованы. В дополнение к традиционным
autophagosomes, образы просвечивающей электронной микроскопии (ПЭМ) указали,
что RSV заметно индуцированных большие, в форме Полумесяца, вакуолей с
однослойных оболочек, чьи расширенной cisternae содержит multi-пластинчатые
мембранных структур. Длительное воздействие RSV вызвало массовое накопление ER
расширения. С помощью EGFP-LC3B трансфекции и конфокальной лазерной
микроскопии подход, мы обнаружили, РСВ-индуцированной EGFP-LC3 puncta coлокализованные с ER-трекер красный краситель, подразумевающей участие LC3II в ER
расширения. В проапоптотических эффект RSV был увеличен после подавления
аутофагии по ATG7 siRNA или блокируя autophagic потока bafilomycin А1, однако, что не
был изменен после целевых молчание IRE1 или ИЗМЕЛЬЧИТЬ с помощью siRNA. С
помощью ингибиторы каспаз, мы продемонстрировали увеличение каспазы-12
(casp12) и активация casp4 были связаны с проапоптотических индукции РСВ через
каспазы-9/каспазы-3 пути. Интригующе, siRNA сногсшибательность casp12, но не
каспазы-4, снижение восприимчивости NPC клетки RSV-опосредованный апоптоз.
Далее, мы показали, что RSV доза не зависимо увеличил керамиды накопления оценка
17
LC-MS/MS системы. С помощью серина palmitoyltransferase (ППП, ключевой фермент de
novo керамиды биосинтез) ингибиторы (Д-циклосерин и myriocin), мы обнаружили
повышенный керамиды накопления коррелировал с проапоптотических потенциал
RSV. Это исследование выявило ER расширение и увеличение ER casp12 вместе может
означать, глубокие биологические эффекты РСВ и способствовали NPC клеточной
смерти. Ориентированные на различные состояния ER стресс может стать возможным
стратегии для лечения рака.
World J Gastroenterol. 2013 Nov 14;19(42):7374-88. doi: 10.3748/wjg.v19.i42.7374.
1,3-Bis(2-chloroethyl)-1-nitrosourea enhances the inhibitory effect of Resveratrol on 5fluorouracil sensitive/resistant colon cancer cells.
Das D1, Preet R, Mohapatra P, Satapathy SR, Kundu CN.
 1Dipon Das, Ranjan Preet, Purusottam Mohapatra, Shakti Ranjan Satapathy, Chanakya
Nath Kundu, Cancer Biology Division, KIIT School of Biotechnology, KIIT University,
Bhubaneswar, Odisha 751024, India.
To study the mechanism of 5-fluorouracil (5-FU) resistance in colon cancer cells and to
develop strategies for overcoming such resistance by combination treatment.
METHODS:
We established and characterized a 5-FU resistance (5-FU-R) cell line derived from
continuous exposure (25 μmol/L) to 5-FU for 20 wk in 5-FU sensitive HCT-116 cells. The
proliferation and expression of different representative apoptosis and anti-apoptosis markers
in 5-FU sensitive and 5-FU resistance cells were measured by the MTT assay and by Western
blotting, respectively, after treatment with Resveratrol (Res) and/or 1,3-Bis(2-chloroethyl)-1nitrosourea (BCNU). Apoptosis and cell cycle arrest was measured by 4',6'-diamidino-2phenylindole hydrochloride staining and fluorescence-activated cell sorting analysis,
respectively. The extent of DNA damage was measured by the Comet assay. We measured
the visible changes in the DNA damage/repair cascade by Western blotting.
RESULTS:
The widely used chemotherapeutic agents BCNU and Res decreased the growth of 5-FU
sensitive HCT-116 cells in a dose dependent manner. Combined application of BCNU and Res
caused more apoptosis in 5-FU sensitive cells in comparison to individual treatment. In
addition, the combined application of BCNU and Res caused a significant decrease of major
DNA base excision repair components in 5-FU sensitive cells. We established a 5-FU
resistance cell line (5-FU-R) from 5-FU-sensitive HCT-116 (mismatch repair deficient) cells
that was not resistant to other chemotherapeutic agents (e.g., BCNU, Res) except 5-FU. The
5-FU resistance of 5-FU-R cells was assessed by exposure to increasing concentrations of 5FU followed by the MTT assay. There was no significant cell death noted in 5-FU-R cells in
comparison to 5-FU sensitive cells after 5-FU treatment. This resistant cell line overexpressed
anti-apoptotic [e.g., AKT, nuclear factor κB, FLICE-like inhibitory protein), DNA repair (e.g.,
DNA polymerase beta (POL-β), DNA polymerase eta (POLH), protein Flap endonuclease 1
(FEN1), DNA damage-binding protein 2 (DDB2)] and 5-FU-resistance proteins (thymidylate
synthase) but under expressed pro-apoptotic proteins (e.g., DAB2, CK1) in comparison to the
parental cells. Increased genotoxicity and apoptosis were observed in resistant cells after
combined application of BCNU and Res in comparison to untreated or parental cells. BCNU
increased the sensitivity to Res of 5-FU resistant cells compared with parental cells. Fifty
18
percent cell death were noted in parental cells when 18 μmol/L of Res was associated with
fixed concentration (20 μmol/L) of BCNU, but a much lower concentration of Res (8 μmol/L)
was needed to achieve the same effect in 5-FU resistant cells. Interestingly, increased levels
of adenomatous polyposis coli and decreased levels POL-β, POLH, FEN1 and DDB2 were
noted after the same combined treatment in resistant cells.
CONCLUSION:
BCNU combined with Res exerts a synergistic effect that may prove useful for the
treatment of colon cancer and to overcome drug resistance.
1,3-Бис(2-хлорэтил)-1-nitrosourea усиливает ингибирующее влияние Ресвератрола
на 5-фторурацил чувствительных/резистентных клеток рака толстой кишки.
Исследование механизма 5-фторурацил (5-ФУ) сопротивление клеток рака толстой
кишки и для разработки стратегий, направленных на преодоление такого
сопротивления при комбинированной терапии.
МЕТОДЫ:Мы установили и характеризовал 5-ФУ сопротивление (5-ФУ-R) клеточных
линий, полученных от непрерывного воздействия (25 мкмоль/Л) и 5-ФУ в течение 20
wk в 5-ФУ чувствительных HCT-116 клеток. Распространение и выражения различных
представитель апоптоза и анти-маркеров апоптоза в 5-ФУ чувствительной и 5-ФУ
резистентность клеток были измерены с помощью МТТ-теста и с помощью Вестернблоттинга, соответственно, после лечения с Ресвератрол (Res) и/или 1,3-Бис(2хлорэтил)-1-nitrosourea (BCNU). Апоптоза и клеточного цикла измеряли 4',6'-diamidino2-phenylindole гидрохлорид окрашивание и флуоресценции-активированный келье
анализ, соответственно. Степень повреждения ДНК, была измерена с помощью метода
ДНК-Комет. Мы измерили видимых изменений в повреждений ДНК/ремонт каскада с
помощью Вестерн-блоттинга.
РЕЗУЛЬТАТЫ:Широко используется химиотерапевтических агентов BCNU и Res снизился
рост 5-ФУ чувствительных HCT-116 клеток в зависимости от дозы образом.
Комбинированное применение BCNU и Res вызвало больше апоптоза в 5-ФУ
чувствительных клеток в сравнении с индивидуального лечения. Кроме того,
совместное использование BCNU и Res обусловило значительное снижение основных
эксцизионной репарации ДНК компонентов в 5-ФУ чувствительных клеток. Мы создали
5-ФУ сопротивление клеточной линии (5-ФУ-R) с 5-FU-чувствительных HCT-116
(несоответствие ремонт дефицитных) ячейками, который не был устойчивые к другим
химиотерапевтическим агентам (напр., BCNU, Res), за исключением 5-ФУ. 5-ФУ
сопротивление 5-ФУ-R клеток оценивали воздействие повышения концентрации 5-ФУ
следуют МТТ-теста. Не было никаких существенных клеточной смерти отмечено в 5-ФУR клеток в сравнении с 5-FU чувствительных клеток после 5-ФУ лечения. Этот упорный
клеточной линии overexpressed антиапоптозных [напр., AKT, ядерный фактор κB, FLICE,
как ингибирующих белковый), репарации ДНК (напр., ДНК-полимеразы бета (POLбета), ДНК-полимеразы, eta (POLH), белка Лоскут эндонуклеазы 1 (FEN1), повреждения
ДНК-связывающий белок, 2 (DDB2)] и 5-ФУ-сопротивление белков (тимидилатсинтазы), но под выразил pro-белков апоптоза (напр., DAB2, CK1) по сравнению с
родительской клетки. Увеличение генотоксичность и апоптоза наблюдались в
резистентных клеток после комбинированного применения BCNU и Res по сравнению с
простым или родительских клеток. BCNU повышенная чувствительность к Res 5-ФУ
резистентных клеток по сравнению с родительской клетки. Пятьдесят процентов
19
клеточной смерти были отмечены в родительских клеток, когда 18 мкмоль/Л Res был
связан с фиксированной концентрации (20 мкмоль/Л) BCNU, но гораздо более низкой
концентрации Res (8 мкмоль/Л), были необходимы для достижения того же эффекта в
5-ФУ резистентных клеток. Интересно, что повышенные уровни аденоматозный
полипоз coli и снижение уровня POL-бета, POLH, FEN1 и DDB2 были отмечены же после
комбинированного лечения резистентных клеток.
ВЫВОД:BCNU в сочетании с Res оказывает синергетический эффект, который может
оказаться полезным для лечения рака толстой кишки и преодоления лекарственной
резистентности.
DISCUSSION
5-FU is widely used for the treatment of many types of cancers, including colorectal,
breast, and cancers of the aerodigestive tract. Notably, 5-FU is routinely employed in the
management of colorectal cancer via one of the two FDA-approved first line combinatorial
chemotherapy regimes, which involve intravenous administration of the fluorinated base
analog[10,11]. One problem with 5-FU treatment is that more than 50% of tumors
demonstrate resistance to5-FU in the clinical setting. Thus, novel treatments are needed to
treat these resistant tumors. Novel biological agents, such as the monoclonal antibodies
Cetuximab (an epidermal growth factor receptor inhibitor) and Bevacizumab (a vascular
endothelial growth factor inhibitor), have recently been shown to provide additional clinical
benefit for patients with metastatic colorectal cancer. However, these agents have
demonstrated marginal results when treating resistant tumors[51,52].
During the past few decades, investigators have attempted to elucidate the mechanism
underlying 5-FU resistance[10-12]. Some investigators developed 5-FU resistant cell lines and
studied their sensitivity to multiple chemotherapeutic agents by activation and inhibition of
several signaling pathways[53,54]. Unfortunately, none of these agents showed promising
results.
In the present report, we developed a new strategy for overcoming 5-FU resistance by
establishing 5-FU-R cell lines and studying their sensitivity to a combination treatment with
BCNU and Res. BCNU and Res display anti-cancer properties by inducing DNA damage,
arresting cell cycle progression, inhibiting anti-apoptotic makers and autophagy[13,28]. We
have shown recently that moderately low concentration of 5-FU (0.5 μmol/L) increased
chemoprevention potential of Res in colon cancer cells[7]. However, in that report we could
not eliminate the probability of 5-FU resistance because of presence of 5-FU. Thus, that
cocktail will not be appropriate for the treatment of 5-FU resistance patients. In the present
study, we treated the cells with BCNU and Res to increase the sensitivity of 5-FU resistant cell
lines. Initially, we checked whether BCNU and Res combination increase the sensitivity of 5FU sensitive HCT-116 cells. LC50 was observed at 60 μmol/L BCNU and 35 μmol/L Res;
however, the same amount of cell death was observed when 18 μmol/L Res was combined
with 20 μmol/L BCNU. Reduction of both BCNU and Res concentration for fifty percent cell
death revealed that BCNU and Res killed HCT-116 colon cancer cells synergistically (Figure
(Figure1B).1B). The isobologram data (Figure (Figure6F)6F) also support the synergistic action of
BCNU and Res to kill colon cancer cells.
Cell death associated with the synergistic effects of treating cells with a combination of
BCNU and Res was further confirmed by multiple parameters, such as DAPI nuclear staining,
20
comet assay, FACS analysis and measuring the expression patterns of several DNA
damage/repair, cell cycle regulatory and apoptosis related protein biomarkers. Increased
numbers of apoptotic nuclei after DAPI stain, average comet formation and comet length,
percentage of sub G1 population were observed after combined treatment (BCNU + Res) in
HCT-116 cells. An increased ratio of BAX/BCL-XL, cleaved product of PARP, tumor suppressor
PTEN, cell cycle regulatory protein p21, and CASPASE-3 were also noted in BCNU and Res
combination. Thus, the data suggests that the BCNU and Res combination represents a
potential treatment option for 5-FU resistant colon cancer.
We have developed a 5-FU resistant cell line from 5-FU sensitive HCT-116 cells by
continuous treatment with 5-FU. These cells were resistant to 5-FU, but sensitive to other
chemotherapeutic agents, such as Res. The cell death effects of the BCNU and Res
combination in the resistant cell lines were measured. MTT cell survival, DAPI nuclear
staining and comet assays showed that the BCNU + Res combination was highly effective to
sensitize the 5-FU-R cells in comparison to individual compounds. They caused cell death
synergistically. The FACS analysis showed approximately 70% cell death when 20 μmol/L
BCNU combined with 8 μmol/L Res (Figure (Figure6C).6C). By contrast, approximately 60% cell
death was observed when 20 μmol/L of BCNU combined with 30 μmol/L Res in HCT-116
sensitive cells. Increased percentages (70% vs 60%) of apoptosis even at lower concentration
of Res (8 μmol/L vs 30 μmol/L) indicated that Res was more effective to sensitize the 5-FU-R
than HCT-116 cells when combined with BCNU. The expression of PARP cleaved product and
BAX/BCL-XL ratio increased with the combined treatment (BCNU + Res) in 5-FU-R cells
compared with Res and BCNU alone (Figure (Figure6D).6D). Isobologram analysis also
indicated that BCNU and Res also killed the 5-FU-R cells synergistically.
To study the mechanism of action of the BCNU and Res combination, we have first
analyzed whether the DNA damage/repair pathway was involved. Comet assays showed that
the average comet length and comet formation increased in both 5-FU sensitive and
resistant cell lines after treatment with the BCNU + Res combination. Interestingly, a much
lower concentration of Res (8 μmol/L) was needed to cause the same comet length in 5-FU-R
cells compared with 5-FU sensitive cells (Res 30 μmol/L) (Figure (Figure2B2B vs Figure
Figure6B).6B). This observation suggests that Res was more effective in causing DNA damage
in 5-FU-R cells than in 5-FU sensitive cells when associated with the same amount of BCNU.
This data prompted us to check the level of DNA damage/repair related proteins after
treatment with BCNU + Res in 5-FU-R cells. Interestingly, the major DNA repair proteins, such
as FEN1, POLH, DDB2 and POL-β decreased in case of combination treatment while the level
of APC increased in comparison to the individual drug as well as untreated cells (Figure
(Figure6E6E).
Multiple pieces of evidence indicate that the repair of apurinic/apyrimidinic (AP)-sites in
DNA occurs through two sub-pathways of BER, which differ on the basis of repair gap size
and the enzymes involved in these repair pathways[55]. These sub-pathways are designated
as ‘‘single-nucleotide BER’’ or ‘’short patch (SP)-BER’’ and “multinucleotide BER’’ or ‘’long
patch (LP)-BER’’. In both pathways, repair is started by removal of a damaged base by a DNA
glycosylase leaving an abasic (AP-site) DNA. The resulting AP sites are subsequently acted
upon by an APE to generate a 3’ hydroxyl group and a 5’-deoxyribosephosphate (dRP)
terminus. In SP-BER, Pol-β extends the 3’ terminus by a single nucleotide and removes the
dRP moiety with its dRP lyase activity. Finally, the nick is sealed by DNA ligases[56]. However,
21
the oxidized or reduced AP sites become resistant to β-elimination and cannot be excised by
the dRP lyase activity of Pol-β. Then the modified AP-site is repaired via the LP-BER pathway,
in which Pol-β, d or epsilon incorporates 2-15 nucleotides, displacing the strand containing
the modified AP-site. Then, the DNA flap structure is cleaved by FEN1, and the nick is sealed
by a DNA ligase[57,58]. APC expression is induced in cancer cell lines upon exposure to DNAdamaging agents[39,40,59,60], suggesting an interaction between APC and the DNA repair
machinery. We have already shown that APC physically interacts with Pol-β, FEN1 and blocks
BER by blocking strand-displacement synthesis and then DNA repair[39-42]. Increased levels
of APC and decreased levels of Pol-β and FEN1 after combined treatment with BCNU + Res
revealed that this cocktail kills cancer cells by inhibiting the BER pathway. Thus, the above
result indicates that BCNU + Res in combination caused cell death through reduction of BER
repair pathway. The possible cause of this effect might be activation of APC by the
combination but not the individual treatments.
A new and emerging concept is to sensitize cancer cells to DNA-damaging agents by
inhibiting various proteins in DNA repair pathways. Molecular docking or NMR studies
identified small molecular weight inhibitors (SMIs) that target the BER pathway by inhibiting
APE1 and Pol-β activities[61]. Although a number of Pol-β inhibitors have been reported in
recent years[61,62], more potent and selective inhibitors are still needed. Since abasic DNA
damage (which may also be caused by BCNU) can also be repaired by LP-BER, there is a need
for agents that can block the LP-BER pathway as well, in which 5’-flap endonuclease 1 (FEN1)
plays a major role[63]. FEN1 recognizes and removes the 5’-flap structure generated by Pol-β
during the strand-displacement synthesis. The removal of this flap is essential for the joining
of the newly synthesized DNA strand with the parent strand by DNA ligase to complete the
repair. Interestingly, the FEN1 level decreased after BCNU and Res combination in both cell
lines, indicating that the BCNU + Res combination inhibited the removal of flap from the
newly synthesized step in LP-BER. BCNU + Res might cause more DNA damage that could not
be repaired by the cells because of a lack of sufficient FEN1. This would result in mutations
accumulating within the cells, eventually leading to apoptosis instead of survival. However,
more study will be needed to understand the molecular mechanism involving the BER
pathway triggered by the BCNU + Res combination.
In conclusion, this study showed that a combination of BCNU and Res could be useful to
overcome 5-FU resistance in colon cancer patients. BCNU and Res caused apoptosis in both
the HCT-116 cells and 5-FU-R cells by inhibiting the base excision repair, especially via the
FEN1 protein of the LP-BER pathway. These findings represent a novel concept for
overcoming 5-FU resistance in colon cancer patients.
ОБСУЖДЕНИЕ
5-ФУ широко используется для лечения различных видов рака, включая
колоректальный рак, рак груди и рак aerodigestive тракта. В частности, 5-ФУ регулярно
занятых в управлении колоректального рака через один из двух одобрен FDA в первой
строке комбинаторных химиотерапии, которые связаны внутривенного введения на
фторированной основе аналоговых[10,11]. Одна из проблем, с 5-FU лечения
заключается в том, что более 50% опухолей демонстрировать сопротивление 5-ФУ в
клинических условиях. Таким образом, новые процедуры, необходимые для лечения
этих резистентных опухолей. Новые биологические агенты, такие как моноклональные
22
антитела Цетуксимаб (эпидермальный фактор роста ингибитора рецепторов) и
Бевацизумаб (фактора роста сосудистого эндотелия, ингибитор), недавно было
показано, чтобы обеспечить дополнительный положительный клинический эффект у
больных с метастатическим колоректальным раком. Однако, эти агенты показали
маргинальные результаты при лечении резистентных опухолей[51,52].
В течение последних нескольких десятилетий, исследователи попытались выяснить
механизм, лежащий в основе 5-ФУ сопротивление[10-12]. Некоторые исследователи
разработали 5-ФУ устойчивы клеточных линий, и изучал их чувствительность к
нескольким химиотерапевтических агентов по активации и торможения несколько
сигнальных путей[53,54]. К сожалению, ни один из этих агентов показали
многообещающие результаты.
В настоящем докладе, мы разработали новую стратегию для преодоления 5-ФУ
сопротивление, установив 5-ФУ-R изучение клеточных линий и их чувствительность к
комбинированной терапии с BCNU и рез. BCNU и Res дисплей анти-раковые свойства,
вызывая повреждение ДНК, арестовав ход цикла клетки, препятствуя антиапоптозных
производители и аутофагии[13,28]. Недавно мы показали, что умеренно низкая
концентрация 5-ФУ (0.5 мкмоль/Л) вырос химиопрофилактики потенциала ВИЭ в
клетки рака кишечника[7]. Однако, в этом докладе мы не могли исключить вероятность
5-ФУ сопротивление из-за присутствия в 5-ФУ. Таким образом, что коктейль не подходят
для лечения 5-ФУ сопротивление пациентов. В данном исследовании мы
рассматривали клетки с BCNU и Res повышают чувствительность 5-ФУ устойчивы
клеточных линий. Изначально, мы проверили ли BCNU и Res комбинации повышают
чувствительность 5-ФУ чувствительных HCT-116 клеток. LC50 наблюдалось в 60
мкмоль/Л BCNU и 35 мкмоль/Л Res; однако же сумму гибели клеток наблюдалось,
когда 18 мкмоль/Л Res сочеталось с 20 мкмоль/Л BCNU. Снижение как BCNU и Res
концентрации на пятьдесят процентов гибели клеток показало, что BCNU и Res убил
HCT-116 клеток рака толстой кишки синергетически (Рисунок (Figure1B).1B). В
isobologram данных (Рисунок (Figure6F)6F), тоже поддерживают синергическое
действие BCNU и Res убить клеток рака толстой кишки.
Гибель клеток, связанные с синергетический эффект лечения клеток с сочетанием
BCNU и Res подтверждается еще несколько параметров, таких как DAPI ядерное
окрашивание, комет, FACS анализа и измерения выражение структуры из нескольких
повреждения ДНК/ремонт, клеточный цикл, регулирующих апоптоз, связанных с
белковых биомаркеров. Увеличение количества апоптотических ядра, после DAPI
пятно, средняя комет и комета длина, процент sub G1 населения наблюдались после
комбинированного лечения (BCNU + ВИЭ) в HCT-116 клеток. Увеличенный коэффициент
BAX/BCL-XL, сколотыми продукта PARP, - супрессор опухолевого роста, PTEN, клеточный
цикл регуляторного белка p21, и КАСПАЗЫ-3 были также отмечены в BCNU и Res
комбинации. Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о том, что BCNU и
Res комбинации представляют собой один из возможных вариантов лечения 5-ФУ
устойчивы рака толстой кишки.
Мы разработали 5-ФУ резистентных клеток линии из 5-ФУ чувствительных HCT-116
клеток непрерывное лечение с 5-ФУ. Эти клетки были устойчивы к 5-ФУ, но это зависит
от других химиотерапевтических агентов, таких, как исследование клеточной смерти
последствия BCNU и Res сочетание в устойчивых клеточных линий были измерены.
23
МТТ выживаемость клеток, DAPI ядерное окрашивание и комета анализы показали, что
BCNU + Res комбинация была очень эффективной для повышения осведомленности 5ФУ-R клеток в сравнении с индивидуальных соединений. Они вызвали гибель клеток
синергично. В FACS анализ показал, что около 70% клеточной гибели при 20 мкмоль/Л
BCNU в сочетании с 8 мкмоль/Л Res (Рисунок (Figure6C).6C). Напротив, около 60%
гибель клеток наблюдалось при 20 мкмоль/Л BCNU в сочетании с 30 мкмоль/Л ВИЭ в
HCT-116 чувствительных клеток. Увеличился процент (70% против 60%) апоптоза даже
при более низкой концентрации Res (8 мкмоль/Л против 30 мкмоль/Л) указали, что Res
была более эффективной, чтобы привлечь 5-ФУ-R, чем HCT-116 клеток в сочетании с
BCNU. Выражение PARP расщепляется продукта и BAX/BCL-XL коэффициент вырос с
комбинированное лечение (BCNU + ВИЭ) в 5-ФУ-R-клеток по сравнению с ВИЭ и BCNU в
одиночку (Рисунок (Figure6D).6D). Isobologram анализа также показали, что BCNU и Res
также убил 5-ФУ-R клеток синергично.
Исследование механизма действия BCNU и Res комбинации, мы в первую очередь
анализируются ли повреждения ДНК/ремонт путь был вовлечен. Комета анализы
показали, что в среднем комета длина и комет увеличилось в 5-ФУ чувствительные и
резистентные клетки линии после лечения с BCNU + Res комбинации. Интересно,
гораздо более низкой концентрации Res (8 мкмоль/Л) нужен был для того, чтобы
вызвать те же кометы длиной в 5-ФУ-R-клеток по сравнению с 5-FU чувствительных
клеток (Res 30 мкмоль/Л) (Рис. (Figure2B2B vs Рис. Figure6B).6B). Это наблюдение
предполагает, что Res оказался более эффективным в нанесении повреждений ДНК в 5ФУ-R клеток, чем в 5-ФУ чувствительных клеток, связанная с тем же количеством BCNU.
Эти данные побудили нас проверьте уровень повреждений ДНК/ремонт родственных
белков после лечения с BCNU + ВИЭ в 5-ФУ-R клеток. Интересно, что основные
репарации ДНК, белков, таких как FEN1, POLH, DDB2 и POL-бета снизилась в случае
комбинированной терапии, в то время как уровень APC увеличился по сравнению с
отдельных лиц, а также необработанные клетки (Рис. (Figure6E6E).
Несколько улики указывают на то, что ремонт apurinic/apyrimidinic (AP)-сайты в ДНК
происходит через два суб-пути BER, которые различаются между собой на основе
ремонт размер зазора и ферментов, участвующих в ремонте этих путей[55]. Эти субпути обозначены как ‘однонуклеотидные БЕР’ или ‘короткий патч (SP)-БЕР’ и
“multinucleotide БЕР’ или ‘long патч (LP)-БЕР’. В обоих путей, ремонт начался с удаления
поврежденной базы ДНК glycosylase оставив abasic (AP-сайта) ДНК. В результате АП
сайты впоследствии действовал в соответствии с обезьяной, чтобы генерировать 3’
гидроксильной группы и 5’-deoxyribosephosphate (dRP) terminus. В SP-БЕР, Pol-бета
расширяет 3’ конечная остановка одного нуклеотида и удаляет dRP радикала с его dRP
лиазы деятельности. Наконец, ник печатью ДНК-лигазы[56]. Однако, окисленные или
снижение AP сайты становятся устойчивыми на бета-ликвидация и не могут быть
вырезаны по dRP лиазы деятельности Pol-бета. Затем измененный AP-сайта ремонта
через LP (BER пути, в которых Pol-бета -, d или Эпсилон включает 2-15 нуклеотидов,
вытесняя strand, содержащего измененные AP-сайта. Затем, ДНК лоскут структура
расщепляется, FEN1, и ник герметизирован ДНК-лигазу[57,58]. APC выражение,
индуцированного в клеточных линий рака при воздействии на ДНК-повреждающих
агентов[39,40,59,60], предлагая взаимодействие между БТР и ДНК ремонт спецтехники.
Мы уже показали, что APC физически взаимодействует с Pol-бета, FEN1 и блоков BER
24
блокируя strand-объемом синтез и затем репарации ДНК[39-42]. Повышение уровня
APC и снижение уровня Pol-бета и FEN1 после комбинированного лечения с BCNU + Res
выяснилось, что этот коктейль убивает раковые клетки за счет ингибирования BER пути.
Таким образом, полученный результат указывает на то, что BCNU + ВИЭ в сочетании
причиной гибели клеток за счет снижения BER ремонта пути. Возможной причиной
этого эффекта может быть активации APC by комбинации, но не отдельных процедур.
Новые концепции является увеличение чувствительности раковых клеток к ДНКповреждающих агентов путем ингибирования различных белков в пути репарации
ДНК. Молекулярный докинг или ЯМР исследования определили небольшой
молекулярный вес ингибиторы (SMIs), что целевой BER пути, подавляя APE1 и Pol-бета
деятельности[61]. Хотя ряд Pol-бета ингибиторы были зарегистрированы в последние
годы[61,62], более мощным и селективным ингибитором прежнему нужен. С abasic
повреждения ДНК (которая также может быть вызвана BCNU) также может
отремонтировать LP-БЕР, нужны агенты, которые могут блокировать LP-БЕР путь, в
котором 5’-flap эндонуклеазы 1 (FEN1) играет важную роль[63]. FEN1 распознает и
удаляет 5’-flap структура генерируемых компанией Pol-бета во время strand объемом
синтеза. Удаление этот клапан необходим для присоединения вновь синтезированной
ДНК с материнской strand ДНК-лигазу, чтобы завершить ремонт. Интересно, FEN1
уровень снизился после BCNU и Res сочетание в обеих клеточных линий, указывая, что
BCNU + Res сочетание предотвратили вывоз лоскут от новообразованной шаг в LP (BER.
BCNU + Res может нанести больше повреждений ДНК, которые не могут быть
восстановлены с помощью клеток из-за отсутствия достаточного FEN1. Это приведет к
тому, накопления мутаций в клетках, в конечном счете приводит к апоптозу вместо
выживания. Однако дополнительные исследования будут необходимы, чтобы понять
молекулярный механизм с участием BER пути вызваны BCNU + Res комбинации.
В заключение этого исследования показали, что сочетание BCNU и Res могли бы быть
полезными для преодоления 5-ФУ сопротивление больных раком толстой кишки. BCNU
и Res вызывали апоптоз в HCT-116 клеток и 5-ФУ-R клеток, подавляя эксцизионной
репарации, особенно через FEN1 белок LP-БЕР пути. Эти результаты представляют
собой новое понятие для преодоления 5-ФУ сопротивление больных раком толстой
кишки.
Exp Neurol. 2014 Jan;251:91-100. doi: 10.1016/j.expneurol.2013.11.013. Epub 213 Nov 16.
Resveratrol delays Wallerian degeneration in a NAD(+) and DBC1 dependent manner.
Calliari A1, Bobba N2, Escande C3, Chini EN4.
 1Department of Molecular and Cellular Biology, School of Veterinary-UdelaR., Av. A.
Lasplaces 1550, CP 11600, Montevideo, Uruguay;
 3Laboratory of Signal Transduction, Department of Anesthesiology and Kogod Center
on Aging, Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, Minnesota 55905, USA.
Axonal degeneration is a central process in the pathogenesis of several neurodegenerative
diseases. Understanding the molecular mechanisms that are involved in axonal degeneration
is crucial to developing new therapies against diseases involving neuronal damage.
Resveratrol is a putative SIRT1 activator that has been shown to delay neurodegenerative
diseases, including Amyotrophic Lateral Sclerosis, Alzheimer, and Huntington's disease.
However, the effect of resveratrol on axonal degeneration is still controversial. Using an in
25
vitro model of Wallerian degeneration based on cultures of explants of the dorsal root
ganglia (DRG), we showed that resveratrol produces a delay in axonal degeneration.
Furthermore, the effect of resveratrol on Wallerian degeneration was lost when SIRT1 was
pharmacologically inhibited. Interestingly, we found that knocking out Deleted in Breast
Cancer-1 (DBC1), an endogenous SIRT1 inhibitor, restores the neuroprotective effect of
resveratrol. However, resveratrol did not have an additive protective effect in DBC1
knockout-derived DRGs, suggesting that resveratrol and DBC1 are working through the same
signaling pathway. We found biochemical evidence suggesting that resveratrol protects
against Wallerian degeneration by promoting the dissociation of SIRT1 and DBC1 in cultured
ganglia. Finally, we demonstrated that resveratrol can delay degeneration of crushed nerves
in vivo. We propose that resveratrol protects against Wallerian degeneration by activating
SIRT1 through dissociation from its inhibitor DBC1.
Ресвератрол задержки Валлеровской дегенерации в NAD(+) и DBC1 зависимый
характер.
Аксонов дегенерации является центральным процессом в патогенезе ряда
нейродегенеративных заболеваний. Понимание молекулярных механизмов,
участвующих в аксонов дегенерации является решающим фактором в развитии новых
методов борьбы заболеваниях, сопровождающихся повреждения нейронов.
Ресвератрол-это предполагаемый SIRT1 активатор, который, как было показано,
задержка нейродегенеративных заболеваний, в том числе : Боковой Амиотрофический
Склероз, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона. Тем не менее, влияние
ресвератрола на аксонов вырождения, до сих пор вызывает споры. С помощью in vitro
модели Валлеровской дегенерации на основе культур эксплантов спинного корень
ганглиев (DRG), мы показали, что ресвератрол создает задержку в аксонов
дегенерации. Кроме того, влияние ресвератрола на Валлеровской дегенерации была
потеряна, когда SIRT1 был фармакологически тормозится. Интересно, мы обнаружили,
что, выбив Удалены при Раке Молочной железы-1 (DBC1), эндогенное SIRT1 ингибитор,
восстанавливает нейропротективный эффект ресвератрол. Однако, ресвератрол не
оказывают аддитивный защитный эффект в DBC1 нокаут-производные DRGs,
предполагая, что ресвератрол и DBC1 работают через один и тот же сигнальный путь.
Мы нашли биохимические свидетельства того, что ресвератрол защищает от
Валлеровской дегенерации путем содействия диссоциации SIRT1 и DBC1 в
культивируемых ганглиев. Наконец, мы показали, что ресвератрол может задержать
дегенерации измельченных нервы in vivo. Мы полагаем, что ресвератрол защищает от
Валлеровской дегенерации активировав SIRT1 в результате диссоциации от его
ингибитора DBC1.
Strahlenther Onkol. 2014 Jan;190(1):75-80. doi: 10.1007/s00066-013-0445-8.E2013 Nov 8.
The effect of resveratrol in combination with irradiation and chemotherapy: study using
Merkel cell carcinoma cell lines.
Heiduschka G1, Lill C, Seemann R, Brunner M, Schmid R, Houben R, Bigenzahn J, Thurnher D.
 1Department of Otorhinolaryngology, Head and Neck Surgery, Medical University of
Vienna, Waehringer Guertel 18-20, 1090, Vienna, Austria.
Merkel cell carcinoma (MCC) is a rare, but highly malignant tumor of the skin. In case of
systemic disease, possible therapeutic options include irradiation or chemotherapy. The aim
26
of this study was to evaluate whether the flavonoid resveratrol enhances the effect of
radiotherapy or chemotherapy in MCC cell lines.
MATERIALS AND METHODS:
The two MCC cell lines MCC13 and MCC26 were treated with increasing doses of
resveratrol. Combination experiments were conducted with cisplatin and etoposide. Colony
forming assays were performed after sequential irradiation with 1, 2, 3, 4, 6, and 8 Gy and
apoptosis was assessed with flow cytometry. Expression of cancer drug targets was analyzed
by real-time PCR array.
RESULTS:
Resveratrol is cytotoxic in MCC cell lines. Cell growth is inhibited by induction of apoptosis.
The combination with cisplatin and etoposide resulted in a partially synergistic inhibition of
cell proliferation. Resveratrol and irradiation led to a synergistic reduction in colony
formation compared to irradiation alone. Evaluation of gene expression did not show
significant difference between the cell lines.
CONCLUSION:
Due to its radiosensitizing effect, resveratrol seems to be a promising agent in combination
with radiation therapy. The amount of chemosensitizing depends on the cell lines tested.
Влияние ресвератрола в сочетании с облучением и химиотерапией: изучение с
помощью Меркель-клеточная карцинома ячейки линий.
Меркель-клеточной карциномы (MCC) является редкой, но крайне злокачественная
опухоль кожи. В случае системного заболевания, возможных терапевтических методах
включают облучения или химиотерапии. Целью данного исследования было оценить,
насколько флавоноидов ресвератрол увеличивает эффект лучевой терапии или
химиотерапии в MCC клеточных линий.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ:Два MCC клеточных линий MCC13 и MCC26 относились с
увеличением дозы ресвератрола. Сочетание эксперименты проводились с цисплатин и
этопозид. Колониеобразующих анализы были выполнены после последовательное
облучение 1, 2, 3, 4, 6, и 8 гр и апоптоз был оценен с проточной цитометрии.
Выражение рака наркотиков цели были проанализированы методом ПЦР в режиме
реального времени массива.
РЕЗУЛЬТАТЫ:Ресвератрол является цитостатическим в MCC клеточных линий. Рост
клеток, препятствует индукции апоптоза. В сочетании с цисплатин и этопозид в
результате частично синергетический ингибирование пролиферации клеток.
Ресвератрол и облучением привели к синергическому снижение колониеобразования
по сравнению с облучении. Оценка экспрессии генов не показали существенное
различие между клеточных линий.
ВЫВОД:Из-за его radiosensitizing силу, ресвератрол представляется нам перспективным
агентом в сочетании с лучевой терапией. Объем chemosensitizing зависит от клеточных
линий испытания.
Biochim Biophys Acta. 2014 Jan;1840(1):615-25. doi: 10.1016/j.bbagen.2013.10.023. Epub
2013 Oct 24.
Resveratrol enhances chemosensitivity of doxorubicin in multidrug-resistant human
breast cancer cells via increased cellular influx of doxorubicin.
Kim TH1, Shin YJ, Won AJ, Lee BM, Choi WS, Jung JH, Chung HY, Kim HS.
27
 1Laboratory of Molecular Toxicology, College of Pharmacy, Pusan National University,
San 30, Jangjeon-dong, Geumjeung-gu, Busan 609-735, Republic of Korea; Division of
Toxicology, College of Pharmacy, Sungkyunkwan University, 2066, Seobu-ro, Jangan-gu,
Suwon, Gyeonggi-do 440-746, Republic of Korea.
Multidrug resistance is a major problem in the treatment of breast cancer, and a number
of studies have attempted to find an efficient strategy with which to overcome it. In this
study, we investigate the synergistic anticancer effects of resveratrol (RSV) and doxorubicin
(Dox) against human breast cancer cell lines.
METHODS:
The synergistic effects of RSV on chemosensitivity were examined in Dox-resistant breast
cancer (MCF-7/adr) and MDA-MB-231 cells. In vivo experiments were performed using a
nude mouse xenograft model to investigate the combined sensitization effect of RSV and
Dox.
RESULTS AND CONCLUSION:
RSV markedly enhanced Dox-induced cytotoxicity in MCF-7/adr and MDA-MB-231 cells.
Treatment with a combination of RSV and Dox significantly increased the cellular
accumulation of Dox by down-regulating the expression levels of ATP-binding cassette (ABC)
transporter genes, MDR1, and MRP1. Further in vivo experiments in the xenograft model
revealed that treatment with a combination of RSV and Dox significantly inhibited tumor
volume by 60%, relative to the control group.
GENERAL SIGNIFICANCE:
These results suggest that treatment with a combination of RSV and Dox would be a
helpful strategy for increasing the efficacy of Dox by promoting an intracellular accumulation
of Dox and decreasing multi-drug resistance in human breast cancer cells.
Ресвератрол увеличивает chemosensitivity доксорубицина в множественной
лекарственной устойчивостью клеток рака молочной железы человека через
увеличение сотовых приток доксорубицина.
Множественной лекарственной устойчивости является основной проблемой в лечении
рака молочной железы, и ряд исследований попытались найти эффективную стратегию
одолеть его. В этом исследовании, мы исследуем синергетических эффектов
противоопухолевых ресвератрола (РСВ) и доксорубицин (Dox) против рака молочной
железы человека линии клеток.
МЕТОДЫ:Синергетический эффект на РСВ chemosensitivity были рассмотрены в Doxупорный рака молочной железы (MCF-7/adr) и MDA-MB-231 клеток. In vivo были
проведены эксперименты с использованием обнаженная мыши ксенотрансплантат
модель для изучения комбинированным эффектом сенсибилизации РСВ и Dox.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ:RSV заметно усиливается Dox-индуцированной
цитотоксичность в MCF-7/ДОПОГ и MDA-MB-231 клеток. Лечение с комбинации RSV и
Dox значительно увеличилось сотовой накопления Dox на регуляции экспрессии
уровней связывания с АТФ кассеты (ABC) transporter генов MDR1, и MRP1. Дальнейшие
эксперименты in vivo в ксенотрансплантат модели показали, что лечение с комбинации
RSV и Dox значительно ингибирует объем опухоли на 60%, по сравнению с контрольной
группой.
ОБЩЕЕ ЗНАЧЕНИЕ:Эти результаты позволяют предположить, что лечение с комбинации
RSV и Dox бы быть полезной стратегией для увеличения эффективности Dox содействуя
28
повышению внутриклеточного накопления Dox и снижение устойчивости к
большинству лекарств, в человеческие клетки рака молочной железы.
Int J Oncol. 2013 Dec;43(6):1999-2006. doi: 10.3892/ijo.2013.2141. Epub 2013 Oct 17.
Resveratrol enhances ionizing radiation-induced premature senescence in lung cancer
cells.
Luo H1, Wang L, Schulte BA, Yang A, Tang S, Wang GY.
 1Department of Pathology and Laboratory Medicine, Medical University of South
Carolina, Charleston, SC 29425, USA.
Radiotherapy is used in >50% of patients during the course of cancer treatment both as a
curative modality and for palliation. However, radioresistance is a major obstacle to the
success of radiation therapy and contributes significantly to tumor recurrence and treatment
failure, highlighting the need for the development of novel radiosensitizers that can be used
to overcome tumor radioresistance and, thus, improve the efficacy of radiotherapy. Previous
studies indicated that resveratrol (RV) may sensitize tumor cells to chemotherapy and
ionizing radiation (IR). However, the mechanisms by which RV increases the radiation
sensitivity of cancer cells have not been well characterized. Here, we show that RV treatment
enhances IR-induced cell killing in non-small cell lung cancer (NSCLC) cells through an
apoptosis-independent mechanism. Further studies revealed that the percentage of
senescence-associated β-galactosidase (SA-β-gal)-positive senescent cells was markedly
higher in cells treated with IR in combination with RV compared with cells treated either
with IR or RV alone, suggesting that RV treatment enhances IR-induced premature
senescence in lung cancer cells. Comet assays demonstrate that RV and IR combined
treatment causes more DNA double-strand breaks (DSBs) than IR or RV treatment alone.
DCF-DA staining and flow cytometric analyses demonstrate that RV and IR combined
treatment leads to a significant increase in ROS production in irradiated NSCLC cells.
Furthermore, our investigation show that inhibition of ROS production by N-acetyl-cysteine
attenuates RV-induced radiosensitization in lung cancer cells. Collectively, these results
demonstrate that RV-induced radiosensitization is associated with significant increase of ROS
production, DNA-DSBs and senescence induction in irradiated NSCLC cells, suggesting that
RV treatment may sensitize lung cancer cells to radiotherapy via enhancing IR-induced
premature senescence.
Ресвератрол увеличивает ионизирующего излучения, вызванной
преждевременное старение клеток в раковые клетки.
Лучевая терапия используется в >50% пациентов в ходе лечения рака, как лечебная
процедура и для паллиативного. Однако, радиорезистентности является основным
препятствием на пути к успеху лучевой терапии и вносит весомый вклад в опухолевый
рецидив и лечение недостаточности, подчеркнув необходимость разработки новых
radiosensitizers, которые могут быть использованы для преодоления опухоли
радиорезистентности и, таким образом, повысить эффективность лучевой терапии.
Предыдущие исследования показали, что ресвератрол (RV) может повышению
чувствительности опухолевых клеток к химиотерапии и ионизирующее излучение (ИК).
Однако механизмы, с помощью которых RV повышает радиационную чувствительность
раковых клеток, не очень хорошо характеризует. Здесь мы показываем, что RV
процедура стимулирует IR-индуцированной клетки, убивая в немелкоклеточного рака
29
легких (НМРЛ) клеток путем апоптоза-независимый механизм. Дальнейшие
исследования показали, что процент старения, связанных β-галактозидазы (SA-бетаgal)-положительные стареющих клеток значительно выше в клетках, обработанных в
сочетании с ИК-RV по сравнению с клетками относиться либо с ИК или RV в одиночку,
полагая, что RV процедура стимулирует IR-индуцированной преждевременное
старение клеток в раковые клетки. Комета анализы показывают, что RV-и ИКкомбинированное лечение вызывает больше ДНК двунитевых разрывов (Др), чем ИКпорт или RV только лечение. DCF-ДА окрашивание и поток cytometric анализы
показывают, что RV-и ИК-комбинированное лечение приводит к значительному
увеличению производства рос в облученных клеток немелкоклеточного рака легкого.
Кроме того, наши исследования показывают, что торможение производства рос на Nацетил-цистеин ослабляет RV-индуцированной radiosensitization в клетки рака легких. В
совокупности, эти результаты показывают, что RV-индуцированной radiosensitization
связано со значительным увеличением производства рос, ДНК и Др старения индукции
в облученных клеток немелкоклеточного рака легкого, предполагая, что RV лечение
может информированию легких раковых клеток к лучевой терапии через повышение
ИК-индуцированной преждевременного старения.
Eur J Pharmacol. 2013 Oct 15;718(1-3):34-40. doi: 10.1016/j.ejphar.2013.09.020. Epub 2013
Sep 17.
Synergistic anti-proliferative effect of resveratrol and etoposide on human hepatocellular
and colon cancer cell lines.
Amiri F1, Zarnani AH, Zand H, Koohdani F, Jeddi-Tehrani M, Vafa M.
 1Department of Nutrition, School of Public Health, Iran University of Medical Sciences,
Tehran, Iran.
Resveratrol is an active component of grape, which has been shown to inhibit proliferation
of a wide variety of tumor cells. The ability of resveratrol to enhance anti-proliferative effects
of etoposide in wild type p53 liver carcinoma (HepG2) and colon cancer (HCT-116) cells was
investigated with focusing on p53 activation. HepG2 cells and HCT-116 cells were treated
with resveratrol and/or etoposide in a time- and dose-dependent manner and their
proliferative response was evaluated by XTT assay. The expression of p53 protein was
assessed using Western blot. Resveratrol exerted anti-proliferative activity on both cell types
in a dose (25-100 μM)- and time (24-72 h)-dependent manner. Interestingly in HepG2 cells,
resveratrol exhibited the same levels of cytotoxicity as etoposide (10 μM) when the cells
treated with ≥ 25 μM for 48-72 h. In contrast to HepG2, resveratrol significantly enhanced
anti-proliferative effects of etoposide in HCT-116 cells. P53 expression was up-regulated by
resveratrol and etoposide and pre-incubation of both cells with resveratrol increased levels
of etoposide-induced p53 expression. In line with cytotoxicity effect, combination therapy
showed stronger activation of p53 in HCT-116 compared to HepG2. It seems that resveratrol
exerts differential synergistic effect with etoposide on proliferation of cancer cells from
different origin which is mainly accompanied by p53 activation. Our data represent a future
strategy to provide much safer and more effective treatment for colon cancer.
Синергетический антипролиферативное ресвератрола и этопозид по правам
гепатоцеллюлярной и клеточных линий рака толстой кишки.
Ресвератрол-это активный компонент винограда, которые, как было показано,
30
препятствуют размножению различных опухолевых клеток. Способность ресвератрол
повышения анти-пролиферативных эффектов этопозида в р53 дикого типа карцинома
печени (HepG2) и ободочной кишки (HCT-116) клеток исследовали с упором на
активация p53. Клеток HepG2 и HCT-116 клетки были обработаны ресвератрол и/или
этопозид во времени и дозозависимым и их пролиферативный ответ оценивали по ХТТ
анализа. Экспрессии белка р53 оценивалась с помощью Вестерн-блоттинга.
Ресвератрол, оказываемое анти-пролиферативная активность на обоих типов клеток, в
дозе (25-100 мкм)и времени (24-72 ч)-зависимый характер. Интересно, что в HepG2
клеток, ресвератрол выставлены же уровнях цитотоксичности как этопозид (10 мкм),
когда клетки относиться с не менее 25 мкм для 48-72 ч. В отличие от HepG2,
ресвератрол значительно усовершенствованная анти-пролиферативных эффектов
этопозида в HCT-116 клеток. Экспрессия р53 был регулируются ресвератрол и этопозид
и предварительной инкубации клеток с обеих ресвератрол увеличивает уровень
этопозид-индуцированной экспрессии белка р53. В соответствии с цитотоксичность
эффект комбинированной терапии показал сильнее активация p53 в HCT-116 по
сравнению с HepG2. Похоже, что ресвератрол проявляет дифференциальных
синергетический эффект с этопозидом на пролиферацию раковых клеток различного
происхождения, которые, в основном, в сопровождении активация p53. Наши данные
отражают будущей стратегии, чтобы обеспечить гораздо более безопасные и более
эффективные для лечения рака толстой кишки.
J Immunol. 2013 Oct 15;191(8):4141-51. doi: 10.4049/jimmunol.1300606. b 2013 Sep 16.
Inhibition of breast cancer metastasis by resveratrol-mediated inactivation of tumorevoked regulatory B cells.
Lee-Chang C1, Bodogai M, Martin-Montalvo A, Wejksza K, Sanghvi M, Moaddel R, de Cabo R, Biragyn A.
 1Immunoregulation Section, Laboratory of Molecular Biology and Immunology,
National Institute on Aging, Baltimore, MD 21224;
We reported previously that tumor-evoked regulatory B cells (tBregs) play an essential role
in breast cancer lung metastasis by inducing TGF-β-dependent conversion of metastasispromoting Foxp3(+) regulatory T cells (Tregs). In this article, we show that resveratrol (RSV),
a plant-derived polyphenol, at low and noncytotoxic doses for immune cells, can efficiently
inhibit lung metastasis in mice. The mechanism of this process is that RSV inactivates Stat3,
preventing the generation and function of tBregs, including expression of TGF-β. As a result,
it frees antitumor effector immune responses by disabling tBreg-induced conversion of
Foxp3(+) Tregs. We propose that low doses of RSV may also benefit humans by controlling
cancer escape-promoting tBregs/Tregs without nonspecific inactivation of effector immune
cells.
Ингибирование метастазов рака молочной железы путем ресвератролопосредованной инактивации опухоли, вызванные нормативно-B-клеток.
Мы уже сообщали ранее, что опухоль, вызвали нормативно-B-клеток (tBregs) играют
важную роль в развитии рака молочной железы метастазов в легких, вызывая TGF-bзависимые преобразования метастазирования-содействие Foxp3(+) регуляторных Тклеток (Tregs). В этой статье мы покажем, что ресвератрол (RSV), растительного
происхождения, полифенол, при низких и noncytotoxic дозы для клетки иммунной
системы, может эффективно препятствовать метастазов в легких у мышей. Механизм
31
этого процесса заключается в том, что RSV инактивирует Stat3, предупреждение
образования и функции tBregs, в том числе экспрессии TGF-b. Как результат, она
освобождает противоопухолевой эффекторов иммунной реакции, отключив tBregиндуцированной преобразования Foxp3(+) Tregs. Мы предлагаем низкие дозы RSV
может также приносят пользу людям, контролируя защитить себя от рака-содействие
tBregs/Tregs без неспецифические инактивации эффекторные клетки иммунной
системы.
PLoS One. 2013 Aug 30;8(8):e73097. doi: 10.1371/journal.pone.0073097. ollection 2013.
Resveratrol as a pan-HDAC inhibitor alters the acetylation status of jistone proteins in
human-derived hepatoblastoma cells.
Venturelli S1, Berger A, Böcker A, Busch C, Weiland T, Noor S, Leischner C, Schleicher S, Mayer M, Weiss
TS, Bischoff SC, Lauer UM, Bitzer M.
 1Department of Internal Medicine I, Medical University Hospital, Tuebingen, Germany.
The polyphenolic alcohol resveratrol has demonstrated promising activities for the
prevention and treatment of cancer. Different modes of action have been described for
resveratrol including the activation of sirtuins, which represent the class III histone
deacetylases (HDACs). However, little is known about the activity of resveratrol on the
classical HDACs of class I, II and IV, although these classes are involved in cancer
development or progression and inhibitors of HDACs (HDACi) are currently under
investigation as promising novel anticancer drugs. We could show by in silico docking studies
that resveratrol has the chemical structure to inhibit the activity of different human HDAC
enzymes. In vitro analyses of overall HDAC inhibition and a detailed HDAC profiling showed
that resveratrol inhibited all eleven human HDACs of class I, II and IV in a dose-dependent
manner. Transferring this molecular mechanism into cancer therapy strategies, resveratrol
treatment was analyzed on solid tumor cell lines. Despite the fact that hepatocellular
carcinoma (HCC) is known to be particularly resistant against conventional
chemotherapeutics, treatment of HCC with established HDACi already has shown promising
results. Testing of resveratrol on hepatoma cell lines HepG2, Hep3B and HuH7 revealed a
dose-dependent antiproliferative effect on all cell lines. Interestingly, only for HepG2 cells a
specific inhibition of HDACs and in turn a histone hyperacetylation caused by resveratrol was
detected. Additional testing of human blood samples demonstrated a HDACi activity by
resveratrol ex vivo. Concluding toxicity studies showed that primary human hepatocytes
tolerated resveratrol, whereas in vivo chicken embryotoxicity assays demonstrated severe
toxicity at high concentrations. Taken together, this novel pan-HDACi activity opens up a new
perspective of resveratrol for cancer therapy alone or in combination with other
chemotherapeutics. Moreover, resveratrol may serve as a lead structure for chemical
optimization of bioavailability, pharmacology or HDAC inhibition.
Ресвератрол, как Пан-HDAC ингибитор изменяет ацетилирования статус jistone
белков в человеческом производных гепатобластома клеток.
Полифенольной алкоголя ресвератрол продемонстрировал перспективных
направлений деятельности, для профилактики и лечения рака. Различные способы
действия были описаны для ресвератрол, в том числе и активация сиртуинов, которые
представляют класс III деацетилазы гистонов (Гда). Однако, мало известно о
деятельности ресвератрола на классической Гда класса I, II и IV, хотя эти классы
32
участвуют в развитии рака или прогрессирования и ингибиторов Гда (HDACi) в
настоящее время находятся под следствием в качестве перспективных новых
противоопухолевых препаратов. Мы могли бы посмотреть in silico док-исследования,
что ресвератрол имеет химическую структуру, чтобы ингибировать активность
различных человеческих HDAC ферментов. In vitro анализ общей HDAC
заторможенностью и подробная HDAC профилирования показали, что ресвератрол
подавлял все одиннадцать человеческих Гда класса I, II и IV, является дозозависимым.
Молекулярный механизм передачи этого в терапии рака стратегии, ресвератрол
лечение проводится на твердых опухолевых клеточных линий. Несмотря на то, что
гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), как известно, особенно устойчивы против
обычных химиотерапия, лечение гепатоцеллюлярной карциномы с установленными
HDACi уже показали обнадеживающие результаты. Тестирование ресвератрола на
клеток гепатомы линии HepG2, Hep3B и HuH7 выявлен дозозависимый
антипролиферативное действие на все клеточные линии. Интересно, что только для
клеток HepG2 специфическим ингибированием Гда и, в свою очередь, гистоновых
hyperacetylation, вызванные ресвератрол был обнаружен. Дополнительные испытания
образцы человеческой крови показал HDACi деятельности ресвератрол ex vivo.
Заключительные на токсичность показали, что основная человеческая гепатоцитов
переносится ресвератрол, в то время как in vivo курица эмбриотоксичность анализы
показали острой токсичности при высоких концентрациях. Вместе взятые, этот Роман
Пан-HDACi деятельности открывает новые перспективы исследования показали, что
ресвератрол по лечению рака в одиночку или в сочетании с другими химиотерапия.
Кроме того, ресвератрол может служить в качестве ведущей структуры для химической
оптимизации биодоступность, фармакологии или HDAC торможения.
Nanoscale. 2013 Oct 21;5(20):9924-33. doi: 10.1039/c3nr03102k.
Octreotide-functionalized and resveratrol-loaded unimolecular micelles for targeted
neuroendocrine cancer therapy.
Xu W1, Burke JF, Pilla S, Chen H, Jaskula-Sztul R, Gong S.
 1Department of Biomedical Engineering, Wisconsin Institutes for Discovery, University
of Wisconsin-Madison, Madison, WI 53715, USA. sgong@engr.wisc.edu.
Medullary thyroid cancer (MTC) is a neuroendocrine tumor (NET) that is often resistant to
standard therapies. Resveratrol suppresses MTC growth in vitro, but it has low bioavailability
in vivo due to its poor water solubility and rapid metabolic breakdown, as well as lack of
tumor-targeting ability. A novel unimolecular micelle based on a hyperbranched amphiphilic
block copolymer was designed, synthesized, and characterized for NET-targeted delivery. The
hyperbranched amphiphilic block copolymer consisted of a dendritic Boltorn® H40 core, a
hydrophobic poly(l-lactide) (PLA) inner shell, and a hydrophilic poly(ethylene glycol) (PEG)
outer shell. Octreotide (OCT), a peptide that shows strong binding affinity to somatostatin
receptors, which are overexpressed on NET cells, was used as the targeting ligand.
Resveratrol was physically encapsulated by the micelle with a drug loading content of 12.1%.
The unimolecular micelles exhibited a uniform size distribution and spherical morphology,
which were determined by both transmission electron microscopy (TEM) and dynamic light
scattering (DLS). Cellular uptake, cellular proliferation, and Western blot analyses
demonstrated that the resveratrol-loaded OCT-targeted micelles suppressed growth more
33
effectively than non-targeted micelles. Moreover, resveratrol-loaded NET-targeted micelles
affected MTC cells similarly to free resveratrol in vitro, with equal growth suppression and
reduction in NET marker production. These results suggest that the H40-based unimolecular
micelle may offer a promising approach for targeted NET therapy.
Октреотид-функционализированных и ресвератрол-загружен unimolecular мицелл
для целевых нейроэндокринной терапии рака.
Медуллярный рак щитовидной железы (MTC) нейроэндокринные опухоли (НЕТТО), что
часто является устойчивым к стандартной терапии. Резвератрол подавляет MTC росту in
vitro, но имеет низкую биодоступность in vivo в связи с его слабой растворимости в
воде и быстрого метаболические нарушения, а также отсутствие опухоли-указатель
способности. Роман unimolecular мицеллы на основе сверхразветвленных
амфифильных блок-сополимер был разработан, синтезированы и охарактеризованы
НЕТТО-адресная Доставка. В сверхразветвленных амфифильных блок-сополимер
состоял из дендритных Boltorn® H40 ядро, гидрофобные поли-l-лактида) (ПМК),
внутренняя оболочка, и гидрофильные поли(этиленгликоль) (ПЭГ) - внешняя оболочка.
Октреотид (OCT), пептид, который показывает сильное сродство к соматостатин
рецепторы, которые overexpressed на СЕТКА ячеек, был использован в качестве
таргетинга лиганда. Ресвератрол был физически инкапсулированные мицеллы с
наркотиками загрузка контента на 12,1%. В unimolecular мицелл выставлены
равномерного распределения по размерам и сферических морфологии, которые были
определены как просвечивающей электронной микроскопии (ПЭМ) и динамического
рассеяния света (DLS). Сотовые поглощения, клеточной пролиферации, и Вестерн-блотанализа показали, что ресвератрол-загружен ОКТ-целевых мицелл подавляется рост
более эффективно, чем нецелевой мицелл. Кроме того, ресвератрол-СЕТКА загружена с
таргетингом мицелл пострадавших MTC клеток аналогично бесплатно ресвератрол in
vitro, с равными подавление роста и сокращения ЧИСТОЙ маркер производства. Эти
результаты позволяют предположить, что H40 на основе unimolecular мицеллы может
предложить перспективный подход для целевых ЧИСТАЯ терапии.
Int J Mol Sci. 2013 Aug 22;14(9):17279-303. doi: 10.3390/ijms140917279.
Potential targets for colorectal cancer prevention.
Temraz S1, Mukherji D, Shamseddine A.
 1Division of Hematology/Oncology, American University of Beirut Medical Center,
Beirut 1107 2020, Lebanon. st29@aub.edu.lb
The step-wise development of colorectal neoplasia from adenoma to carcinoma suggests
that specific interventions could delay or prevent the development of invasive cancer.
Several key factors involved in colorectal cancer pathogenesis have already been identified
including cyclooxygenase 2 (COX-2), nuclear factor kappa B (NF-κB), survivin and insulin-like
growth factor-I (IGF-I). Clinical trials of COX-2 inhibitors have provided the "proof of
principle" that inhibition of this enzyme can prevent the formation of colonic adenomas and
potentially carcinomas, however concerns regarding the potential toxicity of these drugs
have limited their use as a chemopreventative strategy. Curcumin, resveratrol and quercetin
are chemopreventive agents that are able to suppress multiple signaling pathways involved
in carcinogenesis and hence are attractive candidates for further research.
Потенциальными целями для профилактики колоректального рака.
34
Поэтапного развития колоректального неоплазии от аденома и рак предполагает, что
конкретные меры могут отсрочить или предотвратить развитие инвазивного рака.
Несколько ключевых факторов, участвующих в лечении колоректального рака
патогенеза уже были определены в том числе циклооксигеназы 2 (ЦОГ-2), ядерный
фактор каппа-в (NF-κB), survivin и инсулиноподобного фактора роста I (IGF-I).
Клинические испытания ингибиторов COX-2 предоставили "доказательство принципа"
что ингибирование этого фермента может предотвратить образование аденом толстой
кишки и потенциально карциномы, однако опасения по поводу потенциальной
токсичности этих препаратов имеют ограниченное их использование в качестве
chemopreventative стратегии. Куркумин, ресвератрол и кверцетин являются химические
агенты, которые способны подавить несколько сигнальных путей, вовлеченных в
канцерогенез и, следовательно, являются привлекательными кандидатами для
дальнейших исследований.
4. Natural Compounds with Chemopreventive Potential
4.1. Curcumin
Curcumin is a phytochemical derived from the spice turmeric and has a potential in
decreasing inflammation and inhibiting the growth of neoplastic cells through cell cycle
arrest and promoting apoptosis by activating the mitochondria-mediated pathway. Curcumin
has many potential targets (Figure 1). Both survivin and IGF-1 play important roles in
inhibiting the mitochondria-mediated pathway that results in inhibition of apoptosis and
prolonged survival of colon cancer cells. Curcumin counteracts this phenomenon by
activating the expression of p53 and reducing TNF-α levels thus resulting in apoptotic signal
activation [104]. It also decreases mitochondrial membrane potential and activates caspases
3 and 9 thus inducing apoptosis through the mitochondria pathway [105]. Curcumin
decreases the translocation of β-catenin to cytoplasm and/or nucleus. Also, it induces
mitotic arrest at the G2/M stages of cell cycle characterized by spindle abnormalities, defects
in chromosomes and DNA damage [106]. Moreover, curcumin has a role in anti-inflammation
where it targets and inhibits COX-2 gene expression, nitric oxide synthase, NF-κB and PGE2
[107–110]. It also inhibits colon cancer cell growth through suppressing gene expression of
EGFR by reducing the activity of transcription factor Egr-1 and modulates Akt/mTOR
signaling [111,112]. Thus, curcumin is an attractive chemopreventive natural agent with
multiple targets and no reported toxic or adverse events.
In one pharmacodynamic and pharmacokinetic study of oral Curcuma extract, 15 patients
with advanced CRC for whom no further treatment was available were given Curcuma
extract at doses between 440 and 2200 mg/day. Curcuma extract containing 36–180 mg of
curcumin was given for 4 months. The dose was well tolerated with no toxicity observed.
Ingestion of 440 mg for 29 days was associated with a 59% decrease in lymphocytic
glutathione S-transferase activity. This effect was not seen at higher doses. Five patients
demonstrated radiologically stable disease for 2–4 months. Despite the results of this study,
it is difficult to come up with a conclusion to whether curcumin at this dose is an effective
chemopreventive agent in CRC due to the small number of subjects [113]. In another dose
escalation study, daily curcumin was administered at doses of 0.45–3.6 g for a period of 4
months to 15 CRC patients refractory to standard chemotherapies. A daily dose of 3.6 g of
curcumin was associated with a 62% and 57% decrease in inducible PGE2 on days 1 and 29,
respectively (p < 0.05) [114]. In another study, curcumin capsules were given to patients with
35
CRC at 3 doses (3600, 1800 and 450 mg) daily for 7 days. Trace levels of curcumin were
found outside the circulation. Levels of M1G, a marker of DNA adduct formation, were
significantly decreased with the curcumin dose of 3600 mg. The study concluded that
curcumin at daily doses of 3.6 g is pharmacologically efficacious [115]. In a phase IIa clinical
trial, curcumin at a dose of 2 g or 4 g was administered over a 30-day period to 44 eligible
smokers with 8 or more ACF. Results showed that curcumin at a dose of 4 g significantly
reduced the ACF number by 40% (p < 0.005) whereas the ACF number was not reduced by
the 2 g dose [116]. Recently, curcumin was administered to 126 patients with CRC after
diagnosis and before undergoing surgery. Patients either received 360 mg of curcumin 3
times daily or placebo 3 times daily. Results showed that curcumin treatment was associated
with increased body weight, decreased serum TNF-α levels, enhanced p53 expression and
modulated tumor cell apoptosis [104]. Other ongoing clinical trials of curcumin are listed in
Table 1.
Major research with regards to curcumin has been targeted at improving its bioavailability.
Poor bioavailability has been attributed to reduced absorption and rapid metabolism and
elimination [117]. Low levels of serum and plasma curcumin levels have been reported. In
one human clinical trial, 3.6 g of curcumin orally produced plasma curcumin levels of 11.1
nmol/L after 1 h of dosing [114]. 10 or 12 g/mL of curcumin administered orally showed
curcumin levels in serum to be around 50 ng/mL; however, this resulted in minimum
availability of curcumin in blood circulation to achieve its therapeutic effects [118]. In one
recent clinical pilot study, curcumin C3 complex (2.35 g) was administered to 24 patients
once daily for 14 days before endoscopic biopsy or colonic resection. Curcumin was
detectable in the gastrointestinal tract of all patients recruited and levels of the parent
compound in colonic tissue were 48.4 ± 20.9 μg/g without prior washing. Pharmacologically
active levels of curcumin were recovered from the bowel mucosa even after multiple tissue
washes, and there was no systemic curcumin accumulation [119]. Some of the possible ways
to overcome the issue of bioavailability is through the use of piperine or through delivery of
active curcumin to tumors through the use of nanoparticles, liposomes, micelles,
phospholipid complexes and other formulations [120].
4. Природных Соединений, Химические Потенциал
4.1. Куркумин
Куркумин-фитохимические производным от spice куркумы и имеет потенциал для
снижения воспаления и тормозит рост опухолевых клеток с помощью клеточного цикла
и содействие путем активации апоптоза митохондрии-опосредованный путь. Куркумин
имеет много потенциальных целей (Рис. 1). Как survivin и IGF-1 играет важную роль в
подавлении митохондрии-опосредованной пути, что приводит ингибирование
апоптоза и длительное выживание клеток рака толстой кишки. Куркумин
противодействует этим явлением путем активации экспрессии р53 и сокращения TNF-a
уровнях таким образом, в результате апоптоза сигнал активации [104]. Он также
уменьшает мембранный потенциал митохондрий и активирует каспаз 3 и 9 индуцируя
апоптоз через митохондрий пути [105]. Куркумин уменьшает транслокации бетакатенин в цитоплазму и/или ядра. Кроме того, он побуждает митотического арест на
G2/M стадиях клеточного цикла характеризуется шпинделя нарушения, дефекты в
хромосомах и повреждения ДНК [106]. Кроме того, куркумин обладает роль в
противовоспалительное, где его цели и ингибирует ЦОГ-2 экспрессии генов, nitric oxide
36
synthase, NF-κB и PGE2 и др [107-110]. Он также подавляет рост раковых клеток толстой
кишки путем подавления экспрессии генов EGFR путем снижения активности
транскрипционных факторов СГП-1 и модулирует Akt/mTOR сигнализации [111,112].
Таким образом, куркумин привлекательные природные химические агента с
множественными целями и не сообщили, токсических или неблагоприятных событий.
В одном фармакодинамические и фармакокинетические исследования устной экстракт
Куркумы, 15 пациентов с развитой CRC для кого не дальнейшее лечение получили
экстракт Куркумы в дозах между 440 и 2200 мг/сут. Куркума экстракт, содержащий 36180 мг куркумин был дан за 4 месяца. Доза была хорошо переносится и не токсичность
наблюдается. Проглатывание 440 мг в течение 29 дней был связан с 59% снижение
лимфоцитарный глутатион-S-трансферазы. Этот эффект не было видно при более
высоких дозах. Пять пациентов показали стабильное заболевание радиационно в
течение 2-4 месяцев. Несмотря на результаты этого исследования, трудно придумать
вывод того, куркумин этого препарата является эффективным химические агента в CRC
из-за небольшого числа испытуемых [113]. В очередной дозы эскалации исследования,
ежедневно куркумин назначался в дозах 0,45-3.6 г сроком на 4 месяца-до 15 пациентов
с КРР рефрактерной к стандартной химиотерапии. Суточная доза-3.6 г куркумин был
связан с 62% и 57% уменьшение индуцибельной PGE2 и др дней 1 и 29 соответственно
(p < 0,05) [114]. В другом исследовании, куркумин капсулы были даны пациентов с КРР
в 3 дозах (3600, 1800 и 450 мг) ежедневно в течение 7 дней. След уровней куркумин
были найдены вне обращения. Уровни M1G, маркеров ДНК образование аддукта,
значительно сократились с куркумин доза 3600 мг. Исследование показало, что
куркумин в суточных дозах 3,6 г фармакологически эффективным [115]. Фаза IIa
клинического испытания, куркумин в дозе 2 г или 4 г назначался в течение 30-дневного
периода, 44 право курильщиков с 8 или более АКФ. Результаты показали, что куркумин
в дозе 4 г, значительно сократили АКФ количество на 40% (p < 0,005), а АКФ количество
не уменьшается на 2 g дозы [116]. Недавно, куркумин вводили 126 пациентов с КРР
после постановки диагноза и перед операцией. Пациенты получили 360 мг куркумин 3
раза в сутки или плацебо 3 раза в день. Результаты показали, что куркумин лечение
было связано с увеличением массы тела, снижение в сыворотке TNF-a уровнях,
повышенная экспрессия р53 и модулированных апоптоз опухолевых клеток [104].
Других текущих клинических испытаний куркумин приведены в Таблице 1.
Основные исследования в отношении куркумин был направлен на улучшение его
биодоступность. Низкую биологическую доступность объясняется сокращение
поглощения и быстрого метаболизма и элиминации [117]. Низких уровнях в сыворотке
и плазме крови куркумин уровни были зарегистрированы. В одном человеческом
клинического испытания, 3.6 г куркумин устно, произведенных в плазме куркумин
уровней 11.1 нмоль/Л 1 ч после приема препарата [114]. 10 или 12 г/мл куркумин
перорально показало, что куркумин уровней в сыворотке около 50 нг/мл; однако, это
привело к минимуму наличие куркумин в кровообращения для ее достижения
терапевтического эффекта [118]. В одном из недавних клинических пилотное
исследование, куркумин C3 комплекса (2,35 г) вводили 24 пациентов раз в день в
течение 14 дней перед эндоскопической биопсии или резекции толстой кишки.
Куркумин был обнаружен в желудочно-кишечном тракте всех пациентов, отобранных и
уровней исходного соединения в толстой ткани были 48.4 ± 20.9 мкг/г без
37
предварительной стирки. Фармакологически активных слоев куркумин были
извлечены из слизистой кишечника даже после нескольких ткани моет, и не
существовало систематического куркумин накопления [119]. Некоторые из возможных
способов преодоления проблемы биодоступности является использование пиперина
или через доставки активных куркумин опухоли за счет применения наночастиц,
липосомы, мицеллы, фосфолипидных комплексы и другие формулировки [120].
4.2. Resveratrol
Resveratrol is a polyphenol derived from grapes, berries and other plant sources. It is a
natural compound that aids in suppressing the risk of obesity induced cancer. It does so
through the suppression of IGF-R1 protein levels and consequently attenuates the
AKT/wingless (wnt) signaling pathways (Figure 1). Another mechanism by which resveratrol
results in decreased wnt signaling is through disruption of β-catenin and TCF binding and
down regulating HIF-1α levels [121,122]. Resveratrol induced apoptosis of human colon
cancer cells by enhancing the activation of tumor suppressor p53 that ultimately leads to
activation of apoptosis [123]. It also activates caspases 3 and 8 and increases the BAX/Bcl-2
ratio. However the authors suggest that the cytotoxic effects of resveratrol are enhanced
through calorie restriction [124]. The process by which resveratrol enhances the cleavage of
caspases 3 and 8 is through reactive oxygen species [125]. Resveratrol has a role in
suppressing inflammatory responses through decreasing nitric oxide levels and inhibiting the
phosphorylation of the IKB complex thus interfering with the activation of NF-κB dependent
mechanisms [126].
Preclinical trials have shown that resveratrol is efficacious in targeting pathways involved in
colorectal carcinogenesis. Major clinical pilot studies thereafter have been exclusively aimed
at defining the pharmacokinetics and metabolism of resveratrol since doses employed in
rodent models have been much higher than doses which can be ingested with diet. In a pilot
study, resveratrol at repeated daily doses of up to 5 g for a period of 29 days revealed that it
is safe, only reversible diarrhea was seen in some patients at the 2.5 g and 5 g doses [127]. In
a clinical trial of 20 patients with CRC, resveratrol was given at 0.5 g of 1.0 g doses orally for 8
days prior to surgery. Resveratrol was well tolerated. Resveratrol and its metabolites were
detected in CRC resection tissue. The results revealed that resveratrol at doses of 0.5 g or 1.0
g reduced tumor cell proliferation by 5% (p = 0.005) and are enough to induce
anticarcinogenic effects in colon tumors [128]. Resveratrol as a single agent at a dose of 5 g
generated peak plasma concentrations of 2.4 nmol/mL [129], a level (about 10 nmol/mL)
below that needed for resveratrol to elicit its chemopreventive effects in cells in vitro [130].
Moreover, levels of metabolic resveratrol conjugates exceeded the parent agent by about 6fold [129]. Hence, the bioavailability of resveratrol as a single agent or as part of a dietary
mixture has been the focus of many clinical studies. In a recent study evaluating colorectal
tissue concentrations of resveratrol in patients with colorectal cancer prior to surgery,
resveratrol concentrations of 18.6 and 674 nmol/mL were observed at 0.5 g and 1.0 g dose
levels. Moreover, parent resveratrol accounted for a much larger proportion of resveratrol
species in colorectal tissue than in plasma. These observations support the notion that the
colorectum is a suitable target for chemoprevention by resveratrol and 0.5 g and 1.0 g of
resveratrol have the capacity to elicit pharmacological effects in the gastrointestinal tract
[128]. Recently, to overcome limitations of the low systemic availability of resveratrol due to
the rapid and extensive metabolism, a micronized form of resveratrol (SRT501) was
38
administered at 5.0 g dose for 14 days to patients with CRC and hepatic metastases. Mean
plasma doses of resveratrol exceeded those published with equivalent doses of nonmicronized resveratrol. Caspase 3 levels were increased by 39% in malignant hepatic tissue
[131].
4.2. Ресвератрол
Ресвератрол, полифенол, полученных из винограда, ягод и других растительных
источников. Это природное соединение, что СПИД в подавлении риск ожирения
индуцированного рака. Она делает это путем подавления IGF-R1 уровни белка и,
следовательно, ослабление AKT/бескрылый (wnt) сигнальные пути (Рис. 1). Другой
механизм, с помощью которого ресвератрол приводит к снижению wnt сигнализации
через разрушение бета-катенин и ФТС привязки и вниз, регулирующих HIF-1A уровнях
[121,122]. Ресвератрол индуцированного апоптоза человека клеток рака толстой кишки
путем повышения активации опухолевого супрессора р53, что в конечном итоге
приводит к активации апоптоза [123]. Он также активизирует каспаз 3 и 8, а также
увеличивает BAX/Bcl-2). Однако авторы полагают, что цитотоксического действия
резвератрола усиливается путем ограничения калорийности питания [124]. Процесс, с
помощью которого ресвератрол усиливает расщепление каспаз 3 и 8 через активные
формы кислорода [125]. Ресвератрол обладает роль в подавлении воспалительной
реакции за счет снижения уровня азотной кислоты и подавляя фосфорилирования ИКБ
комплекса, таким образом, препятствуя активации NF-κB зависимыми механизмами
[126].
Доклинические исследования показали, что ресвератрол является эффективным
средством в таргетинга путей, вовлеченных в колоректального канцерогенеза.
Основные клинические экспериментальные исследования впоследствии были
направлены исключительно на определение фармакокинетики и метаболизма
ресвератрол, поскольку в применяемых дозах грызунов модели были намного выше,
чем дозы, которые могут поступать в организм с помощью диеты. В
экспериментальном исследовании, ресвератрола при повторном суточная доза-до 5 г
на срок 29 дней, показали, что он безопасен, только обратимые понос был замечен в
некоторые пациенты в 2,5 г и 5 г дозах [127]. В клинических испытаниях из 20
пациентов с КРР, ресвератрол был дан на 0,5 г, 1,0 г дозах перорально в течение 8 дней
до операции. Ресвератрол был хорошо переносится. Ресвератрол и его метаболиты
обнаружены в CRC резекции ткани. Результаты показали, что ресвератрол в дозах 0,5 г
или 1,0 г снижение пролиферации опухолевых клеток на 5% (p = 0,005) и являются
достаточно, чтобы побудить антиканцерогенное эффекты в опухолей толстой кишки
[128]. Ресвератрол в качестве одного агента в дозе 5 г генерируется пик концентрации в
плазме 2,4 нмоль/мл [129], уровня (примерно в 10 нмоль/мл), что ниже, необходимых
для ресвератрол, чтобы вызвать его химические эффекты в клетках in vitro [130]. Кроме
того, уровень метаболизма ресвератрол конъюгатов превысил родительского агента
примерно в 6 раз [129]. Следовательно, биодоступность ресвератрол в качестве одного
агента или как часть диетическую смесь был в центре внимания многих клинических
исследований. В недавнем исследовании оценки колоректального концентрации в
тканях ресвератрола у пациентов с колоректальным раком до операции, ресвератрол
концентрации 18,6 и 674 нмоль/мл наблюдалось по 0,5 г и 1,0 г уровни доз. Кроме того,
родитель ресвератрол приходилось гораздо большее количество ресвератрола видов
39
колоректального ткани, чем в плазме. Эти наблюдения подтверждают мнение, что
толстой и прямой кишки является подходящей мишенью для химиопрофилактики по
ресвератрол и 0,5 г и 1,0 г ресвератрол имеют способность вызывать
фармакологических эффектов в желудочно-кишечном тракте [128]. В последнее время,
чтобы преодолеть ограничения низкая системная доступность ресвератрол из-за
быстрого и широкого обмена веществ, микронизированные формы ресвератрол
(SRT501) назначался в дозе 5,0 г на 14 дней для пациентов с КРР и метастазов печени.
Это плазменные доз ресвератрола превышали те, которые опубликованы с
эквивалентными дозами номера-микронизированных ресвератрол. Каспазы-3 уровни
были увеличены на 39% в злокачественные печеночной ткани [131].
4.3. Quercetin
Quercetin is a flavonoid and polyphenol found in many fruits and vegetables. Quercetin
has been shown to have a role in inhibiting tumorigenesis in colon cells through antiinflammatory as well as pro-apoptotic mechanism (Figure 1). Quercetin inhibits COX-2 and
COX-1 gene expression and down-regulates Bcl-2 through inhibition of NF-κB [132,133].
Quercetin induces apoptosis via up-regulation of p53 and AMPK signaling [134] and
suppresses phosphorylation of EGFR thus inhibiting downstream signaling in colon
carcinoma cells [135]. Quercetin decreases cell growth by disrupting the binding of β-catenin
to TCF-4 and inducing G2/M cell cycle arrest through decreasing gene expression of survivin
and cyclin D [136,137]. Clinical trials of quercetin effect on CRC are lacking. Evidence of
efficacy of quercetin comes from preclinical studies. Thus, further research in this field is
warranted and inclusion of quercetin in clinical trials is recommended as a single agent or in
combination as discussed next.
Concern regarding the use of dietary sources of quercetin have become clear in recent
years due to its complex intestinal absorption and poor bioavailability. Following gut
biochemical modification and absorption, quercetin bioavailability in vivo reaches
nanomolar ranges of plasma concentration (<100 nM) which is much lower than the
micromolar ranges effective in in vitro studies [138]. Hence, to improve its bioavailability,
multiple approaches have been undertaken than involve improved drug delivery systems
such as inclusion complexes, liposomes, nanoparticles or micelles, which appear to provide
higher solubility and bioavailability [139]. In one pharmacokinetic study in rats, quercetin was
administered in a solid, lipid nanoparticle as an oral delivery carrier that resulted in a 5.7 fold
increase in its bioavailability [140]. Enhanced bioavailability of quercetin in the near future is
likely to bring this agent to the forefront of chemopreventive agents used in colon cancer.
4.3. Кверцетин
Флавоноид кверцетин является и полифенол, содержащийся во многих фруктах и
овощах. Кверцетин, как было показано, роль в подавлении опухолей в толстой кишке
клеток через противовоспалительное, а также pro-механизм апоптоза (Рис. 1).
Кверцетин ингибирует ЦОГ-2 и ЦОГ-1 экспрессии генов и вниз-регулирует Bcl-2 за счет
ингибирования NF-κB [132,133]. Кверцетин индуцирует апоптоз через вверх-регуляция
гена p53 и AMPK сигнализации [134] и подавляет фосфорилирование EGFR препятствуя
таким образом течению сигналов в клетках карцином толстой кишки [135]. Кверцетин
уменьшается рост клеток, нарушая привязки бета-катенин на TCF-4 и вызывая G2/M
клеточного цикла за счет снижения уровня экспрессии гена survivin и циклин D
[136,137]. Клинические испытания кверцетин влияние на CRC отсутствуют.
40
Доказательство эффективности кверцетин приходит от доклинических исследований.
Таким образом, дальнейшие исследования в этой области является оправданным и
включение кверцетин в клинических испытаниях рекомендуется в качестве одного
агента или в комбинации, как описано далее.
Обеспокоенность относительно использования пищевых источников кверцетин, стало
очевидно в последние годы, благодаря своей комплексной абсорбции в кишечнике и
низкую биологическую доступность. Следующие gut биохимические изменения и
поглощения, кверцетин биодоступность in vivo достигает наномолярных диапазоны
концентрация в плазме крови (<100 нм), что значительно ниже, чем micromolar
диапазоны эффективной в исследованиях in vitro [138]. Таким образом, повышению его
биодоступность, несколько подходов, были предприняты, чем предполагают
улучшение системы доставки лекарств, таких как включение комплексов, липосомы,
наночастицы или мицеллы, которые, как представляется, обеспечивают более высокую
Растворимость и биодоступность [139]. В одном фармакокинетические исследования у
крыс, кверцетин вводили в твердом теле, липидов наночастиц в качестве устного
доставки перевозчиком, что привело в 5,7 раза увеличить биодоступность [140].
Повышенной биологической ценностью кверцетина в ближайшем будущем приведут к
агенту авангарде химические вещества, используемые в рак толстой кишки.
5. Combination Therapy
Aspirin and other NSAIDs have been tested in randomized clinical trials and have been
successful in reducing the risk of CRC. Unfortunately, by inhibiting COX enzymes, they tend to
inhibit physiologically important PGs that could ultimately lead to potentially fatal toxicities
that exclude their long-term use for cancer chemoprevention. COX-2 inhibitors and NSAIDS
are associated with an increased risk for cardiovascular events, gastrointestinal ulcerations
and bleeding. As for aspirin, even though it has a more favorable cardiovascular profile,
hemorrhagic stroke and gastrointestinal bleeding are a concern particularly with prolonged
use of the drug.
Many new natural compounds are emerging as potential inhibitors of colorectal
tumorigenesis. Besides having a role in inhibiting certain effector pathways that are involved
in cancer development, these compounds do not have the toxicity profile associated with
the use of NSAIDS. Specifically, compounds such as curcumin, quercetin and resveratrol have
the potential to target aspirin and NSAID-specific pathways that lead to downregulation of
tumorigenesis. Combination therapy is a promising field in CRC chemoprevention since
combining compounds targets more pathways involved in cancer and also limits the toxicity
from a high dose of a single compound as in the case of aspirin and other NSAIDs. The
efficacy of combination therapy has been shown in several studies. In one study combination
of aspirin with metformin led to synergism between the two drugs that resulted in greater
AMPK activation than each agent alone [141]. In one study, curcumin additively inhibited the
growth of CRC in a rat model; the number of ACF was lower with combined therapy than
with each agent alone [142]. Moreover, in another study on CRC cells, curcumin augmented
celecoxib inhibition of PGE2 synthesis and the combination of the two synergistically downregulated COX-2 mRNA expression [143].
Combination therapy with natural compounds has also shown promising results. In one
uncontrolled trial, the combination of curcumin and quercetin was studied in 5 patients with
41
previous colectomy. Patients were given 480 mg of curcumin and 20 mg of quercetin orally 3
times per day for a period of 3–9 months. Results showed a mean 60.4% decrease in rectal
and ileal polyp number from baseline and a 50.9% decrease in polyp size. The only adverse
events reported were self-limited diarrhea in one patient and mild nausea and sour taste
after ingestion of the pill in another patient which subsided 3 days later [144]. These results
have prompted the evaluation of curcumin at doses of 1–3 g daily for 12 months in FAP
patients (Table 1). Combination of curcumin with resveratrol was shown to have better
antioxidative properties than each agent alone. Also, the synergism seen with curcumin and
resveratrol was more than that seen when curcumin was combined with quercetin [145]. The
inhibition of tumors with a curcumin/resveratrol combination was associated with the
reduction in proliferation and stimulation of apoptosis accompanied by attenuation of NF-κB
activity. In vitro studies further demonstrated that the combination therapy resulted in
greater inhibition of EGFR and IGF-R1, both of which have been implicated as possible
pathways in CRC development [146]. Both curcumin and resveratrol or curcumin and
quercetin have shown potential for being effective chemopreventive agents. However, no
study yet has included all three combinations. The involvement of all three natural
compounds might have the potential to result in chemoprevention as effectively as aspirin
and other NSAIDs. As mentioned previously, aspirin is capable of inhibiting NF-κB, β-catenin,
and activate AMPK and caspases 8 and 9. Using resveratrol alongside curcumin targets the
same pathways as those of aspirin with the exception of activating AMPK and the
subsequent inhibition of mTOR. Thus combining curcumin/resveratrol with quercetin could
yield the same effect as that achieved with aspirin. Furthermore, since metformin is also an
activator of AMPK, adding it to curcumin/resveratrol could also yield a combination whose
effects are similar to those of aspirin. Moreover, it is expected that the combination of
reservatrol/curcumin/quercetin could be more efficacioius than the use of aspirin alone
since also IGF-R1R is inhibited by the 3 natural compounds combined, a target not inhibited
by aspirin. However, no definite conclusion could be made until the effects of the 3 natural
compounds are tested and their doses adjusted in an optimum way that could yield the
best possible benefits with the least possible adverse events.
5. Комбинированная Терапия
Аспирин и другие НПВС, были проверены в ходе рандомизированных клинических
испытаний и добились успеха в сокращении риск КРР. К сожалению, путем
ингибирования ферментов COX, они, как правило, подавляют физиологически важных
PGs, что в конечном счете может привести к потенциально фатальных побочных
эффектов, которые исключают их длительное применение химиопрофилактики рака.
Ингибиторы ЦОГ-2 и НПВС связаны с повышенным риском сердечно-сосудистых
заболеваний, желудочно-кишечные язвы и кровотечения. Как аспирин, даже если она
имеет более благоприятный профиль сердечно-сосудистой, геморрагический инсульт и
желудочно-кишечные кровотечения являются беспокоит, особенно при длительном
применении препарата.
Много новых природных соединений, появляются потенциальные ингибиторы
колоректальных опухолей. Кроме того, имея определенную роль в подавлении
некоторых эффекторных пути, которые участвуют в развитии рака, эти соединения не
имеют профиль токсичности, связанных с приемом НПВС. В частности, соединения,
такие, как куркумин, ресвератрол, кверцетин и имеют потенциал для целевой аспирин
42
и НПВС-специфические пути, которые ведут к понижению функции онкогенез.
Комбинированная терапия является перспективным направлением в CRC
химиопрофилактики поскольку комбинация соединений цели более путей,
вовлеченных в рак, а также ограничение токсичности от высокой дозы одно
соединение, как и в случае аспирина и других нестероидных противовоспалительных
средств. Эффективность комбинированной терапии была показана в нескольких
исследованиях. В одном исследовании комбинация аспирина с метформином привело
к синергизм между двух препаратов, что привело к увеличению AMPK активации, чем
каждый агент в одиночку [141]. В одном исследовании, куркумин аддитивно
тормозило рост CRC в крысиной модели; количество АКФ был ниже при
комбинированной терапии с чем каждый агент в одиночку [142]. Кроме того, в ходе
другого исследования CRC клеток, куркумин дополненной целекоксиб ингибирование
PGE2 и др синтез и сочетание двух синергически вниз, регулируемых ЦОГ-2 экспрессии
мРНК [143].
Комбинированная терапия с природными соединениями, также показали
многообещающие результаты. В один неконтролируемый суда, сочетание куркумин и
кверцетин был учился в 5 пациентов с предыдущим колэктомии. Пациенты получали
по 480 мг куркумин и 20 мг, кверцетин перорально 3 раза в день в течение 3-9 месяцев.
Результаты показали, что на 60,4% сокращение прямой кишки и подвздошной кишки,
полипы число от базовой линии и 50,9% снизить размер полипа. Только
нежелательные явления, отмеченные были сами по себе ограничены диареи у одного
пациента, и тошнота, и кислый вкус после приема таблетки в другой пациент, который
утих 3 дней [144]. Эти результаты стимулировали оценки куркумин в дозе 1-3 мкг
ежедневно в течение 12 месяцев в FAP пациентов (Табл. 1). Сочетание куркумин с
ресвератрол было показано, что лучше антиоксидантными свойствами, чем каждый
агент в одиночку. Кроме того, синергизм видел с куркумой и ресвератрол был более
что видел, когда куркумин сочеталось с кверцетин [145]. Ингибирование опухолей
куркумин/resveratrol сочетание было связано с сокращением в стимуляции
пролиферации и апоптоза в сопровождении затухание NF-κB деятельности.
Исследования In vitro показано, что комбинированная терапия приводила к
увеличению ингибирование EGFR и IGF-R1, оба из которых были замешаны в качестве
возможных путей в CRC развития [146]. Как куркумин и ресвератрол или куркумин и
кверцетин обладают потенциалом для эффективной химические агенты. Однако ни
одно исследование все же включил все три комбинации. Участие всех трех природных
соединений может иметь потенциал, чтобы привести в химиопрофилактики так же
эффективно, как аспирин и другие НПВС. Как упоминалось ранее, аспирин способен
ингибировать NF-κB, бета-катенин, и активировать AMPK и каспаз 8 и 9. С помощью
ресвератрол наряду куркумин цели же пути, как аспирин, за исключением активации
AMPK и последующим ингибированием mTOR. Таким образом, сочетая
куркумин/resveratrol с кверцетин, может дать тот же эффект, что достигается с
аспирином. Кроме того, поскольку метформин также активатором AMPK, добавляя его
к куркумин/ресвератрол также дают сочетание чьи эффекты схожи с аспирином. Кроме
того, ожидается, что сочетание reservatrol/куркумин/кверцетин может быть более
efficacioius, чем использование аспирина, поскольку и IGF-R1R подавляется 3
природных соединений в сочетании цели, не тормозится аспирин. Однако, не
43
однозначный вывод можно было сделать до тех пор, пока последствия 3 природных
соединений, тестируются и их дозы корректируются оптимальным способом, который
мог бы дать наилучшие возможные выгоды с наименьшими возможных
неблагоприятных событий.
6. Conclusions
Chemoprevention with the use of NSAIDs and aspirin is an interesting field that has shown
to be of great benefit against colorectal carcinogenesis. Yet the harms inflicted by these
drugs have been shown to outweigh the benefits; specifically those patients at risk of
developing CRC almost overlap with those at high risk for developing cardiovascular events.
Hence, research has been directed towards adjusting the dosage of these drugs or combining
them with other potential candidates in such a way that they act synergistically and at the
same time decrease the toxic effects associated with higher doses of single agents. Recently,
many natural compounds have emerged as potential candidates that are capable of targeting
pathways involved in colorectal carcinogenesis. In this review, we have discussed the
mechanism by which COX-2, NF-κB, survivin and IGF-1 influence colorectal carcinogenesis by
depicting the pathways involved in each and potential inhibitors of these agents.
6. Выводы
Химиопрофилактики с приемом НПВС и аспирин является интересной сферой, которая
показала большую пользу от колоректального канцерогенеза. Однако вред,
нанесенный эти препараты, как было показано, перевешивают преимущества, в
частности тех пациентов риск развития CRC почти совпадает с высоким риском
развития сердечно-сосудистых событий. Следовательно, исследования были
направлены в сторону корректировка дозировок этих препаратов или их сочетания с
другими потенциальными кандидатами таким образом, что они действуют
синергетически и в то же время уменьшить токсический эффект, связанный с
повышением доз отдельных препаратов. В последнее время во многих природных
соединений возникли в качестве потенциальных кандидатов, которые способны
таргетинга путей, вовлеченных в колоректального канцерогенеза. В этом обзоре мы
рассмотрели механизм, с помощью которого ЦОГ-2, NF-κB, survivin и IGF-1 влияние
колоректального канцерогенеза изображая путей, вовлеченных в каждом и
потенциальные ингибиторы этих агентов.
7. Future Directions
Curcumin, resveratrol and quercetin are chemopreventive agents that are able to suppress
multiple signaling pathways involved in carcinogenesis and hence are attractive candidates
for further research. Currently, resveratrol is undergoing extensive research to determine the
dose efficacy and administration form that could enhance its bioavailability and
chemopreventive properties (Table 1). Once these issues are resolved, the efficacy of
resveratrol on CRC needs to be assessed in further clinical trials. Curcumin, on the other
hand, is currently being studied not only in chemoprevention but also in clinical trials
involving chemotherapy. The chemopreventive effect of curcumin on colorectal
carcinogenesis is warranted in long trials to determine its long-term efficacy. Quercetin has
been proven to be efficacious in preclinical studies and the design of specific clinical trials is
warranted to depict possible applications of this substance in adjuvant CRC therapy.
Moreover, the field of combination therapy looks promising and deserves further
assessment in clinical trials, specifically if efficient doses and forms of all three natural
44
compounds become known. Moreover, NSAIDs and aspirin use have been widely studied in
randomized studies and their routine use is not recommended thus far. Only when benefits
outweigh their toxic and possibly fatal effects, will they be recommended for routine use.
Research targeting possible populations in which these circumstances apply is currently
underway.
Будущие Направления
Куркумин, ресвератрол и кверцетин являются химические агенты, которые способны
подавить несколько сигнальных путей, вовлеченных в канцерогенез и, следовательно,
являются привлекательными кандидатами для дальнейших исследований. В настоящее
время, ресвератрол, перенесших обширные исследования для определения
эффективности доза и формы администрирования, которые могут повысить его
биодоступность и химические свойства (Табл. 1). После того, как эти вопросы будут
решены, эффективность ресвератрола на CRC должно быть оценено в дальнейших
клинических испытаний. Куркумин, с другой стороны, в настоящее время изучается не
только в химиопрофилактики, но и в клинических испытаниях с участием
химиотерапии. В химические эффект куркумин на колоректального канцерогенеза
является оправданным в длительных испытаний, чтобы определить свою
долгосрочную эффективность. Кверцетин доказано, чтобы быть эффективным в
доклинические исследования и разработку конкретных клинических испытаний
является оправданным, чтобы изобразить возможные применения этого вещества в
комплексной CRC терапии. Кроме того, в области комбинированной терапии выглядит
перспективным и заслуживает дальнейшей оценки в клинических испытаниях, в
частности, если эффективной дозы и формы всех трех природных соединений
становятся известными. Кроме того, НПВП и применение аспирина были широко
изучены в рандомизированных исследований и их текущее использование не
рекомендуется до сих пор. Только тогда, когда выгоды перевешивают их токсичных и,
возможно, фатальные последствия, они будут рекомендованы для повседневного
использования. Исследований для возможные популяции, в которой эти
обстоятельства применяются в настоящее время.
Breast Cancer Res Treat. 2013 Aug;141(1):55-65.
Immunoliposome encapsulation increases cytotoxic activity and selectivity of curcumin
and resveratrol against HER2 overexpressing human breast cancer cells.
Catania A1, Barrajón-Catalán E, Nicolosi S, Cicirata F, Micol V.
 1Department of Physiological Science, University of Catania, Viale A. Doria 6, 95125
Catania, Italy.
Natural compounds have been studied as a source of countless bioactive compounds with
diverse activities. Among them, many dietary phytochemicals have been thoroughly studied
for their cytotoxic or apoptotic effects in several cellular models in order to explain their
anticancer capacity. Curcumin and resveratrol are two natural compounds with a large body
of evidence showing their cytotoxic activity against a wide variety of cancer cells; however,
their poor absorption, bioavailability, and low selectivity have limited their clinical use. With
the aim of improving bioavailability and selectivity, the antiproliferative effects of free-,
liposomed-, and immunoliposomed-curcumin and/or resveratrol formulations have been
compared in two human breast cancer cell lines with different HER2 expression levels. The
45
results demonstrate that when HER2-targeted immunoliposomes are coupled to
trastuzumab there is a dramatic increase in the antiproliferative effects of curcumin and
resveratrol in HER2 positive human breast cancer cells in comparison to regular liposomed or
free forms, indicating an increase of its therapeutic effect. The enhancement of the cytotoxic
effects was also correlated to the uptake of curcumin at intracellular level, as shown by using
ImageStream technique. The striking efficacy of the immunoliposomed formulation
containing both resveratrol and curcumin suggests a multitargeted mechanism of action that
deserves further study. These findings show the potential of HER2-targeted nanovesicles to
develop new drug delivery systems for cancer therapy based on these compounds and justify
further preclinical trials.
Immunoliposome инкапсуляции повышает цитотоксическую активность и
селективность куркумин и ресвератрол против HER2 overexpressing клеток рака
молочной железы человека.
Природных соединений исследованы в качестве источника бесчисленное множество
биологически активных соединений с различными видами деятельности. Среди них,
многих пищевых веществ растительного и животного происхождения, были тщательно
изучены для их цитотоксического или апоптоза воздействие на ряд моделей сотовых
чтобы объяснить их противоопухолевого потенциала. Куркумин и ресвератрол
находятся два природных соединений, обладающих большой доказательств их
цитотоксической активностью против широкого спектра раковых клеток, однако, их
плохого всасывания, биодоступность, и низкая избирательность ограничили их
клинического применения. С целью повышения биодоступности и избирательность,
антипролиферативное воздействие свободных, liposomed-и immunoliposomedкуркумин и/или ресвератрол формулировки были сравнены в два человеческих клеток
рака молочной железы линий различных уровней экспрессии HER2. Результаты
показывают, что при HER2-целевых immunoliposomes соединены трастузумаб
существует резкое увеличение антипролиферативный эффект куркумин и ресвератрол
в HER2-положительным клеток рака молочной железы человека, по сравнению с
обычной liposomed или свободной формы, отражающие увеличение его
терапевтический эффект. Усиление цитотоксического действия было также связано с
накоплением куркумин на уровне внутриклеточных процессов, как показано с
помощью ImageStream техники. Поразительная эффективность immunoliposomed
формула, содержащая как ресвератрол и куркумин предлагает множество различных
векторов развития механизм действия, что заслуживает дальнейшего изучения. Эти
данные показывают потенциал HER2-целевых nanovesicles для разработки новых
систем доставки лекарств для лечения рака на основе этих соединений и оправдать
дальнейшие доклинические испытания.
Toxicol Appl Pharmacol. 2013 Nov 1;272(3):746-56. doi: 10.1016/j.taap.2013.07.019. Epub
2013 Aug 3.
3,5,4'-Trimethoxystilbene, a natural methoxylated analog of resveratrol, inhibits breast
cancer cell invasiveness by downregulation of PI3K/Akt and Wnt/β-catenin signaling
cascades and reversal of epithelial-mesenchymal transition.
Tsai JH1, Hsu LS, Lin CL, Hong HM, Pan MH, Way TD, Chen WJ.
 1Institute of Biochemistry and Biotechnology, Chung Shan Medical University,
Taichung 402, Taiwan, ROC.
46
The molecular basis of epithelial-mesenchymal transition (EMT) functions as a potential
therapeutic target for breast cancer because EMT may endow breast tumor-initiating cells
with stem-like characteristics and enable the dissemination of breast cancer cells. We have
recently verified the antitumor activity of 3,5,4'-trimethoxystilbene (MR-3), a naturally
methoxylated derivative of resveratrol, in colorectal cancer xenografts via an induction of
apoptosis. The effect of MR-3 on EMT and the invasiveness of human MCF-7 breast
adenocarcinoma cell line were also explored. We found that MR-3 significantly increased
epithelial marker E-cadherin expression and triggered a cobblestone-like morphology of
MCF-7 cells, while reciprocally decreasing the expression of mesenchymal markers, such as
snail, slug, and vimentin. In parallel with EMT reversal, MR-3 downregulated the invasion
and migration of MCF-7 cells. Exploring the action mechanism of MR-3 on the suppression of
EMT and invasion indicates that MR-3 markedly reduced the expression and nuclear
translocation of β-catenin, accompanied with the downregulation of β-catenin target genes
and the increment of membrane-bound β-catenin. These results suggest the involvement of
Wnt/β-catenin signaling in the MR-3-induced EMT reversion of MCF-7 cells. Notably, MR-3
restored glycogen synthase kinase-3β activity by inhibiting the phosphorylation of Akt, the
event required for β-catenin destruction via a proteasome-mediated system. Overall, these
findings indicate that the anti-invasive activity of MR-3 on MCF-7 cells may result from the
suppression of EMT via down-regulating phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/AKT signaling,
and consequently, β-catenin nuclear translocation. These occurrences ultimately lead to the
blockage of EMT and the invasion of breast cancer cells.
3,5,4'-Trimethoxystilbene, естественный methoxylated аналог ресвератрол подавляет
клеток рака молочной железы инвазивности угнетением PI3K/Akt и Wnt/β-катенин
сигнальных каскадов и восстановление эпителия-мезенхимальные перехода.
Молекулярная основа эпителиальных-мезенхимальные перехода (EMT) функций в
качестве потенциальной терапевтической мишени для рака молочной железы, потому
что ЕМТ может быть отнесено опухоли молочной железы-с начала клеток стволовых
характеристики и включить распространение клеток рака молочной железы. Мы
недавно проверил противоопухолевой активностью 3,5,4'-trimethoxystilbene (МР-3),
естественно methoxylated производные ресвератрол, в колоректального рака
ксенотрансплантатов с помощью индукции апоптоза. Эффект МР-3 на EMT и
травматичность человека линии MCF-7 аденокарциномы молочной железы клеточной
линии были также изучены. Мы обнаружили, что в МР-3, значительно возросли
эпителиальных маркер E-кадгерина и выражение вызвало булыжник-как морфологии
клеток MCF-7, а, наоборот, уменьшением экспрессии мезенхимальные маркеры, такие
как улитка, Слизень, и vimentin. Параллельно с EMT разворот, МР-3 указанных
вторжения и миграции клеток MCF-7. Изучение механизма действия МР-3 на
подавление EMT и вторжение указывает на то, что МР-3 заметно снижается выражение
и ядерной транслокации бета-катенин, сопровождающихся угнетением бета-катенин
целевых генов и приращение мембраной β-катенин. Эти результаты свидетельствуют о
причастности Wnt/β-катенин сигнализации в МР-3-индуцированной ЕМТ
изменившемуся клетками MCF-7. В частности, МР-3 восстановлены гликогена синтазы
киназы-3β деятельности путем ингибирования фосфорилирования Akt, мероприятия,
необходимые для β-катенин уничтожения через протеасомы-опосредованная система.
В целом, эти результаты указывают на то, что управление по борьбе с инвазивными
47
деятельности МР-3 на клетками MCF-7 мая в результате подавления через EMT вниз,
регулирующих фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K)/AKT сигнализации, и,
следовательно, бета-катенин ядерной транслокации. Эти явления, в конечном счете,
привести к засорению EMT и вторжение в клетках рака молочной железы.
Ann N Y Acad Sci. 2013 Jul;1290:90-7. doi: 10.1111/nyas.12177.
Importance of lipid microdomains, rafts, in absorption, delivery, and biological effects of
resveratrol.
Delmas D1, Aires V, Colin DJ, Limagne E, Scagliarini A, Cotte AK, Ghiringhelli F.
 1Universiy of Burgundy, Dijon, France. ddelmas@u-bourgogne.fr
The preventive effects of the phytoalexin trans-resveratrol toward cancer have been
largely described at the cellular and molecular levels in both in vivo and in vitro models;
however, its primary targets are still poorly identified. In this review, we show the crucial role
of cell membrane microdomains, that is, lipid rafts, not solely in the initiation of the early
biochemical events triggered by resveratrol leading to cancer cell death, but also in
resveratrol absorption and distribution. Resveratrol accumulates in lipid rafts and is then
taken up by cells through raft-dependent endocytosis. These events allow early activation of
kinase pathways and redistribution of cell death receptors within lipid microdomains, events
ultimately leading to apoptotic cell death.
Важность липидов microdomains, плоты, абсорбции, доставки и биологическое
воздействие ресвератрола.
Профилактическое воздействие на phytoalexin trans-resveratrol к раку были во многом
описан на клеточном и молекулярном уровнях, как in vivo, так и in vitro моделей,
однако, ее основные задачи до сих пор четко не определены. В этом обзоре мы
показывает ключевую роль клеточной мембраны microdomains, что, липидный плоты,
не только в инициации начале биохимических события, вызванные ресвератрол,
ведущих к гибель раковых клеток, но также в ресвератрол поглощения и
распределения. Ресвератрол накапливается в липидный плоты, и затем поступает в
клетки через плот-зависимые эндоцитоза. Эти мероприятия позволяют ранней
активизации киназы путей и перераспределение гибели клеток-рецепторов в течение
липидов microdomains, событий и в конечном счете апоптотической гибели клеток.
Ann N Y Acad Sci. 2013 Jul;1290:59-66. doi: 10.1111/nyas.12145.
Osteogenic effects of resveratrol in vitro: potential for the prevention and treatment of
osteoporosis.
Mobasheri A1, Shakibaei M.
 1Medical Research Council-Arthritis Research UK Centre for Musculoskeletal Ageing
Research, Arthritis Research UK Pain Centre, Arthritis Research UK Centre for Sport, Exercise,
and Osteoarthritis, Faculty of Medicine and Health Sciences, The University of Nottingham,
United Kingom.
There are a number of pharmacological agents for the treatment of bone mineral loss and
osteoporosis. Hormone replacement therapy (HRT) with estrogen is an established
treatment, but it has several adverse side effects and can increase the risk of cancer, heart
disease, and stroke. There is increasing interest in nutritional factors and naturally occurring
phytochemical compounds with the potential for preventing age-related and
48
postmenopausal bone loss. Resveratrol (3,5,4'-trihydroxy-trans-stilbene) is a polyphenolic
phytoestrogen with osteogenic and osteoinductive properties. It can modify the metabolism
of bone cells and has the capacity to modulate bone turnover. This paper provides an
overview of current research on resveratrol and its effects on bone cells in vitro, highlighting
the challenges and opportunities facing this area of research, especially in the context of
providing nutritional support for postmenopausal women who may not benefit from HRT
and older patients with various forms of arthritis, metabolic bone disease, and osteoporosis.
Остеогенной воздействие ресвератрола in vitro: потенциал для профилактики и
лечения остеопороза.
Существует ряд фармакологических препаратов для лечения потеря костных
минералов и остеопороза. Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) эстрогенами
создана лечение, но оно имеет ряд побочных эффектов и может увеличить риск
развития рака, заболеваний сердца и инсульта. Растет заинтересованность в пищевые
факторы и естественные фитохимические соединения с потенциалом для
предотвращения возрастных и постменопаузального потери костной массы.
Ресвератрол (3,5,4'-тригидрокси-транс-стильбена) полифенольных фитоэстрогены с
остеогенной и остеоиндуктивными свойствами. Она может изменить метаболизм
клетки кости и обладает способностью модулировать кости оборот. В настоящем
документе представлен обзор современных исследований ресвератрол и его влияние
на костных клеток in vitro, подчеркивая трудности и возможности, стоящие перед этой
области исследований, особенно в контексте обеспечения продовольственной помощи
для женщин в постменопаузе, которые не может получить выгоду от ЗГТ и пожилых
больных с различными формами артрита, метаболические заболевания костей и
остеопороз.
Ann N Y Acad Sci. 2013 Jul;1290:12-20. doi: 10.1111/nyas.12205.
Resveratrol in the management of human cancer: how strong is the clinical evidence?
Gescher A1, Steward WP, Brown K.
 1Cancer Chemoprevention Group, Department of Cancer Studies and Molecular
Medicine, University of Leicester, Leicester, United Kingdom.
Among the plethora of biochemical mechanisms engaged by resveratrol in preclinical
systems, its anticarcinogenic effects represent some of the most convincing and intriguing.
As outlined in this review, there is considerable interest in developing resveratrol for cancer
prevention and treatment. The plasma pharmacokinetics of resveratrol in humans are now
reasonably well defined, and studies have shown that repeated daily doses up to 1 g are safe
and well tolerated, although gastrointestinal toxicity is observed at higher intakes. However,
care is needed regarding underlying conditions in specific patient groups, and there is
potential for drug interactions at doses greater than 1 gram. Little is known regarding the
pharmacodynamic effects of resveratrol in humans, but the observation that it modulates
components of the insulin-like growth factor system in the plasma of volunteers is
encouraging. While the knowledge base that helps determine whether resveratrol may be
useful in cancer management has increased substantially in recent years, important
questions remain.
Ресвератрол в управлении человеческими рака: насколько сильна клинические
доказательства?
49
Среди множества биохимических механизмов, занимающихся ресвератрол в
доклинических системы, ее антиканцерогенное эффекты являются одними из наиболее
убедительных и интригующим. Как указано в обзоре, существует значительный интерес
к разработке ресвератрол для профилактики и лечения рака. Плазма фармакокинетика
ресвератрола у людей сейчас достаточно хорошо определены, и исследования
показали, что повторять ежедневно в дозах до 1 г безопасен и хорошо переносится,
хотя и желудочно-кишечной токсичности наблюдается на более высокий уровень
потребления. Однако нужно с осторожностью в отношении базовых условий в
конкретных групп пациентов, и существует потенциал для взаимодействия препарата в
дозах, превышающих 1 грамм. Мало что известно о фармакодинамических эффектов
ресвератрол в организме человека, но замечание о том, что он модулирует
компонентов инсулиноподобного фактора роста системы в плазме добровольцев,
является обнадеживающим. В то время как база знаний, что помогает определить,
является ли ресвератрол может быть полезен в лечении рака существенно возросла в
последние годы важные вопросы остаются.
J Biol Chem. 2013 Aug 16;288(33):23740-50. doi: 10.1074/jbc.M113.487686. Epub 2013 Jul
5.
Piceatannol enhances cisplatin sensitivity in ovarian cancer via modulation of p53, Xlinked inhibitor of apoptosis protein (XIAP), and mitochondrial fission.
Farrand L1, Byun S, Kim JY, Im-Aram A, Lee J, Lim S, Lee KW, Suh JY, Lee HJ, Tsang BK.
 1World Class University Major in Biomodulation, Department of Agricultural
Biotechnology, College of Agriculture and Life Sciences, Seoul National University, Seoul,
Republic of Korea.
Resistance to cisplatin (CDDP) in ovarian cancer (OVCA) arises from the dysregulation of
tumor suppressors and survival signals. During genotoxic challenge, these factors can be
influenced by secondary agents that facilitate the induction of apoptosis. Piceatannol is a
natural metabolite of the stilbene resveratrol found in grapes and is converted from its
parent compound by the enzyme CYP1BA1 p450. It has been hypothesized to exert specific
effects against various cellular targets; however, its ability to influence CDDP resistance in
cancer cells has not been investigated to date. Here, we show that piceatannol is a potent
enhancer of CDDP sensitivity in OVCA, and this effect is achieved through the modulation of
several major determinants of chemoresistance. Piceatannol enhances p53-mediated
expression of the pro-apoptotic protein NOXA, increases XIAP degradation via the ubiquitinproteasome pathway, and enhances caspase-3 activation. This response is associated with an
increase in Drp1-dependent mitochondrial fission, leading to more effective induction of
apoptosis. In vivo studies using a mouse model of OVCA reveal that a number of these
changes occur in association with a greater overall reduction in tumor weight when mice are
treated with both piceatannol and CDDP, in comparison to treatment with either agent
alone. Taken together, these findings demonstrate the potential application of piceatannol to
enhance CDDP sensitivity in OVCA, and it acts on p53, XIAP, and mitochondrial fission.
Пицеатаннол повышает цисплатин чувствительность при раке яичников с помощью
модуляции р53, Х-сцепленный ингибитора апоптоза белка (XIAP), и
митохондриальной деления.
Устойчивость к доксорубицину (CDDP) при раке яичников (OVCA) возникает в связи с
50
нарушениями супрессоров опухолевого роста и выживания сигналов. Во время
генотоксического вызов, эти факторы могут быть подвержены вторичной агентов,
которые облегчают индукции апоптоза. Пицеатаннол является естественным
метаболитом стильбена ресвератрол, содержащийся в винограде и приводится от его
исходного соединения с помощью фермента CYP1BA1 Р450. Она была выдвинута
гипотеза, оказывать конкретное воздействие от различных клеточных мишеней;
однако, его возможности влиять на CDDP сопротивление в раковые клетки не
исследована на сегодняшний день. Здесь мы показываем, что пицеатаннол является
мощным усилителем CDDP чувствительность в OVCA, и этот эффект достигается за счет
модуляции несколько основных детерминант хемостойкость. Пицеатаннол повышает
р53-опосредованное выражение pro-белков апоптоза NOXA, увеличивает XIAP
деградации через убиквитин-протеасомной пути и усиливает каспазы-3 активации.
Этот ответ связан с увеличением Drp1-зависимые митохондриальной деления,
ведущие к более эффективному индукции апоптоза. В исследованиях in vivo с
помощью мыши модель OVCA показывают, что количество этих изменений возникают
в связи с более общее сокращение опухоли, вес, когда мышей, получавших как
пицеатаннол и CDDP, по сравнению с обработкой либо агента в одиночку. Вместе
взятые, эти данные демонстрируют возможности применения пицеатаннол для
повышения CDDP чувствительность в OVCA, и он действует на р53, XIAP и
митохондриальной деления.
Evid Based Complement Alternat Med. 2013;2013:590393. doi: 10.1155/2013/590393. Epub
2013 Apr 29.
Resveratrol Impedes the Stemness, Epithelial-Mesenchymal Transition, and Metabolic
Reprogramming of Cancer Stem Cells in Nasopharyngeal Carcinoma through p53
Activation.
Shen YA1, Lin CH, Chi WH, Wang CY, Hsieh YT, Wei YH, Chen YJ.
 1Institute of Biochemistry and Molecular Biology, National Yang-Ming University,
Taipei 112, Taiwan.
Cancer stem cells (CSCs) are able to self-renew and are refractory to cancer treatment. To
investigate the effects of resveratrol on CSCs of nasopharyngeal carcinoma (NPC), we
employed a behavior selection strategy to isolate CSCs based on radioresistance,
chemoresistance, and tumor sphere formation ability. These NPC CSCs displayed stem cell
properties and underwent metabolic shift to predominately rely on glycolysis for energy
supply. Intriguingly, we found that resveratrol turned off the metabolic switch, increased the
reactive oxygen species (ROS) level, and depolarized mitochondrial membranes. These
alterations in metabolism occurred concomitantly with the suppression of CSC properties
including resistance to therapy, self-renewal capacity, tumor initiation capacity, and
metastatic potential in NPC CSCs. We found that resveratrol impeded CSC properties through
the activation of p53 and this effect could be reversed by knockdown of p53. Furthermore,
resveratrol suppressed the stemness and EMT through reactivating p53 and inducing miR145 and miR-200c, which were downregulated in NPC CSCs. In conclusion, we demonstrated
that resveratrol employed the p53 pathway in regulating stemness, EMT, and metabolic
reprogramming. Further investigation of the molecular mechanism of p53 activation by
resveratrol may provide useful information for the development of novel therapies for
51
cancer treatment through targeting to CSCs.
Ресвератрол Препятствует Stemness, Эпителиально-Мезенхимальные Экономикой,
и Метаболических Перепрограммирования Стволовых Раковых Клеток Карциномы
Носоглотки через Активация p53.
Раковые стволовые клетки (CSCs) могут самовосстанавливаться и рефрактерная к
лечению рака. Чтобы исследовать влияние ресвератрола на ЦОНов карциномы
носоглотки (NPC), мы использовали поведение выбор стратегии изолировать ЦОНов на
основе радиорезистентности, хемостойкость, и опухоль сфере формирования
способности. Эти NPC ЦОНов отображаются свойства стволовых клеток и прошли
метаболический сдвиг полагаться преимущественно на гликолиз для энергоснабжения.
Интригующе, мы показали, что ресвератрол выключил метаболических переключатель,
увеличение активных форм кислорода (АФК) уровне, и деполяризованного
митохондриальных мембран. Эти изменения в обмене веществ произошла
одновременно с подавлением CSC свойства включая резистентные к терапии,
самообновления потенциала, опухоли инициации потенциала, и метастатический
потенциал NPC в ЦОН. Мы показали, что ресвератрол препятствует CSC свойства за счет
активации гена p53 и этот эффект может быть обратным путем нокдаун р53. Кроме
того, ресвератрол подавил stemness и через EMT повторная активация p53 и наводить
мир-145 " и " мир-200c, которые были указанных в NPC ЦОНов. В заключение, мы
показали, что ресвератрол, занятых в р53 пути в регулировании stemness, EMT и
метаболических перепрограммирования. Дальнейшее исследование молекулярного
механизма активация p53 ресвератрол может дать полезную информацию для
разработки новых методов терапии для лечения рака с помощью таргетинга ЦОНов.
PLoS One. 2013 May 27;8(5):e64378. doi: 10.1371/journal.pone.0064378. Print 2013.
Proteomic profiling reveals that resveratrol inhibits HSP27 expression and sensitizes
breast cancer cells to doxorubicin therapy.
Díaz-Chávez J1, Fonseca-Sánchez MA, Arechaga-Ocampo E, Flores-Pérez A, Palacios-Rodríguez Y,
Domínguez-Gómez G, Marchat LA, Fuentes-Mera L, Mendoza-Hernández G, Gariglio P, López-Camarillo C.
 1Carcinogenesis Laboratory, National Institute of Cancerology, Mexico City, Mexico.
The use of chemopreventive natural compounds represents a promising strategy in the
search for novel therapeutic agents in cancer. Resveratrol (3,4',5-trans-trihydroxystilbilene) is
a dietary polyphenol found in fruits, vegetables and medicinal plants that exhibits
chemopreventive and antitumor effects. In this study, we searched for modulated proteins
with preventive or therapeutic potential in MCF-7 breast cancer cells exposed to resveratrol.
Using two-dimensional electrophoresis we found significant changes (FC >2.0; p≤0.05) in the
expression of 16 proteins in resveratrol-treated MCF-7 cells. Six down-regulated proteins
were identified by tandem mass spectrometry (ESI-MS/MS) as heat shock protein 27
(HSP27), translationally-controlled tumor protein, peroxiredoxin-6, stress-inducedphosphoprotein-1, pyridoxine-5'-phosphate oxidase-1 and hypoxanthine-guanine
phosphoribosyl transferase; whereas one up-regulated protein was identified as
triosephosphate isomerase. Particularly, HSP27 overexpression has been associated to
apoptosis inhibition and resistance of human cancer cells to therapy. Consistently, we
demonstrated that resveratrol induces apoptosis in MCF-7 cells. Apoptosis was associated
with a significant increase in mitochondrial permeability transition, cytochrome c release in
52
cytoplasm, and caspases -3 and -9 independent cell death. Then, we evaluated the
chemosensitization effect of increasing concentrations of resveratrol in combination with
doxorubicin anti-neoplastic agent in vitro. We found that resveratrol effectively sensitize
MCF-7 cells to cytotoxic therapy. Next, we evaluated the relevance of HSP27 targeted
inhibition in therapy effectiveness. Results evidenced that HSP27 inhibition using RNA
interference enhances the cytotoxicity of doxorubicin. In conclusion, our data indicate that
resveratrol may improve the therapeutic effects of doxorubicin in part by cell death
induction. We propose that potential modulation of HSP27 levels using natural alternative
agents, as resveratrol, may be an effective adjuvant in breast cancer therapy.
Протеомных профилирования показывает, что ресвератрол подавляет HSP27
выражение и чувствительным клеткам рака молочной железы с доксорубицином
терапии.
Использование природных соединений, химические является перспективной стратегии
в поиске новых терапевтических агентов в рак. Ресвератрол (3,4',5-трансtrihydroxystilbilene) - это пищевые полифенола содержится во фруктах, овощах и
лекарственных растений, что экспонаты химические и противоопухолевое действие. В
этом исследовании мы искали модулированных белков, обладающих
профилактическим или лечебным потенциалом в MCF-7 клеток рака молочной железы
подвергаются ресвератрол. С помощью двумерного электрофореза мы обнаружили
значительные изменения (FC >2.0; p = < 0.05) в выражении 16 белков в ресвератроллечить клетками MCF-7. Шесть вниз-регулируемых белков были определены с
помощью масс-спектрометрии (ESI-MS/MS), а белок теплового шока 27 (HSP27),
поступательно-контролируемых опухолевых белков, peroxiredoxin-6, стрессиндуцированных-phosphoprotein-1, пиридоксина-5'-фосфата-оксидазы-1 и
hypoxanthine-гуанина phosphoribosyl трансферазы, принимая во внимание, что один из
регулируемых белка была определена как triosephosphate продуцентов
ксилозоизомеразы. В частности, HSP27 гиперэкспрессия связан ингибирование
апоптоза и сопротивление человеческих раковых клеток в терапии. Последовательно,
мы показали, что ресвератрол индуцирует апоптоз в клетками MCF-7. Апоптоз было
связано со значительным ростом в проницаемость митохондриальной экономикой,
цитохром с-релиз, в цитоплазме, и каспаз и -9 -3 независимых клеточной смерти.
Затем, мы оценили chemosensitization эффект увеличения концентрации ресвератрола
в комбинации с доксорубицином противоопухолевое agent in vitro. Мы показали, что
ресвератрол эффективного информирования клетками MCF-7 с цитотоксической
терапии. Далее мы оценили актуальность HSP27 целевого торможения в
эффективности терапии. Результаты свидетельствуют о том, HSP27 торможение с
помощью РНК-интерференции усиливает цитотоксичность доксорубицина. В
заключение, наши данные показывают, что ресвератрол может повысить
терапевтический эффект доксорубицина в части путем клеточной смерти индукции. Мы
полагаем, что потенциал модуляции HSP27 уровнях с использованием альтернативных
природных агентов, поскольку ресвератрол, может быть эффективным в адъювантной
терапии рака молочной железы.
Br J Cancer. 2013 Jun 11;108(11):2304-11. doi: 10.1038/bjc.2013.243. Epub 2013 May 21.
Proto-oncogenic isoform A2 of eukaryotic translation elongation factor eEF1 is a target of
53
miR-663 and miR-744.
Vislovukh A1, Kratassiouk G, Porto E, Gralievska N, Beldiman C, Pinna G, El'skaya A, Harel-Bellan A,
Negrutskii B, Groisman I.
 1State Key Laboratory on Molecular and Cell biology, Institute of Molecular Biology
and Genetics, National Academy of Sciences of Ukraine, Kiev 03680, Ukraine.
Eukaryotic translation elongation factor 1A2 (eEF1A2) is a known proto-oncogene. We
proposed that stimulation of the eEF1A2 expression in cancer tissues is caused by the loss of
miRNA-mediated control.
METHODS:
Impact of miRNAs on eEF1A2 at the mRNA and protein levels was examined by qPCR and
western blot, respectively. Dual-luciferase assay was applied to examine the influence of
miRNAs on 3'-UTR of EEF1A2. To detect miRNA-binding sites, mutations into the 3'-UTR of
EEF1A2 mRNA were introduced by the overlap extension PCR.
RESULTS:
miR-663 and miR-744 inhibited the expression of luciferase gene attached to the 3'-UTR of
EEF1A2 up to 20% and 50%, respectively. In MCF7 cells, overexpression of miR-663 and miR744 reduced the EEF1A2 mRNA level by 30% and 50%. Analogous effects were also observed
at the eEF1A2 protein level. In resveratrol-treated MCF7 cells the upregulation of mir-663
and mir-744 was accompanied by downregulation of EEF1A2 mRNA. Both miRNAs were able
to inhibit the proliferation of MCF7 cells.
CONCLUSION:
miR-663 and miR-744 mediate inhibition of the proto-oncogene eEF1A2 expression that
results in retardation of the MCF7 cancer cells proliferation. Antitumour effect of resveratrol
may include stimulation of the miR-663 and miR-744 expression.
Прото-онкогенные изоформы A2 эукариотических перевод удлинение фактор eEF1
цель мир-663 " и " мир-744.
Эукариотических перевод удлинение фактор 1А2 (eEF1A2) - известный прото-онкоген.
Мы предложили, что стимуляция eEF1A2 выражение в раковых тканях, вызванных
утратой Мирна-опосредованное управление.
МЕТОДЫ:Влияние микро-РНК на eEF1A2 на мРНК и белка уровнях исследовали
методом ПЦР и western blot, соответственно. Dual-люциферазы анализа был применен
для исследования влияния микро-РНК на 3'-UTR из EEF1A2. Для обнаружения Мирнасайтов связывания, мутации в 3'-UTR из EEF1A2 мРНК были введены путем перекрытия
расширением PCR.
РЕЗУЛЬТАТЫ:мир-663 " и " мир-744 ингибирует экспрессию гена люциферазы
приписаны к 3'-UTR из EEF1A2 до 20% и 50%, соответственно. В MCF7 клеток,
гиперэкспрессия мир-663 " и " мир-744 сократили EEF1A2 мРНК уровне 30% и 50%.
Аналогичные эффекты наблюдались также на eEF1A2 уровне белка. В ресвератроллечение MCF7 клеток регуляция мир-663 " и " мир-744 сопровождалось подавление
EEF1A2 мРНК. Как микро-РНК были способны ингибировать пролиферацию MCF7
клеток.
ВЫВОД:мир-663 " и " мир-744 посредником ингибирование прото-онкоген eEF1A2
выражение, что приводит к замедлению MCF7 пролиферации раковых клеток.
Противоопухолевый эффект ресвератрол может включать стимулирование мир-663 " и
" мир-744 выражение.
54
sian Pac J Cancer Prev. 2013;14(3):1703-6.
In vitro and in vivo evaluation of the antitumor efficiency of resveratrol against lung
cancer.
Yin HT1, Tian QZ, Guan L, Zhou Y, Huang XE, Zhang H.
 1Department of Radiotherapy, the Central Hospital of Xuzhou, Affiliated Hospital of
Southeast University, Xuzhou, China.
Lung cancer remains a deadly disease with unsatisfactory overall survival. Resveratrol (Res)
has the potential to inhibit growth of several types of cancer such as prostate and colorectal
examples. In the current study, we evaluated in vitro and in vivo anticancer efficiency of Res
in a xenograft model with A549 cells. Cell inhibition effects of Res were measured by MTT
assay. Apoptotis of A549 cells was assessed with reference to caspase-3 activity and growth
curves of tumor volume and bodyweight of the mice were measured every two days. In vitro
cytotoxicity evaluation indicated Res to exert dose-dependent cell inhibition effects against
A549 cells with activation of caspase-3. In vivo evaluation showed Res to effectively inhibit
the growth of lung cancer in a dose- dependent manner in nude mice. Therefore, we believe
that Res might be a promising phytomedicine for cancer therapy and further efforts are
needed to explore this potential therapeutic strategy.
In vitro и in vivo оценка противоопухолевой эффективности ресвератрол против
рака легких.
Рак легких остается смертельно опасным заболеванием с неудовлетворительным
общего выживания. Ресвератрол (Res) имеет потенциал, чтобы подавлять рост
некоторых видов рака, включая рак предстательной железы и колоректального
примеры. В текущей работе мы исследовали in vitro и in vivo противоопухолевой
эффективности ВИЭ в ксенотрансплантат модель с клеток а549. Сотовый угнетение
эффектов Res были измерены с помощью МТТ-теста. Apoptotis из клеток а549 был
оценен с учетом каспазы-3 деятельности и кривых роста объема опухоли и живая
масса мышей измеряли каждые два дня. In vitro цитотоксичность оценки
свидетельствуют Res оказывать дозозависимое торможение клеток эффекты в
отношении клеток а549 с активацией каспазы-3. In vivo оценка показала, Res, чтобы
эффективно ингибируют рост рака легких в дозозависимым в ню мышей. Поэтому мы
считаем, что Res могут быть перспективными фитопрепарата по лечению рака, и
необходимы дальнейшие усилия, чтобы исследовать этот потенциал терапевтической
стратегии.
Mol Biol Rep. 2013 Aug;40(8):5013-26. doi: 10.1007/s11033-013-2602-7. Epub 2013 May 11.
Nutlin-3a, an MDM2 antagonist and p53 activator, helps to preserve the replicative
potential of cancer cells treated with a genotoxic dose of resveratrol.
Zajkowicz A1, Krześniak M, Matuszczyk I, Głowala-Kosińska M, Butkiewicz D, Rusin M.
 1Center for Translational Research and Molecular Biology of Cancer, Maria
Skłodowska-Curie Memorial Cancer Center and Institute of Oncology, Gliwice Branch, ul.
Wybrzeże Armii Krajowej 15, 44-101, Gliwice, Poland.
Resveratrol is a natural compound that has been intensely studied due to its role in cancer
prevention and potential as an anti-cancer therapy. Its effects include induction of apoptosis
and senescence-like growth inhibition. Here, we report that two cancer cell lines (U-2 OS and
A549) differ significantly in their molecular responses to resveratrol. Specifically, in U-2 OS
55
cells, the activation of the p53 pathway is attenuated when compared to the activation in
A549 cells. This attenuation is accompanied by a point mutation (458: CGA→TGA) in the
PPM1D gene and overexpression of the encoded protein, which is a negative regulator of
p53. Experimentally induced knockdown of PPM1D in U-2 OS cells resulted in slightly
increased activation of the p53 pathway, most clearly visible as stronger phosphorylation of
p53 Ser37. When treated with nutlin-3a, a non-genotoxic activator of p53, U-2 OS and A549
cells both responded with substantial activation of the p53 pathway. Nutlin-3a improved the
clonogenic survival of both cell lines treated with resveratrol. This improvement was
associated with lower activation of DNA-damage signaling (phosphorylation of ATM, CHK2,
and histone H2AX) and higher accumulation of cells in the G1 phase of the cell cycle. Thus,
the hyperactivation of p53 by nutlin-3a helps to preserve the replicative potential of cells
exposed to resveratrol.
Nutlin-3а, MDM2 и антагонист р53 активатор, помогает сохранить репликативной
потенциал раковых клеток, обработанных генотоксический дозы ресвератрола.
Ресвератрол-это природное соединение, которое интенсивно изучал из-за ее роль в
профилактике рака и потенциал противоопухолевой терапии. Его последствия
включают в себя индукцию апоптоза и старения-как торможение роста. Здесь, мы
сообщаем о том, что двух клеточных линий рака (U-2, ОС и а549) существенно
различаются в молекулярной ответы на ресвератрол. В частности, в U-2 ОС клеток,
активация p53 пути ослабляется при сравнении активации в-клеток а549. Это затухание
сопровождается точечных мутаций (458: CGA→TGA) в PPM1D гиперэкспрессия гена и
кодируемого протеина, что является отрицательным регулятор р53. Экспериментально
вызванных сногсшибательность PPM1D в U-2 ОС клеток привело к небольшому
увеличению активация p53 путь, наиболее отчетливо видны, как все сильнее
фосфорилирования белка p53 Ser37. При лечении nutlin-3а, Курение на всей
территории генотоксического активатор р53, U-2, ОС и клеток а549 так ответили с
существенной активизации р53 пути. Nutlin-3a улучшили клоногенным выживание
обеих клеточных линий, получавших ресвератрол. Это улучшение связано с меньшими
активация ДНК-повреждение сигнализации (фосфорилирование ATM, CHK2, и гистонов
H2AX) и выше накопление клеток в фазе G1 клеточного цикла. Таким образом,
гиперактивация р53 по nutlin-3a помогает сохранить репликативной потенциал клеток,
облученных ресвератрол.
Prostate. 2013 Aug;73(11):1135-46. doi: 10.1002/pros.22657. Epub 2013 May 8.
Trimethoxy-resveratrol and piceatannol administered orally suppress and inhibit tumor
formation and growth in prostate cancer xenografts.
Dias SJ1, Li K, Rimando AM, Dhar S, Mizuno CS, Penman AD, Levenson AS.
 1Cancer Institute, University of Mississippi Medical Center, Jackson, Mississippi 39216,
USA.
Resveratrol (Res) is recognized as a promising cancer chemoprevention dietary polyphenol
with antioxidative, anti-inflammatory, and anticancer properties. However, the role of its
analogues in prostate cancer (PCa) chemoprevention is unknown.
METHODS:
We synthesized several natural and synthetic analogues of Res and characterized their
effects on PCa cells in vitro using a cell proliferation assay. A colony formation assay and in
56
vitro validation of luciferase (Luc) activity was done for LNCaP-Luc cells that were
consequently used for in vivo studies. The efficacy of Res, trimethoxy-resveratrol (3M-Res)
and piceatannol (PIC) was studied in a subcutaneous (s.c.) model of PCa using oral gavage.
Tumor progression was monitored by traditional caliper and bioluminescent imaging. The
levels of cytokines in serum were examined by ELISA, and the levels of compounds in serum
and tumor tissues were determined by gas chromatography-mass spectrometry.
RESULTS:
We examined the anti-proliferative activities of Res/analogues in three PCa cell lines. We
further compared the chemopreventive effects of oral Res, 3M-Res, and PIC in LNCaP-Lucxenografts. We found that 2 weeks pretreatment with the compounds diminished cell
colonization, reduced tumor volume, and decreased tumor growth in the xenografts. Both
3M-Res and PIC demonstrated higher potency in inhibiting tumor progression compared to
Res. Notably, 3M-Res was the most active in inhibiting cell proliferation and suppressing
colony formation, and its accumulation in both serum and tumor tissues was the highest.
CONCLUSIONS:
Our findings offer strong pre-clinical evidence for the utilization of dietary stilbenes,
particularly 3M-Res, as novel, potent, effective chemopreventive agents in PCa.
Trimethoxy-ресвератрол и пицеатаннол перорально подавить и препятствуют
образованию опухолей и рост рака предстательной железы ксенотрансплантатов.
Ресвератрол (Res) признан перспективным химиопрофилактики рака диетическое
полифенол с антиоксидантным, противовоспалительным и противоопухолевым
свойствами. Однако роль его аналоги в случае рака предстательной железы (СПС)
химиопрофилактики неизвестно.
МЕТОДЫ:Мы синтезировали несколько природных и синтетических аналогов Res и
характер их воздействия на PCa клеток in vitro с использованием клеточной
пролиферации анализа. Колония анализа формирования и in vitro проверки фермента
(люк) деятельности было сделано для LNCaP-люк клеток, которые впоследствии были
использованы для исследования in vivo. Эффективность Res, trimethoxy-ресвератрол
(3M-Res) и пицеатаннол (PIC) была исследована в подкожно (s.c.) модель СПС,
использующих оральные желудочный зонд. Опухолевая прогрессия, контролируются
традиционными суппорта и воспроизведения биолюминесценции. Уровни цитокинов в
сыворотке крови были проанализированы ELISA, и концентраций соединений в
сыворотке крови и тканях опухолей были определены методом газовой
хроматографии-масс-спектрометрия.
РЕЗУЛЬТАТЫ: рассмотрели антипролиферативными деятельности Res/аналогов в три
СПС клеточных линий. Мы также сравнили химические эффекты пероральных Res, 3MRes, и РИС в LNCaP-люк-ксенотрансплантатов. Мы обнаружили, что 2 неделипредварительная обработка соединений уменьшается ячейки колонизации, снижение
объема опухоли, и рост опухоли в ксенотрансплантатов. Как 3M-и Res РИС показал
более высокую потенцию в подавлении прогрессии опухоли, по сравнению с иссл. в
Частности, 3M-Res наиболее активно ингибирования пролиферации и подавляя
колонии формирование и накопление ее в обе сыворотки и опухолевых тканях, была
самой высокой.
ВЫВОДЫ:Наши выводы предложение сильная пре-клинические данные по
использованию пищевых stilbenes, в частности, 3M-Res, как новые, действенные,
57
эффективные химические агенты в СПС.
Indian J Biochem Biophys. 2013 Feb;50(1):14-8.
Resveratrol diminishes platelet aggregation and increases susceptibility of K562 tumor
cells to natural killer cells.
Toliopoulos IK1, Simos YV, Oikonomidis S, Karkabounas SC.
 1Laboratory of Physiology, Faculty of Medicine, University of Ioannina, Ioannina
45110, Greece. johntolio@hotmail.com
Platelet aggregation around migrating cancer cells protects them against the activity of
natural killer cells (NKCs). The inability of immune system to response results in the
progression of malignant diseases. This study was designed to evaluate the effects of
resveratrol (3, 4', 5-trihydroxystilbene) on platelet aggregation and NKCs activity.
Experiments were designed to evaluate the platelet aggregation, production of thromboxane
B2 (TXB2), estimation of expression of the platelet receptor GpIIb/IIIa (major biological
markers for platelet aggregation) and functional activity of the NKCs against the K562 cancer
cell line after incubation with various concentrations of reveratrol. Resveratrol at a
concentration of 3 x 10(-3)M completely inhibited platelet aggregation (p < 0.05), decreased
TXB2 levels (p < 0.05) and inhibited the expression of receptor GpIIb/IIIa in non-stimulated
platelets (p < 0.05). At the same concentration, it increased the NKCs cytotoxic activity at an
average rate of 319 +/- 34, 450 +/- 34 and 62 +/- 2.4% (p < 0.05) in the NKC/targets cells
ratios of 12.5:1, 25:1 and 50:1, respectively. Thus, resveratrol not only completely inhibited
platelet aggregation and reduced TXB2 levels and expression of receptor GpIIb/IIIa, but also
increased the cytotoxic activity of NKCs in vitro and thus increased the susceptibility of
tumor cells to NKCs. Thus, resveratrol can be used as an additional supplement to modulate
the immune system and to inhibit platelet aggregation in thromboembolic episodes. Further
clinical investigation in vivo could lead to specific concentrations that may maximize the
beneficial effect of resveratrol.
Ресвератрол, уменьшает агрегацию тромбоцитов и повышает чувствительность
опухолевых клетках K562 естественных клеток-киллеров.
Агрегацию тромбоцитов вокруг переноса раковых клеток, защищает их от активность
естественных клеток-киллеров (NKCs). Неспособность иммунной системы в ответ
результатов в развитии злокачественных заболеваний. Данное исследование было
разработано, чтобы оценить воздействие ресвератрола (3, 4', 5-trihydroxystilbene) на
агрегацию тромбоцитов и NKCs деятельности. Эксперименты были разработаны, чтобы
оценить агрегации тромбоцитов, производство тромбоксана В2 (ТХВ2), оценка
экспрессии рецепторов тромбоцитов GpIIb/IIIa (основных биологических маркеров для
агрегации тромбоцитов) и функциональной активности NKCs против K562 линии клеток
рака после инкубации с различными концентрациями reveratrol. Ресвератрол в
концентрации 3 х 10(-3)М полностью подавляет агрегацию тромбоцитов (p < 0,05),
снижение ТХВ2 уровней (p < 0.05) и ингибирует экспрессию рецепторов GpIIb/IIIa в не
стимулировали тромбоцитов (p < 0,05). В той же концентрации, увеличил NKCs
цитотоксической активности на среднем 319 +/- 34, 450 +/- 34 и 62 +/- на 2,4% (p < 0,05)
в НКК/целевые показатели соотношения клеток 12,5:1, 25:1 до 50:1, соответственно.
Таким образом, ресвератрол не только полностью подавляет агрегацию тромбоцитов и
снижение ТХВ2 уровнях и экспрессии рецепторов GpIIb/IIIa, но и повышает
58
цитотоксическую активность NKCs in vitro и, соответственно, повышенную
чувствительность опухолевых клеток к NKCs. Таким образом, ресвератрол может
использоваться как дополнительное приложение к модулировать иммунную систему и
подавляет агрегацию тромбоцитов, в тромбоэмболических эпизодов. Дальнейшие
клинические исследования in vivo может привести к определенным концентрациях,
которые могут максимально благоприятное воздействие ресвератрола.
Curr Cancer Drug Targets. 2013 Jun;13(5):506-18.
Genetic and epigenetic studies for determining molecular targets of natural product
anticancer agents.
Wang Y1, Li Y, Liu X, Cho WC.
 1Key Laboratory of the Ministry of Education for Conservation and Utilization of
Special Biological Resources in Western China, Ningxia 750021, China.
Cancer is a disease caused by a series of genetic and epigenetic alterations. Therefore,
agents targeting the genetic and/or epigenetic machinery offer potential for the
development of anticancer drugs. Accumulating evidence has demonstrated that some
common natural products [such as epigallocatechin-3-gallate (EGCG), curcumin, genistein,
sulforaphane (SFN) and resveratrol] have anticancer properties through the mechanisms of
altering epigenetic processes [including DNA methylation, histone modification, chromatin
remodeling, microRNA (miRNA) regulation] and targeting cancer stem cells (CSCs). These
bioactive compounds are able to revert epigenetic alterations in a variety of cancers in vitro
and in vivo. They exert anticancer effects by targeting various signaling pathways related to
the initiation, progression and metastasis of cancer. It appears that natural products hold
great promise for cancer prevention and treatment by altering various epigenetic
modifications. This review aims to discuss our current understanding of genetic and
epigenetic targets of natural products and the effects of some common natural products on
cancer chemoprevention and treatment.
Генетических и эпигенетических исследованиях для определения молекулярных
мишеней натурального продукта противоопухолевые агенты.
Рак-это болезнь, вызванная серии генетических и эпигенетических изменений.
Поэтому, агентов, ориентированных на генетические и/или эпигенетические
оборудования предлагают потенциал для развития противоопухолевых препаратов.
Накопление доказательств, показал, что некоторые из наиболее распространенных
натуральные продукты (например, эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG), куркумин,
генистеин, сульфорафан (SFN) и ресвератрол] обладают противораковыми свойствами
через механизмы изменения эпигенетических процессов [в том числе метилирование
ДНК, модификация гистонов, ремоделирование хроматина, микроРНК (miRNA)
регулирование] и адресности раковые стволовые клетки (ЦОН). Эти биологически
активных соединений в состоянии вернуться эпигенетических изменений в различные
виды рака in vitro и in vivo. Они оказывают противоопухолевый эффекты,
предназначенных для различных сигнальных путей, связанные с возбуждением,
прогрессии и метастазирование рака. Похоже, что натуральные продукты имеют
большой потенциал для профилактики и лечения рака путем изменения различных
эпигенетических модификаций. Целью данного обзора является, чтобы обсудить наше
нынешнее понимание генетических и эпигенетических цели натуральных продуктов и
59
последствий некоторых типичных натуральных продуктов рака химиопрофилактики и
лечения.
Oral Oncol. 2013 Jun;49(6):502-6. doi: 10.1016/j.oraloncology.2013.02.011. 2013 Mar 27.
Nutraceuticals as new treatment approaches for oral cancer: II. Green tea extracts and
resveratrol.
Zlotogorski A1, Dayan A, Dayan D, Chaushu G, Salo T, Vered M.
 1Department of Oral and Maxillofacial Surgery, Rabin Medical Center, Beilinson
Campus, Petah Tikva, Israel.
Nutraceuticals with anti-neoplastic potential are suitable candidates for extending the
range of therapeutic options for several types of cancers. One of these malignancies is oral
cancer of the squamous cell carcinoma type, for which current treatment approaches have
not succeeded in improving long-term clinical outcome. We recently reviewed the beneficial
effects of curcumin for the treatment of oral cancer. In the current review, we focused on the
beneficial effects of other two nutraceuticals, green tea extracts [especially (-)epigallocatechin-3-gallate (EGCG)] and resveratrol, in the treatment of oral cancer. In vivo
and in vitro studies as well as clinical trials were reviewed, focusing on the beneficial effect
of each of these plant-derived dietary agents, either alone or in combination with various
pharmacological agents. We also presented the anti-cancer effects against cancer cells and
against components of the tumor microenvironment. It emerged that the poor
bioavailability of these nutraceuticals poses an obstacle to their exerting adequate anticancer potential. Ground-breaking studies employing new nanotechnology-based
therapeutic approaches were presented.
Нутрицевтики, как новые подходы к лечению рака полости рта: II. Экстракты
зеленого чая и ресвератрол.
Нутрицевтики с противоопухолевыми потенциальных подходящих кандидатов для
расширяя спектр терапевтических возможностей для нескольких видов рака. Один из
этих злокачественные новообразования - рак полости рта в плоскоклеточный рак типа,
для которых нынешние подходы к лечению не преуспели в повышении долгосрочного
клинического исхода. Мы недавно рассмотрели положительные эффекты куркумин для
лечения рака полости рта. В нынешнем обзоре мы сосредоточили внимание на
благотворное влияние двух других нутрицевтиков, экстракты зеленого чая (особенно с
(-)-эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG)] и ресвератрол, в лечении рака полости рта. In vivo
и in vitro исследования клинических исследований, а также были пересмотрены,
ориентируясь на положительный эффект каждого из этих растительные пищевые
агентов, либо самостоятельно, либо в сочетании с различными фармакологическими
агентами. Мы также представили антираковым действием против раковых клеток и
против компоненты микроокружения опухоли. Выяснилось, что бедный
биодоступность этих нутрицевтиков является препятствием для их оказания
адекватной анти-рак потенциал. Новаторские исследования с использованием новых
нанотехнологий на базе терапевтических подходов были представлены.
Cancer Lett. 2013 Aug 19;336(2):325-37. doi: 10.1016/j.canlet.203.023. Epub 2013 Mar 27.
60
Resveratrol-induced apoptosis is enhanced by inhibition of autophagy in esophageal
squamous cell carcinoma.
Tang Q1, Li G, Wei X, Zhang J, Chiu JF, Hasenmayer D, Zhang D, Zhang H.
 1Department of Integrative Oncology, Affiliated Cancer Hospital of Shantou University
Medical College, Shantou, China.
The anti-cancer activity of resveratrol in human esophageal squamous cell carcinoma
(ESCC) was investigated focusing on the role of autophagy and its effects on apoptotic cell
death. We demonstrated that resveratrol inhibits ESCC cell growth in a dose-dependent
manner by inducing cell cycle arrest at the sub-G1 phase and resulting in subsequent
apoptosis. Mechanistically, resveratrol-induced autophagy in the ESCC cells is AMPK/mTOR
pathway independent. Since both pharmacological and genetic inhibition of autophagy
enhanced the resveratrol-induced cytotoxicity to the ESCC cells, this provided a novel
strategy in potentiating the anti-cancer effects of resveratrol and other chemotherapeutic
reagents in ESCC cancer treatment.
Ресвератрол-индуцированного апоптоза усиливается за счет ингибирования
аутофагии в плоскоклеточный рак пищевода.
Противораковой активностью ресвератрола в человеческой плоскоклеточный рак
пищевода (ККЭС) исследовали с упором на роль аутофагии и его влияние на
апоптотической гибели клеток. Мы показали, что ресвератрол подавляет ККЭС росту
клеток дозозависимым путем индукции клеточного цикла на суб-G1-фазе и в
результате чего последующие апоптоза. Механически, ресвератрол-индуцированной
аутофагии в ККЭС клеток AMPK/mTOR дает. Поскольку оба фармакологических и
генетических ингибирование аутофагии усиленной ресвератрол-индуцированной
цитотоксичность ККЭС клеток, при этом новая стратегия в потенцирующее анти-рак
воздействие ресвератрола и других химиотерапевтических реагентов в ККЭС лечения
рака.
Br J Pharmacol. 2013 Jun;169(4):844-7. doi: 10.1111/bph.12195.
Forging a modern generation of polyphenol-based therapeutics.
Wright B.
 School of Pharmacy, University of Reading, Reading, UK. b.wright@reading.ac.uk
The long-standing debate that polyphenol secondary metabolites from dietary plants are
important nutritional components continues due to compelling evidence for their abilities to
ameliorate degenerative conditions including, cancer, neurological disorders and
cardiovascular disease. The clinical use of polyphenols is not, however, mainstream as issues
regarding poor selectivity, dosage, toxicity and delivery methods are unresolved. The paper
by Rieder et al. suggests that the lack of selectivity, at least for the stilbene, resveratrol, may
not be a major limiting factor. The present commentary is a critique of this significant finding
that is focused on deciding how the use of resveratrol as clinical medicine could be
advanced, and how this new information integrates with current knowledge of polyphenol
physiological effects. This commentary suggests that the multi-target nature of polyphenols
may be translated into reliable therapy using the current systems/network pharmacology
approach concerned with developing viable therapeutic agents that achieve specific effects
through interactions with a wide array of targets.
Формирование современного поколения полифенола основе терапии.
61
В давняя дискуссия, что полифенол вторичных метаболитов из пищевых растений
важных питательных компонентов происходит в связи с убедительные доказательства
для своих силах, чтобы избавить дегенеративных заболеваний, включая рак,
неврологические расстройства и сердечно-сосудистых заболеваний. Клиническое
использование полифенолов, однако, не мейнстрим, а вопросы, касающиеся бедных
избирательность, дозировка, токсичность и методы доставки нерешенными. Доклад
Rieder et al. предполагает, что отсутствие избирательности, по крайней мере, для
стильбена, ресвератрол, не может быть основным ограничивающим фактором.
Настоящий комментарий является критика это важный вывод, который фокусируется
на принятии решения, как использование ресвератрол, как клиническая медицина
может быть расширенным, и как эта новая информация интегрируется с
современными знаниями полифенола физиологические эффекты. Этот комментарий
показывает, что multi-целевой характер полифенолы могут быть переведены на
надежная терапия с использованием текущей системы/сети фармакологии подход,
заинтересованных в разработке жизнеспособной терапевтических агентов, что
достижения определенных эффектов в процессе взаимодействия с широким спектром
задач.
J Surg Res. 2013 Aug;183(2):645-53. doi: 10.1016/j.jss.2013.02.037. Epub 2013 Mar 14.
A potential role for resveratrol as a radiation sensitizer for melanoma treatment.
Fang Y1, Bradley MJ, Cook KM, Herrick EJ, Nicholl MB.
 1Department of Surgery, University of Missouri School of Medicine, Columbia, MO
65212, USA. fangy@health.missouri.edu
Radiotherapy (XRT) is used to improve local control of melanoma and for palliation of
metastatic disease. Clinical use of XRT for melanoma is often limited by extent of disease and
the relative radioresistance of melanoma may limit the effectiveness of XRT. Our group and
others have previously shown that resveratrol (RSV) enhances radiation sensitivity in
radioresistant prostate cancer cell lines.
MATERIAL AND METHODS:
In this study, the effects of XRT in combination with RSV on radioresistant melanoma lines,
SK-Mel-5 and HTB-65, were evaluated by assessment of proliferation and apoptosis.
Clonogenic assay, comparison of proliferating cell nuclear antigen staining, Quick Cell
Proliferation assay, terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated dUTP nick end labeling
(TUNEL) staining and caspase-3 activity assay were used to assess proliferation and
apoptosis, as appropriate.
RESULTS:
We found that the percentage of colonies, proliferating cell nuclear antigen + cells and the
optical density value of melanoma cells were decreased after addition of RSV to XRT
(XRT/RSV). TUNEL + cells and the relative caspase-3 activity in melanoma cells were
increased after addition of RSV to XRT (XRT/RSV). We investigated the possible molecular
mechanisms of decreased proliferation and increased apoptosis by using reverse
transcriptase-polymerase chain reaction and immunohistochemical staining. The antiproliferative effect of XRT/RSV correlated with decreased expression of pro-proliferative
molecule cyclin B, cyclin D, cdk2 and cdk4. The pro-apoptotic effect of XRT/RSV correlated
with decreased expression of the anti-apoptotic molecule FLIP, Bcl-2, and survivin.
62
CONCLUSION:
These data suggest that RSV enhances radiation sensitivity of melanoma cells by inhibiting
proliferation and promoting apoptosis. Resveratrol may have a potential role as a radiation
sensitizer for melanoma treatment.
Возможная роль ресвератрол в виде излучения, сенсибилизатор для лечения
меланомы.
Лучевой терапии (ЛТ) используется для улучшения местного управления меланомы и
для паллиативного лечения метастатической болезни. Клиническое применение XRT
меланомы часто ограничивается степени заболевания и относительной
чувствительности меланома может ограничить эффективность XRT. Наша группа и
другие уже раньше показали, что ресвератрол (РСВ) повышает радиационную
чувствительность в радиорезистентных клеточных линий рака предстательной железы.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ:В этом исследовании влияния XRT в сочетании с РСВ на
радиочувствительность меланомы линий, SK-Mel-5 и HTB-65, были оценены по оценке
пролиферации и апоптоза. Клоногенетическое исследование, сравнение proliferating
cell nuclear antigen окрашивание, Быстрого анализа Клеточной Пролиферации,
терминал deoxynucleotidyl трансферазы-опосредованной dUTP ник конце маркировки
(ТУНЕЛЬ) окрашивание и каспазы-3 активности анализа были использованы для
оценки пролиферации и апоптоза, по мере необходимости.
РЕЗУЛЬТАТЫ:Мы обнаружили, что процент колоний, proliferating cell nuclear antigen +
клеток и значение оптической плотности клеток меланомы были снижены после того
РСВ XRT (XRT/RSV). TUNEL + клеток и относительной каспазы-3 активности в клетках
меланомы были увеличены после того РСВ XRT (XRT/RSV). Мы исследовали возможные
молекулярные механизмы снижения распространения и повышения апоптоза с
помощью обратной транскриптазы-полимеразная цепная реакция и
иммуногистохимического окрашивания. Антипролиферативным эффектом XRT/RSV
соотносится с уменьшением экспрессии pro-пролиферативной молекулы циклин B,
циклин D, cdk2 и cdk4. Pro-апоптоза эффект XRT/RSV соотносится с уменьшением
экспрессии антиапоптозных молекула FLIP, Bcl-2, и survivin.
ВЫВОД:Эти данные свидетельствуют, что RSV повышает радиационную
чувствительность клеток меланомы путем ингибирования пролиферации и
продвижение апоптоза. Ресвератрол может быть потенциальной роли как
радиационных сенсибилизатор для лечения меланомы.
Curr Cancer Drug Targets. 2013 May;13(4):379-99.
DNA methyltransferase-1 inhibitors as epigenetic therapy for cancer.
Singh V1, Sharma P, Capalash N.
 1Department of Biotechnology, Panjab University, Chandigarh, India.
DNA methylation is an epigenetic modification involved in gene expression regulation. In
cancer, the DNA methylation pattern becomes aberrant, causing an array of tumor
suppressor genes to undergo promoter hypermethylation and become transcriptionally
silent. Reexpression of methylation silenced tumor suppressor genes by inhibiting the DNA
methyltransferases (DNMT1, DNMT3A, and DNMT3B) has emerged as an effective strategy
against cancer. The expression of DNA methyltransferase 1 (DNMT1) being high in S-phase of
63
cell cycle makes it a specific target for methylation inhibition in rapidly dividing cells as in
cancer. This review discusses nucleoside analogues (azacytidine, decitabine, zebularine, SGI110, CP-4200), non-nucleoside ihibitors both synthetic (hydralazine, RG108, procaine,
procainamide, IM25, disulfiram) and natural compounds (curcumin, genistein, EGCG,
resveratrol, equol, parthenolide) which act through different mechanisms to inhibit DNMTs.
The issues of bioavailability, toxicity, side effects, hypomethylation resistance and
combinatorial therapies have also been highlighted.
ДНК-метилтрансферазы-1 ингибиторы как эпигенетические терапии рака.
Метилирование ДНК-это эпигенетические изменения, участвующих в регуляции
экспрессии генов. В рака, метилирование ДНК узор становится аномальным, вызывая
массив генов-супрессоров опухолей пройти промоутер гиперметилирование и стать
транскрипционно молчание. Reexpression метилирования замолчать генов-супрессоров
опухолей путем ингибирования ДНК-метилтрансферазы (DNMT1, DNMT3A, и DNMT3B)
возник как эффективную стратегию по борьбе с раком. Выражение ДНК
метилтрансферазы 1 (DNMT1) - самый высокий в S-фазе клеточного цикла делает это
конкретная цель, для метилирования торможения в быстро делящихся клеток в
раковые. В обзоре рассматриваются аналоги нуклеозидов (азацитидин, децитабин
zebularine, SGI-110, CP-4200), ненуклеозидных ihibitors как синтетических (гидралазин,
RG108, прокаин, прокаинамид, IM25, дисульфирам) и природных соединений
(куркумин, генистеин, EGCG, ресвератрол, equol, parthenolide), которые действуют
через различные механизмы препятствуют DNMTs. Вопросы биодоступность,
токсичностью, побочными эффектами, гипометилирование сопротивление и
комбинаторные методы лечения должны также была освещена.
J Cell Biochem. 2013 Aug;114(8):1940-54. doi: 10.1002/jcb.24539.
Mechanisms of ceramide-induced COX-2-dependent apoptosis in human ovarian cancer
OVCAR-3 cells partially overlapped with resveratrol.
Lin HY1, Delmas D, Vang O, Hsieh TC, Lin S, Cheng GY, Chiang HL, Chen CE, Tang HY, Crawford DR,
Whang-Peng J, Hwang J, Liu LF, Wu JM.
 1Institute of Cancer Biology and Drug Discovery, Taipei Medical University, Taipei,
Taiwan. linhy@tmu.edu.tw
Ceramide is a member of the sphingolipid family of bioactive molecules demonstrated to
have profound, diverse biological activities. Ceramide is a potential chemotherapeutic agent
via the induction of apoptosis. Exposure to ceramide activates extracellular-signal-regulated
kinases (ERK)1/2- and p38 kinase-dependent apoptosis in human ovarian cancer OVCAR-3
cells, concomitant with an increase in the expression of COX-2 and p53 phosphorylation.
Blockade of cyclooxygenase-2 (COX-2) activity by siRNA or NS398 correspondingly inhibited
ceramide-induced p53 Ser-15 phosphorylation and apoptosis; thus COX-2 appears at the
apex of the p38 kinase-mediated signaling cascade induced by ceramide. Induction of
apoptosis by ceramide or resveratrol was inhibited by the endocytosis inhibitor, cytochalasin
D (CytD); however, cells exposed to resveratrol showed greater sensitivity than ceramidetreated cells. Ceramide-treated cells underwent a dose-dependent reduction in transmembrane potential. Although both ceramide and resveratrol induced the expressions of
caspase-3 and -7, the effect of inducible COX-2 was different in caspase-7 expression induced
by ceramide compared to resveratrol. In summary, resveratrol and ceramide converge on an
64
endocytosis-requiring, ERK1/2-dependent signal transduction pathway and induction of COXexpression as an essential molecular antecedent for subsequent p53-dependent apoptosis.
In addition, expressions of caspase-3 and -7 are observed. However, a p38 kinase-dependent
signal transduction pathway and change in mitochondrial potential are also involved in
ceramide-induced apoptosis.
Механизмы керамиды-индуцированной ЦОГ-2-зависимого апоптоза в человека
рак яичников ОВЧАРСКО-3 клетки частично перекрываются с ресвератрол.
Керамиды является членом sphingolipid семьи биоактивных молекул
продемонстрировал глубокое, разностороннее биологическое деятельности.
Керамиды-это потенциальный химиотерапевтического агента через индукцию
апоптоза. Воздействие керамиды активирует внеклеточного-сигнал-регулируемые
киназы (ЭРК)1/2 - и киназы р38-зависимого апоптоза в человека рак яичников
ОВЧАРСКО-3 клетки, одновременно с увеличением экспрессии COX-2 и p53
фосфорилирования. Блокада фермента циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), активность siRNA
или NS398 соответственно подавлял керамиды-индуцированной р53 Ser-15
фосфорилирования и апоптоза; таким образом ЦОГ-2 появляется на вершине киназы
р38-опосредованной сигнальный каскад, индуцированных керамиды. Индукция
апоптоза керамиды и ресвератрол было законсервировано путем эндоцитоза
ингибитор, cytochalasin D (CytD); однако, клеток, облученных ресвератрол показал
большую чувствительность, чем керамиды обработанных клеток. Керамидыобработанные клетки прошли дозозависимое уменьшение трансмембранного
потенциала. Хотя оба керамиды и ресвератрол индуцирует выражения каспазы-3 и -7,
действие ферментов COX-2 отличался в каспазу-7 выражения, индуцированных
керамиды по сравнению с ресвератрол. В резюме, ресвератрол и керамиды сходятся
на эндоцитоза, требуя, ERK1/2-зависимого пути передачи сигнала и индукции ЦОГвыражение в качестве неотъемлемой молекулярной антецедентом для последующего
р53-зависимого апоптоза. Кроме того, выражения каспазы-3 и -7 наблюдается. Однако,
киназы р38-зависимого пути передачи сигнала и изменения в митохондриального
потенциала также участвует в керамиды-индуцированного апоптоза.
Arch Toxicol. 2013 Jun;87(6):1025-35. doi: 10.1007/s00204-013-1026-4. Epub 2013 Mar 8.
Resveratrol protects against arsenic trioxide-induced nephrotoxicity by facilitating
arsenic metabolism and decreasing oxidative stress.
Yu M1, Xue J, Li Y, Zhang W, Ma D, Liu L, Zhang Z.
 1College of Vterinary Medicine, Northeast Agricultural University, 59 Mucai Street,
Harbin 150030, China.
Arsenic trioxide (As(2)O(3)) is an environmental toxicant and a potent antineoplastic agent.
Exposure to arsenic causes renal cancer. Resveratrol is a well-known polyphenolic compound
that is reported to reduce As(2)O(3)-induced cardiotoxicity. The present study aimed to
investigate the effect of resveratrol on As(2)O(3)-induced nephrotoxicity and arsenic
metabolism. Chinese Dragon-Li cats were injected with 1 mg/kg As(2)O(3) on alternate days;
resveratrol (3 mg/kg) was administered via the forearm vein 1 h before the As(2)O(3)
treatment. On the sixth day, the cats were killed to determine the histological renal damage,
renal function, the accumulation of arsenic, and antioxidant activities in the kidney. Urine
samples were taken for arsenic speciation. In the resveratrol + As(2)O(3)-treated group,
65
activities of glutathione peroxidase, catalase, and superoxide dismutase, the ratio of reduced
glutathione to oxidized glutathione, the total arsenic concentrations, and the percentage of
methylated arsenic in urine were significantly increased. The concentrations of renal
malondialdehyde, reactive oxygen species, 8-hydroxydeoxyguanosine, serum creatinine,
blood urea nitrogen, and renal arsenic accumulation were significantly decreased and
reduced renal morphologic injury was observed compared with the As(2)O(3)-treated group.
These results demonstrate that resveratrol could significantly scavenge reactive oxygen
species, inhibit As(2)O(3)-induced oxidative damage, and significantly attenuate the
accumulation of arsenic in renal tissues by facilitating As(2)O(3) metabolism. These data
suggest that use of resveratrol as postremission therapy for acute promyelocytic leukemia as
well as adjunctive therapy in patients with exposure to arsenic may decrease arsenic
nephrotoxicity.
Ресвератрол защищает от ТРИОКСИД мышьяка-индуцированной нефротоксичность
путем содействия мышьяк метаболизм и окислительный стресс.
ТРИОКСИД мышьяка (As(2)O(3)) - это экологическая ядовитых и сильнодействующих
противоопухолевого агента. Воздействие мышьяка вызывает рак почки. Ресвератролэто известный полифенольные соединения, которые сообщили, снижение(2)O(3)индуцированной миелотоксическое. Настоящее исследование с целью изучить влияние
ресвератрола на Качестве(2)O(3)-индуцированной нефротоксичности и мышьяка
метаболизм. Китайский Дракон-Li кошки были вводят 1 мг/кг(2)O(3) на чередование
дней, ресвератрол (3 мг/кг) осуществляется через Вену предплечья 1 ч до А(2)O(3)
лечение. На шестой день, кошки были убиты, чтобы определить, гистологические
повреждение почек, почечной функции накопления мышьяк, и антиоксиданта в почках.
Мочи были взяты пробы для мышьяка видообразования. В ресвератрол + (2)O(3)в
группе, получавшей, активность глутатион-пероксидаза, каталаза и
супероксиддисмутаза, отношение восстановленного глутатиона окисленного
глутатиона, общее мышьяка, и процент метилированных мышьяка в моче значительно
увеличилось. Концентрации почечной малонового диальдегида, активные формы
кислорода, 8-hydroxydeoxyguanosine, сывороточного креатинина, азота мочевины
крови и почек накопление мышьяка значительно сократились и сниженной почечной
морфологические повреждения наблюдалось по сравнению с(2)O(3)в группе,
получавшей. Эти результаты показывают, что ресвератрол может значительно
утилизация реактивных форм кислорода, ингибируют Как(2)O(3)-индуцированного
окислительного повреждения, и значительно уменьшить накопление мышьяка в
почечной ткани, облегчая, Как(2)O(3) обмен веществ. Эти данные свидетельствуют, что
использование ресвератрол, как postremission терапии острого промиелоцитарного
лейкоза, а также в качестве адъювантной терапии у больных с воздействием мышьяка
может снизиться мышьяк нефротоксичность.
PLoS One. 2013;8(3):e57542. doi: 10.1371/journal.pone.0057542. Epub 2013 Mar 1.
Pterostilbene acts through metastasis-associated protein 1 to inhibit tumor growth,
progression and metastasis in prostate cancer.
Li K1, Dias SJ, Rimando AM, Dhar S, Mizuno CS, Penman AD, Lewin JR, Levenson AS.
 1Cancer Institute, University of Mississippi Medical Center, Jackson, Mississippi, United
States of America.
66
The development of natural product agents with targeted strategies holds promise for
enhanced anticancer therapy with reduced drug-associated side effects. Resveratrol found in
red wine, has anticancer activity in various tumor types. We reported earlier on a new
molecular target of resveratrol, the metastasis-associated protein 1 (MTA1), which is a part
of nucleosome remodeling and deacetylation (NuRD) co-repressor complex that mediates
gene silencing. We identified resveratrol as a regulator of MTA1/NuRD complex and reactivator of p53 acetylation in prostate cancer (PCa). In the current study, we addressed
whether resveratrol analogues also possess the ability to inhibit MTA1 and to reverse p53
deacetylation. We demonstrated that pterostilbene (PTER), found in blueberries, had greater
increase in MTA1-mediated p53 acetylation, confirming superior potency over resveratrol as
dietary epigenetic agent. In orthotopic PCa xenografts, resveratrol and PTER significantly
inhibited tumor growth, progression, local invasion and spontaneous metastasis.
Furthermore, MTA1-knockdown sensitized cells to these agents resulting in additional
reduction of tumor progression and metastasis. The reduction was dependent on MTA1
signaling showing increased p53 acetylation, higher apoptotic index and less angiogenesis in
vivo in all xenografts treated with the compounds, and particularly with PTER. Altogether,
our results indicate MTA1 as a major contributor in prostate tumor malignant progression,
and support the use of strategies targeting MTA1. Our strong pre-clinical data indicate PTER
as a potent, selective and pharmacologically safe natural product that may be tested in
advanced PCa.
Pterostilbene действует через метастазов, связанных 1 белок подавляет рост
опухоли, прогрессии и метастазов рака простаты.
Развитие природного вещества продукта с целенаправленных стратегий
перспективным для повышения противоопухолевой терапии с ограниченной
наркотиков побочные эффекты. Ресвератрол, содержащийся в красном вине, обладает
противоопухолевой активностью различных типов опухолей. Мы сообщали ранее о
новой молекулярной мишенью ресвератрол, метастазы, связанных белок 1 (MTA1),
который является частью нуклеосомы реконструкции и ХзГК) (NuRD) co-репрессора
комплекс, который выступает посредником сайленсинг генов. Мы определили
ресвератрол как регулятор MTA1/NuRD комплекса и re-активатор р53 ацетилирования в
случае рака предстательной железы (СПС). В текущем исследовании, мы обратились ли
ресвератрол аналогов и обладают способностью ингибировать MTA1 и обратного р53
(ХзГК). Мы показали, что pterostilbene (PTER), обнаружили в чернике, имел больший
рост MTA1-опосредованной р53 ацетилирования, подтверждающие улучшенный
потенции над ресвератрол, как пищевые эпигенетические агента. В ортотопическая
СПС ксенотрансплантатов, ресвератрол и PTER значительно ингибирует рост опухоли,
прогрессии, местные вторжения и спонтанной метастазов. Кроме того, MTA1-нокдаун,
сенсибилизированных клеток этих веществ, что приведет к дополнительному
снижению прогрессии опухоли и метастазов. Снижение зависит от MTA1 сигнализации
проявляет повышенный р53 ацетилирования, выше апоптотического индекса и менее
ангиогенеза in vivo во всех ксенотрансплантатов, получавших соединений, и, в
частности, с PTER. В целом, наши результаты показывают, MTA1 как основной вкладчик
в простаты, опухоли в злокачественную прогрессию, и поддержку использования
целевых стратегий MTA1. Наша сильная доклинические данные указывают PTER как
мощный, селективного и фармакологически безопасный натуральный продукт,
67
который может быть протестирован в передовых СПС.
World J Gastroenterol. 2013 Feb 21;19(7):984-93. doi: 10.3748/wjg.v19.i7.984.
Molecular mechanisms of chemopreventive phytochemicals against gastroenterological
cancer development.
Chung MY1, Lim TG, Lee KW.
 1Center for Food and Bioconvergence, Department of Agricultural Biotechnology,
Seoul National University, Seoul 151-742, South Korea.
Cancer is one of the leading causes of death worldwide. Commonly used cancer
treatments, including chemotherapy and radiation therapy, often have side effects and a
complete cure is sometimes impossible. Therefore, prevention, suppression, and/or delaying
the onset of the disease are important. The onset of gastroenterological cancers is closely
associated with an individual's lifestyle. Thus, changing lifestyle, specifically the consumption
of fruits and vegetables, can help to protect against the development of gastroenterological
cancers. In particular, naturally occurring bioactive compounds, including curcumin,
resveratrol, isothiocyanates, (-)-epigallocatechin gallate and sulforaphane, are regarded as
promising chemopreventive agents. Hence, regular consumption of these natural bioactive
compounds found in foods can contribute to prevention, suppression, and/or delay of
gastroenterological cancer development. In this review, we will summarize natural
phytochemicals possessing potential antioxidant and/or anti-inflammatory and anticarcinogenic activities, which are exerted by regulating or targeting specific molecules
against gastroenterological cancers, including esophageal, gastric and colon cancers.
Молекулярные механизмы химические вещества растительного против
гастроэнтерологической развитие рака.
Рак является одной из ведущих причин смерти во всем мире. Часто используется для
лечения рака, включая химио-и лучевой терапии, часто имеют побочные эффекты и
полное излечение иногда и невозможно. Таким образом, предупреждение,
пресечение и/или задержки начала болезни важны. Возникновение раковых
заболеваний гастроэнтерологического тесно связанных с индивидуальным образом
жизни. Таким образом, изменение образа жизни, в частности, потребление фруктов и
овощей, могут помочь защитить вас от развития раковых заболеваний
гастроэнтерологического. В частности, природные биологически активных соединений,
в том числе куркумин, ресвератрол, изотиоцианаты, (-)-эпигаллокатехин галлат и
сульфорафан, рассматриваются как перспективные химические агенты. Таким образом,
регулярное потребление этих природных биологически активных соединений,
содержащихся в пище может способствовать предупреждению, пресечению и/или
задержки гастроэнтерологической развитие рака. В этом обзоре мы будем
суммировать природных веществ растительного и животного происхождения,
обладающих потенциалом антиоксидант и/или анти-воспалительных и
антиканцерогенные деятельности, которые проявляются посредством регулирования
или предназначенные для конкретных молекул против гастроэнтерологических
заболеваний, в том числе пищевода, желудка и толстой кишки.
Resveratrol
Resveratrol is a highly abundant polyphenol found in red grapes and red wine.
Epidemiological studies have revealed an inverse relationship between red wine
68
consumption and the incidence of cardiovascular disease[63,64]. The cardioprotective effect
of red wine was attributed to resveratrol[65]. During the last two decades, extensive research
has focused on the antioxidant, anti-inflammatory and anti-carcinogenic health benefits of
resveratrol[66]. Specifically, resveratrol was found to have antibacterial effects[67] by
inhibiting the growth of multiple H. pylori strains[68-70]. Increased expression of IL-8 and
increased production of ROS were detected in the gastric mucosa following exposure to H.
pylori. Furthermore, H. pylori-mediated infection increases motility and leads to
morphological changes in co-cultured cells, known as the hummingbird phenomenon.
Treatment with resveratrol (1-100 μmol/L) significantly attenuated IL-8 secretion, ROS
formation, and markedly inhibited morphological changes in cells infected with H. pylori[71].
Hence, resveratrol is a candidate therapeutic agent against gastric cancer.
Resveratrol inhibits cell cycle progression of nitrosamine-stimulated KATO-III and RF-1 cells
by inducing cell cycle arrest in the G0/G1 phase through inhibiting kinase C-mediated
mechanisms and induces apoptotic cell death in various gastric adenocarcinoma cell
lines[72,73]. Another mechanism by which resveratrol regulates cell proliferation is
associated with the MEK1/2-ERK1/2-c-Jun signaling cascade, a critical signaling pathway in the
proliferation and growth of human adenocarcinoma gastric cells. Resveratrol was found to
suppress the phosphorylation of MEK1/2-ERK1/2, which subsequently inhibits translocation
of c-Jun into the nuclear compartment, leading to inhibition of cell proliferation[74].
In addition to the inhibition of cell proliferation, resveratrol (50-200 μmol/L) induces
apoptosis in human gastric cancer SGC7901 cells by producing ROS, which can be reversed
by treatment of cells with SOD or catalase, leading to the attenuation of resveratrolmediated cellular apoptosis[75]. Resveratrol induces apoptosis in esophageal carcinoma (EC9706) cells, mediated by reducing the expression of Bcl-2 and enhancing that of the proapoptotic gene Bax[76]. Resveratrol can induce apoptosis of transplanted tumor cells,
probably mediated by downregulation of the anti-apoptotic gene bcl-2 and upregulation of
the apoptotic gene Bax by resveratrol in implanted primary human gastric cancer cells in
nude mice[77].
Ресвератрол
Ресвератрол-это очень обильной полифенол, содержащийся в красном винограде и
красном вине. Эпидемиологические исследования показали обратную зависимость
между употребление Красного вина и заболеваемости сердечно-сосудистых
заболеваний[63,64]. Кардиопротекторное действие Красного вина было отнести к
ресвератрол[65]. В течение двух последних десятилетий обширные исследования
сосредоточены на антиоксидантным, противовоспалительным и антиканцерогенные
польза для здоровья ресвератрол[66]. В частности, ресвератрол было установлено,
имеют антибактериальное действие[67], ингибируя рост нескольких штаммов H.
pylori[68-70]. Повышение экспрессии IL-8 и ростом производства рос, были
обнаружены в слизистой оболочке желудка, после воздействия H. pylori. Кроме того, H.
pylori, опосредованное-инфекция увеличивает подвижность и приводит к
морфологическим изменениям в co-культивируемых клеток, известных как Колибри
явление. Лечение с ресвератрол (1-100 мкмоль/Л) значительно ослабляется, IL-8
секреции, в образовании ROS, и заметно тормозится морфологические изменения в
клетках, инфицированных H. pylori[71]. Следовательно, ресвератрол является
кандидатом лечебное средство против рака желудка.
69
Резвератрол подавляет клеточный цикл прогрессии нитрозаминов-стимулированной
КАТО-III и RF-1 клетки путем индукции клеточного цикла в G0/G1-фазе путем
ингибирования киназы C-опосредованных механизмов и индуцирует апоптотической
гибели клеток в различные клеточные линии аденокарциномы желудка[72,73]. Другой
механизм, с помощью которого ресвератрол регулирует пролиферацию клеток связано
с MEK1/2-ERK1/2-c-Jun сигнальный каскад, критический сигнальных путей в
пролиферацию и рост человеческого аденокарциномы желудка клеток. Ресвератрол
был найден подавляет фосфорилирование MEK1/2-ERK1/2, которые впоследствии
тормозит транслокации c-Jun в ядерном отделении, ведущих к торможению
пролиферации[74].
В дополнение к торможению пролиферации клеток, ресвератрол (50-200 мкмоль/Л)
индуцирует апоптоз в человека рак желудка SGC7901 клеток, производящих продаж
(ROS), которые могут быть отменены лечения клеток с SOD или каталазы, ведущих к
затуханию ресвератрол-опосредованной клеточного апоптоза[75]. Ресвератрол
индуцирует апоптоз в карциномы пищевода (EC-9706) клеток, при посредничестве
снижение экспрессии Bcl-2 и повышения что про-гена апоптоза Bax[76]. Ресвератрол
может индуцировать апоптоз пересаженные клетки опухоли, наверное,
опосредованное угнетением анти-гена апоптоза bcl-2 и регуляция апоптотической гена
Bax по ресвератрол в имплантированные первичные человеческие клетки рака
желудка в ню мышей[77].
PHYTOCHEMICALS IN COLORECTAL CANCER
Colorectal cancer is one of the most commonly diagnosed cancers in both males and
females[83]. The mortality rate of males with colon and rectal cancer was the third highest
for cancers in the United States between 1930 and 2007[84]. Consumption of a high-calorie
diet that is high in fat leads to obesity. Many studies have investigated the contribution of
obesity to colorectal diseases[85-88]. The colon is one of the first organs to encounter various
factors in foods and, thus, the effects of natural bioactive compounds in the diet on
colorectal tissue are the subject of extensive investigation.
The Wnt signaling pathway is a primary factor in colorectal cancer. Among several Wnt
signaling proteins, β-catenin is a key regulator, which turns on and off cell proliferation
proteins. In the normal state, the “destruction” complex comprising axin, APC, and glycogen
synthase kinase-3β, phosphorylates β-catenin, which subsequently becomes degraded[89].
However, after activation of the Wnt signaling pathway, the “destruction” complex is
suppressed and β-catenin is not degraded by ubiquitination. Accumulated β-catenin then
translocates into the nucleus and binds directly to the T-cell factor (TCF)/lymphoid enhancer
factor (LEF) family molecules. These interactions stimulate TCF/LEF target genes involved in
cellular proliferation, such as c-myc and cyclin D1[90,91].
More importantly, the Wnt signaling pathway is stimulated by obesity[92] and is a
secondary factor in the development of colon cancers[93,94]. Obesity is associated with
chronic inflammation[85]. In obesity-related cancers, phosphoinositide-3-kinase (PI3K)/Akt,
MAPK, and their downstream signaling proteins, including mammalian target of rapamycin
(mTOR), are activated as the severity of obesity increases[95]. Overall, it is commonly
accepted that suppression of the inflammatory signaling pathway may represent an
important strategy for inhibition of both Wnt- and obesity-related colon cancers. Several
lines of evidence have reported the anti-colon carcinogenic effects of natural compounds,
70
which act as small molecule inhibitors of the inflammatory signaling pathway. Among them,
curcumin and resveratrol are the most significant anti-carcinogenic compounds (Table
(Table11).
Curcumin
Curcumin is the yellow pigment of turmeric and numerous studies using various
carcinogenesis models have shown its chemopreventive effects. One clinical study reported
that curcumin has anti-colon carcinogenic effects. Indeed, oral intake of curcumin (4 g for 30
d) decreased the number of aberrant crypto foci in the colon in this Phase IIa clinical trial of
curcumin for the prevention of colorectal neoplasia.
A number of studies have investigated the mechanisms underlying the inhibition of colon
cancer development by curcumin. The major targets of the signaling pathways regulated by
curcumin are EGFR[96,97], AMPK-COX-2[98], MAPK[99] and Wnt/β-catenin[100]. EGFR is one
of four family erbB receptors and is involved in many malignancies, including colorectal
cancer[97], by modulating multiple signaling pathways. Specifically, ligand-activated EGFRs
are autophosphorylated and activate Ras and other signaling pathways, which in turn
increase the expression of EGFR target genes. Indeed, increased levels and function of EGFR
are closely associated with the metastatic potential of human colon carcinoma cells. Chen et
al[96] reported that curcumin inhibits colon cancer cell growth by reducing the ERK/Egr1/EGFR signaling pathway and decreasing the expression of EGFR. Curcumin was also
demonstrated to prevent the emergence of chemoresistant colon cancer cells via inhibition
of EGFR and insulin-like growth factor (IGF)-1R.
AMPK is a highly conserved kinase in eukaryotes. Although its main function is in
maintenance of energy homeostasis, novel roles for AMPK were discovered recently. The
AMPK-COX-2 cascade is an important pathway associated with cancer growth. Previous
studies demonstrated that a signaling cascade involving AMPK, pAkt and COX-2 is a
promising target as it is regulated by curcumin during cancer cell growth. Over 80% of
colonic adenomas and carcinomas exhibit mutations in the APC gene and constitutive
activation of Wnt signaling[101]. Thus, Wnt/β-catenin signaling has been targeted for the
development of novel anti-colorectal cancer drugs. Curcumin also inhibits the Wnt/β-catenin
signaling pathway[102]. Curcumin impairs Wnt signaling and cell-cell adhesion pathways,
subsequently inducing G2/M phase and apoptosis in colon cancer cells.
Resveratrol
Resveratrol is a naturally occurring phenolic phytochemical, which is present in red grapes.
Resveratrol exerts its chemopreventive and chemotherapeutic effects by modulating
multiple biological activities. Daily p.o. doses of 0.5 g or 10 g resveratrol for 8 d inhibited
tumor cell proliferation by 5% with no resveratrol-related adverse effects in patients with
resectable colorectal cancer (n = 90)[103]. Another clinical study demonstrated that ingestion
of grape powder suppresses the expression of Wnt target genes, including cyclin D1 and axin
II, in normal colonic mucosa. This suggests that dietary supplementation with resveratrolcontaining products is a potential colon cancer preventive strategy and that Wnt/β-catenin is
a potential target for resveratrol in normal colonic mucosa[104]. The anti-colonic tumor
effects of resveratrol have been investigated in various in vivo studies[105-107]. Resveratrol
(300 ppm) supplementation reduced levels of markers of DSS-mediated colitis inflammation,
such as iNOS, COX-2 and TNF-α, in mice[105]. Resveratrol also inhibited the 1,271
dimethylhydrazine-induced tumor burden per animal, per group and over the three
regimens of colon carcinogenesis (initiation, post-initiation and entire period)[107].
Resveratrol suppresses IGF-1-induced human colon cancer cell proliferation by activating
p53 signaling pathways. Because the IGF signaling pathway is closely related to obesitymediated colorectal carcinogenesis[108], resveratrol may be useful for suppressing obesityinduced colorectal cancers. Additionally, resveratrol inhibits human colon cancer cell
proliferation and promotes apoptosis by suppressing the pentose phosphate pathway and
focal adhesion kinase, a critical protein for cell-extracellular matrix communication. This
supports the anti-colon-carcinogenic effect of resveratrol in obese individuals[109].
Furthermore, resveratrol exerts synergistic anti-cancer effects on chemoresistant cancer
cells by regulating the AMPK signaling pathway. The HT-29 cell line has been used to develop
anti-cancer drugs intended to overcome chemoresistance[110]. Although 100 μmol/L
etoposide, an anti-cancer agent, did not inhibit the proliferation of HT-29 cells, pretreatment
with resveratrol (50-400 μmol/L) induced cytotoxicity under 100 μmol/L etoposide[110].
Additionally, the phosphorylation level of acetyl-CoA carboxylase (ACC), the downstream
molecule of AMPK, was increased by co-treatment with resveratrol and etoposide and
increased phospho-ACC and pAMPK inhibition of cell viability. Compound C, an AMPK
inhibitor, reduced resveratrol/etoposide-induced cytotoxicity on HT-29 cells[110].
ФИТОХИМИЧЕСКИЕ ВЕЩЕСТВА В КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА
Колоректальный рак является одной из наиболее часто диагностируется рак у
мужчин и женщин[83]. Смертность мужчин рака толстой и прямой стал третьим
лучшим рака в Соединенных Штатах в период между 1930 и 2007[84]. Потребление
высококалорийной диеты с высоким содержанием жиров приводит к ожирению.
Многие исследования были посвящены вклад ожирения колоректального
заболеваний[85-88]. Толстой кишки является одним из первых органов, чтобы
столкнуться с различными факторами, в продукты питания и, таким образом,
воздействие природных биологически активных веществ в рационе питания на
колоректального ткани являются предметом тщательного изучения.
Wnt сигнальный путь является основным фактором в лечении колоректального рака.
Среди нескольких Wnt сигнальных белков, бета-катенин является ключевым
регулятором, который включается и выключается белков, пролиферации клеток. В
нормальном состоянии, “разрушение” комплекс, включающий в себя axin, APC и
синтеза гликогена киназы-3β, фосфорилируется β-катенин, которая впоследствии
становится деградированных[89]. Однако, после активации Wnt сигнальный путь,
“разрушение” комплекс подавляется и бета-катенин не была повреждена
убиквитинирования. Накопленный β-катенин затем translocates в ядро и привязывается
непосредственно к Т-клеточного фактора (ФТС)/лимфоидных enhancer фактор (LEF)
семьи молекул. Эти взаимодействия стимулировать ФТС/ЛЕФ целевых генов,
вовлеченных в клеточной пролиферации, такие как c-myc и циклин D1[90,91].
Что еще более важно, Wnt сигнальный путь стимулируется ожирения[92] и является
вторичным фактором развития рака толстой кишки[93,94]. Ожирение ассоциируется с
хроническим воспалением[85]. Связанных с ожирением рак, фосфатидилинозитол-3киназы (PI3K)/Akt, MAPK, и их вниз по течению сигнальных белков, в том числе
млекопитающих target of rapamycin (mTOR), активируются как выраженность ожирения
увеличивается[95]. В целом принято считать, что подавление воспалительного
72
сигнальный путь может представлять собой важную стратегию для ингибирования как
Wnt - и связанных с ожирением рака толстой кишки. Несколько линий доказательств
сообщили анти-двоеточие канцерогенное действие природных соединений, которые
действуют как маленькие молекулы ингибиторов воспалительного сигнальный путь.
Среди них, куркумин и ресвератрол наиболее существенными являются антиканцерогенных соединений (Табл. (Table11).
Куркумин
Куркумин - желтого пигмента куркумы и многочисленные исследования с
использованием различных канцерогенеза модели показали его химические эффекты.
Одно клиническое исследование показало, что куркумин обладает анти-двоеточие
канцерогенных эффектов. Действительно, оральный прием куркумин (4 g в течение 30
d) уменьшилось число аберрантных crypto очагов в толстой кишке в этой Фазы IIa
клинического исследования куркумин для профилактики колоректального неоплазии.
В ряде исследований были исследованы механизмы, лежащие в основе торможение
развития рака толстой кишки на куркумин. Главными целями сигнальных путей
регулируется куркумин являются EGFR[96,97], AMPK-ЦОГ-2[98], MAPK[99] и Wnt/βкатенин[100]. EGFR является одним из четырех семьи erbB-рецепторов и участвует во
многих злокачественных новообразованиях, в том числе колоректального рака[97],
модулируя несколько сигнальных путей. В частности, лиганд-активированный EGFRs
являются autophosphorylated и активировать РАН и других сигнальных путей, которые, в
свою очередь, повышение экспрессии EGFR целевых генов. Действительно, повышение
уровня и функции EGFR тесно связаны с метастатическим потенциалом человеческих
клеток рака толстой кишки. Chen, Chen et al[96] сообщается, что куркумин подавляет
рост раковых клеток толстой кишки путем уменьшения ЭРК/СГП-1/EGFR сигнальный
путь и уменьшением экспрессии EGFR. Куркумин также продемонстрировали, чтобы
предотвратить появление chemoresistant клеток рака толстой кишки через
ингибирование эпидермального фактора роста и инсулиноподобного фактора роста
(IGF)-1R.
AMPK это высококонсервативных киназы в клетках высших эукариот. Хотя его
основная функция состоит в обслуживании энергетического гомеостаза, романа роли
AMPK были обнаружены недавно. В AMPK-ЦОГ-2 каскада-это важный путь, связанный с
раком роста. Предыдущие исследования показали, что сигнального каскада с участием
AMPK, pAkt и ЦОГ-2 является перспективным объектом, как он регулируется, что
куркумин во время рост раковых клеток. Более 80% из толстой кишки, аденомы и
карциномы экспонат мутациями гена APC и учредительные активации Wnt
сигнализации[101]. Таким образом, Wnt/β-катенин сигнализации предназначен для
развития новой анти-колоректального рака, лекарств. Куркумин также препятствует
Wnt/β-катенин сигнальный путь[102]. Куркумин ухудшает Wnt сигнализации и
межклеточной адгезии путей, вызывая впоследствии фазе G2/M и апоптоз клеток рака
толстой кишки.
Ресвератрол
Ресвератрол является естественным фенольных фитохимических, которая
присутствует в красных сортов винограда. Ресвератрол проявляет свои химические и
химико-терапевтических эффектов модуляции нескольких биологических видов
деятельности. Ежедневно p.o. дозы 0,5 г или 10 г ресвератрол для 8 d ингибирует
73
пролиферацию клеток в опухоли 5% без ресвератрол-связанных с ним
неблагоприятных последствий у пациентов с операбельным колоректального рака (n =
90)[103]. Другой клинические исследования показали, что прием пищи винограда
порошок подавляет выражение Wnt гены-мишени, в том числе циклин D1 и axin II, в
нормальной слизистой оболочки толстой кишки. Это говорит о том, что пищевые
добавки с ресвератрол-содержащих продуктов является потенциальным рака толстой
кишки превентивной стратегии и Wnt/β-катенин, является потенциальной мишенью
для ресвератрол в нормальной слизистой оболочки толстой кишки[104]. Анти-опухоли
толстой кишки воздействие ресвератрола были исследованы в различных
исследованиях in vivo[105-107]. Ресвератрол (300 ppm) добавок снижение уровня
маркеров DSS-опосредованной колит воспаления, такие как iNOS, COX-2 и TNF-a, у
мышей[105]. Ресвератрол также ингибирует 1,2-диметилгидразин-индуцированных
опухолей бремя в расчете на одно животное, за группу и за три схемы канцерогенез
толстой кишки (инициация, после инициации и весь период)[107].
Резвератрол подавляет IGF-1-индуцированного рака толстой кишки человека
пролиферацию клеток активация p53 сигнальных путей. Потому что ФУИ сигнальный
путь тесно связан с ожирением-опосредованной колоректального канцерогенеза[108],
ресвератрол может быть полезным для подавления ожирения-индуцированный рак
прямой кишки. Кроме того, ресвератрол подавляет человека рак толстой кишки
клеточную пролиферацию и вызывает апоптоз, подавляя пентозофосфатный путь и в
фокальной адгезии киназы, критический белка в клетке-внеклеточного матрикса связи.
Это поддерживает анти-Колон-канцерогенное воздействие ресвератрола у лиц,
страдающих ожирением[109].
Кроме того, ресвератрол оказывает синергическое антираковым действием на
chemoresistant раковых клеток путем регулирования AMPK сигнальный путь. HT-29
клеточной линии были использованы для разработки противораковых препаратов,
предназначенных для преодоления хемостойкость[110]. Хотя 100 мкмоль/Л этопозид,
противораковый препарат, не ингибирует пролиферацию HT-29 клеток, установлено,
что ресвератрол (50-400 мкмоль/Л), вызванное цитотоксичность под 100 мкмоль/Л
этопозид[110]. Кроме того, уровень фосфорилирования ацетил-КоА карбоксилазы
(ACC), ниже по течению молекулы AMPK, был увеличен на совместное обращение с
ресвератрол и этопозид и увеличение фосфо-ACC и pAMPK ингибирование
жизнеспособность клеток. Соединение C, AMPK ингибитор, снижение
ресвератрол/этопозид-индуцированной цитотоксичность на HT-29 клеток[110].
CONCLUSION
Gastroenterological cancers, including those of the esophagus, stomach and colon, are
closely associated with lifestyle factors, especially diet. Patients suffering from
gastroenterological cancers often cannot be completely cured with regular chemopreventive
strategies and, thus, prevention, suppression, and/or delaying the onset of these cancers are
critical. A number of natural phytochemicals, including curcumin, resveratrol,
isothiocyanates, EGCG, and sulforaphane have been shown to have anti-carcinogenic, antiinflammatory, and antioxidant activities by targeting small molecules or regulating signaling
cascades, thereby protecting against the development of gastroenterological cancers.
Although most phytochemicals act as small molecule inhibitors, they often have low
bioavailability following oral administration. Indeed, the concentration of resveratrol is lower
74
than its major metabolite resveratrol sulfate glucuronide after daily administration of 0.5 g
resveratrol for 8 d to colorectal cancer patients[103]. The majority of the phytochemicals are
readily converted to their metabolites in the gastrointestinal tract. These metabolites may
have similar or better effects than their parent compounds and, thus, may also represent
primary therapeutic agents.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Гастроэнтерологических заболеваний, в том числе тех, пищевода, желудка, толстой
кишки, тесно связаны с факторами образа жизни, особенно диеты. Пациентов,
страдающих от раковых заболеваний гастроэнтерологического часто не могут быть
полностью излечены с регулярными химические стратегии и, таким образом,
предупреждение, пресечение и/или отсрочку наступления этих опухолей являются
критическими. Ряд природных веществ растительного и животного происхождения, в
том числе куркумин, ресвератрол, изотиоцианаты, EGCG, и сульфорафан показали
антиканцерогенные, противовоспалительным и антиоксидантным деятельности в
отношении малых молекул или регуляции сигнальных каскадов, тем самым, защищает
от развития раковых заболеваний гастроэнтерологического. Хотя большинство
фитохимические вещества действуют как маленькие молекулы ингибиторов, которые
часто имеют низкую биодоступность после перорального приема. Действительно,
концентрация ресвератрол ниже, чем его основной метаболит ресвератрол сульфат
глюкуронида после ежедневного приема 0,5 г ресвератрол для 8 d для больных
колоректальным раком[103]. Большинство фитохимические вещества легко
преобразуются в их метаболитов в желудочно-кишечном тракте. Эти метаболиты могут
иметь схожие или больший эффект, чем их исходных соединений и, таким образом,
может также представлять основного лечебного средства.
Oncol Rep. 2013 May;29(5):1851-8. doi: 10.3892/or.2013.2310. Epub 2013 Feb 27.
Synergistic anticancer effects of curcumin and resveratrol in Hepa1-6 hepatocellular
carcinoma cells.
Du Q1, Hu B, An HM, Shen KP, Xu L, Deng S, Wei MM.
 1Department of Oncology and Institute of Traditional Chinese Medicine in Oncology,
Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200032, PR China.
Hepatocellular carcinoma remains one of the most prevalent malignancies worldwide.
Curcuma aromatica and Polygonum cuspidatum are one of the commonly used paired-herbs
for liver cancer treatment. Curcumin and resveratrol are the major anticancer constituents of
Curcuma aromatica and Polygonum cuspidatum, respectively. Curcumin and resveratrol have
been found to exhibit a synergistic anticancer effect in colon cancer. However, the combined
effect of curcumin and resveratrol against hepatocellular carcinoma remains unknown. In the
present study, we evaluated the combined effects of curcumin and resveratrol in
hepatocellular carcinoma Hepa1-6 cells. The results showed that curcumin and resveratrol
significantly inhibited the proliferation of Hepa1-6 cells in a dose- and time-dependent
manner. The combination treatment of curcumin and resveratrol elicited a synergistic
antiproliferative effect in Hepa1-6 cells. The apoptosis of Hepa1-6 cells induced by the
combination treatment with curcumin and resveratrol was accompanied by caspase-3, -8
and -9 activation, which was completely abrogated by a pan caspase inhibitor, Z-VAD-FMK.
Combination of curcumin and resveratrol upregulated intracellular reactive oxygen species
75
(ROS) levels in Hepa1-6 cells. The ROS scavenger, NAC, partially attenuated the apoptosis and
caspase activation induced by the combination treatment of curcumin and resveratrol. In
addition, the combination of curcumin and resveratrol downregulated XIAP and survivin
expression. These data suggest that the combination treatment of curcumin and resveratrol
is a promising novel anticancer strategy for liver cancer. The present study also provides new
insights into the effective mechanism of paired-herbs in traditional Chinese medicine.
Синергетических эффектов противоопухолевых из куркумина и ресвератрол в
Hepa1-6 клеток гепатоцеллюлярной карциномы.
Гепатоцеллюлярная карцинома остается одним из наиболее распространенных
злокачественных новообразований во всем мире. Куркума Ароматика и Polygonum
cuspidatum являются одним из наиболее часто используемых в паре-травы для лечения
рака печени. Куркумин и ресвератрол являются основными противоопухолевых
компонентов Куркума Ароматика и Polygonum cuspidatum, соответственно. Куркумин и
ресвератрол были найдены выставлять синергетический противоопухолевый эффект
при раке толстой кишки. Однако совокупный эффект куркумин и ресвератрол против
гепатоцеллюлярной карциномы, остается неизвестным. В настоящем исследовании мы
использовали для оценки комбинированного воздействия куркумин и ресвератрол в
гепатоцеллюлярной карциномы Hepa1-6 клеток. Результаты показали, что куркумин и
ресвератрол значительно ингибирует пролиферацию Hepa1-6 клеток дозы, и в
зависимости от времени. Комбинированное лечение куркумин и ресвератрол вызвали
синергетический антипролиферативным действием в Hepa1-6 клеток. Апоптоз Hepa1-6
клеток, вызванные комбинированное лечение с куркумой и ресвератрол был в
сопровождении каспазы-3, -8 и -9 активации, который был полностью отменены
кастрюлю каспазы ингибитор, Z-ВАД-FMK. Сочетание куркумин и ресвератрол
upregulated внутриклеточных активных форм кислорода (АФК) уровнях в Hepa1-6
клеток. Роси старьевщик, NAC, частично ослабило апоптоза и активации каспазы,
вызванные комбинированное лечение куркумин и ресвератрол. Кроме того, сочетание
куркумин и ресвератрол указанных XIAP и survivin выражение. Эти данные показывают,
что сочетание лечения куркумин и ресвератрол-это перспективных новых
противоопухолевых стратегии развития рака печени. Настоящее исследование также
обеспечивает новые идеи в эффективный механизм паре трав традиционной
китайской медицины.
PLoS One. 2013;8(2):e56661. doi: 10.1371/journal.pone.0056661. Epub 2013 Feb 20.
The antimetastatic effects of resveratrol on hepatocellular carcinoma through the
downregulation of a metastasis-associated protease by SP-1 modulation.
Yeh CB1, Hsieh MJ, Lin CW, Chiou HL, Lin PY, Chen TY, Yang SF.
The mortality and morbidity rates from cancer metastasis have not declined in Taiwan,
especially because of hepatocellular carcinoma (HCC). Resveratrol has been shown to have
benefits such as cardioprotection, providing antioxidative, anti-inflammatory, anti-cancer
properties in previous studies. Therefore, HCC cells were subjected to treatment with
resveratrol and then analyzed to determine the effects of resveratrol on the migration and
invasion.
METHODOLOGY AND PRINCIPAL FINDINGS:
Modified Boyden chamber assays revealed that resveratrol treatment significantly
76
inhibited cell migration and invasion capacities of Huh7 cell lines that have low cytotoxicity in
vitro, even at a high concentration of 100 µM. The results of casein zymography and western
blotting revealed that the activities and protein levels of the urokinase-type plasminogen
activator (u-PA) were inhibited by resveratrol. Western blot analysis also showed that
resveratrol inhibits phosphorylation of JNK1/2. Tests of the mRNA level, real-time PCR, and
promoter assays evaluated the inhibitory effects of resveratrol on u-PA expression in HCC
cells. The chromatin immunoprecipitation (ChIP) assay showed that reactive in transcription
protein of nuclear factor SP-1 was inhibited by resveratrol.
CONCLUSIONS:
Resveratrol inhibits u-PA expression and the metastasis of HCC cells and is a powerful
chemopreventive agent. The inhibitory effects were associated with the downregulation of
the transcription factors of SP-1 signaling pathways.
В антиметастатической влияние ресвератрола на гепатоцеллюлярной карциномы
через подавление метастаза-протеазы, связанные с SP-1 модуляции.
На показатели заболеваемости и смертности от раковых метастаз не упали в Тайване,
особенно потому, что гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Resveratrol имеют такие
преимущества, как кардиопротекция, оказывая антиоксидантное,
противовоспалительное, анти-раковые свойства в предыдущих исследованиях.
Поэтому, ГЦК клетки подвергались лечению с ресвератрол, а затем проанализированы,
чтобы определить влияние ресвератрола на миграцию и вторжения.
МЕТОДОЛОГИЯ И ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ:Изменены Бойден палаты анализы показали,
что ресвератрол лечения, значительно тормозится миграции клеток и вторжение
потенциала Huh7 клеточных линий, которые обладают низкой токсичности в условиях
in vitro, даже при высокой концентрации 100 мкм. Результаты казеин zymography и
Вестерн-блоттинга показал, что деятельность и белка уровнях урокиназы тип
активатора плазминогена (u-PA) приостановились из-за ресвератрол. Вестерн-блот
анализа также показали, что ресвератрол подавляет фосфорилирование JNK1/2. Тесты
уровня мРНК, ПЦР в реальном времени, и промоутер анализов оценил ингибирующее
влияние ресвератрола на u-ПА выражение в ГЦК клеток. Хроматина
иммунопреципитации (Чип) анализ показал, что в транскрипции реактивной белков
ядерного фактора " СП-1 " был задержан по ресвератрол.
ВЫВОДЫ:Резвератрол подавляет u-ПА выражение и метастазирования ГЦК клеток и
является мощным химические агента. Тормозящее действие, были связаны с
угнетением факторов транскрипции СП-1 сигнальных путей.
Hematology. 2013 May;18(3):144-50. doi: 10.1179/160784540000042. Epub 2013 Feb 20.
Resveratrol and quercetin-induced apoptosis of human 232B4 chronic lymphocytic
leukemia cells by activation of caspase-3 and cell cycle arrest.
Gokbulut AA1, Apohan E, Baran Y.
 1Sciene Faculty, Department of Molecular Biology and Genetics, İzmir Institute of
Technology, Urla, Izmir, Turkey. yusufbaran@iyte.edu.tr
Chronic lymphocytic leukemia (CLL), defined by accumulation of pathogenic B cells, has a
very complex biology due to various factors such as inherited, host, and environmental
factors. Recently, finding new therapeutic agents or development of novel treatment
strategies have been paid attention. Resveratrol and quercetin, important phytoalexins
77
found in many plants, have been reported to have cytotoxic effects on various types of
cancer. In this study, we examined cytotoxic, cytostatic, and apoptotic effects of these two
important phenolic compounds on 232B4 human CLL cells. Cytotoxic effects of resveratrol
and quercetin were determined by MTT cell proliferation assay. Changes in caspase-3
enzyme activity were measured using caspase-3 colorimetric assay. Annexin V-FITC/PI double
staining was performed to measure apoptotic cell population. Effects of resveratrol and
quercetin on cell cycle profiles of CLL cells were investigated by flow cytometry. Treatment of
CLL cells with resveratrol and quercetin caused dose dependent inhibition of cell
proliferation and increased apoptotic cell population through induction of caspase-3 activity.
Cell cycle analysis displayed cell cycle arrest mainly in G0/G1 for both polyphenols. Our data,
in total, showed for the first time that resveratrol and quercetin might block CLL growth
through inducing apoptosis and cell cycle arrest.
Ресвератрол и кверцетин-индуцированного апоптоза человека 232B4 хроническая
лимфоцитарная лейкемия клетки активация каспазы-3 и клеточного цикла.
Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ), определяемый по накоплению патогенных
B-клеток, очень сложная биологии в силу различных факторов, таких как
унаследованные, хоста, и экологические факторы. Недавно, в поиске новых
терапевтических агентов или разработки новых стратегий лечения было уделено
внимание. Ресвератрол и кверцетин, важно фитоалексинов, найденная во многих
растениях, сообщалось о том, что цитотоксические эффекты на различные виды рака. В
данном исследовании мы рассматривали цитотоксические, цитостатики, и
апоптотических эффекты этих двух важных фенольных соединений на 232B4 человека
ХЛЛ. Цитотоксические эффекты ресвератрола и кверцетин были определены МТТ
пролиферации клеток анализа. Изменения в каспазу-3 активности ферментов были
измерены с помощью каспазы-3 колориметрический анализ. Аннексина V-FITC/PI
двойное окрашивание была выполнена для измерения апоптотической клеточной
популяции. Воздействие ресвератрола и кверцетин на клеточный цикл профилей ХЛЛ
были исследованы методом проточной цитометрии. Лечение ХЛЛ с ресвератрол и
кверцетин, причиненный зависит от дозы ингибирование пролиферации клеток и
увеличением апоптотической клеточной популяции через индукцию каспазы-3
активности. Клеточный цикл анализа отображается клеточного цикла, в основном, в
G0/G1 как полифенолы. Нашим данным, в общей сложности, впервые показали, что
ресвератрол и кверцетин может заблокировать ХЛЛ роста через индуцирует апоптоз и
клеточный цикл ареста.
Int J Mol Med. 2013 Mar;31(3):621-7. doi: 10.3892/ijmm.2013.1237. Epub 2013 Jan 10.
Resveratrol inhibits human nasopharyngeal carcinoma cell growth via blocking
pAkt/p70S6K signaling pathways.
Zhang M1, Zhou X, Zhou K.
 1Center for Gene Diagnosis, Zhongnan Hospital, Wuhan University, Wuhan, Hubei, PR
China.
Resveratrol (trans-3,4',5-trihydroxystilbene) has been shown to exert potent anticancer
effects on various types of cancer through its anti-proliferative, anti-angiogenic, antioxidant
and pro-apoptotic functions. There is still a lack of experimental evidence regarding whether
resveratrol has potential anticancer activity in human nasopharyngeal carcinoma (NPC) cells.
78
The purpose of this study was to explore the anticancer activity of resveratrol in human NPC
cells both in vitro and in vivo. Our results indicated that treatment with resveratrol led to a
time- and dose-dependent decrease in cell proliferation in NPC cells. A dose-dependent
increase in apoptosis in response to resveratrol treatment was also observed in NPC cells.
Flow cytometric analysis showed that treatment of NPC cells with resveratrol led to cell cycle
arrest at the S and G2/M phases. Mechanistically, resveratrol treatment downregulated the
expression of Bcl-2 and hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α) proteins and upregulated the
expression of caspase-3 protein. In addition, resveratrol treatment also significantly
decreased the phosphorylation levels of Akt1, p70S6K and p-4E-BP-1 and the protein
expression of several cyclins involved in cell cycle regulation. In vivo studies further showed
that resveratrol was able to significantly inhibit the growth of NPC tumor xenografts in nude
mice. Collectively, our findings suggest that resveratrol exerts potent anti-prolife-rative and
pro-apoptotic effects on human NPC cells possibly through interfering with the
pAkt1/p70S6K signaling pathways, thus it may potentially be developed as an effective agent
for chemoprevention and chemotherapy of human NPC.
Резвератрол подавляет человеческих клеток карциномы носоглотки роста через
блокирование pAkt/p70S6K сигнальных путей.
Ресвератрол (trans-3,4',5-trihydroxystilbene) было показано, оказывают мощным
противораковым действием на различные рака через свою антипролиферативное,
антиангиогенный, антиоксидантным и pro-апоптоза функций. До сих пор отсутствие
экспериментальных доказательств относительно того, что ресвератрол обладает
потенциальной противоопухолевой активности в человеческих карциномы носоглотки
(NPC) клеток. Цель настоящего исследования-изучение противоопухолевой активности
ресвератрола в человеческой NPC клеток in vitro и in vivo. Наши результаты показали,
что лечение с ресвератрол привело к времени и дозозависимое снижение
пролиферации клеток, в NPC клеток. Дозозависимое увеличение апоптоза в ответ на
ресвератрол лечения наблюдалась также в NPC клеток. Поток cytometric анализ
показал, что лечение NPC клетки с ресвератрол привело к клеточного цикла на S и G2/M
фаз. Механически, ресвератрол лечения указанных экспрессии Bcl-2 и гипоксиииндуцируемого фактор-1A (HIF-1A) белков и upregulated экспрессии каспазы-3 белка.
Кроме того, ресвератрол лечения также значительно снизилось, фосфорилирование
уровней Akt1, p70S6K и p-4E-ВР-1 и экспрессии белков нескольких cyclins, участвующих
в регуляции клеточного цикла. В исследованиях in vivo показали, что ресвератрол
способен был значительно ингибируют рост NPC опухоли ксенотрансплантатов в ню
мышей. В совокупности, наши исследования показали, что ресвератрол проявляет
мощным анти-распространения-ровать и pro-апоптоза воздействия на человека NPC
клетки, возможно, через мешая pAkt1/p70S6K сигнальных путей, таким образом,
потенциально могут быть разработаны как эффективное средство для
химиопрофилактики и химиотерапии человека NPC.
Toxicology. 2013 Feb 8;304:120-31. doi: 10.1016/j.tox.2012.12.018. Epub 2013 Jan 8.
Pterostilbene exerts antitumor activity against human osteosarcoma cells by inhibiting
the JAK2/STAT3 signaling pathway.
Liu Y1, Wang L, Wu Y, Lv C, Li X, Cao X, Yang M, Feng D, Luo Z.
Osteosarcoma is a high-grade malignant bone tumor. Pterostilbene (PTE) is a natural,
79
dimethylated analog of resveratrol with higher bioavailability. While PTE has been shown to
have potent antitumor activity against various types of cancer, the molecular mechanisms
underlying the effects of PTE remain largely unknown. The Janus kinase 2/Signal Transducer
and Activator of Transcription 3 (JAK2/STAT3) signaling pathway plays a crucial role in
tumorigenesis and immune development. In this study, we assessed the antitumor activity of
PTE against human osteosarcoma cells and explored the role of JAK2/STAT3 and apoptosisrelated signaling pathways on the activity of PTE. PTE treatment resulted in a dose- and timedependent inhibition of osteosarcoma cell viability. Additionally, PTE exhibited strong
antitumor activity, as evidenced not only by reductions in tumor cell adhesion, migration and
mitochondrial membrane potential (MMP) but also by increases in the apoptotic index,
reactive oxygen species (ROS) and several biochemical parameters. Furthermore, PTE
treatment directly inhibited the phosphorylation of JAK2 at Tyr 1007 and the downstream
activation of STAT3. PTE also down-regulated the expression of STAT3 target genes, including
the anti-apoptotic proteins Bcl-xL and Mcl-1, leading to the up-regulation of mitochondrial
apoptosis pathway-related proteins (Bax, Bak, cytosolic Cytochrome c, and cleaved
Caspase3) and cyclin-dependent kinase inhibitors such as p21 and p27. PTE, used in
combination with a known JAK2/STAT3 inhibitor, AG490, further decreased the viability of
osteosarcoma cells. Taken together, PTE is a potent inhibitor of osteosarcoma cell growth
that targets the JAK2/STAT3 signaling pathway. These data suggest that inhibition of
JAK2/STAT3 signaling is a novel mechanism of action for PTE during therapeutic intervention
in osteosarcoma cancers.
Pterostilbene оказывает противоопухолевое действие по отношению к
остеосаркома клетки за счет ингибирования JAK2/STAT3 сигнальный путь.
Остеосаркома высокого класса злокачественные опухоли костей. Pterostilbene (PTE)
является естественным, dimethylated аналог ресвератрол с более высокой
биодоступностью. В то время как PTE, как было показано, обладает мощным
противоопухолевым действием против различных видов рака, молекулярные
механизмы, лежащие в основе воздействия PTE остаются в значительной степени
неизвестными. В Янус-киназы 2/Сигнал Преобразователя и Активатора Транскрипции 3
(JAK2/STAT3) сигнальный путь играет решающую роль в онкогенез и иммунной
развития. В этом исследовании мы оценили противоопухолевой активностью PTE
против человеческих клеток остеосаркомы и исследовал роль JAK2/STAT3 и апоптоз,
связанных с сигнальных на деятельность PTE. PTE лечение позволило дозы и времени
зависимых ингибирование жизнеспособность клеток остеосаркомы. Кроме того, PTE
выставлены сильные противоопухолевую активность, о чем свидетельствует не только
сокращение опухоли клеточной адгезии, миграции и мембранный потенциал
митохондрий (ММП), но и увеличивается в апоптотического индекса, активных форм
кислорода (АФК) и ряд биохимических параметров. Кроме того, PTE лечения
непосредственно подавляет фосфорилирование JAK2 в Тир 1007 и вниз по течению
активации STAT3. PTE также вниз регулируются выражение STAT3 гены-мишени, в том
числе анти-белков апоптоза Bcl-xL", " Mcl-1, ведущие к регулированию
митохондриальной пути апоптоза, связанной с белками (Bax, Бак, цитозольной
Цитохром с, и расщепляется Caspase3) и циклин-зависимых киназ ингибиторы, такие
как p21 и Р27. PTE, используемые в сочетании с известным JAK2/STAT3 ингибитор,
AG490, дальнейшего снижения жизнеспособности клеток остеосаркомы. Взятые
80
вместе, PTE является мощным ингибитором роста клеток остеосаркомы, что цели
JAK2/STAT3 сигнальный путь. Эти данные позволяют предположить, что ингибирование
JAK2/STAT3 сигнализации является принципиально новым механизмом действия для
PTE во время терапевтического вмешательства в остеосаркома рака.
Bioorg Med Chem Lett. 2013 Feb 1;23(3):635-40. doi: 1cl.2012.12.002. Epub 2012 Dec 11.
Novel Aza-resveratrol analogs: synthesis, characterization and anticancer activity against
breast cancer cell lines.
Siddiqui A1, Dandawate P, Rub R, Padhye S, Aphale S, Moghe A, Jagyasi A, Venkateswara Swamy K, Singh
B, Chatterjee A, Ronghe A, Bhat HK.
 1ISTRA, MCES's Allana College of Pharmacy, University of Pune, India.
Novel Aza-resveratrol analogs were synthesized, structurally characterized and evaluated
for cytotoxic activity against MDA-MB-231 and T47D breast cancer cell lines, which exhibited
superior inhibitory activity than parent resveratrol compound. The binding mechanism of
these compounds with estrogen receptor-α was rationalized by molecular docking studies
which indicated additional hydrogen binding interactions and tight binding in the protein
cavity. Induction of Beclin-1 protein expression in breast cancer cell lines after treatment
with newly synthesized resveratrol analogs indicated inhibition of growth of these cell lines
through autophagy. The study highlighted the advantage of introducing the imino-linkage in
resveratrol motif in enhancing the anticancer potential of resveratrol suggesting that these
analogs can serve as better therapeutic agents against breast cancer and can provide starting
point for building more potent analogs in future.
Роман аза-ресвератрол аналогами: синтез, характеристика и противоопухолевой
активностью против рака груди клеточных линий.
Роман аза-ресвератрол были синтезированы аналоги, структурно охарактеризованы и
оценивать их цитотоксической активности против MDA-MB-231 и T47D клеточных
линий рака груди, на которой экспонировались улучшенный ингибирующей
активностью, чем родитель соединение ресвератрол. Механизм привязки этих
соединений с эстрогеновых рецепторов-a обосновывается молекулярного докинга
исследований, в которых указано дополнительный водород обязательного
взаимодействия и тесной привязки в белке полости. Индукция Beclin-1 экспрессии
белков в клеточных линий рака молочной железы после лечения вновь
синтезированных ресвератрол аналоги указанных торможение роста этих клеточных
линий через аутофагии. Исследование показало преимущество внедрения имино-связь
в ресвератрол мотив повышения противоопухолевого потенциала ресвератрол, можно
предположить, что эти аналоги могут служить лучше лечебных средств против рака
молочной железы и может обеспечить отправной точкой для создания более мощных
аналогов в будущем.
Anticancer Agents Med Chem. 2013 Sep;13(7):1032-8.
Targeting mTOR: evaluating the therapeutic potential of resveratrol for cancer
treatment.
Wu Y1, Liu F.
 1Second Xiangya Hospital, Metabolic Syndrome Research Center and Diabetes Center,
Institute of Aging and Geriatric Diseases, Key Laboratory of Diabetes Immunology, Ministry of
81
Education, Central South University, Hunan, China.
Resveratrol (3,4',5-trihydroxystilbene; RSV), a natural polyphenol found in a variety of daily
food including grapes and red wine, has long been suspected to have multifaceted health
beneficial properties, including anti-inflammation, anti-oxidant, and anticancer activities.
Over the past few years, numerous studies have suggested that suppressing the activity of
mammalian target of rapamycin (mTOR), a critical regulator of cell metabolism, growth, and
proliferation, may provide a key mechanism underlying the anticarcinogenic properties of
resveratrol. It has been found that resveratrol targets multiple components of the
phosphatidylinositol 3- kinase(PI3K)/Akt and mTOR signaling pathways, including PI3K, Akt,
PTEN, and DEPTOR, suggesting that this natural compound and its derivatives may offer a
promising new cancer treatment. In the current review, we discuss recent findings on the
molecular mechanisms regulating mTOR signaling and the therapeutic potential of
resveratrol for cancer treatment by targeting mTOR.
Таргетинг mTOR: оценка терапевтический потенциал ресвератрол для лечения
рака.
Ресвератрол (3,4',5-trihydroxystilbene; RSV), природных полифенольных найти в
разнообразных блюд, в том числе винограда и Красного вина, давно подозревали,
имеют многогранные полезны для здоровья свойства, в том числе
противовоспалительным, антиоксидантным и противоопухолевым деятельности. В
последние годы многочисленные исследования показали, что подавление активности
млекопитающих target of rapamycin (mTOR), критический регулятора клеточного
метаболизма, роста и пролиферации, может дать ключ механизм, лежащий в основе
антиканцерогенные свойства ресвератрола. Было установлено, что ресвератрол,
предназначенное для нескольких компонентов фосфатидилинозитол-3 киназы(PI3K)/Akt и mTOR сигнальных путей, в том числе и PI3K, Akt, PTEN, и DEPTOR,
предполагая, что это природное соединение и его производные могут предложить
новые многообещающие возможности для лечения рака. В текущем обзоре
обсуждаются последние данные о молекулярных механизмов, регулирующих mTOR
сигнализации и терапевтический потенциал ресвератрол для лечения рака путем
таргетинга mTOR.
PLoS One. 2012;7(12):e51655. doi: 10.1371/journal.pone.0051655. Epub 2012 Dec 13.
Resveratrol reduces prostate cancer growth and metastasis by inhibiting the
Akt/MicroRNA-21 pathway.
Sheth S1, Jajoo S, Kaur T, Mukherjea D, Sheehan K, Rybak LP, Ramkumar V.
 1Department of Pharmacology, Southern Illinois University School of Medicine,
Springfield, Illinois, United States of America.
The consumption of foods containing resveratrol produces significant health benefits.
Resveratrol inhibits cancer by reducing cell proliferation and metastasis and by inducing
apoptosis. These actions could be explained by its ability to inhibit (ERK-1/2), Akt and
suppressing the levels of estrogen and insulin growth factor -1 (IGF-1) receptor. How these
processes are manifested into the antitumor actions of resveratrol is not clear. Using
microarray studies, we show that resveratrol reduced the expression of various prostatetumor associated microRNAs (miRs) including miR-21 in androgen-receptor negative and
highly aggressive human prostate cancer cells, PC-3M-MM2. This effect of resveratrol was
82
associated with reduced cell viability, migration and invasiveness. Additionally, resveratrol
increased the expression of tumor suppressors, PDCD4 and maspin, which are negatively
regulated by miR-21. Short interfering (si) RNA against PDCD4 attenuated resveratrol's effect
on prostate cancer cells, and similar effects were observed following over expression of miR21 with pre-miR-21 oligonucleotides. PC-3M-MM2 cells also exhibited high levels of
phospho-Akt (pAkt), which were reduced by both resveratrol and LY294002 (a PI3-kinase
inhibitor). MiR-21 expression in these cells appeared to be dependent on Akt, as LY294002
reduced the levels of miR-21 along with a concurrent increase in PDCD4 expression. These in
vitro findings were further corroborated in a severe combined immunodeficient (SCID)
mouse xenograft model of prostate cancer. Oral administration of resveratrol not only
inhibited the tumor growth but also decreased the incidence and number of metastatic lung
lesions. These tumor- and metastatic-suppressive effects of resveratrol were associated with
reduced miR-21 and pAkt, and elevated PDCD4 levels. Similar anti-tumor effects of
resveratrol were observed in DU145 and LNCaP prostate cancer cells which were associated
with suppression of Akt and PDCD4, but independent of miR-21.These data suggest that
resveratrol's anti-tumor actions in prostate cancer could be explained, in part, through
inhibition of Akt/miR-21 signaling pathway.
Ресвератрол снижает рака простаты рост и метастазирование, подавляя
Akt/МикроРНК-21 пути.
Потребление продуктов, содержащих ресвератрол дает значительные преимущества
для здоровья. Резвератрол подавляет рак путем снижения клеточной пролиферации и
метастазирования и индуцирует апоптоз. Эти действия можно объяснить его
способностью ингибировать (ЭРК-1/2), Akt и подавляя уровни эстрогена и
инсулинподобный фактор роста -1 (IGF-1) рецепторов. Как эти процессы проявляются в
противоопухолевого действия резвератрола не ясно. С помощью микрочипов
исследований, мы показали, что ресвератрол снижение экспрессии простаты, опухоли,
связанные микроРНК (miRs), в том числе miR-21 в андрогенных рецепторов негативное
" и " крайне агрессивной человеческих раковых клеток простаты, ПК-3м ММ2. Этот
эффект ресвератрол был связан со снижением жизнеспособности клеток, миграции и
инвазивности. Кроме того, ресвератрол увеличивает выражение опухолевых
супрессоров, PDCD4 и maspin, которые отрицательно регулируется miR-21. Короткий
вмешательства (si) РНК против PDCD4 ослабляется влияние ресвератрола на клетки
рака простаты, и подобные явления наблюдались следующие за выражение miR-21 с
pre-miR-21 олигонуклеотидов. ПК-3м ММ2 клеток, также демонстрировали высокие
уровни фосфо-Akt (пакт), которые были сокращены как ресвератрол и LY294002 (PI3киназы ингибитор). MiR-21 выражения в эти клетки оказались зависимыми от Akt, как
LY294002 снижение уровня miR-21, наряду с одновременным увеличением PDCD4
выражение. Эти результаты in vitro, были подтверждены в тяжелый комбинированный
иммунодефицит (SCID) мышь ксенотрансплантат модели рака предстательной железы.
Пероральное введение ресвератрол не только подавляет рост опухоли, но также
уменьшилась заболеваемость и количество метастатического поражения легких. Эти
опухоли и метастатических-угнетающее воздействие ресвератрола были связаны со
снижением miR-21 и pAkt, а также при повышенных PDCD4 уровнях. Аналогичные
противоопухолевым эффектом ресвератрола наблюдались в DU145 и LNCaP клетки
рака простаты, которые были связаны с подавлением Akt и PDCD4, но дает мир83
21.These данные позволяют предположить, что ресвератрола противоопухолевого
действия в случае рака предстательной железы можно объяснить, в частности, путем
ингибирования Akt/miR-21 сигнальный путь.
Cancer Prev Res (Phila). 2013 Jan;6(1):27-39. d40-6207.CAPR-12-0349. Epub 2012 Dec 17.
Dietary resveratrol prevents development of high-grade prostatic intraepithelial
neoplastic lesions: involvement of SIRT1/S6K axis.
Li G1, Rivas P, Bedolla R, Thapa D, Reddick RL, Ghosh R, Kumar AP.
 1Department of Urology, The University of Texas Health Science Center, San Antonio,
TX 78229, USA.
SIRT1 (mammalian ortholog of the yeast silent information regulator 2) is a NADdependent histone deacetylase belonging to the multigene family of sirtuins. Anecdotal and
epidemiologic observations provide evidence for beneficial effects of the calorie restriction
mimetic resveratrol (RES), a SIRT1 activator in preventing cardiovascular diseases and cancer.
Although SIRT1 possesses both tumorigenic and antitumorigenic potential, the molecular
mechanisms underlying SIRT1-mediated tumor progression or inhibition are poorly
understood. In this study, we investigated the role of SIRT1 in multiple human prostate
cancer cell lines and prostate-specific PTEN knockout mouse model using resveratrol.
Androgen-independent prostate cancer cell lines (C42B, PC3, and DU145) express higher
levels of SIRT1 than androgen-responsive (LNCaP) and nontumorigenic prostate cells (RWPE1). Resveratrol enhanced this expression without any significant effect on SIRT1 enzymatic
activity. Inhibition of SIRT1 expression using shRNA enhanced cell proliferation and inhibited
autophagy by repressing phosphorylation of S6K and 4E-BP1. These biologic correlates were
reversed in the presence of resveratrol. Analysis of prostates from dietary intervention with
resveratrol showed a significant reduction in prostate weight and reduction in the incidence
of high-grade prostatic intraepithelial neoplastic (HGPIN) lesions by approximately 54% with
no significant change in body weight. Consistent with the in vitro findings, resveratrol
intervention in the PTEN knockout mouse model was associated with reduction in the
prostatic levels of mTOR complex 1 (mTORC1) activity and increased expression of SIRT1.
These data suggest that SIRT1/S6K-mediated inhibition of autophagy drives prostate
tumorigenesis. Therefore, modulation of SIRT1/S6K signaling represents an effective strategy
for prostate cancer prevention.
Диетическое ресвератрол препятствует развитию полноценного простатическая
интраэпителиальная опухолевые поражения: участие SIRT1/S6K оси.
SIRT1 (млекопитающих ortholog дрожжей silent информация регулятор 2) - NADзависимых деацетилазы гистонов, принадлежащих мультигенное семьи сиртуинов.
Эпизодические и эпидемиологических наблюдений предоставления доказательств
благоприятного влияния ограничения калорийности питания mimetic ресвератрол
(RES), SIRT1 активатор в предотвращении сердечно-сосудистых заболеваний и рака.
Хотя SIRT1 обладает оба tumorigenic и antitumorigenic потенциал, молекулярные
механизмы, лежащие в основе SIRT1-опосредованной прогрессии опухоли или
ингибирование плохо изучены. В этом исследовании мы изучали роль SIRT1 в
несколько человеческих клеточных линий рака простаты и простат-специфический
PTEN нокаут модели мыши, используя ресвератрол. Андроген-независимого клеточных
линий рака предстательной железы (C42B, PC3, и DU145) ускоренная более высокие
84
уровни SIRT1, чем андроген-отзывчивый (LNCaP) и nontumorigenic клеток
предстательной железы (RWPE-1). Ресвератрол усиленной это выражение без какоголибо значимого воздействия на SIRT1 ферментативной активности. Ингибирование
SIRT1 выражения, используя shRNA усиленной клеточной пролиферации и подавлял
аутофагии, подавляя фосфорилирования S6K и 4E-BP1. Эти биологические коррелирует
были отменены в присутствии ресвератрол. Анализ простаты из диетического
вмешательства с ресвератрол показали значительное сокращение предстательной веса
и уменьшение случаев высокого ранга простатическая интраэпителиальная опухолевой
(HGPIN) поражения приблизительно 54% без существенного изменения веса тела. В
соответствии с in vitro выводы, ресвератрол вмешательства в PTEN нокаут мышиной
модели было связано с сокращением предстательной железы уровнях mTOR комплекс
1 (mTORC1) деятельности и повышение экспрессии SIRT1. Эти данные свидетельствуют,
что SIRT1/S6K-опосредованной ингибирование аутофагии диски опухолей
предстательной железы. Поэтому, модуляции SIRT1/S6K сигнализации представляет
собой эффективную стратегию по профилактике рака простаты.
Curr Med Chem. 2013;20(7):852-68.
New molecular and cellular targets for chemoprevention and treatment of skin tumors
by plant polyphenols: a critical review.
Korkina LG1, Pastore S, Dellambra E, De Luca C.
 1Lab. Tissue Engineering & Skin Pathophysiology, Dermatology Institute (Istituto
Dermopatico dell'Immacolata, IDI IRCCS), Via Monti di Creta 104, Rome 00167, Italy.
l.korkina@idi.it
As the incidence of skin tumors has been steadily growing, there is an urgent need for the
preventive measures as well as the improved therapeutic approaches. In the last two
decades, natural plant derived polyphenols (PPs, resveratrol, silibinin, green tea polyphenols,
flavonoids, anthocyanins, etc.) have been drawing particular interest as emerging active
substances in dermatological/cosmeceutical compositions for the prevention, slowing, or
reversion of skin tumorigenesis (chemoprevention). When chronically applied to the skin,
they supposedly would not damage normal skin cells or negatively affect their functions
while they would suppress tumorigenic cell transformation, inhibit tumor cell proliferation,
and activate tumor cell apoptosis. PPs are also reported to synergize with conventional anticancer therapies. The major aim of this critical review is to provide recent updates on the
molecular and cellular targets for the prevention and therapy of skin tumors with a special
focus on the crossroad between inflammation and carcinogenesis as the most promising
approach to chemoprevention. Novel therapeutic targets as different as epidermal stem
cells, cellular senescence, epigenetic enzymes involved in carcinogenesis, epidermal growth
factor and aryl hydrocarbon receptors, and metabolic CYP1 subfamily enzymes are
highlighted. The mechanisms of PPs interaction with these molecular and cellular targets are
reviewed. The feasibility of PPs to prevent/ cure specific cutaneous toxicity connected to
anti-EGFR therapy and to reduce multidrug resistance of skin tumors is also discussed.
Новых молекулярных и клеточных мишеней для химиопрофилактики и лечения
опухолей кожи растительные полифенолы: a critical review.
Как заболеваемость опухолями кожи, неуклонно растет, существует настоятельная
необходимость предупредительных мер, а также усовершенствованные
85
терапевтические подходы. В последние два десятилетия природные растительные
полифенолы (PPs, ресвератрол, силибинин, полифенолы зеленого чая, флавоноиды,
антоцианы, и др.) были Рисунок особый интерес, так как развивающиеся активных
веществ в дерматологической/космецевтической композиций для профилактики,
замедлить или экспроприация опухолей кожи (химиопрофилактики). Когда хронически
нанесении на кожу они, якобы, не повреждает нормальные клетки кожи или негативно
повлиять на их функций, так как они будут подавлять tumorigenic трансформации
клеток, подавляет распространение опухолевых клеток и активировать апоптоз
опухолевых клеток. PPs также сообщил, взаимодействовать с обычными
противораковой терапии. Основная цель этого критического обзора является
предоставление последние обновления на молекулярных и клеточных мишеней для
профилактики и терапии опухолей кожи с особым акцентом на перекрестке между
воспаление и канцерогенеза, как наиболее перспективный подход к
химиопрофилактики. Роман терапевтических мишеней же разные, как и
эпидермальных стволовых клеток, клеточного старения, эпигенетические ферментов,
вовлеченных в канцерогенез, эпидермальный фактор роста и арил углеводородов
рецепторы, и метаболических CYP1 подсемейство ферменты выделяются. Механизмы
PPs взаимодействия с этих молекулярных и клеточных мишеней пересматриваются.
Целесообразность PPs для предотвращения и лечения ряда кожных токсичности,
связанных с анти-EGFR терапии и снижения множественной лекарственной
резистентности опухолей кожи тоже обсуждается.
Toxicology. 2013 Jan 7;303:139-46. doi: 10.1016/j.tox.2012.09.017. Epub 2012 Nov 9.
Resveratrol inhibits TGF-β1-induced epithelial-to-mesenchymal transition and
suppresses lung cancer invasion and metastasis.
Wang H1, Zhang H, Tang L, Chen H, Wu C, Zhao M, Yang Y, Chen X, Liu G.
 1Shanghai Pulmonary Hospital, Tongji University School of Medicine, 507 Zhengmin
Road, Shanghai 200433, PR China.
Epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) is a cellular process during which epithelial
polarized cells become motile mesenchymal-appearing cells, which in turn promotes
carcinoma invasion and metastasis. Resveratrol (trans-3,4',5-trihydroxystilbene) is a natural
polyphenolic compound found in grapes, red wine and several other plants. Numerous
reports in the literature indicate that resveratrol can suppress cancer invasion and
metastasis. However, the underlying mechanisms of inhibiting metastasis by resveratrol are
complex, not fully elucidated and the subject of intense scientific debate. Despite evidence
indicating that EMT can be a target for resveratrol, little is known about the effect of
resveratrol on lung cancer cells. Our previous studies demonstrated that TGF-β1 induces
EMT to promote lung adenocarcinoma invasion and metastasis. To understand the repressive
role of resveratrol in lung cancer invasion and metastasis, we sought to investigate the
potential use of resveratrol as an inhibitor of TGF-β1-induced EMT development in A549 lung
cancer cells in vitro. Here we show that when A549 cells are treated with TGF-β1 and
resveratrol, the latter inhibits the initiation of TGF-β1-induced EMT. Our results show that 20
μM resveratrol increases expression of the epithelial phenotype marker E-cadherin and
represses the expression of the mesenchymal phenotype markers, Fibronectin and Vimentin
86
during the initiation of TGF-β1-induced EMT. Resveratrol also inhibits expression of EMTinducing transcription factors Snail1 and Slug, although the expression of the Twist1
transcription factor remained unchanged. Resveratrol inhibits the TGF-β1-induced increase
in cell adhesion, migration and invasion of A549 lung cancer cells. Taken together, our
findings provide new evidence that resveratrol suppresses lung cancer invasion and
metastasis in vitro through inhibiting TGF-β1-induced EMT.
Резвератрол подавляет TGF-β1-индуцированной эпителиальных-мезенхимальные
и переход подавляет рак легких инвазии и метастазировании.
Эпителиальные-мезенхимальные перехода (EMT) является клеточный процесс, в ходе
которого эпителиальных поляризации клетки становятся подвижных мезенхимальныхпоявляться клетки, которые, в свою очередь, способствует развитию рака инвазии и
метастазировании. Ресвератрол (trans-3,4',5-trihydroxystilbene) - это природные
полифенольные соединения, найденные в винограда, Красного вина и несколько
других растений. Многочисленные сообщения в литературе указывают на то, что
ресвератрол может подавлять раковые инвазии и метастазировании. Однако, лежащих
в их основе механизмов ингибирования метастазирования за счет ресвератрола
являются сложными, не полностью выяснены и предметом острых научных дискуссий.
Несмотря на убедительные доказательства того, что ЕМТ может быть мишенью для
ресвератрол, мало известно о влияние ресвератрола на клетки рака легких. Наши
предыдущие исследования показали, что TGF-β1 индуцирует ЕМТ содействовать
аденокарцинома легких инвазии и метастазировании. Чтобы понять репрессивной
роли ресвератрол от рака легких инвазии и метастазирования, мы стремились
исследовать возможности использования ресвератрол в качестве ингибитора TGF-β1индуцированной ЕМТ развития в а549 раковые клетки in vitro. Здесь мы показываем,
что при клеток а549 относятся с TGF-β1 и ресвератрол, последний ингибирует
инициации TGF-β1-индуцированной ЕМТ. Наши результаты показывают, что 20 мкм
ресвератрол увеличивает выражение эпителиальных фенотип маркер E-кадгерина и
подавляет экспрессию мезенхимальных фенотипические маркеры, Фибронектин и
Vimentin во время посвящения TGF-β1-индуцированной ЕМТ. Ресвератрол также
подавляет экспрессию ЕМТ-индуцирующих факторов транскрипции Snail1 и Пуля, хотя
выражение Twist1 транскрипционного фактора оставались неизменными. Резвератрол
подавляет TGF-β1-индуцированное увеличение заболеваемости в клеточной адгезии,
миграции и вторжение а549 клетки рака легких. Взятые вместе, наши выводы
предоставить новые доказательства того, что ресвератрол подавляет рак легких
инвазии и метастазировании в пробирке путем ингибирования TGF-β1индуцированной ЕМТ.
Food Chem Toxicol. 2013 Feb;52:61-8. doi: 10.1016/j.fct.2012.10.060. Epub 2012 Nov 9.
Synergistic anti-cancer effects of resveratrol and chemotherapeutic agent clofarabine
against human malignant mesothelioma MSTO-211H cells.
Lee YJ1, Lee YJ, Im JH, Won SY, Kim YB, Cho MK, Nam HS, Choi YJ, Lee SH.
 1Division of Molecular Cancer Research, Soonchunhyang Medical Research Institute,
Soonchunhyang University, Cheonan 330-090, Republic of Korea.
Dietary phytochemicals as adjuvants have been suggested to play important roles in
enhancing chemotherapeutic potential owing to multitargeted chemopreventive properties
87
and lack of substantial toxicity. Here, we investigated the efficacy of the combined treatment
of various phytochemicals with the anticancer drug clofarabine in malignant mesothelioma
MSTO-211H cells and normal mesothelial MeT-5A cells. The combined treatment of
resveratrol and clofarabine produced a synergistic antiproliferative effect in MSTO-211H
cells, but not in MeT-5A cells. In MSTO-211H cells, the nuclear accumulation of Sp1 and the
levels of p-Akt, Sp1, c-Met, cyclin D1, and p21 were effectively decreased by the combined
treatment of them. In combination with clofarabine, the ability of resveratrol to reduce the
contents of Sp1 and its target gene products was also evident in a time- and dose-dependent
experiment. The inhibition of phosphoinositide 3-kinase using Ly294002 augmented a
decrease in the p21 level induced by their combination, but it showed no significant effects
on expression of Sp1 and cyclin D1. Taken together, the data provide evidence that the
synergistic antiproliferative effect of resveratrol and clofarabine is linked to the inhibition of
Akt and Sp1 activities, and suggest that this combination may have therapeutic value in
treatment of malignant mesothelioma.
Синергетический антираковым действием ресвератрола и химиотерапевтический
агент clofarabine против человека злокачественная мезотелиома MCTO-211H клеток.
Пищевых веществ растительного и животного происхождения в качестве адъювантов
предложили сыграть важную роль в повышении химиотерапевтических потенциал за
счет множество различных векторов развития химические свойства и отсутствие
существенных токсичности. Здесь мы исследовали эффективность комбинированного
лечения различных веществ растительного и животного происхождения с
противоопухолевый препарат clofarabine в злокачественная мезотелиома MCTO-211H
клеток и нормальных mesothelial Встретился с-5А клеток. Комбинированное лечение
ресвератрол и clofarabine произведенных синергетический антипролиферативным
действием в MCTO-211H клеток, но не Встретил-5А клеток. В MCTO-211H клеток,
накопление ядерного Sp1 и уровня p-Akt, Sp1, c-Met, циклин D1, и Р21, были
фактически сократился на комбинированном лечении них. В сочетании клофарабином,
способность ресвератрол, чтобы уменьшить содержание Sp1 и его целевого гена
продукции проявилось во времени и зависит от дозы эксперимент. Ингибирование фи
3-киназы с помощью Ly294002 дополненной снижение p21 уровня, вызванное их
сочетание, но он не показал существенного влияния на свободное выражение Sp1 и
циклин D1. Вместе взятые, эти данные свидетельствуют о том, что синергетический
антипролиферативным действием ресвератрола и clofarabine связан с ингибированием
Akt и Sp1 деятельности, и предполагают, что эта комбинация может иметь
терапевтическое значение в лечении злокачественной мезотелиомой.
Nutr Cancer. 2012;64(7):1058-69. doi: 10.1080/01635581.2012.716898.
Grape polyphenols inhibit Akt/mammalian target of rapamycin signaling and potentiate
the effects of gefitinib in breast cancer.
Castillo-Pichardo L1, Dharmawardhane SF.
 1Department of Biochemistry, School of Medicine, University of Puerto Rico, Medical
Sciences Campus, San Juan, Puerto Rico.
We recently reported that a combination of dietary grape polyphenols resveratrol,
quercetin, and catechin (RQC), at low concentrations, was effective at inhibiting metastatic
cancer progression. Herein, we investigate the molecular mechanisms of RQC in breast
88
cancer and explore the potential of RQC as a potentiation agent for the epidermal growth
factor receptor (EGFR) therapeutic gefitinib. Our in vitro experiments showed RQC induced
apoptosis in gefitinib-resistant breast cancer cells via regulation of a myriad of proapoptotic
proteins. Because the Akt/mammalian target of rapamycin (mTOR) signaling pathway is
often elevated during development of anti-EGFR therapy resistance, the effect of RQC on the
mTOR upstream effector Akt and the negative regulator AMP kinase (AMPK) was
investigated. RQC was found to reduce Akt activity, induce the activation of AMPK, and
inhibit mTOR signaling in breast cancer cells. Combined RQC and gefitinib decreased gefitinib
resistant breast cancer cell viability to a greater extent than RQC or gefitinib alone.
Moreover, RQC inhibited Akt and mTOR and activated AMPK even in the presence of
gefitinib. Our in vivo experiments showed combined RQC and gefitinib was more effective
than the individual treatments at inhibiting mammary tumor growth and metastasis in nude
mice. Therefore, RQC treatment inhibits breast cancer progression and may potentiate antiEGFR therapy by inhibition of Akt/mTOR signaling.
Полифенолы винограда тормозят Akt/млекопитающих target of rapamycin
сигнализации и потенцируют эффекты gefitinib рака молочной железы.
Недавно мы сообщали о том, что сочетание пищевых полифенолы винограда
ресвератрол, кверцетин, катехин (RQC), в низких концентрациях, был эффективен в
подавлении метастатического рака прогрессии. В данном документе мы рассмотрим
молекулярные механизмы RQC рака молочной железы и исследовать потенциал RQC
как потенцирование агента рецептора эпидермального фактора роста (EGFR)
терапевтическая gefitinib. Наши эксперименты in vitro показали, RQC индуцированного
апоптоза в gefitinib-резистентных клеток рака молочной железы посредством
регулирования мириады этих белков. Потому что Akt/млекопитающих target of
rapamycin (mTOR) сигнальный путь часто поднимается в ходе разработки анти-EGFR
терапевтической резистентности эффект RQC на mTOR вверх по течению эффекторных
Akt и негативный регулятор УСИЛИТЕЛЯ kinase) была исследована. RQC уменьшало Akt
деятельности, индуцировать активность AMPK, и тормозят mTOR сигнализации в
клетках рака молочной железы. В сочетании RQC и gefitinib снизилась gefitinib
устойчивы жизнеспособность клеток рака молочной железы в большей степени, чем
RQC или gefitinib в одиночку. Кроме того, RQC подавлял Akt и mTOR и активированный
AMPK даже в присутствии gefitinib. Наши эксперименты in vivo показали, в сочетании
RQC и gefitinib было более эффективным, чем индивидуальные процедуры в
ингибировании роста опухоли молочной железы и метастазов в ню мышей. Таким
образом, ЦЕНТР лечения тормозит прогрессирование рака молочной железы и может
усиливать анти-EGFR терапии путем ингибирования Akt/mTOR сигнализации.
Food Chem Toxicol. 2013 Jan;51:87-92. doi: 10.1016/j.fct.2012.09.023. Epub 2012 Sep 27.
Resveratrol attenuates hepatotoxicity of rats exposed to arsenic trioxide.
Zhang W1, Xue J, Ge M, Yu M, Liu L, Zhang Z.
 1College of Veterinary Medicine, Northeast Agricultural University, Harbin 150030,
China.
Arsenic trioxide (As(2)O(3)) is an environmental pollutant and potent toxicant to humans.
However, it also shows substantial anti-cancer activity in individuals with acute
promyelocytic leukemia (APL). Unfortunately, As(2)O(3)-treated leukemia patients suffer
89
hepatotoxicity. Resveratrol has been demonstrated to have efficient antioxidant and
antineoplastic activities. The study that how As(2)O(3) in combination with resveratrol
affects hepatotoxicity and arsenic accumulation in the liver is lacking, and the present study
tackles this question. Wistar rats were injected with 3mg/kg As(2)O(3) on alternate days;
resveratrol (8mg/kg) was administered 1h before As(2)O(3). Rats were killed on the 8th day
to determine histological liver damage, the antioxidant enzymes in serum, the ratio of
reduced glutathione (GSH) to oxidized glutathione (GSSG), and arsenic accumulation in the
liver. In the resveratrol+As(2)O(3) group, activities of superoxide dismutase, catalase in
serum and GSH/GSSG were significantly increased, histopathological effects were reduced,
and arsenic accumulation markedly decreased in the liver, compared with the As(2)O(3)treated group. Thus, resveratrol attenuated As(2)O(3)-induced hepatotoxicity by decreasing
oxidative stress and arsenic accumulation in the liver. These data suggest that use of
resveratrol as post-remission therapy of APL and adjunctive therapy in patients with chronic
exposure to arsenic may decrease arsenic hepatotoxicity.
Ресвератрол ослабляет гепатотоксичность крыс воздействию ТРИОКСИД мышьяка.
ТРИОКСИД мышьяка (As(2)O(3) - загрязнителя окружающей среды и
сильнодействующими ядовитыми для человека. Однако, это также показывает
существенный противоопухолевой активностью людей с острого промиелоцитарного
лейкоза (APL). К сожалению, Как(2)O(3)-лечение больных лейкемией страдают
гепатотоксичности. Ресвератрол, продемонстрировало эффективными
антиоксидантными и противоопухолевыми деятельности. Исследования, которые,
Как(2)O(3) в сочетании с ресвератрол влияет гепатотоксичности и накопление мышьяка
в печени нет, настоящее исследование решает этот вопрос. Вистар крысам-3
мг/кг(2)O(3) на чередование дней, ресвератрол (8 мг/кг) назначают за 1 ч до А(2)O(3).
Крысы погибли на 8-й день, чтобы определить, гистологические повреждения печени,
антиоксидантных ферментов в сыворотке крови, отношение восстановленного
глутатиона (GSH) окисленного глутатиона (GSSG), и накопление мышьяка в печени. В
ресвератрол+(2)O(3) группы, активность супероксиддисмутазы, каталазы в сыворотке
крови и GSH/GSSG) были значительно увеличены, гистопатологические последствия
были уменьшены, и накопление мышьяка заметно снизилась в печени, по сравнению
с(2)O(3)в группе, получавшей. Таким образом, ресвератрол, Как
ослабляется(2)O(3)гепатотоксичность на окислительный стресс и накопление мышьяка
в печени. Эти данные свидетельствуют, что использование ресвератрол, как после
ремиссии терапии APL и вспомогательной терапии при лечении пациентов с
хроническим воздействием мышьяка может снизиться мышьяк гепатотоксичности.
J Oncol. 2012;2012:370481. Epub 2012 Sep 10.
DNA Repair and Cancer Therapy: Targeting APE1/Ref-1 Using Dietary Agents.
Raffoul JJ1, Heydari AR, Hillman GG.
 1Departmen of Medicine, Emory University School of Medicine, Atlanta, G0322, USA.
Epidemiological studies have demonstrated the cancer protective effects of dietary agents
and other natural compounds isolated from fruits, soybeans, and vegetables on neoplasia.
Studies have also revealed the potential for these natural products to be combined with
chemotherapy or radiotherapy for the more effective treatment of cancer. In this paper we
discuss the potential for targeting the DNA base excision repair enzyme APE1/Ref-1 using
90
dietary agents such as soy isoflavones, resveratrol, curcumin, and the vitamins ascorbate and
α-tocopherol. We also discuss the potential role of soy isoflavones in sensitizing cancer cells
to the effects of radiotherapy. A comprehensive review of the dual nature of APE1/Ref-1 in
DNA repair and redox activation of cellular transcription factors, NF-κB and HIF-1α, is also
discussed. Further research efforts dedicated to delineating the role of APE1/Ref-1 DNA
repair versus redox activity in sensitizing cancer cells to conventional treatment are
warranted.
Репарации ДНК и Терапии Рака: Таргетинга APE1/Ref-1 с Помощью биологически
активных Агентов.
Эпидемиологические исследования показали, рак защитные эффекты биологически
активных веществ и других природных соединений, изолированные из овощей, сои и
овощей на неоплазии. Исследования также показали возможности этих натуральных
продуктов, в сочетании с химио-или лучевой терапии для более эффективного лечения
рака. В данной статье мы рассматриваем потенциал для нацеливания на эксцизионной
репарации ДНК ферментом APE1/Ref-1 с помощью биологически активных веществ,
таких как соевые изофлавоны, ресвератрол, куркумин, и витамины-аскорбиновая
кислота, Альфа-токоферол. Мы также обсудили потенциальную роль изофлавоны сои в
сенсибилизирующим раковых клеток к эффекты радиотерапии. Комплексный анализ
дуальной природы APE1/Ref-1 в репарации ДНК и окислительно-восстановительные
активации клеточного фактора транскрипции NF-κB и HIF-1A, тоже обсуждается.
Дальнейшие исследования усилия, посвященный определение роли APE1/Ref-1
репарации ДНК против окислительно-восстановительных активности в доведении
раковых клеток к традиционному лечению являются оправданными.
Exp Ther Med. 2012 Apr;3(4):592-598. Epub 2012 Feb 3.
Resveratrol analogue HS-1793 induces the modulation of tumor-derived T cells.
Choi YJ1, Yang KM, Kim SD, Yoo YH, Lee SW, Seo SY, Suh H, Yee ST, Jeong MH, Jo WS.
 1Research Center, Dong Nam Institute of Radiological and Medical Sciences, Busan
619-953;
Recent advances in the understanding of the mechanisms responsible for tumor
progression suggest the possibility to control cancer growth, not only through
chemotherapy-induced cancer cell destruction, but also by stimulating anticancer immunity.
However, immune tolerance against tumor antigens disturbs diverse forms of
immunotherapy. One of the most potent and well-studied tumor-induced
immunosuppressive phenotypes found in the tumor microenvironment is the regulatory
subpopulation cells (CD4(+)CD25(+)FoxP3(+) Treg cells). Among the great number of natural
agents derived from plants and potentially useful for application in the complementary
therapy of cancer, resveratrol is gaining attention for its immunomodulating properties in
breast cancer, since the ineffectiveness of numerous immunotherapy strategies may be
related, in part, to their negative effects on Treg cells. The present study was undertaken to
examine whether HS-1793, a synthetic resveratrol analogue free from the restriction of the
metabolic instability and high dose requirement of resveratrol, shows a direct effect on
immune responses by enhancing lymphocyte proliferation or an immunomodulatory effect
by inducing changes in the Treg cell population in FM3A breast tumor-bearing mice.
Although HS-1793 had no direct immunostimulatory effect, it dose-dependently decreased
IL-2 secretion and increased IL-4 secretion of concanavalin A-stimulated lymphocytes from
91
tumor-bearing mice, which suggest that HS-1793 may induce changes in the subpopulations
of tumor-derived T lymphocytes. The CD4(+)CD25(+) cell population from tumor-bearing
mice decreased after HS-1793 treatment in a dose-dependent manner, while the CD4(+) T
cell population remained unchanged. FoxP3(+)-expressing cells among the CD4(+)CD25(+)
population showed a similar pattern. In contrast, the CD8(+) T cell population as well as the
interferon (IFN)-γ-expressing CD8(+) T cell population and IFN-γ secretion of splenocytes
from tumor-bearing mice were significantly upregulated by HS-1793 treatment. These results
suggest that HS-1793 induces the modulation of tumor-derived T lymphocytes, particulary
having a suppressive effect on the Treg cell population, likely contributing to enhanced
tumor-specific cytotoxic T lymphocyte responses and CD4(+) T cells involving antitumor
immunity. Therefore, HS-1793 may serve as a promising adjuvant therapeutic reagent in
breast cancer immunotherapy.
Ресвератрол аналог HS-1793 индуцирует модуляции полученные из опухоли Тклеток.
Недавние успехи в понимании механизмов, ответственных за развитие опухолей,
предполагают возможность контролировать рост рака, не только с помощью
химиотерапии-индуцированного рака разрушение клеток, но также путем стимуляции
противоопухолевого иммунитета. Однако, иммунологическая толерантность против
опухолевых антигенов тревожит разнообразных форм иммунотерапии. Один из самых
мощных и хорошо изученных опухоли вызванных иммуносупрессивной фенотипов
найти в микроокружения опухоли является регуляторных субпопуляций клеток
(CD4(+)CD25(+)FoxP3(+) Treg-клеток). Среди множества естественных средств,
полученных из растений и потенциально полезна для приложений в области
альтернативной терапии рака, ресвератрол является привлечение внимания к его
иммуномодулирующие свойства рака молочной железы, так как неэффективность
многочисленные иммунотерапии стратегии может быть связано, в частности, их
негативное воздействие на Treg-клеток. Настоящее исследование было проведено,
чтобы проверить, в состоянии ли HS-1793, синтетический ресвератрол аналог
свободной от ограничений метаболического нестабильности и высокой дозы
требование ресвератрол, показывает прямое действие на иммунные реакции,
усиления пролиферации лимфоцитов или иммуномодулирующий эффект, вызывая
изменения в Treg-клеток в FM3A опухоли молочной железы-подшипник мышей. Хотя
HS-1793 не имел прямого иммуностимулирующее действие, его доза не зависимо
снизилась ИЛ-2 и повышенной секреции IL-4 секрета конканавалин А-стимулированных
лимфоцитов от опухоли-подшипник мышей, которые показывают, что HS-1793 может
вызвать изменения в субпопуляций полученные из опухоли Т-лимфоцитов. CD4(+)CD25
(+) - клеток из опухоли мышей, несущих снизился после HS-1793 лечения в зависимости
от дозы образом, в то время как число лимфоцитов CD4(+) Т-клеток остается
неизменным. FoxP3(+)-клеток, экспрессирующих среди CD4(+)CD25(+) населения
продемонстрировали аналогичную картину. В отличие от этого, CD8(+) Т-клеток, а
также интерферон (ИФН)-гамма-экспрессирующих CD8(+) Т-клеток и ИФН-G секрецию
спленоциты от опухоли мышей, несущих были значительно upregulated HS-1793
лечения. Эти результаты позволяют предположить, что HS-1793 индуцирует модуляции
полученные из опухоли Т-лимфоцитов, особенно имея подавляющий эффект на Tregклеток, вероятно, способствует укреплению опухоль-специфичные цитотоксических Т92
лимфоцитов и ответы CD4(+) Т-клеток с участием противоопухолевого иммунитета.
Поэтому, HS-1793 может служить перспективным адъювантной терапевтических
реагента в иммунотерапии рака молочной железы.
Biochem Pharmacol. 2012 Nov 1;84(9):1.1016/j.bcp.2012.08.011. Epub 2012 Aug 19.
The β-catenin/TCF complex as a novel target of resveratrol in the Wnt/β-catenin
signaling pathway.
Chen HJ1, Hsu LS, Shia YT, Lin MW, Lin CM.
 1Graduate Institute of Molecular Systems Biomedicine, China Medical University,
Taichung 404, Taiwan.
Wnts are secreted glycolipoproteins that play important roles in the regulation of
embryonic development and tissue homeostasis. Binding of Wnt to receptors and coreceptors causes inactivation of the β-catenin destruction complex, which leads to the
stabilization and nuclear translocation of β-catenin to initiate Wnt-responsive gene
expression after associating with TCF in the nucleus. As its deregulation results in serious
human diseases, especially cancers, the Wnt signaling pathway serves as a promising
platform for screening anti-cancer drugs. Resveratrol was selected based on its ability to
inhibit the β-catenin/TCF-mediated transcriptional activity. Resveratrol, a natural phytoalexin
found in a variety of plants, possesses health-promoting properties including anti-aging, antiinflammatory, anti-oxidant, anti-cancer, cardioprotective and neuroprotective activities. We
found that resveratrol indeed exhibited dose-dependent suppression of Wnt signaling,
reduced the expression of Wnt target genes such as cyclin D1 and conductin, and inhibited
the growth of Wnt-stimulated cells and Wnt-driven colorectal cancer cells. Further studies
indicated that resveratrol functions downstream of GSK3β. Treatment with resveratrol did
not alter the amount of β-catenin and its distribution in the cytoplasm and nucleus,
suggesting that resveratrol did not affect the accumulation and nuclear targeting of βcatenin. In contrast, co-immunoprecipitation and in vitro binding analyses substantiated that
resveratrol was capable of disrupting the binding between β-catenin and TCF4, contributing
to the decreased Wnt signaling. Our discoveries not only reveal a novel target of resveratrol
in the Wnt signaling pathway but also show the potential of therapy with harmless
resveratrol in colorectal cancer and other Wnt-related diseases.
Бета-катенин/ФТС комплекса, как Роман целевой ресвератрола в Wnt/β-катенин
сигнальный путь.
Wnts выделяются glycolipoproteins, которые играют важную роль в регуляции
эмбрионального развития и тканевого гомеостаза. Связывание Wnt, чтобы рецепторов
и co-рецепторов вызывает инактивацию бета-катенин уничтожение комплекса, что
приводит к стабилизации и ядерной транслокации бета-катенин инициировать Wnt,
реагирующего на экспрессию генов после связывания с ФТС в ядре. Как ее
дерегулирование приводит к серьезным нарушениям заболеваний, особенно рака,
Wnt сигнальный путь служит в качестве перспективной платформы для скрининга антипротивораковые препараты. Ресвератрол был выбран исходя из его способности
ингибировать бета-катенин/TCF-опосредованной транскрипционной активности.
Ресвератрол, естественный phytoalexin найдены в различных растений, обладает
лечебными свойствами, в том числе анти-старения, противовоспалительное,
антиоксидантное, противоопухолевое, кардиопротекторное нейропротекторного
93
действия. Мы показали, что ресвератрол действительно выставлены дозозависимое
подавление Wnt сигнализации, снижение экспрессии Wnt целевых генов, таких как
циклин D1 и conductin, и тормозило рост Wnt-стимулирует клетки и Wnt-driven клеток
колоректального рака. Дальнейшие исследования показали, что ресвератрол функции
по течению GSK3β. Лечение с ресвератрол не изменять количество бета-катенин и его
распределение в цитоплазме и ядре, предполагая, что ресвератрол не влияет на
накопление и ядерных мишеней бета-катенин. В отличие от этого, coиммунопреципитации и in vitro связывание анализа обосновано, что ресвератрол был
способен разрушить связи между β-катенин и TCF4, способствуя уменьшению Wnt
сигнализации. Наши открытия не только выявить Роман целевой ресвератрола в Wnt
сигнальный путь, но и показать потенциал терапии с безобидной ресвератрол в
лечении колоректального рака и других Wnt заболеваний.
Int Immunopharmacol. 2012 Nov;14(3):328-3p.2012.07.018. Epub 2012 Aug 9.
Resveratrol analog, HS-1793 enhance anti-tumor immunity by reducing the CD4+CD25+
regulatory T cells in FM3A tumor bearing mice.
Jeong MH1, Yang KM, Choi YJ, Kim SD, Yoo YH, Seo SY, Lee SH, Ryu SR, Lee CM, Suh Hs, Jo WS.
 1Department of Microbiology, Dong-A University College of Medicine, Busan 602-714,
Republic of Korea.
Natural agents with the immunomodulating property have been gaining traction to be
employed in the complementary therapy of cancer because the ineffectiveness of numerous
therapeutic strategies may be related in part to the tumor-induced immunosuppressive
phenotypes, especially regulatory T (Treg) cells found in the tumor microenvironment. The
present study was undertaken to examine whether HS-1793, synthetic resvertrol analog free
from the restriction of metabolic instability and high dose requirement of resveratrol,
induces an in vivo anti-tumor effect in FM3A tumor bearing mice through the suppression of
Treg cells, which contribute to an increase in tumor specific cytotoxic T cell responses.
Intraperitoneal injections of HS-1793 showed not only therapeutic benefits on established
tumors, but also preventive anti-tumor effects. Treg cells (CD4+CD25+Foxp3+ cells) were
significantly reduced in the total splenocytes as well as tumor tissues from HS-1793administered mice, and the production of TGF-β inducing Treg showed a similar pattern. On
the contrary, the administration of HS-1793 increased IFN-γ-expressing CD8+ T cells,
upregulated IFN-γ production, and enhanced the cytotoxicity of splenocytes against FM3A
tumor cells both in therapeutic and preventive experimental animals. These results
demonstrated the suppressive role of HS-1793 on the function of Treg cells contributing to
tumor specific cytotoxic T lymphocyte responses in tumor-bearing mice, which explained the
underlying mechanism of the anti-tumor immunity of HS-1793.
Ресвератрол аналоговый, HS-1793 повышение противоопухолевого иммунитета
путем снижения CD4+CD25+ регуляторных Т-клеток в FM3A опухоли мышей, несущих.
Натуральные вещества с иммуномодулирующие свойства были набирает обороты,
которые будут работать в альтернативной терапии рака, поскольку неэффективность
многочисленных терапевтических стратегий может быть связана, в частности,
опухолей, индуцированных иммуносупрессивной фенотипов, особенно нормативно-T
(Treg) клеток, находящихся в микроокружения опухоли. Настоящее исследование было
проведено, чтобы проверить, в состоянии ли HS-1793, синтетических resvertrol
94
аналоговых свободным от ограничений метаболических нестабильности и высокой
дозы требование ресвератрол, вызывает в организме противоопухолевый эффект в
FM3A опухоли мышей, несущих путем подавления Treg-клеток, которые способствуют
росту опухоли специфических цитотоксических Т-клеточного ответа. Внутрибрюшинном
введении инъекции HS-1793 показали не только терапевтические преимущества по
раковых опухолей, но и профилактические противоопухолевым эффектом. Treg-клеток
(CD4+CD25+Foxp3+ - клетки) были значительно сокращены в общем спленоциты, а
также опухоли тканей от HS-1793, административные функции которых выполняет
мышей, и производство TGF-b вызывая Treg продемонстрировали аналогичную
картину. Наоборот, администрация HS-1793 году увеличился гамма-интерферона,
экспрессирующих CD8+ Т-клеток, upregulated ИФН-производство и усиливает
цитотоксичность спленоциты против FM3A опухолевых клеток как в лечебнопрофилактических экспериментальных животных. Эти результаты показали,
подавляющая роль HS-1793 году на функцию Treg-клеток, способствуя опухоли
специфических цитотоксических Т-лимфоцитов ответы в опухоли мышей, несущих, в
котором разъяснено, базовый механизм противоопухолевого иммунитета HS-1793 г.
Antioxid Redox Signal. 2013 Apr 10;18(: 10.1089/ars.2012.4573. Epub 2012 Oct 9.
Phytochemicals as chemosensitizers: from molecular mechanism to clinical significance.
Vinod BS1, Maliekal TT, Anto RJ.
 1Cancer Research Program, Division of Cancer Research, Rajiv Gandhi Centre for
Biotechnology, Thiruvananthapuram, India.
This review provides an overview of the clinical relevance of chemosensitization, giving
special reference to the phenolic phytochemicals, curcumin, genistein, epigallocatechin
gallate, quercetin, emodin, and resveratrol, which are potential candidates due to their
ability to regulate multiple survival pathways without inducing toxicity. We also give a brief
summary of all the clinical trials related to the important phytochemicals that emerge as
chemosensitizers. The mode of action of these phytochemicals in regulating the key players
of the death receptor pathway and multidrug resistance proteins is also abridged. Rigorous
efforts in identifying novel chemosensitizers and unraveling their molecular mechanism have
resulted in some of the promising candidates such as curcumin, genistein, and polyphenon E,
which have gone into clinical trials. Even though considerable research has been conducted
in identifying the salient molecular players either contributing to drug efflux or inhibiting
DNA repair and apoptosis, both of which ultimately lead to the development of
chemoresistance, the interdependence of the molecular pathways leading to
chemoresistance is still the impeding factor in the success of chemotherapy. Even though
clinical trials are going on to evaluate the chemosensitizing efficacy of phytochemicals such
as curcumin, genistein, and polyphenon E, recent results indicate that more intense study is
required to confirm their clinical efficacy. Current reports also warrant intense investigation
about the use of more phytochemicals such as quercetin, emodin, and resveratrol as
chemosensitizers, as all of them have been shown to modulate one or more of the key
regulators of chemoresistance.
Фитохимические как chemosensitizers: от молекулярного механизма клиническое
значение.
В этом документе представлен общий обзор о клинической значимости
95
chemosensitization, уделяя особое упоминание фенольных веществ растительного и
животного происхождения, куркумин, генистеин, эпигаллокатехин галлат, кверцетин,
эмодин, и ресвератрол, которые являются потенциальными кандидатами из-за их
способности регулировать несколько путей выживания, не вызывая отравление. Мы
также дать краткое изложение клинических испытаний, связанных с важной
фитохимические вещества, которые возникают как chemosensitizers. Механизм
действия этих веществ растительного и животного происхождения в регулировании
ключевых игроков смерти рецепторному пути и множественной лекарственной
устойчивости белков также с сокращениями. Строгий усилия в выявлении новых
chemosensitizers и разгадывая их молекулярный механизм привели несколько
перспективных кандидатов, такие, как куркумин, генистеин, и polyphenon E, которые
прошли в клинических испытаниях. Хотя значительное исследование проводилось в
выявлении характерных молекулярной игроки либо содействовать наркотиков
измеряем или ингибирования репарации ДНК и апоптоз, которые в конечном итоге
приводят к развитию хемостойкость, взаимозависимость молекулярные пути, ведущие
к хемостойкость еще препятствующим фактором успеха химиотерапии. Хотя
клинические испытания идут на оценить chemosensitizing эффективность веществ
растительного и животного происхождения, таких как куркумин, генистеин, и
polyphenon E, последние результаты показывают, что более интенсивные исследования
необходимы для подтверждения их клиническую эффективность. Текущие отчеты
также гарантирует интенсивное расследование об использовании более
фитохимические вещества, такие как кверцетин, эмодин, и ресвератрол, как
chemosensitizers, как и все они, как было показано, модулировать одно или несколько
ключевых регуляторов хемостойкость.
Int J Cancer. 2013 Mar 1;132(5):1013-21. doi: 10.1002/ijc.27748. Epub 2012 Aug 7.
Resveratrol-mediated apoptosis of hodgkin lymphoma cells involves SIRT1 inhibition and
FOXO3a hyperacetylation.
Frazzi R1, Valli R, Tamagnini I, Casali B, Latruffe N, Merli F.
 1Hematology Unit, Oncology Department, IRCCS - Arcispedale S. Maria Nuova, Reggio
Emilia, Italy. raffaele.frazzi@asmn.re.it
Resveratrol (RSV), a plant-derived stilbene, induces cell death in Hodgkin lymphoma (HL)derived L-428 cells in a dose-dependent manner (IC50 = 27 μM, trypan blue exclusion assay).
At a lower range (25 μM), RSV treatment for 48 hr causes arrest in the S-phase of the cell
cycle, while at a higher concentration range (50 μM), apoptosis can be detected, with
activation of caspase-3. The histone/protein deacetylase SIRT1 has been described as a
putative target of RSV action in other model systems, even though its role in cancer cells is
still controversial. Here we show that RSV, at both concentration ranges, leads to a marked
increase in p53, while a decrease of SIRT1 expression level, as well as enzyme activity, only
occurred at the higher concentration range. Concomitantly, however, treatments at both
concentration ranges resulted in a marked increase in K373-acetylated p53 and lysineacetylated FOXO3a. Immunohistochemical stainings of human lymph nodes show a
preferential distribution of SIRT1 in the germinal center of the follicles while the mantle zone
shows nearly no staining to few positive cells. The classical HL-affected lymph nodes show a
strong positivity of the diagnostic Hodgkin Reed-Sternberg cells. Notably, both the HL96
derived cell lines and the Hodgkin Reed-Sternberg cells of the affected lymph nodes derive
from germinal center-derived B cells. The study of SIRT1 distribution and expression on a
larger number of biopsies might disclose a novel role for this histone/protein deacetylase as
therapeutic target.
Ресвератрол-опосредованный апоптоз клеток лимфомы Ходжкина предполагает
SIRT1 торможения и FOXO3a hyperacetylation.
Ресвератрол (RSV), растительные стильбена, вызывает гибель клеток в Ходжкина (ЛХ)производных L-428 клеток является дозозависимым (IC50 = 27 мкм, трипановым синим
исключение анализа). На нижний диапазон (25 мкм), RSV лечения в течение 48 ч
причины ареста в S-фазе клеточного цикла, в то время как на более высоком диапазоне
концентраций (50 мкм), апоптоз может быть обнаружен, с активацией каспазы-3.
Гистоновые/белка дезацетилазы SIRT1 был описан в качестве предполагаемой целевой
РСВ действий в других модельных систем, хотя его роль в раковых клетках остается
спорным. Здесь мы показываем, что RSV, как диапазоны концентраций приводит к
заметному росту р53, в то время как снижение SIRT1 уровень экспрессии, а также
активности ферментов, произошел только на более высоком диапазоне концентраций.
Одновременно, однако, процедуры в обеих диапазоны концентраций привело к
заметному росту K373-ацетилированного р53 и лизин-ацетилированного FOXO3a.
Иммуногистохимические stainings человека лимфатических узлов показывает
преимущественное распространение SIRT1 в зародышевом центр фолликулов во время
мантии зоны демонстрируется почти без окрашивания несколько позитивных клеток.
Классическая HL-пораженных лимфатических узлов посмотреть сильной
положительности диагностики Ходжкина Рид-Штернберга клеток. Примечательно, что
как в HL-производные клеточных линий и Ходжкина Рид-Штернберга клеток
пораженных лимфатических узлов, вытекают из зачаточного центр-производные Bклеток. Изучение SIRT1 распределения и выражение на большее число биопсий может
раскрыть информацию Роман роль в этом гистонов/белка дезацетилазы как
терапевтической мишенью.
Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2012 May;43(3):319-24.
[The protection effects of resveratrol on irradiated human pneumonic cell lines and its
mechanism].
[Article in Chinese]
Fu XY1, Xue JX, Zhou L, Wang YS, Huang MJ, Li L, Lu Y.
 1Department of Thoracic Oncology, Cancer Center, West China Hospital, Sichuan
University, Chengdu 610041, China.
This study was to explore whether resveratrol could protect human bronchial epithelial
cells (HBE) and human fetal lung fibroblasts (MRC5) from radiation injury and to investigate
its potential HBE and MRC5 were divided into four groups: Group 1 (Vehicle), control group,
only mechanism.
METHODS:
treated with vehicle; Group 2 (resveratrol, Res), the resveratrol group, treated with 5
micromol/L resveratrol; Group 3 (RT+Vehicle), the X-ray irradiation group, only subjected to
irradiation of 20 Gy X-ray; Group 4 (RT+Res), the combination therapy group, 2 hours before
X-ray treatment (20 Gy, 8. 33 Gy/min for 144 s), 5 micromol/L resveratrol was added to the
97
cells. Several experimental methods were used to observe cellular morphology,
ultrastructure, viability, DNA damage, apoptosis, and to determine the change of oxidative
stress indexes such as reactive oxygen species (ROS), malondialdehyde (MDA), total
glutathione (GSH) and superoxide dismutase (SOD).
RESULTS:
X-ray could induce HBE and MRC5 cell injury. Resveratrol could significantly ease the
morphological and ultrastructure injury, relieve the decrease of cellular viability and the
damage of DNA, and reduce cellular apoptosis. Besides, oxidative stress indexes including
ROS, MDA, GSH, SOD were improved by resveratrol after irradiation.
CONCLUSION:
Resveratrol protect HBE and MRC5 from radiation injury, which is related to the alleviation
of oxidative stress injury.
[Защите влияние ресвератрола на облученных людей легочной клеточных линий и
механизм его].
Данного исследования было выяснить, может ли ресвератрол может защитить
человека бронхиальная эпителиальных клеток (HBE) и человеческих легких плода
фибробластов (MRC5) от радиационных повреждений и изучить его потенциал HBE и
MRC5 были разделены на четыре группы: Группа 1 (Автомобиль), в контрольной группе
только механизм.
МЕТОДЫ:лечение автомобиля; Группа 2 (ресвератрол, Res), ресвератрол группы,
получавших 5 micromol/Л ресвератрол; 3 Группа (RT+Транспортного средства),
облучения рентгеновскими лучами группу, только подвергшихся облучению 20 гр X-ray;
Группа 4 (RT+ВИЭ), в группе комбинированной терапии, 2 часа до X-ray лечения (20 гр,
8. 33 гр/мин для 144 ы), 5 micromol/Л ресвератрол был добавлен в клетках. Несколько
экспериментальных методов использовались наблюдать клеточной морфологии,
ультраструктура, жизнеспособность, повреждение ДНК, апоптоз, и для определения
изменения окислительного стресса индексов, таких как активные формы кислорода
(АФК), малонового диальдегида (МДА), общего глутатиона (GSH) и
супероксиддисмутазы (СОД).
РЕЗУЛЬТАТЫ:X-ray может вызвать HBE MRC5 и повреждение клеток. Ресвератрол может
существенно облегчить морфологические и ультраструктура травм, облегчить
снижение клеточного жизнеспособность и повреждение ДНК, и снижения клеточного
апоптоза. Кроме того, окислительный стресс индексы, в том числе ROS, MDA, ГШ, СОД
были улучшены за счет ресвератрола после облучения.
ВЫВОД:Ресвератрол защиты HBE и MRC5 от радиационного поражения, которые
связаны с нищетой окислительного стресса, травмы.
Asian Pac J Cancer Prev. 2012;13(4):1333-40.
Resveratrol exerts differential effects in vitro and in vivo against ovarian cancer cells.
Stakleff KS1, Sloan T, Blanco D, Marcanthony S, Booth TD, Bishayee A.
 1Kenneth Calhoun Research Laboratory, Akron General Medical Center, Akron, OH,
USA.
Epithelial ovarian cancer represents the most lethal gynecological cancer, and the high
mortality rate makes this malignancy a major health concern. Poor prognosis results from an
inability to detect ovarian cancers at an early, curable stage, as well as from the lack of an
98
effective therapy. Thus, effective and novel strategies for prevention and treatment with
non-toxic agents merit serious consideration. Resveratrol, obtained from grapes, berries,
peanuts and red wine, has been shown to have a potent growth-inhibitory effect against
various human cancer cells as well as in in vivo preclinical cancer models. The objective here
was to evaluate potential antitumor effects of resveratrol in both in vitro and in vivo NuTu-19
ovarian cancer models. In vitro an invasion assay was performed. After 48 h, the numbers of
viable cells that invaded the extracellular matrix layer were reduced by 94% with resveratrol
in comparison to control. For the in vivo anti-tumor assessment, 10 rats were injected with
NuTu-19 cells into the ovarian bursa. Thereafter, half were provided with a diet mixed with a
dose of 100 mg resveratrol/kg body weight/day for 28 days. Following sacrifice, anticancer
effects were assessed by histological evaluation of ovarian as well as surrounding tissues,
and immunohistochemical detection of cell proliferation and apoptosis, but there were no
observable differences between the control and resveratrol-treated groups for any of the
biological endpoints. While resveratrol is effective in suppressing the in vitro cellular invasion
of NuTu-19 ovarian cancer cells, these effects do not appear to impact on in vivo NuTu-19
ovarian cancers in rats.
Ресвератрол оказывает дифференцированное воздействие in vitro и in vivo в
отношении клетки рака яичников.
Эпителиальным раком яичников представляет наиболее смертоносных
гинекологического рака, и высокую смертность делает эту злокачественную опухоль
основной проблемой здравоохранения. Плохой прогноз результатов из-за
невозможности обнаружить рак яичников на ранней, излечимой стадии, а также из-за
отсутствия эффективной терапии. Таким образом, эффективные и новаторские
стратегии для профилактики и лечения с использованием нетоксичных агентов
заслуживают серьезного рассмотрения. Ресвератрол, полученные из винограда, ягоды,
орехи и красное вино, было показано, что мощный рост-ингибирующее действие в
отношении различных человеческих раковых клеток, а также in vivo доклинических
моделей рака. В этом случае целью было оценить потенциальный противоопухолевый
эффект ресвератрола in vitro и in vivo NuTu-19 рака яичников моделей. In vitro
вторжение анализа была выполнена. После 48 ч, количество жизнеспособных клеток,
которые вторглись в внеклеточного матрикса слоя были снижены на 94% с ресвератрол
по сравнению с контролем. Для in vivo противоопухолевой оценка, 10 крысам NuTu-19
клеток яичников Бурсе. После этого, половина была предоставлена диета смешанная с
дозы 100 мг ресвератрола/кг массы тела/сут в течение 28 дней. Следующую жертву,
противораковый эффект оценивали по гистологическая оценка яичников, а также
окружающих тканей, и иммуногистохимических обнаружение клеточной
пролиферации и апоптоза, но не было никаких наблюдаемых различий между
контрольной и ресвератрол-группах, получавших для любого биологического конечных
точек. В то время как ресвератрол эффективен в подавлении in vitro сотовой вторжения
NuTu-19 клетки рака яичников, эти эффекты, по-видимому, не влияет на in vivo NuTu-19
яичников крыс.
Cell Prolif. 2012 Oct;45(5):466-76. doi: 10.1111/j.184.2012.00833.x. Epub 2012 Jul 6.
99
Plant natural compounds: targeting pathways of autophagy as anti-cancer therapeutic
agents.
Zhang X1, Chen LX, Ouyang L, Cheng Y, Liu B.
 1Department of Natural Products Chemistry, School of Traditional Chinese Materia
Medica, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang, China.
Natural compounds derived from plant sources are well characterized as possessing a wide
variety of remarkable anti-tumour properties, for example modulating programmed cell
death, primarily referring to apoptosis, and autophagy. Distinct from apoptosis, autophagy
(an evolutionarily conserved, multi-step lysosomal degradation process in which a cell
destroys long-lived proteins and damaged organelles) may play crucial regulatory roles in
many pathological processes, most notably in cancer. In this review, we focus on highlighting
several representative plant natural compounds such as curcumin, resveratrol, paclitaxel,
oridonin, quercetin and plant lectin - that may lead to cancer cell death - for regulation of
some core autophagic pathways, involved in Ras-Raf signalling, Beclin-1 interactome, BCRABL, PI3KCI/Akt/mTOR, FOXO1 signalling and p53. Taken together, these findings would
provide a new perspective for exploiting more plant natural compounds as potential novel
anti-tumour drugs, by targeting the pathways of autophagy, for future cancer therapeutics.
Завод природных соединений: поиск путей аутофагии в качестве противораковых
средств терапии.
Природных соединений, получаемых из растительных источников хорошо
охарактеризованы как имеющие широкий выбор замечательных противоопухолевые
свойства, например, модулируя программируемой клеточной гибели, имея в виду
прежде всего апоптоз, и аутофагии. Отличие от апоптоза, аутофагии (эволюционно
сохраняется, multi-step лизосомальных процесса деградации в который разрушает
клетки-долгожители, белков и поврежденных органелл), могут сыграть решающую
регулирующей роли во многих патологических процессов, особенно в рак. В этом
обзоре мы сосредоточимся на выделение ряда представитель завода природных
соединений, таких как куркумин, ресвератрол, паклитаксел, oridonin, кверцетин и
завод лектин, что может привести к смерти раковой клетки - для регулирования
некоторых основных autophagic пути, вовлеченные в РАН-РАФ сигнализации, Beclin-1
interactome, BCR-ABL, PI3KCI/Akt/mTOR, FOXO1 сигнализации и p53. Взятые вместе, эти
выводы могли бы обеспечить новые перспективы для использования более завода
природных соединений в качестве потенциальных Роман противоопухолевые
препараты, ориентированные на пути аутофагии, для будущих терапию рака.
Biofactors. 2012 Sep-Oct;38(5):349-59. doi: 10.1002/biof.1032. Epub 2012 Jun 25.
Sirtuin activators and inhibitors.
Villalba JM1, Alcaín FJ.
 1Departamento de Biología Celular, Fisiología e Inmunología, Campus Universitario de
Rabanales, Edificio Severo Ochoa, Universidad de Córdoba, Campus de Excelencia
Internacional Agroalimentario, Córdoba, Spain.
Sirtuins 1-7 (SIRT1-7) belong to the third class of deacetylase enzymes, which are
dependent on NAD(+) for activity. Sirtuins activity is linked to gene repression, metabolic
control, apoptosis and cell survival, DNA repair, development, inflammation,
neuroprotection, and healthy aging. Because sirtuins modulation could have beneficial
100
effects on human diseases there is a growing interest in the discovery of small molecules
modifying their activities. We review here those compounds known to activate or inhibit
sirtuins, discussing the data that support the use of sirtuin-based therapies. Almost all sirtuin
activators have been described only for SIRT1. Resveratrol is a natural compound which
activates SIRT1, and may help in the treatment or prevention of obesity, and in preventing
tumorigenesis and the aging-related decline in heart function and neuronal loss. Due to its
poor bioavailability, reformulated versions of resveratrol with improved bioavailability have
been developed (resVida, Longevinex(®) , SRT501). Molecules that are structurally unrelated
to resveratrol (SRT1720, SRT2104, SRT2379, among others) have been also developed to
stimulate sirtuin activities more potently than resveratrol. Sirtuin inhibitors with a wide
range of core structures have been identified for SIRT1, SIRT2, SIRT3 and SIRT5 (splitomicin,
sirtinol, AGK2, cambinol, suramin, tenovin, salermide, among others). SIRT1 inhibition has
been proposed in the treatment of cancer, immunodeficiency virus infections, Fragile X
mental retardation syndrome and for preventing or treating parasitic diseases, whereas
SIRT2 inhibitors might be useful for the treatment of cancer and neurodegenerative diseases.
Сиртуиновой активаторы и ингибиторы.
Сиртуинов 1-7 (SIRT1-7) относятся к третьему классу дезацетилазы ферментов, которые
зависят от NAD(+) для деятельности. Сиртуинов деятельность связана с генной
репрессий, метаболический контроль, апоптоз и выживаемость клеток, ДНК, ремонта,
развития, воспаление, нейропротекции и здоровой старости. Потому что сиртуинов
модуляции может оказать благотворное влияние на человека заболеваний растет
интерес к открытию малых молекул, изменяя их деятельности. Мы рассмотрим здесь
те соединений, известных активировать или препятствовать сиртуинов, обсуждая
данных, которые поддерживают использование сиртуиновой терапий. Почти все
сиртуиновой активаторы были описаны только для SIRT1. Ресвератрол-это природное
соединение, которое активирует SIRT1, и может помочь в лечении или профилактике
ожирения и профилактики опухолей и связанных со старением снижение функции
сердца и потерей нейронов. Из-за ее плохого биодоступность, переформулировать
версии ресвератрол с улучшенной биодоступностью были разработаны (resVida,
Longevinex(Benz", SRT501). Молекулы, которые конструктивно не связанные
ресвератрол (SRT1720, SRT2104, SRT2379, в том числе) были также разработаны, чтобы
стимулировать сиртуиновой деятельности более мощно, чем ресвератрол.
Сиртуиновой ингибиторы с широким кругом основные структуры были определены
для SIRT1, SIRT2, SIRT3 и SIRT5 (splitomicin, sirtinol, AGK2, cambinol, сурамин, tenovin,
salermide, среди прочих). SIRT1 торможение было предложено в лечении раковых
заболеваний, иммунодефицитных, вирусных инфекций, ломкой X-умственной
отсталости, синдром и для профилактики или лечения паразитарных заболеваний, в то
время как SIRT2 ингибиторы могут быть полезны для лечения онкологических и
неврологических заболеваний.
Mol Nutr Food Res. 2012 Aug;56(oi: 10.1002/mnfr.201200150. Epub 2012 Jun 13.
Impairment of tumor-initiating stem-like property and reversal of epithelialmesenchymal transdifferentiation in head and neck cancer by resveratrol treatment.
Hu FW1, Tsai LL, Yu CH, Chen PN, Chou MY, Yu CC.
 1School of Dentistry, Chung Shan Medical University, Taichung, Taiwan.
101
Recent reports have demonstrated that head and neck cancer-derived tumor-initiating
cells (HNC-TICs) presented high tumorigenic, chemoradioresistant, metastatic properties,
and were coupled with gain of epithelial-mesenchymal transition (EMT) characteristics. The
aim of this study was to investigate the chemotherapeutic effect and regulatory mechanisms
of resveratrol on HNC-TICs.
METHODS AND RESULTS:
We first observed that the treatment of resveratrol significantly downregulated the ALDH1
activity and CD44 positivity of head and neck cancer (HNC) cells in a dose-dependent
manner (p < 0.05). Moreover, resveratrol treatment reduced self-renewal property and
stemness genes signatures (Oct4, Nanog, and Nestin) expression in sphere-forming HNCTICs. Additionally, the repressive effect of resveratrol on in vitro malignant properties
including invasiveness/anchorage-independent growth was mediated by regulating
productions of EMT markers Slug, ZEB1, N-cadherin, E-cadherin, and Vimentin. Importantly,
an in vivo nude mice model showed that resveratrol treatment to xenograft tumors by oral
gavage reduced tumor growth, stemness, and EMT markers in vivo. Lastly, synergistic effect
of resveratrol and conventional chemotreatment attenuated tumor-initiating cells property
in HNC-TICs.
CONCLUSIONS:
Our results demonstrated that resveratrol would be a valuable therapeutics clinically in
combination with conventional chemotherapy treatment modalities for malignant HNCs by
elimination of tumor-initiating stem-like and EMT properties.
Обесценение опухоли-инициирование стволовых собственности и восстановление
эпителия-мезенхимальные которые лежат в основе трансдифференцировки в рак
головы и шеи по ресвератрол лечения.
Недавние отчеты показали, что рак головы и шеи, производный от опухоли-начала
клеток (HNC-Тики) вручил высокие tumorigenic, chemoradioresistant, метастатический
свойства, и были в сочетании с усилением эпителиальных-мезенхимальные перехода
(EMT) характеристики. Целью данного исследования было изучение эффекта
химиотерапии и регуляторных механизмов ресвератрола на HNC-Тики.
МЕТОДЫ И РЕЗУЛЬТАТЫ:Мы впервые заметила, что лечение ресвератрол значительно
указанных в ALDH1 деятельности и CD44 положительности рак головы и шеи (HNC)
клеток в дозозависимым (p < 0,05). Кроме того, ресвератрол лечение сократить
самообновления собственности и stemness генов подписей (Oct4, Nanog и Nestin)
выражение в сфере формирования HNC-Тики. Кроме того, репрессивные влияние
ресвератрола на in vitro в том числе злокачественные свойства
инвазивности/Анкоридж-дает рост был опосредован регулирования производств ЕМТ
маркеры Слизень, ZEB1, N-кадгерина, E-кадгерина, и Vimentin. Важно то, что in vivo
обнаженной модели мышей показали, что ресвератрол лечение ксенотрансплантат
опухолей полости калийную снижение роста опухоли, stemness, EMT и маркеры in vivo.
Наконец, синергетический эффект ресвератрола и обычных chemotreatment
ослабленные клетки, инициирующие опухоль собственности в HNC-Тики.
ВЫВОДЫ:Наши результаты показали, что ресвератрол может быть полезной
therapeutics клинически в сочетании с традиционной химиотерапией методы лечения
злокачественных HNCs по ликвидации опухоли-инициирование стволовых как и EMT
свойства.
102
Oxid Med Cell Longev. 2012;2012:632959. doi: 10.1155/2012/632959. Epub 2012 May 28.
Polyphenols: key issues involved in chemoprevention of prostate cancer.
Cimino S1, Sortino G, Favilla V, Castelli T, Madonia M, Sansalone S, Russo GI, Morgia G.
 1Department of Urology, University of Catania, 95125 Catania, Italy.
ciminonello@hotmail.com
Prostate cancer is is the most common solid neoplasm and it is now recognized as one of
the most important medical problems facing the male population. Due to its long latency
and its identifiable preneoplastic lesions, prostate cancer is an ideal target tumor for
chemoprevention. Different compounds are available and certainly polyphenols represent
those with efficacy against prostate cancer. This review take a look at activity and properties
of major polyphenolic substances, such as epigallocatechin-3-gallate, curcumin, resveratrol
and the flavonoids quercetin and genistein. Although the current studies are limited,
mechanisms of action of polyphenols added with the lack of side effects show a a start for
future strategies in prostate chemoprevention.
Полифенолы: ключевые вопросы, связанные с химиопрофилактики рака
предстательной железы.
Рак предстательной железы является наиболее распространенным твердых
новообразований и в настоящее время она признана одним из наиболее важных
медицинских проблем, стоящих перед мужского населения. Благодаря своей долгой
задержки и ее идентифицируемых preneoplastic поражений, рак предстательной
железы является идеальной мишенью опухоли для химиопрофилактики. Различные
соединения доступны и, безусловно, представляют собой полифенолы с тех
эффективность против рака предстательной железы. В этом обзоре рассмотрим
активности и свойств основных полифенольных веществ, таких как эпигаллокатехин-3галлат, куркумин, ресвератрол и флавоноиды, кверцетин и генистеин. Хотя нынешние
исследования ограничены, механизмы действия полифенолы добавил с отсутствием
побочных эффектов показать старт для будущей стратегии в предстательной
химиопрофилактики.
4. Resveratrol
Resveratrol (trans-3,4′,5-trihydroxystilbene, C14H12O3) is a plant-derived polyphenolic
phytoalexin produced by the enzyme stilbene synthase in response to infection by the
pathogen Botrytis cinerea and to a variety of stress conditions, such as vicissitudes in
climate, exposure to ozone, sunlight and heavy metals (Figure 3). It exists in two isoforms:
trans-resveratrol and cis-resveratrol where the transisomer is the more stable form.
Resveratrol is present in red grapes, peanuts, some common drinks, and dietary supplements
[43].
It has broad-spectrum beneficial health effects including anti-infective, antioxidant, and
cardioprotective functions, but it has gained considerable attention because of its potential
cancer chemopreventive properties [44]. In this regard, resveratrol represents such an ideal
molecule, due to its relatively low toxicity and capacity to target multiple signaling molecules
that collectively promote cancer cell survival and tumor growth. It was demonstrated that
this natural compound can modulate many intracellular cancer targets, which affect cell
growth, inflammation, apoptosis, angiogenesis, invasion and metastasis. It is also able to
potentiate the apoptotic effects of cytokines, such as TRAIL, chemotherapeutic agents, and
103
gamma radiation [45].
Many in vitro studies have investigated the antiproliferative or proapoptotic effects of
resveratrol in human prostate cancer cells, and its mechanism of action. Resveratrol was
found to inhibit the growth of LNCaP cells (hormone-sensitive cells), DU-145 (androgenindependent cells), and PC-3 (hormone-independent line possessing dysfunctional androgen
receptors) in a concentration-dependent manner. It has also been shown to exert a strong
inhibitory effect on the formation of free radicals in human macrophages, reducing oxidative
stress within premalignant cells, and to decrease the production of NO in PC-3 and DU-145
cells, reducing growth and spread of prostate cancer [29].
About its proapoptotic effects, it has been shown to induce apoptosis in LNCaP and DU145
prostate cancer cell lines through different PKC-mediated and MAPK-dependent pathways
[30].
Furthermore, resveratrol-mediated apoptosis has been associated with p53 activation and
also occurs via the death receptor Fas/CD95/APO-1 in various human cancer cells [45].
It is also possible that resveratrol exerts its chemopreventive action in part by modulating
the expression or function of androgen receptor [29].
Another interesting chemopreventive mechanism related with this compound is
represented by sensitization effect. Research from in vitro and in vivo studies indicate that
resveratrol can overcome chemoresistance in tumor cells by modulating apoptotic pathways,
downregulating drug transporters, downmodulating proteins involved in tumor cell
proliferation, and inhibiting NF-κB and STAT-3 pathway [44].
Goldberg et al. reported that, after an oral dose of resveratrol (25 mg/70 kg), catechin
(25 mg/70 kg), and quercetin (10 mg/70 kg) to healthy human subjects, these
compounds appeared in serum and urine predominantly as glucuronide and sulfate
conjugates and free polyphenols accounted for 1.7–1.9% (resveratrol), 1.1 to 6.5%
(catechin), and 17.2 to 26.9% (quercetin) of the peak serum concentrations and more than
80% is absorbed. The absorption of trans-resveratrol was the most efficient as judged by
peak serum concentration (16-17% of dose consumed) [46].
Ресвератрол
Ресвератрол (trans-3,4′,5-trihydroxystilbene, C14H12O3) - это растительные
полифенольных phytoalexin, произведенных с помощью фермента стильбена синтазы в
ответ на инфекцией патогена Botrytis cinerea и различных стрессовых состояний, таких
как превратности климата, воздействия озона, солнечного света и тяжелых металлов
(Рис. 3). Он существует в двух изоформ: trans-resveratrol и СНГ ресвератрол, где
transisomer является более стабильную форму. Ресвератрол присутствует в красный
виноград, арахис, некоторые распространенные напитки, пищевые добавки [43].
Он имеет широкий спектр благотворное воздействие на здоровье, в том числе
антиинфекционных, антиоксидант, обладает кардиопротективным функции, но и
приобрела значительное внимание из-за ее потенциального онкологического
химические свойства [44]. В связи с этим, ресвератрола представляет собой такое
идеальное молекулы, из-за его относительно низкая токсичность и способность
целевой несколько сигнальных молекул, которые в совокупности способствуют рака
выживаемость клеток и рост опухоли. Было показано, что это природное соединение
может модулировать многих внутриклеточных рака целевые показатели, которые
влияют на рост клеток, воспаление, апоптоз, ангиогенез, инвазии и метастазировании.
104
Он также способен потенцировать апоптоза эффекты цитокинов, таких как ТРОПА,
химиотерапевтических средств и гамма-излучения [45].
Многие исследования in vitro изучали антипролиферативное или проапоптотических
воздействие ресвератрола в человеческие клетки рака простаты, и механизм его
действия. Ресвератрол был найден, подавляют рост LNCaP клеток (гормоначувствительных клеток), DU-145 (андроген-независимого клеток), и ПК-3 (гормоннезависимые линии, обладающие неблагополучных андрогенных рецепторов) в
концентрации-зависимый характер. Доказано также оказывать сильное тормозящее
влияние на формирование свободных радикалов в макрофаги человека, снижая
окислительный стресс в предраковых клеток, снижение производства НЕ только в PC-3
и DU-145 клеток, снижая рост и распространение рака предстательной железы [29].
О его проапоптотических эффекты, было показано, чтобы индуцировать апоптоз
LNCaP и DU145 клеточных линий рака предстательной железы с помощью различных
PKC-опосредованной MAPK-зависимые пути [30].
Кроме того, ресвератрол-опосредованный апоптоз был связан с активация p53 и
также происходит через рецептор смерти ФАС/CD95/APO-1 в различных человеческих
раковых клеток [45].
Возможно также, что ресвератрол проявляет свои химические действий в части
регулирования выражение или функция рецепторов андрогенов [29].
Еще один интересный химические механизм, связанные с этим соединением в лице
эффектом сенсибилизации. Исследования in vitro и in vivo исследования показали, что
ресвератрол может преодолеть хемостойкость в опухолевых клеток с помощью
модуляции апоптоза пути, downregulating перевозчиков наркотиков, downmodulating
белков, участвующих в пролиферации опухолевых клеток и препятствуя NF-κB и STAT-3
пути [44].
Goldberg et al. сообщается, что, после перорального приема дозы ресвератрола (25
мг/70 кг), катехин (25 мг/70 кг), и кверцетин (10 мг/70 кг) для здоровых людей в
качестве субъектов, эти соединения появились в сыворотке крови и моче
преимущественно в виде глюкуронида и сульфата конъюгатов и бесплатно
полифенолы составили 1.7-1.9% (ресвератрол), от 1,1 до 6.5% (катехин), и 17,2 до 26,9%
(кверцетин), пик концентрации в сыворотке крови более чем на 80% поглощается.
Поглощение транс-ресвератрол был наиболее эффективным, как можно судить по
пиковой концентрации в сыворотке крови (16-17% дозы потребляемого) [46].
J Biochem Mol Toxicol. 2012 Jul;26(7):251-7. doi: 10.1002/jbt.21413. Epub 2012 May 29.
p38 inhibitor SB203580 sensitizes the resveratrol-induced apoptosis in human lung
adenocarcinoma (A549) cells.
Li H1, Wang X, Chen T, Qu J.
 1Department of Anesthesiology, The First Affiliated Hospital of Jinan University,
Guangzhou 510632, People's Republic of China.
Based on our recent findings that resveratrol, a natural plant polyphenol found in red
grape skins as well as other food products, induces apoptosis via a caspase-independent
intrinsic pathway in human lung adenocarcinoma cells, this study is designed to explore
whether SB203580, a p38 inhibitor, potentiates the resveratrol-induced apoptosis of human
lung adenocarcinoma (A549) cells. We found that pretreatment with SB203580 enhanced
105
the resveratrol-induced apoptosis by accelerating the intrinsic apoptotic pathway including
Bax activation, loss of mitochondrial membrane potential, and activation of both caspase-9
and -3. Although treatment with resveratrol alone did not induce caspase-8 activation,
cotreatment with both SB203580 and resveratrol not only enhanced FasL cleavage but also
activated caspase-8, indicating that the extrinsic apoptotic pathway may be involved in the
synergistic effect. Collectively, we for the first time demonstrate that SB203580
synergistically enhances the resveratrol-induced apoptosis by accelerating Bax-mediated
intrinsic pathway and initiating extrinsic pathway, suggesting a possible alternative
therapeutic strategy for human lung cancer.
p38 ингибитор SB203580 чувствительным ресвератрол-индуцированного апоптоза в
аденокарциномы легких человека (а549) клеток.
Основываясь на нашем последние выводы о том, что ресвератрол, натуральные
растительные полифенол, содержащийся в красном выжимок из винограда, а также
других пищевых продуктов, индуцирует апоптоз через каспазы-независимая
собственного пути клеток аденокарциномы легких человека, это исследование будет
направлено на то, чтобы изучить, как SB203580, p38 ингибитор, потенцирует
ресвератрол-индуцированного апоптоза аденокарциномы легких человека (а549)
клеток. Мы обнаружили, что предварительная обработка SB203580 усиленной
ресвератрол-индуцированного апоптоза при ускорении собственного пути апоптоза в
том числе Bax активации, потеря мембранного потенциала и активизация обоих
каспазы-9 и-3. Хотя лечение с ресвератрол в одиночку не вызывать каспазы-8
активации, cotreatment с обеих SB203580 и ресвератрол не только расширение FasL
декольте, но и активации каспазы-8, указывая, что внешняя апоптоза пути, могут быть
вовлечены в синергетического эффекта. Коллективно мы впервые
продемонстрировать, что SB203580 синергически усиливает ресвератролиндуцированного апоптоза при ускорении Bax-опосредованной собственного пути и
инициирование внешние пути, предлагая возможные альтернативные терапевтические
стратегии для человека рак легких.
Eur J Cancer Prev. 2013 Jan;22(1):11-20. doi: 10.1097/CEJ.0b013e328353edcb.
Resveratrol induces downregulation of DNA repair genes in MCF-7 human breast cancer
cells.
Leon-Galicia I1, Diaz-Chavez J, Garcia-Villa E, Uribe-Figueroa L, Hidalgo-Miranda A, Herrera LA, AlvarezRios E, Garcia-Mena J, Gariglio P.
 1Department of Genetics and Molecular Biology, Center for Research and Advance
Studies-National Polytechnic Institute, México DF, Mexico.
To gain insights into the antitumor mechanisms of resveratrol (RES), we carried out a DNA
microarray analysis in the breast cancer cell line MCF-7 to study the global gene expression
profile induced by RES treatment. The mRNA expression level of 19 734 well-characterized
human genes from MCF-7 cells was determined using Affymetrix microarrays under two
different RES treatments: 150 μmol/l (IC(50)) and 250 μmol/l during 48 h. A total of 1211
genes were found to have altered mRNA expression levels of two-fold or more in the 150
μmol/l RES-treated group (518 upregulated and 693 downregulated genes). However, 2412
genes were found to have altered expression levels of two-fold or more in the 250 μmol/l
RES-treated group (651 genes upregulated and 1761 downregulated). Under both conditions
106
of RES treatment, several genes of mismatch repair, DNA replication, homologous
recombination (HR), and cell cycle were strongly inhibited. Consistently, we found decreased
protein levels of the MRN complex (MRE11-NBS1-RAD50), an important complex of the HR
DNA repair pathway. The ability to inhibit the expression of DNA repair genes by RES could
help to overcome drug resistance commonly shown by transformed cells and to provide a
solid basis for carrying out clinical trials with RES, alone or in combination with other agents,
to enhance treatment efficacy, reduce toxicity, and overcome chemoresistance. Remarkably,
after RES treatment, we found a decrease in NBS1 and MRE11 protein levels, two major
proteins involved in HR, which suggests that RES could be used to sensitize cancer cells to
cell death in combination with anticancer drugs.
Ресвератрол индуцирует подавление генов репарации ДНК в MCF-7 клеток рака
молочной железы человека.
Чтобы получить представление о противоопухолевой механизмы ресвератрол (RES),
мы провели ДНК-анализа микрочипов в груди раковые клетки линии MCF-7 изучения
глобального профиля экспрессии генов, индуцированных RES лечения. Уровень
экспрессии мРНК 19 734 изученных генов человека с клетками MCF-7 был определен с
использованием Affymetrix микрочипы под двумя разными RES процедуры: 150
мкмоль/л (IC(50)) и 250 мкмоль/л в течение 48 ч. Всего 1211 гены были обнаружены
измененные уровни экспрессии мРНК два раза или более в 150 мкмоль/л RES группе,
получавшей (518 upregulated и 693 указанных генов). Однако, 2412 были найдены гены,
не изменили выражения уровни в два раза или более в 250 мкмоль/л RES группе,
получавшей (651 генов upregulated и 1761 указанных). При обоих условиях ВИЭ
лечения, несколько генов несоответствие ремонт, репликации ДНК, гомологичная
рекомбинация (HR), и клеточного цикла были сильно затруднены. Последовательно,
мы обнаружили, снизились уровни белка MRN комплекса (MRE11-NBS1-RAD50),
важной комплексной кадровой пути репарации ДНК. Способность подавлять
экспрессию генов репарации ДНК RES могло бы способствовать преодолению
резистентности обычно показывают по трансформированные клетки и обеспечивают
прочную основу для проведения клинических испытаний с ВИЭ, в одиночку или в
сочетании с другими средствами, повысить эффективность лечения, уменьшить
токсичность, и преодолеть хемостойкость. Примечательно, что после RES лечения,
выявлено снижение NBS1 и MRE11 белка уровня, два основных белков, участвующих в
час, что позволяет предположить, что RES может использоваться чувствительность
раковых клеток к гибели клеток в сочетании с противоопухолевыми препаратами.
Int J Urol. 2012 Aug;19(8):757-64. d1111/j.1442-2042.2012.03024.x. Epub 2012 May 21.
Resveratrol induces apoptosis associated with mitochondrial dysfunction in bladder
carcinoma cells.
Lin X1, Wu G, Huo WQ, Zhang Y, Jin FS.
 1Department of Urology, Daping Hospital, The Third Military Medical University,
Chongqing, China.
Resveratrol shows chemopreventive activity in a variety of human cancers by targeting
mitochondria and triggering apoptosis. The purpose of this study was to investigate the
antitumor action of resveratrol in bladder cancer and its underlying mechanism.
107
METHODS:
Using two different bladder cell lines, BTT739 and T24, the cytotoxicity of resveratrol were
determined by MTT assay. The apoptosis induced by resveratrol was assayed by transferase
dUTP nick end labeling staining. To show whether the mitochondrial dysfunction involved in
the effects of resveratrol, mitochondrial function was detected by mitochondrial membrane
potential, reactive oxygen species production and adenosine 5'-triphosphate content. In
addition, the markers of apoptosis in the intrinsic mitochondrial-dependent pathway were
analyzed by the release of cytochrome c and the activities of caspase-9 and caspase-3.
RESULTS:
Resveratrol effectively decreased cell viability and induced apoptosis in a concentrationand time-dependent manner. In addition, resveratrol significantly disrupted the
mitochondrial membrane potential in both intact cells and isolated mitochondria.
Resveratrol also increased reactive oxygen species production and reduced adenosine 5'triphosphate concentrations. Western blot analysis showed that resveratrol provoked the
release of cytochrome c from mitochondria to the cytosol. Furthermore, resveratrol
significantly promoted the activation of caspase-9 and caspase-3.
CONCLUSIONS:
These findings suggest that resveratrol efficiently triggers apoptosis in bladder cancer cells
through the intrinsic mitochondrial-dependent pathway, which is associated with
mitochondrial dysfunction. Resveratrol might have great pharmacological promise in the
treatment of bladder cancer.
Ресвератрол индуцирует апоптоз, связанные с нарушение функции митохондрий в
клетках карциномы мочевого пузыря.
Ресвератрол показывает, химические деятельности в различных раковых заболеваний
человека путем таргетинга митохондрий и вызывает апоптоз. Целью данного
исследования было изучение противоопухолевое действие ресвератрол раком
мочевого пузыря и его внутренний механизм.
МЕТОДЫ:Используя два различных мочевого пузыря клеточных линий, BTT739 и T24,
цитотоксичность ресвератрол определялись с помощью МТТ-теста. Апоптоза,
индуцированного ресвератрол была проанализирована по трансферазы dUTP ник
конце маркировки окрашивание. Чтобы посмотреть, будет ли митохондриальной
дисфункции, участвующих в воздействие ресвератрола, функции митохондрий был
обнаружен мембранный потенциал митохондрий, активные формы кислорода
производства и аденозин-5'-трифосфата контента. Кроме того, маркеров апоптоза
внутренней митохондриальной-зависимого пути были проанализированы с помощью
выпуска цитохром с и деятельности каспазы-9 и каспазы-3.
РЕЗУЛЬТАТЫ:Ресвератрол снизило жизнеспособность клеток и индуцированного
апоптоза в концентрации - и в зависимости от времени. Кроме того, ресвератрол
значительно нарушается мембранного потенциала как в интактных клетках и
изолированных митохондриях. Ресвератрол также увеличение кислорода видов
продукции и уменьшение аденозин-5'-трифосфата концентрации. Вестерн-блотанализа показали, что ресвератрол спровоцировало выделение цитохрома c от
митохондрий цитозоле. Кроме того, ресвератрол значительно способствовало
активации каспазы-9 и каспазы-3.
ВЫВОДЫ:Эти результаты показывают, что ресвератрол эффективно вызывает апоптоз в
108
раковых клеток мочевого пузыря через внутреннюю митохондриальную-зависимого
пути, который связан с митохондриальной дисфункции. Ресвератрол может иметь
серьезные фармакологические обещание в лечении рака мочевого пузыря.
Arch Biochem Biophys. 2012 Nov 15;527(2):81bb.2012.05.003. Epub 2012 May 14.
Mediterranean diet polyphenols reduce inflammatory angiogenesis through MMP-9 and
COX-2 inhibition in human vascular endothelial cells: a potentially protective mechanism
in atherosclerotic vascular disease and cancer.
Scoditti E1, Calabriso N, Massaro M, Pellegrino M, Storelli C, Martines G, De Caterina R, Carluccio MA.
 1National Research Council (C.N.R.), Institute of Clinical Physiology, Lecce, Italy.
Diets with high content of antioxidant polyphenols are associated with low prevalence of
cardiovascular diseases and cancer. Inflammatory angiogenesis is a key pathogenic process
both in cancer and atherosclerosis, and is tightly regulated by the proinflammatory enzyme
cyclooxygenase (COX)-2 and the matrix degrading enzymes matrix metalloproteinases
(MMPs). We studied the effects of antioxidant polyphenols from virgin olive oil (oleuropein
and hydroxytyrosol) and red wine (resveratrol and quercetin) on endothelial cell angiogenic
response in vitro, and explored underlying mechanisms. Cultured endothelial cells were preincubated with 0.1-50 μmol/L polyphenols before stimulation with phorbol myristate acetate
(PMA). All tested polyphenols reduced endothelial cell tube formation on matrigel and
migration in wound healing assays. The reduced angiogenesis was associated with the
inhibition of PMA-induced COX-2 protein expression and prostanoid production, as well as
MMP-9 protein release and gelatinolytic activity. These effects were accompanied by a
significant reduction in the stimulated intracellular reactive oxygen species levels and in the
activation of the redox-sensitive transcription factor nuclear factor (NF)-κB. Our findings
reveal that olive oil and red wine polyphenols reduce inflammatory angiogenesis in cultured
endothelial cells, through MMP-9 and COX-2 inhibition, supporting a potential protective
role for dietary polyphenols in atherosclerotic vascular disease and cancer.
Средиземноморская диета полифенолы уменьшению воспалительных ангиогенеза
через ММП-9 и ЦОГ-2 торможения в человеческих клеток эндотелия сосудов:
потенциально защитный механизм в атеросклеротических сосудистых заболеваний и
рака.
Диеты с высоким содержанием антиоксидантов полифенолов, связанные с низкой
распространенностью сердечно-сосудистых заболеваний и рака. Воспалительные
ангиогенез основные патогенетические процесса, как в рак и атеросклероз, и жестко
регулируется провоспалительных фермента циклооксигеназы (ЦОГ)-2 и матрицы
унижающих достоинство видов ферментов матриксных металлопротеиназ (ММП). Мы
изучили эффекты антиоксидантов полифенолов из оливкового масла (олеуропеин и
гидрокситирозол) и красное вино (ресвератрол и кверцетин) на клетки эндотелия
кровеносных сосудов ответа in vitro, и исследованы механизмы, лежащие в основе.
Культивируемых клеток эндотелия, были предварительно инкубированных с 0.1-50
мкмоль/Л полифенолы перед началом стимуляции с форболовым myristate ацетат
(PMA). Все испытанные полифенолы снижение эндотелиальных клеток пробки на
формирование матригель и миграции в процессе заживления РАН анализов. Снижение
ангиогенеза был связан с ингибированием PMA-индуцированной ЦОГ-2 экспрессии
белков и prostanoid производства, а также ММП-9 белка выпуска и gelatinolytic
109
деятельности. Эти эффекты сопровождались значительным сокращением
простимулированные внутриклеточных активных форм кислорода уровнях и в
активизации окислительно-восстановительных чувствительных транскрипционного
фактора ядерного фактора (NF)-κB. Наши данные показывают, что в оливковом масле и
красном вине полифенолы уменьшению воспалительных ангиогенеза в
культивируемых клетках эндотелия, через ММП-9 и ЦОГ-2 торможения, поддерживая
потенциал защитную роль для диетического полифенолов в атеросклеротических
сосудистых заболеваний и рака.
Pol Merkur Lekarski. 2012 Feb;32(188):138-42.
[Chemoprevention of oral cancer--clinical and experimental studies].
[Article in Polish]
Szumiło J1, Podlodowska J, Podlodowski W, Starosławska E, Burdan F.
 1Department of Clinical Pathomorphology, Medical University of Lublin, Poland.
jszumilo@wp.pl
Chemoprevention is one of the cancer prevention methods, applied for the oral squamous
cell carcinoma and its main precursor lesions--leukoplakia and erythroplakia. Presently, the
most extensive clinically studied group used in such cases are retinoids: vitamin A (retinol),
13-cis-retinic acid (isotretinoin), N-(4-hydroxyphenyl)retinamide (fenretinide) and precursor
of vitamin A--beta-carotene. However, despite good short-time effectiveness, retinoids do
not prevent recurrences of the lesions and insignificantly increase cancer-free survival.
Moreover, they are also characterized by relatively high toxicity. Vitamin E, BowmanBirkprotease inhibitor, Spirulina fusiformis and green tee extracts as well as traditional
Chinese herbs known as ZengShengPing were also found as effective agents. Lack of activity
was reported for cyclooxygenase inhibitors--ketorolac and celecoxib. More promising data
was collected from animal experimental studies with chemically induced oral squamous cell
carcinoma. Chemopreventive activity was revealed for various agents including plant-derived
compounds like resveratrol, green and black tee polyphenols, as well as protocatechuic,
ellagic and caffeic acids.
[Химиопрофилактики рака ротовой полости,--клинических и экспериментальных
исследований].
Химиопрофилактики является одним из методов профилактики рака, применяемых
для устного плоскоклеточная карцинома и его главного предшественника поражения-лейкоплакия и erythroplakia. В настоящее время наиболее широкое клинически учился
группы, используемые в таких случаях являются ретиноиды: витамин А (ретинол), 13цис-retinic кислоты (изотретиноин), N-(4-гидроксифенил)retinamide (fenretinide) и
провитамин бета-каротина. Однако, несмотря на хорошие короткое время
эффективность, ретиноиды не предотвратить рецидивы поражений и незначительно
увеличить рака выживания. Кроме того, они также характеризуются относительно
высокой токсичностью. Витамин Е, лучник-Birkprotease ингибитор, Спирулина
веретенообразные бактерии и green tee экстракты, а также традиционных китайских
трав, известных как ZengShengPing были также обнаружены в качестве эффективных
агентов. Отсутствие активности сообщалось ингибиторы циклооксигеназы--кеторолака
и целекоксиба. Более перспективным данные были получены от животных
экспериментальных исследований с химически индуцированного устные
110
плоскоклеточная карцинома. Химические деятельность была выявлена для различных
агентов, в том числе растительных соединений, как ресвератрол, зеленый и черный чай
полифенолов, а также протокатеховая, эллаговая и кофейную кислоты.
J Agric Food Chem. 2012 Sep 12;60(36):8783-9. doi: 10.1021/jf301479v. Epub 2012 Ma16.
Control of MicroRNA expression as a new way for resveratrol to deliver its beneficial
effects.
Lançon A1, Kaminski J, Tili E, Michaille JJ, Latruffe N.
 1Laboratory of Biochemistry of Metabolism and Nutrition, INSERM U-866, University
of Burgundy , 6 Boulevard Gabriel, F-21000 Dijon, France.
Grapes produce large amounts of polyphenols. Many of them accumulate in the skin, pulp,
and seeds and are consequently found in wine. The health benefits of a moderate
consumption of wine have been attributed at least in part to grape's polyphenols. Among
them, resveratrol (3,5,4'-trihydroxystilbene) is a phytoalexin that stimulates plant cell
defenses against infections and also plays protective roles in humans, where it delays
cardiovascular alterations and exerts anticancer and anti-inflammatory effects. Despite
numerous studies, the molecular mechanisms of resveratrol action are only partially
understood. Given its pleiotropic effects, it was previously suggested that resveratrol
protective properties may arise from its modulation of the expression of microRNAs.
Therefore, this review will focus on the effects of resveratrol on microRNA populations in
humans and human cell lines, especially emphasizing the microRNAs that have been
implicated in resveratrol effects on inflammation, cancer, metabolism, and muscle
differentiation.
Контроль МикроРНК выражение, как новый способ для ресвератрол, чтобы
доставить ее благотворное влияние.
Виноград, производят большое количество полифенолов. Многие из них
накапливаются в кожу, мякоть и семена, и, следовательно, найти в вино. Пользу для
здоровья, умеренное потребление вина было связано, по крайней мере, частично,
полифенолы винограда. Среди них, ресвератрол (3,5,4'-trihydroxystilbene) phytoalexin,
что стимулирует защиты клеток растений против инфекций, а также играет защитную
роль в организме человека, где он задерживает сердечно-сосудистых изменений и
оказывает противоопухолевое и противовоспалительное действие. Несмотря на
многочисленные исследования, молекулярные механизмы ресвератрол действие
только частично понял. Учитывая его плейотропные эффекты, ранее предположил, что
ресвератрол защитные свойства могут возникнуть в результате его модуляции
экспрессию микроРНК. Таким образом, данный анализ будет сосредоточен на влияние
ресвератрола на микроРНК населения в людях и человеческих клеточных линий,
особенно подчеркивая микроРНК, которые были замешаны в ресвератрол воздействия
на воспаление, рак, нарушение обмена веществ, и мышцы дифференциации.
Ultrastruct Pathol. 2012 May;36(3):179-84. doi: 10.3109/01913123.2011.652765.
Premature mitochondrial senescence and related ultrastructural changes during lung
carcinogenesis modulation by curcumin and resveratrol.
Malhotra A1, Nair P, Dhawan DK.
111
 1Department of Biophysics, Panjab University, Chandigarh, India.
The present study attempted to explore the efficacy of curcumin and resveratrol in
modulating premature mitochondria senescence and ultrastructural changes during lung
carcinogenesis. The mice were segregated into 5 groups, which included normal control,
benzo[a]pyrene (BP) treated, BP + curcumin (C) treated, BP + resveratrol (R) treated, and BP
+ C + R treated groups. Animals were given a single ip injection of benzo[a]pyrene in corn oil
at a dose level of 100 mg/kg body weight. Treatments of curcumin and resveratrol were
given orally in drinking water at a dose level of 60 mg/kg body weight and 5.7 µg/mL
drinking water, respectively, 3 times a week for a total duration of 22 weeks. Ultrastructure
of BP-treated mice revealed disruptions in cellular integrity along with nuclear deformation
and premature mitochondrial senescence. Interestingly, supplementation of curcumin and
resveratrol individually resulted in improvement of ultrahistoarchitecture of BP-treated mice
but the improvement was much greater with combined supplementation of phytochemicals.
Further, benzo[a]pyrene treatment revealed alterations in lung histoarchitecture, which,
however, was improved appreciably following combined supplementation with curcumin and
resveratrol. The present study concludes that combined supplementation with curcumin and
resveratrol effectively modulates histoarchitecture as well as ultrahistoarchitecture during
benzo[a]pyrene-induced lung carcinogenesis in mice. Cancer is a public health problem
worldwide. Lung cancer is a major cause of mortality throughout the world and is
responsible for the deaths of more than one million people annually. Phytochemicals have
shown great potential in preventing the occurrence of cancer and other chronic diseases
that result from oxidative stress induced by free radicals. Phytochemicals are nonnutritive
products of plants and, being nontoxic, are presently being studied the world over for their
chemopreventive actions in controlling various diseases, including cancer. In the present
study, curcumin and resveratrol are the phytochemicals of interest. Curcumin, a polyphenol,
has been reported to have anti-invasive properties. Further, curcumin has been shown to
activate apoptotic machinery in patients with lung cancer. On the other hand, resveratrol
(trans-3,4,5- thihydroxystibene) is a phytoalexin that is present naturally in grapes as well as
in a variety of medicinal plants and has been shown to exhibit antioxidant activity with a
potential to induce apoptosis.
Преждевременное митохондриальной старения и связанных с ультраструктурные
изменения при легких канцерогенеза при модуляции куркумин и ресвератрол.
В настоящем исследовании предпринята попытка исследовать эффективность
куркумин и ресвератрол в модуляции преждевременной митохондрий старения и
ультраструктурные изменения при легких канцерогенеза. Мыши были разделены на 5
групп, в которые вошли нормального контроля, бензо[a]пирен (БП) обработанные, BP +
куркумин (C) лечение, BP + ресвератрол (R) обработанной, и BP + C + R группах,
получавших. Животным давали один ip инъекций бензо[a]пирена в кукурузном масле в
дозе 100 мг/кг массы тела. Лечение куркумин и ресвератрол были перорально с
питьевой водой в дозе 60 мг/кг веса тела и 5,7 мкг/мл питьевой воды, соответственно,
3 раза в неделю общей продолжительностью 22 недели. Ультраструктура BP-мышей
выявленных нарушений в целостности клеток наряду с ядерным деформации и
преждевременной митохондриальной старения. Интересно, добавок куркумин и
ресвератрол индивидуально к улучшению ultrahistoarchitecture BP-мышей, но
улучшение было гораздо больше комбинированных добавок веществ растительного и
112
животного происхождения. Далее, бензо[a]пирен лечения выявил изменения в легких
histoarchitecture, которая, однако, была заметно улучшена следующих
комбинированных добавок с куркумой и ресвератрол. В настоящем исследовании
делается вывод, что добавок в сочетании с куркумой и ресвератрол эффективно
модулирует histoarchitecture а также ultrahistoarchitecture во время бензо[a]пирениндуцированной легких канцерогенеза у мышей. Рак является проблемой
общественного здравоохранения во всем мире. Рак легких является основной
причиной смертности во всем мире и является причиной смерти более чем миллиона
людей ежегодно. Фитохимические показали большой потенциал в предотвращении
возникновения рака и других хронических заболеваний, которые возникают в
результате окислительного стресса, индуцированного свободных радикалов.
Фитохимические вещества являются некалорийные продукты и растений, он не
оказывает токсического действия, которые в настоящее время изучаются во всем мире
за их химические действия в регулировании различных заболеваний, включая рак. В
настоящем исследовании, куркумин и ресвератрол-это фитохимические интерес.
Куркумин, полифенол, как сообщается, имеют анти-инвазивные свойства. Далее,
куркумин, как было показано, для активации апоптоза машины у пациентов с раком
легких. С другой стороны, ресвератрол (trans-3,4,5 - thihydroxystibene) phytoalexin, что
присутствует, естественно, в винограде, а также в различных лекарственных растений,
и, как было показано, проявляют антиоксидантную активность, способных
индуцировать апоптоз.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 May 15;10.1073/pnas.1205132109. Epub 2012 Apr 30.
Acetylated STAT3 is crucial for methylation of tumor-suppressor gene promoters and
inhibition by resveratrol results in demethylation.
Lee H1, Zhang P, Herrmann A, Yang C, Xin H, Wang Z, Hoon DS, Forman SJ, Jove R, Riggs AD, Yu H.
 1Department of Cancer Immunotherapeutics and Tumor Immunology, Beckman
Research Institute, City of Hope Comprehensive Cancer Center, Duarte, CA 91010,
USA.
The mechanisms underlying hypermethylation of tumor-suppressor gene promoters in
cancer is not well understood. Here, we report that lysine acetylation of the oncogenic
transcription factor STAT3 is elevated in tumors. We also show that genetically altering STAT3
at Lys685 reduces tumor growth, which is accompanied by demethylation and reactivation of
several tumor-suppressor genes. Moreover, mutating STAT3 at Lys685 disrupts DNA
methyltransferase 1-STAT3 interactions in cultured tumor cells and in tumors. These
observations are confirmed by treatment with an acetylation inhibitor, resveratrol.
Furthermore, reduction of acetylated STAT3 in triple-negative breast cancer cells leads to
demethylation and activation of the estrogen receptor-α gene, sensitizing the tumor cells to
antiestrogens. Our results also demonstrate a correlation between STAT3 acetylation and
methylation of estrogen receptor-α in melanoma, which predicts melanoma progression.
Taken together, these results suggest a role of STAT3 acetylation in regulating CpG island
methylation, which may partially explain aberrant gene silencing in cancer. These findings
also provide a rationale for targeting acetylated STAT3 for chemoprevention and cancer
113
therapy.
Ацетилированный STAT3 имеет решающее значение для метилирования опухолиген-супрессор промоутеров и торможения ресвератрол результаты в
деметилирования.
Механизмы, лежащие в основе гиперметилирование опухоли-ген-супрессор
промоутеров в раке не так понял. Здесь, мы сообщаем о том, что лизин
ацетилирования канцерогенных факторов транскрипции STAT3 возведен в опухоли. Мы
также показали, что генетически изменять STAT3 в Lys685 снижает опухолевого роста,
который сопровождается деметилирования и реактивации несколько опухолевых
генов супрессоров. Кроме того, мутирует STAT3 в Lys685 разрушает ДНК
метилтрансферазы 1-STAT3 взаимодействий в культивируемых клетках опухоли и
опухоли. Эти наблюдения подтверждаются лечения с ацетилирования ингибитор,
ресвератрол. Кроме того, сокращение ацетилированного STAT3 в triple-негативные
клетки рака молочной железы приводит к деметилирования и активации рецептора
эстрогена-а гена, чувствительности опухолевых клеток к антиэстрогенам. Наши
результаты также показывают корреляцию между STAT3 ацетилирования и
метилирование эстрогеновых рецепторов-a в меланома, которая предсказывает
прогрессии меланомы. Взятые вместе, эти результаты указывают на роль STAT3
ацетилирования в регулировании метилирования CpG-островок, который может
частично объяснить аномальным сайленсинг генов в раковых. Эти выводы также
предоставить обоснование для таргетинга ацетилированного STAT3 для
химиопрофилактики и лечения рака.
Br J Pharmacol. 2012 Sep;167(2):279-97. doi: 10.1111/j.1476-5381.2012.02002.x.
Epigenetic mechanisms in anti-cancer actions of bioactive food components--the
implications in cancer prevention.
Stefanska B1, Karlic H, Varga F, Fabianowska-Majewska K, Haslberger A.
 1Department of Biomedical Chemistry, Medical University of Lodz, Lodz, Poland
Department of Pharmacology and Therapeutics, McGill University, Montreal, QC,
Canada. barbara.stefanska@mail.mcgill.ca
The hallmarks of carcinogenesis are aberrations in gene expression and protein function
caused by both genetic and epigenetic modifications. Epigenetics refers to the changes in
gene expression programming that alter the phenotype in the absence of a change in DNA
sequence. Epigenetic modifications, which include amongst others DNA methylation,
covalent modifications of histone tails and regulation by non-coding RNAs, play a significant
role in normal development and genome stability. The changes are dynamic and serve as an
adaptation mechanism to a wide variety of environmental and social factors including diet. A
number of studies have provided evidence that some natural bioactive compounds found in
food and herbs can modulate gene expression by targeting different elements of the
epigenetic machinery. Nutrients that are components of one-carbon metabolism, such as
folate, riboflavin, pyridoxine, cobalamin, choline, betaine and methionine, affect DNA
methylation by regulating the levels of S-adenosyl-L-methionine, a methyl group donor, and
S-adenosyl-L-homocysteine, which is an inhibitor of enzymes catalyzing the DNA methylation
reaction. Other natural compounds target histone modifications and levels of non-coding
RNAs such as vitamin D, which recruits histone acetylases, or resveratrol, which activates the
114
deacetylase sirtuin and regulates oncogenic and tumour suppressor micro-RNAs. As
epigenetic abnormalities have been shown to be both causative and contributing factors in
different health conditions including cancer, natural compounds that are direct or indirect
regulators of the epigenome constitute an excellent approach in cancer prevention and
potentially in anti-cancer therapy.
Эпигенетические механизмы в борьбе с раком действия биологически активных
компонентов пищи--последствия в профилактике рака.
Признаки канцерогенез аберраций в экспрессии генов и белков, функции, вызываемой
оба генетических и эпигенетических модификаций. Эпигенетика относится к
изменениям в экспрессии генов программирования, что изменения фенотипа в
отсутствии изменений в последовательности ДНК. Эпигенетические изменения,
которые включают в себя, среди прочего, метилирование ДНК, ковалентные
модификации гистонов хвосты и регулирования некодирующих РНК, играют важную
роль в нормальном развитии и стабильности генома. Изменения являются
динамическими, и служить в качестве механизма адаптации для широкого спектра
экологических и социальных факторов, в том числе и диетические. В ряде
исследований были получены доказательства того, что некоторые натуральные
биологически активные соединения, содержащиеся в пище, и травы могут
модулировать генов, ориентированных на различные элементы эпигенетических
механизмов. Питательные вещества, которые являются компонентами одногоуглеродного метаболизма, например, фолиевой кислоты, рибофлавин, пиридоксин,
кобаламин, холин, бетаин и метионина, влияют на метилирование ДНК, регулируя
уровень S-аденозил-L-метионин, донор метильной группы, и S-аденозил-Lгомоцистеина, который является ингибитором ферментов, катализирующих
метилирование ДНК реакции. Других природных соединений целевой модификации
гистонов и уровней некодирующих РНК, такие как витамин D, который новобранцев
гистонов acetylases, или ресвератрол, который активизирует дезацетилазы
сиртуиновой и регулирует онкогенные и супрессоров опухолей микро-РНК. Как
эпигенетические отклонения, как было показано, как причинные и способствующих
факторов в различных заболеваний, включая рак, природным соединениям, которые
являются прямыми или косвенными регуляторов эпигенома представляют собой
прекрасную подход в профилактике рака и, возможно, в противораковой терапии.
BMB Rep. 2012 Apr;45(4):242-6.
Resveratrol and piperine enhance radiosensitivity of tumor cells.
Tak JK1, Lee JH, Park JW.
 1School of Life Sciences and Biotechnology, College of Natural Sciences, Kyungpook
National University, Daegu, Korea.
The use of ionizing radiation (IR) is essential for treating many human cancers. However,
radioresistance markedly impairs the efficacy of tumor radiotherapy. IR enhances the
production of reactive oxygen species (ROS) in a variety of cells which are determinant
components in the induction of apoptosis. Much interest has developed to augment the
effect of radiation in tumors by combining it with radiosensitizers to improve the therapeutic
ratio. In the current study, the radiosensitizing effects of resveratrol and piperine on cancer
cells were evaluated. Cancer cell lines treated with these natural products exhibited
115
significantly augmented IR-induced apoptosis and loss of mitochondrial membrane
potential, presumably through enhanced ROS generation. Applying natural products as
sensitizers for IR-induced apoptotic cell death offers a promising therapeutic approach to
treat cancer.
Ресвератрол и пиперин повышение радиочувствительности клеток опухоли.
Так JK1, ли JH, парк JW.
В области использования источников ионизирующего излучения (ИК) необходимы для
лечения многих видов рака у человека. Однако, радиорезистентности заметно
ухудшает эффективность лучевой терапии опухолей. ИК усиливает производство
активных форм кислорода (АФК) в различные клетки, которые являются
определяющими компонентами в индукции апоптоза. Большой интерес разработан,
чтобы дополнить действие радиации в опухоли, сочетая ее с radiosensitizers для
повышения терапевтического показателя. В текущем исследовании, radiosensitizing
воздействие ресвератрола и пиперин на раковые клетки были оценены. Клеточных
линий рака, получавших эти натуральные продукты показали значительно
дополненной ИК-индуцированного апоптоза и потери мембранный потенциал
митохондрий, возможно, за счет усиленной ROS поколения. Применение натуральных
продуктов, как сенсибилизаторы для ИК-индуцированной апоптотической гибели
клеток предлагает перспективный терапевтический подход к лечению рака.
CNS Neurosci Ther. 2012 Jul;18(7):536-46. doi: 10.1111/j.1755-5949.2012.00319.x. Epub 2012
Apr 25.
Resveratrol enhances the antitumor effects of temozolomide in glioblastoma via ROSdependent AMPK-TSC-mTOR signaling pathway.
Yuan Y1, Xue X, Guo RB, Sun XL, Hu G.
 1Department of Pharmacology, Jiangsu Key Laboratory of Neurodegeneration, Nanjing
Medical University, China.
Resveratrol has been regarded as a promising candidate for cancer prevention and
treatment. The present study was to investigate the impact of resveratrol on the antitumor
effects of temozolomide (TMZ), a standard treatment regiment of glioblastoma (GBM), in
vitro and in vivo.
METHODS AND RESULTS:
We found that the combination of resveratrol and TMZ significantly resulted in G(2)/M cell
cycle arrest by flow cytometry, triggered a robust increase in expression of astrocyte
differentiation marker glial fibrillary acid protein (GFAP), downregulated the expression of
matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) by immunohistochemistry and western blot analysis as
well as inhibited cell migration by scratch wound assay. Further study revealed that TMZ in
combination with resveratrol remarkably increased reactive oxygen species (ROS)
production, which serves as an upstream signal for AMP-activated protein kinase (AMPK)
activation. Subsequently, activated AMPK inhibited mTOR signaling and downregulated
antiapoptosis protein Bcl-2, which was contributed to the additive antiproliferation effects of
combination treatment. In an orthotopic xenograft model of GBM, TMZ plus resveratrol
116
treatment significantly reduced the volume of tumor, which was confirmed by decreased
expression of Ki-67, a marker of proliferation index.
CONCLUSIONS:
Our findings demonstrate for the first time that resveratrol can enhance TMZ-mediated
antitumor effects in GBM in vitro and in vivo, via ROS-dependent AMPK-TSC-mTOR signaling
pathway.
Ресвератрол усиливает противоопухолевое воздействие temozolomide в
глиобластома через Рось-зависимые AMPK TSC mTOR сигнальный путь.
Ресвератрол был признан перспективным кандидатом для профилактики и лечения
рака. Настоящего исследования было изучить влияние ресвератрола на
противоопухолевый эффекты temozolomide (ТМЗ), стандартного лечения полка
глиобластома (GBM), in vitro и in vivo.
МЕТОДЫ И РЕЗУЛЬТАТЫ:Мы обнаружили, что сочетание ресвератрола и ТМЗ
значительно результате G(2)/M клеточного цикла методом проточной цитометрии,
привело к заметному росту в выражение астроцитов дифференциации маркер
глиальных fibrillary кислоты белка (GFAP), указанных выражение матриксной
металлопротеиназы-9 (ММП-9), путем иммуногистохимии и Вестерн-блот-анализа, а
также ингибирует миграции клеток с помощью скретч-рана анализа. Дальнейшее
исследование показало, что TMZ в сочетании с ресвератрол небывалый рост активных
форм кислорода (АФК) производства, который служит в качестве вышестоящего сигнал
для УСИЛИТЕЛЯ-activated protein kinase) активации. Впоследствии, активированный
AMPK подавлял mTOR сигнализации и указанных антиапоптоза белка Bcl-2, который
был внесен добавки antiproliferation эффекты комбинированного лечения. В
ортотопическая ксенотрансплантат модель GBM, ТМЗ плюс ресвератрол лечения
наблюдается значительное уменьшение объема опухоли, которая была подтверждена
снижением экспрессии Ki-67, маркер пролиферации индекса.
ВЫВОДЫ:Наши результаты показывают, впервые, что ресвератрол может повысить
ТМЗ-опосредованной противоопухолевое действие в GBM in vitro и in vivo, через ОРУзависимые AMPK TSC mTOR сигнальный путь.
J Proteome Res. 2012 Jun 1;11(6):3436-48. doi: 10.1021/pr300284h. Epub 2012 May 22.
Metabonomic variations associated with AOM-induced precancerous colorectal lesions
and resveratrol treatment.
Liao W1, Wei H, Wang X, Qiu Y, Gou X, Zhang X, Zhou M, Wu J, Wu T, Kou F, Zhang Y, Bian Z, Xie G, Jia
W.
 1Center for Chinese Medical Therapy and Systems Biology, Shanghai University of
Traditional Chinese Medicine , Shanghai 201204, China.
Resveratrol (Res), 3,5,4'-trihydroxy-trans-stilbene, is an antioxidant found in the skin of red
grapes and in several other plants. This phenolic compound has been recently reported to
possess cancer chemopreventive activity that inhibits the process of carcinogenesis.
However, the mechanisms underlying its anticancer effects remain largely unresolved. In this
study, we investigated the chemoprotective effects of dietary Res in an azoxymethane (AOM)
induced precancerous colorectal lesion model in male Wistar rats. The metabolic alterations
in urine, sera, and colonic tissues of experimental rats perturbed by AOM intervention as
well as the Res treatment were measured by a gas chromatography time-of-flight mass
117
spectrometry (GC-TOFMS) analysis. Significant alterations of metabolites were observed in
AOM group in urine, sera, and colonic tissues, which were attenuated by Res treatment and
concurrent with the histopathological improvement with significantly decreased aberrant
crypt foci (ACF) incidence. Representative metabolites include depleted glucose, βhydroxybutyrate (ketone body), hypoxanthine, and elevated branched chain amino acids
(isoleucine and valine) and tryptophan in colonic tissue, as well as elevated serum
aminooxyacetate and urinary 4-hydroxyphenylacetate and xanthurenate. These metabolic
changes suggest that the preventive effect of Res is associated with attenuation of impaired
glucose and lipid metabolism and elevated protein breakdown in colonic tissues from AOMexposed rats. It also appears that Res induced significant metabolic alterations independent
of the AOM-induced metabolic changes. The significantly altered metabolites identified in
Res-AOM group relative to AOM group include arachidonate, linoleate, glutamate,
docosahexaenoate, palmitelaidate, 2-aminobutyrate, pyroglutamate, and threonate, all of
which are involved in inflammation and oxidation processes. This suggests that Res exerts
the chemopreventive effects on ACF formation by anti-inflammatory and antioxidant
mechanisms in addition to amelioration of AOM-induced mitochondrial disruption.
Metabonomic вариации, связанные с АОМ-индуцированной предраковых
колоректального поражений и ресвератрол лечения.
Ресвератрол (Res), 3,5,4'-тригидрокси-транс-стильбена, антиоксидант, который
содержится в кожуре Красного винограда, и в ряде других растений. Это фенольного
недавно сообщили обладать противораковые химические деятельности, который
тормозит процесс канцерогенеза. Однако механизмы, лежащие в основе своей
противоопухолевый эффект, во многом остаются нерешенными. В этом исследовании
мы исследовали chemoprotective эффекты биологически активных Res в azoxymethane
(AOM), вызванное предраковых колоректального поражения модель самцов крыс
линии Вистар. Метаболические изменения в моче, sera, и толстой ткани
экспериментальных крыс, возмущенный АОМ вмешательства, а также Res лечения
были измерены с помощью газовой хроматографии времяпролетной массспектрометрии (GC-TOFMS) анализ. Значительные изменения метаболитов
наблюдались в АОМ группы в моче, sera, и толстой ткани, которые старались ослабить с
помощью Res лечения и одновременно с гистопатологическим улучшение значительно
снизилась с аномальным склеп очагов (АКФ) заболеваемости. Представитель
метаболитов включают обедненного глюкозы, бета-гидроксибутират (кетоновые тела),
hypoxanthine, а также при повышенных разветвленных аминокислот (лейцин,
изолейцин и валин) и триптофана в толстой ткани, а также повышенный уровень
aminooxyacetate и мочевыводящих 4-hydroxyphenylacetate и xanthurenate. Эти
метаболические изменения свидетельствуют о том, что профилактический эффект ВИЭ,
связанные с затуханием зрением глюкозы и липидного обмена и повышенный распад
белков в толстой ткани из АОМ облученных крыс. Представляется также, что Res
индуцированных значительные метаболические изменения независимы от АОМиндуцированных изменений метаболизма. Значительно изменен
идентифицированных метаболитов в Res-AOM группы относительно АОМ группы
включают arachidonate, linoleate, глутамат, docosahexaenoate, palmitelaidate, 2aminobutyrate, глютамин, и threonate, все из которых, участвующих в воспалении и
окислительных процессов. Это говорит о том, что Res оказывает химические
118
воздействия на АКФ формирования противовоспалительным и антиоксидантным
механизмы в дополнение к улучшению АОМ-индуцированной митохондриальной
срыва.
Curr Cancer Drug Targets. 2012 Jul;12(6):716-40.
Emerging roles for modulation of microRNA signatures in cancer chemoprevention.
Neelakandan K1, Babu P, Nair S.
 1Cancer Discovery Biology Laboratory, Division of Molecular Medicine, Amrita Centre
for Nanosciences and Molecular Medicine; Amrita Institute of Medical Sciences and
Research Centre, Amrita School of Pharmacy, Amrita Vishwa Vidyapeetham University,
Kerala, India.
miRNAs are small endogenous non-coding RNAs, approximately 21-nucleotides in length,
which are shown to regulate an array of cellular processes such as differentiation, cell cycle,
cell proliferation, apoptosis, and angiogenesis which are important in cancer. miRNAs can
function as both tumor promoters (oncomiRs) or tumor suppressors by their ability to target
numerous biomolecules that are important in carcinogenesis. Aberrant expression of
miRNAs is correlated with the development and progression of tumors, and the reversal of
their expression has been shown to modulate the cancer phenotype suggesting the potential
of miRNAs as targets for anti-cancer drugs. Several chemopreventive phytochemicals like
epigallocatechin-3-gallate, curcumin, isoflavones, indole-3-carbinol, resveratrol, and
isothiocyanate have been shown to modulate the expression of numerous miRNAs in cancer
cells that lead to either abrogation of tumor growth or sensitization of cancer cells to
chemotherapeutic agents. This review focuses on the putative role(s) of miRNAs in different
aspects of tumorigenesis and at various stages of early drug discovery that makes them a
promising class of drug targets for chemopreventive intervention in cancer. We summarize
the current progress in the development of strategies for miRNA-based anti-cancer
therapies. We also explore the modulation of miRNAs by various cancer chemopreventive
agents and the role of miRNAs in drug metabolism. We will discuss the role of miRNAs in
cancer stem cells and epithelial-to-mesenchymal transition; and talk about how modulation
of miRNA expression relates to altered glycosylation patterns in cancer cells. In addition, we
consider the role of altered miRNA expression in carcinogenesis induced by various agents
including genotoxic and epigenetic carcinogens. Finally, we will end with a discussion on the
potential involvement of miRNAs in the development of cancer chemoresistance. Taken
together, a better understanding of the complex role(s) of miRNAs in cancer may help in
designing better strategies for biomarker discovery or drug targeting of miRNAs and/or their
putative protein targets.
Развивающиеся роли для модуляции микроРНК подписей в химиопрофилактики
рака.
собраны в небольшие эндогенных некодирующих РНК, примерно в 21-нуклеотидов в
длину, которые предъявляются к регулированию массив клеточных процессов, таких
как дифференциация, клеточный цикл, клеточной пролиферации и апоптоза, и
ангиогенез, которые важны в борьбе с раком. микро-РНК может функционировать как
опухоль промоутеров (oncomiRs) или опухолевых супрессоров их способность к
целевой многочисленные биомолекул, которые играют важную роль в канцерогенезе.
Аберрантных выражение произошедшие коррелирует с развитием и
119
прогрессированием опухоли, и восстановление их выражение было показано,
модулировать рака фенотип, предполагая, что потенциал микро-РНК в качестве
мишеней для противораковых препаратов. Несколько химические вещества
растительного как и эпигаллокатехин-3-галлат, куркумин, изофлавоны, индол-3карбинол, ресвератрол, и isothiocyanate было показано, модулировать выражение
многочисленных произошедшие в раковые клетки, которые ведут или к нарушению
роста опухоли или чувствительности раковых клеток к химиотерапии агентов. В обзоре
рассмотрены возможные роли(ей) произошедшие в различных аспектах онкогенез и на
различных этапах раннего обнаружения наркотиков, что делает их перспективным
класс лекарственных препаратов для химические вмешательства в рак. Обобщить
нынешний прогресс в разработке стратегий, основанных на Мирна противораковой
терапии. Мы также расскажем о модуляции микро-РНК с помощью различных раковых
химические агенты и роль микро-РНК метаболизма лекарственных препаратов. Мы
обсудим роль произошедшие в раковые стволовые клетки эпителия-мезенхимальные
экономикой; и поговорим о том, как модуляции Мирна выражение относится к
изменению гликозилирования структуры в раковых клетках. Кроме того, мы
рассмотрим роль измененного Мирна выражение в развитии рака, индуцированного
различными агентами, в том числе и генотоксического действия эпигенетические
канцерогенов. Наконец, мы завершится в дискуссию о возможном участии
произошедшие в развитии рака хемостойкость. Взятые вместе, лучше понять сложную
роль(ы), произошедшие в рак может помочь в разработке более эффективных
стратегий для открытия биомаркеров или наркотиков адресности miRNA и/или их
предполагаемыми белков-мишеней.
Nutr Cancer. 2012;64(4):493-502. doi: 10.1080/01635581.2012.667862. Epub 2012 Apr 6.
The anticancer effects of resveratrol: modulation of transcription factors.
Whitlock NC1, Baek SJ.
 1Department of Biomedical and Diagnostic Sciences, College of Veterinary Medicine,
University of Tennessee, Knoxville, Tennessee 37996, USA.
Resveratrol (3, 4', 5-trihydroxystilbene), a naturally occurring phytoalexin readily available
in the diet, is reported to possess both chemopreventive and chemotherapeutic activities in
several cancers. However, despite the identification of numerous molecular targets, the
underlying mechanisms involved in the anticancer activities of resveratrol are not completely
understood. Resveratrol is postulated to function as a potential signaling pathway modulator
and, as such, is demonstrated to affect a multitude of signal transduction pathways
associated with tumorigenesis and/or carcinogenesis; it is likely that this collective activity,
rather than just a single effect, may play an important role in the anticancer properties of
resveratrol. Since transcription factors control the expression of many genes, the elucidation
of molecular targets of resveratrol involved in transcriptional regulation is necessary to
better understand how this dietary phytochemical affects chemopreventive and
chemotherapeutic processes. As a result, investigators have increasingly searched for and
examined possible targets of resveratrol. In this review, we summarize the current
knowledge on molecular targets, specifically transcription factors, that contribute to the
observed anticancer effects of resveratrol related to 1) inhibition of carcinogenic activation
and induction of carcinogen detoxification, 2) induction of growth arrest and apoptosis, and
3) suppression of proinflammatory signaling pathways related to cancer progression.
120
Противораковые свойства ресвератрола: модуляция факторов транскрипции.
Ресвератрол (3, 4', 5-trihydroxystilbene), естественным phytoalexin легко доступны в
рационе, по сообщениям, обладают как химические и химиотерапевтических
деятельности в некоторых видов рака. Однако, несмотря на выявлении
многочисленных молекулярных мишеней, лежащих в их основе механизмов,
участвующих в противораковых мероприятий ресвератрола не совсем понял.
Ресвератрол постулируется, чтобы функционировать в качестве потенциального
сигнальный путь модулятор и, как таковой, показано, что влияет множество путей
передачи сигнала, связанные с онкогенез и/или канцерогенеза; вполне вероятно, что
этой коллективной деятельности, а не только один эффект, который может играть
важную роль в противораковые свойства ресвератрола. Поскольку факторы
транскрипции контролировать экспрессию многих генов, выяснение молекулярных
мишеней ресвератрола, участвующих в регуляции необходимо, чтобы лучше понять,
как эта пищевая фитохимических влияет на химические и химико-терапевтических
процессов. Как результат, у следствия есть все искали и исследовали возможные цели
ресвератрола. В данном обзоре мы кратко современные знания о молекулярных
мишеней, в частности, транскрипционные факторы, которые способствуют
наблюдается противораковые свойства ресвератрола, относящихся к 1) подавление
канцерогенные активации и стимуляции канцероген детоксикации, 2) индукция роста
арест и апоптоз, и 3) подавление провоспалительных сигнальных путей, связанных с
прогрессирование рака.
J Diet Suppl. 2012 Mar;9(1):45-56. doi: 10.3109/19390211.2011.650842.
Resveratrol: potential as anticancer agent.
Aluyen JK1, Ton QN, Tran T, Yang AE, Gottlieb HB, Bellanger RA.
 1Feik School of Pharmacy, University of the Incarnate Word, San Antonio, Texas 78209,
USA.
Cancer is one of the leading causes of deaths in the world. Current chemotherapeutic
agents are associated with serious side effects in patients therefore researchers are trying to
find an alternative agent that is effective against cancer as well as less toxic. Resveratrol
(3,5,4'-trihydroxystilbene), commonly found in red wine and grape skins, is a phytoalexin
agent that was originally extracted from the roots of Polygonum cuspidatum. Resveratrol is
believed to work as a chemopreventive agent by producing its effect on cell apoptosis,
antiproliferation, and anti-inflammation.
PURPOSE:
To determine whether resveratrol is effective as an anticancer agent.
METHODS:
A systematic review was performed by searching various databases for primary, secondary,
and tertiary references. Databases included PubMed, EBSCO, Cochrane, AccessPharmacy,
and StatRef by using key terms of "resveratrol," "cancer," and "anticancer." Review search
looked at both animal and human studies limited within 10 years.
FINDINGS:
The major mechanisms of actions through which resveratrol works include proapoptotic,
antiproliferation, and anti-inflammation. Numerous in vitro and in vivo studies have
121
supported these mechanisms thus warranting further research in human studies for
resveratrol's anticancer effects. Pharmacokinetic human studies suggest good tolerability in
healthy subjects, although they have low absorptive characteristics.
CONCLUSION:
Resveratrol appears to have anticancer effects. Additionally, these studies indicate that
resveratrol's chemoprevention effect is dose and duration dependent. It has synergistic
effect with anticancer drugs in vitro. Further human studies need to be done.
Ресвератрол: потенциал в качестве противоопухолевого агента.
Рак является одной из ведущих причин смертности в мире. Нынешний
химиотерапевтических агентов, связанных с серьезных побочных эффектов у
пациентов, таким образом, исследователи пытаются найти альтернативу агент, который
эффективен против рака, а также менее токсичен. Ресвератрол (3,5,4'trihydroxystilbene), которые обычно встречаются в красном вина и выжимок из
винограда, phytoalexin агента, который был первоначально извлекаемые из корней
Polygonum cuspidatum. Ресвератрол считается, что работать в качестве химические
агента производит ее влияние на апоптоза клеток, antiproliferation и
противовоспалительное.
ЦЕЛЬ:Чтобы определить, является ли ресвератрол является эффективным
противоопухолевым препаратом.
МЕТОДЫ:Систематический обзор был выполнен поиск в различных базах данных,
первичной, вторичной и третичной ссылки. Базы данных, которые включены в PubMed,
EBSCO, Cochrane, AccessPharmacy, и StatRef используя ключевые термины
"ресвератрол," "рак" и "противоопухолевые." Обзор поиска взглянул на животных и
человеческих исследований, ограниченных в течение 10 лет.
ВЫВОДЫ:Основные механизмы действий, с помощью которых ресвератрол работы
включают проапоптотических, antiproliferation и противовоспалительное.
Многочисленные in vitro и in vivo поддержали эти механизмы таким образом,
заслуживающие дальнейшего исследования в гуманитарных исследованиях для
ресвератрол противоракового эффекта. Фармакокинетические человеческого
исследования свидетельствуют о хорошей переносимости у здоровых людей, хотя они
обладают низкой поглотительной характеристики.
ВЫВОД:Ресвератрол-видимому, противоопухолевый эффект. Кроме того, эти
исследования показали, что ресвератрол в химиопрофилактики эффекта дозу и
длительность зависит. Он имеет синергетический эффект противоопухолевых
препаратов in vitro. Дальнейшие исследования на людях должны быть сделаны.
Cancer Sci. 2012 Jun;103(6):1090-8. doi: 10.1111/j.1346.2012.02272.x. Epub 2012 Apr 15.
Resveratrol enhances radiation sensitivity in prostate cancer by inhibiting cell
proliferation and promoting cell senescence and apoptosis.
Fang Y1, DeMarco VG, Nicholl MB.
 1Department of Surgery, University of Missouri School of Medicine, Columbia,
Missouri, USA. fangy@health.missouri.edu
Radiation therapy (XRT) for treatment of localized prostate cancer (PCA) has outcomes
similar to surgery and medical therapy. Toxicities of XRT and the relative radioresistance of
PCA limit the effectiveness of this treatment method. Safe and effective radiosensitizing
122
agents are lacking to enhance the effectiveness for XRT for PCA. In this study, the effect of
XRT in combination with the radiosensitizing agent resveratrol (RSV) was investigated in a
radioresistant PCA cell line, PC-3. Our results show the addition of RSV to XRT (XRT/RSV)
synergistically enhanced XRT-induced apoptosis and inhibition of PC-3 proliferation. The
antiproliferative effect of XRT/RSV treatment correlated with increased expression of p15,
p21, and mutant p53 and decreased expression of cyclin B, cyclin D, and cdk2. Increased
apoptosis correlated with increased expression of Fas and TRAILR1. Furthermore, XRT/RSV
had little effect on the expression of p-AKT, whereas it increased the expression level of pH2A.X, a marker for senescence. These data highlight the potential of RSV as a radiation
sensitizer for PCA treatment and warrant further investigation.
Ресвератрол увеличивает радиационной чувствительности в случае рака
предстательной железы за счет ингибирования пролиферации и активация
клеточного старения и апоптоза.
Лучевой терапии (ЛТ) для лечения локализованного рака предстательной железы (СПС)
аналогичные результаты для хирургии и терапии. Токсичность XRT и относительной
чувствительности СПС ограничивает эффективность этого метода лечения. Безопасные
и эффективные radiosensitizing агентов не хватает для повышения эффективности для
XRT для СПС. В этом исследовании влияния XRT в сочетании с radiosensitizing агента
ресвератрол (РСВ) было исследовано в радиорезистентных СПС клеточной линии PC-3.
Наши результаты показывают дополнение РСВ XRT (XRT/RSV) синергически усиленной
XRT-индуцированного апоптоза и ингибирование ПК-3 распространением. В
антипролиферативный эффект XRT/RSV лечения коррелирует с повышением экспрессии
p15, p21, и мутантного гена p53 и сниженной экспрессией циклин B, циклин D, и cdk2.
Увеличение апоптоза коррелирует с повышенной экспрессией ФАС и TRAILR1. Кроме
того, XRT/RSV мало отразилось на выражении p-AKT, в то время как возрастает уровень
экспрессии p-H2A.X, маркер старения. Эти данные подчеркивают потенциал RSV в виде
излучения, сенсибилизатор для СПС лечения и основанием для дальнейшего
расследования.
J Cell Biochem. 2012 Aug;113(8):2586-96. doi: 10.1002/jcb.24134.
Resveratrol chemosensitizes breast cancer cells to melphalan by cell cycle arrest.
Casanova F1, Quarti J, da Costa DC, Ramos CA, da Silva JL, Fialho E.
 1Universidade Federal do Rio de Janeiro, Instituto de Bioquímica Médica, Rio de
Janeiro, RJ 21941-590, Brazil.
Melphalan (MEL) is a chemotherapeutic agent used in breast cancer therapy; however,
MEL's side effects limit its clinical applications. In the last 20 years, resveratrol (RSV), a
polyphenol found in grape skins, has been proposed to reduce the risk of cancer
development. The aim of this study was to investigate whether RSV would be able to
enhance the antitumor effects of MEL in MCF-7 and MDA-MB-231 cells. RSV potentiated the
cytotoxic effects of MEL in human breast cancer cells. This finding was related to the ability
of RSV to sensitize MCF-7 cells to MEL-induced apoptosis. The sensitization by RSV involved
the enhancement of p53 levels, the decrease of procaspase 8 and the activation of caspases
7 and 9. Another proposed mechanism for the chemosensitization effect of MCF-7 cells to
MEL by RSV was the cell cycle arrest in the S phase. The treatment with RSV or MEL
increased the levels of p-Chk2. The increase became pronounced in the combined
123
treatments of the compounds. The expression of cyclin A was decreased by treatment with
RSV and by the combination of RSV with MEL. While the levels of cyclin dependent kinase 2
(CDK2) remained unchanged by treatments, its active form (Thr(160) -phosphorylated CDK2)
was decreased by treatment with RSV and by the combination of RSV with MEL. The activity
of CDK7, kinase that phosphorylates CDK2 at Thr(160), was inhibited by RSV and by the
combination of RSV with MEL. These results indicate that RSV could be used as an adjuvant
agent during breast cancer therapy with MEL.
Ресвератрол chemosensitizes клеток рака молочной железы в мелфалан путем
клеточного цикла.
Мелфалан (MEL), химиотерапевтическое средство, используемые в терапии рака
молочной железы; однако, МЕЛ побочные эффекты ограничить его клинического
применения. В последние 20 лет, ресвератрол (RSV), полифенол в виноградных шкурок,
было предложено, чтобы снизить риск развития рака. Целью данного исследования
было выяснить, насколько RSV сможет повысить противоопухолевое действие МЕЛА в
MCF-7 и MDA-MB-231 клеток. RSV потенцируется цитотоксические эффекты МЕЛ на
клеток рака молочной железы человека. Это открытие было связано со способностью
RSV, чтобы привлечь клетками MCF-7 MEL-индуцированного апоптоза. Сенсибилизации
на РСВ участвуют повышение р53 уровней, снижение procaspase 8 и активацию каспаз 7
и 9. Еще один предлагаемый механизм chemosensitization эффект клеток MCF-7 MEL на
РСВ было клеточного цикла в S-фазе. Лечение с РСВ или МЕЛ повышают уровень pChk2. Увеличение усилилась в комбинированного лечения соединений. Выражение
циклин была снизился на лечение с РСВ и комбинации RSV с МЕЛ. В то время как
уровни циклинзависимых киназ 2 (CDK2) остались неизменными процедуры, ее
активную форму (Thr(160) -фосфорилированных CDK2) была снижена на лечение с РСВ
и комбинации RSV с МЕЛ. Деятельность CDK7, киназы, что фосфорилируется CDK2 в
Thr(160), была запрещена на РСВ и комбинации RSV с МЕЛ. Эти результаты показывают,
что земля может быть использована в качестве адъювантного средства в терапии рака
молочной железы с МЕЛ.
Oncogene. 2013 Jan 24;32(4):431-43. doi: 10.1038/onc.2012.74. Epub 2012 Mar 12.
MiR-520h-mediated FOXC2 regulation is critical for inhibition of lung cancer progression
by resveratrol.
Yu YH1, Chen HA, Chen PS, Cheng YJ, Hsu WH, Chang YW, Chen YH, Jan Y, Hsiao M, Chang TY, Liu YH,
Jeng YM, Wu CH, Huang MT, Su YH, Hung MC, Chien MH, Chen CY, Kuo ML, Su JL.
 1Department of Internal Medicine, Divisions of Pulmonary and Critical Care Medicine,
China Medical University Hospital, Taichung, Taiwan.
Resveratrol, a phytochemical found in various plants and Chinese herbs, is associated with
multiple tumor-suppressing activities, has been tested in clinical trials. However, the
molecular mechanisms involved in resveratrol-mediated tumor suppressing activities are not
yet completely defined. Here, we showed that treatment with resveratrol inhibited cell
mobility through induction of the mesenchymal-epithelial transition (MET) in lung cancer
cells. We also found that downregulation of FOXC2 (forkhead box C2) is critical for
resveratrol-mediated suppression of tumor metastasis in an in vitro and in vivo models. We
also identified a signal cascade, namely, resveratrol-∣ miRNA-520h-∣ PP2A/C-∣ Akt → NF-κB →
FOXC2, in which resveratrol inhibited the expression of FOXC2 through regulation of miRNA124
520h-mediated signal cascade. This study identified a new miRNA-520h-related signal
cascade involved in resveratrol-mediated tumor suppression activity and provide the clinical
significances of miR-520h, PP2A/C and FOXC2 in lung cancer patients. Our results indicated a
functional link between resveratrol-mediated miRNA-520h regulation and tumor suppressing
ability, and provide a new insight into the role of resveratrol-induced molecular and
epigenetic regulations in tumor suppression.
Мир-520h-опосредованной FOXC2 регулирования является критическим для
торможения прогрессирования рака легких по ресвератрол.
Ресвератрол, компонентный, найденные в различных растений и китайских трав,
связанный с множественные опухоли-подавляя деятельность, была проверена в
клинических испытаниях. Однако молекулярные механизмы, участвующие в
ресвератрол-опосредованной опухоли подавляя деятельность еще не полностью
определены. Здесь мы показали, что лечение ресвератрол подавлял клеточной
подвижности посредством индукции мезенхимальных эпителиальных перехода
(НДПИ) в клетки рака легких. Мы также обнаружили, что подавление FOXC2 (forkhead
поле C2) имеет решающее значение для ресвератрол-опосредованной подавление
метастазов опухоли в in vitro и in vivo моделей. Мы также определили сигнального
каскада, а именно, ресвератрол-∣ Мирна-520h-∣ PP2A/C-∣ Akt → NF-κB → FOXC2, в
котором ресвератрол подавляет выражение FOXC2 через регулирование Мирна-520hопосредованной сигнального каскада. Это исследование выявило новые Мирна-520h,
связанных с сигнального каскада, участвующих в ресвератрол-опосредованной
подавления опухоли деятельности и обеспечивают клиническая значимость мир-520h,
PP2A/C и FOXC2 больных раком легких. Наши результаты указывают функциональную
связь между ресвератрол-опосредованной Мирна-520h регулирования и опухоли
подавляя способность, и представить по-новому взглянуть на роль ресвератролиндуцированной молекулярной и эпигенетических правил в подавления опухоли.
Curr Pharm Des. 2012;18(10):1338-44.
Resveratrol in cancer: cellular and mitochondrial consequences of proton transport
inhibition.
Lopez-Lluch G1, Cruz-Calvo SS, Navas P.
 1Centro Andaluz de Biologia del Desarrollo, Universidad Pablo de Olavide, Carretera de
Utrera Km. 1, 41013 Sevilla, Spain. glopllu@upo.es
Transformed cells suffer several changes leading to the increase of protective mechanisms
and show a metabolic profile in accordance with higher proliferative capacity. In these
mechanisms, changes in mitochondrial activity cause a higher glycolytic metabolism in
detriment of oxidative phosphorylation. In these changes, H⁺-ATPase regulation seems to be
importantly involved. During the last years, polyphenols and specially the stilbene resveratrol
and related members of its family have been studied because they are able to affect tumour
cell growth and cancer progression. Among the different effects induced by resveratrol,
inhibition of H⁺-ATPase seems to be one important mechanism in its effect on cancer
progression. Further, an ectopic H⁺-ATPase located in the outer surface of plasma membrane
has been recently involved in cancer progression and angiogenesis. In this article we review
the latest findings about resveratrol inhibition of H⁺-ATPase and its importance in tumour
cell growth and cancer progression.
125
Ресвератрол рак, клеточных и митохондриальных последствия ингибирование
протонного переноса.
Трансформированные клетки страдают некоторые изменения, ведущие к повышению
защитных механизмов и посмотреть метаболического профиля в соответствии с более
высокой пролиферативной способности. В этих механизмов, изменения в
митохондриальную активность привести к нецелесообразному увеличению
гликолитических процессов метаболизма в ущерб окислительного фосфорилирования.
В результате этих изменений, H⁺-АТФазы регулирования кажется, главное-участие. В
течение последних лет, полифенолы и специально стильбена ресвератрол и связанных
члены его семьи были изучены, поскольку они способны повлиять на рост опухолевых
клеток и рака прогрессии. Среди различных эффектов, вызываемых ресвератрол,
угнетение H⁺-АТФазы, кажется, один из важных механизмов в ее влияние на
прогрессирование рака. Далее, внематочная H⁺-АТФазы, расположенный на внешней
поверхности цитоплазматической мембраны недавно приняла участие в
прогрессирование рака и ангиогенез. В этой статье мы рассмотрим последние данные
о ресвератрол ингибирование H⁺-АТФазы и его важность в опухолевых клеток, рост и
прогрессирование рака.
Bioorg Med Chem Lett. 2012 Mar 1;. doi: 10.1016/j.bmcl.2011.12.095. Epub 2012 Jan 16.
A resveratrol analog, phoyunbene B, induces G2/M cell cycle arrest and apoptosis in
HepG2 liver cancer cells.
Wang G1, Guo X, Chen H, Lin T, Xu Y, Chen Q, Liu J, Zeng J, Zhang XK, Yao X.
 1 Xiamen University, 422 South Siming Road, Xiamen, Fujian 361005, PR China.
Among the seven natural resveratrol analogs separated and identified from Pholidota
yunnanensis R(OLFE), we found phoyunbene B (PYB, trans-3,4'-dihydroxy-2',3',5trimethoxystilbene) was more effective in inhibiting the growth of HepG2 hepatocellular
carcinoma cells than resveratrol. The inhibitory effect of PYB in HepG2 cells was due to its
induction of G2/M cell cycle arrest and apoptosis. Induction of G2/M phase cell cycle arrest
by PYB was associated with its up-regulation of Cyclin B1, while its induction of apoptosis
was accompanied with its down-regulation of Bcl-2 and up-regulation of Bax. Our in vitro
invasion/migration assays also showed that PYB could inhibit the invasion of hepatocellular
carcinoma cells.
В ресвератрол аналоговый, phoyunbene B, индуцирует G2/M клеточного цикла и
апоптоза в HepG2 раковых клеток печени.
Среди семи природных ресвератрол аналогов разделены и определены Pholidota
yunnanensis R(OLFE), мы обнаружили, phoyunbene B (PYB, транс-3,4'-дигидрокси-2',3',5trimethoxystilbene) оказался более эффективным сдерживающим рост HepG2 клеток
гепатоцеллюлярной карциномы, чем ресвератрол. Ингибирующее действие PYB в
HepG2 клеток благодаря своей индукции G2/M клеточного цикла и апоптоза. Индукция
фазе G2/M клеточного цикла по PYB было связано с ее положением Циклин В1, в то
время как его индукции апоптоза сопровождалось его вниз-регулирование Bcl-2 и
регулирования Bax. Наши in vitro вторжение/миграция анализы также показали, что
PYB могло бы воспрепятствовать вторжению клеток гепатоцеллюлярной карциномы.
Pancreatology. 2011;11(6):601-9. doi: 10.1159/000333542. Epub 2012 Feb 2.
126
Resveratrol inhibits proliferation and induces apoptosis through the hedgehog signaling
pathway in pancreatic cancer cell.
Mo W1, Xu X, Xu L, Wang F, Ke A, Wang X, Guo C.
 1Tenth People's Hospital of Shanghai, D of Tongji University, Shanghai, China.
To investigate the effect and possible mechanisms of resveratrol on pancreatic cancer cells
in vitro.
METHODS:
After being treated with resveratrol, cell viability, cell cycle phase distribution and
apoptosis rate of pancreatic cancer cells were measured by CCK-8 assay and flow cytometer,
respectively. The effects of resveratrol on the Hedgehog pathway were studied by real-time
RT-PCR and Western blotting. By interfering Gli1 expression in PANC-1 cells and
overexpressing Gli1 in BxPC-3 cells, we detected the expressions of Gli1-targeted genes, such
as Ptc1, CCND1 and BCL-2, compared with resveratrol experimental group. We further used
the luciferase reporter assay to explore the correlation between resveratrol and Gli1.
RESULTS:
Resveratrol inhibited the growth of pancreatic cancer cells in a dose- and time-dependent
manner. Compared with control group, the cells in the G0/G1 phase and the apoptosis rate
were significantly increased. Low concentration of resveratrol decreased the expression of
the Hedgehog pathway members including Gli1, Ptc1 and Smo. The expression of
downstream target genes of the Hedgehog pathway such as Gli1, Ptc1, CCND1 and BCL-2
were significantly decreased after 12.5 μM resveratrol treatment, which demonstrated a
similar change of gene expression when Gli1 was knocked down by the RNAi technique in
PANC-1 cells. Resveratrol also downregulated the expression of Gli1, Ptc1, CCND1 and BCL-2
in Gli1-overexpressed BxPC-3 cells. Results of the luciferase assay showed that resveratrol did
not act on the Gli1 promoter directly.
CONCLUSION:
Resveratrol can inhibit pancreatic cancer cell survival and its mechanisms might be partly
via the Hedgehog signaling pathway. and IAP.
Резвератрол подавляет пролиферацию и индуцирует апоптоз через ежа
сигнальных путей в клетки поджелудочной железы.
Изучение влияния и возможных механизмов ресвератрола на панкреатических
раковых клеток in vitro.
МЕТОДЫ:После лечения с ресвератрол, жизнеспособность клеток, распределения фазы
клеточного цикла и апоптоза уровень панкреатических раковых клеток измерялись
CCK-8 анализа и проточный цитометр, соответственно. Влияние ресвератрола на Ежа
пути были изучены с помощью real-time RT-PCR и Вестерн-блоттинга. Вмешиваясь Gli1
выражение в PANC-1 клетки и overexpressing Gli1 в BxPC-3 клетки, мы обнаружили
выражения Gli1-целевых генов, таких как Ptc1, CCND1 и BCL-2, по сравнению с
ресвератрол экспериментальной группы. В дальнейшем мы использовали люциферазы
анализа для изучения корреляции между ресвератрол и Gli1.
РЕЗУЛЬТАТЫ:Резвератрол подавляет рост клеток поджелудочной железы дозы, и в
зависимости от времени. По сравнению с контрольной группой клеток в G0/G1-фазе и
апоптоза ставки были значительно увеличены. Низкая концентрация ресвератрол
снизилась выражение Ежа пути членов, в том числе Gli1, Ptc1 и Smo. Выражение вниз
по течению целевых генов Ежа пути, такие как Gli1, Ptc1, CCND1 и BCL-2 были
127
значительно уменьшилось после 12,5 мкм ресвератрол лечения, которые
продемонстрировали аналогичные изменения экспрессии генов при Gli1 сбили метод
РНК-интерференции в PANC-1 клетки. Ресвератрол также указанных выражение Gli1,
Ptc1, CCND1 и BCL-2 в Gli1-overexpressed BxPC-3 клетки. Результаты люциферазы
анализа показали, что ресвератрол не действуют на Gli1 промоутер напрямую.
ВЫВОД:Ресвератрол может препятствовать выживаемость клеток поджелудочной
железы и его механизмы могут быть частично через Ежа сигнальный путь. и IAP.
Anticancer Agents Med Chem. 2012 Oct 1;12(8):852-73.
Immunomodulation and anti-inflammatory roles of polyphenols as anticancer agents.
Ghiringhelli F1, Rebe C, Hichami A, Delmas D.
 1Université de Bourgogne, Centre de Recherche INSERM U866, INSERM AVENIR TEAM,
7 Bd Jeanne D'Arc, 21000 Dijon, France. fghiringhelli@cgfl.fr
Cancers are the largest cause of mortality and morbidity in industrialized countries. Several
new concepts have emerged in relation to mechanisms that contribute to the regulation of
carcinogenesis processes and associated inflammatory effects such as the modulation of
innate immune cells and adaptive immune cells that could infiltrate the tumor. In the tumor
microenvironment, there is a delicate balance between antitumor immunity and tumororiginated proinflammatory activity, which weaken antitumor immunity. Consequently;
modulation of immune cells and inflammatory processes represent attractive targets for
therapeutic intervention in malignant diseases with the goal to restore the sensitivity of
cancer cells to chemotherapies and to overcome resistance to current cytotoxic therapies.
Numerous studies have reported interesting properties of dietary polyphenols in anticancer
strategies notably by their pleiotropic properties on cancer cells, immune cells and
inflammation. This review is dedicated to the current knowledge of the mechanisms of
polyphenols (resveratrol, curcumin, genistein and epigallocatechin) against cancers through
a modulation of the immune system and the pro-inflammatory mediator production. We
describe the effects of polyphenols on the adaptative and innate immune cells that could
infiltrate the tumor. Reduction of chronic inflammation or its downstream consequences
may represent a key mechanism in the fight of cancer development and polyphenols could
reduce various pro-inflammatory substance productions through targeting signal
transduction or through antioxidant effects. Lastly, we analyze key molecular links between
inflammation and tumor progression through nuclear factors such as NFκB or microRNAs.
Иммуномодуляции и противовоспалительное роли полифенолов в качестве
противоопухолевых средств.
Раковые заболевания являются основной причиной смертности и заболеваемости в
промышленно развитых странах. Несколько новых концепций, которые возникли в
отношении механизмов, которые способствуют регуляции канцерогенеза
воспалительных процессов и связанных с ними эффектов, таких как модуляция
врожденных иммунных клеток и адаптивной иммунной клетки, которые могут
проникать в опухоли. В микроокружения опухоли, существует тонкий баланс между
противоопухолевого иммунитета и опухоль возникла провоспалительных
деятельности, которые ослабляют противоопухолевого иммунитета. Следовательно;
модуляции иммунокомпетентных клеток, а также воспалительные процессы
представляют собой привлекательную цель для терапевтического вмешательства при
128
злокачественных заболеваниях с целью восстановления чувствительности раковых
клеток к химиотерапии, и, чтобы преодолеть сопротивление току цитотоксической
терапии. Многочисленные исследования показали, интересные свойства пищевых
полифенолов в противоопухолевой стратегии, в частности, путем их плейотропных
свойств раковых клеток, клетки иммунной системы и воспаление. Этот обзор посвящен
нынешний знание механизмов полифенолов (ресвератрол, куркумин, генистеин и
эпигаллокатехин) против рака посредством модулирования иммунной системы и
провоспалительных посредника производства. Мы описать воздействие многофенолов
на адаптационных и врожденных иммунных клеток, которые могут проникать в
опухоли. Уменьшение хронического воспаления или его последствия могут
представлять собой основной механизм борьбы с раком развития и полифенолы могут
снижать различные провоспалительных вещества производств за счет целевых
трансдукции сигнала или через антиоксидантное действие. Наконец, мы анализируем
ключевые молекулярных связей между прогрессию опухоли и воспаления с помощью
ядерных такие факторы, как NFκB или микроРНК.
Anticancer Agents Med Chem. 2012 Oct 1;12(8):902-18.
Natural-derived polyphenols as potential anticancer agents.
Spatafora C1, Tringali C.
 1Dipartimento di Scienze Chimiche, Universita di Catania, Viale Andrea Doria 6, I95125 Catania, Italy.
In this short review we report selected examples from recent literature to show the
potential of natural-derived, low molecular weight polyphenols as antitumor agents. The
two major groups of polyphenol analogues have been reviewed here, namely flavonoids and
stilbenoids. Notwithstanding these limitations, we listed 75 compounds, many of them
representing only the most potent member in a library. In addition, many studies afforded
useful SARs which may be the basis for future optimization. In this regard, it is worth
highlighting the close structural relationships connecting some families of tubulin inhibitors,
namely analogues of chalcones, combretastatin A-4, and resveratrol. Some interesting hybrid
molecules have already been obtained, such as chalcone-combretastatin and chalconeresveratrol hybrids. The optimization of natural polyphenols reputed to be anticarcinogenic
has also been addressed to improve their metabolic stability and a number of analogues,
which are more stable to metabolic conversion and display comparable or higher antitumor
activity than the parent compound, have been obtained. In some cases analogues with
higher lipophilicity showed higher activity than the parent compound, in particular
stilbenoids, flavanols, and flavone derivatives. Table 1 summarizes the main biological data
on the natural-derived polyphenols cited within this review. As a whole, this survey of
recently reported, natural-derived polyphenols, though not exhaustive, clearly indicates that
intensive research is being carried out in the area of antitumor polyphenol analogues and
suggests that in the near future some polyphenolic leads may become useful anticancer
drugs or adjuvants in cancer therapy.
Природные производные полифенолов в качестве потенциальных
противоопухолевых препаратов.
В этом коротком обзоре мы выбранных отчетов примеры из новейшей литературы и
показать потенциал природного происхождения, с низким молекулярным весом
129
полифенолы как противоопухолевое действие. Двух основных групп полифенол
аналогов были рассмотрены здесь, а именно, флавоноиды и stilbenoids. Несмотря на
эти ограничения, мы перечислили 75 соединений, многие из них представляют лишь
самых мощных государств в библиотеке. Кроме того, многие исследования
предоставлены полезные Атипичной пневмонии, которая может стать основой для
будущей оптимизации. В этой связи следует отметить, рядом структурных связей,
соединяющих некоторые семьи тубулина ингибиторов, а именно аналоги chalcones,
combretastatin А-4, и ресвератрол. Некоторые интересные гибридных молекул, уже
получены, например, chalcone-combretastatin и chalcone-ресвератрол гибридов.
Оптимизация натуральные полифенолы, говорят, обладает антиканцерогенным также
были рассмотрены для повышения их стабильности обмена веществ и ряда аналогов,
которые более устойчивы к нарушению обмена преобразования и отображения
сопоставимые или более высокой противоопухолевой активностью, чем исходное
соединение, были получены. В некоторых случаях аналоги с более высокой
липофильностью, показали более высокую активность, чем исходное соединение, в
частности stilbenoids, флаванолов, и флавоновые производные. В таблице 1
представлены основные биологические данные о природных производных
полифенолы цитируемые в настоящем обзоре. В целом, этот опрос недавно сообщили,
природные производные полифенолы, хотя и не исчерпывающий, ясно указывает на
то, что интенсивные исследования, проводящиеся в области противоопухолевой
полифенол аналогов и позволяет предположить, что в ближайшем будущем некоторые
полифенольных приводит могут быть полезны противоопухолевых препаратов или
адъювантов в терапии рака.
Anticancer Agents Med Chem. 2012 Oct 1;12(8):874-9.
Regulation of cell death and survival by resveratrol: implications for cancer therapy.
Fulda S.
 Institute for Experimental Cancer Research in Pediatrics, Goethe-University Frankfurt,
Komturstr. 3a, 60528 Frankfurt, Germany. simone.fulda@kgu.de
Apoptosis is a critical regulatory mechanism to control tissue homeostasis. Accordingly, too
little apoptosis can contribute to cancer. Natural compounds, e.g. polyphenols such as
resveratrol, have emerged as promising agents for cancer chemoprevention and therapy,
since they interfere with various major signaling cascades that are aberrantly regulated in
cancers. For example, resveratrol can antagonize signaling events that prevent apoptosis or
support cancer proliferation. Further elucidation of the signaling events that are regulated by
resveratrol is anticipated to path the way for the transfer of resveratrol and its derivatives
into clinical application for chemoprevention or treatment of human cancers.
Регуляция клеточной гибели и выживания ресвератрол: последствия для терапии
рака.
Апоптоз-это критический регуляторного механизма управления тканевого гомеостаза.
Соответственно, слишком мало апоптоз может способствовать рака. Природных
соединений, например. полифенолы, такие как ресвератрол, появились как
многообещающих препаратов для химиопрофилактики рака и терапии, так как они
препятствуют различные основных сигнальных каскадов, aberrantly регулируются в
раковых заболеваний. Например, ресвератрол может раздражать сигнализации
130
событий, которые предотвращают или апоптоз поддержки распространения рака.
Дальнейшее выяснение сигнальных событий, которые регулируются ресвератрол, как
ожидается, путь, путь к передаче ресвератрола и его производных в клиническое
применение для химиопрофилактики или лечения раковых заболеваний человека.
Radiat Oncol. 2012 Jan 30;7:12. doi: 10.1186/1748-717X-7-12.
Skin toxicity from external beam radiation therapy in breast cancer patients: protective
effects of Resveratrol, Lycopene, Vitamin C and anthocianin (Ixor®).
Di Franco R1, Calvanese M, Murino P, Manzo R, Guida C, Di Gennaro D, Anania C, Ravo V.
 1Dipartimento Diagnostica per Immagini e Radioterapia Seconda Università di NapoliP.zza Luigi Miraglia-(80138) Napoli, Italy.
This is an observational study and the aim is to evaluate the effect of dietary supplements
based on Resveratrol, Lycopene, Vitamin C and Anthocyanins (Ixor®) in reducing skin toxicity
due to external beam radiotherapy in patients affected by breast cancer.
MATERIALS AND METHODS:
71 patients were enrolled and they were divided in two different groups: a control group
(CG) of 41 patients treated with prophylactic topical therapy based on hyaluronic acid and
topical steroid therapy in case of occurrence of radiodermatitis, and a Ixor-Group (IG) of 30
patients treated also with an oral therapy based on Resveratrol, Lycopene, Vitamin C and
Anthocyanin (Ixor®) at a dose of 2 tablets/day, starting from 10 days before the radiation
treatment until 10 days after the end of treatment. Skin toxicity has been related to PTV, to
breast volume that received a radiation dose equal or lower than 107%, included between
107% and 110%, or greater than 110% of the prescribed dose. Moreover it's been studied
the relationship between skin toxicity and the chemotherapy schedule used before
treatment. We calculated in both groups the percentage of patients who had a skin toxicity
of grade 2 or 3 (according to RTOG scale). Absolute risk reduction (ARR), relative risk (RR)
and odds ratio (OR) have been calculated for each relationship.
RESULTS:
Control Group (CG) patients with a PTV > 500 ml presented skin toxicity G2 + G3 in 30% of
cases, versus 25% of Ixor-Group (IG) [OR 0.77]. In patients with a PTV < 500 ml G2 + G3
toxicity was 0% in the IG compared to 18% in CG (OR 0.23). When Dmax was less than or
equal to 107% of the prescribed dose skin toxicity was G2 + G3 in 12.5% in CG, versus 0% in
IG (OR 0.73), instead when Dmax was included between 107 and 110% of the prescribed
dose, G2 + G3 skin toxicity was 35% in CG and 21% in IG (OR 0.50). In patients undergoing
chemotherapy with anthracyclines and taxanes, G2 + G3 toxicity was 27% in CG, against 20%
in IG (OR 0.68).
CONCLUSIONS:
The protective effect of Resveratrol, Lycopene, Vitamin C and Anthocyanin (Ixor®) is more
detected in patients with PTV < 500 ml, when Dmax reaches values lower or equal to 107%,
but not exceeding 110% of the prescribed dose, and in patients undergoing adjuvant
chemotherapy with anthracyclines and taxanes.
Кожной токсичности от внешней лучевой терапии больных раком молочной
железы: защитное воздействие Ресвератрола, Ликопин, витамины с и anthocianin
(Ixor-Benz".
Это обсервационное исследование, и целью исследования является оценка влияния
131
Бад на основе Ресвератрол, Ликопин, витамины с и Антоцианы (Ixor Benz " в снижение
кожной токсичности из-за внешней лучевой терапии у больных, перенесших рак груди.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ:71% пациентов были зачислены и они были разделены на две
группы: контрольная группа (кг) 41 пациентов, получавших с профилактической
топическая терапия на основе гиалуроновой кислоты и актуальных стероидной терапии
в случае возникновения radiodermatitis, и Ixor-Группа (ИГ) из 30 больных, лечившихся
также с пероральной терапией, основанной на Ресвератрол, Ликопин, витамины с и
Антоциан (Ixor Benz " в дозе по 2 таблетки в сутки, начиная с 10 дней до начала лучевой
терапии до тех пор, пока 10 дней после окончания лечения. Кожной токсичности был
связан PTV, объем груди, которые получили дозы облучения, равной или ниже 107%,
включенного между 107% и 110%, или больше, чем 110% предписанных доз. Кроме
того, была изучена взаимосвязь между кожной токсичности и химиотерапии графика
используется перед началом лечения. Мы посчитали, в обеих группах процент
пациентов, у которых кожа токсичности 2 степени и 3 (по RTOG шкале). Абсолютное
снижение риска (ARR), относительный риск (RR) и odds ratio (OR) были рассчитаны для
каждого отношения.
РЕЗУЛЬТАТЫ:Контрольная Группа (кг) пациентов с PTV > 500 мл, представленные
кожной токсичности G2 + G3 в 30% случаев, по сравнению с 25% Ixor-Группа (ИГ) [ИЛИ
0.77]. У пациентов с PTV < 500 мл G2 + G3 токсичность 0% в ИГ по сравнению с 18% в CG
(ИЛИ 0.23). Когда Dmax был меньше или равен 107% предписанных доз кожной
токсичности был G2 + G3 в 12.5% в CG, против 0% в IG (ИЛИ на 0,73), когда вместо Dmax
был включен между 107 и 110% предписанных доз, G2 + G3 кожной токсичности
составил 35% в CG и 21% в IG (ИЛИ 0,50). У пациентов, подвергающихся химиотерапии с
anthracyclines и таксаны, G2 + G3 токсичности составил 27%, в CG, против 20% в IG (ИЛИ
на 0,68).
ВЫВОДЫ:Защитный эффект Ресвератрол, Ликопин, витамины с и Антоциан (Ixor Benz " это больше, выявлены у пациентов с PTV < 500 мл, при Dmax достигает значений
меньше или равен 107%, но не превышает 110% предписанных доз, и у пациентов,
перенесших адъювантной химиотерапии с anthracyclines и таксаны.
Curr Pharm Des. 2012;18(12):1645-54.
Old wine in a new bottle: the Warburg effect and anticancer mechanisms of resveratrol.
Muqbil I1, Beck FW, Bao B, Sarkar FH, Mohammad RM, Hadi SM, Azmi AS.
 1Department of Biochemistry, Aligarh Muslim University, India.
Resveratrol found in fruits, vegetables and beverages such as red wine, has been
extensively evaluated for its anticardiovascular disease and cancer preventive effects. Even
though studies have demonstrated its anti-tumor effects, there is still no clear explanation
for cancer cell selective mechanisms of action of resveratrol. Initial investigations were
focused on its anti-oxidant and cytoprotective mechanism of action, yet, a large number of
studies have demonstrated that resveratrol can behave either as anti-oxidant or pro-oxidant
depending on the selective microenvironment. What makes resveratrol a protective agent in
normal cells and a radical generator possessing cytotoxic activity against cancer cells is a
widely debated topic. There must be certain conditions found in tumors that allow
resveratrol to become a pro-oxidant that clearly differs from that found in normal cells.
Results of studies from our group have established that many different dietary agents can
132
mobilize intracellular copper ions and in the process, generate reactive oxygen species
through Fenton type reactions leading to oxidative DNA breakage and consequently, cell
death. More significantly, we demonstrated that such pro-oxidant-induced DNA damage and
apoptotic activity are enhanced in low pH environments; characteristically observed in
tumors due to preferential dependence on glycolysis or the "Warburg effect". This review
discusses the recent advancements in understanding the pro-oxidant anti-cancer behavior of
resveratrol as a dietary chemopreventive agent, explained in the light of the Warburg effect.
Старое вино в новой бутылке: Warburg и противоопухолевого эффекта механизмы
ресвератрола.
Ресвератрол, содержащийся во фруктах, овощах и напитков, таких как красное вино,
широко оцениваются anticardiovascular заболевания и рак-профилактический эффект.
Хотя исследования показали, противоопухолевый эффект, до сих пор нет четкого
объяснения раковых клеток селективные механизмы действия резвератрола.
Первоначальные следственные действия были направлены на ее антиоксидантное и
цитопротекторный механизм действия, однако большое количество исследований
показали, что ресвератрол может вести себя как анти-оксидантов, или прооксидантные
в зависимости от селективного микросреду. То, что делает ресвератрол защитное
средство в нормальных клетках и радикальное генератор, обладающих
цитотоксической активности против раковых клеток является широко обсуждаемой
темой. Должны существовать определенные условия найден в опухолях, которые
позволяют ресвератрол стать pro-окислитель, который явно отличается от того, который
установлен в нормальных клетках. Результаты исследований из нашей группы
установили, что многие различные пищевые вещества могут мобилизовать
внутриклеточных ионов меди и в процессе генерации активных форм кислорода через
Фентон тип реакций, приводящих к окислительное разрушение ДНК и, следовательно,
гибели клеток. Более существенно, мы показали, что такие прооксидантныеиндуцированных повреждений ДНК и апоптоза деятельности усиливается в странах с
низким рН среды; характерно, наблюдаемые в опухолей из-за льготных зависимость от
гликолиза или "Warburg эффект". В обзоре рассматриваются последние достижения в
понимании прооксидантные анти-рак поведение ресвератрола в качестве
биологически активной добавки химические агента, объяснил, в свете Warburg эффект.
Br J Nutr. 2012 Nov 14;108(9):1623 doi: 10.1017/S0007114511007227. Epub 2012 Jan 17.
Anti-inflammatory effects of resveratrol occur via inhibition of lipopolysaccharideinduced NF-κB activation in Caco-2 and SW480 human colon cancer cells.
Panaro MA1, Carofiglio V, Acquafredda A, Cavallo P, Cianciulli A.
 1Department of Human Anatomy and Histology, University of Bari, Piazza Giulio Cesare
11, Policlinico, Bari, Italy. ma.panaro@anatomia.uniba.it
Resveratrol, a polyphenol abundantly found in grapes and red wine, exhibits beneficial
health effects due to its anti-inflammatory properties. In the present study, we evaluated the
effect of resveratrol on inflammatory responses induced by lipopolysaccharide (LPS)
treatment of human intestinal Caco-2 and SW480 cell lines. In the LPS-treated intestinal cells,
resveratrol dose-dependently inhibited the expression of inducible NO synthase (iNOS)
mRNA as well as protein expression, resulting in a decreased production of NO. In addition,
Toll-like receptor-4 expression was significantly diminished in LPS-stimulated cells after
133
resveratrol pre-treatment. To investigate the mechanisms by which resveratrol reduces NO
production and iNOS expression, we examined the activation of inhibitor of κB (IκB) in LPSstimulated intestinal cells. Results demonstrated that resveratrol inhibited the
phosphorylation, as well as the degradation, of the IκB complex. Overall, these results show
that resveratrol is able to reduce LPS-induced inflammatory responses by intestinal cells,
interfering with the activation of NF-κB-dependent molecular mechanisms.
Противовоспалительное воздействие ресвератрола происходить посредством
ингибирования липополисахарида-индуцированной NF-κB активации в Caco-2 и
SW480 человека клеток рака толстой кишки.
Ресвератрол, полифенол, обильно нашли в винограде и красном вине, экспонаты
благотворное воздействие на здоровье благодаря своим противовоспалительным
свойствам. В настоящем исследовании мы оценили влияние ресвератрола на
воспалительных реакций, индуцированных липополисахарида (ЛПС) лечение
кишечника человека Caco-2 и SW480 клеточных линий. В LPS-лечение кишечных клеток,
дозу ресвератрола, не зависимо ингибирует экспрессию индуцибельной NO-синтазы
(iNOS) мРНК и белка выражение, что привело к сокращению производства НЕТ. Кроме
того, Толл-подобный рецептор-4 выражение была значительно снижена, в LPSстимулирует клетки после ресвератрол предварительной обработки. Изучение
механизмов, с помощью которых ресвератрол НЕ уменьшает производство и iNOS
выражение, мы рассмотрели активации ингибитор κB (IκB) в ЛПС-стимулирует клетки
кишечника. Результаты показали, что ресвератрол подавляет фосфорилирование, а
также деградации, IκB комплекса. В целом, эти результаты показывают, что
ресвератрол способен уменьшить ЛПС-индуцированного воспалительных реакций
клетками кишечника, препятствуя активации NF-κB-зависимые молекулярные
механизмы.
Oncotarget. 2011 Dec;2(12):1322-8.
AMPK in BCR-ABL expressing leukemias. Regulatory effects and therapeutic implications.
Vakana E1, Platanias LC.
 1Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center and Division of Hematology/Oncology,
Northwestern University Medical School and Jesse Brown VA Medical Center, Chicago,
The abnormal BCR-ABL oncoprotein is a constitutively active tyrosine kinase driving
aberrant proliferation of transformed hematopoietic cells. BCR-ABL regulates activation of
many mitogenic and pro-survival pathways, including the PI 3'K/AKT/mTOR pathway that
controls various effectors and regulates initiation of mRNA translation in mammalian cells.
Although tyrosine kinase inhibitors (TKIs) that target the ABL kinase domain have remarkable
clinical activity and have dramatically changed the natural history of Ph+ leukemias,
resistance to these agents also develops via a wide range of mechanisms. Efforts to target
the PI3'K/AKT/mTOR signaling pathway using kinase inhibitors have been the focus of
extensive ongoing investigations by several research groups. Here we review the effects of
activation of the AMPK kinase, which regulates downstream targeting and inhibition of
mTOR. The potential for future clinical-translational applications of AMPK activators such as
AICAR, metformin and resveratrol for the treatment of chronic myelogenous leukemia (CML)
and Ph+ acute lymphoblastic leukemia (ALL) are discussed.
AMPK в BCR-ABL выражая лейкозы. Регуляторные эффекты и терапевтическим.
134
Аномальные BCR-ABL oncoprotein-это сущностно активных тирозин киназы вождения
аномальным пролиферации трансформированных гемопоэтических клеток. BCR-ABL
регулирует активизации многих митогенной и pro-пути выживания, в том числе PI 3
ДНЕПРОПЕТРОВСК/AKT/mTOR, который управляет различных эффекторных и
регулирует инициации перевод мРНК в клетках млекопитающих. Хотя ингибиторов
тирозинкиназы (TKIs), предназначенных ABL киназы домена обладают
замечательными клинической деятельности и резко изменилась, естественные
истории Ph+ лейкозы, сопротивление этих агентов также развивается через широкий
спектр механизмов. Усилия целевой PI3 ДНЕПРОПЕТРОВСК/AKT/mTOR сигнальный путь,
используя киназы ингибиторы было уделено большое внимание в проводимых
расследованиях несколькими исследовательскими группами. Здесь мы рассмотрим
последствия активации AMPK киназы, который регулирует вниз по течению адресности
и ингибирование mTOR. Потенциал для будущего клинико-поступательного
применения AMPK возбудителей, таких как AICAR, метформин и ресвератрол для
лечения хронический миелолейкоз (ХМЛ) и Ph+ - острый лимфобластный лейкоз (олл)
обсуждаются.
Int J Oncol. 2012 Apr;40(4):1020-8. doi: 10.3892/ijo.2012.1325. Epub 2012 Jan 3.
Resveratrol induces apoptosis via ROS-triggered autophagy in human colon cancer cells.
Miki H1, Uehara N, Kimura A, Sasaki T, Yuri T, Yoshizawa K, Tsubura A.
 1Department of Pathology II, Kansai Medical University, Moriguchi, Osaka 570-8506,
Japan.
Resveratrol (Res; 3,4',5-trihydroxy-trans-stilbene), which is a polyphenol found in grapes,
can block cell proliferation and induce growth arrest and/or cell death in several types of
cancer cells. However, the precise mechanisms by which Res exerts anticancer effects remain
poorly understood. Res blocked both anchorage-dependent and -independent growth of HT29 and COLO 201 human colon cancer cells in a dose- and time-dependent manner. Annexin
V staining and Western blot analysis revealed that Res induced apoptosis accompanied by an
increase in Caspase-8 and Caspase-3 cleavage. In HT-29 cells, Res caused autophagy as
characterized by the appearance of autophagic vacuoles by electron microscopy and
elevation of microtubule-associated protein 1 light chain 3 (LC3)-II by immunoblotting, which
was associated with the punctuate pattern of LC3 detected by fluorescein microscopy.
Inhibition of Res-induced autophagy by the autophagy inhibitor 3-methyladenine caused a
significant decrease in apoptosis accompanied by decreased cleavage of Casapse-8 and
Caspase-3, indicating that Res-induced autophagy was cytotoxic. However, inhibition of Resinduced apoptosis by the pan-caspase inhibitor Z-VAD(OMe)-FMK did not decrease
autophagy but elevated LC3-II levels. Interestingly, Res increased the intracellular reactive
oxygen species (ROS) level, which correlated to the induction of Casapse-8 and Caspase-3
cleavage and the elevation of LC3-II; treatment with ROS scavenger N-acetyl cysteine
diminished this effect. Therefore, the effect of Res on the induction of apoptosis via
autophagy is mediated through ROS in human colon cancer cells.
Ресвератрол индуцирует апоптоз через Рось-срабатывает аутофагии человеческих
клеток рака толстой кишки.
Ресвератрол (ВИЭ; 3,4',5-тригидрокси-транс-стильбена), полифенол, который нашел в
винограда, могут блокировать пролиферации клеток и стимулируют рост ареста и/или
135
клеточной гибели нескольких типов раковых клеток. Однако, точные механизмы, с
помощью которых Res оказывает противоопухолевый эффект, по-прежнему плохо
понял. Res блокировали Анкоридж-зависимые и независимые рост HT-29 и КОЛО 201
человека клеток рака толстой кишки дозы, и в зависимости от времени. Аннексина V
окрашивание и Вестерн-блот-анализ показал, что Res индуцированного апоптоза
сопровождается увеличением Каспазы-8 и Каспазы-3 декольте. В HT-29 клеток, Res,
причиненный аутофагии, как характеризуется появлением autophagic вакуолей с
помощью электронной микроскопии и поднятия системы микротрубочек, связанные
белка, 1 легкая цепь 3 (LC3)-II иммуноблотинга, что было связано с пунктировки из LC3
обнаружены флюоресцентной микроскопии. Ингибирование Res-индуцированной
аутофагии по аутофагии ингибитором 3-methyladenine, вызванного значительным
снижением апоптоза сопровождающиеся пониженной расщепление Casapse-8 и
Каспазы-3, указывая, что Res-индуцированной аутофагии был цитотоксических. Однако,
угнетение Res-индуцированного апоптоза Пан-каспазы ингибитор Z-VAD(OMe)-FMK не
уменьшается аутофагии но повышенный LC3-II уровней. Интересно, Res увеличил
внутриклеточных активных форм кислорода (АФК) уровня, который коррелирует
индукции Casapse-8 и Каспазы-3 в области декольте и на высоте LC3-II; лечение с ROS
старьевщик N-ацетил цистеин уменьшилась этот эффект. Таким образом, эффект
использования ВИЭ на индукцию апоптоза через аутофагии опосредуется через Рось,
человеческих клеток рака толстой кишки.
Anticancer Res. 2012 Jan;32(1):81-7.
Combination of glucan, resveratrol and vitamin C demonstrates strong anti-tumor
potential.
Vetvicka V1, Vetvickova J.
 1Department of Pathology, University of Louisville, Louisville, KY 40218, USA.
vaclav.vetvicka@louisville.edu
 Anticancer Res. 2012 Feb;32(2):713.
β-Glucans are naturally occurring carbohydrates found in plants, fungi and some bacterial
species, and currently are well-established and powerful immunomodulators with beneficial
properties in cancer therapy. Recent studies suggested that some additional bioactive
molecules have synergistic effects when combined with glucan. In the current study, we
evaluated the anticancer properties of glucan, resveratrol, vitamin C combination. We found
that compared to the individual components, the combination was the strongest activator of
phagocytosis and antibody formation. Using two different models of cancer treatment, our
results demonstrated that the combination strongly suppressed the growth of breast and
lung tumors, most likely due to the stimulation of apoptosis.
Сочетание глюкан, ресвератрол и витамин C демонстрирует сильным
противоопухолевым потенциал.
β-Глюканы-это природные углеводы, которые содержатся в растениях, грибов и
некоторые виды бактерий, и в настоящее время являются устоявшимися и мощный
иммуномодуляторов с полезными свойствами, в терапии рака. Последние
исследования показали, что некоторые дополнительные биологически активных
молекул иметь синергетический эффект в сочетании с глюкана. В нынешнем
исследовании мы оценили противоопухолевые свойства глюкан, ресвератрол, витамин
C комбинации. Мы обнаружили, что по сравнению отдельных компонентов, сочетание
136
был сильнейший возбудитель фагоцитоз и образования антител. С использованием
двух разных моделей лечения рака, наши результаты показали, что сочетание сильно
подавляет рост рака молочной железы и опухолей легких, скорее всего, за счет
стимуляции клеточного апоптоза.
Toxins (Basel). 2012 Nov 9;4(11):1301-8. doi: 10.3390/toxins4111301.
Glucan–resveratrol–vitamin C combination offers protection against toxic agents.
Vetvicka V1, Vetvickova J.
Biological immunomodulators are routinely evaluated as a natural source of molecules
with profound effects on the immune system. They belong to a group of physiologically
active compounds, collectively termed biological response modifiers. Most of the studies
were focused on immune system stimulation. Recently, they have become the focus of
studies seeking molecules that are able to overcome negative effects of various
immunotoxins. This paper concentrates on the effects of a glucan/resveratrol/vitamin C
combination on immunosuppressive effects of mercury and perfluorinated hydrocarbons.
Effects described in this review have strong clinical potential, as environmental contaminants
have adverse effects on all aspects of the immune system and represent a serious threat to
the health of both humans and animals.
Глюкан-ресвератрол-сочетание витамина с обеспечивает защиту от токсичных
веществ.
Биологические иммуномодуляторов обычно оценивается как естественный источник
молекул глубокое воздействие на иммунную систему. Они принадлежат к группе,
физиологически активных соединений, вместе именуемых модификаторы
биологического ответа. Большинство исследований были направлены на стимуляция
иммунной системы. В последнее время они стали фокусом исследования,
направленные на поиск молекул, что в состоянии преодолеть негативные последствия
различных иммунотоксины. Этот документ концентрируется на последствиях
глюкан/resveratrol/витамин C сочетание иммуносупрессивная воздействия ртути и
перфторуглероды. Эффекты, описанные в этом обзоре, имеют сильные клинический
потенциал, как загрязнители окружающей среды, оказывать неблагоприятное
воздействие на все аспекты иммунной системы и представляют серьезную угрозу
здоровью животных и людей.
Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2007 Jun;151(1):41-6.
Glucan and resveratrol complex--possible synergistic effects on immune system.
Vetvicka V1, Volny T, Saraswat-Ohri S, Vashishta A, Vancikova Z, Vetvickova J.
Recent data showing that glucan elicited defense responses in grapevine and induced
protection via induction of resveratrol production led us to evaluate the possible synergetic
effects of glucan and resveratrol complex on immune reactions.
METHODS:
We measured phagocytosis using HEMA particles, expression of cell surface markers via fl
ow cytometry, expression of cytokines using ELISA, recovery after fluorouracil-induced
leucopenia and effects on gene expression via RT-PCR.
RESULTS:
Our results showed that both glucan and resveratrol complex stimulated phagocytosis of
137
blood leukocytes, caused increase in surface expression of CD(+) splenocytes and showed
higher restoration of spleen recovery after experimentally induced leucopenia. In all these
cases, strong synergetic effects were observed. When we measured the effects of these
substances on expression level of NF-kappaB2, Cdc42 and Bcl-2 in breast cancer cells,
upregulation of Cdc42 expression was evident only using both immunomodulators in
combination.
CONCLUSIONS:
In conclusion, our data suggest significant synergy in stimulation of immune reactions and
support further studies of these natural immunomodulators.
Глюканового и ресвератрол комплекс--возможен синергетический эффект на
иммунную систему.
Последние данные, показывающие, что глюкан вызвал обороны ответы в виноградной
лозе, так и индуцированного защиты посредством индукции ресвератрол производства
привел к нам, чтобы оценить возможные синергетические эффекты глюканового и
ресвератрол комплекса на иммунные реакции.
МЕТОДЫ:Мы измерили фагоцитоз, используя HEMA частиц, экспрессия поверхностных
клеточных маркеров с помощью максимизации потока цитометрии, экспрессии
цитокинов с помощью ИФА, восстановления после фторурацил-лейкопении,
индуцированной и влияние на экспрессию генов с помощью от-ПЦР.
РЕЗУЛЬТАТЫ:Наши результаты показали, что оба глюканового и ресвератрол комплекс
стимулируют фагоцитоз лейкоцитов крови, вызвало увеличение поверхностной
экспрессии CD(+) спленоциты и показал выше, восстановление селезенки
восстановления после экспериментально вызванных лейкопения. Во всех этих случаях,
сильный синергетических эффектов не наблюдалось. Когда мы измерили влияние этих
веществ на уровне выражения NF-kappaB2, Cdc42 и Bcl-2 в клетках рака молочной
железы, регуляция Cdc42 выражение было видно только с использованием как
иммуномодуляторов в сочетании.
ВЫВОДЫ:В заключение, наши данные свидетельствуют о существенной синергии в
стимуляцию иммунных реакций и поддержка дальнейших исследований этих
природных иммуномодуляторов.
Clin Exp Pharmacol Physiol. 2012 Mar;39(3):227-32. doi: 10.1111/j.1440-1681.2011.05660.x.
Resveratrol induces gastric cancer cell apoptosis via reactive oxygen species, but
independent of sirtuin1.
Wang Z1, Li W, Meng X, Jia B.
 1Department of Pharmacology, Anhui Medical University, Hefei, China.
The currently available chemotherapeutic regimens against gastric cancer are not very
effective, leading to high recurrence and poor survival. Resveratrol is a naturally occurring
polyphenol with potent apoptosis-inducing activity. However, the mechanism underlying its
actions remains unknown. In the present study, human gastric adenocarcinoma SGC7901
cells were treated with resveratrol (0, 25, 50, 100 and 200 μmol/L) for 48 h, and cellular
apoptosis DNA damage were determined. In certain experiments, cells were incubated with
superoxide dismutase (100 U/mL), catalase (300 U/mL) or sirtinol (10 μmol/L) to determine
the role of reactive oxygen species (ROS) and sirtuin1 in resveratrol-induced cellular
apoptosis. Treatment with resveratrol (50-200 μmol/L) for 48 h significantly induced
138
apoptosis and DNA damage in human gastric cancer SGC7901 cells. This was due to the
increased generation of ROS following resveratrol treatment because incubation of cells with
superoxide dismutase (100 U/mL) or catalase (300 U/mL) attenuated resveratrol-induced
cellular apoptosis. Interestingly, treatment with resveratrol (25-200 μmol/L) did not affect
the level and activity of sirtuin1, whereas the sirtuin1 inhibitor sirtinol (10 μmol/L)
significantly reduced sirtuin1 activity. Furthermore, treatment with sirtinol (10 μmol/L) did
not have any effect on apoptosis induced by resveratrol. These data provide evidence that
resveratrol induces apoptosis via ROS, but independent of sirtuin1, in the human gastric
cancer cell line SGC7901.
Ресвератрол индуцирует апоптоз клеток рака желудка через активные формы
кислорода, но независимо от sirtuin1.
В настоящее время доступны химиотерапевтических схем лечения от рака желудка не
очень эффективной, что приводит к высокой повторяемости и низкой выживаемости.
Ресвератрол является естественным полифенол с мощным апоптоз-индуцирующим
действием. Однако механизм, лежащий в основе его действий пока остается
неизвестной. В настоящем исследовании человеческого аденокарциномы желудка
SGC7901 клетки были обработаны ресвератрол (0, 25, 50, 100 и 200 мкмоль/Л) в
течение 48 ч, апоптоза и клеточного повреждения ДНК были определены. В некоторых
экспериментах, клетки инкубировали с супероксиддисмутазы (100 ед/мл), каталазы
(300 ед/мл) или sirtinol (10 мкмоль/Л) определить роль активных форм кислорода
(АФК) и sirtuin1 в ресвератрол-индуцированной клеточного апоптоза. Лечение с
ресвератрол (50-200 мкмоль/Л) в течение 48 ч значительно индуцированного апоптоза
и повреждение ДНК в человеческих рака желудка SGC7901 клеток. Это произошло из-за
повышенной генерации АФК следующие ресвератрол лечение, потому что инкубации
клеток с супероксиддисмутазы (100 ед/мл) или каталазы (300 ед/мл) ослабляется
ресвератрол-индуцированной клеточного апоптоза. Интересно, что лечение с
ресвератрол (25-200 мкмоль/Л) не влияют на уровень и активность sirtuin1, а sirtuin1
ингибитор sirtinol (10 мкмоль/Л) значительно снижается sirtuin1 деятельности. Кроме
того, лечение с sirtinol (10 мкмоль/Л) не имеют никакого эффекта на апоптоза,
индуцированного ресвератрол. Эти данные предоставить доказательства того, что
ресвератрол индуцирует апоптоз через Рось, но независимая от sirtuin1, в
человеческих клеточных линий рака желудка SGC7901.
Front Biosci (Elite Ed). 2012 Jan 1;4:410-25.
Novel targets for detection of cancer and their modulation by chemopreventive natural
compounds.
Ahmad A1, Sakr WA, Rahman KM.
 1Departmet of Pathology, Karmanos Cancer Institute, Wayne State University School
of Medicine, Detroit, MI 48201, USA.
Cancer affects the lives of millions of people. Several signaling pathways have been
proposed as therapeutic targets for cancer therapy, and many more continue to be validated.
With the identification and validation of therapeutic targets comes the question of designing
novel strategies to effectively counter such targets. Natural compounds from dietary sources
form the basis of many ancient medicinal systems. They are pleiotropic i.e. they act on
multiple targets, and, therefore, are often the first agents to be tested against a novel
139
therapeutic target. This review article summarizes the knowledge so far on some actively
pursued targets - Notch, CXCR4, Wnt and sonic hedgehog (shh) pathways, the process of
epithelial-mesenchymal transition (EMT) as well as molecular markers such as uPA-uPAR,
survivin, FoxM1, and the microRNAs. We have performed an extensive survey of literature to
list modulation of these targets by natural agents such as curcumin, indole-3-carbinol (I3C),
3,3'-diindolylmethane (DIM), resveratrol, epigallocatechin-3-gallate (EGCG), genistein etc.
We believe that this review will stimulate further research for elucidating and appreciating
the value of these wonderful gifts from nature.
Роман целей в области выявления рака и их модуляция химические природных
соединений.
Рак влияет на жизнь миллионов людей. Несколько сигнальных путей, были
предложены в качестве терапевтических мишеней для лечения рака, и многие еще
продолжают быть проверены. Идентификации и проверки терапевтических целей идет
вопрос о разработке новых стратегий для эффективной борьбы с такими целями.
Природных соединений из пищевых источников составляют основу многих древних
лекарственных систем. Они плейотропные т.е.. они действуют на несколько целей, и,
следовательно, часто являются первыми агентами проверяться Роман терапевтической
мишенью. Эта обзорная статья обобщает знания до сих пор на некоторых активно
преследовал цели - Паз, CXCR4, Wnt и ежа соника (ТСС) пути, процесс эпителиальныхмезенхимальные перехода (EMT), а также молекулярных маркеров, таких как УПАУлар, survivin, FoxM1, и микроРНК. Мы провели обширное исследование литературы
список модуляции этих целей природные вещества, такие, как куркумин, индол-3карбинол (I3C), 3,3'-diindolylmethane (DIM), резвератрол, эпигаллокатехин-3-галлат
(EGCG), генистеин и др. Мы считаем, что этот обзор будет стимулировать дальнейшие
исследования для выяснения и понимания ценности эти замечательные дары
природы.
Front Biosci (Landmark Ed). 2012 Jan 1;17:498-508.
Resveratrol and diallyl disulfide enhance curcumin-induced sarcoma cell apoptosis.
Masuelli L1, Marzocchella L, Focaccetti C, Tresoldi I, Palumbo C, Izzi V, Benvenuto M, Fantini M, Lista F,
Tarantino U, Modesti A, Galvano F, Bei R.
 1Department of Experimental Medicine, University of Rome, Sapienza, Rome, Italy.
Malignant tumors of mesenchimal origin such as rhabdomyosarcoma and osteosarcoma
are highly aggressive pedriatic malignancies with a poor prognosis. Indeed, the initial
response to chemotherapy is followed by chemoresistance. Diallyl disulfide (DADS),
resveratrol (RES) and curcumin (CUR) are dietary chemopreventive phytochemicals which
have been reported to have antineoplastic activity on rhabdomyosarcoma and osteosarcoma
cells as single drugs. In this study we evaluated whether, as compared to the single
compounds, the combination of DADS+RES, DADS+CUR and RES+CUR resulted in an
enhancement of their antitumor potential on malignant rhabdoid (SJ-RH4, RD/18) or
osteosarcoma (Saos-2) cell lines. Through FACS analysis and activated caspase-3 labeling we
demonstrate that CUR induces apoptosis of rabdomyosarcoma and osteosarcoma cells and
that this effect is potentiated when CUR is combined with RES or DADS. Further, we explored
the effects of the compounds, alone or in combination, on signal transduction pathways
involved in apoptosis and growth of cancer cells and show that in rhabdomyosarcoma cells
140
the apoptotic effect of CUR, either alone or in combination, is independent of p53 activity.
Our findings suggest that CUR and CUR-based combinations may have relevance for the
treatment of p53-deficient cancers, which are often unaffected by conventional
chemotherapies or radiotherapy.
Ресвератрол и диаллил дисульфида повышения куркумин-индуцированной
саркома апоптоза клеток.
Злокачественные опухоли мезенхимальных происхождения, таких как
рабдомиосаркомы и остеосаркома весьма агрессивны pedriatic злокачественных с
плохим прогнозом. Действительно, первоначальный отклик на химиотерапию следуют
хемостойкость. Диаллил дисульфид (ПАП), резвератрол (RES) и куркумин (CUR) - это
пищевые химические вещества растительного которой сообщалось о том, что
противоопухолевую активность на рабдомиосаркомы и клеток остеосаркомы как
единого наркотиков. В этом исследовании мы оценили ли, по сравнению с единой
соединений, сочетание ПАП+RES, ПАП+CUR и RES+CUR привело к повышению их
потенциальных противоопухолевых на злокачественные rhabdoid (SJ-RH4, RD/18) или
остеосаркома (установлено старшими должностными лицами-2) клеточных линий.
Через FACS анализ и активации каспазы-3 маркировка мы показываем, что CUR
индуцирует апоптоз rabdomyosarcoma и клеток остеосаркомы и что этот эффект
потенцируется когда CUR в сочетании с RES или ПАПЫ. Далее, мы исследовали влияние
соединений, в одиночку или в комбинации, на пути передачи сигнала, участвующих в
апоптоз и рост раковых клеток и посмотреть, что в рабдомиосаркома клеток-апоптоза
эффект CUR, по отдельности или в комбинации, является независимым от р53
деятельности. Наши исследования показывают, что CUR и CUR на основе комбинации
могут оказаться полезными для лечения р53-дефицитных видов рака, которые часто не
влияет обычной химиотерапии или лучевой терапии.
Surgeon. 2012 Feb;10(1):43-52. doi: 10.1016/j.surge.2011.07.003. Epub 2011 Nov 29.
Chemoprevention in colorectal cancer--where we stand and what we have learned from
twenty year's experience.
Boghossian S1, Hawash A.
 1Birmingham Heartland Hospital, Birmingham B9 5SS, United Kingdom.
shaboghru@gmail.com
Colorectal chemoprevention is a strategy aimed at preventing tumour progression before
irreversible changes to the proteome are in full progress. Chemoprevention is not a new
concept. In fact, medical practitioners since the early 19th century have tried various herbal
and medicinal products as methods that could prevent tumours. The current understanding
of tumourigenesis and cellular signalling focuses on a more targeted approach and paves the
way for better understanding of colorectal chemoprevention.
METHODS:
The online databases PubMed, Medline, Medscape Oncology and Scirrus were searched
for articles of relevance. The Keyword involved the following words: "Colorectal Cancer
Chemoprevention", "Colorectal Cancer", "Chemoprevention", "Adenoma-Carcinoma
Sequence" and "Colorectal Polyps". The search was started from the period of June 1995
until September 2010 inclusive.
141
RESULTS:
More than 50 natural and synthetic compounds have been shown to have
chemotherapeutic effect but the majority of these agents are still in their early experimental
stages and hence far from our subject of discussion. Our discussion will focus on large scale
randomised trials on human subjects or established compounds. Within the context of
chemoprevention, Non-steroidal anti-inflammatory agents have undergone extensive
research and have shown promising results with large scale randomised trials. Additionally,
metformin, resveratrol, Histone deacetylase inhibitors, Src kinases as well monoclonal
antibodies have shown promising results as well.
CONCLUSION:
Colorectal cancer is the fourth most common cancer in the world. In the UK alone the
number of cases reported in 2008 was almost 40,000 which make it the third most common
tumour nationwide. Curative intent surgery or Colectomy is the treatment of choice for most
cases of bowel cancer; however, in a select subpopulation of patients who have been
colonoscopically diagnosed to harbour pre-malignant lesions, have a family history of
colorectal cancer, or have been genetically diagnosed and treated surgically for colorectal
tumours; chemoprevention might play a crucial role in deterring further tumour progression.
The very latest studies that are in publication or are just accruing results are giving us
encouraging data that might suggest whether mass scale ingestion of a specific medication
might deter colorectal tumour progression.
Химиопрофилактики в колоректального рака--где мы находимся, и что мы узнали
от двадцати летним стажем.
Колоректальный химиопрофилактики-стратегия, направленная на предотвращение
опухолевой прогрессии до необратимых изменений протеома в полном разгаре.
Химиопрофилактики это не новая идея. В самом деле, практикующих врачей с начала
19 века пробовали различные травяные и лекарственные средства как методы,
которые могли бы помешать опухолей. Современное понимание tumourigenesis и
клеточных сигнальных фокусируется на более целенаправленный подход и
прокладывает путь для лучшего понимания колоректального химиопрофилактики.
МЕТОДЫ:В онлайновых базах данных PubMed, Medline, Medscape онкологии и Scirrus
искали статей актуальность. Ключевое слово включало следующие слова:
"Колоректального Рака Химиопрофилактики", "Колоректальный Рак",
"Химиопрофилактики", "Аденома-Карцинома Последовательности" и "Полипов". Поиск
начался период с июня 1995 года по сентябрь 2010 года включительно.
РЕЗУЛЬТАТЫ:Более 50 природных и синтетических соединений показали эффектом
химиотерапии, но большинство из этих препаратов находятся еще в начальной
экспериментальной стадии и, следовательно, далеко от предмету нашего обсуждения.
Наше обсуждение будет сосредоточено на крупных рандомизированных испытаний на
человеке или установленных соединений. В контексте химиопрофилактики,
нестероидные противовоспалительные препараты прошли обширные исследования
показали многообещающие результаты широкомасштабных рандомизированных
испытаний. Кроме того, метформин, ресвератрол, деацетилазы Гистонов ингибиторы,
Src-киназ, а также моноклональные антитела, показали многообещающие результаты.
ВЫВОД:Колоректальный рак является четвертым самым распространенным раком в
мире. Только в Великобритании количество случаев, зарегистрированных в 2008 году
142
составила почти 40 000, которые делают это третий наиболее распространенных
опухолевых по всей территории страны. Лечебной целью операции или Колэктомии
является методом выбора для большинства случаев рака кишечника; однако, в
выберите субпопуляции больных, которые были colonoscopically диагноз гавани
предраковые поражения, имеют семейный анамнез колоректального рака, или были
генетически диагностируются и лечатся хирургически для колоректальных опухолей;
химиопрофилактики может сыграть решающую роль в сдерживании дальнейшего
опухолевой прогрессии. Самые последние исследования, которые проводятся в
публикации или просто нарастающим результаты дают нам обнадеживающие данные,
что может предложить ли массового потребления специфическое медикаментозное
лечение может сдерживать колоректального опухолевой прогрессии.
Int J Cancer. 2012 Aug 1;131(3):E173-8. doi: 10.1002/ijc.27358. Epub 2012 Jan 3.
Resveratrol acts as a topoisomerase II poison in human glioma cells.
Leone S1, Basso E, Polticelli F, Cozzi R.
 1Department of Biology, University Roma TRE, Rome, Italy.
Recently, we demonstrated that Resveratrol (RSV), a well known natural stilbene, is able to
induce a delay in S progression with a concomitant increase in γH2AX expression in U87
glioma cells. Furthermore, we showed that it inhibits the ability of recombinant human
topoisomerase IIα to decatenate kDNA in vitro. Because proliferating tumor cells express
topoisomerases at high levels and these enzymes are important targets of some of the most
successful anticancer drugs, we tested whether RSV is able to poison topoisomerase IIα in
glioma cells. Then, we monitored the increase of micronuclei in RSV treated U87 cells as a
consequence of the conversion of TOPOII/DNA cleavable complexes to permanent DNA
damage. Finally, we assayed the ability of RSV in modulating the expression of target
proteins involved in DNA damage signalling, namely ATR, ATM, Chk1, Chk2 and γH2AX.
Through a molecular modelling here we show that RSV binds at the TOPOII/DNA interface
thus establishing several hydrogen bonds. Moreover, we show that RSV poisons TOPOIIα so
inducing DNA damage; ATM, Chk2 and γH2AX are involved in the DNA damage signalling
after RSV treatment.
Ресвератрол выступает в качестве топоизомеразы II яд в человеческих клеток
глиомы.
Недавно мы показали, что Ресвератрол (RSV), хорошо известных природных стильбена,
может вызвать задержку в Ы прогрессии с сопутствующим увеличением объемов
γH2AX выражение в U87 клеток глиомы. Кроме того, мы показали, что оно подавляет
способность человека рекомбинантный топоизомеразы IIα к decatenate kDNA in vitro.
Потому что пролиферирующих клеток опухоли express топоизомеразы на высоких
уровнях, и эти ферменты являются важными объектами некоторые из наиболее
успешных противоопухолевых препаратов, мы тестировали ли RSV способна отравить
топоизомеразы IIα в клетки глиомы. Затем мы следили за увеличение микроядрами в
RSV лечить U87 клеток, как следствие конверсии TOPOII/ДНК cleavable комплексы для
постоянного повреждения ДНК. Наконец, мы проанализированы возможности в RSV
регулирования экспрессии целевых белков, участвующих в повреждений ДНК
сигнализации, а именно ATR, Банкомат, Chk1, Chk2 и γH2AX. Через молекулярное
моделирование здесь мы показываем, что RSV связывает в TOPOII/ДНК интерфейс,
143
таким образом, установив несколько водородных связей. Более того, мы показываем,
что RSV яды TOPOIIα таким образом вызывая повреждение ДНК; Банкомат, Chk2 и
γH2AX участвуют в повреждении ДНК сигнализации после лечения РСВ.
Mutat Res. 2011 Nov-Dec;728(3):-57. doi: 10.1016/j.mrrev.2011.07.005. Epub 2011 Aug 5.
Effects of phytochemicals on ionization radiation-mediated carcinogenesis and cancer
therapy.
Nambiar D1, Rajamani P, Singh RP.
 1Cancer Biology Laboratory, School of Life Sciences, Jawaharlal Nehru University, New
Delhi, India.
Ionizing radiation (IR)-induced cellular damage is implicated in carcinogenesis as well as
therapy of cancer. Advances in radiation therapy have led to the decrease in dosage and
localizing the effects to the tumor; however, the development of radioresistance in cancer
cells and radiation toxicity to normal tissues are still the major concerns. The development of
radioresistance involves several mechanisms, including the activation of mitogenic and
survival signaling, induction of DNA repair, and changes in redox signaling and epigenetic
regulation. The current strategy of combining radiation with standard cytotoxic
chemotherapeutic agents can potentially lead to unwanted side effects due to both agents.
Thus agents are needed that could improve the efficacy of radiation killing of cancer cells
and prevent the damage to normal cells and tissues caused by the direct and bystander
effects of radiation, without have its own systemic toxicity. Chemopreventive
phytochemicals, usually non-toxic agents with both cancer preventive and therapeutic
activities, could rightly fit in this approach. In this regard, naturally occurring compounds,
including curcumin, parthenolide, genistein, gossypol, ellagic acid, withaferin, plumbagin and
resveratrol, have shown considerable potential. These agents suppress the radiation-induced
activation of receptor tyrosine kinases and nuclear factor-κB signaling, can modify cell
survival and DNA repair efficacy, and may potentiate ceramide signaling. These
radiosensitizing and counter radioresistance mechanisms of phytochemicals in cancer cells
are also associated with changes in epigenetic gene regulation. Because radioresistance
involves multiple mechanisms, more studies are needed to discover novel phytochemicals
having multiple mechanisms of radiosensitization and to overcome radioresistance of cancer
cells. Pre-clinical studies are needed to address the appropriate dosage, timing, and duration
of the application of phytochemicals with radiation to justify clinical trials. Nonetheless,
some phytochemicals in combination with IR may play a significant role in enhancing the
therapeutic index of cancer treatment.
Эффекты веществ растительного и животного происхождения на ионизирующего
излучения-опосредованной канцерогенеза и терапии рака.
Ионизирующее излучение (ИК)-индуцированное повреждение клеток замешана в
канцерогенеза, а также лечения рака. Прогресс в области радиационной терапии
привели к снижению дозировки и эффекты локализации опухоли; однако развитие
чувствительности раковых клеток и радиационной токсичности для нормальных тканей
по-прежнему являются серьезными проблемами. Развитие чувствительности включает
в себя ряд механизмов, включая активацию митогенной и выживания сигнализации,
индукция репарации ДНК, и изменение окислительно-восстановительного
сигнализации и эпигенетической регуляции. Нынешняя стратегия объединения
144
излучения со стандартными цитотоксических химиотерапевтические препараты
потенциально могут привести к нежелательным побочным эффектам из-за обоих
агентов. Таким образом, агенты нужны такие, которые могли бы повысить
эффективность излучения убийства раковых клеток и предотвращения повреждения
нормальных клеток и тканей, вызванные прямыми и рецидивного воздействия
радиации, не имеет собственного системной токсичности. Химические вещества
растительного, обычно не имеют токсичных веществ, как рак профилактических и
терапевтических мероприятий, мог по праву вписаться в этот подход. В связи с этим,
естественно встречающихся соединений, в том числе куркумин, parthenolide,
генистеин, связей, эллаговая кислоты, withaferin, plumbagin и ресвератрол, показали
значительный потенциал. Эти агенты подавить радиационно-индуцированных
активации рецептора тирозин киназы и ядерный фактор-κB сигнализации, могут
изменить выживаемость клеток и эффективность репарации ДНК, и может усиливать
керамиды сигнализации. Эти radiosensitizing и счетчик радиорезистентности
механизмы фитохимические в раковые клетки также связанные с изменениями в
эпигенетической регуляции экспрессии генов. Поскольку радиорезистентность
включает в себя множество механизмов, дополнительные исследования необходимы,
чтобы исследовать новые фитохимические наличие нескольких механизмов
radiosensitization и преодолеть чувствительности раковых клеток. Доклинические
исследования необходимы для решения соответствующей дозировки, времени и
продолжительности применения фитохимические вещества с излучением, чтобы
оправдать клинических испытаний. Тем не менее, некоторые фитохимические
вещества в сочетании с ИК-может сыграть существенную роль в повышении
терапевтический индекс лечения рака.
Carcinogenesis. 2012 Jan;33(1):131-9. doi: 10.1093/carcin/bgr226. Epub 2011 Oct 19.
MicroRNA-622 functions as a tumor suppressor by targeting K-Ras and enhancing the
anticarcinogenic effect of resveratrol.
Han Z1, Yang Q, Liu B, Wu J, Li Y, Yang C, Jiang Y.
 1Institute for Chemical Carcinogenesis, State Key Laboratory of Respiratory Disease,
Guangzhou Medical University, 195 Dongfengxi Road, Guangzhou 510182, People's
Republic of China.
Aberrant expression of microRNA (miRNA) has been previously demonstrated to play an
important role in a wide range of cancer types and further elucidation of its role in the
mechanisms underlying tumorigenesis, anticarcinogenesis and potential chemotherapeutics
is warranted. We chose the anti-benzo[a]pyrene-7,8-diol-9,10-epoxide-transformed human
bronchial epithelial cell line 16HBE-T to study miRNAs involved in anticarcinogenesis. In
resveratrol-treated cells, we found that miR-622 was upregulated, whereas it was
downregulated in 16HBE-T cells, suggesting that miR-622 potentially acts as a tumor
suppressor. Increasing the level of miR-622 by transient transfection-induced inhibition of
proliferation and G(0) arrest in 16HBE-T cells and the lung cancer cell line H460 as
demonstrated by cell viability and cell cycle analysis. MiR-622 dramatically suppressed the
ability of 16HBE-T cells to form colonies in vitro and to develop tumors in nude mice.
According to bioinformatics analysis, K-Ras messenger RNA was predicted as a putative miR622 target; this was confirmed by western blot and luciferase reporter assays. Cell growth
145
retardation was inhibited upon knockdown of K-Ras and an increase in the level of miR-622
in 16HBE-T cells. Furthermore, miR-622 inhibitor partially impaired the growth of 16HBE-T
cells as demonstrated by luciferase reporter activity and K-Ras protein expression in 16HBE-T
cells. In summary, miR-622 functions as a tumor suppressor by targeting K-Ras and impacting
the anticancer effect of resveratrol. Therefore, miR-622 is potentially useful as a clinical
therapy. MiR-622 impacts the K-Ras signal pathway and the potentially anticarcinogenic or
chemotherapeutic properties warrant further investigation.
МикроРНК-622 функции, как супрессор опухоли путем таргетинга K-Ras и
повышение антиканцерогенное влияние ресвератрола.
Аберрантных экспрессию микроРНК (miRNA) ранее уже было продемонстрировано,
чтобы играть важную роль в широком спектре типов рака и дальнейшее выяснение ее
роли в механизмах, лежащих в основе онкогенез, anticarcinogenesis и потенциальных
химиотерапия является оправданным. Мы выбрали анти-бензо[a]пирен-7,8-диол-9,10эпоксидные трансформированная бронхиальной эпителиальных клеток линии 16HBE-T
для изучения микро-РНК, участвующих в anticarcinogenesis. В ресвератрол
обработанных клеток, мы обнаружили, что мир-622 был upregulated, а в случаях
указанных в 16HBE-Т-клеток, предположив, что " мир " -622 потенциально выступает в
качестве опухолевого супрессора. Повышение уровня мир-622 переходные
трансфекции-индуцированной ингибирование пролиферации и G(0) арест в 16HBE-Тклеток и рака легких клеточной линии H460 как показали жизнеспособность клеток и
клеточного цикла анализа. Мир-622 резко подавлена способность 16HBE-Т-клеток
образовывать колонии in vitro и развитие опухолей в ню мышей. По биоинформатике
анализ, K-Ras messenger РНК было предсказано, как мнимый мир-622 цели; это было
подтверждено с помощью Вестерн-блот и люциферазы анализов. Сотовый замедление
роста было законсервировано на нокдаун K-Ras и повышение уровня мир-622 в 16HBEТ-клеток. Кроме того, мир-622 ингибитор частично нарушенной рост 16HBE-Т-клеток,
как показал люциферазы деятельности и K-Ras экспрессии белков в 16HBE-Т-клеток. В
резюме", " мир-622 функции, как супрессор опухоли путем таргетинга K-Ras и
воздействующих на противоопухолевый эффект ресвератрола. Таким образом, мир-622
потенциально полезен в качестве терапевтического средства. Мир-622 воздействия KRas сигнального пути и потенциально антиканцерогенное или химиотерапевтического
свойства основанием для дальнейшего расследования.
CNS Neurol Disord Drug Targets. 2011 Nov;10(7):849-62.
Role of resveratrol and its analogues in the treatment of neurodegenerative diseases:
focus on recent discoveries.
Foti Cuzzola V1, Ciurleo R, Giacoppo S, Marino S, Bramanti P.
 1IRCCS Centro Neurolesi "Bonino Pulejo", Messina, Italy. fotivaleria@yahoo.it
Neurodegenerative diseases are a group of chronic, progressive disorders characterized by
the gradual loss of neurons in several areas of the central nervous system (CNS). Substantial
evidence has documented a common inflammatory mechanism in neurodegeneration. It is
known that classical anti-inflammatory agents, steroids and nonsteroidal anti-inflammatory
drugs, have not played a major role in the management of CNS inflammatory conditions.
This may be partly due to the natural compartmentation of the brain by the blood-brain
barrier. Thus, there is much interest in developing novel anti-inflammatory drugs that may
146
help to prevent or ameliorate CNS inflammation. Resveratrol (RSV) has received considerable
attention over the last several decades. Experimental studies have revealed its benefits in
several human disease models, including cardio- and neuro-protection, immune regulation
and cancer chemoprevention. The broad action spectrum of RSV is explained by the
involvement of numerous signaling networks and cellular effector mechanisms. Among
them, apoptotic and antioxidant targets have been implicated. Recently, also antineuroinflammatory activity has been observed. A number of studies demonstrated that RSV
mediates the downregulation of various inflammatory biomarkers such as tumor necrosis
factor, cyclooxygenase 2, inducible nitric oxide synthase and interleukins. This activity seems
to depend on some structural features of RSV such as the number and the position of
hydroxyl groups. In this review, a comprehensive account of multiple intracellular RSV targets
involved in neuroinflammation and its analogues design will be treated, pointing to
structure/activity relationships.
Роль ресвератрол и его аналогов в области лечения нейродегенеративных
заболеваний: фокус на последние открытия.
Нейродегенеративные заболевания являются группой хроническая, прогрессирующая
расстройства характеризуются постепенной потерей нейронов в нескольких районах
Центральной нервной системы (ЦНС). Существенные доказательства, документально
оформлено в общих воспалительных механизм в нейродегенерации. Известно, что
классическая противовоспалительные препараты, стероиды и нестероидные
противовоспалительные препараты, не сыграли важную роль в управлении
воспалительных заболеваниях ЦНС. Это может быть частично обусловлено
естественной разграничение мозг через гематоэнцефалический барьер. Таким
образом, существует большой интерес в разработке новых противовоспалительных
препаратов, которые могут помочь предотвратить или смягчить ЦНС воспаление.
Ресвератрол (РСВ) получила значительное внимание за последние несколько
десятилетий. Экспериментальные исследования выявили его преимущества в
нескольких моделей заболеваний человека, в том числе кардио - и нейро-защиты
иммунной регуляции и химиопрофилактики рака. Широкий спектр действия РСВ
объясняется привлечением многочисленных сигнальных сетей и сотовой эффекторных
механизмов. Среди них, апоптоза и антиоксидантной цели были замешаны. Недавно,
также анти-neuroinflammatory активности не наблюдалось. Ряд исследований показал,
что земля является посредником подавление различных воспалительных биомаркеров,
таких, как фактор некроза опухоли, циклооксигеназы 2, индуцибельной синтазы оксида
азота и интерлейкины. Эта деятельность кажется, зависит от некоторых структурных
особенностей RSV таких, как количество и положение гидроксильных групп. В этом
обзоре, " комплексный учет нескольких внутриклеточных RSV цели, участвующих в
neuroinflammation и его аналогов дизайн будет рассматриваться, указывая на
структуру/деятельности отношения.
Curr Mol Med. 2011 Dec;11(9):770-89.
Nutritional antioxidants and adaptive cell responses: an update.
Speciale A1, Chirafisi J, Saija A, Cimino F.
 1Dept. Farmaco-Biologico, University of Messina, Messina, Italy.
Many plant antioxidants, intaken through the daily diet or plant-derived dietary
147
supplements, have been shown able to prevent free radical-related diseases by
counteracting cell oxidative stress. However, it is now considered that the in vivo beneficial
effects of these phytochemicals are unlikely to be explained just by their antioxidant
capability. Several plant antioxidants exhibit hormetic properties, by acting as 'low-dose
stressors' that may prepare cells to resist more severe stress. In fact, low doses of these
phytochemicals activate cell signaling pathways (being the most prominent examples the
modulation of the Nrf2/Keap1 pathway, the NF-κB pathway and the Sirtuin-FOXO pathway)
but high doses are cytotoxic. Herein we review the adaptive responses induced by the most
known plant hormetic antioxidants, which are sulforaphane, resveratrol, curcumin,
flavonoids, green tea catechins and diallylsulphides, as well as the molecular mechanisms
involved in such responses. Furthermore, this review outlines that the hormetic properties of
these bioactive plant antioxidants might be successfully employed for realizing healthpromoting dietary interventions especially in the field of neurodegenerative diseases and
cancer.
Пищевые антиоксиданты и адаптивной клеточный ответ: обновление.
Многие растительных антиоксидантов, intaken через ежедневный рацион или
растительного происхождения пищевые добавки, как было показано в состоянии
предотвратить свободных радикалов, связанных с заболеваниями, по
противодействию ячейки окислительного стресса. Однако, сейчас считается, что in vivo
благотворное воздействие этих веществ растительного и животного происхождения,
вряд ли можно объяснить только их антиоксидантной способности. Несколько
растительных антиоксидантов экспонат hormetic свойства, действуя как " низкие дозы
раздражители", которые могут приготовить клеток противостоять более сильному
стрессу. В самом деле, в малых дозах эти вещества растительного активации клеточных
сигнальных путей (наиболее яркие примеры модуляции, регулируемый белком
nrf2/Keap1 пути, NF-κB пути и Сиртуиновой-FOXO пути), но высокие дозы
цитостатических. В данном документе мы рассмотрим адаптивных реакций,
индуцированных наиболее известное растение hormetic антиоксидантов, которые
сульфорафан, ресвератрол, куркумин, флавоноиды, катехины зеленого чая и
diallylsulphides, а также молекулярные механизмы, участвующие в таких ответов. Кроме
того, в настоящем обзоре говорится, что hormetic свойства этих биологически активных
растительных антиоксидантов может быть успешно применен для реализации на
укрепление здоровья, диетических мероприятий, особенно в области
нейродегенеративных заболеваний и рака.
Anticancer Res. 2011 Oct;31(10):3323-30.
Combination of resveratrol and antiandrogen flutamide has synergistic effect on
androgen receptor inhibition in prostate cancer cells.
Kai L1, Levenson AS.
 1Cancer Institute, University of Mississippi Medical Center, 2500 North State Street,
Jackson, MS 39216-4505, U.S.A.
Agents targeting the androgen receptor (AR) axis are critical for chemoprevention and
treatment of prostate cancer (PCa) at all stages of the disease. Combination molecular
targeted therapy may improve overall efficacy. The combination of dietary compound
resveratrol with known therapeutic agents, such as the antiandrogen flutamide, may be
148
particularly attractive due to the pharmacological safety of resveratrol.
MATERIALS AND METHODS:
Resveratrol, 5α-dihydrotestosterone and flutamide were used in various experiments using
mostly LNCaP cell line. Quantitative reverse transcription polymerase chain reaction (qRTPCR), Western blots, and luciferase assay were utilized to examine the levels of AR mRNA,
and protein and transcriptional activity in response to treatments. Growth proliferation
assays were performed in three cell lines (LNCaP, PC3 and Du145).
RESULTS:
Treatment of LNCaP cells with resveratrol (1-100 μM) resulted in the inhibition of
androgen-promoted growth, inhibition of AR transcriptional activity and decrease in the AR
and prostate-specific antigen protein levels through degradation pathways. The combination
of resveratrol with flutamide had a synergistic effect on down-regulation of AR.
CONCLUSION:
Resveratrol works in concert with antiandrogen flutamide to reduce the amount and
activity of AR, suggesting new therapeutic strategies for the treatment of PCa.
Сочетание ресвератрола и антиандроген флутамид имеет синергический эффект
ингибирования рецепторов андрогенов в клетки рака простаты.
Агенты таргетинга рецепторов андрогенов (AR) оси являются критическими для
химиопрофилактики и лечения рака предстательной железы (СПС) на всех стадиях
заболевания. Комбинации молекулярных таргетная терапия может улучшить общую
эффективность. Сочетание пищевых соединение ресвератрол с известных
терапевтических агентов, таких как антиандроген флутамид, могут оказаться особенно
привлекательными из-за фармакологической безопасности ресвератрола.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ:Ресвератрол, 5α-дигидротестостерон и флутамид
использовались в различных экспериментов, используя в основном клеток линии
LNCaP. Количественные обратной транскрипции-полимеразной цепной реакции (кВПЦР), Вестерн-блоттинга, и люциферазы анализа были использованы для изучения
уровней АР мРНК и белка и регуляции деятельности в ответ на процедуры. Рост
распространения анализы были выполнены в трех клеточных линий (LNCaP, PC3 и
Du145).
РЕЗУЛЬТАТЫ:Лечение LNCaP клетки с ресвератрол (1-100 мкм), привело к торможению
андроген-способствовала росту, угнетение АР транскрипционной активности и
снижением АР специфический антиген простаты) уровни белка по пути распада.
Сочетание ресвератрол флутамидом было синергический эффект, вниз-регулирование
АР.
ВЫВОД:Ресвератрол работает совместно с антиандроген флутамид, чтобы уменьшить
количество и активность AR, предлагая новые терапевтические стратегии для лечения
СПС.
J Endocrinol Invest. 2011 Nov;34(10):788-92. doi: 10.3275/7926. Epub 2011 Sep 23.
Resveratrol and its impact on aging and thyroid function.
Duntas LH.
 Endocrine Unit, Evgenidion Hospital, University of Athens, Athens, Greece.
ledunt@otenet.gr
Resveratrol, the naturally occurring polyphenolic compound characterized by anti149
oxidative, anti-inflammatory and apoptotic properties, appears to contribute substantially to
cardioprotection and cancer-prevention. In addition, resveratrol is believed to regulate
several biological processes, mainly metabolism and aging, by modulating the mammalian
silent information regulator 1 (SIRT1) of the sirtuin family. Resveratrol may arrest, among
various tumors, cell growth in both papillary and follicular thyroid cancer by activation of the
mitogen-activated protein kinase (MAPK) signal transduction pathway as well as increase of
p53 and its phosphorylation. Finally, resveratrol also influences thyroid function by
enhancing iodide trapping and, by increasing TSH secretion via activation of sirtuins and the
phosphatidylinositol- 4-phosphate 5 kinase γ (PIP5Kγ) pathway, positively affects
metabolism.
Ресвератрол и его влияние на старение и функции щитовидной железы.
Ресвератрол, естественным полифенольные соединения характеризуется
антиоксидантным, противовоспалительным и апоптотических свойства, появляется
вносить существенный вклад в кардиопротекция и рака-профилактика. Кроме того,
считается, что ресвератрол регулирует несколько биологических процессов, в основном
метаболизм и старения, модулируя млекопитающих silent информация регулятор 1
(SIRT1) сиртуиновой семьи. Ресвератрол может арестовать, среди различных опухолей,
рост клеток в обоих папиллярный и фолликулярный рак щитовидной железы
активации митоген-активированный протеин киназы (MAPK) пути передачи сигнала, а
также увеличение р53 и фосфорилирования. Наконец, ресвератрол также влияет на
функцию щитовидной железы путем повышения йодида улавливания и, увеличивая
секрецию ТТГ через активацию сиртуинов и фи - 4-фосфат 5 киназы γ (PIP5Kγ) путь,
положительно влияет на обмен веществ.
Oncol Res. 2011;19(7):311-21.
5-fluorouracil increases the chemopreventive potentials of resveratrol through DNA
damage and MAPK signaling pathway in human colorectal cancer cells.
Mohapatra P1, Preet R, Choudhuri M, Choudhuri T, Kundu CN.
 1KIIT School of Biotechnology, KIIT University, Orissa, India.
Resveratrol (Res) can modulate multiple cellular pathways relevant for tumorigenesis but is
less effective in colon cancer compared to breast cancer. To increase the chemopreventive
potential of Res in combination with 5-fluorouracil (5-FU), a systematic study was carried out
in colon cancer cells. HCT-116 cells were treated with Res and 5-FU and several cell-based
assays, such as MTT, clonogenic, wound healing, DAPI, comet assay, and Western blot, were
performed. A significant inhibition of cell proliferation, migration, and increased apoptosis
were observed when moderate concentration of Res (15 microM) was associated with very
low concentration of 5-FU (0.5 microM). This combination caused apoptosis by blocking the
cells at S phase and enhanced the DNA damage. Expression levels of p-JNK and p-p38 were
increased without affecting pERK. 5-FU could be used as a therapeutic modality to improve
efficacy of Res-based chemotherapy against colon cancer.
5-фторурацил увеличивает химические потенциалы ресвератрол через
повреждения ДНК и MAPK сигнальных путей в человеческих клеток колоректального
рака.
Ресвератрол (Res) может модулировать нескольких клеточных путей, соответствующих
для опухолей, но менее эффективен при раке толстой кишки по сравнению с раком
150
молочной железы. Для увеличения химические потенциала ВИЭ в комбинации с 5фторурацил (5-ФУ), систематическое исследование было проведено в клетки рака
кишечника. HCT-116 клетки были обработаны Res и 5-ФУ и несколько клеток, на основе
анализов, таких, как МТТ, клоногенным, ранозаживляющее, DAPI, комет, и Вестернблот, были выполнены. Значительное ингибирование пролиферации, миграции и
увеличение апоптоза наблюдались при умеренной концентрации Res (15 мкм) был
связан с очень низкой концентрации 5-ФУ (0.5 мкм). Эта комбинация привела апоптоз,
блокируя клеток в S-фазе и увеличенные повреждения ДНК. Выражение уровня p-JNK и
p-38 были увеличены, не затрагивая воспрянуть духом. 5-фторурацила могут быть
использованы в качестве лечебного средства для повышения эффективности ВИЭ
химиотерапии от рака толстой кишки.
Mol Nutr Food Res. 2011 Nov;55(11):1730-4. doi: 10.1002r.201100098. Epub 2011 Sep 21.
Resveratrol derivative-rich melinjo (Gnetum gnemon L.) seed extract suppresses multiple
angiogenesis-related endothelial cell functions and tumor angiogenesis.
Kunimasa K1, Ohta T, Tani H, Kato E, Eguchi R, Kaji K, Ikeda K, Mori H, Mori M, Tatefuji T, Yamori
Y.1Institute for World Health Development, Mukogawa Women's University, Hyogo, Japan.
kunimasa@mukogawa-u.ac.jp
Angiogenesis is a promising target for cancer prevention and treatment. This study aimed
to determine the antiangiogenic effects of melinjo (Gnetum gnemon L.) seed extract and its
resveratrol derivative components, such as gnetin C (GC), gnetin L (GL), gnemonoside A
(GMA), gnemonoside C (GMC), and gnemonoside D (GMD). An ethanol extract of melinjo
seeds (EEMS) and the two gnetins markedly inhibited the proliferation and tube formation of
human umbilical vein endothelial cells (HUVEC) stimulated with vascular endothelial growth
factor and basic fibroblast growth factor. The inhibitory effects of GC and GL were much
stronger than those of resveratrol. GMC and GMD inhibited only proliferation, whereas GMA
had almost no effect on the two endothelial cell functions. The EEMS and GC also reduced
the cell viability of tube-forming HUVEC, with accompanying ERK1/2 inactivation, and
suppressed the migration of HUVEC. Furthermore, dietary intake of EEMS significantly
inhibited tumor angiogenesis in a mouse dorsal air sac assay. In conclusion, we found that
the EEMS and its resveratrol derivatives, particularly GC, suppress multiple angiogenesisrelated endothelial cell functions and/or tumor angiogenesis, indicating that the melinjo
seeds and the natural resveratrol derivatives may be useful for cancer prevention and
treatment.
Ресвератрол производные богатых melinjo (Gnetum gnemon л.) экстракт семян
несколько подавляет ангиогенез, связанных с эндотелиальной функции клеток
опухоли и ангиогенез.
Ангиогенеза является перспективным объектом для профилактики и лечения рака. Это
исследование с целью определить антиангиогенных эффекты melinjo (Gnetum gnemon
л.) экстракт семян и ее ресвератрол производные компоненты, такие как gnetin C (GC),
gnetin L (GL), gnemonoside (МГМА), gnemonoside C (GMC), и gnemonoside D (ГУД).
Экстракта из melinjo семена (СУЭЭ) и два gnetins заметно подавляет пролиферацию и
трубки формировании человеческих клеток эндотелия пупочной Вены (HUVEC)
стимулировали фактор роста эндотелия сосудов и основной фактор роста
фибробластов. Тормозящее действие, GC и GL были гораздо сильнее, чем ресвератрол.
151
GMC и ГУД тормозило только распространение, принимая во внимание, что GMA почти
не отразилось на две функции эндотелиальных клеток. В СУЭЭ и GC также снижает
жизнеспособность клеток пробки-формирование HUVEC, с сопровождающим ERK1/2
инактивации, и подавил миграции HUVEC. Кроме того, рациона питания СУЭЭ
значительно ингибирует ангиогенеза опухоли в мышь спинной воздушного мешка
анализа. В заключение, мы обнаружили, что СУЭЭ и его содержание производных, в
частности, GC, подавить выдачу нескольких ангиогенеза, связанных с эндотелиальной
функции клеток и/или ангиогенеза опухоли, указывая, что melinjo семена и природных
ресвератрол производные финансовые инструменты могут быть полезны для
профилактики и лечения рака.
Mol Cells. 2011 Sep;32(3):243-9. doi: 10.1007/s10059-011-1037-z. Epub 2011 Aug 29.
Resveratrol alters microRNA expression profiles in A549 human non-small cell lung
cancer cells.
Bae S1, Lee EM, Cha HJ, Kim K, Yoon Y, Lee H, Kim J, Kim YJ, Lee HG, Jeung HK, Min YH, An S.
 1Functional Genoproteome Research Centre, Konkuk University, Seoul 143-701, Korea.
Resveratrol is a plant phenolic phytoalexin that has been reported to have antitumor
properties in several types of cancers. In particular, several studies have suggested that
resveratrol exerts antiproliferative effects against A549 human non-small cell lung cancer
cells; however, its mechanism of action remains incompletely understood. Deregulation of
microRNAs (miRNAs), a class of small, noncoding, regulatory RNA molecules involved in gene
expression, is strongly correlated with lung cancer. In this study, we demonstrated that
resveratrol treatment altered miRNA expression in A549 cells. Using microarray analysis, we
identified 71 miRNAs exhibiting greater than 2-fold expression changes in resveratrol-treated
cells relative to their expression levels in untreated cells. Furthermore, we identified target
genes related to apoptosis, cell cycle regulation, cell proliferation, and differentiation using a
miRNA target-prediction program. In conclusion, our data demonstrate that resveratrol
induces considerable changes in the miRNA expression profiles of A549 cells, suggesting a
novel approach for studying the anticancer mechanisms of resveratrol.
Ресвератрол изменяет экспрессию микроРНК профили в а549 человека
немелкоклеточным раком клетки.
Ресвератрол-это растение фенольных phytoalexin, что, как сообщается, имеют
противораковые свойства в течение нескольких видов рака. В частности, ряд
исследований показали, что ресвератрол оказывает антипролиферативное эффекты
против а549 человека немелкоклеточным раком клетки; однако, механизм его
действия еще не полностью изучены. Дерегулирование микроРНК (miRNA), класс
мелких, некодированные, регуляторных молекул РНК, участвует в экспрессии генов,
очень сильно коррелирует с раком легких. В этом исследовании мы показали, что
ресвератрол лечения изменены Мирна выражение клеток а549. С помощью анализа
микрочипов, мы определили 71 микро-РНК-экспонентов более чем в 2 раза выражение
изменений в ресвератрол обработанных клеток относительно их уровней экспрессии в
неочищенных клеток. Кроме того, мы определили целевые гены, связанные с апоптоза
и регуляции клеточного цикла, пролиферации и дифференцирования с
использованием Мирна целевой программы прогнозирования. В заключение, наши
данные показывают, что ресвератрол вызывает значительные изменения в Мирна
152
профилей экспрессии клеток а549, предлагая новый подход для изучения механизмов
противоопухолевого ресвератрола.
Mol Cancer Res. 2011 Oct;9(10):1346-55. doi: 10.1158/1541-7786.MCR-11-0145. Epub 2011
Aug 19.
Resveratrol inhibits proliferation and survival of Epstein Barr virus-infected Burkitt's
lymphoma cells depending on viral latency program.
De Leo A1, Arena G, Stecca C, Raciti M, Mattia E.
 1Department of Public Health and Infectious Diseases, University of Rome Sapienza, P.
le Aldo Moro 5, 00185 Rome, Italy.
Resveratrol (3,4',5-trihydroxy-trans-stilbene), a polyphenolic natural product, shows
chemopreventive properties against several cancers, heart diseases, inflammation, and viral
infections. Epstein Barr virus (EBV), a γ-herpesvirus, contributes to the development of
several human cancers including Burkitt's lymphoma (BL). In this study, we asked whether
treatment with resveratrol would affect the viability of EBV-positive BL cells displaying
different forms of latency. We report here that resveratrol, regardless of EBV status, induces
caspase-dependent apoptosis by arresting cell-cycle progression in G(1) phase. However,
resveratrol strongly induced apoptosis in EBV(-) and latency I EBV(+) cells, whereas latency II
and latency III EBV(+) BL cells showed a survival advantage that increased with the extent of
the pattern of viral gene expression. Resveratrol-induced cell-cycle arrest and apoptosis
occurred in association with induction of p38 MAPK phosphorylation and suppression of
ERK1/2 signaling pathway. Moreover, NF-κB DNA-binding activity was inhibited in all BL lines
except EBV(+) latency III cells. LMP1 oncogene, which is expressed in latency III phenotype, is
involved with the higher resistance to the antiproliferative effect of resveratrol because
siRNA-mediated inhibition of LMP1 greatly increased the sensitivity of latency III BL cells as
well as that of lymphoblastoid cell lines to the polyphenol. We propose that a combined
resveratrol/siRNA strategy may be a novel approach for the treatment of EBV-associated Bcell malignancies in which the viral pattern of gene expression has been defined.
Резвератрол подавляет пролиферацию и выживания Эпштейна-барр вирусинфицированных Беркитта клеток в зависимости от вирусных задержки программы.
Ресвератрол (3,4',5-тригидрокси-транс-стильбена), полифенольных натуральный
продукт, показывает химические свойства против различных видов рака, болезней
сердца, воспаления и вирусных инфекций. Epstein Barr virus (ВЭБ), гамма-герпесвирус,
способствует развитию ряда онкологических заболеваний человека, в том числе
Беркитта (BL). В этом исследовании мы просили ли лечение с ресвератрол бы повлиять
на жизнеспособность EBV-положительные BL клеток отображения различных форм
задержки. Мы сообщаем, что ресвератрол, независимо от того, EBV состояние,
стимулирует каспаз-зависимого апоптоза при аресте клеточного цикла прогрессии в
Г(1) фаза. Однако, ресвератрол сильно индуцированного апоптоза в ВЭБ(-) и задержка
я EBV(+) клеток, в то время как задержки II и задержки III EBV(+) BL клеток показали
преимуществом в борьбе за выживание, что увеличение степени паттерн экспрессии
вирусных генов. Ресвератрол-индуцированной клеточного цикла, арест и апоптоза
возникли в связи с индукцией p38 MAPK фосфорилирования и подавление ERK1/2
сигнальный путь. Кроме того, NF-κB ДНК-связывающая активность подавляется во всех
BL строки, за исключением EBV(+) задержка III клеток. LMP1 онкоген, который
153
выражается в задержек III фенотип, связанные с повышенной устойчивостью к
лекарственным антипролиферативным эффектом ресвератрол, потому что siRNAопосредованной ингибирование LMP1, значительно повышает чувствительность
задержки III BL клеток, а также лимфобластоидных клеточных линий для полифенолов.
Мы предлагаем комбинированные ресвератрол/siRNA стратегия может быть
использован новаторский подход для лечения EBV, связанные B-клетки
злокачественных новообразований, в которых вирусная экспрессию генов была
определена.
Int Immunopharmacol. 2011 Nov;11(11):1877-86. doi: 10.1016/j.intimp.2011.07.019. Epub
2011 Aug 18.
Anti-tumor and immunomodulatory activity of resveratrol in vitro and its potential for
combining with cancer immunotherapy.
Soto BL1, Hank JA, Darjatmoko SR, Polans AS, Yanke EM, Rakhmilevich AL, Seo S, Kim K, Reisfeld RA,
Gillies SD, Sondel PM.
 1Department of Human Oncology, University of Wisconsin, Madison, WI 53706, USA.
We evaluated the anti-tumor effect of Resveratrol (RV) on M21 and NXS2 tumor cell lines
and its immunosuppressive activity on human and murine immune cells to determine the
potential for combining RV and immunotherapy. In vitro, concentrations of RV≥25 mcM,
inhibited cell proliferation, blocked DNA synthesis and induced G1 phase arrest in tumor and
immune cells. RV at 12-50 mcM inhibited antibody dependent cell mediated cytotoxicity
(ADCC) of tumor cells facilitated by the hu14.18-IL2 immunocytokine (IC). The in vivo antitumor and immunomodulating activity of RV given systemically were assessed in mice.
Results showed that this RV regimen inhibited the growth of NXS2 tumors in vivo but did not
appear to interfere with blood cell count, splenocyte or macrophage function. Thus, RV may
be a candidate for combining with immunotherapy.
Противоопухолевой и иммуномодулирующей активностью ресвератрола в
пробирке и его потенциал для сочетания с иммунотерапии рака.
Мы оценили противоопухолевый эффект Ресвератрол (RV) на М21 и NXS2 опухолевых
клеточных линий и иммуносупрессивная активность на человеческие и мышиные
клетки иммунной системы, чтобы определить потенциал для объединения RV-и
иммунотерапию. In vitro, концентрации РВ не менее 25 мкм, ингибирует
пролиферацию клеток блокируется синтез ДНК, индуцированных стадии G1 ареста в
опухоли и иммунной клетки. RV в 12-50 mcM подавлял антитела зависимых клеточной
опосредованной цитотоксичности (азкц) опухолевых клеток способствует hu14.18-IL2
immunocytokine (IC). In vivo противоопухолевой и иммуномодулирующей активностью
RV учитывая системно были оценены в мышей. Результаты показали, что это RV режим
подавляет рост NXS2 опухоли in vivo, но, казалось, не вмешиваться в клетки крови,
splenocyte или функции макрофагов. Таким образом, RV, может быть кандидатом для
комбинирования с иммунотерапии.
Br J Nutr. 2012 Mar;107(6):781-90. doi: 10.1017/S0007114511003631. Epub 2011 Aug 1.
154
Comparative effects of retinoic acid, vitamin D and resveratrol alone and in combination
with adenosine analogues on methylation and expression of phosphatase and tensin
homologue tumour suppressor gene in breast cancer cells.
Stefanska B1, Salamé P, Bednarek A, Fabianowska-Majewska K.
 1Department of Biomedical Chemistry, Medical University of Lodz, 6/8 Mazowiecka
Street, 92-215 Lodz, Poland. barbara.stefanska@mail.mcgill.ca
Aberrations in DNA methylation patterns have been reported to be involved in driving
changes in the expression of numerous genes during carcinogenesis and have become
promising targets for chemopreventive action of natural compounds. In the present study,
we investigated the effects of all-trans retinoic acid (ATRA), vitamin D₃ and resveratrol alone
and in combination with adenosine analogues, 2-chloro-2'-deoxyadenosine (2CdA) and 9-βd-arabinosyl-2-fluoroadenine (F-ara-A), on the methylation and expression of phosphatase
and tensin homologue (PTEN) tumour suppressor gene in MCF-7 and MDA-MB-231 breast
cancer cells. The present results showed that in non-invasive MCF-7 cells, ATRA, vitamin D₃
and resveratrol possess high efficacy in the reduction of PTEN promoter methylation. It was
associated with PTEN induction as well as DNA methyltransferase down-regulation and p21
up-regulation after treatments with vitamin D₃ and resveratrol, suggesting a complex
regulation of the DNA methylation machinery. Vitamin D₃ and resveratrol improved the
inhibitory effects of 2CdA and F-ara-A on PTEN methylation in MCF-7 cells; however, only the
combined action of vitamin D₃ and 2CdA boosted the induction of PTEN expression,
suggesting a cooperation of these compounds in additional processes driving changes in
PTEN expression. In contrast, in highly invasive MDA-MB-231 cells, only vitamin D₃ reduced
PTEN methylation and induced its expression without notable effects in combined
treatments. The present results suggest that natural compounds can find application in
epigenetic anticancer therapy aimed at inhibition of promoter methylation of tumour
suppressor genes and induction of their expression at early stages of carcinogenesis.
Сравнительная эффекты ретиноевая кислота, витамин D и ресвератрол
самостоятельно и в сочетании с аденозин аналогов на метилирование и выражение
фосфатазы и tensin гомолога ген-супрессор опухоли в клетках рака молочной
железы.
Аберраций в метилировании ДНК структуры были зарегистрированы, будут
задействованы в осуществлении изменений в экспрессии множества генов в процессе
канцерогенеза и стали перспективные " мишени " для химические действия природных
соединений. В настоящей работе изучено влияние полностью транс-ретиноевая
кислота (ATRA), витамин D₃ и ресвератрол самостоятельно и в сочетании с аденозин
аналогов, 2-хлор-2'-deoxyadenosine (2CdA) и 9-b-d-arabinosyl-2-fluoroadenine (F-Ара-А),
на метилирование и выражение фосфатазы и tensin гомолога (PTEN) ген-супрессор
опухоли в MCF-7 и MDA-MB-231 клетки рака молочной железы. В настоящее время
результаты показали, что в области неинвазивной клетками MCF-7, ATRA, витамин D₃ и
ресвератрол обладает высокой эффективности в снижении PTEN промоутер
метилирования. Это было связано с PTEN индукции, а также ДНК-метилтрансферазы
вниз регулирование и Р21-регулирование после процедуры с витамином D₃ и
ресвератрол, предлагая комплексное регулирование метилирование ДНК техники.
Витамин D₃ и ресвератрол улучшение тормозящее действие 2CdA и F-Ара-А на PTEN
метилирования в клетками MCF-7; однако, только совместные действия витамина D₃ и
155
2CdA росту индукции PTEN выражение, предлагая сотрудничество этих соединений в
дополнительных процессов, вызывающих изменения в PTEN выражение. В отличие от
этого, в инвазионных MDA-MB-231 клетки, только витамин D₃ снижение PTEN
метилирования и побуждает его выражение, без заметных эффектов
комбинированного лечения. Настоящие результаты показывают, что природные
соединения могут найти применение в эпигенетической противоопухолевой терапии,
направленной на торможение промоутер метилирование генов супрессоров опухолей
и индукции экспрессии их на ранних стадиях канцерогенеза.
Nutr Cancer. 2011;63(6):940-9. doi: 10.1080/01635581.2011.586488. Epub 2011 Jul 11.
Zyflamend mediates therapeutic induction of autophagy to apoptosis in melanoma cells.
Ekmekcioglu S1, Chattopadhyay C, Akar U, Gabisi A Jr, Newman RA, Grimm EA.
 1Department of Melanoma Medical Oncology, University of Texas, MD Anderson
Cancer Center, Houston, Texas 77030, USA. sekmekcioglu@mdanderson.org
Melanoma is the most aggressive form of skin cancer. The rising incidence of melanoma
and its poor prognosis in advanced stages are compelling reasons to identify novel
therapeutic agents. Though isolated dietary components such as lycopene, resveratrol, and
isothiocyanate compounds have been shown to provide limited protection against cancer
development, the use of whole herbs and herbal extracts for the treatment of cancer
remains of great interest. As suggested by earlier studies, the antiinflammatory activity of
many plants available as intact products or as extracts has long been considered for
supplemental therapeutics for cancer. Zyflamend, a unique multiherbal extract preparation,
is a promising antiinflammatory agent that has also been suggested to regulate multiple
pathways in cancer progression. As Zyflamend contains ingredients that can suppress tumor
cell proliferation, invasion, angiogenesis, and metastasis through regulation of inflammatory
pathway products, we hypothesized that this preparation might inhibit melanoma
proliferation. To test this hypothesis, we studied the effect of Zyflamend on melanoma
proliferation. Here, we present that Zyflamend inhibits melanoma growth by regulating the
autophagy-apoptosis switch. Based on the responsible molecular mechanisms of Zyflamend,
our study highlights the importance of the use of herbal preparations for the prevention and
treatment of cancer.
Zyflamend опосредует терапевтических индукции autophagy апоптоза в клетках
меланомы.
Меланома является наиболее агрессивной формой рака кожи. Рост заболеваемости
меланомой и его неблагоприятный прогноз на продвинутых стадиях веских причин для
выявления новых терапевтических агентов. Хотя, изолированные диетические
компоненты, такие как ликопен, ресвератрол, и isothiocyanate соединений, как было
показано, обеспечивают ограниченную защиту против развития рака, использовать
весь трав и экстрактов трав для лечения онкологических заболеваний остается очень
большой интерес. Как предположил ранее исследований, противовоспалительной
активностью многих растений нетронутым, продуктов или в виде экстрактов уже давно
считается для дополнительной терапии рака. Zyflamend, уникальный multiherbal
экстракт подготовки, является перспективным противовоспалительный препарат, что
также было предложено регулировать много путей, ведущих в прогрессирование рака.
Как Zyflamend содержит ингредиенты, которые могут подавляет распространение
156
опухолевых клеток, вторжения, ангиогенез и метастазирование через регуляции
воспалительного пути продукции, мы предположили, что этот препарат может
препятствовать меланомы распространения. Чтобы проверить эту гипотезу, мы изучали
влияние Zyflamend на меланомы распространения. Здесь мы представляем, что
Zyflamend тормозит рост меланомы путем регулирования аутофагии-апоптоз
выключатель. , Основанных на ответственном молекулярные механизмы Zyflamend,
наше исследование подчеркивает важность применения растительных препаратов для
профилактики и лечения рака.
Mol Nutr Food Res. 2011 Aug;55(8):1219-29. d0.1002/mnfr.201100141. Epub 2011 Jun 29.
Resveratrol and prostate cancer: promising role for microRNAs.
Dhar S1, Hicks C, Levenson AS.
 1Cancer Institute, University of Mississippi Medical Center, Jackson, MS 39216, USA.
Resveratrol (Res) has anticancer activity in prostate cancer (PCa), which can be attributed
to modulation of microRNAs (miRNAs/miRs). miRNAs/miRs are small non-coding RNAs that
negatively regulate gene expression. We have analyzed differential miRNA expression in PCa
cells treated with Res.
METHODS AND RESULTS:
Using miRNA microarrays we found that 23 miRNAs were significantly down-regulated and
28 miRNAs were significantly up-regulated after Res treatment. The down-regulated miRs
included miR-17-92 and miR-106ab clusters with well recognized oncogenic properties while
the up-regulated miRs included several tumor suppressors. Selected miRs were verified by
qRT-PCR, including miR-17, miR-20a, miR-20b, miR-106a and miR106b. Since these miRNAs
target PTEN (phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10), we performed
Western blot to confirm up-regulation of PTEN in PCa cells. In addition, using TargetScan
database, we have identified putative mRNA targets for Res-induced down- and up-regulated
miRs. Using a bioinformatics approach, we generated gene networks specifically altered by
Res-regulated miRNAs.
CONCLUSION:
Our results indicate that the dietary compound Res may play an important role in prostate
carcinogenesis through modulation of miRNA expression: Res down-regulated oncogenic
miRs and up-regulated tumor suppressor miRs in PCa cells. Further in-depth studies are
necessary in order to fully recognize the beneficial miRNA-mediated effects of Res in PCa.
Ресвератрол и рак предстательной железы: перспективная роль микроРНК.
Ресвератрол (Res) обладает противоопухолевой активностью при раке предстательной
железы (СПС), которое можно отнести к модуляции микроРНК (микро-РНК/miRs).
микро-РНК/miRs небольшие некодирующих РНК, которые негативно регулируют
экспрессию генов. Мы проанализировали дифференциальных Мирна выражение в СПС
клеток, обработанных рез.
МЕТОДЫ И РЕЗУЛЬТАТЫ:С помощью Мирна микрочипов, мы обнаружили, что 23
произошедшие были существенно ниже регулируемых и 28 произошедшие были
значительно выше регулируемых после Res лечения. Вниз регулируются miRs включены
мир-17-92 " и " мир-106ab кластеров с признанным онкогенные свойства, в то время
как до регулируемых miRs включены несколько супрессоров опухолевого роста.
Выбранный miRs были подтверждены квартал ПЦР, в том числе " мир " -17, " мир " и157
20А, и мир-20b, мир-106a и miR106b. Поскольку эти микро-РНК целевой PTEN
(фосфатазы и tensin гомолог удален на хромосоме 10), мы провели Вестерн-блот, чтобы
подтвердить вверх-регулирование PTEN в СПС клеток. Кроме того, с помощью
TargetScan базы данных, мы определили, предполагаемая мРНК для целей Resиндуцированной вверх и вниз регулируются miRs. С помощью биоинформатики
подход, который мы создали генных сетей специально изменены Res-регулируемых
микро-РНК.
ВЫВОД:Наши результаты указывают на то, что составные пищевые Res может играть
важную роль в развитии рака простаты с помощью модуляции Мирна выражение: Res
вниз, регулируемых онкогенных miRs и регулируемых опухолевого супрессора miRs в
СПС клеток. Дальнейшие детальные исследования необходимы для того, чтобы в
полной мере признают благотворное Мирна-опосредованных эффектов РЭС СПС.
Reprod Biol Endocrinol. 2011 Jun 21;9:91. doi: 10.1186/1477-7827-9-91.
Potential utility of natural products as regulators of breast cancer-associated aromatase
promoters.
Khan SI1, Zhao J, Khan IA, Walker LA, Dasmahapatra AK.
 1National Center for Natural Products Research, Research Institute of Pharmaceutical
Sciences, School of Pharmacy, University of Mississippi, University, MS 38677, USA.
Aromatase, the key enzyme in estrogen biosynthesis, converts androstenedione to estrone
and testosterone to estradiol. The enzyme is expressed in various tissues such as ovary,
placenta, bone, brain, skin, and adipose tissue. Aromatase enzyme is encoded by a single
gene CYP 19A1 and its expression is controlled by tissue-specific promoters. Aromatase
mRNA is primarily transcribed from promoter I.4 in normal breast tissue and physiological
levels of aromatase are found in breast adipose stromal fibroblasts. Under the conditions of
breast cancer, as a result of the activation of a distinct set of aromatase promoters (I.3, II,
and I.7) aromatase expression is enhanced leading to local overproduction of estrogen that
promotes breast cancer. Aromatase is considered as a potential target for endocrine
treatment of breast cancer but due to nonspecific reduction of aromatase activity in other
tissues, aromatase inhibitors (AIs) are associated with undesirable side effects such as bone
loss, and abnormal lipid metabolism. Inhibition of aromatase expression by inactivating
breast tumor-specific aromatase promoters can selectively block estrogen production at the
tumor site. Although several synthetic chemical compounds and nuclear receptor ligands are
known to inhibit the activity of the tumor-specific aromatase promoters, further
development of more specific and efficacious drugs without adverse effects is still
warranted. Plants are rich in chemopreventive agents that have a great potential to be used
in chemotherapy for hormone dependent breast cancer which could serve as a source for
natural AIs. In this brief review, we summarize the studies on phytochemicals such as
biochanin A, genistein, quercetin, isoliquiritigenin, resveratrol, and grape seed extracts
related to their effect on the activation of breast cancer-associated aromatase promoters
and discuss their aromatase inhibitory potential to be used as safer chemotherapeutic
agents for specific hormone-dependent breast cancer.
Потенциальной пользе натуральных продуктов, как регуляторы рака молочной
железы, связанный ароматазы промоутеров.
158
Ароматазы, ключевого фермента в биосинтеза эстрогенов, преобразует андростендион
в эстрон и тестостерона в эстрадиол. Фермент выражается в различных тканях, таких,
как завязь, плаценты, костей, мозга, кожи и жировой ткани. Ароматазы-фермента,
закодированные с помощью одного и того же гена CYP 19A1 и его выражение
контролируется тканях специфических промоутеров. Ароматазы мРНК, в первую
очередь, записал из промоутер I.4 в нормальной ткани молочной железы и
физиологический уровень ароматазы обнаруживается в грудном жировой
стромальных фибробластов. В условиях рака молочной железы, в результате активации
определенного набора ароматазы промоутеров (I.3, II, и I.7) ароматазы выражение
усиливается, ведущих к местным перепроизводства эстрогена, который способствует
развитию рака молочной железы. Ароматазы рассматривается как потенциальная
мишень для эндокринной терапии рака молочной железы, но из-за неспецифического
снижение активность ароматазы в других тканях, ингибиторы ароматазы (АИС)
оказываются связанными с нежелательным побочным эффектам, таким как потеря
костной массы, и аномальные липидного обмена. Ингибирования ароматазы
выражения счет инактивации груди опухоль-специфичные ароматазы промоутеры
могут выборочно блокировать выработку эстрогена в опухоли. Хотя несколько
синтетических химических соединений и ядерных рецепторов лигандов известны,
чтобы ингибировать активность опухоль-специфичные ароматазы промоутеров,
дальнейшее развитие более конкретные и эффективные лекарственные средства без
побочных эффектов, по-прежнему оправдан. Растения богаты химические агенты,
которые имеют большой потенциал, используемые в химиотерапии, гормональных
зависимого рака молочной железы, которые могли бы служить источником природных
АИС. В данном кратком обзоре мы кратко фитохимические исследования, такие как
biochanin, генистеин, кверцетин, изоликвиритигенин, ресвератрол, и экстрактов
виноградных косточек, связанных с их влияние на активизацию рака молочной железы,
связанный ароматазы промоутеров и обсудить их ароматазы ингибирующее потенциал
как безопаснее химиотерапевтических препаратов для специфического гормоназависимого рака молочной железы.
Cancer Lett. 2011 Oct 1;309(1):46-53. doi: 10.10/j.canlet.2011.05.014. Epub 2011 Jun 17.
Resveratrol enhances the expression of death receptor Fas/CD95 and induces
differentiation and apoptosis in anaplastic large-cell lymphoma cells.
Ko YC1, Chang CL, Chien HF, Wu CH, Lin LI.
 1Department of Radiological Technology, Yuanpei University, Hsinchu, Taiwan.
Resveratrol (3,5,4'-trihydroxy-trans-stilbene), a phytoalexin found in grapes and other
plants, plays a protective role in human atherosclerosis and carcinogenesis. We examined
the effects of resveratrol on the anaplastic large-cell lymphoma (ALCL) cell line SR-786.
Resveratrol inhibited growth and induced cellular differentiation, as demonstrated by
morphological changes and elevated expression of T cell differentiation markers CD2, CD3,
and CD8. Resveratrol also triggered cellular apoptosis, as demonstrated by morphological
observations, DNA fragmentation, and cell cycle analyses. Further, the surface expression of
the death receptor Fas/CD95 was increased by resveratrol treatment. Our data suggest that
resveratrol may have potential therapeutic value for ALCL.
Ресвератрол усиливает экспрессию рецептора смерти ФАС/CD95 и индуцирует
159
дифференцировку и апоптоз в анапластические большой-клеточная лимфома
клеток.
Ресвератрол (3,5,4'-тригидрокси-транс-стильбена), phytoalexin найти в винограда и
других растений, играет защитную роль в атеросклероза человека и канцерогенеза. Мы
исследовали влияние ресвератрола на анапластические большой-клеточная лимфома
(ALCL) клеточной линии SR-786. Ресвератрол ингибирует рост и индуцированных
клеточной дифференцировки, как показали морфологические изменения и
повышенной экспрессии маркеров дифференцировки Т-клеток CD2, CD3, и CD8.
Ресвератрол также вызвало клеточного апоптоза, как показали морфологических
наблюдений, фрагментации ДНК, клеток и клеточного цикла анализа. Далее,
поверхность экспрессии рецептора смерти ФАС/CD95 был увеличен на ресвератрол
лечения. Наши данные позволяют предположить, что ресвератрол может иметь
потенциальные терапевтические значение для ALCL.
J Cell Physiol. 2012 Apr;227(4):1493-500. doi: 10.1002/jcp.22865.
Resveratrol-induced apoptosis is enhanced in low pH environments associated with
cancer.
Shamim U1, Hanif S, Albanyan A, Beck FW, Bao B, Wang Z, Banerjee S, Sarkar FH, Mohammad RM, Hadi
SM, Azmi AS.
 1Department of Biochemistry, Faculty of Life Sciences, AMU, Aligarh, UP, India.
Many critical factors such as hypoxia, nutrient deficiency, activation of glycolytic
pathway/Warburg effect contribute to the observed low pH in tumors compared to normal
tissue. Studies suggest that such tumor specific acidic environment can be exploited for the
development of therapeutic strategies against cancer. Independent observations show
reduction in pH of mammalian cells undergoing internucleosomal DNA fragmentation and
apoptosis. As such, our group has extensively demonstrated that anticancer mechanisms of
different plant polyphenols involve mobilization of endogenous copper and consequent
internucleosomal DNA breakage. Copper is redox active metal, an essential component of
chromatin and is sensitive to subtle pH changes in its microenvironment. Here we explored
whether, acidic pH promotes growth inhibition, apoptosis, and DNA damaging capacity of
chemopreventive agent resveratrol. Our results reveal that growth inhibition and
internucleosomal DNA fragmentation induced apoptosis in Capan-2 and Panc-28 pancreatic
cancer cell lines (and not in normal HPDE cells) by resveratrol is enhanced at lower pH. Using
comet assay, we further demonstrate that DNA breakage by resveratrol is enhanced with
acidification. Membrane permeable copper specific chelator neocuproine (and not iron
chelator orthophenanthroline) abrogated growth inhibition and apoptosis by resveratrol.
Western blot results show enhanced activation of DNA laddering marker H2.aX by resveratrol
at acidic pH that was reversed by neocuproine and not by orthophenanthroline. Our findings
provide irrevocable proof that low pH environment can be turned into tumor weakness and
assist in eradication of cancer cells by resveratrol.
Ресвератрол-индуцированного апоптоза усиливается в странах с низким рН среды,
связанных с раком.
Многие важные факторы, такие как гипоксия, дефицит питательных веществ,
активизация гликолитического тропа/Warburg эффекта способствуют наблюдается
низкий рН в опухоли по сравнению с нормальной ткани. Исследования показывают, что
такие опухоли конкретных кислой среде могут быть использованы для разработки
160
терапевтических стратегий борьбы против рака. Независимые наблюдения показывают
снижение рН клетки млекопитающих, перенесших internucleosomal фрагментации ДНК
и апоптоз. Таким образом, наша группа всесторонне показал, что механизмы
противоопухолевой различных растительных полифенолов привлекать мобилизации
эндогенных меди и последующее internucleosomal разрушение ДНК. Медь редоксактивного металла, необходимого компонента хроматина и чувствительны к тонким
изменение рН в его микросреду. Здесь мы исследовали ли, значение pH, способствует
росту ингибирование апоптоза, и повреждения ДНК потенциала химические агента
ресвератрол. Наши результаты показывают, что торможение роста и internucleosomal
фрагментации ДНК индуцированного апоптоза в Capan-2 и Panc-28 клеточных линий
рака поджелудочной железы (а не в нормальной HPDE ячеек) с ресвератрол
усиливается при низких pH. С помощью ДНК-комет, мы и в дальнейшем
продемонстрировать, что ДНК обрыва ресвератрол увеличивает с подкислением.
Мембрана проницаема меди конкретных хелатора neocuproine (и не хелатор железа
orthophenanthroline) отменен ингибирование роста и апоптоз по ресвератрол. Вестернблот результаты показывают, повышенная активность ДНК laddering маркер H2.aX по
ресвератрола при кислых значениях рН, что был отменен neocuproine и не
orthophenanthroline. Наши результаты указывают на бесповоротное доказательство
того, что низкий уровень рН среды могут быть превращены в опухоли слабость и
оказания помощи в ликвидации раковых клеток ресвератрол.
Nutr Cancer. 2011;63(5):749-62. doi: 10.1080/01635581.2011.563032. Epub 2011 Jun 9.
Oral resveratrol therapy inhibits cancer-induced skeletal muscle and cardiac atrophy in
vivo.
Shadfar S1, Couch ME, McKinney KA, Weinstein LJ, Yin X, Rodríguez JE, Guttridge DC, Willis M.
 1Department of Otolaryngology-Head and Neck Surgery, University of North Carolina
School of Medicine, Chapel Hill, North Carolina 27599, USA.
The mechanism by which cancer mediates muscle atrophy has been delineated in the past
3 decades and includes a prominent role of tumor-derived cytokines, such as IL-6, TNFα, and
IL-1. These cytokines interact with their cognate receptors on muscle to activate the
downstream transcription factor NF-κB and induce sarcomere proteolysis. Experimentally,
inhibiting NF-κB signaling largely prevents cancer-induced muscle wasting, indicating its
prominent role in muscle atrophy. Resveratrol, a natural phytoalexin found in the skin of
grapes, has recently been shown to inhibit NF-κB in cancer cells, which led us to hypothesize
that it might have a protective role in cancer cachexia. Therefore, we investigated whether
daily oral resveratrol could protect against skeletal muscle loss and cardiac atrophy in an
established mouse model. We demonstrate resveratrol inhibits skeletal muscle and cardiac
atrophy induced by C26 adenocarcinoma tumors through its inhibition of NF-κB (p65)
activity in skeletal muscle and heart. These studies demonstrate for the first time the utility
of oral resveratrol therapy to provide clinical benefit in cancer-induced atrophy through the
inhibition of NF-κB in muscle. These findings may have application in the treatment of
diseases with parallel pathophysiologies such as muscular dystrophy and heart failure.
Устные ресвератрол терапия подавляет рак-индуцированной скелетных мышц и
сердца атрофия in vivo.
Механизм, с помощью которого рак является посредником атрофия мышц обозначено
161
в последние 3 десятилетия, и включает в себя заметную роль полученные из опухоли
цитокинов, таких как IL-6, TNFα и IL-1. Эти Цитокины взаимодействуют с их родственных
рецепторы мышц, чтобы активировать вниз по течению фактора транскрипции NF-κB и
побудить sarcomere протеолиза. Экспериментально, подавляя NF-κB сигнализации в
значительной степени предотвращает рак-индуцированные потери мышечной массы,
указав на ее выдающуюся роль в мышечной атрофии. Ресвератрол, естественный
phytoalexin в кожуре винограда, недавно было показано, подавляют NF-κB в раковых
клетках, что привело нас к гипотезе, что это может иметь защитную роль в раковая
кахексия. Таким образом, мы исследовали ли ежедневное ресвератрол может
защитить от скелетных мышц, потери и атрофия сердечной в установленном модели
мыши. Мы демонстрируем ресвератрол подавляет скелетных мышц и сердца атрофия
индуцированных C26 аденокарциномы опухоли через ингибирование NF-κB (p65)
деятельности скелетных мышц и сердца. Эти исследования демонстрируют впервые
утилита устной ресвератрол терапия обеспечивает клиническое преимущество в ракиндуцированной атрофия через ингибирование NF-κB в мышцы. Эти выводы могут
найти применение в лечении заболеваний с параллельными pathophysiologies такие
как мышечная дистрофия и сердечной недостаточности.
Mol Nutr Food Res. 2011 Aug;55(8):1177-85. doi: 10.1002/mnfr.201000616. Epub 2011 May
2.
Synergism between resveratrol and other phytochemicals: implications for obesity and
osteoporosis.
Rayalam S1, Della-Fera MA, Baile CA.
 1Department of Animal and Dairy Science, University of Georgia, Athens, GA, USA.
Resveratrol, a phytoalexin, has gained much attention recently due to its effects on
sirtuins. While the anti-cancer properties of resveratrol have been extensively investigated,
the anti-adipogenic and osteogenic effects of resveratrol are also gaining considerable
interest. The finding that resveratrol supplementation mimics caloric restriction prompted
researchers to study the effects of resveratrol on lipid metabolism. Mesenchymal stem cells
are the precursors for both adipocytes and osteoblasts. In the aging population,
differentiation to adipocytes dominates over the differentiation to osteoblasts in bone
marrow, contributing to the increased tendency for fractures to occur in the elderly. Thus, an
inverse relationship exists between adipocytes and osteoblasts in the bone marrow.
Resveratrol acts on several molecular targets in adipocytes and osteoblasts leading to a
decrease in adipocyte number and size and an increase in osteogenesis. Furthermore,
resveratrol in combination with genistein and quercetin synergistically decreased
adipogenesis in murine and human adipocytes. A recent in vivo study showed that
phytochemicals including resveratrol in combination with vitamin D prevented weight gain
and bone loss in a postmenopausal rat model. Therefore, combinations of resveratrol with
other phytochemicals may lead to potential novel potent therapies for both obesity and
osteoporosis.
Синергизм между ресвератрол и другие фитохимические вещества: последствия
ожирения и остеопороза.
Ресвератрол, phytoalexin, приобрела много внимания в последнее время из-за его
влияния на сиртуинов. Хотя анти-раковые свойства ресвератрола были всесторонне
162
исследованы, анти-adipogenic и остеогенной воздействие ресвератрола приобретают
значительный интерес. Вывод о том, что ресвератрол добавки имитирует ограничение
калорийности питания, побудили ученых, чтобы изучить воздействие ресвератрола на
метаболизм липидов. Мезенхимальные стволовые клетки являются
предшественниками как адипоциты и остеобластов. В старении населения,
дифференциации адипоциты доминирует над дифференциацией в остеобласты в
костном мозге, что способствует повышенной склонности к переломам возникает в
пожилом возрасте. Таким образом, обратная связь, которая существует между
адипоциты и остеобласты в костном мозге. Ресвератрол актов на несколько
молекулярных мишеней в адипоцитах и остеобластов, ведущих к снижению в
адипоцитах количество и размер и рост остеогенеза. Кроме того, ресвератрол в
сочетании с генистеин и кверцетин синергически снизилась adipogenesis в мышиных и
человеческих адипоцитов. Недавно in vivo исследование показало, что
фитохимические вещества, в том числе ресвератрол в сочетании с витамином D
предотвратить увеличение веса и потеря костной массы в постменопаузальном
крысиной модели. Таким образом, комбинации ресвератрол с другими
фитохимические вещества может привести к потенциальным новых мощных методов
лечения для обоих ожирения и остеопороза.
Dan Med Bull. 2011 May;58(5):B4277.
Biological aspects of altered bone remodeling in multiple myeloma and possibilities of
pharmacological intervention.
Kupisiewicz K.
Multiple myeloma is a fatal B cell neoplasm often resulting in focal and in some cases more
diffuse destruction of bone. The bone destruction is a result of increased activity of bone
resorbing cells--multinucleated osteoclasts emerging through of multiple fusions. In multiple
myeloma, clonally expanding cancer cells provide a stimulatory signal for osteoclast
recruitment, differentiation and excessive bone resorption. The stimulatory actions of
myeloma cells are believed to be mediated via the production of cytokines and local factors
or by modulating bone microenvironment in order to stimulate osteoclastic bone resorption.
However, our recent study revealed potentially a novel and more intimate contribution of
myeloma cells to the bone destruction. Our analysis of the bone biopsies from myeloma
patients showed fully integrated malignant nuclei inside osteoclasts, which were
transcriptionally active. As a result, about 30% of the osteoclasts in the bone marrow
biopsies from myeloma patients were in fact osteoclast-myeloma cell hybrids. As the
functional relevance of this novel cell type remained uncertain, the aim of my PhD study
became to 1) strengthen the evidence of the existence of hybrid cells, 2) elucidate the
functional differences between hybrid cells and non-hybrid OCs and 3) relate these findings
to the pathogenesis of osteolytic disease in multiple myeloma. To this end, I developed a
culture model of osteoclast-myeloma cell fusion between (pre)osteoclasts already
committed to fuse and myeloma cells selected for adherence. The model was applied for
testing of the bone resorptive properties of hybrid cells identified by labelling with green
fluorescence. When comparing the highly fluorescent and non-fluorescent OCs on bone
slices, it seemed that the frequency of highly fluorescent osteoclasts actively resorbing bone
was increased as compared with non-fluorescent osteoclasts. This was assessed in two
independent ways. Furthermore, these fluorescent osteoclasts appear to resorb deeper
163
compared to non-fluorescent osteoclasts. The preliminary data that need to be confirmed
suggest that formation of hybrid cells by fusion of myeloma cells with osteoclasts may result
in reprogramming of the osteoclasts and contribute to the more aggressive bone resorption
by osteoclasts as it is typically seen in myeloma patients. Another aspect of multiple
myeloma and associated bone disease is the unmet need for novel and more efficient
therapeutic regiments. Resveratrol (trans-3, 4', 5-trihydroxystilbene; RSV) is a natural
compound shown to target the key players of myeloma bone disease: bone resorbing
osteoclasts, bone forming osteoblasts and myeloma cells. Our in vitro study on RSV showed
that it possessed this ideal triad of properties appearing and thus might be of interest as a
potential drug for the treatment of multiple myeloma. RSV suppresses the growth and
survival of myeloma cells, inhibits osteoclasts and stimulates the formation of osteoblasts.
However, the need for high concentrations combined with low biological availability after
oral administration and risk of important side effects stimulated a search for RSV derivates
with the same spectrum of actions but safer and with better bioavailability. As the other task
of my PhD, I screened structurally modified RSV analogues in cultures of myeloma cells,
osteoblasts and osteoclasts. Compared to resveratrol, some analogues showed an up to
5,000-times increased potency to inhibit osteoclast differentiation and could still promote
osteoblast maturation but they did not antagonize myeloma cells. The potency of the bestperforming candidate in vitro was tested in vivo in an ovariectomy-induced model of
osteoporosis, but effect on bone loss could not be detected. During my PhD, I also
participated in the studies of the effect of the proteasome inhibitor - bortezomib on
osteoclasts conducted at the department. Based on its potent activity in multiple myeloma,
bortezomib was accepted as a front-line treatment of myeloma patients by EMEA for the
European Union. In our study we assessed the effect of bortezomib on osteoclasts in cultures
under the conditions that mimic the pulse-treatment regime used for myeloma patients. The
pulse administration of bortezomib significantly inhibited OC activity and, moreover,
significantly but transiently reduced levels of two bone resorption markers measured in
serum of treated myeloma patients. In MM the clonal expansion of malignant plasma cells
results in the unbalanced bone remodelling, therefore it is essential to understand the
molecular mechanisms governing the actions of osteoclasts and osteoblasts. During my PhD,
I was involved in the investigations of mesenchymal stem cells over-expressing delta like
protein - 1(Dlk-1) previously shown to inhibit the differentiation of mesenchymal stem cells
(MSC) into osteoblasts. In results, the over-expression of Dlk-1 evoked pro-inflammatory
phenotype in MSC suggesting the involvement of Dlk-1 in the immune response.
Биологические аспекты изменены костного ремоделирования при множественной
миеломе и возможности фармакологического вмешательства.
Множественная миелома-это смертельное B клеток опухоли, часто возникающей в
фокальной и в некоторых случаях более диффузным деструкции костной ткани.
Разрушение кости происходит в результате повышения активности кости исчезли
многоядерные клетки-остеокластов, возникающие через несколько слияний. При
множественной миеломе, clonally расширение раковые клетки представляют собой
стимулирующий сигнал для резорбционную найма, чрезмерной дифференциации и
резорбции костной ткани. Стимулирующего действия миеломных клеток считается,
опосредованное через продукции цитокинов и местных факторов или путем
модуляции кости микросреду, в целях стимулирования osteoclastic костной резорбции.
164
Однако, наше недавнее исследование показало, потенциально Роман и более
интимные вклад миеломных клеток к разрушению кости. Наш анализ биопсии костной
от больных миеломой показал, полностью интегрированной злокачественных ядер
внутри остеокласты, которые были транскрипционно активным. Как следствие, около
30% остеокластов в биопсия костного мозга от больных миеломой были в том,
резорбционную-клеток миеломы гибридов. В качестве функциональной значимости
этого романа тип клетки оставались неопределенными, цель свою аспирантуру, стал 1)
усилить доказательства существования гибридных клеток, 2) выяснение
функциональных различий между гибридных клеток и без гибридного OCs и 3)
относятся эти результаты патогенезе остеолитической заболевания при множественной
миеломе. Для этого я разработал культуры модель резорбционную-клеток миеломы
слияние (предварительно)остеокласты, которые уже приняли предохранитель и клетки
миеломы, выбранные для соблюдения. Модель была применена для тестирования
кости резорбтивным свойства гибридных клеток, выявленных путем маркировки с
зеленого свечения. При сравнении высоко люминесцентные и номера-дневные OCs на
кусочки кости, казалось, что частота высоко люминесцентные остеокластов активно
исчезли кости, увеличилось по сравнению с обычными люминесцентными
остеокластов. Это был оценен двумя независимыми способами. Кроме того, эти
дневные остеокластов появляются resorb глубже по сравнению с не-дневные
остеокластов. Предварительные данные, которые должны быть подтверждены
предположить, что формирование гибридных клеток путем слияния клеток миеломы с
остеокластов может привести к перепрограммирования остеокластов и способствуют
более агрессивной костной резорбции по остеокластов, как это обычно видел в
больных миеломой. Другой аспект множественной миеломой и связанных с ними
заболеваний костей-это неудовлетворенная потребность в новых и более эффективных
терапевтических полков. Ресвератрол (trans-3, 4', 5-trihydroxystilbene; RSV) - это
природное соединение показано целевых ключевых игроков миеломной болезни
костей: кости исчезли остеокластов, костеобразования остеобласты и клетки миеломы.
Наши исследования in vitro на РСВ показал, что он обладал этот идеал триада свойства
явления, и, таким образом, может представлять интерес как потенциальный
лекарственный препарат для лечения множественной миеломы. RSV подавляет рост и
выживание миеломных клеток, тормозит остеокласты и стимулирует образование
остеобластов. Тем не менее, потребность в высокой концентрации в сочетании с
низкой биодоступности после приема внутрь и риск значимых побочных эффектов
стимулировало поиск RSV производных с таким же спектром действия, но безопаснее и
лучше с биодоступность. Как и другие задачей моей докторской, я экранированный
конструктивно изменены RSV аналогов в культурах клеток миеломы, остеобластов и
остеокластов. По сравнению с ресвератрол, некоторые аналоги показали до 5000 раз
повышение потенции подавлять резорбционную дифференциации и все еще может
содействовать остеобластов созревания, но они не раздражать клетки миеломы.
Потенции лучших кандидатов in vitro была протестирована в естественных условиях в
ovariectomy-модель индуцированного остеопороза, но эффект от потери костной массы
не могли быть обнаружены. Во время моей докторской, я тоже принимала участие в
исследованиях влияния ингибитора протеасом - бортезомиб на остеокласты, которые
проводятся на кафедре. Основываясь на своей мощной активностью при
165
множественной миеломе, бортезомиб) была принята в качестве фронт-линии для
лечения пациентов с миеломой в EMEA для Европейского Союза. В нашем
исследовании мы оценили влияние бортезомиб на остеокласты культур в условиях,
имитирующих импульсного режима, который используется для лечения пациентов с
миеломой. Пульс администрации бортезомиб значительно ингибирует OC
деятельности и, кроме того, существенно, но временно сниженные уровни двух
маркеров костной резорбции измеряется в сыворотке пролеченных больных
миеломой. В ММ клональной экспансии злокачественные клетки плазмы приводит
несбалансированное восстановления костной ткани, поэтому очень важно, чтобы
понять молекулярные механизмы, регулирующие действия остеокластов и
остеобластов. Во время моей докторской, я был вовлечен в расследование
мезенхимальных стволовых клеток, экспрессирующих Дельта, как белка - 1(Dlk-1) ранее
показано, подавляют дифференцировки мезенхимальных стволовых клеток (МСК) в
остеобласты. В результате более-выражение Dlk-1 вызывали провоспалительных
фенотипа в MSC предполагая участие Dlk-1 в иммунном ответе.
J Cell Physiol. 2012 Feb;227(2):450-6. doi: 10.1002/jcp.22788.
Targeting mitochondria as a therapeutic target in cancer.
Wenner CE.
 Department of Molecular and Cellular Biology, Roswell Park Cancer Institute, Buffalo,
New York 14263, USA. charles.wenner@roswellpark.org
Knowledge of re-programming in cancer cells with metabolic differences from their normal
counterparts has resulted in new examination of therapeutic approaches. Several studies of
the role of tumor mitochondria in cancer have led to the development of non-genotoxic
therapies which target mitochondrial proteins, function. The now well-established functions
of mitochondria in apoptosis provide novel targets for tumor cell suicide. Mitochondria serve
as a central hub for responses to cellular stress as well as injury. The alterations in cancer
cells which result in protection from apoptosis can be targeted to inhibit proliferation.
Because of the reprogramming of cancer cell metabolism involving increased glycolysis, it
appears that blocking InsP(3)R Ca(2+) release or adaptive pathways in response to hypoxia
by targeting HIF-1 or metabolic enzymes encoded by the HIF-1 gene represents a feasible
therapeutic approach to cancer. A very early in vitro event found in tumor cells following
resveratrol addition is an increase in intracellular Ca(2+), measurable within seconds. Ca(2+)
release is also observed with non-toxic flavonoids and a goal to identify the sentinel targets
of resveratrol as a model compound involved in calcium activation seems worthwhile. New
findings of the relationship between autophagy and apoptosis are discussed. The
contribution of reactive oxygen species (ROS) generated by mitochondria is also considered.
New data as to how cyclophilins and VDAC are involved in mitochondrial hexokinase
protection of factors that induce apoptosis are reviewed. In addition, chemotherapeutic
approaches based on Akt-activated mTORC1 are described, and their relationship to the role
of aerobic glycolysis in this protection.
Таргетинг митохондрий в качестве терапевтической мишенью в борьбе с раком.
Знание перепрограммирования в раковые клетки с метаболическим отличия от своих
обычных аналогов привело к новому экзамену терапевтических подходов. Несколько
166
исследований, в роли опухоли митохондрий раковых привели к развитию несырьевой
генотоксического терапии, которая целевой митохондриальных белков, функции.
Теперь уже отлаженные функции митохондрий в процессе апоптоза обеспечить Роман
цели для самоубийства клетки опухоли. Митохондрии служить в качестве центрального
узла для ответов на клеточного стресса, а также травмы. Изменения в раковых клетках,
в результате которых защита от апоптоза, могут быть направлены ингибировать
пролиферацию. Из-за перепрограммирования клеток рака обмен веществ,
сопровождающихся повышенной гликолиз, похоже, что блокирование InsP(3)R Ca(2+),
отпустите или адаптивной тропа в ответ на гипоксию путем таргетинга HIF-1 или
метаболических ферментов, закодированных HIF-1 ген представляет допустимый
терапевтического подхода к борьбе с раком. Очень ранний in vitro событие в
опухолевых клетках следующие ресвератрол помимо увеличения внутриклеточного
Ca(2+), измеряемыми в течение нескольких секунд. Ca(2+) - релизе также отмечается
нетоксичные флавоноиды и целью определить sentinel цели исследования показали,
что ресвератрол в качестве модели составного участвует в активации кальций, кажется
стоящим. Новые находки отношения между аутофагии и апоптоза обсуждаются. Вклад
активных форм кислорода (АФК), созданные митохондрий также считается. Новые
данные, как cyclophilins и VDAC участвуют в митохондриальной гексокиназы защиты
факторов, которые индуцируют апоптоз пересматриваются. Кроме того,
химиотерапевтические подходы, основанные на Akt-активированный mTORC1
описаны, и их отношение к роли аэробного гликолиза в этой защиты.
Cancer Prev Res (Phila). 2011 Jul;4(7):1095-106. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-10-0274. Epub
2011 Apr 5.
Endocytosis of resveratrol via lipid rafts and activation of downstream signaling
pathways in cancer cells.
Colin D1, Limagne E, Jeanningros S, Jacquel A, Lizard G, Athias A, Gambert P, Hichami A, Latruffe N,
Solary E, Delmas D.
 1Inserm UMR866, 6 Boulevard Gabriel, 21000 Dijon, France.
trans-Resveratrol has been proposed to prevent tumor growth and to sensitize cancer cells
to anticancer agents. Polyphenol entry into the cells has remained poorly understood. Here,
we show that [(3)H]-resveratrol enters colon cancer cells (SW480, SW620, HT29) and
leukemia U937 cells through a monensin (5-20 μmol/L) -sensitive process that suggests
clathrin-independent endocytosis. Uptake of the molecule can be prevented by methyl-βcyclodextrin (2-12 mg/mL), nystatin (12 ng/mL), and filipin (1 μg/mL), which all disrupt
plasma membrane lipid rafts. Accordingly, radiolabeled resveratrol accumulates in
sphingomyelin- and cholesterol-enriched cell fractions. Interestingly, extracellular signalregulated kinases (ERK), c-Jun NH(2)-terminal kinases (JNK), and Akt also accumulate in lipid
rafts on resveratrol exposure (IC(50) at 48 h ≈ 30 μmol/L in SW480 and U937 cells). In these
rafts also, resveratrol promotes the recruitment, by the integrin α(V)β(3) (revealed by
coimmunoprecipitation with an anti-integrin α(V)β(3) antibody), of signaling molecules that
include the FAK (focal adhesion kinase), Fyn, Grb2, Ras, and SOS proteins. Resveratrolinduced activation of downstream signaling pathways and caspase-dependent apoptosis is
prevented by endocytosis inhibitors, lipid raft-disrupting molecules, and the integrin
antagonist peptide arginine-glycine-aspartate (500 nmol/L). Altogether, these data show the
167
role played by lipid rafts in resveratrol endocytosis and activation of downstream pathways
leading to cell death.
Эндоцитоза ресвератрол через липидный плоты и активации ниже по течению
сигнальных путей в раковых клетках.
trans-Resveratrol, было предложено, чтобы предотвратить рост опухоли и
чувствительность раковых клеток к противоопухолевым агентов. Полифенол
вступления в клетках осталась плохо понял. Здесь мы показываем, что [(3)H]ресвератрол входит клеток рака толстой кишки (SW480, SW620, HT29) и лейкоз клеток
U937, вызванный через monensin (5-20 мкмоль/Л) -деликатный процесс, который
предполагает clathrin-независимая эндоцитоза. Поглощения молекулы могут быть
предотвращены путем метил-бета-циклодекстрина (2-12 мг/мл), нистатин (12 нг/мл), и
filipin (1 мкг/мл), у которых все сорвать плазменных липидов мембран плоты.
Соответственно, радиофармпрепарата ресвератрол накапливается в сфингомиелин и
холестерина обогащенного клеточных фракциях. Интересно, внеклеточного сигналрегулируемые киназы (ЭРК), c-Jun NH(2)-терминал киназ (JNK), и Akt также
накапливаются в липидов плоты на воздействие ресвератрола (IC(50) на 48 ч ≈ 30
мкмоль/Л в SW480 и клеток U937, вызванный). В эти плоты также, ресвератрол
способствует трудоустройству, интегрина a(V) + (3) (выявленных coimmunoprecipitation
с анти-интегрина a(V) + (3) антитела), сигнальных молекул, которые включают фак
(фокусное адгезии киназы), Фюн, Grb2, РАН, а также SOS белков. Ресвератролиндуцированной активации ниже по течению сигнальных путей и каспазы-зависимого
апоптоза предотвращены путем эндоцитоза ингибиторы, липидов плот, разрушают
молекулы, и интегрина антагонист пептид аргинин-глицин-аспартат (500 нмоль/Л). В
целом, эти данные свидетельствуют, что роль липидов плоты в ресвератрол
эндоцитоза и активации ниже по течению пути, ведущие к гибели клетки.
Melanoma Res. 2011 Jun;21(3):180-7. doi: 10.1097/CMR.0b013e3283456dfc.
Resveratrol modulates the malignant properties of cutaneous melanoma through
changes in the activation and attenuation of the antiapoptotic protooncogenic protein
Akt/PKB.
Bhattacharya S1, Darjatmoko SR, Polans AS.
 1The UW-Madison Carbone Cancer Center, University of Wisconsin-Madison,
Madison, Wisconsin 53792, USA.
Resveratrol, a nontoxic natural product, exhibits multifaceted biological effects including
antimutagenic and anticancer properties. We examined the effect of resveratrol on the
expression and activation of Akt/protein kinase B and its impact on melanoma cell migration
and invasiveness. We also explored the use of resveratrol as an antimalignant treatment
option against skin melanoma in mouse models of the disease. Akt expression and activity
were determined by a combination of real-time PCR and western blot analysis. Cell lines
stably expressing Akt or a dominant negative variant were used to further establish the role
of Akt during the response to resveratrol. Wound healing and transwell assays were used as
in-vitro correlates of melanoma cell migration and invasiveness. The efficacy of resveratrol in
the treatment of melanoma was assessed in two syngeneic mouse models. Resveratrol
downregulated and inactivated Akt in B16F10 and B16BL6 melanoma cells. Resveratrol also
inhibited the migratory and invasive properties of these highly malignant cells. The reduction
168
of cell migration and invasion, however, was reversed in cell lines overexpressing Akt or after
cotreatment with pharmacological inhibitors that blocked Akt degradation. Dominantnegative Akt cells were more sensitive to resveratrol and had diminished migratory
properties. Oral treatment with resveratrol reduced primary tumor volume, Akt expression,
and the propensity for metastasis in syngeneic mouse models of melanoma. These results
suggest that resveratrol can reduce the malignant properties of highly invasive melanoma
cells by inactivating Akt. The nontoxic targeting of Akt by resveratrol makes it an attractive
treatment option for melanoma.
Ресвератрол модулирует злокачественные свойства кожного меланомы через
изменения в активации и затухания антиапоптотических protooncogenic белка
Akt/ПКБ.
Ресвератрол, нетоксичен натуральный продукт, экспонаты многогранной
биологических эффектов, в том числе антимутагенное и противораковые свойства. Мы
исследовали влияние ресвератрола на выражение и активации Akt/протеинкиназы B и
его воздействие на миграцию меланомных клеток и инвазивности. Мы также
рассматривается возможность использования ресвератрол как antimalignant вариант
лечения против меланомы кожи в мышиных моделях болезни. Akt выражения и
действия были определяется комбинацией ПЦР в реальном времени и Вестерн-блот
анализа. Клеточные линии стабильно выражая Akt или доминанта отрицательный
вариант были использованы для дальнейшего установления роль Akt во время
ликвидации ресвератрол. Заживление РАН и transwell анализов использовались в
качестве in-vitro коррелирует миграцию меланомных клеток и инвазивности.
Эффективность ресвератрола в лечении меланомы была оценена в два сингенных
моделей мыши. Ресвератрол указанных и инактивированных Akt в B16F10 и B16BL6
клетках меланомы. Ресвератрол также ингибирует мигрирующих и инвазивные
свойства этих весьма злокачественных клеток. Снижение миграции клеток и
вторжения, однако, было отменено в клеточных линий overexpressing Akt или после
cotreatment с фармакологическими ингибиторы, которые заблокированы Akt
деградации. Доминантно-негативный Akt клетки были более чувствительны к
ресвератрол и угасло миграционные свойства. Устные обращения с ресвератрол
снижение объема первичной опухоли, Akt выражение, и склонность к метастазов в
сингенных модели мыши меланомы. Эти результаты позволяют предположить, что
ресвератрол может уменьшить злокачественных свойств инвазионных счет
инактивации клеток меланомы Akt. Нетоксичный адресности Akt по ресвератрол
делает его привлекательным вариантом лечения меланомы.
Curr Mol Med. 2011 Mar;11(2):140-51.
Pathobiology and prevention of cancer chemotherapy-induced bone growth arrest, bone
loss, and osteonecrosis.
Fan C1, Foster BK, Wallace WH, Xian CJ.
 1Sansom Institute for Health Research, and School of Pharmacy and Medical Sciences,
University of South Australia, Adelaide 5001, Australia.
Cancer chemotherapy has been recognized as one severe risk factor that influences bone
growth and bone mass accumulation during childhood and adolescence. This article reviews
on the importance of this clinical issue, current understanding of the underlying mechanisms
169
for the skeletal defects and potential preventative strategies. Both clinical and basic studies
that appeared from 1990 to 2010 were reviewed for bone defects (growth arrest, bone loss,
osteonecrosis, and/or fractures) caused by paediatric cancer chemotherapy. As
chemotherapy has become more intensive and achieved greater success in treating
paediatric malignancies, skeletal complications such as bone growth arrest, low bone mass,
osteonecrosis, and fractures during and/or after chemotherapy have become a problem for
some cancer patients and survivors particularly those that have received high dose
glucocorticoids and methotrexate. While chemotherapy-induced skeletal defects are likely
multi-factorial, recent studies suggest that different chemotherapeutic agents can directly
impair the activity of the growth plate and metaphysis (the two major components of the
bone growth unit) through different mechanisms, and can alter bone modeling/remodeling
processes via their actions on bone formation cells (osteoblasts), bone resorption cells
(osteoclasts) and bone "maintenance" cells (osteocytes). Intensive use of multi-agent
chemotherapy can cause growth arrest, low bone mass, fractures, and/or osteonecrosis in
some paediatric patients. While there are currently no specific strategies for protecting bone
growth during childhood cancer chemotherapy, regular BMD monitoring and exercise are
have been recommended, and possible adjuvant treatments could include calcium/vitamin
D, antioxidants, bisphosphonates, resveratrol, and/or folinic acid.
Патобиологии и профилактики рака, химиотерапия-индуцированный рост костей
ареста, потеря костной массы, и остеонекроза.
Химиотерапия рака было признано в качестве одного серьезного риска фактор,
который влияет на рост костей и накопление костной массы в детстве и подростковом
возрасте. В этой статье обзоры по клинической важности этого вопроса, современное
понимание лежащих в их основе механизмов для скелетных дефектов и
потенциальных превентивных стратегий. Оба клинических и фундаментальных
исследований, которые появились с 1990 по 2010 год были пересмотрены для костных
дефектов (рост на арест, потеря костной массы, остеонекроз, и/или переломов,
вызванных педиатрической химиотерапии рака. Как химиотерапия стал более
интенсивным, и добилась больших успехов в лечении детской злокачественные
новообразования, скелетных осложнений, таких как рост костей ареста, низкой костной
массой, остеонекроз, и переломы во время и/или после химиотерапии становятся
проблемой для некоторых онкологических больных и пострадавших, особенно те,
которые получили высокие дозы глюкокортикоидов и метотрексата. В процессе
химиотерапии-индуцированной скелетных дефекты, скорее всего, многофакторным,
последние исследования показывают, что различные химиотерапевтические
препараты могут непосредственно сказаться на деятельности роста пластины и
метафиза (двумя основными компонентами роста костей unit) с помощью различных
механизмов, и может изменить кости моделирования/процессы ремоделирования
через их действия на образование костной ткани клеток (остеобласты), клеток костной
резорбции (остеокласты) и кости "техническое обслуживание" клеток (остеоциты).
Интенсивное использование multi-agent химиотерапия может привести к росту ареста,
низкой костной массой, переломы, и/или некроз в некоторых педиатрических
пациентов. Хотя в настоящее время нет конкретных стратегий для защиты рост костей в
детстве химиотерапии рака, про регулярные мониторинг и упражнения были
рекомендованы, и возможно адъювантное лечение может включать и кальций, и
170
витамин D, антиоксиданты, бисфосфонаты, ресвератрол, и/или folinic кислоты.
Cancer Immunol Immunother. 2011 May;60(5):731-8. doi: 10.1007/s00262-011-0971-0. Epub
2011 Feb 22.
The anti-tumor effect of resveratrol alone or in combination with immunotherapy in a
neuroblastoma model.
Soto BL1, Hank JA, Van De Voort TJ, Subramanian L, Polans AS, Rakhmilevich AL, Yang RK, Seo S, Kim K,
Reisfeld RA, Gillies SD, Sondel PM.
 1Department of Human Oncology, University of Wisconsin, Madison, WI 53792, USA.
We investigated the anti-tumor effect of peritumoral resveratrol in combination with
immunotherapy in vivo in neuroblastoma-bearing mice. Subcutaneous NXS2 tumors were
induced in A/J mice. On day 10, some mice received 15 mcg of intravenous immunocytokine
for 5 days, mice received 20 mg of peritumoral resveratrol twice a week (starting on day 12)
for a total of 5 injections, and a separate group received a combination of both regimens.
Tumor progression and survival were assessed every 3-4 days. Blood and primary tumor
tissue samples were collected on day 20 for Complete Blood Count and CD45
immunohistochemistry and histology, respectively. The primary tumor regressed in all mice
receiving peritumoral resveratrol. Most of these mice receiving peritumoral resveratrol alone
developed metastatic tumors and recurrence of the primary tumor after cessation of
therapy. When resveratrol and immunocytokine regimens were combined, 61% of the mice
receiving this combination therapy resolved their primary tumors and survived without
developing metastatic tumors, compared to 15 and 13% receiving resveratrol or
immunocytokine alone, respectively. None of the therapeutic regimes prevented lymphocyte
infiltration or affected the complete blood count. Greater necrosis was observed
microscopically in tumors from mice receiving the combination therapy. These results
demonstrate that the combination therapy of peritumoral resveratrol plus intravenous
immunocytokine provides better anti-tumor effects in this model than either therapy alone.
Противоопухолевый эффект ресвератрола в одиночку или в сочетании с
иммунотерапией в нейробластома модели.
Мы исследовали противоопухолевый эффект перитуморальный ресвератрол в
сочетании с иммунотерапией in vivo в нейробластома-подшипник мышей. Подкожные
NXS2 опухоли были втянуты в/J мышей. На 10-й день, у некоторых мышей получил 15
мкг внутривенно immunocytokine в течение 5 дней, мыши получали 20 мг
перитуморальный ресвератрол два раза в неделю (начиная с самого первого дня 12),
всего 5 инъекций, и отдельная группа получила сочетание обоих режимах. Прогрессии
опухоли и выживаемости были оценены каждые 3-4 дня. Кровь и первичной опухоли
образцы тканей были собраны на 20-й день для Полного анализа Крови и CD45
иммуногистохимии и гистологии, соответственно. Первичной опухоли рассосались во
всех мышей, получавших перитуморальный ресвератрол.
PLoS One. 2011 Jan 31;6(1):e16530. doi: 10.1371/journal.pone.0016530.
Resveratrol inhibits pancreatic cancer stem cell characteristics in human and KrasG12D
transgenic mice by inhibiting pluripotency maintaining factors and epithelial-mesenchymal
transition.
Shankar S1, Nall D, Tang SN, Meeker D, Passarini J, Sharma J, Srivastava RK.
171
 1Department of Pathology and Laboratory Medicine, The University of Kansas Cancer
Center, The University of Kansas Medical Center, Kansas City, Kansas, United States of
America.
Cancer stem cells (CSCs) can proliferate and self-renew extensively due to their ability to
express anti-apoptotic and drug resistant proteins, thus sustaining tumor growth. Therefore,
the strategy to eradicate CSCs might have significant clinical implications. The objectives of
this study were to examine the molecular mechanisms by which resveratrol inhibits stem cell
characteristics of pancreatic CSCs derived from human primary tumors and Kras(G12D)
transgenic mice.
METHODOLOGY/PRINCIPAL FINDINGS:
Human pancreatic CSCs (CD133(+)CD44(+)CD24(+)ESA(+)) are highly tumorigenic and form
subcutaneous tumors in NOD/SCID mice. Human pancreatic CSCs expressing high levels of
CD133, CD24, CD44, ESA, and aldehyde dehydrogenase also express significantly more
Nanog, Oct-4, Notch1, MDR1 and ABCG2 than normal pancreatic tissues and primary
pancreatic cancer cells. Similarly, CSCs from Kras(G12D) mice express significantly higher
levels of Nanog and Oct-4 than pancreatic tissues from Pdx-Cre mice. Resveratrol inhibits the
growth (size and weight) and development (PanIN lesions) of pancreatic cancer in
Kras(G12D) mice. Resveratrol inhibits the self-renewal capacity of pancreatic CSCs derived
from human primary tumors and Kras(G12D) mice. Resveratrol induces apoptosis by
activating capase-3/7 and inhibiting the expression of Bcl-2 and XIAP in human CSCs.
Resveratrol inhibits pluripotency maintaining factors (Nanog, Sox-2, c-Myc and Oct-4) and
drug resistance gene ABCG2 in CSCs. Inhibition of Nanog by shRNA enhances the inhibitory
effects of resveratrol on self-renewal capacity of CSCs. Finally, resveratrol inhibits CSC's
migration and invasion and markers of epithelial-mesenchymal transition (Zeb-1, Slug and
Snail).
CONCLUSIONS/SIGNIFICANCE:
These data suggest that resveratrol inhibits pancreatic cancer stem cell characteristics in
human and Kras(G12D) transgenic mice by inhibiting pluripotency maintaining factors and
epithelial-mesenchymal transition. In conclusion, resveratrol can be used for the
management of pancreatic cancer.
Резвератрол подавляет рак поджелудочной железы свойства стволовых клеток
человека и KrasG12D трансгенных мышей, подавляя поддержания плюрипотентности
факторов и эпителиально-мезенхимальные перехода.
Раковые стволовые клетки (CSCs) могут размножаться и самовосстанавливаться широко
из-за их способности выражать антиапоптозных и лекарственно-устойчивый белков,
тем самым поддерживая рост опухоли. Таким образом, стратегии по искоренению
ЦОНов может в значительной степени клинических проявлений. В задачи настоящего
исследования было изучение молекулярных механизмов, с помощью которых
ресвератрол подавляет свойства стволовых клеток поджелудочной железы ЦОНов,
полученные из человеческого первичной опухоли и Kras(G12D) трансгенных мышей.
МЕТОДОЛОГИЯ/ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ:Человеческой поджелудочной ЦОНов
(CD133(+)CD44(+)CD24 (+), АСЭ(+)) высоко tumorigenic и виде подкожных опухолей в
НОД/SCID мышей. Человеческой поджелудочной ЦОНов выражая высокий уровень
CD133, CD24, CD44, ESA, и альдегид дегидрогеназы также express значительно более
Nanog, Oct-4, Notch1, MDR1 и ABCG2 чем в нормальных тканях поджелудочной железы
172
и первичных клеток поджелудочной железы. Аналогично, CSCs от Kras(G12D) мышей
express значительно более высокие уровни Nanog и Oct-4, чем в тканях поджелудочной
от Pdx-Cre мышей. Резвератрол подавляет рост (размер и вес) и развития (Панин
поражений) рак поджелудочной железы в Kras(G12D) мышей. Резвератрол подавляет
самообновления способность поджелудочной ЦОНов, полученные из человеческого
первичной опухоли и Kras(G12D) мышей. Ресвератрол индуцирует апоптоз активировав
capase-3/7 и ингибирование экспрессии Bcl-2 и XIAP человека в ЦОН. Резвератрол
подавляет поддержания плюрипотентности факторов (Nanog, Sox-2, c-Myc и Oct-4) и
резистентности гена ABCG2 в ЦОН. Ингибирование Nanog по shRNA усиливает
ингибирующее влияние ресвератрола на самообновления потенциала ЦОНов.
Наконец, ресвератрол подавляет CSC миграции и вторжения и маркеры
эпителиальных-мезенхимальные перехода (Zeb-1, Слизняков и Улиток).
ВЫВОДЫ И/ИЛИ ЗНАЧИМОСТИ:Эти данные позволяют предположить, что ресвератрол
подавляет рак поджелудочной железы свойства стволовых клеток человека и
Kras(G12D) трансгенных мышей, подавляя поддержания плюрипотентности факторов и
эпителиально-мезенхимальные перехода. В заключение, ресвератрол может быть
использован для управления рак поджелудочной железы.
J Nutr Biochem. 2011 Sep;22(9):799-806. doi: 10.1016/j.jnutbio.2010.11.001. Epub 2011 Feb
4.
Implications of cancer stem cell theory for cancer chemoprevention by natural dietary
compounds.
Li Y1, Wicha MS, Schwartz SJ, Sun D.
 1Department of Pharmaceutical Sciences, University of Michigan, Ann Arbor, MI
48109, USA.
The emergence of cancer stem cell theory has profound implications for cancer
chemoprevention and therapy. Cancer stem cells give rise to the tumor bulk through
continuous self-renewal and differentiation. Understanding the mechanisms that regulate
self-renewal is of greatest importance for discovery of anticancer drugs targeting cancer
stem cells. Naturally occurring dietary compounds have received increasing attention in
cancer chemoprevention. The anticancer effects of many dietary components have been
reported for both in vitro and in vivo studies. Recently, a number of studies have found that
several dietary compounds can directly or indirectly affect cancer stem cell self-renewal
pathways. Herein we review the current knowledge of most common natural dietary
compounds for their impact on self-renewal pathways and potential effect against cancer
stem cells. Three pathways (Wnt/β-catenin, Hedgehog and Notch) are summarized for their
functions in self-renewal of cancer stem cells. The dietary compounds, including curcumin,
sulforaphane, soy isoflavone, epigallocatechin-3-gallate, resveratrol, lycopene, piperine and
vitamin D(3), are discussed for their direct or indirect effect on these self-renewal pathways.
Curcumin and piperine have been demonstrated to target breast cancer stem cells.
Sulforaphane has been reported to inhibit pancreatic tumor-initiating cells and breast cancer
stem cells. These studies provide a basis for preclinical and clinical evaluation of dietary
compounds for chemoprevention of cancer stem cells. This may enable us to discover more
preventive strategies for cancer management by reducing cancer resistance and recurrence
and improving patient survival.
Последствия раковые стволовые клетки теории для химиопрофилактики рака с
173
помощью натуральных пищевых веществ.
Появление раковых стволовых клеток теория имеет глубокие последствия для
химиопрофилактики рака и терапии. Раковые стволовые клетки дают начало опухоли
массового благодаря постоянному самообновлению и дифференцировке. Понимание
механизмов, которые регулируют самообновления наиболее важное значение для
обнаружения противоопухолевых препаратов для раковых стволовых клеток.
Естественно, происходящие диетическое соединений получили все большее внимание
в химиопрофилактики рака. Противоопухолевый эффекты многих биологически
активных компонентов, сообщают как in vitro, так и in vivo. Недавно, в ряде
исследований было обнаружено, что несколько пищевые вещества, которые не могут
прямо или косвенно влиять на раковые стволовые клетки самообновления пути. Здесь
мы проверки текущих знаний наиболее распространенных природных пищевых смесей
для их влияние на самообновления путей и потенциальный эффект против рака и
стволовых клеток. Три пути (Wnt/β-катенин, Еж и Паз) приведены для выполнения ими
своих функций в самообновлению раковых стволовых клеток. Диетическое
соединений, в том числе куркумин, сульфорафан, соевый изофлавон, эпигаллокатехин3-галлат, ресвератрол, ликопин, пиперина и витамина D(3), обсуждаются их прямое
или косвенное воздействие на эти самообновления пути. Куркумин и пиперин были
продемонстрированы целевой стволовых клеток рака молочной железы. Сульфорафан,
как сообщается, подавляют опухоли поджелудочной железы-начала клеток и стволовых
клеток рака молочной железы. Эти исследования дают основу для проведения
доклинических и клинических исследований биологически активных соединений для
химиопрофилактики рака и стволовых клеток. Это может позволить нам узнать больше
превентивных стратегий борьбы с раковыми заболеваниями рак путем снижения
устойчивости и повторяемости и улучшения состояния больного на выживание.
Nutr Cancer. 2011;63(2):161-73. doi: 10.1080/01635581.2011.523502.
Targeting cell signaling and apoptotic pathways by dietary agents: role in the prevention
and treatment of cancer.
Shanmugam MK1, Kannaiyan R, Sethi G.
 1Department of Pharmacology, Yong Loo Lin School of Medicine, National University of
Singapore, Singapore.
Cancer is one of the leading causes of death in the United States and around the world.
Most modern drug-targeted therapies, besides being enormously expensive, are associated
with serious side effects and morbidity. Still, the search continues for an ideal treatment that
has minimal side effects and is cost-effective. Indeed, the design and development of
chemopreventive agents that act on specific and/or multiple molecular and cellular targets is
gaining support as a rational approach to prevent and treat cancer. We present evidence on
numerous dietary agents identified from fruits and vegetables that act on multiple signal
transduction and apoptotic cascades in various tumor cells and animal models. Some of the
most interesting and well documented are turmeric (curcumin), resveratrol, silymarin, EGCG,
and genistein. This review will provide an insight on the cellular and molecular mechanism(s)
by which dietary agents modulate multiple signaling and apoptotic pathways in tumor cells
and elucidate the role of these agents in both prevention and treatment of cancer.
Таргетинг апоптотической клеточной сигнализации и пути пищевые вещества: роль
174
в профилактике и лечении рака.
Рак является одной из ведущих причин смертности в Соединенных Штатах и во всем
мире. Самый современный препарат-целевых методов лечения, кроме того, что
чрезвычайно дорого, связано с серьезными побочными эффектами и заболеваемости.
По-прежнему продолжается поиск идеального лечения, что имеет минимальные
побочные эффекты и является экономически эффективным. Действительно, дизайн и
разработка химические агенты, которые действуют на конкретные и/или несколько
молекулярных и клеточных мишеней получает поддержку как рациональный подход к
профилактике и лечению рака. Мы представляем доказательства на многочисленные
пищевые выявленных агентов из фруктов и овощей, которые действуют на нескольких
сигнал трансдукции и апоптотического каскада в различных опухолевых клеток и
животных моделях. Некоторые из самых интересных и хорошо документально,
турмерик (куркума), резвератрол, силимарин, EGCG, и генистеин. Этот обзор будет
содержать представление о клеточного и молекулярного механизма(ов), по которому
пищевых агентов модулировать несколько сигнализации и пути апоптоза опухолевых
клеток, а также выяснение роли этих веществ в обоих профилактики и лечения рака.
Cancer Sci. 2011 May;102(5):1059-67. doi:1/j.1349-7006.2011.01893.x. Epub 2011 Mar 7.
Resveratrol as an adjunct therapy in cyclophosphamide-treated MCF-7 cells and breast
tumor explants.
Singh N1, Nigam M, Ranjan V, Zaidi D, Garg VK, Sharma S, Chaturvedi R, Shankar R, Kumar S, Sharma R,
Mitra K, Balapure AK, Rath SK.
 1Tissue and Cell Culture Unit, Central Drug Research Institute, CSIR, Lucknow, India.
neetuaashi@yahoo.com
Cyclophosphamide (CPA) has efficacy as a breast cancer therapy. However, toxicity to CPA
limits its clinical applications. Hence there is a need to develop compounds that may be
combined with it to improve the efficacy and overcome toxicity. We showed previously that
Resveratrol (RES), a chemopreventive agent, increased the growth inhibitory effect of CPAtreated MCF-7 cells. Here we have explored the molecular basis of 5 mM CPA and 50 μM RES
as a combination on cell-cycle progression, apoptosis and oxidative stress in MCF-7 breast
cancer cells. Efficacy of the combination was also evaluated in a serum-free tumor explant
culture model. The combination elicited enhanced anti-proliferative action coupled with
differential expression of cell-cycle, apoptosis and stress factors. Furthermore, co-treatment
superiority in histologically validated ER positive breast cancer explants suggests that this
combination may be a worthy future clinical anti-neoplastic regimen.
Ресвератрол в качестве дополнения к основной терапии в циклофосфамид-лечить
клетками MCF-7 и опухоли молочной железы эксплантов.
Циклофосфамид (CPA) имеет эффективности терапии рака молочной железы. Однако
токсичность для CPA ограничивает их клиническое применение. Следовательно,
существует необходимость разработать соединений, которые могут быть объединены с
ней для того, чтобы повысить эффективность и преодолеть токсичности. Ранее было
показано, что Ресвератрол (RES), химические агента, увеличился рост ингибирующее
действие CPA-лечить клетками MCF-7. Здесь мы исследовали молекулярные основы 5
мм CPA и 50 мкм RES виде комбинации на клеточного цикла прогрессии, апоптоз и
окислительного стресса в MCF-7 клеток рака молочной железы. Эффективность
175
сочетания был также оценен в бессывороточной опухоли эксплантов модели культуры.
Комбинация вызвала усиленной антипролиферативное действие в сочетании с
дифференциальной экспрессии клеточного цикла и апоптоза и стресс-факторов. Кроме
того, совместное обращение превосходство в гистологически проверены ER
положительного рака молочной железы эксплантов предполагает, что эта комбинация
может быть достойного будущего клинических противоопухолевое режим.
Ann N Y Acad Sci. 2011 Jan;1215:150-60. doi: 10.1111/j.1749-6632.2010.05852.x.
Chemosensitization of tumors by resveratrol.
Gupta SC1, Kannappan R, Reuter S, Kim JH, Aggarwal BB.
 1Department of Experimental Therapeutics, The University of Texas MD Anderson
Cancer Center, Houston, 77030, USA.
Because tumors develop resistance to chemotherapeutic agents, the cancer research
community continues to search for effective chemosensitizers. One promising possibility is
to use dietary agents that sensitize tumors to the chemotherapeutics. In this review, we
discuss that the use of resveratrol can sensitize tumor cells to chemotherapeutic agents. The
tumors shown to be sensitized by resveratrol include lung carcinoma, acute myeloid
leukemia, promyelocytic leukemia, multiple myeloma, prostate cancer, oral epidermoid
carcinoma, and pancreatic cancer. The chemotherapeutic agents include vincristine,
adriamycin, paclitaxel, doxorubicin, cisplatin, gefitinib, 5-fluorouracil, velcade, and
gemcitabine. The chemosensitization of tumor cells by resveratrol appears to be mediated
through its ability to modulate multiple cell-signaling molecules, including drug transporters,
cell survival proteins, cell proliferative proteins, and members of the NF-κB and STAT3
signaling pathways. Interestingly, this nutraceutical has also been reported to suppress
apoptosis induced by paclitaxel, vincristine, and daunorubicin in some tumor cells. The
potential mechanisms underlying this dual effect are discussed. Overall, studies suggest that
resveratrol can be used to sensitize tumors to standard cancer chemotherapeutics.
Chemosensitization новообразования ресвератрол.
Потому что опухолей развивается устойчивость к химиотерапевтических агентов,
онкологическом научном сообществе продолжается поиск эффективных
chemosensitizers. Одним из перспективных направлений является возможность
использования диетических агентов, которые повышению чувствительности опухоли к
химиотерапия. В этом обзоре мы рассмотрим, что использование ресвератрол может
информирования опухолевых клеток к химиотерапевтических препаратов. Опухоли
показано, сенсибилизированных ресвератрол включают карциномы легкого, острый
миелоидный лейкоз, промиелоцитарного лейкоза, множественная миелома, рак
предстательной железы, оральный, плоскоклеточный рак и рак поджелудочной
железы. Агенты химиотерапии включают винкристин, адриамицин, паклитаксел,
доксорубицин, цисплатин, gefitinib, 5-фторурацил, Велкейд, и гемцитабин. В
chemosensitization опухолевой клетки ресвератрол-видимому, опосредованных через
его способность модулировать несколько сотовых-сигнальные молекулы, в том числе
перевозчиков наркотиков, выживания клетки протеины, белки клеточной
пролиферации, и члены NF-κB и STAT3 сигнальных путей. Интересно, что этот
нутрицевтиков сообщается также для подавления апоптоза, индуцированного
паклитаксел, винкристин, и даунорубицин в некоторых опухолевых клеток.
176
Потенциальные механизмы, лежащие в основе этой двойной эффект обсуждаются. В
целом, исследования показывают, что ресвератрол может использоваться
чувствительность опухоли к стандартным рак химиотерапия.
Int J Cancer. 2011 Dec 1;129(11):2732-43. doi: 10.1002/ijc.25930. Epub 2011 Mar 11.
Regulation of p53 and cell proliferation by resveratrol and its derivatives in breast cancer
cells: an in silico and biochemical approach targeting integrin αvβ3.
Hsieh TC1, Wong C, John Bennett D, Wu JM.
 1Department of Biochemistry New York Medical College, Valhalla, NY 10595, USA.
Resveratrol is a grape polyphenol with cancer preventative activities in tissue culture and
animal model studies. Potential of resveratrol as a broad-based chemopreventive agent have
been questioned by its limited bioavailability. The bioefficacy of resveratrol was compared
with its derivatives, triacetyl-resveratrol (trans-3,5,4'-triacetylstilbene) and trimethoxyresveratrol (trans-3,5,4'-trimethoxystilbene) in both estrogen receptor-α (ERα)-positive MCF7 and ERα-negative MDA-MB-231 breast cancer cells. Binding to integrin αvβ3 and control of
cell proliferation and p53 were chosen as targets for comparative analysis using an in silico
and biochemical approach. Resveratrol and triacetyl-resveratrol interacted avidly and
specifically with integrin αvβ3 through binding at the site targeted by the high affinity cyclic
Arg-Gly-Asp (RGD) peptide. In contrast, binding of trimethoxy-resveratrol to this site was
substantially less robust. Moreover, the different stilbenes also elicited diverse cellular and
signaling responses in MCF-7 and MDA-MB-231 cells, as evidenced by analysis of colony
formation, cell proliferation, cell cycle phase transition, the extent of phosphorylation of p53
at Ser15 and p53-inducible proteins, p21 and p53R2, respectively. Further, stilbene-elicited
signaling cascade leading to p53 activation was examined in MCF-7 cells and results showed
that resveratrol and triacetyl-resveratrol induced both ERK and p38 phosphorylation,
whereas only marginal changes in state of phosphorylation in these two kinases were
observed in trimethoxy-resveratrol-treated cells. Taken together, these results support that
resveratrol and triacetyl-resveratrol regulate proliferation and gene expression in breast
cancer cells by utilizing largely similar signaling molecules and pathways and cellular events,
which appear quite distinct from those targeted by trimethoxy-resveratrol.
Регулирование р53 и пролиферацию клеток ресвератрол и его производных в
клетках рака молочной железы: in silico и биохимический подход таргетинга
интегрина αvβ3.
Ресвератрол-это полифенолов винограда с раком профилактических мероприятий в
культуре ткани и в исследованиях на животных моделях. Потенциал ресвератрол, как
на широкой основе, химические агента были допрошены по его limited
биодоступность. В bioefficacy ресвератрол был по сравнению с ее производными,
triacetyl-ресвератрол (trans-3,5,4'-triacetylstilbene) и trimethoxy-ресвератрол (trans3,5,4'-trimethoxystilbene) в обоих эстрогеновых рецепторов-a (ERα)-положительные
MCF-7 и ERα-отрицательный MDA-MB-231 клетки рака молочной железы. Привязка к
интегрина αvβ3 и контроля пролиферации и p53 были выбраны в качестве мишеней
для сравнительного анализа с использованием in silico и биохимический подход.
Ресвератрол и triacetyl-ресвератрол взаимодействовали жадно и, в частности, с
интегрина αvβ3 через привязку на сайт целевых высоким сродством циклических ArgGly-Asp (RGD) пептида. В отличие от привязки trimethoxy-ресвератрол, чтобы этот сайт
177
был значительно менее надежны. Кроме того, различные stilbenes также вызвал
разнообразные сотовой связи и сигнализации ответы в MCF-7 и MDA-MB-231 клеток, о
чем свидетельствует анализ формирования колоний, пролиферации клеток, клеточный
цикл фазового перехода, степень фосфорилирования белка p53 в Ser15 и p53индуцируемого белков, p21 и p53R2, соответственно. Далее, стильбен-вызвал
сигнальный каскад, ведущих к активация p53 был рассмотрен в клетками MCF-7 и
результаты показали, что ресвератрол и triacetyl-ресвератрол индуцированная оба ЭРК
и p38 фосфорилирования, а только незначительные изменения в состоянии
фосфорилирования в этих двух киназ наблюдались в trimethoxy-ресвератролобработанные клетки. Взятые вместе, эти результаты подтверждают, что ресвератрол и
triacetyl-ресвератрол регуляции пролиферации и экспрессии генов в клетках рака
молочной железы, используя во многом похож сигнальных молекул и путей и
клеточных событий, которые появляются, весьма отличающиеся от тех, против кого
направлены trimethoxy-ресвератрол.
J Med Food. 2011 Jan-Feb;14(1-2):46-52. doi: 10.1089/jmf.2009.0270. Epub 2010 Dec 27.
Treatment of ovarian cancer cells with nutlin-3 and resveratrol combination leads to
apoptosis via caspase activation.
Marimuthu P1, Kaur K, Kandalam U, Jasani V, Bukhari N, Nguyen M, Abdul A, Pervez FF, Rathinavelu A.
 1Department of Pharmaceutical Sciences, College of Pharmacy, Nova Southeastern
University, Ft. Lauderdale, Florida 33326, USA.
The current study was focused on the induction of apoptotic effects of resveratrol along
with the combination treatments of nutlin-3 and transforming growth factor-β (TGF-β)
against the human ovarian cancer cell line A2780/CP70. To determine the extent of
apoptosis following the above-mentioned treatments, we assessed the execution of
apoptotic events that proceed via caspase activation and cytochrome c release. We
estimated the caspase-3 and -9 activities using a direct enzymatic assay that measures the
cleavage of synthetic peptide substrate (N-acetyl-Asp-Glu-Val-Asp-p-nitroanilide). Our
experiments showed an increase in caspase-3 and -9 activities in the cells that were treated
with the combination of resveratrol (5 μM) with nutlin-3 (5 μM) or TGF-β (1 μg/mL). Since
activation of procaspase-3 by caspase-9 requires the release of cytochrome c into the
cytoplasm, we measured the levels of cytochrome c in the cytoplasm by western blot
experiments. The data indicated a considerable increase in caspase-3 and cytochrome c
levels when cells were treated with drugs for 24 hours. Experiments with 4,6'-diamino-2phenylindole dihydrochloride (DAPI) staining also confirmed the induction of apoptosis in all
the above-mentioned treatments done at 24 and 48 hours. These results support our
hypothesis that resveratrol combination can induce programmed cell death at doses that are
less than half of what is typically needed for nutlin-3 and TGF-β to induce apoptosis.
Лечение рака яичников клетки с nutlin-3 и ресвератрол комбинация приводит к
апоптозу через активацию каспазы.
Данное исследование было сфокусировано на индукцию апоптоза воздействие
ресвератрола наряду с сочетанием лечения nutlin-3) и трансформирующего фактора
роста-бета (TGF-b) в отношении человеческого рака яичников клеточной линии
A2780/CP70. Для определения степени апоптоза после вышеуказанной процедуры, мы
178
оценили выполнение апоптотических мероприятий, которые проходят через
активацию каспазы и цитохром с-релизе. Мы оценили каспазы-3 и -9 деятельности с
использованием прямого ферментативный анализ, который измеряет расщепления
синтетических пептидных субстрата (N-ацетил-Asp-Glu-Валь-Asp-p-нитроанилид). Наши
эксперименты показали рост в каспазу-3 и -9 деятельности в клетках, которые лечились
с помощью комбинации ресвератрол (5 мкм) с nutlin-3 (5 мкм) или TGF-b (1 мкг/мл).
Поскольку активация procaspase-3 каспазой-9 требует выпуска цитохрома с в
цитоплазму, мы измерили уровень цитохрома с в цитоплазме western blot
экспериментов. Данные указывают на значительное увеличение в каспазу-3 и
цитохром с уровнях, когда клетки были обработаны препаратами в течение 24 часов.
Эксперименты с 4,6'-диамино-2-phenylindole дигидрохлорида (DAPI) окрашивание
также подтвердил, индукции апоптоза во всех вышеуказанных процедур сделано на 24
и 48 часов. Эти результаты подтверждают нашу гипотезу о том, что ресвератрол
сочетание может вызвать программируемой гибели клеток при дозах, меньше
половины того, что обычно требуется для того, nutlin-3 и TGF-b, чтобы индуцировать
апоптоз.
Eur J Pharmacol. 2011 Feb 10;652(1-3):7-14. doi: 10.1016/j.ejphar.2010.11.008. Epub 2010
Nov 27.
Anti-angiogenic effect of resveratrol or curcumin in Ehrlich ascites carcinoma-bearing
mice.
El-Azab M1, Hishe H, Moustafa Y, El-Awady el-S.
 1Department of Pharmacology and Toxicology, Faculty of Pharmacy, Suez CAnal
University, Ismailia 41522, Egypt. mona_azab@hotmail.com
The phytochemicals, resveratrol or curcumin, have been shown to possess many
pharmacological activities including anti-inflammatory, anti-oxidant, anti-microbial and anticancer effects. However, the underlying mechanism for their anti-tumor activity is yet to be
evaluated. The present study was carried out to investigate the anti-angiogenic effect of
resveratrol or curcumin when used alone or in combination with carboplatin in Ehrlich
ascites carcinoma (EAC)-bearing mice. Solid tumors were induced by intradermal injection of
EAC cells. These tumors were used for the evaluation of microvessel density, plasma vascular
endothelial growth factor (VEGF) and its intra-tumoral receptor type-2 (Flk-1). All parameters
were determined as a time course on days 7, 14, and 21 post-inoculation. Individual
treatments with resveratrol or curcumin and their combination with carboplatin produced a
significant reduction in microvessel density. Plasma levels of VEGF were significantly reduced
in groups treated with resveratrol or curcumin and their combination with carboplatin on
day 7 post-inoculation. Treatment with resveratrol or curcumin reduced the percentage of
Flk-1-rich tumors to reach 42.9% and 28.6%, respectively. Their co-administration with
carboplatin has produced a further reduction in the percentage of Flk-1-rich tumors to reach
28.6% and 14.3%, respectively. Correlation studies showed strong association between
plasma VEGF and microvessel density. In conclusion, resveratrol or curcumin inhibited
angiogenesis as demonstrated by the reduction of microvessel density by these agents. Both
proved to exert their anti-angiogenic effect by inhibition of VEGF and its receptor type-2. The
results suggest the beneficial role of these phytochemicals as adjuvant to chemotherapy in
the treatment of cancer.
179
Антиангиогенный влияние ресвератрола или куркумин в асцитного рака Эрлихаподшипник мышей.
В фитохимические вещества ресвератрол или куркумин, было показано, обладают
многими фармакологическими в том числе противовоспалительное, антиоксидантное,
антимикробными и антираковым действием. Тем не менее, базовый механизм для их
противоопухолевой активностью-это еще предстоит оценить. Настоящее исследование
было проведено расследование антиангиогенный влияние ресвератрола или
куркумин, когда используемые самостоятельно или в сочетании с карбоплатин в
асцитного рака Эрлиха (АКЭ)-подшипник мышей. Солидные опухоли были вызваны
внутрикожные инъекции EAC клеток. Эти опухоли были использованы для оценки
плотность микрососудов, плазменный фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и intraопухоли рецепторов типа 2 (Flk-1). Все параметры были определены в качестве курса
по 7 дней, 14 и 21 post-прививка. Индивидуальные процедуры с ресвератрол или
куркумин и их сочетание с карбоплатин произвела значительное снижение плотность
микрососудов. Плазменный уровень VEGF были значительно сокращены в группах,
получавших ресвератрол или куркумин и их сочетание с карбоплатин на 7-й день после
прививки. Лечение с ресвератрол или куркумин снижается процент Flk-1-богатые
опухолей добраться до 42,9% и 28,6%соответственно. Их совместное управление с
карбоплатин подготовила дальнейшее сокращение доли Flk-1-богатые опухолей
добраться до 28.6% и 14,3%, соответственно. Корреляционные исследования показали
тесную связь между плазмой VEGF и плотность микрососудов. В заключение,
ресвератрол или куркумин подавлял ангиогенеза, как показал снижение плотность
микрососудов этими агентами. Как оказалось, оказывают свое антиангиогенный
эффект ингибирования VEGF и его рецепторы типа 2. Результаты свидетельствуют о
благотворной роли этих веществ растительного и животного происхождения в качестве
адъювантной химиотерапии при лечении рака.
Mol Biol Rep. 2011 Apr;38(4):2463-9. doi: 10.1007/s11033-010-0382-x. Epub 2010 Nov 20.
Effects of various agents on DNA fragmentation and telomerase enzyme activities in
adenocarcinoma cell lines.
Cosan DT1, Soyocak A, Basaran A, Degirmenci I, Gunes HV, Sahin FM.
 26480, Eskişehir, Turkey. dcosan@ogu.edu.tr
Natural compounds such as resveratrol, tannic acid, and quercetin may help to treat
cancer. Tamoxifen is a non-steroidal anti-estrogen drug widely used in the treatment of
patients with estrogen receptor-positive breast cancer. The aim of the study was to compare
the effects of these natural compounds and tamoxifen in colon adenocarcinoma (CaCo-2)
and breast adenocarcinoma (MCF-7) cell lines, on telomerase enzyme activity, cell viability,
number of cells and DNA fragmentation. In this study to determine telomerase enzyme
activity was used PCR-ELISA kit. To determine cell viability and number of cells were used
tripan blue stain. DNA fragmentation was determined by DNA ladder isolation kit. Tannic
acid was more effective than resveratrol, with respect to reduction in telomerase activity, cell
viability and cell count in breast adenocarcinoma. Tannic acid and tamoxifen was more
effective than resveratrol and quercetin telomerase activity, cell viability and cell count in
colon adenocarcinoma. Flavonoids such as resveratrol, tannic acid and quercetin which was
studied on, has benefical effects on cancer therapy. These effects such as decreasing
180
telomerase enzyme activity, cell viability and number of cells and inducing DNA
fragmentation (apoptosis) must be studied for assist to develop new therapeutic pathways.
There should be much more sudies in order to discover resveratrol, tannic acid and quercetin
and other potential medicines.
Эффекты различных агентов по фрагментации ДНК и фермента теломеразы
деятельности в линиях клеток аденокарциномы.
Природных соединений, таких как ресвератрол, дубильная кислота, кверцетин может
помочь лечить рак. Тамоксифен-это нестероидные анти-эстроген препарат широко
используется в лечении пациентов с эстроген-рецептор-положительного рака
молочной железы. Целью исследования было сравнение эффективности этих
природных соединений и тамоксифен в аденокарцинома толстой кишки (CaCo-2) и
аденокарциномы молочной железы (MCF-7) клеточных линий, на теломераза-фермент,
активность, жизнеспособность клеток, количество элементов и фрагментации ДНК. В
данном исследовании для определения активности фермента теломеразы был
использован ПЦР-ELISA kit. Чтобы определить жизнеспособность клеток и количество
элементов были использованы tripan синевы. Фрагментация ДНК определяли ДНК
лестнице isolation kit. Дубильная кислота является более эффективным, чем
ресвератрол, с уважением к снижению активности теломеразы, жизнеспособность
клеток и клеток в аденокарциномы молочной железы. Дубильной кислотой и
тамоксифен является более эффективным, чем ресвератрол и кверцетин активности
теломеразы, жизнеспособность клеток и клеток в аденокарцинома толстой кишки.
Флавоноиды, такие как ресвератрол, дубильной кислотой и кверцетин, который
изучался, полезных эффектов от терапии рака. Эти эффекты, такие как снижение
активности фермента теломеразы, жизнеспособность клеток и количество клеток, и
побуждая к фрагментации ДНК (апоптоз) должны быть изучены для того, чтобы помочь
разработать новые терапевтические пути. Там должно быть гораздо больше, sudies,
чтобы обнаружить ресвератрол, дубильной кислотой и кверцетин и других
потенциальных лекарственных средств.
Molecules. 2010 Oct 12;15(10):7035-74. doi: 10.3390/molecules15107035.
Potential of the dietary antioxidants resveratrol and curcumin in prevention and
treatment of hematologic malignancies.
Kelkel M1, Jacob C, Dicato M, Diederich M.
 1Laboratoire de Biologie Moléculaire et Cellulaire du Cancer, Luxembourg.
Despite considerable improvements in the tolerance and efficacy of novel
chemotherapeutic agents, the mortality of hematological malignancies is still high due to
therapy relapse, which is associated with bad prognosis. Dietary polyphenolic compounds
are of growing interest as an alternative approach, especially in cancer treatment, as they
have been proven to be safe and display strong antioxidant properties. Here, we provide
evidence that both resveratrol and curcumin possess huge potential for application as both
chemopreventive agents and anticancer drugs and might represent promising candidates for
future treatment of leukemia. Both polyphenols are currently being tested in clinical trials.
We describe the underlying mechanisms, but also focus on possible limitations and how they
might be overcome in future clinical use--either by chemically synthesized derivatives or
special formulations that improve bioavailability and pharmacokinetics.
181
Потенциал пищевые антиоксиданты ресвератрол и куркумина в области
профилактики и лечения злокачественных заболеваний крови.
Несмотря на значительное улучшение переносимости и лечебной эффективности
новых химиотерапевтических агентов, смертность гемобластозы - прежнему высоки на
фоне лечения рецидива, что связано с плохим прогнозом. Диетическое
полифенольных соединений, представляют растущий интерес в качестве
альтернативного подхода, особенно в области лечения рака, так как они уже давно
зарекомендовали себя как безопасные и показать сильные антиоксидантные свойства.
В данной работе мы приводим доказательства того, что как ресвератрол и куркумин
обладает огромным потенциалом для применения как химические агенты и
противоопухолевых препаратов и может представлять перспективных кандидатов для
будущего лечения лейкемии. Как полифенолы в настоящее время проходит апробацию
в клинических испытаниях. Мы опишем базовые механизмы, но и сосредоточить
внимание на возможные ограничения и как они могут быть преодолены в будущем
клинического использования--либо химически синтезированных производных или
специальные составы, которые повышают биодоступность и фармакокинетика.
J Surg Res. 2012 Jan;172(1):109-15. doi: 10.1016/j.jss.2010.07.033. Epub 2010 Aug 6.
Enhancing melanoma treatment with resveratrol.
Osmond GW1, Augustine CK, Zipfel PA, Padussis J, Tyler DS.
 1Department of Surgery, D University Medical Center, Durham, North Carolina, USA.
Resveratrol (RESV) is a naturally occurring compound that possesses anti-cancer
capabilities. The goal of this study was to evaluate the potential of RESV as an adjunct to
chemotherapy in melanoma treatment.
METHODS:
The in vitro and in vivo cytotoxic activity of RESV with or without chemotherapy was tested
using cellular assays and a xenograft model. Two Duke melanoma cell lines (DM738, DM443)
were used for both in vivo and in vitro experiments, and two nonmalignant human fibroblast
lines (NHDF, HS68) were used for in vitro cellular assays. Xenografts were randomized to
treatment arms and tumors measured to evaluate response. Results were analyzed using a
Student's t-test and ANOVA. Western blots were performed on in vivo tissue.
RESULTS:
In vitro RESV significantly decreased melanoma cell viability in all lines tested (all P <
0.0001). Treatment of fibroblast cell lines revealed that RESV selectively spared NHDF and
HS68 cells compared with its cytotoxic effects on melanoma cells (P < 0.0001). Treatment of
malignant cells with 50 μM RESV and temozolomide (TMZ) for 72 h significantly enhanced
cytotoxicity compared with treatment with TMZ alone (P < 0.0001). In vivo, however, there
was no significant difference between any treatment arms (P = 0.65).
CONCLUSION:
RESV shows promise as a novel therapeutic in the management of melanoma for its
selective anti-tumor activity in vitro. Translating in vitro results to in vivo models has proven
difficult. Barriers thought to prevent such translation are identified, and a rationale for
overcoming them is discussed.
Повышение лечении меланомы с ресвератрол.
Ресвератрол (RESV) - это натуральное вещество, которое обладает анти-раковых
182
заболеваниях. Целью данного исследования было оценить потенциал RESV как
дополнение к химиотерапии в лечении меланомы.
МЕТОДЫ:In vitro и in vivo цитотоксической активности RESV с или без химиотерапии
был протестирован с использованием клеточных методов анализа и ксенотрансплантат
модели. Два герцога меланомных клеток линии (DM738, DM443) были использованы
как in vivo и in vitro, и два доброкачественные человеческие линии фибробластов
(NHDF, HS68) были использованы для in vitro сотовой анализов. Трансплантаты были
рандомизированы для обращения с оружием и опухолей измерено, чтобы оценить
ответ. Результаты были проанализированы с использованием t-критерия Стьюдента и
ANOVA. Вестерн-блоттинга были выполнены на тканей in vivo.
РЕЗУЛЬТАТЫ:In vitro RESV значительно снизилась жизнеспособность клеток меланомы
во всех протестированных линий (P < 0.0001). Лечение фибробластов линии клеток
показало, что RESV выборочно пощадил NHDF и HS68-клеток по сравнению с его
цитостатическое действие на клетки меланомы (P < 0,0001). Лечение злокачественных
клеток с 50 мкм RESV и temozolomide (ТМЗ) в течение 72 ч значительно
цитотоксичность по сравнению с лечением ТМЗ в одиночку (P < 0,0001). In vivo, однако,
не было никаких существенных различий между любыми обращения с оружием (P =
0.65).
ВЫВОД:RESV показывает, обещаю, как новых терапевтических в управлении меланомы
для его избирательное противоопухолевой активностью in vitro. Перевод in vitro
результатов на модели in vivo оказалось непросто. Барьеры думал, что для
предотвращения такого перевода : выявление, обоснование для их преодоления
обсуждается.
Cancer Res. 2010 Oct 1;70(19):. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-2027. Epub 2010 Sep 14.
Clinical pharmacology of resveratrol and its metabolites in colorectal cancer patients.
Patel KR1, Brown VA, Jones DJ, Britton RG, Hemingway D, Miller AS, West KP, Booth TD, Perloff M,
Crowell JA, Brenner DE, Steward WP, Gescher AJ, Brown K.
 1Cancer Biomarkers and Prevention Group, Department of Cancer Studies and
Molecular Medicine, University of Leicester, Leicester, United Kingdom. kp23@le.ac.uk
Resveratrol is a phytochemical with chemopreventive activity in preclinical rodent models
of colorectal carcinogenesis. Antiproliferation is one of the many chemopreventive modes of
action it has been shown to engage in. Concentrations of resveratrol, which can be achieved
in human tissues after p.o. administration, have not yet been defined. The purpose of this
study was to measure concentrations of resveratrol and its metabolites in the colorectal
tissue of humans who ingested resveratrol. Twenty patients with histologically confirmed
colorectal cancer consumed eight daily doses of resveratrol at 0.5 or 1.0 g before surgical
resection. Resveratrol was found to be well tolerated. Normal and malignant biopsy tissue
samples were obtained before dosing. Parent compound plus its metabolites resveratrol-3O-glucuronide, resveratrol-4'-O-glucuronide, resveratrol-3-O-sulfate, resveratrol-4'-O-sulfate,
resveratrol sulfate glucuronide, and resveratrol disulfate were identified by highperformance liquid chromatography (HPLC) with UV or mass spectrometric detection in
colorectal resection tissue. Quantitation was achieved by HPLC/UV. Cell proliferation, as
reflected by Ki-67 staining, was compared in preintervention and postintervention tissue
samples. Resveratrol and resveratrol-3-O-glucuronide were recovered from tissues at
183
maximal mean concentrations of 674 and 86.0 nmol/g, respectively. Levels of resveratrol and
its metabolites were consistently higher in tissues originating in the right side of the colon
compared with the left. Consumption of resveratrol reduced tumor cell proliferation by 5%
(P = 0.05). The results suggest that daily p.o. doses of resveratrol at 0.5 or 1.0 g produce
levels in the human gastrointestinal tract of an order of magnitude sufficient to elicit
anticarcinogenic effects. Resveratrol merits further clinical evaluation as a potential
colorectal cancer chemopreventive agent.
Клиническая фармакология ресвератрола и его метаболитов в больных
колоректальным раком.
Ресвератрол-это фитохимических с химические деятельности в доклинических
грызунов моделей колоректального канцерогенеза. Antiproliferation является одним из
многих химические режимы действий показано заниматься. Концентрации
ресвератрол, которое может быть достигнуто в тканях человека после p.o.
администрация, еще не были определены. Целью данного исследования было
измерение концентраций ресвератрола и его метаболитов в колоректального тканях
людей, которые в организм ресвератрола. Двадцать пациентов с гистологически
подтвержденным колоректального рака потребляемой восемь ежедневных доз
ресвератрола на 0,5 или 1,0 г до хирургической резекции. Ресвератрол было
обнаружено, что хорошо переносится. Нормальных и злокачественных биопсия ткани
образцы были приобретены до дозирования. Исходное соединение, плюс его
метаболитов ресвератрол-3-O-глюкуронид, ресвератрол-4'-O-глюкуронид,
ресвератрол-3-O-сульфат, ресвератрол-4'-O-сульфат, ресвератрол сульфат глюкуронида,
и ресвератрол disulfate были определены с помощью высокоэффективной жидкостной
хроматографии (ВЭЖХ) с ультрафиолетовым или масс-спектрометрического
обнаружения в резекции толстой ткани. Количественная оценка была достигнута с
помощью ВЭЖХ/УФ. Пролиферации клеток, о чем свидетельствует Ki-67 окрашивание,
по сравнению был в preintervention и postintervention образцы тканей. Ресвератрол и
ресвератрол-3-O-глюкуронида были извлечены из тканей на максимальная средняя
концентрация 674 и 86.0 нмоль/г, соответственно. Уровни ресвератрол и его
метаболитов были стабильно выше, происходящих в тканях в правой части толстой
кишки по сравнению с левой. Потребление ресвератрол снижение пролиферации
опухолевых клеток на 5% (P = 0,05). Результаты показывают, что ежедневно p.o. дозы
ресвератрола на 0,5 или 1,0 г производить уровнях желудочно-кишечного тракта
человека на порядок достаточной для выявления антираковый эффект. Ресвератрол
заслуживает дальнейшего клинической оценки как потенциальных колоректального
рака химические агента.
J Med Food. 2010 Aug;13(4):851-62. doi: 10.1089/jmf.2009.0193.
Cytotoxic effect of wine polyphenolic extracts and resveratrol against human carcinoma
cells and normal peripheral blood mononuclear cells.
Matić I1, Zizak Z, Simonović M, Simonović B, Godevac D, Savikin K, Juranić Z.
 1Institute of Oncology and Radiology of Serbia, Serbia.
Red and white wine polyphenols have been reported to provide substantial health
benefits. In this study, the cytotoxic activity of red and white wine polyphenolic extracts and
of resveratrol was evaluated against different cancer cell lines--human cervix
184
adenocarcinoma HeLa, human breast adenocarcinoma MDA-MB-361, and human breast
carcinoma MDA-MB-453--and normal human peripheral blood mononuclear cells (PBMCs).
Qualitative and quantitative compositions of wine polyphenolic extracts obtained by
fractional vacuum distillation of corresponding wines were determined using
spectrophotometric methods and high-performance liquid chromatography with diode array
detection and liquid chromatography with electrospray ionization-time of flight mass
spectrometry analysis. It was demonstrated that wine polyphenolic extracts and resveratrol
exerted higher cytotoxic activity against HeLa and MDA-MB-453 cells in comparison to MDAMB-361 cells and unstimulated and stimulated PBMCs. Furthermore, white wine
polyphenolic extract exhibited a significantly higher antiproliferative action on cancer cell
lines than red wine extract. The presence of condensed or fragmented nuclei in HeLa cells,
pretreated with extract of white wine and stained with a mixture of acridine orange and
ethidium bromide, pointed to the morphological signs of apoptosis. In addition, HeLa cells in
late stages of apoptosis or secondary necrosis were also observed. Results from our study
suggest that polyphenolic extracts from red and white wine may have anticarcinogenic
potential.
Цитотоксическое действие вина полифенольных экстракты и ресвератрол против
клетках карциномы человека и нормального мононуклеарных клеток
периферической крови.
Красное и белое вино полифенолы были зарегистрированы, чтобы обеспечить
значительные преимущества для здоровья. В этом исследовании, цитотоксической
активности красное и белое вино полифенольных экстракты и ресвератрол был оценен
в отношении различных клеточных линий рака-человек шейки матки, аденокарциномы
HeLa, аденокарциномы молочной железы человека MDA-MB-361, и карциномы
молочной железы человека MDA-MB-453--и нормального человеческого
мононуклеарных клеток периферической крови (Рвмс). Качественный и
количественный состав вина полифенольных, что экстракты, полученные путем
дробной вакуумной перегонки соответствующих вин определяли с помощью
спектрофотометрии и высокоэффективной жидкостной хроматографии с диодной
матрицы обнаружения и жидкостной хроматографии с электрораспылительной
ионизации время полета масс-спектрометрический анализ. Было
продемонстрировано, что вино полифенольных экстракты и ресвератрол, оказываемое
выше цитотоксической активности против HeLa и MDA-MB-453 клеток в сравнении с
MDA-MB-361 клеток и стимулированных и стимулировали Рвмс. Кроме того, белое
вино полифенольных экстракт, показали значительно более высокий
антипролиферативное действие на клеточных линий рака, чем экстракт Красного вина.
Наличие капельной или фрагментации ядер клеток HeLa, предварительно
обработанной экстрактом белого вина и окрашивали смесь акридинового оранжевого
и БЭ, указал на морфологические признаки апоптоза. Кроме того, клетки HeLa в
поздних стадий апоптоза или вторичного некроза также наблюдается. Результаты
нашего исследования позволяют предположить, что полифенольные выдержки из
Красного и белого вина, возможно, обладают антиканцерогенными потенциал.
Mol Nutr Food Res. 2010 Jul;54 Suppl 2:S196-204. doi: 10.1002/mnfr.200900550.
Resveratrol inhibits human lung adenocarcinoma cell metastasis by suppressing heme
185
oxygenase 1-mediated nuclear factor-kappaB pathway and subsequently downregulating
expression of matrix metalloproteinases.
Liu PL1, Tsai JR, Charles AL, Hwang JJ, Chou SH, Ping YH, Lin FY, Chen YL, Hung CY, Chen WC, Chen YH,
Chong IW.
 1 College of Medicine, Kaohsiung Medical University, Kaohsiung, Taiwan.
Resveratrol exhibits potential anti-carcinogenic activities. Heme oxygenase-1 (HO-1) is
involved in angiogenesis and tumor metastasis. Matrix metalloproteinases (MMPs) are key
enzymes in the degradation of extracellular matrix, and their expression may be
dysregulated in lung cancer metastasis. In this study, we investigated the anti-invasive
mechanism of resveratrol in lung cancer cells. HO-1 was shown to be elevated
(approximately 4.7-fold) in lung cancer tumor samples as compared with matched normal
tissues. After treatment of lung adenocarcinoma cell line A549 cells with resveratrol (50
microM) for 24 h, the migratory and invasive abilities (38 and 30% inhibition, respectively) of
A549 cells were significantly reduced. Resveratrol significantly inhibited HO-1-mediated
MMP-9 (35% inhibition) and MMP-2 (28% inhibition) expression in lung cancer cells. Nuclear
factor (NF)-kappaB inhibitor induced a marked reduction in MMP-9 and MMP-2 expression,
suggesting NF-kappaB pathway could play an important role. Furthermore, HO-1 inhibition
and silencing significantly suppressed MMPs and invasion of lung cancer cells. Our results
suggest that resveratrol inhibited HO-1 and subsequently MMP-9 and MMP-2 expression in
lung cancer cells. The inhibitory effects of resveratrol on MMP expression and invasion of
lung cancer cells are, in part, associated with the HO-1-mediated NF-kappaB pathway.
Резвератрол подавляет аденокарциномы легких человека ячейки метастазов за
счет подавления гема при воздействии различных индукторов 1-опосредованной
ядерный фактор-kappaB путь и впоследствии downregulating выражение матриксных
металлопротеиназ.
Ресвератрол экспонатов потенциал антиканцерогенные деятельности. Гема при
воздействии различных индукторов-1 (HO-1) участвует в ангиогенез и
метастазирование опухоли. Матриксных металлопротеиназ (ММП) ключевых
ферментов деградации внеклеточного матрикса, и их выражения может быть
dysregulated при легочных метастазах рака. В этом исследовании мы исследовали
борьбе с инвазивными механизм ресвератрола в клетки рака легких. HO-1 было
показано, повышена (примерно в 4,7 раза) от рака легких образцы опухоли по
сравнению с аналогичными нормальных тканей. После лечения легочных клеточной
линии аденокарциномы клеток а549 с ресвератрол (50 мкм) в течение 24 ч, перелетных
и инвазивных способностей (38 и 30% случаев, соответственно) клеток а549 были
значительно сокращены. Ресвератрол, значительно тормозится HO-1-опосредованной
ММП-9 (35% случаев) и MMP-2 (28% ингибирование) выражение в клетки рака легких.
Ядерного фактора (NF)-kappaB ингибитор повлекло за собой заметное снижение ММП9 и MMP-2 выражение, предполагая, NF-kappaB пути может сыграть важную роль.
Кроме того, HO-1 торможения и замалчивания значительно уменьшается МГЭС и
вторжение в клетки рака легких. Наши результаты показали, что ресвератрол подавлял
HO-1 и впоследствии ММП-9 и MMP-2 выражение в клетки рака легких. Тормозящее
влияние ресвератрола на ММЗ выражение и вторжение в раковые клетки находятся, в
частности, связанные с HO-1-опосредованной NF-kappaB пути.
186
Crit Rev Food Sci Nutr. 2009 Oct;49(9):782-99. doi: 10.1080/10408390802248627.
Fighting cancer with red wine? Molecular mechanisms of resveratrol.
Kraft TE1, Parisotto D, Schempp C, Efferth T.
 1University of Heidelberg, Heidelberg, Germany.
Resveratrol, a red wine constituent, has been known for its cardioprotective effects. Recent
data give ample evidence that resveratrol can act as a chemopreventive agent as well. Tumor
initation, promotion, and progression are affected by resveratrol via multiple pathways,
which are discussed in this review. Resveratrol has anti-inflammatory effects by
counteracting NF-kappa B and AP-1 transcription and can prevent bioactivation of
procarcinogens by interacting with drug metabolizing enzymes. Furthermore, resveratrol
exerts antioxidant activities, hence contributing to the prevention of tumor initiation.
Growing or metastasizing carcinomas are inhibited by resveratrol through prevention of
angiogenesis by inhibiting VEGF and matrix metalloproteases. Induction of apoptosis and cell
cycle arrest, important mechanisms for cancer therapy, are stimulated by resveratrol through
different mechanisms, e.g., activation of p53 and modulation of cell cycle proteins. Although
there has been remarkable evidence for resveratrol as a potent chemopreventive agent in
vitro, it seems that the low bioavailability of resveratrol in humans could interfere with a
successful in vivo treatment. Nevertheless, resveratrol offers two major advantages over
conventional chemotherapy. The cytotoxic effects of resveratrol on healthy cells can be
neglected, and, as several pathways leading to chemotherapeutic effects are activated by
resveratrol, chemoresistance-inducing mutations in cancer cells can be overcome.
Борьба с раком с красным вином? Молекулярные механизмы ресвератрол.
Ресвератрол, красное вино составляющей, был известен своей кардиопротективный
эффект. Последние данные дают основания полагать, что ресвератрол может выступать
в качестве химические агента. Опухоль initation, рост и прогрессирование подвержены
ресвератрол через несколько путей, которые обсуждаются в этом обзоре. Ресвератрол
обладает противовоспалительным действием по противодействию NF-каппа-B и AP-1
транскрипции и может предотвратить активация протокола procarcinogens
взаимодействуя с препаратом ферментов метаболизма. Кроме того, ресвератрол
проявляет антиоксидантные деятельности, тем самым способствуя предотвращению
опухоли посвящения. Растет или метастазирования карциномы угнетают ресвератрол
путем предотвращения ангиогенеза, подавляя VEGF и матричной металлопротеиназы.
Индукция апоптоза и клеточного цикла, важные механизмы для лечения рака,
стимулируются ресвератрол через различные механизмы, например, активация p53 и
модуляции белков клеточного цикла. Хотя есть замечательное свидетельство того, для
ресвератрол как сильнодействующие химические agent in vitro, кажется, что низкая
биодоступность ресвератрол в человека, может помешать успешному in vivo лечения.
Тем не менее, ресвератрол предлагает два основных преимущества по сравнению с
традиционной химиотерапией. Цитотоксическое влияние ресвератрола на здоровые
клетки можно пренебречь, и, как несколько путей, ведущих к химиотерапевтического
воздействия активизируются ресвератрол, хемостойкость вызывающие рак мутации в
клетках, могут быть преодолены.
Cancer Prev Res (Phila). 2010 Apr;3(4):549-59. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-09-0117. Epub
2010 Mar 23.
187
Resveratrol suppresses colitis and colon cancer associated with colitis.
Cui X1, Jin Y, Hofseth AB, Pena E, Habiger J, Chumanevich A, Poudyal D, Nagarkatti M, Nagarkatti PS,
Singh UP, Hofseth LJ.
 1Department of Biomedical and Pharmaceutical Sciences, Columbia, SC 29208, USA.
Resveratrol is a naturally occurring polyphenol that exhibits pleiotropic health beneficial
effects, including anti-inflammatory, cardio-protective, and cancer-protective activities. It is
recognized as one of the more promising natural molecules in the prevention and treatment
of chronic inflammatory and autoimmune disorders. Ulcerative colitis is an idiopathic,
chronic inflammatory disease of the colon associated with a high colon cancer risk. Here, we
used a dextran sulfate sodium (DSS) mouse model of colitis, which resembles human
ulcerative colitis pathology. Resveratrol mixed in food ameliorates DSS-induced colitis in mice
in a dose-dependent manner. Resveratrol significantly improves inflammation score,
downregulates the percentage of neutrophils in the mesenteric lymph nodes and lamina
propria, and modulates CD3(+) T cells that express tumor necrosis factor-alpha and IFNgamma. Markers of inflammation and inflammatory stress (p53 and p53-phospho-Ser(15))
are also downregulated by resveratrol. Because chronic colitis drives colon cancer risk, we
carried out experiments to determine the chemopreventive properties of resveratrol. Tumor
incidence is reduced from 80% in mice treated with azoxymethane (AOM) + DSS to 20% in
mice treated with AOM + DSS + resveratrol (300 ppm). Tumor multiplicity also decreased
with resveratrol treatment. AOM + DSS-treated mice had 2.4 +/- 0.7 tumors per animal
compared with AOM + DSS + 300 ppm resveratrol, which had 0.2 +/- 0.13 tumors per animal.
The current study indicates that resveratrol is a useful, nontoxic complementary and
alternative strategy to abate colitis and potentially colon cancer associated with colitis.
Резвератрол подавляет колит, рак толстой кишки, связанные с колитом.
Ресвератрол является естественным полифенол, что экспонаты плейотропные полезны
для здоровья эффектов, в том числе, противовоспалительные, сердечно-защитные и
рак-защитных мероприятий. Он признан одним из наиболее перспективных
природных молекул в профилактике и лечении хронических воспалительных и
аутоиммунных заболеваний. Язвенный колит является идиопатическая, хронические
воспалительные заболевания толстой кишки, связанные с высоким риском рака
толстой кишки. Здесь мы использовали декстран сульфат натрия (DSS) мышиной
модели колит, который напоминает человека, язвенный колит, патологии. Ресвератрол
смешанные в пищу улучшает DSS-индуцированной колит мышей в дозо-зависимый
характер. Ресвератрол значительно улучшает воспаление оценка, downregulates
процент нейтрофилов в брыжеечных лимфатических узлов и lamina propria, и
модулирует CD3(+) Т-клеток, которые выражают фактор некроза опухолей-Альфа и
интерферон-гамма. Маркеры воспаления и воспалительных стресс (p53 и p53-фосфоSer(15)) также на указанных ресвератрол. Поскольку хронический колит диски риск
рака толстой кишки, мы провели эксперименты, чтобы определить химические
свойства ресвератрола. Опухоли уровень заболеваемости снизился с 80% в мышей,
получавших azoxymethane (АОМ) + DSS-20% у мышей, получавших АОМ + DSS +
ресвератрол (300 ppm). Опухоль множественности также снизилась с ресвератрол
лечения. АОМ + DSS-мышей-в 2.4 +/- 0.7 опухоли за животное) по сравнению с АКМ +
DSS + 300 ppm ресвератрол, которое было 0,2 +/- 0.13 опухолей в расчете на одно
животное. Данное исследование указывает на то, что ресвератрол является полезным,
188
нетоксичен комплементарной и альтернативной стратегии по уменьшению колит и
потенциально рака толстой кишки, связанные с колитом.
189