Reappraisal of European guidelines on hypertension

Reappraisal of European guidelines on hypertension
management: a European Society of Hypertension Task
Force document
Giuseppe Manciaa, Ste´phane Laurentb, Enrico Agabiti-Roseic,
Ettore Ambrosionid, Michel Burniere, Mark J. Caulfieldf, Renata
Cifkovag, Denis Cle´menth, Antonio Cocai, Anna Dominiczakj, Serap
Erdinek, Robert Fagardl, Csaba Farsangm, Guido Grassin, Hermann
Hallero, Antony Heagertyp, Sverre E. Kjeldsenq, Wolfgang Kiowskir,
Jean Michel Mallions, Athanasios Manolist, Krzysztof Narkiewiczu,
Peter Nilssonv, Michael H. Olsenw, Karl Heinz Rahnx, Josep Redony,
Jose´ Rodicioz, Luis Ruilopea1, Roland E. Schmiedera2, Harry A.J.
Struijker-Boudiera3, Pieter A. van Zwietena4, Margus Viigimaaa5 and
Alberto Zanchettia6
Journal of Hypertension 2009, 27:000–000
Keywords: antihypertensive treatment, cardiovascular risk, guidelines,
hypertension, organ damage
Abbreviations: ACE, angiotensin-converting enzyme; BP, blood pressure;
DBP, diastolic blood pressure; eGFR, estimated glomerular filtration rate;
ESC, European Society of Cardiology; ESH, European Society of
Hypertension; ET, endothelin; IMT, carotid intima-media thickness; JNC,
Joint National Committee; LVH, left ventricular hypertrophy; LVM, left
ventricular mass; PDE-5, phosphodiesterase-5; PPAR-g, peroxisome
proliferators-activated receptor-g; PWV, pulse wave velocity; SBP, systolic
blood pressure; WHO, World Health Organization
aClinica Medica, University of Milano-Bicocca, Ospedale San Gerardo, Milan,
Italy, bPharmacology Department, Hopital Europeen Georges Pompidou,
Paris, France, cDepartment of Medical and Surgical Sciences, Clinic of
Internal Medicine, University of Brescia, Brescia, dUniversity of Bologna,
Clinica Medica, Bologna, Italy, eDivision of Nephrology and Hypertension,
Centre Hospitalier Universitaire, Vaudois, Lausanne, Switzerland, fWilliam
Harvey Research Institute, Barts and The London School of Medicine,
Queen Mary University of London, London, UK, gDepartment of Preventive
Cardiology, Institute of Clinical and Experimental Medicine, Prague, Czech
Republic, hDepartment of Cardiology and Angiology, University of Ghent,
Ghent, Belgium, iHypertension Unit, Department of Internal Medicine, Hospital
Clinic, University of Barcelona, Barcelona, Spain, jBHF Glasgow
Cardiovascular Research Centre, University of Glasgow, Glasgow, UK,
kIstanbul University Cerrhpa, School of Medicine, Istanbul, Turkey,
lHypertension and Cardiovascular Rehabilitation Unit, Department of
Cardiovascular Diseases, University of Leuven, Leuven, Belgium,
mCardiometabolic Centre, St. Imre Hospital, Budapest, Hungary,
nUniversity of Milano-Bicocca, Department of Clinical Medicine and
Prevention, San Gerardo Hospital, Milan, Italy, oDepartment of Nephrology,
Hannover Medical School, Hannover, Germany, pManchester Royal Infirmary,
University of Manchester, Manchester, UK, qDepartment of Cardiology,
Ullevaal University Hospital, Oslo, Norway, rCardiovascular Center Zuerich,
Zuerich, Switzerland, sCardiologie et Hypertension Arterielle, CHU de
Grenoble, Grenoble, France, tCardiology, Asklepeion General Hospital,
Athens, Greece, uDepartment of Hypertension and Diabetology, Medical
University of Gdansk, Gdansk, Poland, vDepartment of Clinical Sciences
Medicine, University Hospistal, Malmoe¨ , Sweden, wClinical Physiology and
Nuclear Medicine, Glostrup University Hospital, Glostrup, Denmark, xDivision
of Nephrology and Hypertension, Department of Medicine, University of
Mu¨ nster, Mu¨ nster, Germany, yInternal Medicine, Hospital Clinico, University of
Valencia, Valencia, Spain, zDepartement of Medicine, University Complutense,
a1Hospital 12 de Octubre, Madrid, Spain, a2Medizinische Klinik, University
Erlangen-Nuernberg, Erlangen, Germany, a3Department of Pharmacology,
University of Limburg in Maastricht, Maastricht, a4University of Amsterdam,
Amsterdam, The Netherlands, a5Centre of Cardiology, North Estonia Medical
Centre, Tallinn, Estonia and a6University of Milan and Istituto Auxologico
Italiano, Milan, Italy
Correspondence to Professor Giuseppe Mancia, Clinica Medica, University of
Milan-Bicocca, San Gerardo Hospital, Via Pergolesi 33, 20052 Monza, Milan, Italy
Tel: +39 039 2333357; fax: +39 039 322274; e-mail: giuseppe.mancia@unimib.it
Professor Ste´phane Laurent, Department of Pharmacology and INSERM U970,
European Hospital Georges Pompidou, Paris Descartes University, 20 rue Leblanc
75015 Paris, France
Tel: +33 1 56 09 39 91; fax: +33 1 56 09 39 92;
e-mail: stephane.laurent@egp.ap-hop.-paris.fr
Received 16 September 2009 Accepted 16 September 2009
Пересмотр Европейских руководящих принципов по
лечению гипертензии
Введение
За эти 2 года после публикации руководящих принципов по лечению артериальной гипертензии
Европейского Общества Гипертензии (ESH) и Европейского Общества Кардиологов (ESC) 2007 [1],
исследования гипертензии активно продолжались и были опубликованы результаты новых важных
исследований (включая несколько больших рандомизированных исследований антигипертензивной
терапии). Некоторые из этих исследований укрепили данные, на которых базировались рекомендации
руководящих принципов ESH/ESC2007. Однако, другие исследования добавили новую информацию к
доступной в 2007 и изменили некоторые из предыдущих концепций, потребовав новых, основанных на
доказательствах соответствующих рекомендаций.
Цель этого документа ESH состоит в том, чтобы обратиться к исследованиям гипертензии, изданых за
последние 2 года, чтобы оценить их вклад в наше расширяющееся знание о гипертензии. Кроме того,
некоторый критический пересмотр текущих рекомендаций ESH/ESC, так же как и других руководящих
принципов, мог бы быть полезным шагом к подготовке третьей версии Европейских руководящих
принципов в будущем.
Самые важные заключения суммированы в боксах. О пунктах, которые будут обсуждены, сообщается в
боксе 1.
Бокс 1. Проблемы
Оценка субклинического органа-мишени для стратификации общего сердечно-сосудистого риска
(1) Сердце
(2) Кровеносные сосуды
(3) Почка
(4) Дополнительные измерения
(5) Субклинический органа-мишень как маркер высокого сердечно-сосудистого риска
(6) Прогностическая оценка вызванных лечением изменений органа-мишени
(7) Заключение
Терапевтические подходы
(1) Когда начать антигипертензивное лечение
(2) Цели АД
(3) Post hoc анализ исследований и воздействие на органы-мишени
(4) Феномен J-кривой
(5) Рекомендации 2007 все еще применимы?
Стратегии лечения
(1) Выбор антигипертензивных препаратов
-блокаторы
Тиазидовые диуретики
Ингибиторы АПФ и антагонисты рецептора ангиотензина
Кальциевые антагонисты
Новые антигипертензивные препараты
(2) Ранжирование антигипертензивных препаратов в порядке полезного выбора или, практически, заблуждение?
(3) Предпочтительные препараты
(4) Монотерапия и комбинационная терапия
Два подходама к понижению АД
Комбинация двух препаратов как первая ступень терапии
Предпочтительные комбинации препаратов
Фиксированная доза (или одна таблетка) комбинаций
Заключение
Терапевтический подход в особых ситуациях
(1) Пожилые
(2) Диабетs
(3) Болезнь почек
(4) Церебрально-васкулярная болезнь
(5) Ишемическая болезнь сердца и сердечная недостаточность
(6) Фибрилляция предсердий
(7) Гипертензия у женщин
(8) Эректильная дисфункция
Лечение ассоциированных факторов риска
(1) Липид-снижающие препараты
(2) Антиагрегантная терапия
(3) Контроль гликемииc
(4) Проблема суперпилюли (polypill)
Необходимость новых исследований
Оценка субклинического органа-мишени для стратификации общего сердечнососудистого риска
Руководящие принципы ESH/ESC 2007 рекомендуют оцененивать общий сердечно-сосудистый риск у
каждого пациента для решения важных аспектов лечения: уровень артериального давления (АД), при
котором надо начинать медикаментозное лечение, целевое АД, которое должно быть достигнуто лечением,
использование комбинации двух препаратов как начальная ступень лечения, и возможное добавление к
антипертензивному режиму липид-снижающих и антиагрегантных препаратов [1]. Среди критериев оценки
общего сердечно-сосудистый риска Европейские руководящие принципы считают субклиническое
повреждение органа очень важным компонентом, потому что бессимптомные изменения сердечнососудистой системы и почек являются решающими промежуточными стадиями в континууме болезни,
которые связываются факторами риска, такими как гипертензия, с сердечно-сосудистыми событиями и
смертью. На основе многих критериев (прогностическая важность, распространенность в популяции,
доступность и стоимость оценочных процедур, и т.д.) Европейские руководящие принципы 2007
рассматривали обнаружение повреждения органа-мишени как важное для диагностической и
прогностической оценки гипертензивных пациентов. Они далее выделили различные типы повреждения
органа-мишени, а именно (1) те, которые могут быть идентифицированы относительно простыми и
дешевыми процедурами [электрокардиограмма, креатинин сыворотки, оцененная скорость клубочковой
фильтрации (eGFR), и измерение выделения белка в моче для обнаружения микроальбуминурии или
протеинурии], которые были, таким образом расценены как подходящие для рутинного поиска в общей
гипертензивной популяции, и (2) те, которые требуют более сложных процедур или инструментов
(эхокардиография, каротидная ультрасонография, скорость распространения пульсовой волны) и могут
рекомендоваться только для более всесторонней характеристики гипертензивного пациента. С тех пор
новые исследования добавили полезную информацию относительно важности обнаружения
субклинического повреждения органа-мишени в гипертензивной популяции, усиливая рекомендацию об
использовании наиболее легко доступных и наименее дорогостоящих процедур в рутинном контроле людей
с гипертензией.
Сердце
Несколько недавних статей восстановили интерес к возможности электрокардиограммы предсказать риск
сердечно-сосудистых событий. В проспективном обзоре, включающем 7495 взрослых американцев, новый
показатель левожелудочковой гипертрофии (LVH) - оценка Novacode индекса массы левого желудочка,
который основан как на вольтажных критериях так и на критериях перегрузки миокарда - как сообщали, был
значительно связан с 10-летней сердечно-сосудистой смертностью [2]. Отношение остававалось
значительным после поправки на возраст, систолическое АД, курение, холестерин, и диабет. Кроме того, в
исследовании LIFE сообщили, что гипертензивные пациенты с электрокардиографической LVH, блокадой
левой ножки идентифицируются как лица с повышенным риском сердечно-сосудистой смертности
(относительный риск 1.6), внезапной сердечно-сосудистый смерти (относительный риск 3.5), и
госпитализации с сердечной недостаточностью (относительный риск 1.7) [3]. Наконец, очень недавнее
проспективное исследование [4] сосредоточилось на вольтаже R-зубца в отведении aVL, как скорее всего
близко связанное с массой миокарда левого желудочка (LVM), и дополнительно прогнозирующее сердечнососудистые события, даже когда гипертензия не сопровождается электрокардиографической LVH (9%
повышающийся риск на каждые 0.1мВ повышающегося R-зубца).
Дополнительные данные также подходят для прогнозирования сердечных отклонений, например, такие как
эхокардиографические, интерес к которым не угасает из-за способности эхокардиографии к более
непосредственному и точному количественному определению LVM и геометрии LVH. Ретроспективное
исследование недавно получило новую информацию, обследуя более чем 35 000 нормотензивных и
гипертензивных участников с нормальной фракцией выброса левого желудочка [5]. Несмотря на
нормальную функцию левого желудочка, ненормальная левожелудочковая геометрия была найдена у 46%
пациентов (35% левожелудочковое концентрическое ремоделирование и 11% LVH), и ассоциированный
риск смертности-от-всех-причин был в два раза больше, чем у пациентов с нормальной левожелудочковой
геометрией. Хотя в другом исследовании афро-американской популяции отношение между
левожелудочковой геометрией и смертностью-от-всех-причин было заметно меньше после поправки на
исходные переменные, и оставалось значимым только у мужчин [6], увеличенный риск, ассоциированный с
LVH, был подтвержден другими наблюдениями. В проспективном исследовании когорты из 1652 греческих
гипертензивных пациентов, наблюдавшихся в течение 6 лет, эхокардиографическая LVH была значимо
связана со смертностью-от-всех-причин и сердечно-сосудистыми событиями (относительный риск 1.53) и с
инсультом (относительный риск 2.01) после поправки для главных сердечно-сосудистых факторов риска [7].
Кроме того, ретроспективный анализ 1447 гипертензивных японских пациентов, которые участвовали в
исследовании CASE-J, показал, что сердечно-сосудистые события происходили приблизительно в 2.6 раза
более часто у пациентов с индексом LVM 125 г/м2 или больше по сравнению с пациентами с индексом LVM
ниже этой величины[8]. Наконец, в популяции PAMELA эхокардиографическая LVH был связана с
четырех-пяти кратным значимым увеличением сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, когда
данные были откорригированы для большого количества потенциальные факторов, ухудшающих течение
заболевания, включая офисные, домашние и амбулаторные величины АД. 10%-ое увеличение LVM
увеличивало риск более значительно, когда исходная LVM была уже ненормальной, но увеличивающийся
риск также был очевиден, когда рассчитанная величина LVM была в пределах нормального диапазона [9].
Кровеносные сосуды
Взаимоотношение между толщинлй каротидной интимы-медиа (IMT) и бляшками с последующими
сердечно-сосудистыми событиями, уже обсуждавшееся в руководящих принципах 2007, было в
дальнейшем подкреплено данными от ELSA [10], которые показали, что исходная каротидная IMT
предсказывает сердечно-сосудистые события независимо от АД (клинического и амбулаторного) и это
справедливо как для величины IMT в каротидной бифуркации так и для величины IMT на уровне общей
сонной артерии. Это позволяет предположить, что как атеросклероз (отражаемый IMT, оцениваемой в
бифуркациях), так и сосудистая гипертрофия (отражаемая IMT общей сонной артерии) имеют
неблагоприятный прогностический эффект в дополнение к таковому при высоком АД. О неблагоприятном
прогностическом значении каротидных бляшек (относительный риск 2.3) было также сообщено в
ограниченном ряде наблюдений жителей округа Копенгагена без явной сердечно-сосудистой болезни,
которые проспективно наблюдались в течение около 13 лет [11]. Были также накоплены данные о
неблагоприятной прогностической ценности артериальной жесткости. В популяции округа Копенгагена
увеличенная скорость пульсовой волны (PWV> 12 м/с) ассоциировалась с 50%-ым увеличением риска
сердечно-сосудистого события [11]. Кроме того, независимо прогностическая ценность PWV для сердечнососудистых событий была показана у японских мужчин, набдюдающихся в течение 8.2 лет [12]. Наконец,
косвенные показатели аортальной жесткости и распространения волны, такие как центральное АД и индекс
увеличения, были подтверждены как независимые предикторы сердечно-сосудистых событий в двух
недавних исследованиях [13,14]. В частности, в одном из этих исследований (1272 нормотезивных и
нелеченных гипертензивных пациентов) только центральное САД последовательно и независимо
предсказывало сердечно-сосудистую смертность после коррекции на различные сердечно-сосудистые
факторы риска, включая LVM и IMT сонной артерии [14]. Однако, надо подчеркнуть, что в большинстве
доступных исследований, добавочная прогностическая ценность центрального АД без плечевого давления
является ограниченной и оставляет вопрос – надо ли измерения центрального АД регулярно рассматривать
в соответствии с клинической картиной гипертензивных пациентов, который нуждается в дальнейшем
исследовании.
Почки
Некоторые новые данные [15] подкрепляют убедительные доказательства прогностической ценности eGFR,
которые доступны со времени руководящих принципов 2007 [1]. В популяции Gubbio (Италия), eGFR в
самом низком дециле была связана со значительно более высоким уровнем сердечно-сосудистых
событий (относительный риск 2.14) [16], а в вышеупомянутом Греческом исследовании [7] eGFR между 15 и
59 мл/мин на 1.73 м2 была связана с 66%-ым увеличением в смешанной конечной точке смертности-от-всехпричин и сердечно-сосудистых событий после корректировки по исхлдным сердечно-сосудистым рискам и
не зависела от LVH [7]. Аналогично, в post hoc анализе данных исследования VALUE [17] eGFR по
формуле MDRD была значимо прогнозирующей для всех результатов, кроме инсульта (с относительным
риском между 1.23 и 1.70 в зависимости от различных результатов), и была более чувствительна, чем
вычисление клиренса креатинина согласно формуле Cockroft-Gault, который прогнозирующим был только
для смертности-от-всех-причин.
Исходная eGFR по формуле MDRD оказалась важным предиктором как почечных так и сердечнососудистых событий у большого количества (n=11 140) пациентов с диабетом типа 2, включенных в
исследование ADVANCE, даже когда данные были откорригированы по многим потенциальным
искажающим факторам, включая сопутствующуэ экскрецию белка с мочой. На каждое 50%-ое снижение от
исходной eGFR риск сердечно-сосудистых событий значимо увеличивался в 2.2 раза, сопутствующее
увеличение риска сердечно-сосудистой смерти и почечных событий было 3.6-кратным и 63.6-кратным,
соответственно [18]. Также доступны новые данные в поддержку уже имеющихся о прогностической
ценности умеренное увеличение выделения белка с мочой, определенное как микроальбуминурия [19,20]. В
двух популяционных исследованиях, исследование Gubbio [16] и исследование округа Копенгагена [11],
микроальбуминурия была подтверждена как важный предиктор сердечно-сосудистого исхода,
относительный риск был, соответственно в 2.15 и в 3.10 раз больше, чем у пациентов без
микроальбуминурии. В исследовании Gubbio ассоциация микроальбуминурии с низкой eGFR имела
мультипликативный эффект (относительный риск 5.93). В исследовании ADVANCE [18], переход от одной
клинической стадии альбуминурии к другой был связан с 1.6-кратным, 2.0-кратным и 3.3-кратным
увеличением мультифакторно скорригированного риска сердечно-сосудистых событий, сердечнососудистой смерти и почечных событий, соответственно, это также случается, когда происходит переход от
нормоальбуминурии к микроальбуминурии. Эффекты увеличения выше исходного экскреции белка с мочой
и уменьшения eGFR не зависели друг от друга и ассоциация микроальбуминурии и eGFR менее 60 мл/мин
на 1.73 м2 вызывала дополнительное увеличение риска: 3.2-кратное для сердечно-сосудистых событий, 5.9кратное для сердечно-сосудистой смертности, и 22.2-кратное для почечных событий.
Дополнительные обследования органов-мишеней
Европейские руководящие принципы 2007 указывают на многие дополнительные обследования органовмишеней, для которых есть доказательства их прогностической ценности, но они не использовались в
клинической практике из-за недостатков из практического применения, таких как высокая стоимость и
низкая доступность привлеченных устройств, сложность и временные затраты свойственные процедурам и,
в некоторых случаях, недостаток стандартизации величин, полученных в разных лабораториях и странах.
Методы, основанные на доказательствах, появившиеся за прошедшие 2 года и не добавленные к
обследованиям органов-мишеней, включенных в Руководящие принципы 2007, могут применяться. В то же
время, растет доступность более сложных методов и уменьшается стоимость их использования,
обусловленные технологическим прогрессом, что делает будущее дополнение более вероятным.
В этом контексте, использовании ядерного магнитного резонанса заслуживает специального упоминания.
Хотя не проспективное по природе, очень недавнее исследование, последовательно использующее
магнитную резонансную томографию в группе из 142 гипертензивных пациентов без явной сердечнососудистой болезни, предоставило интересную информацию, что скрытые церебро-васкулярные
повреждения более распространены (44%), чем сердечные (21%) и почечные (26%) субклинические
повреждения, и, действительно, часто происходяте в отсутствии других признаков повреждения органа [21].
Появившиеся данные также имеют отношение к когнитивной дисфункции [22,23], проблеме первостатейной
важности из-за старения население [24]. По мере того, как магнитная резонансная томография используется
все более часто в диагностических процедурах, вероятность выявления скрытой церебро-васкулярной
болезни становится более частой в прогностических и терапевтическиж исследованиях гипертензии.
Прогностическая ценность структурных изменений в маленьких подкожных артериях была недавно
подтверждена в двух независимых исследованиях [25,26]. Однако, инвазивная природа этого обследования
предупреждает большой масштаб применения этого метода. Новый неинвазивный метод оценки отношения
медиа-просвет мелких артерий сетчатки кажется обещающим для крупномасштабной оценки [27], хотя
его прогностическая ценность нуждается в дальнейших исследованиях. Данных недостаточно, чтобы
оценивать эндотелиальную дисфункцию, которая активно исследовалась в прошлом десятилетии, как
маркер сосудистых изменений. В популяции без явных сердечно-сосудистых заболеваний (67% с
гипертензией и 22% с диабетом) в исследовании Northern Manhattan измерение средне-потоковой
вазодилатации предсказывало частоту сердечно-сосудистых событий, но этот эффект был весьма зависим
от традиционных сердечно-сосудистых факторов риска [28]. Аналогично, в большой когорте пожилых
пациентов в исследовании Cardiovascular Health Study средне-потоковая вазодилатация добавляла очень
немного к прогностической точности традиционных факторов риска [29]. Напротив, Muiesan и др. [30]
недавно сообщили, что в маленькой когорте (n=172) неосложненных гипертоников, наблюдавшихся в
течение приблизительно 8 лет, средне-потоковая вазодилатация плечевой артерии ниже средней величины
была значимо связана с 2.7-кратным увеличением инцидента сердечно-сосудистые события даже после
корректировки на все большие сердечно-сосудистые факторы риска. Однако, та же самая группа
исследователей также сообщили о том, что эндотелиальная дисфункция в подкожных сосудах
гипертензивных пациентов не прогнозировала сердечно-сосудистых событий [31], возможно
потому что эндотелиальная дисфункция в различных сосудистых руслах может иметь различное
прогностическое значение. Ясно, что прогностическая ценность эндотелиальной дисфункции при
гипертензии нуждается в дальнейших объяснениях.
Нужно подчеркнуть, что вклад новых методов исследования органов-мишеней в оценку общего сердечнососудистого риска требует не только демонстрации их прогностической важности, но они должны повысить
уровень прогноза частоты сердечно-сосудистых событий. Это, во всяком случае, не легко зарегистрировать,
и, действительно, есть данные, что в ряде случаев новые факторы риска не повышают индивидуальную
прогностическую ценность, когда их добавляют к другим, точность которых для сердечно-сосудистого
риска может быть определена количественно, таким образом, делая диагностические процедуры более
сложными, трудоёмкими и дорогостоящими. Это иллюстрируется недавними результатами исследования
Framingham, которое показало, что включение воспалительных маркеров не приводило ни к какому
существенному повышению точности (чувствительность и специфичность) оценки общего сердечнососудистого риска [32].
Субклиническое повреждение органа как маркер высокого сердечно-сосудистого риска
Хотя субклиническое повреждение органа несомненно увеличивает степень сердечно-сосудистого риска,
возникает вопрос, переводит ли это всегда пациента в категорию высокого риска, то есть, абсолютный риск
по крайней мере 20 сердечно-сосудистых событий за 10 лет на 100 пациентов. Европейские руководящие
принципы 2007 классифицируют гипертензивных пациентов с субклиническим органным повреждением как
лиц с высоким общим сердечно-сосудистым риском. Это далее было поддержано более свежими данными о
вкладе субклинических сердечных, сосудистых и почечных повреждений в общий сердечно-сосудистый
риск. Что касается субклинического повреждения сердца, анализ данных некоторых больших
проспективных исследований показал, что эхокардиографическая ГЛЖ у гипертензивных пациентов,
особенно концентрическая, связана с частотой сердечно-сосудистые событий равной или выше 20% за 10
лет [5,7,33]. О частоте больше 20% за 10 лет сообщают также для мужчин, но не для женщин, с
эхокардиографической ГЛЖ в популяционом исследовании Framingham [34]. Наконец, у гипертензивных
пациентов в исследовании CASE-J эхокардиографическая ГЛЖ была связана с 10-летней частотой сердечнососудистых событий 24% по сравнению с 10% частотой у пациентов без ГЛЖ [8].
Подобные данные есть для сосудистых повреждений. У пожилых пациентов в исследовании Cardiovascular
Health Study [35] 10-летняя частота больших сердечно-сосудистых событий было выше 20% при общей
каротидной IMT 1.06 мм или больше (четвертые и пятые квинтили) и ниже 10% при IMT в первой квинтили
(<0.87 мм). В исследовании ELSA у гипертензивных пациентов [10] частота всех (больших и малых)
сердечно-сосудистых событий была больше 20% за 10 лет при IMT (общая сонная артерия плюс
бифуркация) в третьей и четвертой квартили (1.16 мм) или когда, по крайней мере, одна бляшка была
обнаружена. Напротив, пациенты с IMT в первой или наименьшей квартиле IMT (<0.98mm) имели частоту
сердечно-сосудистых событий ниже 10% за 10 лет. У гипертезивных пациентов 10-летняя частота больших
сердечно-сосудистых событий была выше 20% при каротидно-феморальной PWV (аортальная жесткость)
16.3 м\с или больше (пятая квинтиль) и ниже 10% у таковых с аортальной жесткостью в первой и второй
квинтилях [36]. Кроме того, даже бессимптомная периферическая сосудистая болезнь, обнаруженная
положительным плече-лодыжечным индексом, как предполагают, связана у мужчин с частотой сердечнососудистых событий приблизительно 20% за 10 лет [37,38].
Наконец, старые и новые ланные оставляют небольшие сомнения, что у гипертоников почечное
субклиническое повреждение ассоциируется с 10-летним риском сердечно-сосудистых событий 20% или
больше. Об этом уже сообщали несколько лет назад, что уменьшение почечной функции, определяемое
креатинином сыворотки больше 1.5 мг/дл, связано с 10-летней частотой сердечно-сосудистых событий 20%
или больше [39,40]. В недавнем проспективном исследовании когорты греческих гпертензивных пациентов
[7] низкая eGFR была связана с приблизительно 20% частотой сердечно-сосудистых событий за 10 лет,
еще более высокая частота наблюдалась, когда низкая eGFR сочеталась вместе с ГЛЖ. Кроме того, у
гипертензивных пациентов в проспективном исследовании Jensen и др. [41] частота ишемической болезни
сердца была 20% за 10 лет в присутствии микроальбуминурии и только 5% в ее отсутствии. Кроме того, в
популяционном исследовании Gubbio частота сердечно-сосудистых событий была больше 20% за 10 лет, но
только у тех, у кого микроальбуминурия в самой высокой децили была связана с eGFR в самой низкой
децили [16]. У более 78% этих пациентов была гипертензия.
Европейские руководящие принципы 2007 классифицируют пациентов с субклиническим повреждением
органа-мишени, как состоящих в высоком риске даже, когда АД находится в высоконормальном диапазоне,
но, по общему признанию, данные, что это всегда имеет место, менее определенны. В общей популяции
исследования Framingham не была получена информация о прогностической ценности
эхокардиографической ГЛЖ отдельно в нормотензивной и гипертензивной группах [34]. Кроме того, в той
же самой популяции связь почечной дисфункции с сердечно-сосудистыми событиями была потеряны после
коррекции по факторам сердечно-сосудистого риска, включая АД [42]. В популяционном исследовании
PREVEND [43] микроальбуминурия (20–200 мг/л) была связана только с сердечно-сосудистой смертностью
4.7% за 10 лет, то есть, умеренный абсолютный риск согласно классификации SCORE [44], а у
негипертоников и недиабетиков в исследовании Framingham микроальбуминурия выше средней величины
была связана с частотой сердечно-сосудистых событий только 8.8% за 10 лет по сравнению с частотой 2.9%
у лиц с микроальбуминурией ниже средней величины [45]
.
Прогностическая ценность изменений органов-мишеней, вызванных лечением
Европейские руководящие принципы 2007 подчеркивали, что вызванные лечением изменения органамишени влияют на частоту сердечно-сосудистых событий, рекомендуя, таким образом, обследование
органа-мишени также и в течение лечения. Ссылались на данные, полученные в исследовании LIFE [46], в
котором гипертензивные пациенты, у которых лечение сопровождалось регрессом эхокардиографической
ГЛЖ или отсроченным увеличением ММЛЖ имели меньшую частоту сердечно-сосудистых событий,
включая внезапную смерть, чем у тех, у кого никакого регресса не было или более произошло раннее
прогрессирование ГЛЖ. Также было упомянуто и в LIFE [47] и в других исследованиях [48], что подобное
отношение было найдено между изменениями протеинурии, вызванными лечением, и почечными или
сердечно-сосудистыми событиями. Это означает, что по сравнению с пациентами, у которых лечение не
имело никакго или имело небольшой антипротеинурический эффект, уменьшение протеинурии было
связано с уменьшенной частотой сердечно-сосудистых событий и с замедлением прогрессирования к
конечной стадии почечной болезни.
С 2007 г. к данным об отношении между вызванными лечением изменениями в поврежденном сердце и
сердечно-сосудистой протекцией добавился дальнейший анализ исследования LIFE, который показал, что
также вызванные лечением изменения размера левого предсердия [49], геометрии левого желудочка [50] и
электрокардиографических признаков ГЛЖ коррелируют с частотой сердечно-сосудистых случаев [51].
Кроме того, были сообщения, что при гипертензии несоответствующие изменения ММЛЖ во время лечения
неблагоприятно влияют на сердечно-сосудистый прогноз [52]. Наконец, предиктивная мощность вызванных
лечением изменений IMT в сонных артериях была впервые исследована в недавнем анализе данных
исследования ELSA. Этот анализ был не в состоянии показать прогнозирующую роль вызванных лечением
изменений IMT, но незначительность этих изменений по сравнению с большими индивидуальными
различиями исходной IMT не дает возможности сделать категорическое заключение [10].
Корреляция вызванных лечением изменений протеинурии с частотой сердечно-сосудистых случаев
оспаривается некоторыми результатами исследования ONTARGET. Это исследование относительно
большого количества пациентов с высоким или очень высоким сердечно-сосудистым риском, получавшего
лечение комбинацией ингибитора ангиотензин превращающего фермента (АПФ) и антагониста рецептора
ангиотензина, показало, на продолжении всего исследования, меньшее увеличение протеинурии, чем группа
монотерапии с одним или другим препаратом, но этот относительный антипротеинурический эффект не
сопровождался уменьшением сердечно-сосудистых событий и был даже связан с увеличением почечных
событий [53]. Однако, эти результаты не обязательно подрывают важную концепцию, что вызванные
лечением изменения протеинурии могут быть маркером более или менее явных полезных эффектов лечения,
потому что альтернативные объяснения результатов ONTARGET возможны. Например, в ONTARGET у
большинства пациентов была нормальная почечная функция и некоторые (4%) показали явную
протеинурию, которая прекратилась в очень ограниченном числе конечных точек, которые имеет значение
для почечной протекции, то есть, хронической почечной недостаточности. Кроме того, при исследовании
популяции с очень высоким сердечно-сосудистым риском, сильная блокада ренина-ангиотензинной
системы комбинацией ингибитора АПФ и антагониста рецептора ангиотензина, возможно, проявила
собственное отрицательное воздействие, что заменило и замаскировало благотворное влияние, связанное с
уменьшением протеинурии. В пользу этого благотворного влияния есть некоторые недавние анализы
исследования ADVANCE пациентов с диабетом 2 типа. У этих пациентов при лечении протеинурия
показала тесную независимую связь как с почечными так и с сердечно-сосудистыми событиями, вклад
протеинурии не связан с величинами сопутствующей eGFR [18].
Заключение
Доказательства важной прогностической роли субклинических органных повреждений продолжают
увеличиваться. Как у гипертензивных пациентов, так и в общей популяции присутствие
электрокардиографической и эхокардиографической ГЛЖ, каротидной бляшки или утолщения, увеличенной
артериальной жесткости, уменьшенной eGFR (подсчитана по формуле MDRD), или микроальбуминурии
или протеинурии существенно увеличивает общий сердечно-сосудистый риск, обычно перемещая
гипертензивных пациентов в диапазон высокого абсолютного риска. Изменения в электрокардиографически
или эхокардиографически обнаруженной ГЛЖ, вызванные лечением, отражают влияния на сердечнососудистые события, таким образом представляя ценную информацию о том, являются ли пациенты более
или менее эффективно защищенными в соответствии с принятой стратегией лечения. Несмотря на
некоторые недавние противоречивые результаты [53], убедительные данные наводят на мысль, что дело
обстоит также для вызванных лечением изменений в экскреции белка с мочой, хотя проблема
остается открытой для вызванных лечением сосудистых изменений. Таким образом, оценка субклинических
повреждений органа-мишени имеет первостепенную важность для гипертензивной популяции. Для этой
оценки можно использовать простые и дешевые процедуры, которые могут предоставить рутинную
информацию до лечения и в различные периоды лечения. Могут также потребоваться более сложные
подходы, которые могут глубже охарактеризовать сердечный и сосудистый статус пациентов. Во всех
случаях, комплексная оценка органа-мишени полезна из-за данных, что при наличии двух признаков
повреждения органа (даже врожденного), сердечно-сосудистый риск может быть более заметно увеличен, с
почти неизбежным переходом в категорию высокого сердечно-сосудистого риска [7,16].
Из изданных данных не ясно, может ли субклиническое повреждение органа перевести общий сердечнососудистый риск в высокий диапазон также у пациентов с высоким нормальным АД. Однако, органное
повреждение, когда оно особенно явно выражено, или затрагивает несколько органов, или сопровождается
метаболическими факторами риска, связано с двойным или тройным увеличением относительного риска
также у нормотензивных лиц [11, 54-56], и руководящие принципы 2007 рекомендуют рассмотреть
относительный риск как показание для назначения лечения у молодых пациентов и пациентов среднего
возраста. В этом контексте также важно подчеркнуть, что возникновение не обнаруженных ранее органных
повреждений у пациентов, которых доктора лечат, вероятно, объясняет, очевидно, парадоксальные
результаты нескольких наблюдательных исследований, в которых частота сердечно-сосудистых событий
выше у получающих лечение, чем у нелечившихся гипертензившых пациентов даже после корректировки на
обычные сердечно-сосудистые факторы риска и прошлый клинический анамнез [57– 62]. Это совместимо с
концепцией, что антигипертензивное лечение, даже успешное, обычно не переводит высокий
общий риск обратно в категорию низкого риска [63]. Эти результаты, по-видимому, отражают тот факт, что
в медицинской практике, АД-снижающее лечение часто откладывается до возникновения органного
повреждения, когда полная обратимость не достижима [63,64]. Более широкое использование оценки
органного повреждения может, таким образом, помочь достигнуть более своевременного решения о
начале лечения и приведет, таким образом, к большему успеху.
Некоторые проблемы, обсужденные в этом разделе для стратификации общего сердечно-сосудистого риска
суммированы в Боксе 2.
Бокс 2. Субклиническое органное повреждение в стратификации общего сердечно-сосудистого риска
(1) При гипертензии оценка общего сердечно-сосудистого риска важна, чтобы оптимизировать
решение о начале лечения, интенсивности и целях.
(2) Вычисление общего сердечно-сосудистого риска должно включать поиск субклинического
(3)
(4)
(5)
(6)
органного повреждения, которое является частым при гипертензии и имеет независимое
прогностическое значение..
У пациентов с гипертензией наличие субклинического органного повреждения обычно переводит
сердечно-сосудистый риск в высокий диапазон. Одного только субклинического органного
повреждения, возможно, не достаточно, чтобы перевести нормотензивных лиц в категорию
высого риска, хотя это может произойти с многоорганным повреждением и метаболическим
синдромом.
Как уточнено в руководящих принципах ESH/ESC2007, некоторые методы определения
почечного, сердечного и сосудистого повреждения могут быть рассмотрены для вычисления
общего сердечно-сосудистого риска. Методы, основанные на экскреции белка с мочой (включая
микроальбуминурию), eGFR (формула MDRD), и ЭКГ из-за их простоты, доступности и
невысокой стоимости являются подходящими для рутинного использования. Сердечные и
сосудистые ультразвуковые методы все более и более доступны в Европе, и их использование
для оценки гипертензивного пациента должно поощряться.
Субклиническое органное повреждение должно быть оценено как при скрининге так и во время
лечения, потому что многие вызванные лечением изменения в органе-мишени имеют отношение
к сердечно-сосудистым и почечным исходам, таким образом представляя информацию о том,
защищает ли подобранное лечение пациентов от прогрессирующего органного повреждения и
потенциально от сердечно-сосудистых событий.
Для некоторых других методов определения субклинического повреждения было показано их
прогностическое значение, но их сложность, низкая доступность и высокая стоимость
препятствуют их рутинное клиническое использование. Вероятно, что технический прогресс
сделает использование некоторых из этих методов более частым в будущем. Любой метод,
однако, должен быть рассмотрен, только если он повышает точность вычисления сердечнососудистого риска.
Терапевтический подход
Главные руководящие принципы [1,65-70] по лечению гипертензии рекомендуют начинать леченеине
антигипертензивными препаратами у всех пациентоа с САД 140 мм рт. ст. или больше и/или ДАД 90 мм рт.
ст. или больше, и корректировать стратегию лечения пациентов так, чтобы АД было ниже этих величин.
Далее рекомендуется начинать медикаментозное лечение при более низком уровне АД, то есть, САД между
130 и 139 мм рт. ст. и ДАД между 85 и 89 мм рт.ст., у пациентов с диабетом или анамнезом сердечнососудистой или почечной болезни, стремясь достигнуть величины САД/ДАД < 130/80 мм рт.ст.
Руководящие принципы ESH/ESC 2007 [1] сопровождали эти рекомендации информацией основанной на
доказательствах, и критический пересмотр этой проблемы в свете недавних исследований был предпринят
членами настоящей Целевой группы [71]. Цель настоящего документа ESH – осветить объем и качество
данных, на которых эти рекомендации базируются, и, таким образом, помочь планированию и проведению
будущих исследований, которые возможно заполнят пробелы доказательств.
Когда начинать антигипертензивную терапию
Руководящие принципы рекомендуют применять антигипертензивные препараты у пациентов с 1 степенью
гипертензии при низком или умеренном сердечно-сосудистом риске, то есть, когда АД между 140 и 159 мм
рт.ст. САД и/или 90 и 99 мм рт.ст. ДАД, когда немедикаментозное лечение неэффективно. Однако, надо
признать, что доказательства в пользу этой рекомендации скудные, потому что старые исследования
‘мягкой гипертензии’ фокусировались на пациентах, АД которых могло быть выше того, которое
определяет 1 степень гипертензии [72,73], или включали пациентов высокого риска [74]. Даже
недавнее исследование FEVER [75], которое было упомянуто в Руководящих принципах 2007 в поддержку
вмешательства при 1 степени гипертензии с низким/умеренным сердечно-сосудистым риском, не дает
четких данных потому, что среднее исходное АД было ниже 160 мм рт. ст. (159 мм рт. ст.), в то время как,
была большая часть (89%) пациентов, получающих исходно антигипертензивную терапию, и значительное
число пациентов имело органные повреждения или анамнез сердечно-сосудистой болезни, не принадлежа,
таким образом, к низкому риску или к категории умеренного риска [71].
Руководящие принципы также указывают, что порог АД для медикаментозного лечения не связан с
возрастом, и рекомендуется у пожилых также начинать антигипертензивные препараты при САД, по
крайней мере, 140 мм рт.ст. или ДАД, по крайней мере, 90 мм рт.ст.. Однако, как показано в Таблице 1, нет
ни одного исследования пожилых гипертензивных пациентов [76-85], которое бы включало пациентов с
САД с 1 степнь гипертензии (то есть, <160 мм рт.ст.) [71]. Поэтому, можно заключить, что текущие
рекомендации по величине АД, при которой надо начинать медикаментозное лечение у пожилых, не
основаны на результатах исследований, а получены из других источников (см. ниже), и, возможно, большой
успех антигипертензивной терапии во всех доступных исследованиях пожилых связан с начальным более
высоким АД.
Данных также мало для рекомендации руководящих принципов начинать медикаментозное лечение при
высоком нормальном диапазоне АД у пациентов с диабетом. Рекомендации существенно основаны на
результатах ‘нормотензивного’ компонента исследования ABCD [86], которое имеет важные
ограничения: ‘нормотензивный’ был определен как АД меньше 160 мм рт.ст., величина исследования была
маленькая (n=480), первичной конечной точкой были изменения в клиренсе креатинина (без статистически
существенного различия между лечением), и статистически существенное уменьшение сердечнососудистых событий в группе, рандомизированной по более интенсивному лечению, было ограничено
частотой инсульта, но не распространялось на другие сердечно-сосудистые события. Рекомендации также
происходят из анализа подгруппы двух больших исследований MICROHOPE [87] и ADVANCE [88].
Однако, в MICROHOPE нормотензия определялась анамнезом, входная величина АД была не упомянута, и
о статистически значимом снижении сердечно-сосудистых случаев в ‘нормотензивной группе’ не
сообщалось; в ADVANCE успех антигипертензивного лечения был значимым у пациентов с входным САД
140 мм рт. ст. или больше, но не у тех, у кого АД было ниже. Подобные результаты были получены, когда
стратификация была основана на присутствии или отсутствии гипертензии в анамнезе.
Были предложены строгие рекомендации для началая антигипертензивного лечения при высоком
нормальном АД у пациентов с предыдущей церебро-васкулярной болезнью. Они были основаны на данных
исследования PROGRESS [89] о том, что у пациентов с предыдущим инсультом или транзиторной
ишемической атакой снижение АД сопровождалось заметным снижением частоты повторного инсульта и
сердечно-сосудистых событий и в гипертензивных и в нормотензивных пациентов. Однако, в этом
исследовании, гипертензия определялась величиной САД 160 мм рт.ст. или больше, и, при дальнейшем
анализе, существенное уменьшение повторного инсульта при лечении наблюдалось только при входном
САД 140 мм рт.ст. или больше [90]. Кроме того, входные величины АД в PROGRESS сообщались
независимо от предшествующего лечения (имевшего место у 50% пациентов [89,90]), и поэтому они не
могли использоваться для принятия решения относительно начального лечения у нелеченных пациентов.
Наконец, вес данных PROGRESS не был поддержан существенно отрицательными результатами более
нового большого плацебо-контролируемого исследования (PROFESS) антигипертензивного лечения
пациентов с церебро-васкулярной болезнью [91]. Хотя эти отрицательные результаты могут по-разному
интерпретироваться [71,92], они остаются тревожащими находками, требующими более целенаправленного
исследования с более простым дизайном. Как уже обсуждалось в Европейских руководящих принципах
2007 [1] и затем бвло проанализировано в недавнем обзоре [71], хотя доступно не менее пяти исследований
[93-97], информация о том, должно ли медикаментозное лечение начинаться при высоко нормальном АД у
пациентов с коронарной болезнью, не является окончательной. Во-первых, в большинстве исследований
внимание было направлено на предполагаемые сецифические воздействия препаратов, чем на АДзависимые, которые иногда не полностью определялись количественно. Во-вторых, в этих исследованиях
пациенты были разделены по более высокому или более низкому входному АД на фоне антигипертензивной
медикаментозной терапии, и, таким образом , так называемые ‘нормотензивные’ пациенты вероятно
принадлежали к более высокой категории АД, когда не лечились. В-третьих, результаты показывают
значительные несоответствия между исследованиями и даже внутри исследований [71].
Таблица 1
Рандомизация по САД и ДАД в исследованиях антигипертензивного лечения у пожилых
Кеитерии АД при отборе
Исследование
EWPHE
Coope/Warrender
SHEP
STOP-1
MRS-elderly
Syst-Eur
Syst-China
SCOPEa
HYVET
JATOS
САД
(мм рт.ст.)
160–239
>170
160
180
160-209
160-219
160-219
160-179
160-179
160
или
или
и
или
и
и
и
или
и
и
Среднее АД при рандомизации
ДАД
(мм рт.ст.)
90–119
> 105
<90
105
<115
<95
<95
90-99
<110
<120
САД
(мм рт.ст)
183
196
170
195
185
174
171
166
173
171
АД, артериальное давление; ДАД, диастолическое артериальное давление; САД, систолическое артериальное давление.
Изменено с разрешения от [71]. аВ SCOPE 50% пациентов предварительно лечилось низкими дозами тиазида.
‘
Рисунок 1
ДАД
(мм рт.ст.)
101
99
77
94
91
85
86
90
91
89
Достигнутое САД у пациентов, рандомизированных по более активному или менее активному лечению, в исследованиях
неосложненной гипертензии, пожилых гипертензивных пациентов, пациентов с диабетом и пациентов с предшествующей
сердечно-сосудистой болезнью (CVD). Желтая часть гистограммы указывает на межгрупповые различия (∆) в достигнутом
САД. Зеленые, красные и оранжевые прямоугольники указывают, соответственно, на исследования с существенной
пользой более активного лечения, исследования без существенной пользе, и исследования с существенной пользой более
активного лечения, ограниченной некоторыми вторичными конечными точками. CHD, ишемическая болезнь сердца.
Сокращения и цифры у основания прямоугольников указывают на исслндования следующим образом: OS, исследование
OSLO; HDFP, HDFP-stratum I; AUS, Australian; MRC, MRC-mild; FEV, FEVER; на второй гистограмме (1) EW, EWPHE; (2) CW,
Coope и Warrander; (3) SHEP; (4) STOP; (5) MRC-e; MRC-elderly; (6) S.Eur; Syst-Eur; (7) S.Ch; Syst-China;
(8) SCOPE; (9) HYVET;(10) JATOS; на третьей гистограмме (1) HOT; (2) SHEP;(3) UKPDS; (4) MICROHOPE; (5) Syst-Eur;
ABCD ((6) HT, гипертензивные; (7) NT, нормотензивные); IDNT ((8) IR, ирбесартан; (9) AM, амлодипин); (10) RENAAL; (11)
PROGRESS; (12) ADVANCE; на четвертой гистограмме (1) PATS; (2) PROGRESS; (3) ACCESS; (4) PROFESS; (5) PREVENT;
(6) HOPE; (7) EUROPA; (8) ACTION; CAMELOT ((9) AM, амлодипин; (10) EN, эналаприл); (11) PEACE; (12) TRANSCEND.
Для акронимов исследований см. раздел Список акронимов. Изменено с разрешения [71].
Цели артериального давления
Доступные данные о целях АД при антигипертензивном лечении были недавно рассмотрены некоторыми
членами настоящего комитета и суммированы на рис. 1 [71]. Как показано в первой гистограмме, в четырех
из пяти исследований у неосложненных гипертоников [72–75,98] САД было уменьшено до менее чем 140
мм рт.ст. в активно леченой группе, оставаясь на этом уровне или выше в плацебо или в группе контроля. В
трех из четырех испытаний, различия АД были связаны с различиями в исходах, а в FEVER [75] эти
различия были для леченых пациентов, которые были только немного ниже и немного выше 140 мм рт.ст. С
ограничением, упомянутым в предыдущем разделе (что пациенты не были неизменно в низком или
умеренном сердечно-сосудистом риске и с гипертензией 1 степени), эти данные поддерживают
рекомендацию руководящих принципов уменьшить САД меньше 140 мм рт. ст. в общей популяции
пациентов с гипертензией 1 или 2 степени и низким или умеренным общим сердечно-сосудистым риском.
Должна ли эта рекомендация также относитьсят к пожилым гипертензивным пациентам, не доказано
результатами исследований. Как показано на Рис. 1, хотя во всех исследованиях [76-84], кроме одного [85],
в группах пожилых гипертензивных пациентов рандомизированных к более активному лечению был
значительно более низкий уровень сердечно-сосудистых событий, ни в каком исследовании (кроме одного с
отрицательными результатами [85]) при лечении САД не снижалось меньше 140 мм рт. ст. Таким образом,
нет данных исследований в поддержку рекомендации руководящих принципов, считать целью САД у
пожилых пациентов меньше 140 мм рт. ст.
На рис. 1 показано, что рекомендации руководящих принципов о снижении АД меньше 130/80 мм рт.ст. у
пациентов с диабетом [86-88,99-106] или анамнезом сердечно-сосудистого заболевания [89, 91, 93-97, 107,
108] также не поддерживаются неопровержимыми данными исследований. Для диабета рекомендация в
пользу интенсивного лечения возникла вероятно из-за энтузиазма, вызванного некоторыми
исследованиями, такими как НОТ [99] и Syst-Eur [102], показавших большее абсолютное уменьшение
сердечно-сосудистых событий при маленьком межгрупповом различии АД у пациентов с диабетом, чем
у недиабетических гипертензивных пациентовах. Как показано на рис. 1, только в одном маленьком
исследовании было фактически достигнуто САД меньше 130 мм рт. ст. , и оно было связано с
сомнительным уменьшением сердечно-сосудистых событий [86]. Подобные результаты характеризуют
исследования пациентов с анамнезом церебро-васкулярной или коронарной болезней с той дополнительной
запутывающей особенностью, что в некоторых исследованиях, в которых САД было снижено меньше 130
мм рт. ст., никакой пользы не наблюдалось по сравнению с группой с более высоким леченым САД (рис. 1).
Информация, полученная из post hoc анализа исследований и исследования органов-мишеней
Информация относительно порогового АД и целей медикаментозного лечения была также получена из post
hoc анализа event-based исследований и из исследований воздейстивия лечения на органное повреждение,
имеющее прогностическое значение, хотя, по общему признанию, это - более слабые данные.
Post hoc анализ частоты сердечно-сосудистых событий относительно АД, достигнутого лечением, был
выполнен в большой группе гипертензивных пациентов исследования НОТ [99], у пациентов с высоким
сердечно-сосудистым риском, отобранных для исследования VALUE [109 110], исследования INVEST [111114], и исследования ONTARGET [115,116], и у пациентов с диабетической нефропaтией в исследовании
IDNT [117 118]. В исследовании НОТ самая низкая частота сердечно-сосудистых событий была с САД 138
мм рт.ст и ДАД 82 мм рт ст [99]. В исследовании VALUE гипертензивные пациенты, к которых было
достигнуто АД ниже 140/90 мм рт.ст., показали четкое снижение частоты сердечно-сосудистых событий
(инсульт, инфаркт миокарда и госпитализированная сердечная недостаточность) относительно пациентов, у
которых АД при лечении оставалось выше этих величин, независимо от типа использованного лечения
[109]. В исследовании INVEST частота сердечно-сосудистых событий была все меньше и меньше в
соответствии с посещениями, при которых АД контролировалось (<140/90 мм рт.ст.), даже когда
данные были откорригированы для демографических данных пациентов, клинического состояния и лечения
[112]. Если САД при лечении меньше 140/90 мм рт.ст., то отмечена тенденция к уменьшению частоты
сердечно-сосудистых событий при уменьшении САД до 130 мм рт.ст. [113]. Напротив, в ONTARGET
четкое полезное влияние снижения АД было замечено, когда начальное САД было выше 140 мм рт. ст.,
даже после коррекции на возможные возмущающие факторы, и для каждого начального АД большее
снижение АД обычно сопровождалось большей сердечно-сосудистой протекцией. Однако, у пациентов с
начальным САД около 130 мм рт.ст. польза была менее выраженной и очевидной для инсульта [115].
Подобные результаты недавно сообщили для подгруппы диабетических пациентов, включенных в
ONTARGET [116].
Наконец, у пациентов с диабетической нефропaтией в исследовании IDNT САД меньше 120 мм рт.ст.
ассоциировалось со снижением сердечно-сосудистой смертности [117] и с прогрессирующим уменьшением
протеинурии так же как и с конечной стадией почечной недостаточности [118].
Относительно взаимоотношений между АД и субклинического органного повреждения, данные
исследования LIFE показали, что частота регрессии ГЛЖ линейно связана с изменениями АД, вызванными
лечением, максимальная эффективность была найдена для больших снижений АД от исходных величин
[119]. Недавно опубликованное исследование также показало уменьшение ЭКГ-ГЛЖ при более тесном по
сравнению с менее тесным контролем АД (131.9/77.4 и 135.6/78.7 мм рт.ст., соответственно) у
недиабетических гипертензивных пациентов [120]. Кроме того, некоторые исследования предоставили
данные, что антигипертензивное лечение сопровождается снижением или задержкой прогрессирования
экскреции белка с мочой, будь это протеинурия или микроальбуминурия, даже когда начальный BP ниже
140/90mmHg [121, 122]. Новые данные предоставлены исследованием ADVANCE, которое показало
что у диабетических пациентов, большинство из которых получало антигипертензивное лечение,
дальнейшее снижение АД при добавлении ингибитор ПФ-диуретик значительно и заметно уменьшило
частоту почечных конечных точек. Они, главным образом, состояли из появления, прогрессирования,
или регресса выделения белка с мочой, в пределах от исходного систолического или диастолического АД
160/100 до ниже 120/70 мм рт.ст. [123]. Относительный риск для почечной конечной точки был 0.81, 0.75,
0.85, и 0.70 в активно леченой группе по сравнению с контрольной группой, с исходным АД равном или
выше 160, 159–140, 139–120, и меньше 120 мм рт.ст. соответственно. Кроме того, post hoc анализ данных
ADVANCE показал прогрессивное уменьшение откорегированного риска почечной конечной точки, также
как и уменьшение САД, достигнутого при лечении, приблизительно к 110 мм рт.ст. [123].
Феномен J-кривой
Недавно произошло некоторое снижение возможно чрезмерного энтузиазма по поводу агрессивного
снижения АД, основанное на данных некоторых исследований [91, 108], так же как и на post hoc анализе
результатов других исследований пациентов высокого риска [113, 115, 124]. Эти данные вызвали сомнение,
что у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском антигипертензивные режимы лечения, которые
снижают САД до величин близко или ниже 120–125 мм рт.ст. и ДАД ниже 70–75 мм рт.ст., могут
сопровождаться увеличением (а не дальнейшим уменьшением) частоты коронарных событий, то есть,
феномен J-кривой. Это привело к повторной постановке вопроса относительно того, понижается ли АД
иногда слишком низко, и при этом субперфузия жизненно важных органов увеличивает сердечнососудистый риск. Проблема продолжает оставаться открытой. Во-первых, хотя должно существовать АД,
ниже которого органная перфузия поставлена под угрозу, наблюдательные исследования пациентов,
изначально свободных от сердечно-сосудистой болезни [125], показали, что отношение между АД и
частотой сердечно-сосудистых случаев спускается строго линейно вниз к очень низкому АД (около 110/70
мм рт.ст.), которое исключительно редко достигается антигипертензивным лечением. Во-вторых,
возможно, что у сердечно-сосудистых пациентов с высоким риском повреждаются механизмы, которые
гарантируют саморегуляцию кровотока для повышения АД, ниже которого органная перфузия уменьшается
[92, 126]. Однако, степень этого повышения (которое может быть различным между пациентами из-за
тяжести органного повреждения и возраста) не была однозначно установлена исследованиями с
определенным дизайном, который позволил бы установить преимущества более против менее интенсивного
снижения АД. В-третьих, несмотря на межгрупповую корректировку исходных демографических и
клинических различий, post hoc анализ результатов исследований не может уйти от проблемы, что в группе,
в которой АД в результате лечения было самое низкое, возможно, был самый большой сердечно-сосудистая
исходный риск, который вызвал как чрезмерное снижение АД так и увеличенную частоту сердечнососудистых событий. И действительно, это поддержано данными подобного феномена J-кривой в плацеболеченых группах нескольких исследований [127]. В-четвертых, все эти post hoc анализы последовательно
показали, что низшая точка частоты сердечно-сосудистых событий сопровождалась довольно широким
диапазоном АД между 120 и 140 мм рт. ст. САД и 70–80 мм рт.ст. ДАД, предполагая, что в пределах этого
нижнего диапазона АД различия в достигнутой сердечно-сосудистой протекции маленькие [71]. В
соответствии с результатами наблюдательных исследований отношение между АД и сердечно-сосудистыми
событиями линейно, когда сердечно-сосудистые события выражены в логарифмической шкале [125],
которая подразумевает меньшие абсолютные различия при низком АД.
Все еще применимы рекомендации 2007?
Хотя данных исследований мало, представляется разумным подтвердить, что пациенту с АГ 1 ст. с низким и
умеренным риском медикаментозная терапия должна быть начата, если АД остается равным или выше
140/90 мм рт.ст. после достаточного периода времени с соответствующим изменением образа жизни с
цель снизить АД ниже этой отрезной точки. Начало антигипертенщивного лечения при АГ 1 ст. (не ожидая
увеличения Д до 2 ст. или развития повреждения органов-мишеней) также было предложено недавним
анализом всех больших исследований с антигипертензивными препаратами [63]. Этот анализ показал, что в
исследованиях пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском ‘остаточный риск’, то есть, уровень
риска, достигнутый интенсивной терапией (часто, включая снижение липидов и антиагреганты), может
очень редко снижаться ниже отрезной точки, определенной как состояние высокого риска (то есть, 20%
сердечно-сосудистых событий за 10 лет). Это означает, хотя уменьшенный терапией, высокий исходный
риск остается высоким. Напротив, в исследованиях, включающих гипертензивных пациентов с изначально
низким или умеренным риском, ‘остаточный риск’ часто был меньше 10% за 10 лет, и это подразумевает,
что более раннее начало антигипертензивной терапии может быть полезно. Эти аргументы поддерживают
подобный порог и цель АД для медикаментозного лечения у пожилых. При нынешней доступности хорошо
переносимых препаратов снижение АД, похоже, не связано с каким-либо существенным увеличением
побочных действий или сердечно-сосудистого или несердечнососудистого риска.
Инициирование антигипертензивной медикаментозной терапии у диабетических пациентов с высоким
нормальным АД сейчас не поддерживается данными проспективных исследований. Точно также дело
обстоит для более низкого целевого АД (<130/80 мм рт.ст.), рекомендуемого для диабетиков, но реально
не достигнутого в каком-либо большом исследовании, и весьма редко достигаемого в медицинской
практике. В настоящее время, контролируя субклиническое повреждение органов-мишеней и, особенно,
микроальбуминурию и протеинуриюя, лучше всего руководствоваться принятой величиной АД как для
начала лечения таки для цели лечения диабетических пациентов. Возможно и, по крайней мере, до
завершения исследований, таких как ACCORD (в котором проверяются проспективно благоприятные
действия целевого АД ниже 130 или 120 мм рт.ст. [128]), может быть полезно рекомендовать при диабете
уменьшение САД значительно ниже 140 мм рт.ст., не упоминая определенные цели, которые являются
бездоказательными. Это соответствовало бы результатам исследования ADVANCE, в котором
макрососудистые и микрососудистые преимущества антигипертензивного лечения были замечены
у диабетических пациентов с САД , сниженном меньше 135мм рт.ст., по сравнению с пациентами на
плацебо с сохраняющимся САД приблизительно 140 мм рт.ст. [88]. Подобные осторожные рекомендации
могут быть даны пациентам с предыдущими сердечно-сосудистыми событиями, для которых
противоречивые данные текущих исследований касаются как инициирования антигипертензивного
медикаментозного лечения, когда АД находится в высоком нормальном диапазоне, так и пользы стремления
к целевому АД меньше 130/80 мм рт ст.
Бокс 3. Инициирование лечения
(1) Хотя данных исследований мало, кажется разумным рекомендовать при АГ 1 ст. (САД 140–159 мм рт.ст.
или ДАД 90–99 мм рт.ст.) с низким и умеренным риском медикаментозную терапию после
соответствующего периода изменения образа жизни. Более быстрое инициирование лечения желательно,
если АГ 1 ст. ассоциируется с высоким уровнем риска, или если гипертензия - 2 или 3 ст.
(2) У пациентов с высоким нормальным АД (САД 130-139 мм рт.ст. или ДАД 85–89 мм рт.ст.), неосложненных
диабетом или предыдущими сердечно-сосудистыми событиями, нет доступных данных исследований о
пользе лечения, за исключением отсроченного начала гипертензии (пересечение отрезных 140/90 мм
рт.ст.).
(3) Инициирование антигипертезивной медикаментозной терапии у диабетических пациентов с высоким
нормальным АД сейчас не поддерживается данными проспективных исследований. В настоящее время
кажется разумным рекомендовать инициирование лечения диабетическим пациентам с высоким
нормальным АД, если имеется субклиническое повреждение органов-мишеней (особенно,
микроальбуминурия или протеинурия).
(4) Данные исследований относительно антигипертензивного медикаментозного лечения пациентов с
предыдущими сердечно-сосудистыми событиями при отсутствии гипертензии спорны, и надо ждать
завершения исследований и подготовки твердых рекомендаций.
(5) В целом, раннее снижение АД прежде, чем разовьется повреждение органа-мишени или произойдут
необратимые сердечно-сосудистые события, является разумной рекомендацией потому, что у
гипертензивных пациентов с высоким риском даже интенсивная сердечно-сосудистая медикаментозная
терапия хотя и полезна, тем не менее неспособна понизить общий сердечно-сосудистый риск ниже порога
высокого риска.
Нет результатов проспективных исследований (такие даже не проводились) пациентов с высоким
нормальным АД, которых Руководящие принципы ESH/ESC 2007 [1] классифицировали как находящихся в
высоком сердечно-сосудистом риске из-за присутствия нескольких факторов риска, метаболического
синдрома, или субклинического повреждения органов-мишеней. Ранее упоминалось, что в пределах
этого диапазона АД субклиническое повреждение органов-мишеней не может неизменно приводить к
высокому сердечно-сосудистому риску, и неясно, как часто это может произойти. Данные о пользе
снижающего АД вмешательства у этих пациентов ограничиваются сообщениями исследований TROPHY
[129] и PHARAO [130], в которых назначение антигипертензивного препарата задерживало начало
гипертензии (то есть, пересечение отрезных 140/90 мм рт.ст.). Должна ли эта цель достигаться главным
образом модификацией образа жизни или дополнением антигипертензивных препаратов, как бы то ни
было, остается неопределенным.
Бокс 4. Целевое АД при лечении
(1) В целом, есть достаточное количество фактов, чтобы рекомендовать снижение САД ниже 140 мм рт.ст. (и
ДАД ниже 90 мм рт.ст.) для всех гипертензивных пациентов, как при низком и умеренном риске, так и при
высоком риске. Данные отсутствуют для пожилых гипертензивных пациентов, у которых польза снижения
САД ниже 140 мм рт.ст. никогда не проверялась в рандомизированных исследованиях.
(2) Рекомендация предыдущих руководящих принципов, чтобы стремиться к более низкой цели САД (<130мм
рт.ст.) у диабетических пациентов и у пациентов с очень высоким сердечно-сосудистым риском (предыдущие
сердечно-сосудистые события) может быть разумной, но не поддерживается последовательно данными
исследований. Ни в одном рандомизированном исследовании не была доказана польза снижения САД ниже
130 мм рт.ст. у диабетических пациентов, а исследования, в которых САД было снижено ниже 130 мм рт.ст.,
пациенты с предыдущими сердечно-сосудистыми событиями показали спорные результаты.
(3) Несмотря на их очевидные ограничения и более низкую силу доказанности, post hoc анализы данных
исследований показывают прогрессирующее уменьшение частоты сердечно-сосудистых событий с
прогрессирующим снижением САД вниз к приблизительно 120 мм рт.ст. и ДАД вниз к приблизительно 75 мм
рт.ст., хотя дополнительная польза от низких величин АД выходит скорее маленькой. Феномен J-кривой вряд
ли случится, пока более низкие величины не достигнуты, возможно, кроме пациентов с продвинутым
атеросклерозом.
(4) На основе текущих данных может быть разумно рекомендовать снижение САД/ДАД к величинам в пределах
диапазона 130–139/80–85 мм рт.ст., и возможно ближе к более низким величинам в этом диапазоне, у всех
гипертензивных пациентов. Назрела необходимость в более определяющих данных от конкретных
рандомизированных исследований.
Один последний пункт заслуживает большего внимания, когда дает рекомендации для медицинской
практики. Из-за многих причин (стоимость, прогрессирующее увеличение выбывших пациентов,
долгосрочные трудности наблюдения) рандомизированные исследования могут проводиться только
несколько лет и, поэтому, экстраполяция их результатов к часто намного более длинной ожидаемой жизни
пациентов не безгранична. Экстраполяция не в состоянии учесть, что польза антигипертензиыного лечения
может стать более очевидной со временем, возможно, потому что регресс органного повреждения требует
длительного времени в параллель с долгосрочным ремоделированием больших артерий, маленьких
артерий и сердечных структур, ассоциированным с повышением АД [131]. Это, похоже, поддерживается
результатами немногочисленных исследований, в которых наблюдались пациенты в течение многих лет
после завершения рандомизированного лечения. Например, в исследованиях SYST-EUR и SHEP
благоприятный эффект антигипертензивного лечения на частоту сердечно-сосудистых событ остается
очевидным спустя годы после завершения двойной слепой фазы исследования, несмотря на то, что
антигипертензивное лечение было начато также в группе плацебо [132, 133]. Подобный феномен,
названный ‘наследуемый эффект’, наблюдался в исследовании Steno 2 [134], которое сообщило о полезном
постинтервенциональном воздействии на микро- и макрососудистые осложнения диабета 2 типа после 13.3
лет наблюдения с интенсивной многофакторной терапией, которая включала антигипертензивные
препараты, и в исследовании UKPDS [135] в течении 10-летнего наблюдения эффекта предыдущего 10летнего интенсивного контроля глюкозы крови при диабете.
Самые важные пункты, связанные с пороговым и целевым АД для лечения суммированы в Боксах 3 и 4.
Бокс 5. Выбор антигипертензивных препаратов
(1) Крупномасштабные мета-анализы доступных данных подтверждают, что главные коассы
антигипертензивных препаратов, то есть, диуреьтик, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция,
антагонисты рецептора ангиотензина и бета-блокаторы не отличаются значительно по их общей
способности снижать АД при гипертензии.
(2) Нет бесспорных данных, что главные классы препаратов отличаются по своей способности снизить
общий сердечно-сосудистый риск или причинно-специфические сердечно-сосудистые события, такие как
инсульт и инфаркт миокарда. Таким образом, может быть подтверждено заключение руководящих
принципов ESH/ESC 2007, что диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, антагонисты
рецепторов ангиотензина и бета-блокаторы можно считать одинаково подходящими для инициирования
антигипертензивного лечеия, также как и для его поддержки.
(3) Поскольку процент пациентов, отвечающих на любой класс препаратов, ограничен, и пациенты,
отвечающие на один препарат, часто не отвечают на другой препарат, назначение нескольких
препаратов увеличивает шанс контроля АД у большей части гипертоников. Это имеет первостепенное
значение, потому что сердечно-сосудистая протекция антирипертензивным лечением существенно
зависит от снижения АД по существу независимо от того, как это получено.
(4) У каждого класса препарата есть противопоказания, также как и благоприятные эффекты в
определенных клинических ситуациях. Выбор препарата (ов) должен быть сделан согласно этим
данным. Традиционное разделение на препараты первого, второго, третьего и последующего выбора с
расчетом на среднего пациента теперь имеет небольшое научное и практическое обоснование и должно
избегаться.
(5) Препараты, действующие как непосредственные ингибиторы ренина, являются единственными новыми
классами антигипертензивных препаратов, которые недавно стали доступными для клинического
использования. Несколько дополнительных новых классов находятся на ранней исследовательской
фазе. Селективный антагонизм рецепторов эндотелина сохраняет некую надежду улучшить контроль АД
у гипертензивных пациентов, резистентных к комплексному медикаментозному лечению.
Стратегии лечения
Выбор антигипертензивных препаратов
В версиях 2003 [136] и 2007 [1] Европейские руководящие принципы рассмотрели большое количество
рандомизированных исследований антигипертензивной терапии, как тех, которые сравнивали активное
лечение против плацебо, так и тех, которые сравнивали режимы лечения, основанные на различных
комбинациях (Бокс 5). Они пришли к выводу, что главная польза антигипертензивного лечения по существу
связана со снижением АД, и в значительной степени не зависит от типа используемых препаратов. Поэтому,
тиазидовые диуретики (так же как хлорталидон и индапамид), бета-блокаторы, антагонисты кальция,
ингибиторы АПФ, и антагонисты рецептора ангиотензина могут адекватно снижать АД и значительно и
значимо уменьшать сердечно-сосудистые случаи. Все эти препараты являются соответствующими для
инициирования и поддержки антигипертензивного лечения или как монотерапия или в некоторых
сочетаниях друг с другом.
Проблема эквивалентности различных классов антигипертензивных препаратов и различных препаратов в
пределах данного класса долго обсуждалась, начавшись в 1970-ые неосмотрительным подозрением в роли,
играемой резерпином при раке молочной железы [137], и продолжившись в 1990-ые кампанией против
антагонистов кальция как ответственных за коронарные события, кровотечения и рак [138,139]. После
оправдания антагонистов кальция, даже их обвинителями, внимание различных групп исследователей было
недавно сосредоточено на возможной неполноценности бета-блокаторов и диуретиков, так же как и
ингибиторов АПФ, для предотвращения инсульта и антагонистов рецептора ангиотензина для
предотвращения коронарной болезни. Очевидно, врачи и клинические эпидемиологи должны относиться с
осторожностью к возможным отрицательным побочным действиям или ограничениям и новых и старых
препаратов , так же как и члены комитетов по руководящим принципам. Напротив, не должны
использоваться необоснованные подозрения, чтобы лишить пациентов пользы препаратов.
Bета-блокаторы
Данные, согласно которым были подвергнуты сомнению бета-блокаторы как антигипертензивные
препараты первого выбора [140] и были фактически понижены в британских рекомендациях [141], были
обсуждены в Европейских руководящих принципах 2007. С тех пор были добавлены новые аргументы о
месте бета-блокаторов в антигипертензивной терапии [142-144]. В мета-анализе девяти из 22
рандомизированных контролируемых исследований бета-блокаторов [145] сообщалось о значительной
обратной корреляции между частотой сердечных сокращений, достигнутой терапией бета-блокаторами, и
сердечно-сосудистыми случаями (то есть, ниже достигнутая частота сердечных сокращений, выше частота
случаев), включая инфаркт миокарда и сердечную недостаточность, на которые , как известно, благоприятно
влияет bета-блокада [146,147]. Напротив, недавний мета-анализ 147 рандомизированных исследований
(наибольший мета-анализ из пока доступных) сообщил только о небольшой неполноценности бетаблокаторов для предотвращения инсульта (17% уменьшение, а не 29% уменьшение с другими
препаратами), но такой же эффект как и с другими препаратами для предотвращения коронарных событий и
сердечной недостаточности, и более высокая эффективность, чем у других препаратов, у пациентов с
недавним коронарным случаем [148]. Кроме того, недавняя публикация 20-летнего исследования UKPDS
[149],т сравнивая атенолол и каптоприл при диабете, показала подобную частоту сердечно-сосудистых
событий у пациентов на бета-блокаторе или на ингибиторе АПФ, с уменьшением смертности-от-всехпричин. Это совместимо с ретроспективными наблюдательными данными большого количества пациентов
на различных антигипертензивных режимах лечения в течение более длительных периодов, чем в
рандомизированных исследованиях, которые показали, что частота сердечно-сосудистых событий не была
выше на атенолол-основанном лечении, чем на других антигипертензивных препаратах [150].
Наконец, нет систематического анализа возможной роли меньшего снижения АД при бета-блокаторыоснованном лечении в тех исследованиях, в которых бета-блокаторы имели меньший эффект на инсульт.
Например, вставка данных ASCOT по инсульту в мета-регрессионный анализ Blood Pressure Lowering
Treatment Trialists’ Collaboration [151] проясняет то, что отношение рисков попадает очень близко к
ожидаемому месту из-за 2.7 мм рт.ст. различия САД между лечением бета-блокатор/диуретик и антагонист
кальция/ингибитор АПФ [152]. В целом, однако, бета-блокаторы, похоже, не являются систематически
более низкими по отношению к другим антигипертензивным препаратам в их способности снизить АД.
Недавний пулинг анализ больше 40 000 гипертензивных пациентов под различной монотерапией показал не
неполноценность (а, возможно, числовое превосходство) монотерапии бета-блокатором [153] в снижении
плечевого АД. Однако, исследования подобные CAFE [154] предполагают, что для такого же плечевого
САД центральное САД может быть выше на бета-блокаторах, чем на других антигипертензивных
препаратах, из-за большей волны отражения вследствие брадикардии и/или периферической
вазоконстрикции. Это интересное наблюдение нуждается в подтверждении, хотя его реальное воздействие
на антигипертензивное лечение может быть маленьким, потому что разница между периферическим и
центральным АД, как известно, уменьшается в старшем возрасте [155 156], когда гипертензия и
антигипертензивное лечение больше всего распространены.
Нет сомнения, что бета-блокаторы, так же как и диуретики (особенно, когда объединены вместе), имеют
неблагоприятные метаболические эффекты и способствуют вновь возникающему диабету [157 158]
у предрасположенных пациентов, таких как с метаболическим синдромом или с нарушенной
толерантностью к глюкозе [55 159 160]. Важность этого явления, однако, может быть была преувеличена
из-за способа получения результатов наиболее проспективных исследований; то есть, ограничиваясь
анализами изменений глюкозы плазмы или антидиабетическими предписаниями пациентам, первоначально
не имеющими диабет, или с глюкозой крови ниже 7.0 ммоль/л (126 мг/дл). Действительно, недавний анализ
данных 3.8-летнего длинного исследования ELSA показал, что новые диагнозы диабета в конце этого
исследования у пациентов исходно без диабета сопровождались многими случаями, когда исходный диагноз
диабета не был подтвержден в конце исследования. Однако, общий баланс остается положительным для
вновь возникшего диабета [160]. Кроме того, все еще неясно, несет ли вызванный препаратом диабет тот же
самый отрицательный прогноз, что и естественно возникший диабет. Некоторые авторы указанных
исследований показали, что пациенты в исследованиях с вновь возникшим диабетом не имеют более
высокую частоту сердечно-сосудистых событий во время исследования и несколько лет после него [133,
161], тогда как другие подчеркивают противоположные заключения в других исследованиях [143,162–164].
Также верно, что при сравнении с другими препаратами в исследованиях, использующих субклиническое
органное повреждение как конечную точку, бета-блокаторы, как было показано, были менее сильными, чем
ингибиторы АПФ, антагонисты рецептора ангиотензина и антагонисты кальция в уменьшении массы
миокарда левого желудочка [165], каротидной IMT [166], аортальной жесткости [131], и увеличивали
отношение стенка/просвет в артериолах [167-169], и это, как можно предполагать, приводит к меньшей
сердечно-сосудистой протекции в конечном счете. При обсуждении бета-блокаторов, однако, не должно
быть проигнорировано, что они не однородный, и что вазодилатирующие бета-блокаторы, такие как
целипролол, карведилол, и небиволол, похоже, не разделяют некоторые из отрицательных свойств,
описанных для других препаратов этого классасоставов. Например, целипролол понижает аортальную
жесткость и центральное пульсовое давление [170], тогда как атеноло этого не делает [131]. Небиволол , в
дозах,вызывающих такое же самое снижение АД, урежает сердечную ритм значительно меньше, чем
атенолол [171], и из-за меньшей брадикардии, объединенной с периферической, вазодилатацией, дает
лучшие эффекты на центральное АД, чем атенолол [172]. В исследовании GEMINI [173] карведилол имел
меньше отрицательных воздействий на гликированный гемоглобин, общий холестерин и триглицериды, чем
метопрололl; а небиволол в отличии от метопролола, как находили, улучшал чувствительность к инсулину
[174] и оказывал такие же самые метаболические эффекты, как и ингибитор АПФ [175]. И карведилол и
небиволол использовались в исследованиях сердечной недостаточности (нужно признать, что не при
гипертензии) и показали способность к снижению смертности и госпитализации [176]: в СОМЕТ лечение
карведилолом сопровождался меньшим вновь возникшим диабетом, чем метопрололом [177], и в
исследовании SEHIORS у диабета была та же самая частота на небиволол или плацебо [178]. При
сравнении с метопрололом карведилол приводил к значительно меньшему количеству случаев
микроальбуминурии и прогрессирования протеинурии у гипертензивных диабетических пациентов [173], а
небиволол недавно показал улучшение резерва коронарного кровотока, и давления наполнения левого
желудочка в гипертензивном сердце [179]. Покажут ли карведилол и небиволол протективное сердечнососудистое действие,при гипертензии так же, как они показали при сердечной недостаточности, определится
в контролируемом исследовании
.
Тиазидовые диуретики
Видная роль тиазидо-подобных диуретиков в антигипертензивной терапии, такая как представлена в
JNC-7 [66], - объект продолжающихся дебатов [143,161]. Есть данные, что снижение АД, вызванное
диуретиками, может уменьшить все типы сердечно-сосудистых событий [161], но нельзя отрицать, что
большинство исследований, мета-анализ которых был основанием для сомнений насчет бета-блокаторов,
также использовали тиазиды. Это делает трудным разграничение отдельной роли этих двух классов
препаратов. Аналогично, диабетогенную роль бета-блокаторов и диуретиков трудными отличить, и
когда диуретики отделены, то они кажутся хуже чем бета-блокаторы [157]. Диуретики редко глубоко
изучались по их способности влиять на регресс органного повреждения, и, когда проверялись, часто
находились ниже по отношению к антагонистам кальция или ингибиторам АПФ [165, 180, 181]. Кроме того,
все большие исследования, которые исследовали переносимость различных классов антигипертензивных
препаратов при постоянной терапии нашли, что диуретики, вместе с бета-блокаторами, наименее
переносимые лекарства [153] или сопровождаются наименьшей устойчивостью при лечении [182,183].
Наконец, недавний мета-анализ сообщил о полезном рещультате для низкой дозы, но не для высокой дозы
диуретиков [184]. Кроме того, результаты исследования ACCOM-PLISH (обсуждались в разделе о
предпочтении комбинаций), вызвали сомнения относительно тог, всегда ли тиазиды - лучший
протективный компонент комбинационной терапии [185].
Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и антагонисты рецептора ангиотензина
Понятие, что ингибиторы АПФ могут быть несколько ниже других антигипертензивных препаратов при
профилактике исульта, неоднократно поднималось на основе некоторых мета-анализов [148, 186] и метарегрессионных анализов [187]. Также были разработаны патофизиологическая гипотеза в поддержку
утвержденитя, что ингибиторы АПФ могут быть ниже антагонистов рецептора ангиотензина в
предотвращении инсульта [188]. Напротив, было предположение, что антагонисты рецептора ангиотензина
ниже ингибиторов АПФ в предотвращении инфаркта миокарда [189,190].
Все эти концепции, так же как их патофизиологические интерпретации, были подорваны результатами
очень большого ONTARGET при непосредственном сравнении сердечно-сосудистых случаев при лечении
ингибитором АПФ (рамиприд) или антагонистом рецептора ангиотензина (телмисартан) [191]. ONTARGET
показало, что телмисартан не был статистически ниже рамиприла в частоте композитной конечной точки,
включая большие сердечные события. Одинаковая частота инсультов наблюдалась при лечении обоими
препаратами. Недавние мета-анализы, включающие давние и более современные исследования,
подтвердили заключение, что ингибиторы АПФ и антагонисты рецептора ангиотензина имели одинаковый
профилактический эффект на инфаркт миокарда [192 193].
Абсолютная польза, вызванная относительно небольшим снижением АД и связанная с любым лечением,
является более трудно вычисляемой, потому что ONTARGET преднамеренно проводился у пациентов с
высоким риском, и по очевидным этическим причинам не мог включать группу сравнения плацебо.
Поэтому, что трудно решить, должна ли польза соизмеряться с исторической группой сравнения плацебо
исследования HOPE [93], выполненной несколькими годами ранее, или с группой плацебо одновременно
проводимого ТRANSCEND на пациентах интолерантных к ингибиторам АПФ [108]. У пациентов
исследования TRANSCEND с плацебо была немного более низкая частота сердечно-сосудистых событий,
чем у плацебо- пациентов в HOPE, также потому, что в TRANSCEND выше распространенность
сопутствующих методов лечения, чем в HOPE (но подобная таковой в ONTARGET) или из-за более высокой
пропорции женщин.
ONTARGET [191] и TRANSCEND [108] предоставили также некую дополнительную информацию о
соответствующей роли ингибитора АПФ и антагониста рецептора ангиотензина в появлении вновь
возникшего диабета у пациентов с высоким риском. Несмотря на то, что телмисартан неоднократно
показывал процесс PPAR-g-activity [194], частота вновь возникшего диабета незначительно различалась
между телмисартаном и рамиприлом в ONTARGET [191] и только немного и незначительно более низкая
частота наблюдалась в TRANSCEND [108], и в PROFESS [91] относительно группы плацебо. Однако,
большинство пациентов получали также другие антигипертензивные препараты, которые, возможно,
затенили определенные антидиабетогенные эффекты проверяемых препаратов. Несмотря на это
обсуждение, утверждение, что PPAR-g-activity может привести телмисартан к большему
антидиабетогенному действию, остается бездоказательным.
Антагонисты кальция
Антагонисты кальция были очищены от подозрения в порождении относительного избытка коронарных
событий теми же самыми авторами, которые подняли подозрение [195]. В противовес, некоторые недавние
мета-анализы [148,186,187,196] предположили, что у этих препаратов могут быть некоторые
дополнительные преимущества в профилактике инсульта, хотя не ясно, может ли это быть приписано
определенному протективному эффекту или немного лучшему контролю АД, часто достигаемому у
пациентов, которые лечатся антагонистами кальция. Все же еще неясно, менее ли эффективны антагонисты
кальция в предупреждении вновь влзникшей сердечной недостаточности, как это очевидно в
нескольких исследований и больших мета-анализах [148, 186]. Недавний мета-анализ Law и др. [148],
однако, показал, что исследования, в которых рассматривалось различие АД между антигипертензивным
препаратом и контролем, эффективность антагонистов кальция в предотвращении сердечной
недостаточности была только немного ниже, чем у других антигипертензивных препаратов (19 против 24%).
Вопрос вращается вокруг того, насколько эта очевидная неполноценность антагонистов кальция реально
ограничивает их сердечно-сосудистую протекцию, приводя к трудно диагностированному клинически
важному, но мягкому случаю, такому как начинающаяся сердечная недостаточность, или вследствие
дизайна исследования предотвращается использованием диуретиков и ингибиторов АПФ (препараты,
существенные в терапии сердечной недостаточности) у пациентов, рандомизированных по антагонистам
кальция. Это важно, что в исследованиях, в который антагонист кальция всегда или часто назначался в
комбинации с диуретиком (FEVER [75]) или с ингибитором АПФ (ASCOT [197]), не было статистически
существенного прироста сердечной недостаточности в группе антагониста кальция. Начинающаяся
сердечная недостаточность, как также находили, была заметно уменьшена (-39%) у гипертензивных
пациентов, получающих лечение антагонистом кальция, по сравнению с плацебо в исследовании ACTION
[96,198-200].
Новые антигипертензивные препараты
Новый препарат, который существенно увеличил базу данных за прошедшие 2 года - алискирен, прямой
ингибитор ренина на промежутке его активации, который теперь доступен для лечения пациентов как в
Соединенных Штатах так и в Европе. Новые данные по aалискирену могут быть суммированы следующим
образом.
Во-первых, хотя определенные преимущества воспрепятствования активации ренина еще не ясны [201, 202],
алискирен, как показали, был эффективен для снижения САД и ДАД у гипертензивных пациентов, когда
давался в монотерапии в единственной ежедневной дозе.
Во-вторых, препарат эффективен также в комбинации с тиазидовым диуретиком, антагонистом кальция
и ингибитором АПФ или антагонистом рецептора ангиотензина [203-205].
В-третьих, недавно появивились данные о спосоюности алискирена защитить от субклинического органного
повреждения, когда он объединяется с антагонистом рецептора ангиотензина. В одном исследовании
диабетических гипертензивных пациентов с протеинурией, эта комбинация препаратов привела к большему
уменьшению экскреции белка с мочой, чем назначение одного только антагониста рецептора ангиотензина
[206], но в другом исследовании гипертензивных пациентов с ГЛЖ комбинация не вызвала уменьшение
ГЛЖ значительно больше, чем было получено назначением только одного антагониста рецептора
ангиотензина [207]. В третьем исследовании пациентов с сердечной недлстаточностью эта комбинация
значительно превосходила назначение антагониста рецептора ангиотензина в уменьшении концентрации
мозгового натрийуретического пептида в плазме [208], признанного предвещающего маркера для сердечной
недостаточности [209]. Будущее покажет, можно ли получить больший эффект на органное повреждение,
увеличивая дозу традиционных блокаторов ренин-ангиотензиновой система. Завершение продолжающихся
исследований алискирена (монотерапия и в комбинации) с твердыми конечными точками ожидается с
интересом. Тем временем, доступные данные оправдывает его использование при гипертензии, особенно
в комбинации с другими препаратами. Это также поддерживается благоприятным профилем переносимости
алискирена. Главный побочный эффект, похоже, это увеличенная частота диареи, но только в дозах выше
чем рекомендуемая доза [203].
Новые антигипертензивные препараты, которые в настоящее время находятся в исследованиях, включают
донаторов окиси азота, антагонистов вазопрессина, ингибиторов нейтральной эндопептидазы, агонистов
AT2 рецептора ангиотензина и антагонистов рецепторов эндотелина. Хотя их механизмы действия обещают
эффективное снижение АД и, возможно, специфическую органную протекцию, их исследовательская фаза
все еще далека от использования в клинической практике, и, таким образом, оценка их за и против в
сравнении с используемыми препаратами невозможна. Исключение составляют антагонисты рецептора
эндотелина, потому что лекарство этого класса, селективно блокирующее ЕТА рецепторы, darusentan, был
недавно проверен у пациентов, определенных как резистентные из-за недостаточного контроля АД при
лечении по крайней мере тремя препаратами, включая диуретик. Назначение darusentan на вершине
существующего лечения значительно уменьшало офисное и среднее 24 ч АД за 14-недельный период, с
удвоением процента пациентов, достигщих контролируемого АД, и только умеренно увеличивало частоту
побочных эффектов (главным образом, отёки и задержка натрия) по сравнению с плацебо [210]. Эти
результаты потенциально важны потому, что резистентная гипертензия не весьма редкое явление, число
пациентов, неспособных достигнуть контролируемого АД, несмотря на комбинированную
медикаментозную терапию, составляет около 15-20% [211].
Ранжирование антигигипертензивных препаратов в зависимости от пользы или самообман?
Европейские руководящие принципы 2007 избегали расставлять антигипертензивные препараты по их
пользе. Ранжирование началось с первого сообщения Joint National Committee [212] и сообщение1978 WHO
[213], и было оправдано тем фактом, что немногие доступные препараты широко отличались по
переносимости, и некоторые из них могли использоваться только в комбинации. С появлением нескольких
хорошо переносимых классов антигипертензивных препаратов, ранжирование продолжилось на серьезных
основаниях (таких как потребность в получении доказательств пользы новых препаратов) и на менее
серьезных основаниях, таких как интерес фармацевтических компаний в классификации их продукции как
препаратов ‘первого выбора’, или желание исследователей видеть их исследования препарата на ‘первом
месте’ [152].
Однако, как только выяснилось, что (1) главный механизм положительного действия антигипертензивной
терапии это снижение АД в чистом виде, (2) действия на специфически-причинные результаты различных
препаратов подобны или отличаются в незначительной степени, (3) тип результата у данного пациента
непредсказуем, и (4) у всех классов антигипертензивных препаратов есть свои за и против (хорошо
суммированные в таблицах 7 и 8 руководящих принципов ESH/ESC 2007), то стало очевидным, что любое
универсальное ранжирование препаратов для общего антигипертензивного использования является
ненужным и, вероятно, обманчивым [152]. Из-за этой борьбы за градацию препаратов в разное время
исследователи предупреждали СМИ, что могут умереть миллионы людей каждый год из-за использования
антагонистов кальция, бета-блокаторов, или антагонистов рецептора ангиотензина. Эти кампании
заставляют непрофессионалов задаваться вопросом: полезна ли антигипертензивная терапия или опасна.
Это нужно прекратить. Даже причины, основанные на стоимости, часто используемые, чтобы оправдать
ранжирование, были недавно ослаблены появлением генериков в пределах каждого класса
антигипертензивных препаратов.
Европейские руководящие принципы 2007 [1] вместо потакания универсальному ранжированию решили
подготовить таблицу с препаратами, которые предпочтительнее в определенных условиях, на основе того
понятия, что различные классы и, иногда, различные препараты в пределах одного и того же самого класса
имеют некоторые свойства, которые могут сделать их более или менее подходящими в данных условиях.
Это хорошо соответствует общей цели европейских руководящих принципов, а именно, чтобы быть
‘образовательными а не предписывающими или обязательными для лечния конкретных пациентов, которые
могут широко отличаться по их личным, медицинским и культурным особенностям’ [1], таким образом,
требуя решений, отличающихся от средних, рекомендованных в некоторых других руководящих
принципах.
Бокс 6. Комбинированная терапия
(1) Продолжают увеличиваться данные, что в преобладающем большинстве гипертензивных пациентов
эффективный контроль АД может быть достигнут только комбинацией по крайней мере двух
антигипертензивных препаратов.
(2) Добавление препарата из другого класса к первоначально предписанному должно, таким образом, быть
расценено как рекомендуемая стратегия лечения, если начальный препарат не должен быть отменен из-за
появления побочных эффектов или отсутствия какого-либо эффекта снижения АД.
(3) Комбинация двух антигипертензивных препаратов может быть предпочтительна также для инициирования
лечения, особенно у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, у которых желателен ранний
контроль АД.
(4) Когда это возможно, предпочтительно использование фиксированной дозы (или одной пилюли)
комбинации, потому что упрощение лечения несет преимущества для комплаенса лечения.
(5) Как упомянуто в руководящих принципах ESH/ESC2007, несколько комбинаций с двумя препаратами
являются подходящими для клинического использования. Однако, по данным исследований уменьшение
событий было получено особенно для комбинации диуретика с ингибитором АПФ или с антагонистом
рецептора ангиотензина или с антагонистом кальция, а в недавних крупномасштабных исследованиях для
комбинации ингибитор АПФ/антагонист кальция. Комбинация антагонист рецептора ангиотензина
/кальциевый антагонист также, похоже, рациональна и эффективна. Эти комбинации, таким образом, могут
быть рекомендованы для приоритетного использования.
(6) Несмотря на данные исследований об уменьшении событий, комбинация бета-блокатор/диуретик
способствует развитию диабета и, следоаательно, этого нужно избегать, если не требуется по другим
причинам, у предрасположенных пациентов. Использование комбинации ингибитор АПФ-антагонист
рецептора ангиотензина дает сомнительное потенцирование пользы с обоюдным увеличением серьезных
побочных эффектов. Определенная польза у нефрологических пациентов с протеинурией (из-за более
выраженного антипротеинурического эффекта) ожидает подтверждения в event-based исследованиях.
(7) Не меньше чем у 15-20% гипертензивных пациентов контроль АД не может быть достигнут комбинацией
двух препаратов. Когда требуются три препарата, самой рациональной комбинацией, похоже, будет
блокатор ренин–ангиотензивной системы, антагонист кальция, и диуретик в эффективных дозах.
Предпочтительные препараты
Бокс 11 в европейских руководящих принципах 2007 [1] является ядром для ранжирования препаратов в
определенных условиях, а не для общего использования. Нет одного препарата всегда назначаемого,
но каждый препарат может быть предпочтительно прописан в определенных условиях [152]. Только
незначительные различия от того, что указано в 2007, должны быть рассмотрены теперь, что и обсуждено в
отдельном разделе ниже.
Монотерапия и комбинированная терапия
Понижение артериального давления двумя препаратами
Руководящие принципы ESH/ESC 2007 подчеркивают, что независимо от того, какой препарат
используется, монотерапия может эффективно снизить АД только у ограниченного числа гипертензивных
пациентов, большинство которых требует комбинации минимум из двух препаратов, чтобы достигнуть
контроля АД [1] (Бокс 6). Недавний мета-анализ 42 исследований показал, что объединение двух препаратов
из любых двух классов антигипертензивных средств увеличивает снижение АД намного более, чем
удвоение дозы одного препарата [153]. По общему признанию, преимущество комбинированной терапии
над монотерапией может частично быть вследствие того, что любой препарат, используемый как
монотерапия, неэффективен или едва эффективен у многих пациентов, так что его комбинация с
препаратом, эффективным у этих пациентов, должна вызвать больший ответ, чем удвоение дозы
неэффективного препарата. Однако, хотя не исключено, что использование двух препаратов вместе
подразумевает бесполезность назначения одного, поиск самой эффективной монотерапии у каждого данного
пациента кропотлив, и может препятствовать комплаенсу (хотя фармакогенетика в будущем может
обеспечить прогнозирующие подсказки). Кроме того, здесь присутствует физиологический и
фармакологический синергизм, который обосновывает большую эффективность комбинорованного
препарата, и на этой стратегия, по-видимому, выбор антигипертензивного лечения будет все более и более
базироваться. В будущем в здравоохранении желательно предусмотреть существенное увеличение
использования комбинированного лечения в клинической практике относительно низкой
распространенности сегодня [214]. Это может помочь достигнуть цели существенного улучшения контроля
АД в гипертензивной популяции [215].
Дву-препаратные комбинации как первый шаг лечения
Руководящие принципы ESH/ESC 2007 [1] рекомендуют комбинацию из двух препаратов рассматривать
как начальное лечение всякий раз, когда у гипертензивных пациентов есть высокое начальное АД или
они классифицируются как находящиеся в высоком/очень высоком сердечно-сосудистом риске
из-за повреждения органов-мишеней, диабета, болезни почек, или анамнеза сердечно-сосудистой болезни.
Эта рекомендация не была основана на данных исследований заболеваемости/смертности, потому что ни в
одном исследовании преимущество этого подхода не было проспективно оценено. Она основывалась на
аргументах, что (1) комбинированная терапия может снизить АД в большей степени и достигает цели АД
более быстро, (2) в условиях высокого риска случай может произойти в пределах относительно короткого
временного интервала, требуя протективного вмешательства без чрезмерной задержки, (3) в некоторых
исследованиях протективный эффект снижения АД стал очевидным вскоре после начала снижающей АД
терапии, и (4) начальное комбинированное лечение может ассоциироваться с более низкой частотой
прекращения лечения, возможно потому, что прекращение лечения (чрезвычайно частое явление [182, 183,
216]) зависит также от разочарования пациента из-за неспособности достигнуть контроля АД [217]. В post
hoc анализе исследования VALUE [109] частота сердечно-сосудистых случаев была меньше независимо от
типа лечения у пациентов, у которых контроль АД (<140/90 мм рт.ст.), был достигнут в течение 1 месяца.
Хотя, наводящие на размышления, данные VALUE очевидно не обеспечивают бесспорных доказательств
преимущества раннего контроля АД (и, таким образом, инициирования лечения дву-препаратной
комбинации), однако возможно, и даже вероятно, что непосредственные респонденты, возможно, были с
более низким сердечно-сосудистым риском, который мог также быть причиной для более заметного
снижения АД в результате лечения. Чтобы утвердить комбинированную терапию как стратегию первого
шага по крайней мере у гипертензивных пациентов с высоким риском должо быть проведено
соответствующее исследование, сравнивающее ранний контроль АД комбинацией двух препаратов с
поздним контролем АД, достигнутым начальной монотерапией с последующей дву-препаратной
комбинацией. Однако, кажется сомнительным, что проблема действительно заслуживает доказателного
исследования, и, вероятно, выбор иницианализации лечения между монотерапией или комбинацией
мажет быть лучше основывать на здравом смысле ранее упомянутых аргументов.
Предпочтительные комбинации препаратов
Некоторые из крупномасштабных исследований, опубликованные за прошедшие 2 года, значительно
дополнили информациия относительно преимущества и недостатков некоторых комбинаций двух
препаратов при гипертезии. Новое доступные данные и их значение для рекомендации руководящих
принципов обсуждены ниже.
Комбинации ингибитора ангиотензин-превращающего фермента и диуретика
Комбинация ингибитора АПФ, периндоприла, и диуретика индапамида, как уже было показано в
исследовании PROGRESS, имела больший АД-снижащий эффект, чем один только ингибитор АПФ и,
параллельно, намного больший профилактический эффект на повторный инсульт [89]. В ADVANCE [88] та
же самая комбинация индапамида и периндоприла давалась пациентам с диабетом 2 типа (вдобавок к
существующей ранее терапии) больше 4 лет и сопровождалась значительно большим антигипертензивным
эффектом, чем назначение плацебо (различие САД и ДАД - 5.6 и - 2.2 мм рт. ст., соответственно). Это
ассоциировалось с уменьшенной частотой (- 9 %) диабет-связанных осложнений (композитная конечная
точка макрососудистых и микрососудитсых случаев). Кроме того, комбинация периндоприл-индапамид
хорошо переносилась с общей частотой побочных действий только немного больше, чем наблюдалось в
группе плацебо, и высоким числом пациентов (> 80%), остающихся на активном лечении препаратами в
течение испытания. Точно так же в подавляющем большинстве весьма пожилых пациентов HYVET [84]
назначение комбинации индапамид–периндоприл привело к большему снижению АД, так же как и к более
низкой частоте сердечно-сосудистых событий и серьезных побочных эффектов по сравнению с плацебо.
Комбинации ингибитора ангиотензин-превращающий фермент - антагонист кальция
Комбинация ингибитора АПФ и дигидропиридинового антагониста кальция была наиболее широко
используемой комбинированной терапией в Syst-Eur и Syst-China [81,82], так же как в исследовании HOT
[99] для достижения целей снижения АД. INVEST использовал комбинацию недигидропиридинового
антагониста кальция верапамила и ингибитора АПФ трандолаприла с сопоставимыми полезными
эффектами как у комбинации бета-блокатора и диуретика [111]. Комбинация амлодипин–периндоприл
широко использовалась в исследовании ASCOT, будучи более эффективной в снижении АД и сердечнососудистых событий, чем комбинация бета-блокатора с тиазидом [197].
В исследовании ACCOMPLISH [185] более 11 000 гипертензивных пациентов с относительно повышенным
сердечно-сосудистым риском были рандомизированы после прекращения предыдущего
лечения для получения ингибитора АПФ беназеприла плюс или антагонист кальция амлодипин или
гидрохлоротиазид. За 3 года наблюдения оба вида лечения снижали АД очень эффективно, средние
величины при лечении были 132.5/74.4 мм рт.ст. в группе гидрохлоротиазида и около 1 мм рт.ст. нтже
(131.6/73.3 мм рт.ст.) в группе антагониста кальция. Частота серьезных побочных действий был ограничена
и подобна в этих двух группах. В группе, получающей комбинацию беназеприл–амлодипин, однако, частота
первичной конечной точки (композиция нескольких сердечно-сосудистых фатальных и нефатальных
событий), была на 20% меньше, чем в группе, получающей комбинацию беназеприл-гидрохлоротиазид, со
значительным снижением также причинно-обусловленных событий, таких как инфаркт миокарда, хотя не
сердечной недостаточности. Эти данные впервые подтверждают пользу совместого применения ингибитора
АПФ и антагониста кальция. Однако, преждевременно до конца исследования делать вывод, что
комбинация ингибитор АПФ- антагонист кальция по сути и неизменно выше комбинации ингибитора АПФ
и диуретика. В ACCOMPLISH частота сердечно-сосудистых событий была ниже, чем ожидалась у
пациентов с высоким риском, возможно из-за широкого использования статинов (68%), антиагрегантов
(65%) и процедур реваскуляризации (18-20%). Результаты ACCOMPLISH могут также зависеть от большой
пропорции включенных диабетических пациентов (60%): действительно, в исследовании STAR [218]
гипертензивные пациенты с нарушенной натощаковой глюкозой показали худший метаболический ответ
на глюкозный нагрузочный тест (так же как большую частоту вновь возникшего диабета), если лечились
комбинацией блокатора ренин-ангиотензинной системы и диуретика, чем при лечении комбинацией
блокатора ренин-ангиотензинной системы и антагониста кальция.
Комбинация антагониста рецептора ангиотензина с кальциевым антагонистом или
диуретиком
Антагонист рецептора ангиотензина часто объединялся с диуретиком во многих исследования, таких как
LIFE [219] и SCOPE [83, 220], которые зарегистрировали протективные эффекты этой стратегии лечения. До
сих пор нет результатов исследования, использующего комбинацию антагониста рецептора ангиотензина с
антагонистом кальция. Исключение - испытание RENAAL, в котором польза лозартана (против плацебо) в
остановке прогрессирования к конечной стадии почечной болезни была замечена на вершине
существующей ранее антигипертензивной терапии, часто включающей антагонисты кальция [105]. Кроме
того, существует большая масса данных, что комбинация антагониста рецептора ангиотензина с
антагонистом кальция или диуретиком обеспечивает эффективное снижение АД и высокую частоту
контроля АД при различных видах гипертензии, имеет лучшую переносимость, чем у ингибиторов АПФ,
вместо которых используется (потому что кашель и ангионевротический отек замечаются намного менее
часто), и защищает от субклинического повреждения органов-мишеней [221-223]. Данные увеличиваются, в
особенности о комбинации антагониста рецептора ангиотензина с кальциевым антагонистом (обычно
амлодипином), которая, как было доказано, способна к наиболее эффективно снижению даже тяжелой
гипертензии [223,224].
Комбинации антагонистов кальция с диуретиками или бета-блокаторами
Несмотря на то, что маленькие фармакологические исследования вызвали сомнения о синергистических
эффектах добавления диуретика к антагонисту кальция, эта комбинация была включена в недавний метаанализ Wald и др. [153], который показал больший АД-снижающий эффект комбинации антагонистов
кальция с другими препаратами по сравнению с удвоенными антагониста кальция при монотерапии. И, что
даже более важно, комбинация антагониста кальция с диуретиком использовалась в исследованиях FEVER,
ELSA и VALUE [75 166 225] с большой пользой. Нет результатов исследований комбинации антагониста
кальция с бета-блокатором, но она была второй используемой комбинацией в исследовании НОТ [99].
Комбинации ингибитор ангиотензин-превращающего фермента - антагониста рецептора
ангиотензин
Руководящие принципы ESH/ESC 2007 [1] не расценивали комбинацию ингибитора АПФ и антагониста
рецептора ангиотензина среди наиболее подходящих для широкого использования, потому что они
действуют, хотя на различном уровне, на один и тот же механизм управления АД, то есть, на ренинангиотензинную систему. Европейские руководящие принципы 2007, однако, сообщили о некоторых
результатах при хронической болезни почек или у диабетических пациентов [226], главным образом с
протеинурией, претендуя на больший антипротеинурический эффект, чем при назначении одного только
ингибитора АПФ или одного только антагониста рецептора ангиотензина. Широкое использование этой
комбинации было теперь подвергнуто сомнению по результатам ONTARGET [53, 191], в котором
комбинация полных доз телмисартана и рамиприла снижала начальное АД не намного больше, чем
снижение АД при назначении только одного или только другого препарата, без, однако, дальнейшего
уменьшения сердечно-сосудистых или почечных конечных точек (кроме протеинурии), и, действительно, с
большим числом почечных побочных действий и более частым прекращением начального лечения. Как
упомянуто в предыдущем разделе, post hoc анализ изменений АД в ONTARGET [115] дополнил гипотезу,
что чрезмерное снижение АД у пациентов с исходным АД меньше 130 мм рт.ст. (или спонтанно или как
эффект предыдущей терапии), возможно, было ответственно за увеличение, а не за уменьшение сердечнососудистых событий. Альтернативное объяснение, которое было выдвинуто [63], что в ONTARGET,
многочисленные препараты уже привели пациентов с высоким риском к достижимому базисному уровню
сердечно-сосудистого риска, и эта комбинация полных доз двух блокаторов ренин-ангиотензинной
системы не могла далее уменьшить риск. Однако, побочные действия назначенных препаратов не замедляли
себя проявить. Кроме того, были обсуждены причины, мешающие экстраполировать результаты
ONTARGET на общую популяцию гипертензивных пациентов.
Тем не менее, результаты ONTARGET не поддерживают крупномасштабное использование этой
комбинации препаратов для гипертензии и предполагают, что ее использование у протеинурических
почечных пациентов должно изучаться далее и более критически. Недавний мета-анализ 49 исследований,
хотя небольших и большей частью кратковременных, подтвердил, что комбинация двух блокаторов ренинангиотензинной системы имеет значительно больший антипротеинурический эффект, чем любой компонент
[227]. Однако, хотя уменьшение протеинурии, как часто полагают, ведет к ренопротекции и/или отражает
ренопротекцию (то есть, отдаляет возникновение конечной стадии почечной болезни) [228], уменьшение
протеинурии, особенно в кратковременных исследованиях, не должно рассматриваться как обязательный
эквивалент сохранения почечной функции и предотвращения сердечно-сосудистых событий. Пример тому некоторые результаты уже обсужденного исследования ONTARGET [53].
В этом контексте нужно напомнить, что результаты одного исследования (исследование COOPERATE).
которое сообщало о превосходном защитном эффекте двойной блокады ренин-ангиотензинной системы на
почечные случаи [229], были подвергнуты сомнению [230, 231]. Кроме того, широко цитированные
благоприятные результаты совместного назначения ингибитора АПФ и антагониста рецептора
ангиотензина, сообщенные в исследованиях пациентов с левожелудочковой дисфункцией или седечной
недоствточностью, нужно рассматривать осторожно, так как польза отмечалась не во всех исследованиях
(отсутствовала в VALIANT [232]), или была небольшая (Val-HeFT [233]), или были очевидны, только если
госпитализация была добавлена к смертности (CHARM [234]). Наконец, во всех этих исследованиях
комбинация заметно увеличивала частоту побочных эффектов, таких как гипрекалиемия и повышение
креатинина сыворотки.
Комбинации с фиксированнойя дозой (или единая таблетка)
Руководящие принципы долго одобряли использование комбинации двух антигипертензивных препаратов в
фиксированных дозах в единой таблетке, потому что уменьшение количества таблеток, которые должны
быть приняты ежедневно, как показано, улучшает комплаенс [235], низкий при гипертензии. Использование
фиксированной дозы комбинаций двух препаратов может непосредственно следовать за начальной
монотерапией, когда добавление второго препарата требуется для контроля АД, или быть первым шагом
лечения, когда высокий сердечно-сосудистый риск делает ранний контроль АД желательным. Этот подход
сейчас облегчается доступностью различной фиксированной дозы комбинаций одних и тех же двух
препаратов, которая минимизирует одно из неудобств, то есть, невозможность увеличить дозу только
одного препарата, но не другого.
Заключение
Новые и старые данные строго поддерживают комбинированное лечение как самую эффективную
стратегию контроля АД , и поэтому рекомендуют стратегии лечения, в значительной степени
основанные на добавлении препарата другого класса к первоначально предписанному препарату всякий раз,
когда контроль за АД не достигнут, если стартовый препарат не должен быть заменен из-за побочных
действий или отсутствия снижения АД. Предполагается, что комбинация двух антигипертензивных
препаратов может иметь преимущества также как первый шаг лечения, особенно у пациентов с высоким
сердечно-сосудистым риском, у которых ранний контроль АД может быть желательным. Это одобряет,
всегда когда возможно, использование комбинаций с фиксированной дозой двух преаратов в одной
таблетке из-за преимущества упрощенного лечебного режима. Наконец, предупреждают против
использования комбинации ингибитора АПФ и антагониста рецептора ангиотензина по меньшей мере у
пациентов с очень высоким сердечно-сосудистым риском, таких как в ONTARGET. Остается установить,
может ли последняя комбинация быть полезной у пациентов с хроническим заболеванием почек и
протеинурией, или хотя бы у немногих гипертоников с более низким риском.
Поскольку европейские руководящие принципы 2007 не включали комбинацию ингибитор АПФантагонист рецептора ангиотензина в предпочтительные комбинации, схема, которую они представили,
похоже, не подлежит существенной модификации в настоящее время. Надо подчеркнуто, однако, что
уменьшение случаев было зарегистрировано в исследованиях при использовании следующих комбинаций:
ингибитор АПФ и диуретик, антагонист рецептора ангиотензина и диуретик, антагонист кальция и
диуретик, и ингибитор АПФ и антагонист кальция. Успешные исследования также использовали
комбинацию бета-блокатора и диуретика, но эта комбинация более часто вызывает новые случаи диабета у
предрасположенных пациентов [158].
Наконец, важно помнить, что не менее 15-20% пациентов нуждаются больше чем в двух
антигипертензивных прапаратах для достижения эффективного снижения АД. Комбинация блокатора
ренин-ангиотензинной системы, антагониста кальция и тиазидового диуретика может быть рациональной
трехпрепаратной комбинацией, хотя другие препараты, такие как бета-блокатор или альфа-блокатор, могут
быть включены в многие подходы, в зависимости от клинических обстоятельств.
Терапевтический подход в отдельных ситуациях
Пожилые
Руководящие принципы ESH/ESC 2003 [136] и 2007 [1] сожалели, что, хотя есть большинство данных о
пользе (уменьшение случаев) фармакологического снижения АД у пожилых, такие данные были
неокончательными для пациентов в возрасте 80 лет или старше, у которых был дступен только мета-анализ
ограниченного числа пациентов различных исследований [236] и пилоный HYVET [237], поддержавший
благоприятные воздействия для заболеваемости, но не для смертности.
Сейчас этот дефицит данных был заполнен очень ожидаемой публикацией результатов HYVET [84]. В
HYVET 3845 пациентов в возрасте 80 лет или старше, у которых входящее САД было 160 мм рт.ст. или
больше (среднее 173 мм рт.ст.), были рандомизированы, чтобы получать или плацебо или активное лечение,
включающее индапамид (1.5 мг ежедневно) с возможным добавлением ингибитора АПФ периндоприла
(2 и 4 мг ежедневно) с целью достижения величины САД ниже 150 мм рт. ст. Назначение препаратов
(комбинация индапамид-периндоприл давалась около ¾ пациентов) снижало АД намного ниже, чем
назначение плацебо, то есть, 144/78 против 161/84 мм рт. ст. Это сопровождалось четкими полезными
эффектами, и, согласно требованиям безопасности, исследование было остановлено после средней
продолжительности лечения меньше 2 лет. Полезные эффекты включали 30% снижение инсульта
(без малого статистически значимого) и статистически значимых снижений застойной сердечной
недостаточности (64%), больших сердечно-сосудистых событий и смерти от всех причин (21%). Эти
результаты показывают, что даже у пожилых антигипертензивное лечение не только предотвращает
сердечно-сосудистые события, но также и продлевает жизнь.
На основе важных данных, предоставленных HYVET [84], руководящие принципы могут теперь более
позитивно рекомендовать расширить антигипертензивное лечение на гипертензивных пациентов в возрасте
80 лет и старше. Однако, учитывая очень пожилой возраст пациентов, к которым рекомендации направлены,
особенности популяции, включенной в HYVET, и природу исследования, нужно уделить некоторое
внимание в смысле не расширения рекомендаций лечения лицам с индивидуальными особенностями и
окружением, отличающиеся от таковых из HYVET. HYVET преднамеренно ввел в исследование пациентов
без сердечно-сосудистой болезни и в хорошем физическом и умственном состоянии и исключил больных и
хилых, которых достаточно много среди восьмидесятилетних людей. Хотя изменения барорецепторного
контроля часто бывают у очень пожилых [238], у пациентов HYVET были одинаковые величины АД в
положении сидя и лежа даже при лечении, подтверждая интерпретацию, что бвли зарегистрированы
практически здоровые люди. Сообщение, что частота побочных действий была ниже в группе с активным
лечением, чем в группе плацебо, подчеркивает высокую толерантность к используемым препаратам
и факт, что побочные действия были более вероятными пригипертензии per se (в чистом виде), чем при
лечении. Тем не менее, это поддерживает еще раз более высокую селективность регистраыции
восьмидесятилетних лиц. Наконец, преждевременное прерывание исследования сделало его
продолжительность таким коротким (1.8 года), чтобы оставить без ответа вопрос, сохраняется ли в течение
нескольких лет польза антигипертензивного лечения.
В заключение, основанные на доказательствах общие рекомендации могут быть даны сейчас, чтобы
предписать антигипертензивное лечение восьмидесятилетним лицам с САД выше 160 мм рт.ст. с целью,
чтобы понизить его ниже 150 мм рт.ст., но из-за различий в общем здоровье очень пожилых
пациентов, решение должно быть принято индивидуально, и понижение BP должны быть в любом случае
постепенным и тщательно проверено доктором.
Начиная с публикации руководящих принципов ESH-ESC 2007, было добавлено немного дополнительной
полезной информации относительно лечения гипертензии у пожилых. Был издан большой проспективный
мета- анализ больших исследований антигипертензивной терапии, который показал, что пациенты
в возрасте меньше или больше 65 лет достигают пропорционально той же самой пользы от данного
снижения АД, и нет намека, что различные классы антигипертензивных препаратов более эффективны в
уменьшении случаев у молодых или старших пациентов [239]. Последняя информация подтверждает, как
было уже указано в руководящих принципах ESH/ESC 2007, что медикаментозное лечении пожилых может
быть начато с тиазидовых диуретиков, антагонистов кальция, антагонистов рецептора ангиотензина,
ингибиторов АПФ и бета-блокаторов, которые соответствуют общим руководящим принципам. HYVET
добавляет новые данные о роли диуретиков и ингибиторов АПФ. Для изолированной систолической
гипертензии пожилых есть три исследования [78,81,82], которые использовали диуретик [78] и антагонист
кальция [81,82], соответственно, как лечение первой линии.
Как упомянуто ранее, недавний пересмотр исследований [71] подчеркнул, что нет такого исследования
гипертензии у пожилых [76-85], в которое включались бы пациенты со стадией 1 гипертензии (то есть, САД
140–159 мм рт.ст.). Кроме того, нет плацебо-контролируемого исследования антигипертензивного лечения
пожилых [76-84], при котором величина САД была бы снижена меньше 140 мм рт.ст., и только одно
исследование сравнивало достижение величин САД ниже и выше 140 мм рт.ст. [85], и также только одно
не смогло продемонстрировать пользу более интенсивной терапии, хотя исследование было недостаточно
мощным из-за ограниченного числа событий. Хотя, четко не основанные на доказательствах, рекомендации
руководящих принципов ESH/ESC 2007 начинать антигипертензивную терапию у пожилых согласно
тех же самым критериям, используемым для более молодых людей (то есть, для САД ≥ 140 мм рт.ст.), и
использовать ту же самую цель САД, как у более молодых пациентов, можно все еще рассмотривать как
благоразумные рекомендации, особенно, когда лечение хорошо переносится. Однако, убедительные
доказательства этих двух клинически важных проблем должны быть получены посредством новых
исследований с соотетствующим дизайном.
Переоценка рекомендаций по лечеию пожилых с гипертензией дана в боксе 7.
Бокс 7. Антигипертензивное лечение у пожилых
(1) Начиная с публикации последних руководящих принципов, данные большого мета-анализа
опубликованных исследований подтверждают, что у пожилых антигипертензивное лечение очень полезно.
Пропорциональная польза у пациентов в возрасте больше 65 лет - не меньше, чем у более молодых
пациентов.
(2) Данные мета-анализа не поддерживают мнение, что классы антигипертензивных препаратов значительно
отличаются по их способности снизить АД и проявить сердечно-сосудистую протекцию и у молодых и у
пожилых пациентов. Выбор препаратов для использования не должен, таким образом, зависеть от
возраста. Тиазидовые диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, антагонисты рецептора
ангиотензина и бета-блокаторы можно рассмотреть для инициирования и обслуживания лечения также и у
пожилых.
(3) У пожилых законченные исследования обращаются только к пациентам с входным САД, по крайней мере,
160 мм рт.ст., и ни в одном исследовании, в котором показана польза, достигнутое САД не составляло в
среднем меньше 140 мм рт.ст. Данные законченных исследований, адресованных к более низкому
входному САД и достижению более низкого леченого САД, таким образом, необходимы, но здравый смысл
предполагает, что медикаментозное лечении у пожилых также может быть начато, когда САД выше 140 мм
рт.ст., и что САД может быть опущен ниже 140 мм рт.ст., если лечение проводится с особым вниманием к
побочным ответам, потенциально более частым у пожилых.
(4) В отличии от предыдущих руководящих принципов теперь доступны данные законченного исследования
(HYVET), в котором антигипертензивноелечение было также полезно у пациентов в возрасте 80 лет или
старше. Снижающие АД препараты должны быть, таким образом, продолжены или начаты, когда
пациентам исполняется 80, начинать с монотерапии и добавлять второй препарат, если необходимо.
Поскольку пациенты HYVET были в целом в хорошем состоянии, степень, до которой данные HYVET могут
быть экстраполированы на более хрупкого восьмидесятилетнего человека, сомнительна. Решение лечить,
таким образом, должно иметь индивидуальное основание, и пациенты должны всегда тщательно
проверяться во время и вне фазы титрования лечения.
Диабет
Пересмотр исследований антигипертензивного лечения относительно диабетических пациентов [71] усилил
информацию, предоставленную в руководящими принципами ESH/ESC 2007, ясно показывая то, что
данных в пользу начала снижающей АД терапии у диабетических пациентах с высоким нормальным АД
весьма мало, и то, что одобрение цели САД ниже 130 ммрт.ст. весьма несущественно. Добавленный к
признанной трудности достижения величины САД меньше 130 мм рт.ст. у диабетических пациентов
[240], критический пересмотр данных иследования предполагает, что рекомендация, обычно даваемая всем
гипертоникам о снижении систолического АД насколько возможно ниже 140 мм рт.ст., кажется также
реалистической и благоразумной для диабетических пациентов. Более сложным представляется решение об
инициировании фармакологической терапии, когда АД находится все еще в высоком нормальном
диапазоне. Если отсрочка лечения из-за нехватки убедительных доказательств выглядит законной, то также
кажется разумным рассмотреть должным оразом данные, которые показывают предупреждение
прогрессирования или повышение регрессии органа-мишени, особенно микроальбуминурии, которая
является особенно зловещей у диабетических пациентов, потому что отражает больший риск конечной
стадии почечной болезни и сердечно-сосудистых событий [241]. В этом контексте результаты ADVANCE
интересны, потому что благоприятное воздействие лечения на микроальбуминурию и протеинурию было
замечено при нормотензивных уровнях АД, хотя нормотензия часто достигалась предварительным
использованием антигипертензивых препаратов, с четким уменьшением появления новой
микроальбуминурии (-21%) [123]. Это увеличивает данные о способности антигипертензивного
медикаментозного лечения проявлять первичное профилактическое влияние против диабетической
нефропaтии [86,242,243]. Однако, решающие проблемы начинать ли антигипертензивное лечение у
диабетических пациентов с высоким нормальным АД и должна ли цель АД быть ниже, чем рекомендуемая
в общей гипертензивной популяции должны быть исследованы посредством интервенционных
исследований с соответствующим дизайном.
.
Относительно того, какие антигипертензивные препараты предпочесть при диабете, руководящие принципы
ESH/ESC 2007 основывали свои рекомендации использования любого препарата, способного к
эффективному снижению АД, на данных большого мета-анализа. показавшего эквивалентность
антигипертензивных препаратов, принадлежавших к различным классам, в предотвращении сердечнососудистых событий при диабете [186]. Эта рекомендация была добавлена к рекомендации использовать
коминацию препаратов, включающую препарат, блокирующий ренин-ангиотензинную систему,
из-за специфического действия этого типа препарата на почечную экскрецию белка и долгосрочное
сохранение почечной функции. Единственное большое исследование, исключительно посвященное
диабетикам и законченное после руководящих принципов 2007, ADVANCE [88] использовало комбинацию
диуретика, индапамида, и ингибитора АПФ, периндоприла, часто на высоте существующих ранее
антигипертензивных препаратов, что привело к некоторому дальнейшему уменьшению АД, связанному с
существенным, хотя скромным, уменьшением (9%) в сложной конечной точке макрососудистых и
микрососудистых осложнений, значительным 14% снижением смертности-от-всех-причин и существенным
21% уменьшением почечных событий, таких как протеинурия, микроальбуминурия, удвоение креатинина
сыворотки, диализ и почечная трансплантация. ACCOMPLISH, хотя не полностью посвященный диабету,
включал 60% диабетические пациенты среди более 11 000 зарегистрированных лиц. Исследование сравнило
использование ингибитора АПФ, беназеприла, в сочетании либо с кальциевым антагонистом амлодипином
либо с диуретиком гидрохлоротиазидом и сообщило о превосходстве комбинации ингибитора АПФ –
антагониста кальция [185].
Хотя зависимые от диабета микроваскулярные осложнеия все связаны с АД в пределах широкого диапазона
величин [244], антигипертензивное лечение, по-видимому, затрагивает их различным способом. У снижения
АД есть явный защитный эффект на почечные осложнения (см. Раздел Почечная болезнь). Однако, он не
проявляется по отношению к существенно выраженной нейропатии [245], тогда как данные по способности
стратегии АД-снижения защитить против глазных осложнений не последовательны. Несколько лет назад
исследование UKPDS [246] сообщило об уменьшении частоты различных глазных повреждений (и глазных
вмешательств) у гипертензивных пациентов с диабетом типа 2 под жестким контролем против таковых под
стандартным контролем АД, усиливая благоприятный вывод из предыдущих меньших или менее
контролируемых исследований [86,247,248]. Однако, об отсутствии значимых благоприятных воздействий
снижения АД комбинацией ингибитор АПФ-диуретик на глазные осложнения у гипертензивных пациентов
с диабетом типа 2 недавно сообщил ADVANCE [88,249], и существенно отрицательные данные получены
также в исследовании DIRECT у нормотензивных пациентов с диабетом типа 1, у которых АД снижалось
антагонистом рецептора ангиотензина [250]. Интересно, несогласованность между старыми и более новыми
исследованиями простирается на эффект жесткого контроля глюкозы крови на глазные осложнения, с
благоприятными сообщениями от UKPDS [251] и отрицательными от ADVANCE [249]. Наблюдается ли
протективный эффект АД и контроля люкозы на диабетическую ретинопатию только в ранних фазах
болезни и при ее появлении, а не при прогрессировании ретинопатии. должно быть проверено
определенными исследованиями. Рекомендации по антигипертензивному лечению при диабете
суммированы в боксе 8.
Бокс 8. Антигипертензивное лечение у пациентов с диабетом
(1) У диабетических пациентов антигипертензивная терапия должна всегда начинаться при АД 140/90 мм
рт.ст. или больше. Инициирование лечения при высоком нормальном диапазоне АД в настоящее
время достаточно не поддержано данными исследований. Его можно, однако, рекомендовать,
особенно когда присутствует микроальбуминурия, основываясь на данных о его благоприятном
эффекте на регресс и прогрессирование этого признака повреждения органа.
(2) Цель АД, традиционно рекомендованная при диабете, то есть, меньше 130/80 мм.рт., также не
поддерживается данными исследований, и ее также очень трудно достигнуть у большинства
пациентов. Таким образом, выглядит достаточно реалистично, только рекомендовать достижение
большего снижения АД, не указывая цель, которая бездоказательна.
(3) Мета-анализ доступных исследований показывает, что при диабете все главные антгипертензивные
классы препаратов защищают от сердечно-сосудистые осложнений, вероятно из-за протективного
эффекта снижения АД per se. Они могут, таким образом, все рассматриваться для лечения.
(4) При диабете комбинационное лечение часто необходимо, чтобы эффективно снизить АД. Блокатор
ренин-ангиотензинного рецептора должен всегда включаться из-за данных о его превосходящем
защитном эффекта против начала или прогрессирования нефропaтии.
(5) У гипертензивных пациентов с диабетом жесткий контроль глюкозы крови (HbA1c до 6.5%) полезен,
особенно для микрососудистых осложнений. Недавние данные предполагают, что сочетание
эффективного контроля глюкозы крови и контроля АД повышает защиту, особенно почек.
(6) Жесткий контроль за глюкозой крови не должен проводиться резко, и пациенты должны тщательно
наблюдаться из-за увеличенного риска серьезных гипогликемических эпизодов.
(7) Микрососудистые осложнения диабета в различных органах по-разному изменяются от лечения.
Антигипертензивное лечение проявляет главный защитный эффект против почечных осложнений,
тогда как данные о подобном эффекте на глазные и нервные осложнения менее последовательны.
Почечная болезнь
Как упомянуто в предыдущих разделах, за последние 2 года накопились новые доказательства в пользу
целевого снижения микроальбуминурии и протеинурии, главным образом, посредством блокаторов ренинангиотензинной системы в целях уменьшения конечной стадии почечной болезни и сердечно-сосудистых
событий. Post hoc анализ данных RENAAL показал, что частота конечной стадии почечной болезни не
зависит от САД и уменьшения альбуминурии, предполагая, что улучшение почечных случаев у пациентов с
диабетической нефропaтией могут потребовать двойной стратегии, предназначенной как АД так и
альбуминурии [228]. Кроме того, у пациентов с диабетом 2 типа в ADVANCE экскреция белка с мочой
(как исходная так и при лечении), как сообщают, тесно коррелировала с первичными событиями
исследования (макрососудистые и микрососудистые события) [18]. Напротив, ONTARGET недавно
сообщил, что комбинация полных доз ингибитора АПФ рамиприла и антагониста рецептора ангиотензина
телмисартана хотя и уменьшала АД на несколько мм рт.ст. больше, чем терапия или рамиприлом или
телмисартаном, и немного влияла на прогресс протеинурии, но значительно в большей степени
сопровождалась большей частотой почечных случаев (главным образом, острый диализ и удвоение
креатинина сыворотки) и отсутствием дальнейшего сокращения сердечно-сосудистых случаев [53, 191]. Как
упомянуто в предыдущем разделе, только меньшинство (приблизительно 4%) пациентов ONTARGET
имело выраженную протеинурию изначально, тогда как ухудшение почечных случаев, главным образом,
произошло у пациентов без микропротеинурии или макропротеинурии при входе, у которых изменения в
выделении белка с мочой могли отличаться только в незначительной степени [53]. Наконец, изменения в
мочевой экскреции белка были небольшими, так же как и различия между лечением и почечными случаями
были весьма нечастыми (2.03, 2.21, и 2.49% с рамиприлом, телмисартаном, и комбинацией, соответственно).
Поэтому, пациенты ONTARGET едва ли могут быть едва сравнимы с группами более тяжелой нефропaтии,
в которых роль экскреции белка с мочой в предсказании конечной стадии почечной болезни, главным
образом, была исследована. Когда влияние телмисартана против плацебо на почечные случаи было изучено
в исследовании TRANSCEND [108], не были найдены существенные различия как по глубине так и по
частоте снижения СКФ и конечной стадии почечной болезни [252]. Нет данных, доступных из
TRANSCEND [91], где также сравнивались телмисартан с плацебо, по почечным событиям,
.
Руководящие принципы ESH/ESC 2007 [1] разделили с другими руководящими принципами [66, 253]
рекомендацию, чтобы снизить АД ниже 130/80 мм рт.ст. у почечных пациентов, но, надо признать, что
данные исследований почечных пациентов, рандомизирующих более против менее интенсивного снижения
АД, были скудными. С тех пор накоплено немного дополнительных данных за или против этого целевого
АД. Нет большого исследования, законченного за прошедшие 2 года, сосредоточенного на пациентах с
почечной дисфункцией, и ни в каком случае САД не снижалось ниже целевых 130 мм рт.ст.
Представляет интерес мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований снижения АД у
пациентов на диализе: снижающее АД лечение было связано с существенным уменьшением сердечнососудистых событий (29%), смертности-от- всех-причин (20%) и сердечно-сосудистой смертности (29%),
различия САД/ДАД против контроля -4.5/-2.3 мм рт.ст. [254]. К сожалению, не предоставлена информация
об абсолютныхвеличинах АД, достигнутых лечением, хотя факт, что протективные эффекты были
значительными только в подгруппе гипертензивных пациентов, позволяет предположить, что величины АД
при лечении не были особенно низки. Вопрос осложняется широким употреблением блокаторов ренинангиотензинной системы у почечных пациентов. Эти препараты как думают, обладают специфическими
протективными почечными свойствами, которые делают эффект относящимся к снижению АД более
трудным для интерпретации.
Церебро-васкулярная болезнь
Инсульт и транзиторные ишемические атаки
Было указано, что результаты исследования PROGRESS, хотя и ясно показывают пользу снижения АД у
пациентов с предыдущими церебро-васкулярными событиями [89], не могут быть использованы, чтобы
поддержать рекомендацию начинать снижающее АД лечение у сердечно-сосудистых пациентов с АД в
высоком нормальном диапазоне, так как в этом исследовании польза отлечения была замечена только у лиц
с исходным САД 140 мм рт.ст. и выше, кто часто уже были на антигипертензивных препаратах [90]. Не
могут данные PROGRESS быть взяты для поддержки целевого САД ниже 130 мм рт.ст., так как
среднее САД, достигнутое при более интенсивном лечении, было 132 мм рт.ст. Однако, исследование
действительно показало, что на лечении САД 132 мм рт.ст. было лучше, чем на лечении САД 141мм рт.ст.,
то есть, среднее САД пациентов с плацебо. В другом исследовании, которое сначала показало
пользу снижения АД у пациентов с церебро-васкулярной болезнью, исследование PATS [255], величина
САД оставалась также высокой (143 и 149 мм рт.ст. в активной группе и в группе плацебо исследования,
соответственно), чтобы помочь что-то разъяснить, когда начинать лечение и до какого уровеня снижать АД
у церебро-васкулярных пациентов. То же самое имеет место для ACCESS [256]. Наконец, это нельзя
отрицать, что вопрос был далее запутан недавней публикацией отрицательных результатов исследования
PROFESS [91]. В этом очень большом исследовании, у пациентов с перенесенным инсультом или
транзиторной ишемической атакой снижение САД до 136 мм рт.ст. добавлением телмисартана, до 140 мм
рт.ст. добавляя плацебо, не сопровождалось значимым снижением повторных инсультов или больших
сердечно-сосудистых событий. Различные интерпретации были даны для этих неожиданных отрицательных
результатов: маленькая разница АД, в соответствии с данными от PROGRESS, что маленькая разница АД у
пациентов на монотерапии также потерпела неудачу в значительном уменьшении случаев, короткая
продолжительность наблюдения (только 2.5 года), частое использование сопутствующей терапии (все
пациенты были на антиагрегантах и половина из них была на липидснижающих препаратах), большой отсев
пациентов во время лечения и начало лечения очень близко к готовящемуся церебро-васкулярному случаю.
Факт остаётся фактом, что PROFESS, действительно, не помог разъяснить остающиеся проблемы
антигипертензивного лечения церебро-васкулярного пациента.
Продолжает беспокоить вопрос об оптимальном управлении АД во время острой фазы инсульта. Результаты
маленького исслеования Controlling Hypertension and Hypotension Immediately Post-Stroke (CHHIPS)
предполагают полезное воздействие назначения лизиноприла или атенолола у пациентов с острым
инсультом и САД больше 160 мм рт. ст. [257], но многое из нынешней неопределенности остается
неразъясненным.
Когнитивная дисфункция и деменция
Руководящие принципы ESH/ESC 2007 подчеркнули важность более четкого разъяснения роли высокого
АД и снижающего АД лечения в развитии когнитивной дисфункции и деменции, но признано, что
доступные данные были скудные и противоречивые [1]. Маловато данных было добавлено за прошедшие 2
года, кроме результатов HYVET нагипертензивных восьмидесятилетних лицах. Все пациенты, включенные
в это исследование, были протестированы изначально и ежегодно в течение лечения на когнитивную
функцию с Mini-Mental State Exam (MMSE), и пациенты, баллы которых меньше 24 или больше чем три
пункта в любом году, были оценены дальнейшими тестами, чтобы исследовать возможный случай
деменции. Результаты показали только незначительную тенденцию снижения, как когнитивной функции так
и деменции на активном лечении (относительный риск 0.86 с 95% доверительным интервалом 0.67–1.09)
[258]. Таким образом, результаты HYVET не могут помочь разъяснить вопрос и особенности
исследования не подходят для оценки деменции: действительно, изначально все лица были скорее
здоровы и с хорошей когнитивной функцией и, что важно, короткая продолжительность наблюдения
(только 2 года) вряд ли позволит точно оценить медленно развивающееся состояние, такое как когнитивное
ухудшение. Взаимоотношения между высоким АД, антигипертензивной терапией и когнитивным
снижением - важная проблема, которая заслуживает дальнейших исследований, хотя надо признать, эти
исследования являются трудными для дизайна и проведения. В этом контексте, что-то обещает, но ни в
коем случае не окончательно, мета-анализ, который включал HYVET и другие плацебо-контролируемых
исследования и показал маленькое и статистически значимое снижение уровня деменции (-13%) у активно
лечившихся пациентов [258].
Ишемическая болезнь сердца и сердечная недостаточность
Уже широко обсуждалось, хорошо ли обоснована нынешняя рекомендация снижать САД ниже 130 мм
рт.ст. у пациентов с сопутствующей ишемической болезнью сердца. Было показано, что некоторые анализы
недавних исследований, изучающих возможность достижения такой низкой величины АД, связаны скорее с
увеличенным, чем уменьшенным риском сердечно-сосудистых результатов [113 115] – post hoc с
известными ограничениями. Также было признано, что пересмотр всех исследований антигипертензивных
препаратов у пациентов с ишемической болезнью сердца имеет противоречащие данные о присутствии, или
об отсутствии, пользы снижения САД ниже 130 мм рт.ст. [71]. Пока более надежных данных не
предоставлено новыми исследованиями, кажется разумным снижать САД к диапазону 130–139 мм рт.ст. у
пациентов с сопутствующей ишемической болезнью сердца.
Должна быть указан недостаток значительного уменьшения сердечной недостаточности с
сохраненной систолической функцией в исследовании I-PRESERVE [259]. Хотя этот тип сердечной
недостаточности чаще всего связан с гипертензией, в I-PRESERVE рандомизация к антагонисту рецептора
ангиотензина, ирбесартану, или к плацебо у более 4000 пациентов с хронической сердечной
недостаточностью и фракцией выброса левого желудочка больше 0.45 (88% которых имели а анамнезе
гипертензию) не показала различий в первичной конечной точке смерти от любой причины или
госпитализации по сердечно-сосудистой причине, так же как во вторичных исходах сложных событий
сердечной недостаточности. И это несмотря на 3.5/2.0 мм рт.ст. САД/ДАД различия в пользу ирбесартана.
Отрицательные результаты I-PRESERVE, однако, должны быть отмечены в контексте сложного дизайна
исследования, в котором поддерживался фон интенсивной антигипертензивной терапии, включая 25%
ингибиторов АПФ (39% во время исследования), и исходное АД было только 136/79 мм рт.ст., таким
образом, далее усилив вопрос, имеет ли пользу снижение САД значительно ниже 140 мм рт.ст. Надо
отметить, что 59% пациентов I- PRESERVE были на антиагрегантах, 19% на пероральных антикоагулянтах,
и 30% на липидснижающих препаратах.
Эффективность антагонистов рецептора ангиотензина в предупреждении сердечной недостаточности
возникла при обсуждении результатов исследований TRANSCEND [108] и PROFESS [91]. В обоих этих
плацебо-контролируемых исследованиях, рандомизированных к телмисартану, не уменьшалась частота
госпитализации при сердечной недостаточности ниже, чем в плацебо. В ONTARGET [191] число
госпитализаций при сердечной недостаточности было ниже (хотя незначительно) с рамиприлом, чем с
телмисартаном. Однако, риск сердечной недостаточности во всех этих исследования был скорее низок, и
категорические выводы пока не могут быть сделаны.
Фибрилляция предсердий
Руководящие принципы ESH/ESC 2007 суммируют данные post hoc анализа исследований по сердечной
недостаточности [233, 260, 261] и по гипертензии [262, 263], показавшего более низкую частоту вновь
возникающей фибрилляции предсердий у пациентов, получающих антагонист рецептора ангиотензина
(в одном исследовании [260] ингибитор АПФ). Предупреждая против возможного отклонения post hoc
анализа, тем не менее, руководящие принципы предложили антагонисты рецептора ангиотензина и
ингибиторы АПФ, как предпочтительные препараты у гипертензивных пациентов с риском развития
фибрилляции предсердий. Вероятным объяснением этого была ассоциация между расширением предсердий
и ГЛЖ, благоприятными эффектами блокаторов ренин-ангиотензинной системы на эти сердечные
изменения и на взаимоотношение между регрессией ГЛЖ и уменьшением вновь возникшей фибрилляции
предсердий [49, 264]. Однако, данные, накопленные с тех пор, существенно не поддерживают эту
рекомендацию. Хотя в ONTARGET [191] новая фибрилляция предсердий была немного менее частой с
телмисартаном, чем с рамиприлом, сравнения с плацебо в TRANSCEND [108] и PROFESS [91], не смогли
подтвердить защитный эффект этого антагониста рецептора ангиотензина против вновь возникшей
фибрилляции предсердий. В TRANSCEND [108] относительный риск был 1.02, а в PROFESS [91] лечение
было прекращено, когда фибрилляция предсердий произошла у 81 пациента на телмисартане и у 50
пациентов на плацебо. В I-PRESERVE [259] о предсердной аритмии сообщают у 77 пациентов на
ирбесартане и у 68 пациентов на плацебо.
Руководящие принципы ESH/ESC 2007также сообщили о результатах маленьких исследований,
предполагающих, что антагонисты рецептора ангиотензина могут оказать благоприятные эффекты на
повторную фибрилляцию предсердий у пациентов с предыдущими эпизодами этой аритмия [265, 266]. В
этом же самом ряду, эналаприл, как сообщали, облегчает поддержку синусового ритма после
конверсионного лечения [267]. Однако, руководящие принципы подчеркнули небольшое количество
пациентов в этих исследованиях и сделали вывод, что надо ожидать больше информации от
продолжающихся определенных испытаний с достаточной статистической мощностью. Весьма недавно
были закончены два таких исследования (CAPRAF [268], GISSI- AF [269]) и их результаты не
поддерживают протективные эффекты антагонистов рецептора ангиотензина против рецидива фибрилляции
предсердий. В GISSI- AF 1442 пациента (85% с анамнезом гипертензии), имевших, по крайней мере, два
эпизода фибрилляции предсердий за предыдущие 6 месяцев, необхолимость в DC конверсии и часто
леченые ингибиторами АПФ и антиаритмическими препаратами I и III класса, были рандомизированы к
валсартану (до 320 мг/день) или плацебо, и наблюдались в течение среднего периода 223 дня.
Частота, по крайней мере, одного эпизода фибрилляции предсердий была 51.4% на валсартане и 52.1% на
плацебо (относительный риск 0.99, P=0.84). Однако, недавний мета-анализ всех исследований по вторичной
профилактике фибрилляции предсердий блокаторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы,
похоже, указывает на большую пользу этих препаратов (R. Schmieder и др., личное сообщение).
Заслуживает упоминания следующее. В недавнем мета-анализе [270], включающем почти 12 000 пациентов
с систолической сердечной недостаточностью, и поэтому в высоком риске фибрилляции предсердий, бетаблокаторы, как было найдено, значительно уменьшали (примерно до 27%) частоту фибрилляции
предсердий. Анамнез фибрилляции предсердий и систолической сердечной недостаточности может быть
специфическим показанием для использования бета-блокаторов.
Гипертония у женщин.
Этот аспект заслуживает краткого комментария из-за недавней публикации нового мета-анализа от Blood
Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration, исследовавшего пользу анигипертензивного лечения
мужчин и женщин [271]: как снижение АД так и снижение случаев были подобны у этих двух полов и не
было секс-зависимых различий в ответе на разные классы антигипертензивных препаратов.
Гипертензия и эректильная дисфункция
Эректильная дисфункция - распространенное состояние у гипертензивных пациентов и предиктор будущих
сердечно-сосудистых событий. Выявление и лечение эректильной дисфункции улучшает управление
сердечно-сосудистыми факторами риска. После инициализации терапии ингибиторами фосфодиэстеразы
(PDE) 5 пациенты более благоприятно будут принимать антигипертензивные препараты и контроль АД
улучшится [272]. Старые антигипертензивные препараты (диуретики, бета-блокаторы, центрального
действия), проявляют отрицательные эффекты, тогда как более новые препараты имеют нейтральные или
благоприятные воздействия (антагонисты кальция, ингибиторы АПФ, антагонисты рецептора ангиотензина,
небиволол) [273].
Лечение ассоциированых факторов риска
Липид-снижающие препараты
Польза комбиации статина с антигипертензивным лечением у гипертензивных пациентов была хорошо
установлена исследованием ASCOT-LLA [274], как суммировано в руководящие принципы ESH/ESC 2007
[1]. Отрицательные результаты, полученные с другим статином в исследовании ALLHAT [275], могут быть
приписаны недостаточному снижению общего холестерин (11% в ALLHAT по сравнению с 20% в ASCOT).
Дальнейшие исследования ASCOT показали, что дополнение статина к на-основе-амлодипина
антигипетензивой терапии может уменьшить первичные сердечно-сосудистые события еще более заметно,
чем дополнение статинв к на-основе-атенолол антигипертензивной терапии [276, 277]. Благоприятное
воздействие назначения статина пациентам без предыдущих сердечно-сосудистых событий было
подтверждено результатами исследования JUPITER [278], которые показали, что, понижение холестерина
ЛПНП на 50% у пациентов с исходной величиной меньше 130 мг/дл (3.4 ммоль/л), но повышенным Среактивным белком (CRP), уменьшало сердечно-сосудистые события на 44%.
В заключение, рекомендация, данная в руководящих принципах 2007 для рассмотрения терапии статинами
у гипертензивных пациентов, у которых есть предполагаемый 10-летний риск сердечно-сосудистых
событий больше 20%, может быть подтверждена, но исследование JUPITER [278] предполагает, что польза
статина может наблюдаться также у пациентов с повышенным CRP и с умеренным сердечно-сосудистым
риском (приблизительно 15% сердечно-сосудистых событий за 10 лет).
Терапия антиагрегантами
Только что опубликован большой мета-анализ о серьезных сердечно-сосудистых событиях и больших
кровотечениях в шести первичных профилактических исследованиях (95 000 лиц с низким сердечнососудистым риском, 660 000 человеко-лет) и 16 вторичных профилактичских исследованиях (17 000 лиц с
высоким сердечно-сосудистым риском, 43 000 человеко-лет), который сравнил длительно назначаемый
аспирин против контроля [279]. В первичных профилактических исследованиях назначение аспирина
привело к значимому 12% уменьшению серьезных сердечно-сосудистых событий (главным образом,
нефатальные инфаркты миокарда). Однако, из-за низкого общего риска лиц абсолютное снижение случаев
составило только 0.06 события на 100 пациенто-лет, которое было уравновешено абсолютным приростом
больших желудочно-кишечных и экстракраниальных кровотечений на 0.03 кровотечения на 100 пациентолет. Во вторичных профилактических исследованиях назначение аспирина привело к большему
абсолютному снижению серьезных сердечно-сосудистых событий (1.5 случая на 100 пациенто-лет). Хотя
только немногие вторичные профилактические исследования строго учитывали случаи кровотечения,
данные от исследований, учитывающих кровотечения, предполагают, что экстракраниальные кровотечения
не превышали 0.2 случая на 100 пациенто-лет. Может быть, поэтому, заключют, что хотя назначение
аспирина четко учитывало отношение польза/вред у пациентов с сердечно-сосудистой болезнью, есть
только очень крошечное преобладаие пользы над вредом у пациентов низкого риска, включенных в
первичные профилактические исследования.
Конечно, разделение между первичной и вторичной профилактикой искусственно и произвольно, и лица,
которые еще не перенесли сердечно-сосудистый случай, могут быть на совсем других уровнях общего
риска. Внимание может быть направлено на возможную пользу аспирина у пациентов с диабетом, но все
еще без явного сердечно-сосудистого заболевания. У гипертензивных пациетов с диабетом в исследовании
НОТ, уменьшение сердечно-сосудистых случаев при приеме аспирина не достигало статистического
значения
[280,281], и, добавим, явная польза не была замечена у диабетических пациентов, включенных в другие
исследования [281]. Кроме того, недавние результаты большого первичного профилактического
исследования, выполненного на диабетических пациентах в Японии, показали только, что низкая доза
аспирина была связана с незначащим уменьшением сердечно-сосудистых событий [282]. Поэтому,
польза антиагрегантной терапии при диабете еще должна быть установлена.
Как обнаружено в исследовании HOT, самая большая польза аспирина в низкой дозе и лучшее отношение
польза/вред были у пациентов с креатинином сыворотки больше 1.3 мг/л [280], который далее оценивался
СКФ и рассчитывались эффекты аспирина против плацебо в трех группах с eСКФ 60 мл/мин на 1.73 м2 или
больше, 45–59 мл/мин на 1.73 м2, и меньше чем 45 мл/мин на 1.73 м2. Была существенная тенденция
увеличения снижения больших сердечно-сосудистых событий и смерти с прогрессивным снижением eСКФ,
снижение было особенно значительно у гипертензивных пациентов с eСКФ меньше 45 мл/мин на 1.73 м2. В
этой группе пациентов риск кровотечения был скромен по сравнению с сердечно-сосудистой пользой [283].
В заключение, благоразумные рекомендации Руководящие принципы ESH/ESC 2007 могут быть
подтверждены: антиагрегантная терапия, в частности аспирин в низкой дозе, должна назначаться
гипертензивным пациентам с предыдущими сердечно-сосудистыми событиями; ее можно также
рассмотреть у гипертензивных пациентов без анамнеза сердечно-сосудистой болезни с
уменьшенной почечной функции или с высоким сердечно-сосудистым риском. У пациентов, получающих
аспирин, тщательное внимание всегда должно уделяться увеличенной возможности кровотечения,
особенно желудочнокишечного.
Контроль за гликемией
Европейские руководящие принципы 2007 рассмотрели данные по величинам целевой глюкоза крови и
HbA1c , которые должны быть достигнутыми у диабетических пациентов, вопрос практического значения,
потому что очень распространена ассоциация диабета 2 типа с гипертензией [1]. Они указали на жесткий
контроль глюкозы крови, то есть гликемия меньше 6.0 ммоль/л (108 мг/дл) и меньше 6.5% HbA1c, чтобы
минимизировать связанные с глюкозой крови макрососудистые и микрососудистые осложнения, как
показано в наблюдательных исследованиях [1, 284]. С тех пор два больших крупномасштабных
рандомизированных исследования, ADVANCE и ACCORD , сфокусированные на жестоких стандартах
контроля глюкозы крови при диабете типа 2, опубликвали противоречивые результаты [285, 286]. В
ADVANCE факториальный дизайн включал оценку эффектов жесткого контроля глюкозы крови (цель
HbA1c <6.5%) посредством назначения gliclazide-MR также как другими доступными фармакологическими
средствами против стандартного контроля глюкозы крови у пациентов с или без дополнительного
назначения комбинации индапамид/периндоприл, как упомянуто в предыдущих разделах. У пациентов с
жестким контролем глюкозы крови, средний HbA1c при лечении составлял 6.5%, величина определенно
ниже, чем таковая в стандартно леченой группе (7.3%). Это сопровождалось значимым, хотя скромным,
уменьшением (-10%) композитной первичной конечной точки (микрососудистые и макрососудистые
события) исследования, которое происходило полностью из-за уменьшения микрососудистого компонента,
так как макрососудистые конечные точки не показывали существенного различия между группами.
В ACCORD цель состояла в том, чтобы снизить HbA1c меньше 6.0%, что привело к среднему 6.5% HbA1c на
лечении, достгнутоу пациентами на жестком контроле глюкозы крови (против 7.5% группы сравнения). Это
ассоциировалось с уменьшением частоты инфаркта миокарда, что сопровождалось, однако, значимым и
заметным увеличением (+35%) в смертности-от-всех-причин, что привело к преждевременному
завершению группы жесткого контроля глюкозы крови. Причины различных результатов двух исследований
неясны, хотя наиболее вероятная гипотеза выглядит так, по сравнению с ADVANCE жесткий контроль
глюкозы крови в ACCORD был намного более резок (меньше 6 месяцев против 2 лет) со значительно
большим использованием антидиабетических препаратов (thiazolinediones 91.7 против 16.8%, инсулин 77.3
против 40.5% и метформин 86.6 против 73.8%), который, возможно, усилил гипогликемия-связанные
события, как косвенно показало чрезвычайно высокое число гипогликемических эпизодов при жесткой
глюкозе крови по сравнению с группой контроля.
Цели глюкозы крови, рекомендованные в руководящих принципах 2007 [1], могут, таким образом,
оставаться неизменными, хотя с поправкой, что жесткий контроль глюкозы крови должен вероятно
соблюдаться мягко и должны избегаться величины HbA1c значительно ниже 6.5%. Дальнейшей поддержкой
этой неизмененной рекомендации являются результаты ADVANCE, где в группе, в которой был объединен
жесткий контроль за глюкозой крови с более интенсивным антигипертензивным лечением, величина
благоприятных воздействий была значительно больше, потому что уменьшалась частота смертности-отвсех-причин так же как и вновь возникшая микроальбуминурия [287]. Надо подчеркнуть, что в недавнем
мета-анализе, который объединил данные от четырех пока доступных рандомизированных исследований
жесткого контроля глюкозы крови (ADVANCE, ACCORD, UKPDS и VADT) [285, 286, 288, 289], эта
группа показала риск тяжелых гипогликемических эпизодов, который был приблизительно в 2.5 раза
больше, чем в группе со стандартной стратегией контроля глюкозы [290]. Это призывает применять
жесткую стратегию контроля глюкозы крови вместе с тесным мониторингом пациентов.
Проблема суперпилюли
Недавнее исследование [291] проверило эффекты на различные сердечно-сосудистые факторы риска
пилюли, содержащей три антигипертензивных препарата (ингибитор АПФ, бета-блокатор и диуретик),
статин и аспирин в низкой дозе, у лиц без сердечно-сосудистой болезни, но только с одним сердечнососудистым фактором риска. В конце 12-недельного лечения было снижение АД, холестерина сыворотки и
тромбоксана 2 мочи (как индекс действия антиагреганта), как ожидаемые эффекты от компонентов
суперпилюли. Не было также увеличения побочных эффектов индивидуальных компонентов, когда они
давались вместе в одной таблетке. Надо подчеркнуть, однако, что объяснение разаработки суперпилюли –
это не рациональное объединение вместе нескольких препаратов, чтобы облегчить лечение у пациентов
очень высокого риска, требующих сложной тераии [292]. Объяснение для суперпилюли, как объявили Wald
и Law (которые даже запатентовали понятие), то, что сумерпилюля, вмещая все типы препаратов,
показавших способность к снижению сердечно-сосудистого риска, может уменьшить сердечно-сосудистый
риск больше чем на 80% у всех людях и должна назначаться всем лицам 55 лет и старше, независимо от
предыдущих сердечно-сосудистых болезне [293]. Это может критиковаться с различных позиций: как
сообщалось ранее, аспирин у лиц с низким риском имеет только маленькую сердечно-сосудистую пользу,
уравновешеную увеличением кровотечений [279]; антигипертензивные препараты снижают АД только
очень умеренно у нормотензивных лиц (как также было найдено в недавнем исследовании суперпилюли
[291]), статины в цеом хорошо переносятся, но иногда сопровождаются серьезными побочными событиями;
и, кроме того, степень их пользы у лиц без любых факторов риска бездоказательна. Кроме того, концепция
лечения ‘сердечно-сосудистый риск’ как сущность без цели и контроля индивидуальных факторов риска
кажется необоснованной.
Необходимость новых исследований
За прошедшие 10–15 лет была закончено несколько исследований антигипертензивной терапии, но они,
главным образом. сосредоточены на сравнениях между различными препаратами или сфокусированы на
пациентах с высоким сердечно-сосудистым риском, и используемые ими сложные дизайны и
многочисленные сопутствующие методы лечения часто делают интерпретацию их результатов
трудными и спорными (Бокс 9). Хотя эти исследования все же добавляют полезную информацию,
некоторые главные проблемы не были исследованы или были недостаточно разъяснены. Как следствие,
многие важные решения относительно лечния гипертензии в настоящее время могут быть прияты только на
основе post hoc анализа данных исследования о связи сердечно-сосудистых событий с достигнутыми
величинами АД, у которого есть печально известные ограничения из-за недостатков дизайна рандомизации
и возможных различий исходного риска пациентов, достигающих различных величин АД. Поэтому, очень
желательно, что бы рекомендации о пороговом АД для инициирования медикаментозного лечения и о
целевом АД в различных группах пациентов были поддержаны информацией от проспективных
рандомизированных исследований с дизайном, обращенным к имеющимся пробелам в нынешнем знании.
Бокс 9. Необходимость новых исследований
Много важных решений относительно лечения гипертензии должны в настоящее время приниматься без
поддержки данных больших рандомизированных контролируемых исследований. Следующие проблемы,
кажется, срочно нуждаются в исследованиях с простым дизайном.
(1) Должны ли назначаться антигипертензивные препараты всем пациентам с 1 ст. гипертензи, даже когда
общий сердечно-сосудистый риск относительно низок или умерен? Из-за очень низкой частоты
сердечно-сосудистых событий, ожидаемых у этих пациентов, плацебо-контролируемые исследования,
использующие промежуточные конечные точки, такие как признаки органного повреждения,
считающиеся прогностически важными, должны быть выполнимы, этически и клинически релевантны.
(2) Должны ли антигипертензивные препараты назначаться пожилым с 1 ст. гипертензии, и должно ли
антигипертензивное лечение достигать цели ниже 140/90 мм рт.ст. также у пожилых? Эти
исследования могли бы использовать твердые сердечно-сосудистые исходы и могли бы быть
плацебо-контролируемыми.
(3) Должно ли антигипертензивное медикаменозное лечение начинаться у диабетических пациентов или у
пациентов с предшествовавшей церебро-васкулярной или сердечно-сосудистой болезнью при АД,
находящемся в высоком нормальном диапазон, и должна ли быть цель АД быть ниже 130/80 мм рт.ст.
у этих пациентов? К этим проблемам могут приблизиться плацебо-контролируемые исследования,
потому все еще что не доступны данные исследований о пользе снижения высокого нормального АД
или снижения целевого АД ниже 130/80 мм рт.ст.
(4) Какие самые низкие безопасные величины АД, достигнутые лечением при различных клинических
состояниях? К этой проблеме помогут приблизиться исследования, сравнивающие более или менее
интенсивные стратегии АД снижающего лечения у пациентов с различными уровнями сердечнососудистого риска.
(5) Меры изменния образа жизни, как известно, уменьшающие АД, способны ли также к уменьшению
заболеваемости и смертности при гипертензии? Могут быть выполнены и желательны контролируемые
рандомизированные исследования с использованием промежуточных конечных точек (органы-мишени)
у пациентов с высоким нормальным АД или 1 ст. гипертензии.
Следующие проблемы имеют срочную потребность в исследованиях с простым дизайном:
(1) Должы ли антигипертензивные препараты назначаться всем лицам с 1 ст. гипертензии (САД 140–
159 мм рт.ст. или ДАД 90–99 мм рт ст.), даже когда общий сердечно-сосудистый риск относительно низок
или умерен? Это очевидно, что рандомизированное исследование активноголечения против плацебо,
основанное на твердых сердечно-сосудистых исходах было бы очень трудно выполнить у пациентов с
действительно низким сердечно-сосудистым риском с 1 ст. гипертензии, потому что у таких пациентов
очень низкий процент сердечно-сосудистых событий делает необходимым планировать исследование
нереалистичных размеров и/или продолжительности. Однако, плацебо-контролируемые исследования,
используя промежуточные конечные точки, такие как ГЛЖ, микроальбуминурия, или другие признаки
повреждения органов мишеней, признанные прогностически важными, должны быть выполнимыми,
этически и клинически релевантными.
(2) Должныли быть назначены антигипертензивные препараты пожилым с 1ст. гипертензии и должно ли
антигипертензивное лечение достигать цели ниже 140/90 мм рт.ст. также и у пожилых? Все успешные
исследования пожилых гипертензивных пациентов включали пациентов с САД 160 мм рт.ст. или выше, и у
большинства из них средняя величина входного АД была выше 170 мм рт.ст. Аналогично, во всех пока
проводимых исследованиях достигнутое САД всегда было выше 140 мм рт.ст. Поскольку пожилые
гипертензивные пациенты характеризуются большим сердечно-сосудистым риском (и таким образом,
большим числом событий в течение нескольких лет посленачала исследования), эти исследования могли бы
использовать твердые сердечно-сосудистые исходы и могли бы быть плацебо-контолируемыми.
(3) Все руководящие принципы предлагают начинать антигипертензивное лечение у диабетических
пациентов или у пациентов с предшествующей церебро-васкулярной или сердечно-сосудистой болезнью,
когда АД находится в высоком нормальном уровне (САД 130–139 мм рт.ст. или ДАД 85–89 мм рт.см.), и
рекомендуют достигать цели САД ниже 130 мм рт.ст. Хотя эти рекомендации могут быть разумными, они
не основаны на данных исследований. Например, нет успешного исследования антигипертензивного
лечения диабетических пациентов имеющих величины САД меньше 130 мм рт.ст. В большинстве
исследований пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, рандомизированное лечение было начато
на фоне мощного предшествующего антигипертензивного медикаментозного лечения из-за неправильного
предположенияе, что все эти пациенты, так или иначе, требуют очень агрессивной снижащей АД терапии
(результаты замены доказательств здравым смыслом [71]). В других исследованиях большая часть
пациентов попутно лечилась препаратами, к которым относятся вещества, действиекоторых пересекалось с
тестируемыми лекарствами. Например, в исследовании I-PRESERVE [259] хронической сердечной
недостаточности с сохраненной систолической функцией 39% пациентов, у которых проверялся эффект
антагониста рецептора ангиотензина, одновременно лечились ингибитором АПФ, хотя нет доступных
данных, что ингибитор АПФ полезен при этом типе сердечной едостаточности.Здесь, снова, необходимы
исследования с относительно простым дизайном специфически нацеленные на ответы на эти вопросы у
пациентов с предшествующим инсультом или коронарным случаем или с диастолической сердечной
нелостаточностью была.
(4) Идентификация самого низкого безопасного АД при лечении при различных клинических состояниях
имеет очевидную клиническую важность, правомерно обращаясь к 'специальным' проспективным
исследованиям, которые сравнили бы более интенсивую против менее интенсивной снижающей АД
стратегии лечения у пациентов с различными уровнями сердечно-сосудистого риска.
(5) Некоторые типы изменений образа жизни показали способность к снижению АД, но они
бездоказательны в уменьшении смертности и заболеваемости при гипертензии.
Хотя исследование заболеваемости/смертности при изменении образа жизни у пациента с АГ 1 ст.,
возможно, не выполнимая задача, было бы желательно контролируемое рандомизированное исследование,
использовавшее промежуточные конечные точки (повреждение органов-мишеней).
Перечень акронимов
ABCD: Appropriate Blood pressure Control in
Diabetes.
ACCESS: Acute Candesartan Cilexetil Therapy in
Stroke Survivals.
ACCOMPLISH: Avoiding Cardiovascular Events in
Combination Therapy in Patients Living with Systolic
Hypertension.
ACCORD: Action to Control Cardiovascular Risk in
Diabetes.
ACTION: A Coronary Disease Trial Investigating
Outcome with Nifedipine gastrointestinal therapeutic
system.
ADVANCE: Action in Diabetes and Vascular disease;
Perterax and Diamicron-MR Controlled Evaluation.
ALLHAT: Antihypertensive and Lipid-Lowering
Treatment to Prevent Heart Attack Trial.
ASCOT: Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial.
AUSTRALIAN: Australian Therapeutic Trial in Mild
Hypertension.
BENEDICT: Bergamo Nephrologic Diabetic Complications
Trial.
CAFE: Conduit Artery Function Evaluation.
CAMELOT: Comparison of Amlodipine versus
Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis.
CAPRAF: Candesartan in the Prevention of Relapsing
Atrial Fibrillation.
CASE-J: Candesartan Antihypertensive Survival
Evaluation in Japan.
CHARM: Candesartan in Heart Failure-Assessment
of Reduction in Mortality and Morbidity.
CHHIPS: Controlling hypertension and hypothension
immediately poststroke.
COMET: Carvedilol or Metoprolol European Trial.
COOPER and WARRENDER: Treatment of Hypertension
in Elderly Patients in Primary Care.
COOPERATE: Combination Treatment of AngiotensinII Receptor Blocker and Angiotensin-ConvertingEnzyme Inhibitor in Non-Diabetic Renal Disease.
DIRECT: Diabetic Retinopathy Candesartan Trials.
ELSA: European Lacidipine Study on Atherosclerosis.
EUROPA: European Trial on Reduction of Cardiac
Events with Perindopril in Stable Coronary Artery
Disease.
EWPHE: European Working Party on High Blood
Pressure in the Elderly.
FEVER: Felodipine Event Reduction.
GEMINI: Glycemic Effect in Diabetes Mellitus:
Carvedilol–Metoprolol Comparison in Hypertensives.
GISSI-AF: Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza
nell’Infarto Miocardico–Atrial Fibrillation.
HDFP: Hypertension Detection and Follow-up
Program.
HOPE: Heart Outcomes Prevention Evaluation.
HOT: Hypertension Optimal Treatment Study.
HYVET: Hypertension in the Very Elderly Trial.
IDNT: Irbesartan Diabetic Nephrophaty Trial.
INSIGHT: International Nifedipine GITS Study:
Intervention as a Goal in Hypertension Treatment.
INVEST: International Verapamil SR/Trandolapril
study.
I-PRESERVE: Irbesartan in Heart Failure with
Preserved Systolic Function.
JATOS: Japanese Trial to Assess Optimal Systolic
Blood Pressure in Elderly Hypertensive Patients.
JUPITER: Justification for the Use of Statins in
Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating
Rosuvastatin.
LIFE: Losartan Intervention For Endpoint reduction
in Hypertension.
MDRD: Modification of Diet in Renal Disease.
MICROHOPE: Microalbuminuria, Cardiovascular
and Renal Outcomes in the Heart Outcomes Prevention
Evaluation.
MRC: Medical Research Council Trial of Treatment
of Mild Hypertension.
MRC elderly: Medical Research Council Trial of
Treatment of Hypertension in Older Adults.
ONTARGET: Ongoing Telmisartan Tlone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial.
OSLO: Oslo Study of Treatment of Mild Hypertension.
PAMELA: Pressioni Arteriose Monitorate E Loro
Associazioni.
PATS: Post-stroke Antihypertensive Treatment Study.
PEACE: Prevention of Events with Angiotensin
Converting Enzyme Inhibition.
PHARAO: prevention of hypertension with the
angiotensin-converting enzyme inhibitor ramipril in
patients with high-normal blood pressure.
PHYLLIS: Plaque Hypertension Lipid Lowering
Italian Study.
PREVEND: Prevention of Renal and Vascular End
Stage Disease.
PREVENT: Prospective Randomized Evaluation of
the Vascular Effects of Norvasc Trial.
PROFESS: Prevention Regimen for Effectively
Avoiding Second Strokes.
PROGRESS: Perindopril Protection against Recurrent
Stroke Study.
RENAAL: Reduction of Endpoints in Noninsulin
dependent diabetes mellitus with the Angiotensin II
Antagonist Losartan.
SCOPE: Study on Congnition and Prognosis in the
Elderly.
SCORE: Systematic Coronary Risk Evaluation.
SENIORS: Study of the Effects of Nebivolol Intervention
on OUtcomes and Rehospitalisation in Seniors
with heart failure.
SHEP: Systolic Hypertension in the Elderly Program.
STOP: Swedish Trial in Old Patients with Hypertension.
Syst-China: Systolic Hypertension in China.
Syst-Eur: Systolic Hypertension in Europe.
TNT: Treating to New Targets.
TRANSCEND: Telmisartan randomized assessment
study in ACE-I intolerant subjects with cardiovascular
disease.
TROPHY: Trial of Preventing Hypertension.
UKPDS: United Kingdom Prospective Diabetes
Study.
VADT: Veterans Affairs Diabetes Trial.
Val-HeFT: Valsartan Heart Failure Trial.
VALIANT: Valsartan In Acute Myocardial Infarction
Trial.
VALUE: Valsartan Antihypertensive Long-term Use
Evaluation.
References
1 Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, Cifkova R, Fagard R, Germano G,
Grassi G, Heagerty AM, Kjeldsen SE, Laurent S, Narkiewicz K, Ruilope L,
Rynkiewicz A, Schmieder RE, Struijker Boudier HA, Zanchetti A. 2007
Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force
for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of
Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC).
J Hypertens 2007; 25:1105–1187.
2 Havranek EP, Froshaug DB, Emserman CD, Hanratty R, Krantz MJ,
Masoudi FA, Dickinson LM, Steiner JF. Left ventricular hypertrophy and
cardiovascular mortality by race and ethnicity. Am J Med 2008; 121:870–
875.
3 Li Z, Dahlo¨ f B, Okin PM, Kjeldsen SE, Wachtell K, Ibsen H, Nieminen MS,
Jern S, Devereux RB. Bundle branch block and cardiovascular morbidity
and mortality in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy: the
Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension study.
J Hypertens 2008; 26:1244–1249.
4 Verdecchia P, Angeli F, Cavallini C, Mazzotta G, Repaci S, Pede S,
Borgioni C, Gentile G, Reboldi G. The voltage of R wave in lead
aVL improves risk stratification in hypertensive patients without
ECG left ventricular hypertrophy. J Hypertens 2009; 27:1697–
1704.
5 Milani RV, Lavie CJ, Mehra MR, Ventura HO, Kurtz JD, Messerli FH. Left
ventricular geometry and survival in patients with normal left ventricular
ejection fraction. Am J Cardiol 2006; 97:959–963.
6 Taylor HA, Penman AD, Han H, Dele-Michael A, Skelton TN, Fox ER,
Benjamin EJ, Arnett DK, Mosley TH Jr. Left ventricular architecture and
survival in African-Americans free of coronary heart disease (from the
Atherosclerosis Risk In Communities [ARIC] study). Am J Cardiol 2007;
99:1413–1420.
7 Tsioufis C, Vezali E, Tsiachris D, Dimitriadis K, Taxiarchou E, Chatzis D,
Thomopoulos C, Syrseloudis D, Stefanadi E, Mihas C, Katsi V,
Papademetriou V, Stefanadis C. Left ventricular hypertrophy versus
chronic kidney disease as predictors of cardiovascular events in
hypertension: a Greek 6-year-follow-up study. J Hypertens 2009;
27:744–752.
8 Yasuno S, Ueshima K, Oba K, Fujimoto A, Ogihara T, Saruta T, Nakao K.
Clinical significance of left ventricular hypertrophy and changes in left
ventricular mass in high-risk hypertensive patients: a subanalysis
of the Candesartan Antihypertensive Survival Evaluation in Japan trial.
J Hypertens 2009; 27:1705–1712.
9 Bombelli M, Facchetti R, Carugo S, Madotto M, Arenare F, Quarti-Trevano
F, Capra A, Giannattasio C, Dell’Oro R, Grassi G, Sega R, Mancia G. Left
ventricular hypertrophy increases cardiovascular risk independently of
in- and out-of office blood pressure values. J Hypertens 2009. [Epub
ahead of print]
10 Zanchetti A, Hennig M, Hollweck R, Baurecht H, Bond G, Tang R, Cuspidi
C, Parati G, Facchetti R, Mancia G. Baseline values but not treatment
induced changes in carotid intima media thickness predict incident
cardiovascular events in treated hypertensives. Findings in the ELSA.
Circulation 2009; 120:1084–1090.
11 Sehestedt T, Jeppesen J, Hansen TW, Rasmussen S, Wachtell K, Ibsen
H, Torp-Pedersen C, Olsen MH. Which markers of subclinical organ
damage to measure in individuals with high normal blood pressure?
J Hypertens 2009; 27:1165–1171.
12 Inoue M, Maeda R, Kawakami H, Shokawa T, Yamamoto H, Ito C,
Sasaki H. Aortic pulse wave velocity predicts cardiovascular
mortality in middle-aged and elderly Japanese men. Circ J 2009;
73:549–553.
13 Jankowski P, Kawecka-Jaszcz K, Czarnecka D, Brzozowska-Kiszka M,
Styczkiewicz K, Loster M, Kloch-Badelek M, Wilinski J, Curylo AM, Dudek
D, Aortic blood pressure and survival study group. Pulsatile but not steady
component of blood pressure predicts cardiovascular events in coronary
patients. Hypertension 2008; 51:848–855.
14 Wang KL, Cheng HM, Chuang SY, Spurgeon HA, Ting CT, Lakatta EG,
Yin FCP, Chou P, Chen CH. Central or peripheral systolic or pulse
pressure: which best relates to target organs and future mortality?
J Hypertens 2009; 27:461–467.
15 Cuspidi C. Cardio-renal organ damage and cardiovascular outcomes in
hypertension. J Hypertens 2009; 27:702–706.
16 Cirillo M, Lanti MP, Menotti A, Laurenzi M, Mancini M, Zanchetti A, De
Santo NG. Definition of kidney dysfunction as a cardiovascular risk factor:
use of urinary albumin excretion and estimated glomerular filtration rate.
Arch Intern Med 2008; 168:617–624.
17 Ruilope LM, Zanchetti A, Julius S, McInnes GT, Segura J, Stolt P, Hua TA,
Weber MA, Jamerson K, VALUE Investigators. Prediction of
cardiovascular outcome by estimated glomerular filtration rate and
estimated creatinine clearance in the high-risk hypertension population of
the VALUE trial. J Hypertens 2007; 25:1473–1479.
18 Ninomiya T, Perkovic V, de Galan BE, Zoungas S, Pillai A, Jardine M, Patel
A, Cass A, Neal B, Poulter N, Mogensen CE, Cooper M, Marre M,
Williams B, Hamet P, Mancia G, Woodward M, MacMahon S, Chalmers J,
ADVANCE Collaborative Group. Albuminuria and kidney function
independently predict cardiovascular and renal outcomes in diabetes.
J Am Soc Nephrol 2009; 20:1813–1821.
19 Waeber B, de la Sierra A, Ruilope LM. Target organ damage: how to
detect it and how to treat it? J Hypertens 2009; 27 (Suppl 3):S13–S18.
20 de Zeeuw D. Albuminuria: a target for treatment of type 2 diabetic
nephropathy. Semin Nephrol 2007; 27:172–181.
21 Kearney-Schwartz A, Rossignol P, Bracard S, Felblinger J, Fay R, Boivin
JM, Lecompte T, Lacolley P, Benetos A, Zannad F. Vascular structure and
function is correlated to cognitive performance and white matter
hyperintensities in older hypertensive patients with subjective memory
complaints. Stroke 2009; 40:1229–1236.
22 Henskens LH, van Oostenbrugge RJ, Kroon AA, Hofman PA, Lodder J, de
Leeuw PW. Detection of silent cerebrovascular disease refines risk
stratification of hypertensive patients. J Hypertens 2009; 27:846–853.
23 Stewart R, Xue QL, Masaki K, Petrovitch H, Ross GW, White LR, Launer
LJ. Change in blood pressure and incident dementia. A 32-Year
Prospective Study. Hypertension 2009; 54:233–240.
24 World Health Organization. Life in the 21st century: a vision for all: the
World Health Report. Geneva, Switzerland: World Health Organization;
1998.
25 De Ciuceis C, Porteri E, Rizzoni D, Rizzardi N, Paiardi S, Boari GEM,
Miclini M, Zani F, Muiesan ML, Donato F, Salvetti M, Castellano M, Tiberio
GAM, Giulini SM, Agabiti Rosei E. Structural alterations of subcutaneous
small arteries may predict major cardiovascular events in hypertensive
patients. Am J Hypertens 2007; 20:846–852.
26 Mathiassen ON, Buus NH, Sihm I, Thybo NK, Mørn B, Schroeder AP,
Thygesen K, Aalkjaer C, Lederballe O, Mulvany MJ, Christensen KL. Small
artery structure is an independent predictor of cardiovascular events in
essential hypertension. J Hypertens 2007; 25:1021–1026.
27 Harazny JM, Ritt M, Baleanu D, Ott C, Heckmann J, Schlaich MP,
Michelson G, Schmieder RE. Increased wall:lumen ratio of retinal
arterioles in male patients with a history of a cerebrovascular event.
Hypertension 2007; 50:623–829.
28 Shimbo D, Grahame-Clarke C, Miyake Y, Rodriguez C, Sciacca R, Di
Tullio M, Boden-Albala B, Sacco R, Homma S. The association between
endothelial dysfunction and cardiovascular outcomes in a populationbased
multiethnic cohort. Atherosclerosis 2007; 192:197–203.
29 Yeboah J, Crouse JR, Hsu F-C, Burke GL, Herrington DM. Brachial flowmediated
dilation predicts incident cardiovascular events in older adults:
the Cardiovascular Health Study. Circulation 2007; 115:2390–2397.
30 Muiesan ML, Salvetti M, Paini A, Monteduro C, Galbassini G, Poisa P,
Porteri E, Agabiti-Rosei C, Paderno V, Belotti E, Rizzoni D, Castellano M,
Agabiti-Rosei E. Prognostic role of flow-mediated dilatation of the brachial
artery in hypertensive patients. J Hypertens 2008; 26:1612–1618.
31 Rizzoni D, Porteri E, De Ciuceis C, Boari GE, Zani F, Miclini M, Paiardi S,
Tiberio GA, Giulini SM, Muiesan ML, Castellano M, Rosei EA. Lack of
prognostic role of endothelial dysfunction in subcutaneous small
resistance arteries of hypertensive patients. J Hypertens 2006; 24:867–
873.
32 Wang TJ, Gona P, Larson MG, Tofler GH, Levy D, Newton-Cheh C,
Jacques PF, Rifai N, Selhub J, Robins SJ, Benjamin EJ, D’Agostino RB,
Vasan RS. Multiple biomarkers for the prediction of first major
cardiovascular events and death. N Engl J Med 2006; 355:2631–
2639.
33 Koren MJ, Devereux RB, Casale PN, Savage DD, Laragh JH. Relation of
left ventricular mass and geometry to morbidity and mortality in
uncomplicated essential hypertension. Ann Intern Med 1991; 114:345–
352.
34 Levy D, Garrison RJ, Savage DD, Kannel WB, Castelli WP. Prognostic
implications of echocardiographically determined left ventricular mass in
the Framingham Heart Study. N Engl J Med 1990; 322:1561–1566.
35 O’Leary DH, Polak JF, Kronmal RA, Manolio TA, Burke GL, Wolfson SK Jr.
Carotid-artery intima and media thickness as a risk factor for myocardial
infarction and stroke in older adults. Cardiovascular Health Study
Collaborative Research Group. N Engl J Med 1999; 340:14–22.
36 Laurent S, Cockcroft J, Van Bortel L, Boutouyrie P, Giannattasio C, Hayoz
D, Pannier B, Vlachopoulos C, Wilkinson I, Struijker-Boudier HAJ. Expert
consensus document on arterial stiffness: methodological issues and
clinical applications. Eur Heart J 2006; 27:2588–2605.
37 Fowkes GF, and the Ankle Brachial Index Collaboration. Ankle brachial
index combined with Framingham Risk Score to predict cardiovascular
events and mortality: a meta-analysis. JAMA 2008; 300:197–200.
38 De Buyzere M, Clement DL. Management of hypertension in peripheral
arterial disease. Progress Cardiovasc Dis 2008; 50:238–263.
39 Ruilope LM, Salvetti A, Jamerson K, Hansson L, Warnold I, Wedel H,
Zanchetti A. Renal function and intensive lowering of blood pressure in
hypertensive participants of the Hypertension Optimal Treatment (HOT)
study. J Am Soc Nephrol 2001; 12:218–225.
40 de Leeuw PW, Ruilope LM, Palmer CR, Brown MJ, Castaigne A, Mancia
G, Rosenthal T, Wagener G. Clinical significance of renal function in
hypertensive patients at high risk: results from the INSIGHT trial. Arch
Intern Med 2004; 164:2459–2464.
41 Jensen JS, Feldt-Rasmussen B, Strandgaard S, SchrollM, Borch-Johnsen
K. Arterial hypertension, microalbuminuria, and risk of ischemic heart
disease. Hypertension 2000; 35:898–903.
42 Culleton BF, Larson MG, Wilson PW, Evans JC, Parfrey PS, Levy D.
Cardiovascular disease and mortality in a community-based cohort with
mild renal insufficiency. Kidney Int 1999; 56:2214–2219.
43 Hillege HL, Fidler V, Diercks GF, van Gilst WH, de Zeeuw D, van
Veldhuisen DJ, Gans RO, Janssen WM, Grobbee DE, de Jong PE,
Prevention of Renal and Vascular End Stage Disease (PREVEND) Study
Group. Urinary albumin excretion predicts cardiovascular and
noncardiovascular mortality in general population. Circulation 2002;
106:1777–1782.
44 Conroy RM, Pyo¨ ra¨ la¨ K, Fitzgerald AP, Sans S, Menotti A, De Backer G, De
Bacquer D, Ducimetie` re P, Jousilahti P, Keil U, Njølstad I, Oganov RG,
Thomsen T, Tunstall-Pedoe H, Tverdal A, Wedel H, Whincup P,
Wilhelmsen L, Graham IM, SCORE project group. Estimation of ten-year
risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project. Eur
Heart J 2003; 24:987–1003.
45 Arnlo¨ v J, Evans JC, Meigs JB, Wang TJ, Fox CS, Levy D, Benjamin EJ,
D’Agostino RB, Vasan RS. Low-grade albuminuria and incidence of
cardiovascular disease events in nonhypertensive and nondiabetic
individuals: the Framingham Heart Study. Circulation 2005; 112:969–
975.
46 Devereux RB, Wachtell K, Gerdts E, Boman K, Nieminen MS,
Papademetriou V, Rokkedal J, Harris K, Aurup P, Dahlo¨ f B. Prognostic
significance of left ventricular mass change during treatment of
hypertension. JAMA 2004; 292:2350–2356.
47 Ibsen H, Olsen MH, Wachtell K, Borch-Johnsen K, Lindholm LH,
Mogensen CE, Dahlo¨ f B, Devereux RB, de Faire U, Fyhrquist F, Julius S,
Kjeldsen SE, Lederballe-Pedersen O, Nieminen MS, Omvik P, Oparil S,
Wan Y. Reduction in albuminuria translates to reduction in cardiovascular
events in hypertensive patients: Losartan Intervention For Endpoint
reduction in hypertension study. Hypertension 2005; 45:198–202.
48 de Zeeuw D, Parving HH, Henning RH. Microalbuminuria as an early
marker for cardiovascular disease. J Am Soc Nephrol 2006; 17:2100–
2105.
49 Gerdts E, Wachtell K, Omvik P, Otterstad JE, Oikarinen L, Boman K,
Dahlo¨ f B, Devereux RB. Left atrial size and risk of major cardiovascular
events during antihypertensive treatment: Losartan Intervention For
Endpoint reduction in hypertension trial. Hypertension 2007; 49:311–
316.
50 Gerdts E, Cramariuc D, de Simone G, Wachtell K, Dahlo¨ f B, Devereux RB.
Impact of left ventricular geometry on prognosis in hypertensive patients
with left ventricular hypertrophy (the LIFE study). Eur J Echocardiogr
2008; 9:809–815.
51 Okin PM, Devereux RB, Jern S, Kjeldsen SE, Julius S, Nieminen MS,
Snapinn S, Harris KE, Aurup P, Edelman JM, Wedel H, Lindholm LH, Dahlof
B, LIFE Study Investigators. Regression of electrocardiographic left
ventricular hypertrophy during antihypertensive treatment and theprediction
of major cardiovascular events. JAMA 2004; 292:2343–2349.
52 Muiesan ML, Salvetti M, Paini A, Monteduro C, Galbassini G, Bonzi B,
Poisa P, Belotti E, Agabiti Rosei C, Rizzoni D, Castellano M, Agabiti Rosei
E. Inappropriate left ventricular mass changes during treatment adversely
affects cardiovascular prognosis in hypertensive patients. Hypertension
2007; 49:1077–1083.
53 Mann JF, Schmieder RE, McQueen M, Dyal L, Schumacher H, Pogue J,
Wang X, Maggioni A, Budaj A, Chaithiraphan S, Dickstein K, Keltai M,
Metsa¨ rinne K, Oto A, Parkhomenko A, Piegas LS, Svendsen TL, Teo KK,
Yusuf S, ONTARGET Investigators. Renal outcomes with telmisartan,
ramipril, or both, in people at high vascular risk (the ONTARGET study):
a multicentre, randomised, double-blind, controlled trial. Lancet 2008;
372:547–553.
54 Mancia G, Bombelli M, Corrao G, Facchetti R,Madotto F, Giannattasio C,
Quarti-Trevano F, Grassi G, Zanchetti A, Sega R. Metabolic syndrome in
the Pressioni Arteriose Monitorate E Loro Associazioni (PAMELA) study:
daily life blood pressure, cardiac damage, and prognosis. Hypertension
2007; 49:40–47.
55 Mancia G, Bombelli M, Facchetti R, Madotto F, Corrao G, Quarti-Trevano
F, Giannattasio C, Grassi G, Sega R. Long-term risk of diabetes,
hypertension and left ventricular hypertrophy associated with the
metabolic syndrome in a general population. J Hypertens 2008;
26:1602–1611.
56 Norton GR, Maseko M, Libhaber E, Libhaber CD, Majane OH, Dessein P,
Sareli P, Woodiwiss AJ. Is prehypertension an independent predictor of
target organ changes in young-to-middle-aged persons of African
descent? J Hypertens 2008; 26:2279–2987.
57 Isles CG, Walker LM, Beevers GD, Brown I, Cameron HL, Clarke J,
Hawthorne V, Hole D, Lever AF, Robertson JW. Mortality in patients of the
Glasgow Blood Pressure Clinic. J Hypertens 1986; 4:141–156.
58 Lindholm L, Ejlertsson G, Scherste´n B. High risk of cerebrocardiovascular
morbidity in well treated male hypertensives. A
retrospective study of 40-59-year-old hypertensives in a Swedish primary
care district. Acta Med Scand 1984; 216:251–259.
59 Thu¨ rmer HL, Lund-Larsen PG, Tverdal A. Is blood pressure treatment as
effective in a population setting as in controlled trials? Results from a
prospective study. J Hypertens 1994; 12:481–490.
60 Benetos A, Thomas F, Bean KE, Guize L. Why cardiovascular mortality is
higher in treated hypertensives versus subjects of the same age, in the
general population. J Hypertens 2003; 21:1635–1640.
61 Almgren T, Persson B, Wilhelmsen L, Rosengren A, Andersson OK.
Stroke and coronary heart disease in treated hypertension: a prospective
cohort study over three decades. J Intern Med 2005; 257:496–
502.
62 Asayama K, Ohkubo T, Yoshida S, Suzuki K, Metoki H, Harada A,
Murakami Y, Ohashi Y, Ueshima H, Imai Y, Japan Arteriosclerosis
Longitudinal Study (JALS) group. Stroke risk and antihypertensive drug
treatment in the general population: the Japan Arteriosclerosis
Longitudinal Study. J Hypertens 2009; 27:357–364.
63 Zanchetti A. Bottom blood pressure or bottom cardiovascular risk? How
far can cardiovascular risk be reduced? J Hypertens 2009; 27:1509–
1520.
64 Ibsen H. Antihypertensive treatment and risk of cardiovascular
complications: is the cure worse than the disease? J Hypertens 2009;
27:221–223.
65 Guidelines Sub-Committee. 1999 World Health Organization/
International Society of Hypertension Guidelines for the management of
hypertension. J Hypertens 1999; 17:151–183.
66 Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL Jr,
Jones DW, Materson BJ, Oparil S, Wright JT Jr, Roccella EJ, Joint National
Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High
Blood Pressure. National Heart, Lung, and Blood Institute; National High
Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. Seventh
report of the Joint National Committee on Prevention, Detection,
Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension 2003;
42:1206–1252.
67 Rosendorff C, Black HR, Cannon CP, Gersh BJ, Gore J, Izzo JL Jr, Kaplan
NM, O’Connor CM, O’Gara PT, Oparil S, American Heart Association
Council for High Blood Pressure Research; American Heart Association
Council on Clinical Cardiology; American Heart Association Council on
Epidemiology and Prevention. Treatment of hypertension in the prevention
and management of ischemic heart disease: a scientific statement from
the American Heart Association Council for High Blood Pressure
Research and the Councils on Clinical Cardiology and Epidemiology and
Prevention. Circulation 2007; 115:2761–2788.
68 Sanchez RA, Ayala M, Baglivo H, Velazquez C, Burlando G, Kohlmann O,
Jimenez J, Lopez-Jaramillo P, Brandao A, Valdes G, Alcocer L, Bendersky
M, Ramirez AJ, Zanchetti A, Latin America Expert Group. Latin American
Guidelines on Hypertension. J Hypertens 2009; 27:905–922.
69 Ogihara T, Kikuchi K, Matsuoka H, Fujita T, Higaki J, Horiuchi M, Imai Y,
Imaizumi T, Ito S, Iwao H, Kario K, Kawano Y, Kim-Mitsuyama S, Kimura G,
Matsubara H, Matsuura H, Naruse M, Saito I, Shimada K, Shimamoto K,
Suzuki H, Takishita S, Tanahashi N, Tsuchihashi T, Uchiyama M, Ueda S,
Ueshima H, Umemura S, Ishimitsu T, Rakugi H. The Japanese Society of
Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension (JSH
2009). Hypertens Res 2009; 32:3–107.
70 Graham I, Atar D, Borch-Johnsen K, Boysen G, Burell G, Cifkova R,
Dallongeville J, De Backer G, Ebrahim S, Gjelsvik B, Herrmann-Lingen C,
Hoes A, Humphries S, Knapton M, Perk J, Priori SG, Pyorala K, Reiner Z,
Ruilope L, Sans-Menendez S, Op Reimer WS, Weissberg P, Wood D,
Yarnell J, Zamorano JL. European guidelines on cardiovascular disease
prevention in clinical practice: executive summary. Fourth Joint Task Force
of the European Society of Cardiology and other societies on
cardiovascular disease prevention in clinical practice (constituted by
representatives of nine societies and by invited experts). Eur J Cardiovasc
Prev Rehabil 2007; 14 (Suppl 2):E1–E40.
71 Zanchetti A, Grassi G, Mancia G. When should antihypertensive drug
treatment be initiated and to what levels should systolic blood pressure be
lowered? A critical reappraisal. J Hypertens 2009; 27:923–934.
72 Medical Research Council trial of treatment of mild hypertension: principal
results. MRC Working Party. BMJ 1985; 291:97–104.
73 Management Committee. The Australian therapeutic trial in mild
hypertension. Lancet 1980; 1:1261–1267.
74 Hypertension Detection and Follow-up Program Cooperative Group: The
effect of treatment on mortality in ‘mild’ hypertension: results of the
Hypertension Detection and Follow-up Program. N Engl J Med 1982;
307:976–980.
75 Liu L, Zhang Y, Liu G, Li W, Zhang X, Zanchetti A, FEVER Study Group.
The Felodipine Event Reduction (FEVER) Study: a randomized long-term
placebo-controlled trial in Chinese hypertensive patients. J Hypertens
2005; 23:2157–2172.
76 Amery A, Birkenha¨ ger W, Brixko P, Bulpitt C, Clement D, Deruyttere M, De
Schaepdryver A, Dollery C, Fagard R, Forette F. Mortality and morbidity
results from the European Working Party on High Blood Pressure in the
Elderly trial. Lancet 1985; 1:1349–1354.
77 Coope J, Warrender TS. Randomised trial of treatment of hypertension in
elderly patients in primary care. BMJ (Clin Res Ed) 1986; 293:1145–
1151.
78 SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by
antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic
hypertension. Final results of the Systolic Hypertension in the Elderly
Program (SHEP). JAMA 1991; 265:3255–3264.
79 Dahlo¨ f B, Lindholm LH, Hansson L, Scherste´n B, Ekbom T, Wester PO.
Morbidity and mortality in the Swedish Trial in Old Patients with
Hypertension (STOP-Hypertension). Lancet 1991; 338:1281–
1285.
80 MRC Working Party. Medical Research Council trial of treatment of
hypertension in older adults: principal results. BMJ 1992; 304:405–
412.
81 Staessen JA, Fagard R, Thijs L, Celis H, Arabidze GG, Birkenha¨ger WH,
Bulpitt CJ, de Leeuw PW, Dollery CT, Fletcher AE, Forette F, Leonetti G,
Nachev C, O’Brien ET, Rosenfeld J, Rodicio JL, Tuomilehto J, Zanchetti A,
for The Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial Investigators.
Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for
older patients with isolated systolic hypertension. The Systolic
Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial Investigators. Lancet 1997;
350:757–764.
82 Liu L, Wang JG, Gong L, Liu G, Staessen JA, for the Systolic Hypertension
in China (Syst-China) Collaborative Group. Comparison of active
treatment and placebo in older Chinese patients with isolated systolic
hypertension. J Hypertens 1998; 16:1823–1829.
83 Lithell H, Hansson L, Skoog I, Elmfeldt D, Hofman A, Olofsson B,
Trenkwalder P, Zanchetti A, SCOPE Study Group. The Study on
Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE). Principal results
of a randomised double-blind intervention trial. J Hypertens 2003;
21:875–886.
84 Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, Staessen JA, Liu L, Dumitrascu D,
Stoyanovsky V, Antikainen RL, Nikitin Y, Anderson C, Belhani A, Forette F,
Rajkumar C, Thijs L, Banya W, Bulpitt CJ, HYVET Study Group. Treatment
of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med 2008;
358:1887–1898.
85 JATOS Study Group. Principal results of the Japanese trial to assess
optimal systolic blood pressure in elderly hypertensive patients (JATOS).
Hypertens Res 2008; 31:2115–2127.
86 Schrier RW, Estacio RO, Esler A, Mehler P. Effects of aggressive blood
pressure control in normotensive type 2 diabetic patients on albuminuria,
retinopathy and strokes. Kidney Int 2002; 61:1086–1097.
87 Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study investigators.
Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in
people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and
MICROHOPE substudy. Lancet 2000; 355:253–259.
88 ADVANCE Collaborative Group. Effects of a fixed combination of
perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular
outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial):
a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370:829–840.
89 PROGRESS Collaborative Study Group. Randomised trial of perindopril
based blood pressure-lowering regimen among 6108 individuals with
previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001; 358:1033–
1041.
90 Arima H, Chalmers J, Woodward M, Anderson C, Rodgers A, Davis S,
MacMahon S, Neal B, for the PROGRESS Collaborative Group. Lower
target blood pressures are safe and effective for the prevention of
recurrent stroke: the PROGRESS trial. J Hypertens 2006; 24:1201–
1208.
91 Yusuf S, Diener HC, Sacco RL, Cotton D, Ounpuu S, Lawton WA,
Palesch Y, Martin RH, Albers GW, Bath P, Bornstein N, Chan BP, Chen
ST, Cunha L, Dahlo¨ f B, De Keyser J, Donnan GA, Estol C, Gorelick P, Gu
V, Hermansson K, Hilbrich L, Kaste M, Lu C, Machnig T, Pais P, Roberts R,
Skvortsova V, Teal P, Toni D, VanderMaelen C, Voigt T, Weber M, Yoon
BW, PRoFESS Study Group. Telmisartan to prevent recurrent stroke and
cardiovascular events. N Engl J Med 2008; 359:1225–1237.
92 Zanchetti A, Mancia G, Black HR, Oparil S, Waeber B, Schmieder RE,
Bakris GL, Messerli FH, Kjeldsen SE, Ruilope LM. Facts and fallacies of
blood pressure control in recent trials: implications in the management of
patients with hypertension. J Hypertens 2009; 27:673–679.
93 The HeartOutcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of
an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular
events in high-risk patients. N Engl J Med 2002; 342:145–153.
94 EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable
coronary Artery disease Investigators. Efficacy of perindopril in reduction
of cardiovascular events among patients with stable coronary artery
disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial
(the EUROPA study). Lancet 2003; 362:782–788.
95 Nissen SE, Tuzcu EM, Libby P, Thompson PD, Ghali M, Garza D, Berman
L, Shi H, Buebendorf E, Topol EJ, CAMELOT Investigators. Effect of
antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with
coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT study – a
randomized controlled trial. JAMA 2004; 292:2217–2225.
96 Poole-Wilson PA, Lubsen J, Kirwan BA, van Dalen FJ, Wagener G,
Danchin N, Just H, Fox KA, Pocock SJ, Clayton TC, Motro M, Parker JD,
Bourassa MG, Dart AM, Hildebrandt P, Hjalmarson A, Kragten JA,
Molhoek GP, Otterstad JE, Seabra-Gomes R, Soler-Soler J, Weber S, A
Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine
gastrointestinal therapeutic system investigators. Effect of long-acting
nifedipine on mortality and cardiovascular morbidity in patients with stable
angina requiring treatment (ACTION trial): randomised controlled trial.
Lancet 2004; 364:849–857.
97 The PEACE trial investigators. Angiotensin-converting-enzyme inhibition
in stable coronary artery disease. New Engl J Med 2004; 351:2058–
2068.
98 Helgeland A. Treatment of mild hypertension: a five year controlled drug
trial. The Oslo study. Am J Med 1980; 69:725–732.
99 Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, Dahlo¨ f B, Elmfeldt D, Julius S,
Me´ nard J, Rahn KH, Wedel H, Westerling S. Effects of intensive bloodpressure
lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension:
principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT)
randomised trial. HOT Study Group.. Lancet 1998; 351:1755–1762.
100 Curb JD, Pressel SL, Cutler JA, Savage PJ, Applegate WB, Black H,
Camel G, Davis BR, Frost PH, Gonzalez N, Guthrie G, Oberman A, Rutan
GH, Stamler J. Effect of diuretic-based antihypertensive treatment on
cardiovascular disease risk in older diabetic patients with isolated systolic
hypertension. Systolic Hypertension in the Elderly Program Cooperative
Research Group. JAMA 1996; 276:1886–1892.
101 UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and
risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes:
UKPDS 38. BMJ 1998; 317:703–713.
102 Tuomilehto J, Rastenyte D, Birkenha¨ger WH, Thijs L, Antikainen R, Bulpitt
CJ, Fletcher AE, Forette F, Goldhaber A, Palatini P, Sarti C, Fagard R.
Effects of calcium-channel blockade in older patients with diabetes and
systolic hypertension. Systolic Hypertension in Europe Trial Investigators.
N Engl J Med 1999; 340:677–684.
103 Estacio RO, Jeffers BW, Gifford N, Schrier RW. Effect of blood pressure
control on diabetic microvascular complications in patients with
hypertension and type 2 diabetes. Diabetes Care 2000; 23 (Suppl 2):
B54–B64.
104 Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, Berl T, Pohl MA, Lewis JB, Ritz E,
Atkins RC, Rohde R, Raz I, Collaborative Study Group. Renoprotective
effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients
with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345:851–
860.
105 Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, Keane WF, Mitch WE, Parving
HH, Remuzzi G, Snapinn SM, Zhang Z, Shahinfar S, RENAAL Study
Investigators. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in
patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001;
345:861–869.
106 Berthet K, Neal BC, Chalmers JP, MacMahon SW, Bousser MG, Colman
SA, Woodward M, Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study
Collaborative Group. Reductions in the risks of recurrent stroke in patients
with and without diabetes: the PROGRESS Trial. Blood Press 2004;
13:7–13.
107 Pitt B, Byington RP, Furberg CD, Hunninghake DB, Mancini GB, Miller
ME, Riley W. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis
and the occurrence of clinical events. PREVENT Investigators. Circulation
2000; 102:1503–1510.
108 Telmisartan Randomised AssessmeNt Study in ACE iNtolerant
subjects with cardiovascular Disease (TRANSCEND) Investigators.
Effects of the angiotensin-receptor blocker telmisartan on cardiovascular
events in high-risk patients intolerant to angiotensin-converting
enzyme inhibitors: a randomised controlled trial. Lancet 2008;
372:1174–1183.
109 Weber MA, Julius S, Kjeldsen SE, Brunner HR, Ekman S, Hansson L, Hua
T, Laragh JH, McInnes GT, Mitchell L, Plat F, Schork MA, Smith B,
Zanchetti A. Blood pressure dependent and independent effects of
antihypertensive treatment on clinical events in the VALUE Trial. Lancet
2004; 363:2049–2051.
110 Mancia G, Messerli FH, Weber MA, Kjeldsen SE, Holzhauer B, Hua TA,
Zappe DH, Julius S. Association between the proportion of time
under blood pressure (BP) control and cardiovascular (CV) morbidity
and mortality in the VALUE trial. J Hypertens 2009; 27 (Suppl 4):
S327.
111 Pepine CJ, Handberg EM, Cooper-DeHoff RM, Marks RG, Kowey P,
Messerli FH, Mancia G, Cangiano JL, Garcia-Barreto D, Keltai M, Erdine
S, Bristol HA, Kolb HR, Bakris GL, Cohen JD, Parmley WW, INVEST
Investigators. A calcium antagonist vs a noncalcium antagonist
hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease.
The International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST): a randomized
controlled trial. JAMA 2003; 290:2805–2816.
112 Mancia G, Messerli F, Bakris G, Zhou Q, Champion A, Pepine CJ. Blood
pressure control and improved cardiovascular outcomes in the
International Verapamil SR-Trandolapril Study. Hypertension 2007;
50:299–305.
113 Messerli FH, Mancia G, Conti CR, Hewkin AC, Kupfer S, Champion A,
Kolloch R, Benetos A, Pepine CJ. Dogma disputed: can aggressively
lowering blood pressure in hypertensive patients with coronary artery
disease be dangerous? Ann Intern Med 2006; 144:884–893.
114 BakrisGL, Gaxiola E, Messerli FH, ManciaG, Erdine S, Cooper-DeHoff R,
Pepine CJ, INVEST Investigators. Clinical outcomes in the diabetes
cohort of the INternational VErapamil SR-Trandolapril study.
Hypertension 2004; 44:637–642.
115 Sleight P, Redon J, Verdecchia P, Mancia G, Gao P, Fagard R,
Schumacher H, Weber M, Bo¨hm M, Williams B, Pogue J, Koon T, Yusuf S,
ONTARGET investigators. Prognostic value of blood pressure in patients
with high vascular risk in the Ongoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial study. J Hypertens 2009;
27:1360–1369.
116 Redon J, Sleight P, Mancia G, Gao O, Verdecchia P, Fagard R,
Schumacher H, Weber M, Boehm M, Williams B, Pogue J, Lewington S,
Koon T, Yusuf S. Safety and efficacy of aggressive blood pressure
lowering among patients with diabetes: subgroup analyses from the
ONTARGET trial. J Hypertens 2009; 27 (Suppl 4):S16.
117 Berl T, Hunsicker LG, Lewis JB, Pfeffer MA, Porush JG, Rouleau JL, Drury
PL, Esmatjes E, Hricik D, Pohl M, Raz I, Vanhille P, Wiegmann TB, Wolfe
BM, Locatelli F, Goldhaber SZ, Lewis EJ, Collaborative Study Group.
Impact of achieved blood pressure on cardiovascular outcomes in the
Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial. J Am Soc Nephrol 2005;
16:2170–2179.
118 Pohl MA, Blumenthal S, Cordonnier DJ, De Alvaro F, DeferrariG, Eisner G,
Esmatjes E, Gilbert RE, Hunsicker LG, de Faria JB, Mangili R, Moore J Jr,
Reisin E, Ritz E, Schernthaner G, Spitalewitz S, Tindall H, Rodby RA,
Lewis EJ. Independent and additive impact of blood pressure control and
angiotensin II receptor blockade on renal outcomes in the Irbesartan
Diabetic Nephropathy Trial: clinical implications and limitations. J Am Soc
Nephrol 2005; 16:3027–3037.
119 Okin PM, Devereux RB, Jern S, Kjeldsen SE, Julius S, Nieminen MS,
Snapinn S, Harris KE, Aurup P, Edelman JM, Dahlof B, Losartan
Intervention For Endpoint reduction in hypertension Study Investigations.
Regression of electrocardiographic left ventricular hypertrophy by
losartan versus atenolol: The Losartan Intervention For Endpoint reduction
in hypertension (LIFE) Study. Circulation 2003; 108:684–690.
120 Verdecchia P, Staessen JA, Angeli F, de Simone G, Achilli A, Ganau A,
Mureddu G, Pede S, Maggioni AP, Lucci D, Reboldi G, Cardio-Sis
investigators. Usual versus tight control of systolic blood pressure in
nondiabetic patients with hypertension (Cardio-Sis): an open-label
randomised trial. Lancet 2009; 374:525–533.
121 The ACE Inhibitors in Diabetic Nephropathy Trialist Group. Should all
patients with type 1 diabetes mellitus and microalbuminuria receive
angiotensin-converting enzyme inhibitors? A meta-analysis of individual
patient data. Ann Int Med 2001; 134:370–379.
122 Parving HH, Hommel E, Jensen BR, Hansen HP. Long-term beneficial
effect of ACE inhibition on diabetic nephropathy in normotensive type 1
diabetic patients. Kidney Int 2001; 60:228–234.
123 de Galan BE, Perkovic V, Ninomiya T, Pillai A, Patel A, Cass A, Neal B,
Poulter N, Harrap S, Mogensen CE, Cooper M, Marre M, Williams B,
Hamet P, Mancia G, Woodward M, Glasziou P, Grobbee DE, MacMahon
S, Chalmers J, ADVANCE Collaborative Group. Lowering blood pressure
reduces renal events in type 2 diabetes. J Am Soc Nephrol 2009;
20:883–892.
124 Bangalore S, Messerli FH, Wun C, Zuckerman AL, DeMicco D, Kostis JB,
LaRosa JC, Treating to New Targets Steering Committee and
Investigators. J-Curve revisited: an analysis of the Treating to New Targets
(TNT) Trial. J Am Coll Cardiol 2009; 53:A217.
125 Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, Peto R, Collins R, Prospective
Studies Collaboration. Age-specific relevance of usual blood pressure to
vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults
in 61 prospective studies. Lancet 2002; 360:1903–1913.
126 Polese A, De Cesare N, Montorsi P, Fabbiocchi F, Guazzi M, Loaldi A,
Guazzi MD. Upward shift of the lower range of coronary flow
autoregulation in hypertensive patients with hypertrophy of the left
ventricle. Circulation 1991; 83:845–853.
127 Boutitie F, Gueyffier F, Pocock S, Fagard R, Boissel JP. J-shaped
relationship between blood pressure and mortality in hypertensive
patients: new insights from a meta-analysis of individual-patient data. Ann
Intern Med 2002; 136:438–448.
128 Buse JB, Bigger JT, Byington RP, Cooper LS, Cushman WC, Friedewald
WT, Genuth S, Gerstein HC, Ginsberg HN, Goff DC Jr, Grimm RH Jr,
Margolis KL, Probstfield JL, Simons-Morton DG, Sullivan MD. Action to
Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial: design and
methods. Am J Cardiol 2007; 99 (12A):21i–33i.
129 Julius S, Nesbitt SD, Egan BM, Weber MA, Michelson EL, Kaciroti N,
Black HR, Grimm RH Jr, Messerli FH, Oparil S, Schork MA, Trial of
Preventing Hypertension (TROPHY) Study Investigators. Feasibility of
treating prehypertension with an angiotensin-receptor blocker. N Engl J
Med 2006; 354:1685–1697.
130 Lu¨ ders S, Schrader J, Berger J, Unger T, Zidek W, Bo¨hm M, Middeke M,
Motz W, Lu¨bcke C, Gansz A, Brokamp L, Schmieder RE, Trenkwalder P,
Haller H, Dominiak P. The PHARAO study: prevention of hypertension
with the angiotensin-converting enzyme inhibitor ramipril in patients with
high-normal blood pressure: a prospective, randomized, controlled
prevention trial of the German Hypertension League. J Hypertens 2008;
26:1487–1496.
131 Laurent S, Briet M, Boutouyrie P. Large/small artery cross talk and recent
morbidity-mortality trials in hypertension. Hypertension 2009; 54:388–
392.
132 Staessen JA, Thijis L, Fagard R, Celis H, Birkenha¨ger WH, Bulpitt CJ, de
Leeuw PW, Fletcher AE, Forette F, Leonetti G, McCormack P, Nachev C,
O’Brien E, Rodicio JL, Rosenfeld J, Sarti C, Tuomilehto J, Webster J,
Yodfat Y, Zanchetti A, Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial
Investigators. Effects of immediate versus delayed antihypertensive
therapy on outcome in the Systolic Hypertension in Europe Trial.
J Hypertens 2004; 22:847–857.
133 Kostis JB, Wilson AC, Freudenberger RS, Cosgrove NM, Pressel SL,
Davis BR, SHEP Collaborative Research Group. Long-term effect of
diuretic-based therapy on fatal outcomes in subjects with isolated
systolic hypertension with and without diabetes. Am J Cardiol 2005;
95:29–35.
134 Gaede P, Lund-Andersen H, Parving HH, Pederson O. Effect of a
multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med
2008; 358:580–591.
135 Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. 10-years followup
of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;
359:1577–1589.
136 Guidelines Committee. 2003 European Society of HypertensionEuropean Society of Cardiology guidelines for the management of arterial
hypertension. J Hypertens 2003; 21:1011–1053.
137 Jick H, Slone D, Shapiro S, Heinonen OP, Hartz SC, Miettinen OS,
Vessey MP, Lawson DH, Miller RR, Boston Collaborative Drug
Surveillance Program. Reserpine and breast cancer. Lancet 1974;
II:669–677.
138 Psaty BM, Heckbert SR, Koepsell TD, Siscovick DS, Raghunathan TE,
Weiss NS, Rosendaal FR, Lemaitre RN, Smith NL, Wahl PW, Wagner EH,
Furberg CD. The risk of myocardial infarction associated with
antihypertensive drug therapies. JAMA 1995; 274:620–625.
139 Pahor M, Guralnik JM, Corti MC, Foley DJ, Carbonin P. Long-term survival
and uses of antihypertensive medications in older persons. J Am Geriatr
Soc 1995; 49:1191–1197.
140 Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should beta blockers remain
first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis.
Lancet 2005; 366:1545–1553.
141 Hypertension: management of hypertension in adults in primary care
NICE/BHS; 2006. www.nice.org.uk/CG034.
142 Opie LH. Beta-blockade should not be among several choices for initial
therapy of hypertension. J Hypertens 2008; 26:161–163.
143 Messerli FH, Bangalore S, Julius S. Risk/benefit assessment of betablockers
and diuretics precludes their use for first-line therapy in
hypertension. Circulation 2008; 117:2706–2715.
144 Mancia G. Prevention of risk factors: beta-blockade and hypertension. Eur
Heart J Suppl 2009; 11:A3–A8.
145 Bangalore S, Sawhney S, Messerli FH. Relation of beta-blocker-induced
heart rate lowering and cardioprotection in hypertension. J Am Coll
Cardiol 2008; 52:1482–1489.
146 Cucherat M. Quantitative relationship between resting heart rate
reduction and magnitude of clinical benefits in postmyocardial infarction:
a meta-regression of randomized clinical trials. Eur Heart J 2007;
28:3012–3019.
147 Houghton T, Freemantle N, Cleland JG. Are beta-blockers effective in
patients who develop heart failure soon after myocardial infarction? A
meta-regression analysis of randomised trials. Eur J Heart Fail 2000;
2:333–340.
148 Law MR, Morris JK, Wald NJ. Use of blood pressure lowering drugs in the
prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised
trials in the context of expectations from prospective epidemiological
studies. BMJ 2009; 338:1665–1683.
149 Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Neil HA, Matthews DR. Long-term
follow-up after tight control of blood pressure in type 2 diabetes. NEngl J
Med 2008; 359:1565–1576.
150 Blackburn DF, Lamb DA, Eurich DT, Johnson JA, Wilson TW, Dobson RT,
Blackburn JL. Atenolol as initial antihypertensive therapy: an observational
study comparing first-line agents. J Hypertens 2007; 25:1499–1505.
151 Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of
different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular
events: results of prospectively-designed overviews of randomised trials.
Lancet 2003; 362:1527–1535.
152 Mancia G, Zanchetti A. Choice of antihypertensive drugs in the European
Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines:
specific indications rather than ranking for general usage. J Hypertens
2008; 26:164–168.
153 Wald DS, Law M, Morris JK, Bestwick JP, Wald NJ. Combination therapy
versus monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on 11,000
participants from 42 trials. Am J Med 2009; 122:290–300.
154 Williams B, Lacy PS, Thom SM, Cruickshank K, Stanton A, Collier D,
Hughes AD, Thurston H, O’Rourke M, CAFE Investigators; AngloScandinavian Cardiac Outcomes Trial Investigators; CAFE Steering
Committee and Writing Committee. Differential impact of blood pressurelowering
drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal
results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study.
Circulation 2006; 113:1213–1225.
155 Dart AM, Cameron JD, Gatzka CD, Willson K, Liang YL, Berry KL, Wing
LM, Reid CM, Ryan P, Beilin LJ, Jennings GL, Johnston CI, McNeil JJ,
Macdonald GJ, Morgan TO, West MJ, Kingwell BA. Similar effects of
treatment on central and brachial blood pressures in older hypertensive
subjects in the Second Australian National Blood Pressure Trial.
Hypertension 2007; 49:1242–1247.
156 Mitchell GF, Conlin PR, Dunlap ME, Lacourcie` re Y, Arnold JM, Ogilvie RI,
Neutel J, Izzo JL Jr, Pfeffer MA. Aortic diameter, wall stiffness, and wave
reflection in systolic hypertension. Hypertension 2008; 51:105–111.
157 Elliott WJ, Meyer PM. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive
drugs: a network meta-analysis. Lancet 2007; 369:201–207.
158 Mancia G, Grassi G, Zanchetti A. New-onset diabetes and
antihypertensive drugs. J Hypertens 2006; 24:3–10.
159 Bangalore S, Parkar S, Grossman E, Messerli FH. A meta-analysis of
94,492 patients with hypertension treated with beta blockers to
determine the risk of new-onset diabetes mellitus. Am J Cardiol 2007;
100:1254–1262.
160 Zanchetti A, HennigM, Baurecht H, Tang R, Cuspidi C, Carugo S, Mancia
G. Prevalence and incidence of the metabolic syndrome in the European
Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA) and its relation with carotid
intima-media thickness. J Hypertens 2007; 25:2463–2470.
161 Cutler JA, Davis BR. Thiazide-type diuretics and beta-adrenergic blockers
as first-line drug treatments for hypertension. Circulation 2008;
117:2691–2704.
162 Barr EL, Zimmet PZ, Welborn TA, Jolley D, Magliano DJ, Dunstan DW,
Cameron AJ, Dwyer T, Taylor HR, Tonkin AM, Wong TY, McNeil J, Shaw
JE. Risk of cardiovascular and all-cause mortality in individuals with
diabetes mellitus, impaired fasting glucose, and impaired glucose
tolerance: the Australian Diabetes, Obesity, and Lifestyle Study
(AusDiab). Circulation 2007; 116:151–157.
163 Mozaffarian D, Marfisi R, Levantesi G, Silletta MG, Tavazzi L, Tognoni G,
Valagussa F, Marchioli R. Incidence of new-onset diabetes and impaired
fasting glucose in patients with recent myocardial infarction and the effect
of clinical and lifestyle risk factors. Lancet 2007; 370:667–675.
164 Alderman MH, Cohen H, Madhavan S. Diabetes and cardiovascular
events in hypertensive patients. Hypertension 1999; 33:1130–1134.
165 Klingbeil AU, SchneiderM, Martus P, Messerli FH, Schmieder RE. A metaanalysis
of the effects of treatment on left ventricular mass in essential
hypertension. Am J Med 2003; 115:41–46.
166 Zanchetti A, Bond MG, Hennig M, Neiss A, Mancia G, Dal Palu C,
Hansson L, Magnani B, Rahn KH, Reid JL, Rodicio J, Safar M, Eckes L,
Rizzini P, European Lacidipine Study on Atherosclerosis investigators.
Calcium antagonist lacidipine slows down progression of asymptomatic
carotid atherosclerosis: principal results of the European Lacidipine Study
on Atherosclerosis (ELSA) – a randomized, double-blind, long-term trial.
Circulation 2002; 106:2422–2427.
167 Schiffrin EL, Deng LY. Comparison of effects of angiotensin I-converting
enzyme inhibition and beta-blockade for 2 years on function of small arteries
from hypertensive patients. Hypertension 1995; 25 (4 Pt 2):699–703.
168 Schiffrin EL, Pu Q, Park JB. Effect of amlodipine compared to atenolol on
small arteries of previously untreated essential hypertensive patients. Am
J Hypertens 2002; 15:105–110.
169 Smith RD, Yokoyama H, Averill DB, Schiffrin EL, Ferrario CM. Reversal of
vascular hypertrophy in hypertensive patients through blockade of
angiotensin II receptors. J Am Soc Hypertens 2008; 2:165–172.
170 Boutouyrie P, Bussy C, Hayoz D, Hengstler J, Dartois N, Laloux B, Brunner
H, Laurent S. Local pulse pressure and regression of arterial wall
hypertrophy during long term antihypertensive treatment. Circulation
2000; 101:2601–2606.
171 Zanchetti A.Clinical pharmacodynamics of nebivolol: newevidence of nitric
oxide-mediated vasodilating activity and peculiar haemodynamic properties
in hypertensive patients. Blood Press 2004; 13 (Suppl 1):18–33.
172 Dhakam Z, Yasmin, McEniery CM, Burton T, Brown MJ, Wilkinson IB. A
comparison of atenolol and nebivolol in isolated systolic hypertension.
J Hypertens 2008; 26:351–356.
173 Bakris GL, Fonseca V, Katholi RE, McGill JB, Messerli FH, Phillips RA,
Raskin P, Wright JT Jr, Oakes R, Lukas MA, Anderson KM, Bell DS,
GEMINI Investigators. Metabolic effects of carvedilol vs metoprolol in
patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension: a randomized
controlled trial. JAMA 2004; 292:2227–2236.
174 Celik T, Iyisoy A, Kursaklioglu H, Kardesoglu E, Kilic S, Turhan H, Yilmaz
MI, Ozcan O, Yaman H, Isik E, Fici F. Comparative effects of nebivolol and
metoprolol on oxidative stress, insulin resistance, plasma adiponectin and
soluble P-selectin levels in hypertensive patients. J Hypertens 2006;
24:591–596.
175 Kaiser T, Heise T, Nosek L, Eckers U, Sawicki PT. Influence of nebivolol
and enalapril on metabolic parameters and arterial stiffness in
hypertensive type 2 diabetic patients. J Hypertens 2006; 24:1397–
1403.
176 Dickstein K, Cohen-Solal A, Filippatos G, McMurray JJ, Ponikowski P,
Poole-Wilson PA, Stro¨ mberg A, van Veldhuisen DJ, Atar D, Hoes AW,
Keren A, Mebazaa A, Nieminen M, Priori SG, Swedberg K, Vahanian A,
Camm J, De Caterina R, Dean V, Dickstein K, Filippatos G, FunckBrentano C, Hellemans I, Kristensen SD, McGregor K, Sechtem U, Silber
S, Tendera M, Widimsky P, Zamorano JL. ESC guidelines for the
diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008: the Task
Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure
2008 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration
with the Heart Failure Association of the ESC (HFA) and endorsed by the
European Society of Intensive Care Medicine (ESICM). Eur J Heart Fail
2008; 10:933–989.
177 Torp-Pedersen C, Metra M, Charlesworth A, Spark P, Lukas MA, PooleWilson PA, Swedberg K, Cleland JG, Di Lenarda A, Remme WJ,
Scherhag A, COMET investigators. Effects of metoprolol and carvedilol
on preexisting and new onset diabetes in patients with chronic heart
failure: data from the Carvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET).
Heart 2007; 93:968–973.
178 AgabitiRoseiE,RizzoniD.Metabolicprofileofnebivolol,abeta-adrenoceptor
antagonist with unique characteristics. Drugs 2007; 67:1097–1107.
179 Galderisi M, D’Enrico A, Sidiropulos M, Innelli P, deDivitiis O, de Simone
G. Nebivolol induces parallel improvement of left ventricular filling
pressure and coronary flow reserve in uncomplicated arterial
hypertension. J Hypertens 2009; 27:2106–2113.
180 Simon A, Garie´ py J, Moyse D, Levenson J. Differential effects of nifedipine
and co-amilozide on the progression of early carotid wall changes.
Circulation 2001; 103:2949–2954.
181 Zanchetti A, Crepaldi G, Bond MG, Gallus G, Veglia F, Mancia G, Ventura
A, Baggio G, Sampieri L, Rubba P, Sperti G, Magni A, on behalf of
PHYLLIS Investigators. Different effects of antihypertensive regimens
based on fosinopril or hydrochlorothiazide with or without lipid lowering by
pravastatin on progression of asymptomatic carotid atherosclerosis:
principal results of PHYLLIS: a randomized double-blind trial. Stroke
2004; 35:2807–2812.
182 Corrao G, Zambon A, Parodi A, Poluzzi E, Baldi I, Merlino L, Cesana G,
Mancia G. Discontinuation of and changes in drug therapy for
hypertension among newly-treated patients: a population-based study in
Italy. J Hypertens 2008; 26:819–824.
183 Burke TA, Sturkenboom MC, Lu SE, Wentworth CE, Lin Y, Rhoads GG.
Discontinuation of antihypertensive drugs among newly diagnosed hypertensive
patients inUKgeneral practice. JHypertens2006; 24:1193–1200.
184 Wright GM, Musini VM. First-line drugs for hypertension. Cochrane
Library 2009; CD001841:e1–e59.
185 Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, Dahlo¨ f B, Pitt B, Shi V, Hester A,
Gupte J, Gatlin M, Velazquez EJ, ACCOMPLISH Trial Investigators.
Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in
high-risk patients. N Engl J Med 2008; 359:2417–2428.
186 Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of
different blood pressure-lowering regimens on major cardiovascular
events in individuals with and without diabetes mellitus: results of
prospectively designed overviews of randomized trials. Arch Intern Med
2005; 165:1410–1419.
187 Verdecchia P, Reboldi G, Angeli F, Gattobigio R, Bentivoglio M, Thijs L,
Staessen JA, Porcellati C. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and
calcium channel blockers for coronary heart disease and stroke
prevention. Hypertension 2005; 46:386–392.
188 Boutitie F, Oprisiu R, Achard JM, Mazouz H, Wang J, Messerli FH,
Gueyffier F, Fournier A. Does a change in angiotensin II formation caused
by antihypertensive drugs affect the risk of stroke? A meta-analysis of
trials according to treatment with potentially different effects on
angiotensin II. J Hypertens 2007; 25:1543–1553.
189 Verma S, Strauss M. Angiotensin receptor blockers and myocardial
infarction. BMJ 2004; 329:1248–1249.
190 Strauss MH, Hall AS. Angiotensin receptor blockers may increase risk of
myocardial infarction: unraveling the ARB-MI paradox. Circulation 2006;
114:838–854.
191 ONTARGET Investigators, Yusuf S, Teo KK, Pogue J, Dyal L, Copland I,
Schumacher H, Dagenais G, Sleight P, Anderson C. Telmisartan, ramipril,
or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008;
358:1547–1559.
192 Reboldi G, Angeli F, Cavallini C, Gentile G, Mancia G, Verdecchia P.
Comparison between angiotensin-converting enzyme inhibitors and
angiotensin receptor blockers on the risk of myocardial infarction, stroke
and death: a meta-analysis. J Hypertens 2008; 26:1282–1289.
193 Volpe M, Tocci G, Sciarretta S, Verdecchia P, Trimarco B, Mancia G.
Angiotensin II receptor blockers and myocardial infarction: an updated
analysis of randomized clinical trials. J Hypertens 2009; 27:941–946.
194 Schupp M, Janke J, Clasen R, Unger T, Kintscher U. Angiotensin type 1
receptor blockers induce peroxisome proliferator-activated receptorgamma
activity. Circulation 2004; 109:2054–2057.
195 The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative
Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients
randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium
channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering
treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002;
288:2981–2997.
196 Costanzo P, Perrone-Filardi P, Petretta M, Marciano C, Vassallo E,
Gargiulo P, Paolillo S, Petretta A, Chiariello M. Calcium channel blockers
and cardiovascular outcomes: a meta-analysis of 175,634 patients.
J Hypertens 2009; 27:1136–1151.
197 Dahlo¨ f B, Sever PS, Poulter NR, Wedel H, Beevers DG, Caulfield M,
Collins R, Kjeldsen SE, Kristinsson A, McInnes GT, Mehlsen J, Nieminen
M, O’Brien E, Ostergren J, ASCOT Investigators. Prevention of
cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine
adding perindopril as required versus atenolol adding
bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac
Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a
multicentre randomized controlled trial. Lancet 2005; 366:895–906.
198 Lubsen J, Wagener G, Kirwan BA, de Brouwer S, Poole-Wilson PA,
ACTION (A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine
GITS) investigators. Effect of long-acting nifedipine on mortality and
cardiovascular morbidity in patients with symptomatic stable angina and
hypertension: the ACTION trial. J Hypertens 2005; 23:641–648.
199 Fagard RH. Benefits and safety of long-acting calcium antagonists in coronary
artery disease: the ACTION Trial. J Hypertens 2005; 23:489–491.
200 Sutton GC, Erik Otterstad J, Kirwan BA, Voko´ Z, de Brouwer S, Lubsen J,
Poole-Wilson PA, ACTION (A Coronary disease Trial Investigating
Outcome with Nifedipine GITS) investigators. The development of heart
failure in patients with stable angina pectoris. Eur J Heart Fail 2007;
9:234–242.
201 Stanton A. Therapeutic potential of renin inhibitors in the management of
cardiovascular disorders. Am J Cardiovasc Drugs 2003; 3:389–394.
202 Azizi M, Webb R, Nussberger J, Hollenberg NK. Renin inhibition with
aliskiren: where are we now, and where are we going? J Hypertens 2006;
24:243–256.
203 O’Brien E, Barton J, Nussberger J, Mulcahy D, Jensen C, Dicker P,
Stanton A. Aliskiren reduces blood pressure and suppresses plasma renin
activity in combination with a thiazide diuretic, an angiotensin-converting
enzyme inhibitor, or an angiotensin receptor blocker. Hypertension 2007;
49:276–284.
204 Villamil A, Chrysant SG, Calhoun D, Schober B, Hsu H, MatriscianoDimichino L, Zhang J. Renin inhibition with aliskiren provides additive
antihypertensive efficacy when used in combination with
hydrochlorothiazide. J Hypertens 2007; 25:217–226.
205 Littlejohn TW 3rd, Trenkwalder P, Hollanders G, Zhao Y, Liao W. Longterm
safety, tolerability and efficacy of combination therapy with aliskiren
and amlodipine in patients with hypertension. Curr Med Res Opin 2009;
25:951–959.
206 Parving HH, Persson F, Lewis JB, Lewis EJ, Hollenberg NK, AVOID Study
Investigators. Aliskiren combined with losartan in type 2 diabetes and
nephropathy. N Engl J Med 2008; 358:2433–2446.
207 Solomon SD, Appelbaum E, Manning WJ, Verma A, Berglund T,
Lukashevich V, Cherif Papst C, Smith BA, Dahlo¨ f B, Aliskiren in Left
Ventricular Hypertrophy (ALLAY) Trial Investigators. Effect of the direct
renin inhibitor aliskiren, the angiotensin receptor blocker losartan, or both
on left ventricular mass in patients with hypertension and left ventricular
hypertrophy. Circulation 2009; 119:530–537.
208 Seed A, Gardner R, McMurray J, Hillier C, Murdoch D, MacFadyen R,
Bobillier A, Mann J, McDonagh T. Neurohumoral effects of the new orally
active renin inhibitor, aliskiren, in chronic heart failure. Eur J Heart Fail
2007; 9:1120–1127.
209 Gardner RS, Ozalp F, Murday AJ, Robb SD, McDonagh TA. N-terminal
pro-brain natriuretic peptide. A new gold standard in predicting mortality
in patients with advanced heart failure. Eur Heart J 2003; 24:1735–
1743.
210 Weber MA, Black H, Bakris G, Krum H, Linas S, Weiss R, Linseman JV,
Wiens BL, Warren MS, Lindholm LH. A selective endothelin-receptor
antagonist to reduce blood pressure in patients with treatment-resistant
hypertension: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Lancet
2009. [Epub ahead of print]
211 Sarafidis PA, Bakris GL. Resistant hypertension: an overview of evaluation
and treatment. J Am Coll Cardiol 2008; 52:1749–1757.
212 Report of the Joint National Committee on Detection, Evaluation, and
Treatment of High Blood Pressure. A cooperative study. JAMA 1977;
237:255–261.
213 Arterial hypertension. Report of a WHO expert committee. World Health
Organ Tech Rep Ser 1978; 628:7–56.
214 Amar J, Vaur L, Perret M, Bailleau C, Etienne S, Chamontin B, PRATIK
study investigators. Hypertension in high-risk patients: beware of the
underuse of effective combination therapy (results of the PRATIK study).
J Hypertens 2002; 20:779–784.
215 Kearney PM, Whelton M, Reynolds K, Muntner P, Whelton PK, He J.
Global burden of hypertension: analysis of worldwide data. Lancet 2005;
365:217–223.
216 Nicotra F, Wettermark B, Sturkenboom MC, Parodi A, Bellocco R,
Eckbom A, Merlino L, Leimanis A, Mancia G, Fored M, Corrao G.
Management of antihypertensive drugs in three European countries.
J Hypertens 2009; 27:1917–1922.
217 Ambrosioni E, Leonetti G, Pessina AC, Rappelli A, Trimarco B, Zanchetti
A. Patterns of hypertension management in Italy: results of a
pharmacoepidemiological survey on antihypertensive therapy. Scientific
Committee of the Italian Pharmacoepidemiological Survey on
Antihypertensive Therapy. J Hypertens 2000; 18:1691–1699.
218 Bakris G, Molitch M, Hewkin A, Kipnes M, Sarafidis P, Fakouhi K, Bacher
P, Sowers J, STAR Investigators. Differences in glucose tolerance
between fixed-dose antihypertensive drug combinations in people with
metabolic syndrome. Diabetes Care 2006; 29:2592–2597.
219 Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE, Julius S, Beevers G, de Faire U,
Dahlo¨ f B, Fyhrquist F, Ibsen H, Kristiansson K, Lederballe-Pedersen O,
Lindholm LH, Nieminen MS, Omvik P, Oparil S, Wedel H, LIFE Study
Group. LIFE Study Group. Cardiovascular morbidity and mortality
in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension
study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002; 359:995–
1003.
220 Lithell H, Hansson L, Skoog I, Elmfeldt D, Hofman A, Olofsson B,
Trenkwalder P, Zanchetti A. The Study on Cognition and Prognosis in the
Elderly (SCOPE): Outcomes in patients not receiving add-on therapy
after randomization. J Hypertens 2004; 22:1605–1612.
221 Kaneshiro Y, Ichihara A, Sakoda M, Kurauchi-Mito A, Kinouchi K, Itoh H.
Add-on benefits of amlodipine and thiazide in nondiabetic chronic kidney
disease stage 1/2 patients treated with valsartan. Kidney Blood Press
Res 2009; 32:51–58.
222 Ichihara A, Kaneshiro Y, Takemitsu T, Sakoda M. Effects of amlodipine and
valsartan on vascular damage and ambulatory blood pressure in untreated
hypertensive patients. J Hum Hypertens 2006; 20:787–794.
223 Sanford M, Keam SJ. Olmesartan medoxomil/amlodipine. Drugs 2009;
69:717–729.
224 Flack JM, Hilkert R. Single-pill combination of amlodipine and valsartan in
the management of hypertension. Expert Opin Pharmacother 2009;
10:1979–1994.
225 Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, Brunner HR, Ekman S, Hansson L, Hua T,
Laragh J, McInnes GT, Mitchell L, Plat F, Schork A, Smith B, Zanchetti A.
Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with
regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial.
Lancet 2004; 363:2022–2031.
226 Ferrari P, Marti HP, Pfister M, Frey FJ. Additive antiproteinuric effect of
combined ACE inhibition and angiotensin II receptor blockade.
J Hypertens 2002; 20:125–130.
227 Kunz R, Friedrich C, Wolbers M, Mann JF. Meta-analysis: effect of
monotherapy and combination therapy with inhibitors of the renin
angiotensin system on proteinuria in renal disease. Ann Intern Med 2008;
148:30–48.
228 Eijkelkamp WB, Zhang Z, Remuzzi G, Parving HH, Cooper ME, Keane
WF, Shahinfar S, Gleim GW, Weir MR, Brenner BM, de Zeeuw D.
Albuminuria is a target for renoprotective therapy independent from blood
pressure in patients with type 2 diabetic nephropathy: post hoc analysis
from the Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II
Antagonist Losartan (RENAAL) trial. J Am Soc Nephrol 2007; 18:1540–
1546.
229 Nakao N, Yoshimura A, Morita H, Takada M, Kayano T, Ideura T.
Combination treatment of angiotensin-II receptor blocker and
angiotensin-converting-enzyme inhibitor in nondiabetic renal disease
(COOPERATE): a randomised controlled trial. Lancet 2003; 361:117–
124.
230 Vogt L, Laverman GD, de Zeeuw D, Navis G. The COOPERATE trial.
Lancet 2003; 361:1055–1056.
231 Kunz R, Wolbers M, Glass T, Mann JF. The COOPERATE trial: a letter of
concern. Lancet 2008; 371:1575–1576.
232 Pfeffer MA, McMurray JJ, Velazquez EJ, Rouleau JL, Kober L,Maggioni AP,
Solomon SD, Swedberg K, Van de Werf F, White H, Leimberger JD,
Henis M, Edwards S, Zelenkofske S, Sellers MA, Califf RM, Valsartan in
Acute Myocardial Infarction Trial Investigators. Valsartan, captopril, or
both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular
dysfunction, or both. N Engl J Med 2003; 349:1893–1896.
233 Cohn JN, Tognoni G, Valsartan Heart Failure Trial Investigators. A
randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic
heart failure. N Engl J Med 2001; 345:1667–1675.
234 McMurray JJ, Ostergren J, Swedberg K, Granger CB, Held P, Michelson
EL, Olofsson B, Yusuf S, Pfeffer MA, CHARM Investigators and
Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure
and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensinconvertingenzyme inhibitors: the CHARM-Added trial. Lancet 2003;
362:767–771.
235 Bangalore S, Kamalakkannan G, Parkar S, Messerli FH. Fixed-dose
combinations improve medication compliance: a meta-analysis. Am J Med
2007; 120:713–719.
236 Gueyffier F, Bulpitt C, Boissel JP, Schron E, Ekbom T, Fagard R, Casiglia
E, Kerlikowske K, Coope J. Antihypertensive drugs in very old people: a
subgroup meta-analysis of randomised controlled trials. INDANA Group.
Lancet 1999; 353:793–796.
237 Bulpitt CJ, Beckett NS, Cooke J, Dumitrascu DL, Gil-Extremera B, Nachev
C, Nunes M, Peters R, Staessen JA, Thijs L. Results of the pilot study for
the Hypertension in the Very Elderly Trial. J Hypertens 2003; 21:2409–
2417.
238 Brown CM, Hecht MJ, Weih A, Neundo¨ rfer B, Hilz MJ. Effects of age on
the cardiac and vascular limbs of the arterial baroreflex. Eur J Clin Invest
2003; 33:10–16.
239 Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of
different regimens to lower blood pressure on major cardiovascular events
in older and younger adults: meta-analysis of randomised trials. BMJ
2008; 336:1121–1123.
240 Mancia G, Grassi G. Systolic and diastolic blood pressure control in
antihypertensive drug trials. J Hypertens 2002; 20:1461–1464.
241 Atkins RC, Briganti EM, Lewis JB, Hunsicker LG, Braden G, Champion de
Crespigny PJ, DeFerrari G, Drury P, Locatelli F, Wiegmann TB, Lewis EJ.
Proteinuria reduction and progression to renal failure in patients with
type 2 diabetes mellitus and overt nephropathy. Am J Kidney Dis 2005;
45:281–287.
242 Viberti G, Wheeldon NM, MicroAlbuminuria Reduction With VALsartan
(MARVAL) Study Investigators. Microalbuminuria reduction with valsartan
in patients with type 2 diabetes mellitus: a blood pressure-independent
effect. Circulation 2002; 106:672–678.
243 Estacio RO, Coll JR, Tran ZV, Schrier RW. Effect of intensive blood
pressure control with valsartan on urinary albumin excretion in
normotensive patients with type 2 diabetes. Am J Hypertens 2006;
19:1241–1248.
244 Adler AI, Stratton IM, Neil HA, Yudkin JS, Matthews DR, Cull CA, Wright
AD, Turner RC, Holman RR. Association of systolic blood pressure with
macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes
(UKPDS 36): prospective observational study. BMJ 2000; 321:412–
419.
245 Watkins PJ, Edmonds ME. Diabetic autonomic failure. In: Mathias CJ,
Bannister R, editors. Autonomic failure: a textbook of clinical disorders of
the autonomic nervous system. Oxford: University Press; 1999. pp. 378–
386.
246 Matthews DR, Stratton IM, Aldington SJ, Holman RR, Kohner EM, UK
Prospective Diabetes Study Group. Risks of progression of retinopathy
and vision loss related to tight blood pressure control in type 2 diabetes
mellitus: UKPDS 69. Arch Ophthalmol 2004; 122:1631–1640.
247 Klein R, Klein BE, Moss SE, Davis MD, DeMets DL. The Wisconsin
Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy. IX: Four-year incidence and
progression of diabetic retinopathy when age at diagnosis is less than
30 years. Arch Ophthalmol 1989; 107:237–243.
248 Gaede P, Vedel P, Larsen N, Jensen GV, Parving HH, Pedersen O.
Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with
type 2 diabetes. N Engl J Med 2003; 348:383–393.
249 Beulens JW, Patel A, Vingerling JR, Cruickshank JK, Hughes AD, Stanton
A, Lu J, McG Thom SA, Grobbee DE, Stolk RP, on behalf of the AdRem _ project team and ADVANCE management committee. Effects of blood
pressure lowering and intensive glucose control on the incidence and
progression of retinopathy in patients with type 2 diabetes mellitus: a
randomised controlled trial. Diabetologia 2009; 52:2027–2036.
250 Chaturvedi N, Porta M, Klein R, Orchard T, Fuller J, Parving HH, Bilous R,
Sjølie AK, DIRECT Programme Study Group. Effect of candesartan on
prevention (DIRECT-Prevent 1) and progression (DIRECT-Protect 1) of
retinopathy in type 1 diabetes: randomised, placebo-controlled trials.
Lancet 2008; 372:1394–1402.
251 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive
blood-glucose control with metformin on complications in overweight
patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998; 352:854–865.
252 Mann JF, Schmieder RE, Dyal L, McQueen MJ, Schumacher H, Pogue J,
Wang X, Probstfield JL, Avezum A, Cardona-Munoz E, Dagenais GR, Diaz
R, Fodor G, Maillon JM, Ryde´n L, Yu CM, Teo KK, Yusuf S, TRANSCEND
(Telmisartan Randomised Assessment Study in ACE Intolerant Subjects
with Cardiovascular Disease) Investigators. Effect of telmisartan on renal
outcomes: a randomized trial. Ann Intern Med 2009; 151:1–10.
253 Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI). K/DOQI clinical
practice guidelines on hypertension and antihypertensive agents in
chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2004; 43(5 Suppl 1):S1–S290.
254 Heerspink HJ, Ninomiya T, Zoungas S, de Zeeuw D, Grobbee DE, Jardine
MJ, Gallagher M, Roberts MA, Cass A, Neal B, Perkovic V. Effect of
lowering blood pressure on cardiovascular events and mortality in patients
on dialysis: a systematic review and meta-analysis of randomised
controlled trials. Lancet 2009; 373:1009–1015.
255 PATS Collaborating Group. Poststroke antihypertensive treatment study.
A preliminary result. Chin Med J (Engl) 1995; 108:710–717.
256 Schrader J, Lu¨ ders S, Kulschewski A, Berger J, Zidek W, Treib J, Einha¨ upl
K, Diener HC, Dominiak P. The ACCESS Study: evaluation of Acute
Candesartan Cilexetil Therapy in Stroke Survivors. Stroke 2003;
34:1699–1703.
257 Potter JF, Robinson TG, Ford GA, Mistri A, James M, Chernova J, Jagger
C. Controlling hypertension and hypothension immediately poststroke
(CHHIPS): a randomized, placebo-controlled, double-blind pilot trial..
Lancet Neurol 2009; 8:48–56.
258 Peters R, Beckett N, Forette F, Tuomilehto J, Clarke R, Ritchie C,
Waldman A, Walton I, Poulter R, Ma S, Comsa M, Burch L, Fletcher A,
Bulpitt C. Incident dementia and blood pressure lowering in the
Hypertension in the Very Elderly Trial cognitive function assessment
(HYVET-COG): a double-blind, placebo controlled trial. Lancet Neurol
2008; 7:683–689.
259 Massie BM, Carson PE, McMurray JJ, Komajda M, McKelvie R, Zile MR,
Anderson S, Donovan M, Iverson E, Staiger C, Ptaszynska A, IPRESERVE
Investigators. Irbesartan in patients with heart failure and
preserved ejection fraction. N Engl J Med 2008; 359:2456–2467.
260 Vermes E, Tardif JC, Bourassa MG, Racine N, Levesque S, White M,
Guerra PG, Ducharme A. Enalapril decreases the incidence of atrial
fibrillation in patients with left ventricular dysfunction: insight from the
Studies Of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) trials. Circulation 2003;
17:2926–2931.
261 Ducharme A, Swedberg K, Pfeffer MA, Cohen-Solal A, Granger CB,
Maggioni AP, Michelson EL, McMurray JJ, Olsson L, Rouleau JL, Young
JB, Olofsson B, Puu M, Yusuf S. Prevention of atrial fibrillation in patients
with symptomatic chronic heart failure by candesartan in the Candesartan
in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbidity
(CHARM) program. Am Heart J 2006; 152:86–92.
262 Wachtell K, Lehto M, Gerdts E, Olsen MH, Hornestam B, Dahlo¨ f BH,
Julius S, Kjeldsen SE, Lindholm LH, Nieminen MS, Devereux RB.
Angiotensin II receptor blockade reduces new-onset atrial fibrillation and
subsequent stroke compared to atenolol: the Losartan Intervention For
End Point Reduction in Hypertension (LIFE) study. J Am Coll Cardiol
2005; 45:712–719.
263 Schmieder RE, Kjeldsen SE, Julius S, McInnes GT, Zanchetti A, Hua TA,
VALUE Trial Group. Reduced incidence of new-onset atrial fibrillation with
angiotensin II receptor blockade: the VALUE trial. J Hypertens 2008;
26:403–411.
264 Okin PM, Wachtell K, Devereux RB, Harris KE, Jern S, Kjeldsen SE, Julius
S, Lindholm LH, Nieminen MS, Edelman JM, Hille DA, Dahlof B.
Regression of electrocardiographic left ventricular hypertrophy and
decreased incidence of new-onset atrial fibrillation in patients with
hypertension. JAMA 2006; 296:1242–1248.
265 Madrid AH, Bueno MG, Rebollo JM, Marı´n I, Pen˜ a G, Bernal E, Rodriguez
A, Cano L, Cano JM, Cabeza P, Moro C. Use of irbesartan to maintain
sinus rhythm in patients with long-lasting persistent atrial fibrillation: a
prospective and randomized study. Circulation 2002; 106:331–336.
266 Fogari R, Mugellini A, Destro M, Corradi L, Zoppi A, Fogari E, Rinaldi A.
Losartan and prevention of atrial fibrillation recurrence in hypertensive
patients. J Cardiovasc Pharmacol 2006; 47:46–50.
267 Ueng KC, Tsai TP, Yu WC, Tsai CF, Lin MC, Chan KC, Chen CY, Wu DJ,
Lin CS, Chen SA. Use of enalapril to facilitate sinus rhythm maintenance
after external cardioversion of long-standing persistent atrial fibrillation.
Results of a prospective and controlled study. Eur Heart J 2003;
24:2090–2098.
268 Tveit A, Grundvold I, Olufsen M, Seljeflot I, Abdelnoor M, Arnesen H,
Smith P. Candesartan in the prevention of relapsing atrial fibrillation. Int J
Cardiol 2007; 120:85–91.
269 GISSI-AF Investigators. Valsartan for prevention of recurrent atrial
fibrillation. N Engl J Med 2009; 360:1606–1617.
270 Nasr IA, Bouzamondo A, Hulot JS, Dubourg O, Le Heuzey JY, Lechat P.
Prevention of atrial fibrillation onset by beta-blocker treatment in heart
failure: a meta-analysis. Eur Heart J 2007; 28:457–462.
271 Turnbull F, Woodward M, Neal B, Barzi F, Ninomiya T, Chalmers J,
Perkovic V, Li N, MacMahon S, Blood Pressure Lowering Treatment
Trialists’ Collaboration. Do men and women respond differently to blood
pressure-lowering treatment? Results of prospectively designed
overviews of randomized trials. Eur Heart J 2008; 29:2669–2680.
272 Scranton RE, Lawler E, Botteman M, Chittamooru S, Gagnon D, Lew R,
Harnett J, Gaziano JM. Effect of treating erectile dysfunction on
management of systolic hypertension. Am J Cardiol 2007; 100:552–
553.
273 Manolis A, Doumas M. Sexual dysfunction: the ’prima ballerina’ of
hypertension-related quality-of-life complications. J Hypertens 2008;
26:2074–2084.
274 Sever PS, Dahlo¨ f B, Poulter NR, Wedel H, Beevers G, Caulfield M, Collins
R, Kjeldsen SE, Kristinsson A, McInnes GT, Mehlsen J, Nieminen M,
O’Brien E, Ostergren J, the ASCOT investigators. Prevention of
coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who
have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the
Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid Lowering Arm
(ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003;
361:1149–1158.
275 ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative
Research Group. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to
Prevent Heart Attack Trial. Major outcomes in moderately
hypercholesterolemic, hypertensive patients randomized to pravastatin vs
usual care: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to
Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT-LLT). JAMA 2002; 288:2998–3007.
276 Sever P, Dahlo¨ f B, Poulter N, Wedel H, Beevers G, Caulfield M, Collins R,
Kjeldsen S, Kristinsson A, McInnes G, Mehlsen J, Nieminem M, O’Brien E,
Ostergren J, ASCOT Steering Committee Memberset. Potential synergy
between lipid-lowering and blood-pressure-lowering in the AngloScandinavian Cardiac Outcomes Trial. Eur Heart J 2006; 27:2982–
2988.
277 Sever PS, Poulter NR, Dahlof B, Wedel H, on behalf of the ASCOT
Investigators. Antihypertensive therapy and the benefits of atorvastatin in
the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial: lipid-lowering arm
extension. J Hypertens 2009; 27:947–954.
278 Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, Genest J, Gotto AM Jr, Kastelein JJ,
Koenig W, Libby P, Lorenzatti AJ, MacFadyen JG, Nordestgaard BG,
Shepherd J, Willerson JT, Glynn RJ, for the JUPITER Study Group.
Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated
C-reactive protein. N Engl J Med 2008; 359:2195–2207.
279 Antithrombotic Trialists’ (ATT) Collaboration. Aspirin in the primary and
secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of
individual participant data from randomised trials. Lancet 2009;
373:1849–1860.
280 Zanchetti A, Hansson L, Dahlo¨ f B, Julius S, Me´ nard J, Warnold I,Wedel H.
Benefit and harm of low-dose aspirin in well treated hypertensives at
different baseline cardiovascular risk. J Hypertens 2002; 20:2301–2307.
281 Zanchetti A. Aspirin and antiplatelet drugs in the prevention of
cardiovascular complications in diabetes. In Mogensen CE, editor.
Pharmacotherapy of diabetes: new developments. New York: Springer;
2007. pp. 211–218, chapter 19.
282 Ogawa H, Nakayama M, Morimoto T, Uemura S, Kanauchi M, Doi N,
Jinnouchi H, Sugiyama S, Saito Y. Low-dose aspirin for primary prevention
of atherosclerotic events in patients with type 2 diabetes: a randomized
controlled trial. JAMA 2008; 300:2134–2141.
283 Jardine MJ, Ninomiya T, Cass A, Turnbull F, Gallagher MP, Zoungas S,
Lambers Heerspink A, Zanchetti A, Chalmers J, Perkovic V. Aspirin benefit
increases with declining renal function among people with hypertension.
J Hypertens 2009; 27 (Suppl 4):S178; (abstract).
284 Saudek CD, Derr RL, Kalyani RR. Assessing glycemia in diabetes using
self-monitoring blood glucose and hemoglobin A1c. JAMA 2006;
295:1688–1697.
285 ADVANCE Collaborative Group, Patel A, MacMahon S, Chalmers J, Neal
B, Billot L, Woodward M, Marre M, Cooper M, Glasziou P, Grobbee D,
Hamet P, Harrap S, Heller S, Liu L, Mancia G, Mogensen CE, Pan C,
Poulter N, Rodgers A, Williams B, Bompoint S, de Galan BE, Joshi R,
Travert F. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in
patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358:2560–2572.
286 Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, Gerstein
HC, Miller ME, Byington RP, Goff DC Jr, Bigger JT, Buse JB, Cushman
WC, Genuth S, Ismail-Beigi F, Grimm RH Jr, Probstfield JL, SimonsMorton DG, Friedewald WT. Effects of intensive glucose lowering in type
2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358:2545–2559.
287 Zoungas S, de Galan BE, Ninomiya T, Grobbee D, Hamet P, Heller S,
Macmahon S, Marre M, Neal B, Patel A, Woodward M, Chalmers J, on
behalf of the ADVANCE Collaborative Group. The combined effects of
routine blood pressure lowering and intensive glucose control on
macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2
diabetes; new results from ADVANCE. Diabetes Care 2009. [Epub ahead
of print]
288 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood glucose
control with sulphonylureas or insulin compared with conventional
treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes
(UKPDS 33). Lancet 1998; 352:837–853.
289 Duckworth W, Abraira C, Moritz T, Reda D, Emanuele N, Reaven PD,
Zieve FJ, Marks J, Davis SN, Hayward R, Warren SR, Goldman S,
McCarren M, Vitek ME, Henderson WG, Huang GD. Glucose control and
vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med
2009; 360:129–139.
290 Ray KK, Seshasai SR, Wijesuriya S, Sivakumaran R, Nethercott S, Preiss
D, Erqou S, Sattar N. Effect of intensive control of glucose on
cardiovascular outcomes and death in patients with diabetes mellitus: a
meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet 2009; 373:1765–
1772.
291 Indian Polycap Study (TIPS). Effects of a polypill (Polycap) on risk factors
in middle-aged individuals without cardiovascular disease (TIPS): a phase
II, double-blind, randomised trial. Lancet 2009; 373:1341–1351.
292 Yusuf S. Two decades of progress in preventing cardiovascular disease.
Lancet 2002; 360:2–3.
293 Wald NJ, Law MR. A strategy to reduce cardiovascular disease by more
than 80%. BMJ 2003; 326:1419.