Клиническое применение агонистов опиатов для лечения
advertisement
Клиническое применение агонистов опиатов для лечения опийной наркомании Ю.П. Сиволап, В.А. Савченков Москва Существенным различием фармакологических подходов в отечественной и зарубежной наркологии к лечению опийной (героиновой) наркомании является использование во многих странах Европы и в США препаратов-заместителей. В качестве таковых используются опиаты-агонисты. Речь идет в первую очередь о наркотических анальгетиках, в частности о метадоне. В России, как известно, медико-правовая база для применения подобных методов отсутствует и они не применяются. Более чем 30-летний опыт использования заместительной терапии за рубежом отражен в большом числе публикаций, касающихся клинического действия метадона при различных вариантах его применения, эффективности, а также побочных явлений и негативных последствий [58]. Отношение к применению с лечебными целями метадона при опийной наркомании далеко не однозначно: есть как сторонники, так и противники его использования. Поскольку отечественные специалисты с этим вопросом практически не знакомы, настоящий обзор зарубежной литературы и обобщение соответствующих работ могут представлять определенный интерес. Метадон (аданон, амидон, вестадон, долофин, фенадон) впервые был получен в Германии во время второй мировой войны. Он является вторым после меперидина полностью синтетическим опиатом [95]. Метадон, представляя собой производное дифенилгептана, в структурном отношении существенно отличается от морфина [25, 62, 74]. Однако его основные фармакологические свойства с последним сходны: он вызывает в больших дозах подавление функции дыхательного центра, повышение тонуса гладкой мускулатуры, способен вызывать обстипацию и т.п. [34, 45]. Это может быть объяснено тем, что химическая формула метадона имеет конфигурацию, сходную с псевдопиперидиновым кольцом, а наличие последнего, по-видимому, служит обязательным условием опиатной активности [25]. Метадон является агонистом - и -опиатных рецепторови, подобно другим опиатам, обладает анальгетической активностью, ингибируя ноцицептивную афферентацию как на спинальном, так и на супраспинальном уровне [62], причем наибольший эффект проявляется в отношении болей, сопровождающихся тревогой; кроме того, препарат способен вызывать ощущение психического комфорта и эйфории [33, 34, 39, 68]. Левовращающий изомер метадона в 8-50 раз активнее правовращающего [44]. При продолжительности полужизни препарата в плазме 14-30 ч длительность анальгетического эффекта после однократного введения составляет 4-6 ч. В крови метадон обнаруживается уже через 30 мин после приема. Повторный прием препарата приводит к кумуляции эффектов и вызывает продолжительную седацию [25, 34]. Возникновение кумуляции и замедленный клиренс объясняются связыванием метадона с белками крови и тканей; при хроническом приеме период полувыведения составляет в среднем 22 ч [90]. Метадон активно метаболизируется печенью, в основном путем Nметилирования с образованием пирролидинов и пирролина [25]. Фармакологически неактивные метаболиты вместе с некоторым количеством неизмененного метадона выводятся с мочой и желчью [90]. Увеличение кислых валентностей способствует ускорению почечной экскреции метадона [65]. Кроме перечисленных фармакокинетических характеристик, метадон отличается хорошей биодоступностью (41- 90%) и выраженным резорбтивным действием при приеме внутрь. Соотношение эффективности при энтеральном и парентеральном приеме оценивается как 1:2 [34, 64, 68, 74]. Эквианальгетическая доза (по отношению к морфиновому стандарту) в зависимости от пути введения находится в пределах 10-20 мг [26]. Имеется опыт эпидурального введения метадона [66, 94]. Препарат благодаря своим фармакологическим свойствам получил достаточно широкое применение в анестезиологии, в частности при лечении послеоперационных болей [32-34], он рассматривается как оптимальный анальгетик и для лечения хронических (например, раковых) болей [39, 89]. Но основным показанием к применению метадона в клинической медицине является опийная наркомания. В наркологической клинике метадон применяется для лечения абстинентного синдрома, возникающего при остром отнятии опиатов (opioid withdrawal), для стабилизации состояния воздержания - краткосрочная стабилизация метадоном (shortterm mathadone stabilisation) и в программах длительной заместительной терапии - поддерживающая терапия метадоном (methadone maintenance therapy ММТ) [43, 45, 95]. Прием метадона при абстинентном синдроме обычно производится при появлении выраженных признаков синдрома отмены. Начальная доза, как правило, составляет 15- 20 мг внутрь, повторный прием назначается через 4-6 ч в соответствии с состоянием больного [95]. Нормализация состояния достигается в течение 24-36 ч, после чего суточные дозы снижают на 20% ежедневно. В этом случае безболезненная (или с минимальными абстинентными проявлениями) отмена героина происходит примерно за 10 дней [45]. Существуют и некоторые модификации метода детоксикации с применением метадона [47]. Так, антиабстинентная терапия с кратковременным применением метадона иногда включается в метод так называемой ускоренной и сверхускоренной детоксикации (rapid and ultrarapid opioid detoxication) [54]. Недостатком антиабстинентной терапии с использованием метадона является то, что некоторые пациенты быстро приобретают к нему толерантность и затем вынуждены принимать этот препарат годами [43, 44, 84]. При этом формируется клиническая картина физической зависимости от него с развитием синдрома отмены при прекращении его приема [37]. К антиабстинентной программе с использованием метадона примыкает методика так называемой краткосрочной метадоновой стабилизации [95]. Она применяется в тщательно отобранных клинических случаях в отношении пациентов с устойчивой мотивацией к излечению при подготовке к включению в реабилитационные программы и подразумевает прием метадона в начальной дозе 20 мг с постепенным повышением дозы; пациенты ежедневно посещают клинику и принимают препарат в жидком виде во избежание утечки лекарства в сферу незаконного оборота. Данную методику можно рассматривать как переходную между антиабстинентной терапией с использованием метадона и поддерживающей терапией метадоном. В качестве поддерживающего средства для длительной заместительной терапии в отношении зависимых к героину лиц метадон был предложен V. Dole и M. Nyswander в 1964 г. [20-23], и с тех пор соответствующая методика широко применяется во многих странах мира (<метадоновые программы>). Так, только в 1972 г. в США метадон получали около 50 000 больных [31]. Авторы метода исходили из собственного постулата, гласившего, что наркотическая зависимость связана с нарушением обмена и должна лечиться с помощью метадона так же, как, к примеру, гипергликемия при сахарном диабете лечится гипогликемическими средствами [20]. Вначале авторы метода провозглашали отсутствие необходимости применения других способов воздействия на симптоматику болезни, например лечения психотропными препаратами и психотерапии, так как предполагалось, что метадон способен решать все терапевтические задачи [21], однако в дальнейшем по мере накопления отрицательных результатов лечения оптимизм в отношении возможностей метода в значительной степени уменьшился [23] и терапия стала более сложной, с включением различных средств. Поддерживающая терапия метадоном (ММТ) подразумевает специальным образом организованный прием препарата в индивидуально достаточных дозах лицами, проходящими лечение в связи с зависимостью к опиатам, при наличии систематического не только врачебного наблюдения, но и лабораторного контроля [51, 93, 98]. Как и в программах краткосрочной метадоновой стабилизации, во избежание перераспределения метадона в сферу незаконного оборота лекарство обычно назначается в жидком виде [95]. С целью придания ему горького вкуса в жидкие формы препарата может добавляться хинин [14]. Целью терапии являются прекращение приема других опиатов (в первую очередь героина) и редукция психофизических проявлений наркотической зависимости [1, 23, 42]. Считается, что метадон при проведении поддерживающей терапии купирует влечение к приему опиатов [50, 67], блокирует нейротропные эффекты других препаратов этой группы, нормализует уровень -эндорфинов как одного из классов эндогенных опиатов в передней доле гипофиза и спинномозговой жидкости [50]. Редукция влечения к приему наркотиков под влиянием метадона рассматривается некоторыми специалистами как дозозависимый эффект [7, 50]. Считается, что полная блокада (methadone blockade) наркотического, эйфоризирующего и седативного эффектов героина и других опиатов наступает при ежедневном приеме 80-120 мг, иногда 180 мг метадона [31]. Метадон малотоксичен, что позволяет применять его как у пациентов пожилого возраста [79], так и в педиатрической практике [85]. Метадон не оказывает тератогенного влияния и поэтому используется при беременности [11, 18, 46, 78]. Имеются лишь сообщения о его умеренном влиянии на активность некоторых трансмиттеров и поведение плода [3]. Накопилось уже достаточно много наблюдений [23, 24, 30, 87, 98], свидетельствующих о том, что <метадоновые программы> снижают криминальную активность наркоманов, способствуют повышению их занятости и улучшению социального функционирования. Некоторые авторы [75] характеризуют эти изменения как улучшение <качества жизни> (life quality). Особенно важной стороной <метадоновых программ> является уменьшение риска развития таких заболеваний, как СПИД (инфицирование ВИЧ) и ВИЧинфицированные состояния, туберкулез, сифилис, что способствует снижению смертности в среде больных наркоманией [4, 5, 36, 50, 88, 92, 95]. Профилактика распространения ВИЧ-инфекции стала особенно значимым критерием медико-социальной эффективности различных превентивных программ (в том числе и метадоновых). К сказанному можно также добавить, что прием метадона способствует нормализации аффективного состояния больных, снижая частоту <рискованных форм поведения> [61]. Применение ММТ в ряде случаев может если не полностью прервать употребление героина, то по крайней мере добиться заметного уменьшения интенсивности его приема. В этом смысле говорят о своего рода промежуточной группе больных наркоманией между пациентами, полностью отказавшимися от приема уличных наркотиков, и больными, рано (после участия в <метадоновой программе>) отказывающимися от лечения и возобновляющими наркотизацию [8]. Обобщая особенности действия метадона, P. Cushman и V. Dole [14] отмечают, что положительными сторонами метода MMT являются продолжительность действия метадона и его эффективность при приеме внутрь, <впечатляющее> сокращение потребности в героине при отсутствии симптомов абстиненции. В литературе [13] отдельно рассматривается вопрос о сочетании ММТ и анестезиологического обеспечения в случае развития хирургических заболеваний и необходимости оперативного вмешательства у лиц, находящихся на ММТ. Накопленный в этом отношении опыт показал, что при малых хирургических вмешательствах режим поддерживающей терапии метадоном можно не менять, но при объемных операциях, после которых могут возникать продолжительные боли, дозы метадона при подготовке больного к операции постепенно снижаются, а после ее проведения постепенно возвращаются к исходным и затем ММТ продолжается в прежнем режиме. Степень эффективности ММТ, как и других видов превентивной терапии при героиновой наркомании, оценивается в первую очередь по критерию удержания (ретенции) пациентов в лечебной программе. Соответствующие показатели подвержены колебаниям. Они зависят от ряда факторов: выраженности абстинентного синдрома при <вхождении> в лечебную программу [10], используемой дозы метадона [55, 56, 86], степени контролируемости приема препарата [72], а также использования различных модификаций терапии. Общая эффективность метода ММТ во многом зависит от того, насколько активно медикаментозное лечение дополняется социально-психологической поддержкой [49, 59, 77]. Некоторые исследователи эффективность ММТ, оцениваемую по степени ее завершенности, рассматривают как производное ряда факторов, как индивидуальных, так и определяемых спецификой применяемых программ; в числе прочих показателей анализируются частота посещений клиники, возраст пациента к периоду начала использования наркотика, сопутствующее употребление марихуаны [28]. Эффективность терапии более высока при начале ММТ в более ранних стадиях болезни [71]. Серьезной проблемой в реализации <метадоновых программ> является немедицинское употребление метадона в связи с его наличием и в сфере незаконного оборота наркотиков [35, 53]. Это может приводить к передозировке метадона с характерной клинической триадой - отеком легких, миоглобинурией, острой почечной недостаточностью [27]. Для предупреждения утечки лекарства на черный рынок принимаются меры ужесточения контроля за его приемом в рамках рассматриваемых программ вплоть до полного запрещения приема метадона в домашних условиях. Однако есть данные о том, что подобные ограничения, являясь определенным неудобством для больных, снижают показатель их удержания в программе ММТ [72]. По оценкам одного из создателей метода [22] до 90% больных после прекращения программы ММТ возвращаются к приему героина. Безуспешное или недостаточно успешное проведение терапии метадоном может проявляться возвратом пациентов к приему героина [17, 22, 48], употреблением транквилизаторов [15, 76] и неопиатных наркотиков, в первую очередь кокаина [38], и иными аддиктивными тенденциями. Наряду с другими причинами некоторые авторы [16, 69] недостаточную эффективность <метадоновых программ> объясняют наличием у наркоманов различных психических расстройств. Было установлено, что у наркоманов чаще наблюдались обсессивно-компульсивные расстройства, а также депрессивные, тревожнофобические и параноидные синдромы. По данным специалистов Колумбийского университета [6], наблюдавших 201 пациента, страдавшего зависимостью к героину, и находящегося на ММТ, приблизительно каждый пятый из них имел признаки алкоголизма (которые имелись и в преморбидном по отношению к наркомании периоде). Но в процессе ММТ алкоголизм возникает реже, чем у больных в альтернативных лечебных программах [40]. По мнению авторов настоящего обзора, относительное снижение тенденции к употреблению алкоголя на фоне ММТ может объясняться в числе прочих причин хронической стимуляцией <системы вознаграждения> (reward system), связанной с морфиноподобным профилем фармакологического действия метадона; что касается влияния дополнительной психопатологии, то оно, вероятно, весьма ограничено в силу фармакологических особенностей метадона. Недостатком метода, как указывалось выше, является формирование зависимости к метадону с развитием синдрома отмены [37, 84]. Кроме того, прием метадона отрицательно влияет на моторику при вождении автомобиля [81]. Cущeствуют клинические наблюдения быстро прогрессирующего зубного кариеса на фоне приема метадона в форме сиропа [80]. Определенные трудности заключаются в отвыкании от метадона после его продолжительного приема в рамках ММТ [14, 31, 82]. Как правило, по окончании курса ММТ (который может продолжаться до нескольких лет) ежедневная доза препарата уменьшается на 10 мг каждые 2-3 нед, пока не достигает минимума в 20 мг. В то же время, как показало исследование P. Cushman и V. Dole [14], проведенное в отношении 207 акцепторов ММТ, лишь около половины больных, регулярно принимавших метадон (108 человек, или 51%), обнаружили объективную и субъективную готовность к снижению доз препарата вплоть до его полной отмены. Успешное отвыкание от метадона произошло у 48 пациентов. Оставшиеся 99 (49%) больных либо не достигли, по мнению персонала, достаточной стабилизации состояния, принимая метадон менее 8 мес, либо не могли рассматриваться в качестве кандидатов на постепенный выход из ММТ в связи с эпизодами употребления в последние 4 мес лечения героина, алкоголя или неопиатных наркотиков, либо обнаруживали высокий уровень психологических проблем, свидетельствовавших о недостаточной стабильности состояния. У тех больных, которые прекратили прием метадона, в течение нескольких недель или даже месяцев отмечались нарушения сна, раздражительность, беспокойство, общее недомогание, боли, слезотечение, преждевременная эякуляция; повышенная кишечная перистальтика, анорексия, т.е. отсроченные симптомы выделяемого рядом авторов <вторичного абстинентного синдрома> [41, 57]. Описаны даже абстинентные психозы, развившиеся после отмены метадона [52]. Ограниченность ММТ как одного из стратегических подходов к лечению опиатной зависимости проявляется в неоправданном ожидании многими зарубежными клиницистами воздействия метадона на общее психическое состояние зависимых к героину лиц. Отдельные исследователи [19] испытывают недоумение в связи с тем обстоятельством, что у многих больных в ходе терапии сохраняется влечение к приему уличных наркотиков, несмотря на высокие дозы метадона, призванного это влечение устранить, но при этом не сообщается о попытках смены лечебной стратегии с целью иного фармакологического воздействия на симптоматику болезни. Как дозозависимый параметр рассматривается успех применения поддерживающей терапии метадоном в отношении лиц с разными типами личности [86]. В рамках <метадоновых программ> влияние на сопутствующие наркотической зависимости психопатологические симптомы пытаются оказать опять-таки путем повышения дозы метадона [55, 56], хотя свойства последнего не предполагают соответствующих терапевтическим задачам фармакологических эффектов. По мнению Е. Warner и соавт. [91], лечение метадоном, несмотря на определенные недостатки, <остается лучшей на сегодняшний день фармакотерапией зависимости, вызванной приемом опийных препаратов>. V. Dole [22], анализируя разные аспекты проблемы поддерживающей терапии метадоном, резюмирует, что ММТ имеет достоинства и недостатки, <как всякое длительное лечение хронических болезней, например сердечных заболеваний, подагры, эпилепсии, глаукомы или шизофрении>. Весьма резкой критике поддерживающая терапия метадоном как подавляющая права личности на определенный стиль жизни подвергалась в 70-е годы <антипсихиатрами> [12, 83, 96]. Определенного интереса заслуживает опубликованное в 1988 г. в разделе переписки письмо анонимного автора к редактору одного из английских журналов ("The New England Journal of Medicine") [60]. Анонимный корреспондент, представившийся профессиональным провизором, страдающим наркоманией и находящимся в стадии выздоровления, оппонирует основным положениям обзорной статьи R. Neuman [63]. Он указывает на отрицательные стороны ММТ, представляющей <замену одного пристрастия другим, не лучшим, чем исходное>; успехом терапии и признаком истинного выздоровления, указывает автор, может являться <воздержание>, но не <замещение>; по мнению корреспондента, ММТ невправе называться методом лечения, ибо этот метод не дает <свободы от приема препаратов, так или иначе влияющих на настроение>. Близкие к изложенному мнению взгляды, хотя и выраженные не в столь лапидарном и законченном виде, излагали некоторые из наблюдавшихся авторами данного обзора пациентов, имевших опыт лечения метадоном в зарубежных клиниках [2]. Обобщая публикации об эффективности поддерживающей терапии метадоном, следует признать, что регулярный прием препарата в рамках индивидуально разработанных лечебных программ позволяет значительно уменьшить остроту медико-социальных проблем опийной наркомании. В связи с тем что собственно аддиктивные синдромы как психофизиологический феномен практически не меняют своей модальности, поддерживающее лечение метадоном может рассматриваться не как разновидность противорецидивной терапии (в связи с отсутствием истинной ремиссии), а как паллиативная лечебная мера либо как переходный этап к полному воздержанию. Поддерживающая терапия метадоном является альтернативой лечебным походам, основанным на приеме налтрексона, и ценность данного метода, вероятно, может повышаться при его применении в отношении пациентов с неблагоприятным и относительно неблагоприятным прогнозом болезни [2]. Кроме того, следует заметить, что в соответствии с психофармакологическим профилем препарата метадон даже в сочетании с психотерапией вне зависимости от применяемой дозы вряд ли способен, вопреки некоторым представлениям [50, 86], эффективно влиять на психопатологические проявления опийной наркомании, тяжесть которых во многом определяет сам характер этой болезни. Близок к метадону по химической структуре и фармакологическим свойствам L-альфаацетилметадол (LAAM). В опытах на животных показано [29], что LAAM при хроническом приеме снижает чувствительность к морфину и фентанилу и повышает чувствительность к налтрексону, налорфину и налбуфину, что указывает на его агонистическую активность в отношении опиатных рецепторов и возникновение толерантности. LAAM обладает еще более продолжительными, чем у метадона, характеристиками элиминации, что в ряде случаев позволяет осуществлять его прием с периодичностью в несколько дней [25, 95]. По показателям частоты ВИЧ-инфицирования (что, как говорилось выше, в настоящее время рассматривается в качестве важнейшего критерия эффективности лечебных программ для употребляющих наркотики [9]), а также по другим критериям лечебной эффективности терапия с использованием LAAM расценивается как сопоставимая с ММТ [68, 70, 73, 97]. В настоящее время дискуссии о терапевтических возможностях метадона продолжаются. Журнал неврологии и психиатрии N 5-2000, стр.66-70 Литература 1. Воронин К.Э. Противорецидивная фармакотерапия наркоманий. Синапс 1993; 3: 22-29. 2. Сиволап Ю.П., Савченков В.А. Превентивная терапия опийной наркомании налтрексоном. Журн неврол и психиатр 1998; 98: 11: 22-25. 3. Anуaeglunani A., Tran T., Jadali D. et al. Assessment of fetal wellbeing in methadonemaintained pregnancies: abnormal nonstress test. Gynec Obstet Invest 1997; 43: 1: 25-28. 4. Ball J.C., Lang W.R., Myers C.P., Friedman S.R. Reducing the risk of AIDS through methadone mаintenance treatment. J Health Soc Res 1988; 29: 214. 5. Ball J.C., Ross A. Effectiveness of methadone maintenance treatment. NY: Springer Verlag 1991. 6. el Bassel N., Schilling R.F., Turnbull J.E., Su K.H. Correlates o alcohol use among methadone patients. Alcohol Clin Exp Res 1993; 17: 3: 681-686. 7. Bell J., Bowron P., Lewis J., Batey R. Serum level of methadone in maintenance clients who persist in illicit drug use. Br J Addict 1990; 85: 12: 1599-1602. 8. Bianchi E., Maremmani I., Meloni D., Tagliamonte A. Controlled use of heroin in patients on methadone maintenance treatment. J Subst Abuse Treat 1992; 9: 4: 383387. 9. Brown B.S. Observation of the recent history of drug user counce-ling. Int J Addict 1993; 28: 12: 1243-1255. 10. Caplehorn J.R., Irwig L., Saunders J.B. Physicians' attitudes and retention of patients in their methadone maintenance programs. Subst Use Misuse 1996; 31: 6: 663-677. 11. Chang G., Carroll K.M., Behr H.M., Kosten T.R. Improving treatment outcome in pregnant opiate-dependent women. J Subst Abuse Treat 1992; 9: 4: 327-330. 12. Chappel J.N. Methadone and chemotherapy in drug addiction. Genocidal or lifesaving? JAMA 1974; 228: 6: 725-728. 13. Cushman P. Methadone maintenance therapy for heroin addiction. Some surgical considerations. Am J Surg 1972; 123: 3: 267-270. 14. Cushman P., Dole V.P. Detoxification of rehabilitated methadone-maintained patients. JAMA 1973; 226: 7: 747-752. 15. Darke S., Swift W., Hall E., Ross M. Drug use, HIV risk-taking and psychosocial correlated of benzodiazepine use among methadone maintenance clients. Drug Alcohol Depend 1993; 34: 1: 67-70. 16. Darke S., Swift W., Hall W. Prevalence, severity and correlates of psychological morbidity among methadone maintenance clients. Addiction 1994; 89: 2: 211-217. 17. Darke S., Swift W., Hall W., Ross M. Predictors of injecting and injecting risk taking behaviour among methadone-maintenance clients. Addiction 1994; 89: 3: 311316. 18. Dawe S., Gerada C., Strang J. Establishment of a liaison service for pregnant opiate-dependent women. Br J Addict 1992; 87: 6: 867- 871. 19. De Vos J.M., Ufkes J.G., Van-Brussel G.H., van den Brink W. Craving despite extremely high methadone dosage. Drug Alcohol Depend 1996; 40: 3: 181-184. 20. Dole V.P., Nyswander M.E. A medical treatment for diacethylmorphine (heroin) addiction. J Am Med Ass 1965; 193: 646. 21. Dole V.P., Nyswander M.E., Kreek M.J. Narcotic blockade. Arch Int Med 1966; 120: 19. 22. Dole V.P. Detoxification of methadone patients and public policy (editorial). JAMA 1973; 226: 7: 780-781. 23. Dole V.P., Nyswander M.E. Methadone maintenance treatment. A ten-year perspective. JAMA 1976; 235: 19: 2117-2119. 24. Fernandez-Miranda J.J., Gonzales M.P., Saiz P.A. et al. Methadone maintenance follow-up study of 132 drug abusers. X World Congress of Psychiatry. Madrid 1996. 25. Ferrante F.M. Opioids. In: Ferrante F.M., VadeBoncoeur T.R. (eds.). Postoperative Pain Management. NY: Churchill Livingston 1993. 26. Foley K.M. The treatment of cancer pain. N Engl J Med 1985; 313: 84. 27. Fraser D.W. Metahdone overdose. Illicit use of pharmaceutically prepared parenteral narcotics. JAMA 1971; 217: 10: 1387-1389. 28. Gainey R.R., Catalano R.F., Haggerty K.P., Hoppe M.J. Participation in a parent training program for methadone clients. Addict Behav 1995; 20: 1: 117-125. 29. Gerak L.R., France C.P. Changes in the sensitivity to the rate-decreasing effects of opioids in pigeons treated acutely or chronically with 1-a-acetylmethadol. J Pharmacol Exp Ther 1997; 281: 2: 799-809. 30. Gold M.S. Opiate addiction and the locus coeruleus. The clinical utility of clonidine, naltrexone, methadone, and buprenorphine. Psychiat Clin North Am 1993; 16: 1: 61-73. 31. Gossop M. A review of the evidence for methadone maintenance as a treatment for narcotic addiction. Lancet 1978; Apr: 812-815. 32. Gourlay G.K., Wilson P.R., Glynn C.J. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of methadone during the perioperative period. Anesthesiology 1982; 57: 458. 33. Gourlay G.K., Willis R.J., Wilson P.R. Postoperative pain control with methadone: influence of supplementary methadone doses and blood concentrationresponse relationships Anesthesiology 1984; 61: 19. 34. Gourlay G.K., Willis R.J., Lamberty J. A double-blind comparison of the efficacy of methadone and morphine in postoperative pain control. Anesthesiology 1986; 64: 332. 35. Grassi M.C., Nencini P., Paroli E. Illicit use of methadone in heroin addicts in Rome. Ann Ist Super Sanita 1991; 27: 4: 671-674. 36. Grella C.E., Annon J.J., Anglin M.D. Ethnic differences in HIV risk behaviors, self-perceptions, and treatment outcomes among women in methadone maintenance treatment. J Psychoactive Drugs 1995; 27: 4: 421-433. 37. Guthrie S.K. Pharmacologic interventions for the treatment of opioid dependence and withdrawal. DICP 1990; 24: 721-734. 38. Hammersley R., Cassidy M.T., Oliver J. Drugs associated with drug-related deaths in Edinburgh and Glasgow, November 1990 to October 1992. Addiction 1995; 90: 7: 959-965. 39. Hansen J., Ginman C., Hartvig P. et al. Clinical evaluation of oral methadone in treatment of cancer pain. Acta Anaestesiol Scand 1982; 74: 124. 40. Herd D. Correlated of heavy drinking and alcohol related problems among men and women in drug treatment programs. Drug Alcohol Depend 1993; 32: 1: 25-35. 41. Himmelsbach C.K. Clinical studies of drug addiction, physical dependence, withdrawal and recovery. Arch Int Med 1941; 69: 766- 772. 42. Hoffman J.A., Moolchan E.T. The phases of treatment model for methadone maintenance: implementation and evaluation. J Psychoactive Drugs 1994; 26: 2: 181197. 43. Jaffe J.H., Martin W.R. Opioid analgesics and antagonistst. In: A.G. Gilman, L.S. Goodman, A. Gilman (eds.). Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics: 6th ed. NY: Macmillan 1980. 44. Jaffe J.H., Martin W.R. Opioid analgesics and antagonists. In: A.G. Gilman, L.S. Goodman, T.W. Rall, F. Murad (eds.). The Pharmco-logical Basis of Therapeutics, 7th ed. NY: Macmillan 1985. 45. Jaffe J.H. Drug addiction and drug abuse. In: A.G. Gillman, T.W. Rall, A.S., Nies, P. Taylor (eds.). Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics: 8th ed. NY: Pergamon 1990. 46. Jarvis M.A., Schnoll S.H. Methadone treatment during pragnancy. J Psychoactive Drugs 1994; 26: 20: 155-161. 47. Jeanmaonod R., Harding T., Staub C. Treatment of opiate withdrawal on entry to prison. Br J Addict 1991; 86: 4: 457-463. 48. Joe G.W., Simpson D.D., Sells S.B. Treatment process and relapse to opioid use during methadone maintenance. Am J Drug Alcohol Abuse 1994; 20: 2: 137-139. 49. Kraft M.K., Hadley T., McLellan A.T. A cost-effectiveness study of providing support services to methadone maintenance, opiate users (abstract). AHSR FHSR Ann Met Abstr Book 1995; 12: 29. 50. Kreek M.J. Rationale for maintenance pharmacotherapy of opiate dependence. Res Publ Ass Res Nerv Mrnt Dis 1992; 70: 205-230. 51. Laqueille X. Le traitement des heroinomanies par la methadone. Une prise en charge specialisee. Ann Med Int Paris 1994; 145: 3: 41-42. 52. Levinson I., Galynker I.I., Rosenthal R.N. Methadone withdrawal psychosis. J Clin Psychiat 1995; 56: 2: 73-76. 53. Liffredo C., Gallino G. Il naltrexone nella relazione terapeutica in caso di abuso e dipendenza da oppiacei. Minerva Med 1993; 84: 12: 687- 692. 54. Loimer N., Lenz K., Schmid R., Presslich O. Technique for greatly shortening the transition from methadone to naltrexone maintenance of patients addicted to opiates. Am J Psychiat 1991; 148: 7: 933-935. 55. Maremmani I., Zolesi O., Aguesi T., Castrogiovanni P. Methadone doses and psychopathological symptoms during methadone maintenance, J Psychoactive Drugs 1993; 25: 3: 253-256. 56. Maremmani I., Zolesi O., Daini L. et al. Average methadone dose for stabilising heroin addicts with psychiatric comorbidity. X World Congress of Psychiatry. Madrid 1996. 57. Martin W.R., Jansinski D.R. Physiological parameters of morphine dependence in man: tolerance, early abstinence, protracted abstinence. J Psychiat Res 1969; 7: 9-17. 58. Matot J.P., Zombek S. Place de la methadone dans le traitement des toxicomanies aux opiaces: donnees actuelles de la litterature. Rev Med Brux 1991; 12: 1-2: 3-8. 59. McLellan A.T., Arndt I.O., Metzger D.S. et al. The effects of psychosocial services in substance abuse treatment. JAMA 1993; 269: 15: 1995-1996. 60. Methadone treatment. N Engl J Med 1988; 318: 385. 61. Mino A., Dumont P., Gaberel P.E., Rebetez M.C. Public methadone treatment in Geneva: first results. X World Congress of Psychiatry. Madrid 1996. 62. Morgan M.E., Michail M.S. Clinical anesthesiology. Prentice Hall International 1996. 63. Neuman R.G. Methadone treatment: defining and evaluating success. N Engl J Med 1987; 317: 447-450. 64. Nilsson M.I., Meresaar U., Anggard E. Clinical pharmacokinetics of methadone. Acta Anaestesiol Scand 1982; Suppl: 74: 66. 65. Nilsson M.I., Widerlov E., Meresaar U., Anggard E. Effect of urinary pH on the disposition of methadone in man. Eur J Clin Pharmacol 1982; 22: 337. 66. Nyska I., Klin B., Shapira I. et al. Epidural methadone for preoperative analgesia in patients with proxymal femoral fractures. Br Med J (Clin Res Ed) 1986; 293: 1347. 67. Nyswander M.E. The methadone treatment of heroin addiction. Hosp Prac 1967; 2: 1-7. 68. O'Brien C.P. Recent developments in pharmacotherapy of substance abuse. J Con Clin Psychol 1996; 64: 4: 677-686. 69. O'Brien C.P., McLellan A.T. Myths about the treatment of addiction. Lancet 1996 Jan; 347: 8996: 237-240. 70. O'Connor P.G., Samet J.H. The substance-using human immunode-ficiency virus patient: approaches to outpatient management. Am J Med 1996; 101: 4: 435-444. 71. Olie J.P., Kecskemeti S., Poirier M.F. et al. Heroinomanie traitee par methadone. Experience sur 50 malades. Presse Med 1991 Aug Sep; 20: 27: 1253-1258. 72. Pani P.P., Pirastu R., Ricci A., Gessa G.L. Prohibition of take-home dosages: negative consequences on methadone maintenance treatment. Drug Alcohol Depend 1996; 41: 1: 81-84. 73. Patricio L.D., Miguel N. Place du LAAM, de la methadone et de la naltrexone dans la prise en charge des toxicomanes aux opiaces. L'experience du Portugal. Ann Med Int Paris 1994; 145: 3: 28-30. 74. Reisner-Keller L.A. Pain management. In: E.T. Herfindal, D.R. Gour-ley, L.L. Hart (eds.). Clinical pharmacy and therapeutics: 5th ed. Baltimore: Williams & Wilkins 1992. 75. Reno R.R., Aiken L.S. Life activities and life quality of heroin addicts in and out of methadone treatment. Int J Addict 1993; 28: 3: 211-232. 76. Rogers W.O., Hall M.A., Brissie R.M., Robinson C.A. Detection of al-prazolam in three cases of methadone/bensodiazepine overdoses. J Forensic Sci 1997; 42: 1: 155-156. 77. Scherbaum N., Heigl-Evers A. Psychodynamische aspekte der substitutionsbehandlung Heroinabhangiger mit methadon. Psychoter Psy-chosom Med Psychol 1996; 46: 2: 47-51. 78. Schneider J.W., Hans S.L. Effects of prenatal exposure to opioids on focused attention in toddlers during free play. J Dev Behav Pediat 1996; 17: 4: 240-247. 79. Shah C., Highfill D., Simitian L. Methadone treatment of geriatric heroin addicts. X World Congress of Psychiatry. Madrid 1996. 80. Sheedy J.J. Methadone and caries. Case reports. Aust Dent J 1996; 41: 6: 367-369. 81. Staak M., Berghaus G., Glasinsky R. et al. Empirische untersuchungen zur fahreignung von methadon-substitutienspatienten. Blutalcohol 1993; 30: 6: 321-333. 82. Stimmel B., Goldberg J., Rotkopf E., Cohen M. Ability to remain abstinent after methadone detoxification, A six-year study. JAMA 1977; 237: 12: 1216-1220. 83. Szasz T. The ethics of addiction. Am J Psychiat 1971; 128: 541-546. 84. Ternes J.W., O'Brien C.P. The opioids: abuse liability and treatments for dependence. Adv Alcohol Subst Abuse 1990; 9: 2: 27-45. 85. Tobias J.D., Schleien C.L., Haun S.E. Methadone as treatment for iatrogenic narcotic dependency in pediatric intensive care unit patients. Crit Care Med 1990; 18: 11: 1291-1293. 86. Treece C.D., Nickolson B. DSM-III personality type and dose level in methadone maintenance patients. J Nerv Ment Dis 1980; 168: 621. 87. Tschan F., Tueller N. Der Gesundheitszustand der Methadonbez-uger und bezugerinnen vor dem Eintritt ins Methadonprogramm. Schweiz Med Wschr 1992; 122: 46: 1758-1769. 88. Vanichseni S., Wongsuwan B., Choopania K., Wongpanich K. A controlled trial of methadone maintenance in a population of intravenous drug users in Bangkok: implication of prevention of HIV. Int J Addict 1991; 26: 12: 1313-1320. 89. Ventafridda V., Ripamonti C., Bianchi M. et al. A randomised study on oral administration of morphine and methadone in the treatment of cancer pain. J Pain Symptom Manage 1986; 1: 203. 90. Verebely K., Volavka J., Mule S. et al. Methadone in man: pharma-cokinetic and excretion studies in acute and chronic treatment. Clin Pharmacol Ther 1975; 18: 180. 91. Warner E.A., Kosten T.R., O'Connor P.G. Pharmacotherapy of opioid and cocaine abuse. Med Clin North Am 1997; 81: 4: 909-925. 92. Weber R., Ledergerber B., Opravil M., Siegenthaler W., Luthy R. Progression of HIV infection in misusers of ingected drugs who stop ingecting or follow a programme of maintenance treatment with methadone. BMJ 1990; 301: 6765: 13621365. 93. Weddington W.W. Towards a reabilitation of methadone maintenance: integration of relapse prevention and aftercare. Int J Addict 1990- 1991; 25: 9a-10a: 1201-1224. 94. Welch D.B., Hrynaszkiewicz A. Postoperative analgesia using epidural methadone. Administration by the lumbar route for thoracic pain relief. Anaesthesia 1981; 36: 1051. 95. Winger G., Hofmann F.G., Woods J.H. A handbook on drug and alcohol abuse. The biomedical aspects (3d Ed.). Oxford University Press 1992. 96. Wurmser L. Drug abuse: Nemesis of psychiatry. Int J Psychiat 1972; 10: 94-107. 97. Yang G. Current status and prospectives of combating addiction of heroin (editorial). Cyung Hua I Hsueh Tsa Chih 1995; 75: 3: 132. 98. Zweben J.E., Payte J.T. Treatment of opioid dependence: current issues and future prospects (editorial). J Psychoactive Drugs 1994; 26: 2: 113-116.