Липидный профиль с ожирением, метаболическим синдромом

На правах рукописи
КУРСКАЯ АНАСТАСИЯ ГЕННАДЬЕВНА
КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ
СИСТЕМНОГО ВОСПАЛЕНИЯ В ФОРМИРОВАНИИ
НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ У
ПАЦИЕНТОВ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ
14.01.04 – внутренние болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Тюмень, 2014
1
Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении
высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Научный руководитель:
член-корреспондент РАМН,
доктор медицинских наук, профессор
Медведева Ирина Васильевна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор
Черногорюк Георгий Эдинович,
Заведующий кафедрой госпитальной терапии
с курсом физической реабилитации и спортивной медицины
ГБОУ ВПО «Сибирский государственный
медицинский университет»
Минздрава России
доктор медицинских наук, доцент
Хлынов Игорь Борисович,
кафедра внутренних болезней №4
ГБОУ ВПО «Уральский государственный
медицинский университет» Минздрава России
Ведущая организация: ГБОУ ВПО "Южно-Уральский государственный
медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской
Федерации. (454092, г. Челябинск, ул. Воровского, 64).
Защита состоится "19"марта 2014 г. в 9.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.101.01 при Государственном бюджетном образовательном
учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Минздрава России (625023, г. Тюмень, ул.
Одесская, 54)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования Тюменская государственная медицинская академия Минздрава России.
Автореферат разослан
«_____» февраля 2014 года.
Ученый секретарь
диссертационного совета
Василькова Т.Н.
2
ВВЕДЕНИЕ
В настоящее время метаболический синдром (МС) рассматривается как
важная медико-социальная проблема планетарного масштаба, охватывающая около 25% взрослого населения (Чазова И.Е., Мычка В.Б., 2004). Эволюция представлений о метаболическом синдроме привела к расширению спектра заболеваний,
ассоциированных с ним (Драпкина О.М., 2010). Наряду с сердечно-сосудистыми
заболеваниями, изменениями липидного и углеводного обмена в рамках синдрома
инсулинорезистентности рассматривается патология печени.
Весь спектр метаболических поражений печени в условиях ИР объединяется понятием «неалкогольная жировая болезнь печени» (НАЖБП) и включает жировую
дистрофию (стеатоз), жировую дистрофию с воспалением и повреждением гепатоцитов (неалкогольный стетогепатит) и фиброз с возможностью прогрессии в цирроз печени (Лазебник Л.Б., Звенигородская Л.А., Егорова Е.Г, 2005., Павлов Ч.С.,
Золотаревский В.Б., Ивашкин В.Т. , 2007). В настоящее время НАЖБП является
одним из самых распространенных заболеваний в гепатологии, приводящим к
ухудшению качества жизни, инвалидизации и смерти. В первую очередь, это обусловлено высоким риском прогрессирования с развитием неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), печеночной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциномы.
Общая распространенность НАЖБП в популяции колеблется от 10 до 40%,
тогда как частота НАСГ составляет 2–4% (Мехтиев С. Н. 2008). Среди людей с избыточной массой тела частота выявления различных форм НАЖБП составляет 5874%, а при патологическом ожирении – 95-100%. Тесная связь НАЖБП с избыточной массой тела дает основания рассматривать это заболевание как печеночный компонент метаболического синдрома, а выявление НАЖБП связано не только с более высоким риском развития осложнений тяжелых форм заболевания, но и
с угрозой возникновения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) (Буторова Л.И.
2012). Рост заболеваемости НАЖБП обусловлен увеличением количества больных
с ожирением, метаболическим синдромом и другими нарушениями обмена веществ (Звягинцева Т.Д., Чернобай А.И., 2009).
Результаты исследований последних лет показали, что патогенез МС объясняется не только инсулинорезистентностью (Карпов Ю.А. и соавт. 2003), Многочисленные воспалительные медиаторы (TNF-α, IL-1, IL-6) и маркеры (СРБ-hs,
фибриноген) высоко коррелируют со степенью ожирения и маркерами ИР (Pickup
J.C., Crook M.A. 1998)
Превышение внутриклеточных жирных кислот, окислительного стресса,
фактора некроза опухолей и митохондриальной дисфункции являются причинами
гепатоцеллюлярного повреждения и развития стеатогепатита (Долженко М.Н.
2012). Последние исследования отечественных и зарубежных ученых доказали,
что НАЖБП не только повышает риск развития ССЗ независимо от предикторов и
проявлений МС, но и определяет их исход в гораздо большей степени, чем исход
собственно заболевания печени (Буторова Л.И., 2012).
Однако представляет интерес связь метаболических параметров, уровня
маркеров системного воспаления с нарушением в системе фибринолиза с формированием стадий неалкогольной жировой болезни печени.
3
Цель исследования:
Оценить взаимосвязь метаболических параметров, маркеров системного
воспаления и нарушений в системе фибринолиза с прогрессированием стадий неалкогольной жировой болезни печени у больных с метаболическим синдромом.
Задачи исследования:
1. Охарактеризовать частоту и структуру поражений печени у больных с ожирением и метаболическим синдромом на основании концентрации биохимических констант, параметров ультразвукового исследования и маркеров фиброза
по данным эластометрии.
2. Изучить состояние липидного и углеводного обмена у больных с абдоминальным ожирением в зависимости от выраженности метаболических нарушений
и стадии НАЖБП.
3. Охарактеризовать уровень маркеров системного воспаления (фибриноген,
СРБ-hs, TNF-α, IL-6), ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1) в зависимости от стадии НАЖБП и сопутствующих метаболических нарушений и у
больных с абдоминальным ожирением.
4. Установить зависимость между метаболическими параметрами, уровнем маркеров системного воспаления, ингибитора фибринолиза с прогрессированием
стадий неалкогольной жировой болезни печени у больных с ожирением и метаболическим синдромом.
5. Определить прогностическое значение фиброза печени у больных с МС и
НАЖБП в оценке сердечно-сосудистого риска по данным маркеров воспаления
и ингибитора фибринолиза.
Научная новизна исследования
Впервые изучена частота и структура поражений печени у больных с ожирением и метаболическим синдромом на основании комплекса исследований: концентрации биохимических констант, параметров ультразвукового исследования и
маркеров фиброза по данным эластометрии. Показано, что признаки неалкогольной жировой болезни печени в стадии стеатоза у больных с абдоминальным ожирением выявляются в 89% случаев, причем у больных с наличием РНУО и СД 2
типа в 100% случаев, с выявлением формирования фиброза печени в 46% по данным эластометрии.
Установлено наличие тесной взаимосвязи прогрессирования стадий НАЖБП
с концентрацией провоспалительных цитокинов и нарушениями в системе фибринолиза, определено прогностическое значение наличия фиброза печени в оценке
сердечно-сосудистого риска по уровню его биохимических маркеров. Научно
обоснована целесообразность проведения наряду с традиционными методами исследования печени эластометрии у больных с МС в сочетании с нарушениями углеводного обмена и при наличии признаков неалкогольного стеатогепатита.
Практическое значение работы
Обоснована необходимость комплексного обследования печени у больных с
МС с проведением клинико-лабораторных, ультразвуковых методов оценки функции печени и использованием эластометрии при выявлении признаков неалкогольного стеатогепатита.
С учетом полученных данных о тесной ассоциации формирования фиброза
печени с уровнем биохимических маркеров высокого сердечно-сосудистого риска
4
(СРБ-hs, TNF-α, IL-6, PAI-1) в рамках комплексного обследования больных с МС и
НЖБП проводить анализ содержания маркеров системного воспаления (СРБ-hs,
TNF-α IL-6) и маркера нарушений в системе фибринолиза (PAI-1).
Основные положения выносимые на защиту:
1. У больных с МС и нарушениями углеводного обмена в 100% случаев выявляется НАЖБП, причем с формированием фиброза по данным эластометрии в
46% случаев.
2. Наличие фиброза печени ассоциировано с длительностью абдоминального
ожирения, нарушениями углеводного обмена, в большей степени выявлена зависимость от уровня маркеров системного воспаления и нарушениях в системе фибринолиза.
3. При выявлении фиброза печени у больных с МС необходимо проведение дополнительного исследования маркеров системного воспаления и нарушений в
системе фибринолиза с целью выявления формирования высокого сердечнососудистого риска.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 5 статей в изданиях рекомендуемых перечнем ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации и 6 тезисов в материалах научно-практических конференций
регионального и российского уровня.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены на Конгрессе «Человек и лекарство. Урал-2012 (г. Тюмень, 2013), VII Терапевтическом форуме «Актуальные
вопросы диагностики и лечения социально значимых заболеваний» (г. Тюмень,
2013). Апробация работы состоялась 5 ноября 2013 года на заседании проблемной
комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения
Уральского территориально-промышленного комплекса» ГОУ ВПО Тюменская
государственная медицинская академия Минздрава России.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 137 страницах, состоит из обзора литературы, главы собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций,
библиографии. Работа содержит 19 таблиц и 18 рисунков. Список литературы
включает 203 наименований, в том числе 74 отечественных и 129 зарубежных
публикаций.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В работе использованы данные полученные в результате обследования 129
больных с абдоминальным ожирением и метаболическим синдромом обратившихся к эндокринологу в многопрофильную клинику ГБОУ ВПО ТюмГМА Минздрава РФ и/или ГАУЗ ТО "Консультативно-диагностический центр" в 2010-2012 году.
На первом этапе проведены традиционные методы исследования, включающие анализ антропометрических параметров (ИМТ, ОТ, ОБ, ОТ/ОБ), измерение
уровня САД и ДАД, биохимический анализ крови (АСТ, АЛТ, общий билирубин,
ЩФ, общий белок и его фракции, общий холестерин, ЛПВП, ЛПНП, ТГ), диагностика РНУО и СД (глюкоза в плазме крови натощак и через 2 часа после нагрузки
75 г. глюкозы), УЗ-исследование органов брюшной полости. Далее, в соответствии
с задачами исследования, были сформированы 4 группы пациентов в возрасте 185
59 лет при наличии информированного согласия, критериями для включения в которые явились следующие параметры:
1. Группа (пациенты с АО – n=35): ОТ более 80 см у женщин, более 94 см у мужчин;
2. Группа (пациенты с МС – n=33): АО в сочетании с 2-я из нижеперечисленных
параметров: артериальная гипертония АД ≥130/85 мм.рт.ст.; повышение
уровня ТГ≥1,7 ммоль/л; снижение содержания ХС ЛПВП (<1,0 ммоль/л у мужчин и <1,2 ммоль/л у женщин), либо повышение уровня ХС ЛПНП >3,0
ммоль/л;
3. Группа (пациенты с МС в сочетании с РНУО – n=30): МС; нарушение гликемии натощак (глюкоза в плазме крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л) -6,1 ммоль/л;
и/или нарушение толерантности к глюкозе (глюкоза в плазме крови через 2 часа после нагрузки глюкозой в пределах ≥7,8 и ≤11,1 ммоль/л).
4. Группа (пациенты с МС и впервые выявленным СД 2 типа – n=31): МС;
впервые выявленный СД 2 типа - глюкоза в плазме крови натощак ≥ 6,1
ммоль/л) и/или через 2 часа после нагрузки глюкозой ≥11,1 ммоль/л.
Критерии исключения из исследования: возраст старше 60 лет; перенесенные ранее вирусные гепатиты, токсические (алкогольные - 8 и более баллов по вопроснику AUDIT, употребление более 40 г этанола в сутки), лекарственные (употребление лекарственных препаратов, имеющих гепатотоксический потенциал),
врожденные метаболические заболевания печени; быстрое похудание, парентеральное питание более 2 недель; хронические заболевания ЖКТ в сопровождении
нарушенной функции всасывания (синдром мальабсорбции); описторхозная инвазия; отказ от участия в исследовании.
После формирования групп проведена оценка частоты и структуры поражений печени у больных с ожирением и метаболическим синдромом (без НУО, с
РНУО и СД 2 типа), НАЖБП диагностировали на основании данных анамнеза,
клинического, инструментального и лабораторного обследования. При УЗисследовании определяли наличие стеатоза и выраженность фиброза ткани печени
на основании данных эластометрии. Определение стадии заболевания (ЖГ или
НАСГ) проводили на основании биохимического исследования крови (АЛТ, АСТ,
ЩФ, ГГТП).
Далее, проведено углубленное изучение состояние липидного и углеводного обмена, с оценкой концентрации Апо А1, АпоВ, соотношения Апо В
/АпоА1, содержания инсулина с расчетом индекса инсулинорезистентности
НОМА (ИИР НОМА). Кроме этого определялось содержание маркеров системного воспаления (фибриноген, СРБ-hs, TNF-α, IL-6) и ингибитора фибринолиза (PAI1) в зависимости от сопутствующих метаболических нарушений, нарушений углеводного обмена и от стадии неалкогольной жировой болезни печени (стадии
НАЖБП по данным эластометрии). Протокол исследования представлен на рисунке 1.
На завершающем этапе исследования дана характеристика взаимосвязи метаболических параметров, маркеров системного воспаления и ингибитора фибринолиза с прогрессированием стадий неалкогольной жировой болезни печени у
больных с ожирением и метаболическим синдромом (стадии фиброза печени по
данным эластометрии), кроме этого определено прогностическое значение инсу6
линорезистентности, уровня маркеров воспаления и ингибитора фибринолиза в
оценке степени повреждения печени по результатам эластометрии (ФиброСкан).
Статистическая обработка данных проводилась с использованием методов непараметрической статистики, с учетом непараметрического распределения данных,
по результатам теста Колмогорова-Смирнова.
Рис. 1. Протокол исследования
Работа выполнена в соответствии с этическим стандартам Комитета по экспериментам на человеке с соблюдением требований Хельсинской декларации 1975
года и требованиям Постановления Межпарламентской Ассамблеи государств участников Содружества Независимых Государств от 18 ноября 2005 г. № 26-10
«О модельном законе «О защите прав и достоинства человека в биомедицинских
исследованиях в государствах - участниках СНГ».
Исследование одобрено этическим комитетом ГБОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской
Федерации. От каждого обследованного человека получено информированное согласие на использование материалов в научных исследованиях.
Специальные методы исследования
Лабораторные исследования
 Гемоцитологические исследования – гематологический автоматический
анализатор MEDONICCA-670 (контрольные материалы Hospitexdiagnostics);
 Биохимические исследования - автоматический биохимический анализатор
Chem Well Awarness Technology (США), контрольные сыворотки “Humatrol”
фирмы Human.
 Определение липидного профиля - с использованием набора реагентов серии «Витал-Европа», производитель Vital Diagnostics SPb; триглицериды
плазмы крови – ферментативным фотометрическим тестом с глицерол-3фосфатоксидазой.
7
 Исследование гликемии в плазме крови методом глюкозооксидаза/пероксидаза, с применением наборов фирмы BioSystems. Тест толерантности к глюкозе - забор крови проводили натощак и через 2 часа после дачи
75г глюкозы, определение гликемии проводили тем же способом.
 Количественное определение содержания фибриногена в плазме крови проводили на коагулометре Solar, хронометрический метод по Clauss, контрольные плазмы “Технология – стандарт”. С – реактивный белок сыворотки (СРБ-hs) определяли методом «высокочувствительный латекс», турбидиметрически.
 Количественное определение в плазме крови TNF- α, IL-6, PAI-1 и инсулина
- иммуноферментным методом
 Индекс HOMA = концентрация глюкозы * концентрация инсулина
 22,5
Инструментальные исследования
 Ультразвуковое исследование печени (признаки стеатоза печени): дистальное затухание эхосигнала; диффузная гиперэхогенность паренхимы печени
(«яркая печень»); увеличение эхогенности печени по сравнению с почками;
нечеткость сосудистого рисунка
 Эластометрия (Fibroscan) 10 измерений на глубине 25-65 мм от поверхности
кожи, морфологическая оценка стадии фиброза по системе «METAVIR»: F0
- отсутствие фиброза, F1 – портальный фиброз без септ, F2 – портальный
фиброз в сочетании с единичными септами, F3 - портальный фиброз в сочетании с множественными септами, без ложных долек, F4 – циррозу печени
Методы статистического анализа.
Анализ материалов исследования проводился с помощью программы Statistica 6.0. Непрерывные переменные представлены в виде медианы и значений 25-75
перцентиля – Me (интерквартильный размах). Для определения статистической
значимости различий непрерывных величин в двух независимых группах использовался непараметрический критерий Манна-Уитни, для качественных признаков
различия установлены методом χ2. При сравнительном анализе трех и более групп
по количественным признакам использовался критерий Краскел-Уоллиса. Для исследования зависимостей между переменными использовались коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Сравнение клинико-лабораторных параметров в динамике проводилось с помощью непараметрического критерия Wilcoxon для парных величин. Рассчитывался относительный риск (относительная вероятность) и
отношение шансов с построением четырехпольных таблиц и анализом 95% доверительного интервала.
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Анализ структуры субъективных проявлений характерных для заболеваний
желудочно-кишечного тракта у больных с ожирением и метаболическим синдромом показал, что около трети больных всех групп исследования предъявляли жалобы на метеоризм, частота данного проявления составила 34,9%. Ощущение дискомфорта в животе отмечали 23,26% (30/129) пациентов, склонность к запорам и
боли в верхнем правом квадранте беспокоили по 18,6% (24/129) больных. Слабость отмечена у 17,05% (22/129), такой характерный для патологии печени субъ8
ективный симптом, как горечь во рту отмечался у 14,73% (19/129). Другие проявление со стороны органов желудочно-кишечного тракта регистрировались менее
чем у 10% больных и распределились следующим образом: повышенный аппетит
– 8,53% (11/129), тошнота – 7,75% (10/129), чередование запоров с диареей –
5,43% (7/129), снижение аппетита и диарея отмечалась у 3,88% (5/129).
Сравнительный анализ субъективных проявлений у больных с ожирением и
метаболическим синдромом в зависимости от группы исследования, проведенный
с использованием критерия χ2 (Chi square показал, что наблюдается отчетливая
тенденция к росту количества больных имеющих жалобы характерные для заболеваний ЖКТ и, в первую очередь, печени в группах с РНУО и СД 2 типа.
67.6
53.49
24.81
12.4
27.8
4.6
1.55
Нет изменений
ЖГ
F0
НАСГ
F1
F2
7.75
F3
F4
Рис. 2 Структура поражений печени и выраженность фиброза по системе
«METAVIR» у больных с ожирением и метаболическим синдромом
Анализ данных УЗ-исследования печени и определение основных биохимических констант крови (АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП) показал, что признаки НАЖБП
отмечались у 95,35% (123/129) пациентов с ожирением и метаболическим синдромом. В структуре НАЖБП преобладал жировой гепатоз – 67,44% (87/129) доля пациентов с лабораторными проявлениями НАСГ составила 27,91% (36/129). Сравнительный анализ частоты данных нарушений с результатами эластометрии показал, что несмотря на наличие ультразвуковых признаков НАЖБП у 53,49%
(69/129) регистрировалось отсутствие изменений свидетельствующих о наличии
фиброза.
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
32.2
71.4
60.6
46.7
F0
F1
F2
F3
29
23.3
21.2
25.7
2.8
1 группа
22.6
13.3
12.1
6.06
13.3
2 группа
3 группа
3.3
12.9
F4
3.2
4 группа
Рис. 3. Выраженность фиброза у больных с ожирением, метаболическим синдромом, РНУО и СД 2 типа по данным эластометрии (по системе
«METAVIR»).
9
Межгрупповой анализ данных параметров представленный на рисунке 3,
позволил установить, что в группах с РНУО и СД 2 типа у 100% больных отмечено наличие НАЖБП, тогда как у пациентов с АО только в 88,7% (31/35) и у больных без нарушений углеводного обмена в 93,9% (31/33). Минимальное количество
данных больных отмечено в 1-й группе – 11,43% (4/35), во 2-й группе в два раза
больше – 24,24% (8/33), при ассоциации МС с РНУО – 33,33% (10/30) и почти половина – 45,16% (14/31) в группе с впервые выявленным СД 2 типа
Традиционные методы диагностики поражения печени при ожирении не
имеют четкой корреляции с исследованием печени с помощью аппарата
FibroScan, который демонстрирует развитие стадий фиброза, преимущественно у
больных с СД 2 типа.
Таблица 1
Липидный профиль с ожирением, метаболическим синдромом, РНУО и СД 2
типа Me (25-75 процентиль)
Показатель
ОХС,
ммоль/л
ЛПВП,
ммоль/л
ЛПНП,
ммоль/л
Контрольная
группа
4,3 (4,04-4,7)
1,32 (1,151,42)
2,7 (2,43-3,1)
1группа
(n=35)
5,1* (4,575,26)
1,21 (1,11,31)
3,3* (2,93,7)
2группа
(n=33)
5,82* (5,5-6,24)
p1-2<0,05
1,12* (0,961,15) p1-2<0,05
3группа
(n=30)
5,7* (5,3-6,06)
p1-3<0,05
3,6* (2,9-3,99)
3,61* (3,013,97)
1,14* (1,1-1,21)
КА
2,26 (1,92,75)
3,21* (3,03,47)
4,20* (3,9-4,56)
p1-2<0,05
4,0* (3,74-4,41)
p1-3<0,05
ТГ,
ммоль/л
0,99 (0,691,15)
1,1 (0,721,23)
1,74* (1,43-1,8)
p1-2<0,05
1,84* (1,52-1,9)
p1-3<0,05
4группа
(n=31)
5,92* (5,61-6,3)
p1-4<0,05
1,06* (0,94-1,11)
p1-4<0,05
3,9* (3,6-4,4) p14<0,05
4,58* (4,32-5,01)
p1-4<0,05, p24<0,05, p3-4<0,05
2,01* (1,73-2,46)
p1-4<0,05, p24<0,05
Примечание: * - p<0,05, ** - p<0,01, *** - p<0,001 по сравнению с контрольной
группой; p1-2 , p1-3 p1-4 - по сравнению с 1-й группой, p2-3, p2-4 - по сравнению со 2-й
группой, p3-4 по сравнению с 3-1 группой, двусторонний непараметрический критерий Mann-Whitney.
Сравнительный анализ параметров липидного профиля (таблица 1) показал,
что у пациентов с АО и МС отмечен статистически значимо более высокий уровень ОХС (p<0,05), относительно группы практически здоровых лиц. Медиана
(интерквартильный размах) данного параметра составила у больных 1-й группы 5,1 (4,57-5,26) ммоль/л, при этом у пациентов с МС как без НУО, так и с РНУО и
СД 2 типа значимо выше как больных контрольной группы, так и пациентов с АО
(p1-4<0,05, p2-4<0,05, p3-4<0,05). Значения данного параметра у пациентов 2-й
группы составили 5,82 (5,5-6,24) ммоль/л, у больных 3-й группы - 5,7 (5,3-6,06) у
больных с впервые выявленным СД 2 типа - 5,92 (5,61-6,3) ммоль/л.
Учитывая отсутствие различий в возрасте и степени выраженности ожирения в группах пациентов с МС, превалирование атерогенных сдвигов у больных с
РНУО и СД 2 типа, скорее всего, связано с большей выраженность ИР, так как
именно ИР является ключевым фактором ассоциирующимся с выраженность метаболических сдвигов.
10
Подтверждением данному предположению служат результаты сравнительного анализа параметров липидного профиля в зависимости от клинической стадии НАЖБП в каждой отдельно взятой группе (таблица 2), которые наглядно продемонстрировали отсутствие ассоциации между данными параметрами. Так содержание ОХС, ЛПВП, ЛПНП, ТГ, Апо А1 и Апо В у больных с НАЖБП в стадии
ЖГ значимо не различалось относительно пациентов имеющих признаки НАСГ.
Полученные данные также свидетельствуют об отсутствии взаимосвязи степени выраженности нарушений липидного профиля со степенью фиброзирования
печени. Однако при наличии выраженных изменений, соответствующих стадии F3-F4 по классификации «METAVIR» наблюдается отчетливая тенденция к некоторому уменьшению концентрации ОХС и ТГ, тогда как статистически не значимо
(p>0,05) максимально выраженные изменения отмечены у больных с портальным
фиброзом в сочетании с единичными септами (F2).
Таблица 2
Параметры углеводного обмена у больных с ожирением, метаболическим
синдромом, РНУО и СД 2 типа Me (25-75 процентиль)
Глюкоза,
ммоль/л
Контрольная 1группа
группа
(n=35)
4,44
4,7
(4,2-4,85)
(4,22-5,1)
HbA1c, %
4,67
(4,37-4,9)
Инсулин,
нг/мл
6,9
(5,9-8,4)
Индекс
HOMA IR
1,41
(1,2-1,78)
Показатель
5,1
(4,74-5,51)
10,7*
(6,8-15,5)
2,23*
(1,6-2,67)
2группа
(n=33)
5,23*
(4,63-5,4)
5,22
(4,8-5,78)
16,6*
(12,5-24,1)
p1-2<0,05
3,85*
(2,58-4,3)
p1-2<0,05
3группа
(n=30)
5,63*
(5,6-6,27)
p1-3<0,05
6,1*
(5,7-6,36)
p1-3<0,05
22,9*
(17,7-25,6) p13<0,05, p2-3<0,05
5,73*
(3,5-6,8) p13<0,05, p2-3<0,05
4группа
(n=31)
6,5*
(5,9-7) p1-4<0,05, p24<0,05, p3-4<0,05
7,6*
(6,81-7,9) p1-4<0,05,
p2-4<0,05, p3-4<0,05
20,5*
(18,4-29,5) p14<0,05, p2-4<0,05
5,92*
(4,7-6,9) p1-4<0,05,
p2-4<0,05
Примечание: * - p<0,05 по сравнению с контрольной группой, p1-2,3,4 – по сравнению с 1-ой группой, p1,2-3,4 – по сравнению со 2-ой группой, p1,2,3-4 – по сравнению
с 3-ой группой критерий Манна-Уитни.
Концентрация инсулина в 1-ой группе составила 10,7 (6,8-15,5) нг/мл, что в
1,5 раза (p<0,05) выше, чем в группе практически здоровых лиц, где аналогичный
параметр составил - 6,9 (5,9-8,4) нг/мл. При наличии МС концентрация инсулина
уже в 2,4 раза выше уровня практически здоровых лиц (p<0,05) и в 1,5 раза выше,
чем у пациентов с АО (p1-2<0,05). Таким образом, ИР (индекс НОМА 2,7 и более)
у обследованных больных регистрировалась в 56,6% (73) случаев (рисунок 10),
при этом у пациентов с АО в 25,7% (9), у пациентов с МС без НУО 39,4% (13), в
группе с МС в сочетании с РНУО в 80% (24) и у больных с СД 2 типа в 87,1% (27)
случаев.
Сравнительный анализ параметров углеводного обмена у пациентов всех
групп, в зависимости от выраженности фиброза в ткани печени по результатам
эластометрии показал, что статистически значимых различий по таким параметрам, как концентрация глюкозы и содержание HbA1c в зависимости от степени
выраженности фиброза печени получено не было. На фоне этого концентрация ин11
сулина у больных без фиброза (F 0) составила - 12,32 (7,1-16,4) нг/мл, тогда как у
пациентов с F 1 – F 4 содержание данного гормона было статистически значимо
выше (p<0,05), практически не различаясь в зависимости от выраженности фиброза, составляя 18,4 (14,5-22,2) нг/мл в группе с F 1, у больных с F 2 – 22, (16,7-24,1)
нг/мл и у больных с F 3 – F 4 19,6 (17,5-22,9) нг/мл.
Рис. 4 Индекс инсулинорезистентности (НОМА) в зависимости от степени
выраженности фиброза печени («METAVIR») по результатам эластометрии.
Выявленные особенности концентрации глюкозы и инсулина привели к тому, что у пациентов без наличия фиброза, по данным эластометрии, медиана значения индекса ИР составила 2,4 (1,4-3,8) у.е. (рисунок 4), а у пациентов с наличием
признаков фиброза, независимо от его выраженности, практически в два раза выше (p<0,05). Медиана (интерквартильный размах) индекса ИР у пациентов с F 1
составила 4,38 (2,6-5,4) у.е., в группе с F 2 - 5,5 (4,2-6,04) у.е. у в группе с F 3-4
4,87 (2,7-5,9) у.е.
Таким образом, установлено, что в группе пациентов без фиброза печени
только у 40,6 % (28) регистровалось наличие ИР, тогда как у оставшихся 59,4 %
значения индекса ИР были менее 2,7 у.е. Примечательно, что у больных с фиброзом печени только 25% больных (15) относились в группу с индексом ИР менее
2,7 у.е., тогда как у 75% (60) регистрировалась инсулинорезистентность (рисунок
12).
Полученные данные свидетельствуют, что прогрессирование степени выраженности метаболических нарушений сопровождается ростом атерогенных сдвигов в липидном профиле периферической крови и усилением инсулинорезистентности, рост которой у больных с СД 2 типа, преимущественно обусловлен увеличением концентрации глюкозы, при стабилизации концентрации инсулина.
На фоне этого, наличие фиброза печени, независимости от степени его выраженности по результатам эластометрии, ассоциируется с усилением инсулинорезистентности, что характеризуется более чем двукратным превалированием пациентов с ИР (индекс НОМА > 2,7) в группе со стадиями фиброза F 1-4.
Сравнительный анализ концентрации таких провоспалительных цитокинов,
как TNF-α и IL-6 показал аналогичный характер изменений их содержания у больных с ожирением в зависимости от степени выраженности метаболических нарушений. Результаты проведенного исследования свидетельствуют, что концентрация таких провоспалительных цитокинов, как TNF-α и IL-6 у больных с МС в со12
четании с СД 2 типа практически в 20 раз превышает аналогичные параметры контрольной группы, при этом роль IL-6 в патологии печени является очень сложной,
и его участие в развитии НАЖБП остается неизвестным.
Таблица 3
Концентрация провоспалительных цитокинов и фибриногена у пациентов с
ожирением, метаболическим синдромом, РНУО и СД 2 типа Me (25-75 процентиль)
Показатель
Контрольная
группа
1группа
(n=35)
2группа
(n=33)
СРБ-hs, мг/л
0,64
(0,32-0,73)
1,89*
(1,32-3,0)
3,1*
(2,65-4,23)
p1-2<0,05
TNF-,
пг/мл
19,3
(14,7-56,4)
113,5*
(95,6-240)
218,6*
(123,8-302,1)
p1-2<0,05
IL-6, пг/мл
0,89
(0,65-1,65)
3,21*
(1,82-4,76)
4,78*
(3,23-7,54)
p1-2<0,05
267
(198-340)
342,5*
(287-390)
p1-2<0,05
Фибриноген, 210
дг/мл
(154-276)
3группа
(n=30)
4,57*
(3,2-5,8)
p1-3<0,05, p23<0,05
328,5*
(174,7-396,7)
p1-3<0,05
6,75*
(2,43-9,54)
p1-3<0,05, p23<0,05
423*
(365-478)
p1-3<0,05
4группа
(n=31)
4,86*
(3,1-5,56)
p1-4<0,05, p24<0,05
391,4*
(256,8-414,7) p14<0,05
18,1*
(6,56-22,5) p14<0,05, p2-4<0,05,
p3-4<0,05
465*
(349-490)
p1-4<0,05
187,6 (134,5199,7 (154,5235,6)
68,8 (61,5265,8) p<0,05,
PAI-1, пг/мл
p<0,05, p187,4)
p1-4<0,05, p23<0,05, p24<0,05
3<0,05
Примечание: * - p<0,05 по сравнению с контрольной группой; p1-2 , p1-3 p1-4 - по
сравнению с 1-й группой, p2-3, p2-4 - по сравнению со 2-й группой, p3-4 по сравнению с 3-1 группой, двусторонний непараметрический критерий Mann-Whitney.
118,9
105,4 (91,5(105,5123,6)
140,6)
p<0,05
p<0,05
Сравнительный анализ концентрации ингибитора активатора плазминогена1 показал, что у пациентов с АО и МС, независимо от сопутствующих нарушений
углеводного обмена отмечен статистически значимо более высокий уровень PAI-1
(p<0,05), относительно группы практически здоровых лиц, где значения концентрации данного параметра составили 68,8 (61,5-87,4) нг/мл. Полученные данные
свидетельствуют, что уровень PAI-1 в плазме крови у больных с МС и нарушениями углеводного обмена (особенно при наличии СД 2 типа) значимо выше, чем у
лиц с ожирением без нарушений углеводного обмена.
Аналогично уровню СРБ-hs, наибольшее содержание TNF-α, IL-6 и PAI-1
отмечено у больных с F3-4, при этом уровень данных цитокинов значимо превышал параметры не только группы F 0 и F 1, но и пациентов со стадией фиброза F 2
(рис. 5).
13
СРБ-hs, мг/л
6
5
4
3,68*
4,6*, **
TNF-α, пг/мл
4,9*, **
500
2.98
287*
300
3
2
200
1
100
0
137
0
F0
F1
F2
IL-6, пг/мл
25
F 3-4
21,2*, **,
***
20
14,8*, **
15
10
356*, **
400
414*,
**, ***
7,8*
4.21
5
0
F0
F1
F2
F0
F1
F2
F 3-4
PAI-1, нг/мл
300
250
200
150
100
50
0
190,5*,
**
140,2*
110.6
F0
F 3-4
235,5*,
**, ***
F1
F2
F 3-4
Рис. 5 Уровень маркеров воспаления у больных с ожирением и МС в зависимости от степени выраженности фиброза печени («METAVIR») по результатам эластометрии Me (25-75 процентиль)
Полученные результаты позволяют сделать вывод, что прогрессирование
метаболических нарушений у больных с АО сопровождается ростом концентрации
маркеров системного воспаления и ингибитора активатора плазминогена, достигая
20-и кратного увеличения, относительно практически здоровых лиц, при ассоциации МС с СД 2 типа.
Помимо этого, установлено наличие определенной взаимосвязи степени выраженности фиброза печени с содержанием маркеров системного воспаления, что
характеризуется статистически значимым прогрессивным ростом концентрации
СРБ-hs, TNF-α, IL-6 и PAI-1 по мере прогрессирования выраженности фиброза печени.
Следующим этапом работы было исследование взаимосвязи уровня маркеров системного воспаления и нарушений в системе фибринолиза с прогрессированием стадий неалкогольной жировой болезни печени и формированием фиброза у
больных с ожирением и метаболическим синдромом. В результате проведения
корреляционного анализа установлено, что наличие НАСГ не ассоциируется с изменением концентрации инсулина, на фоне наличия статистически значимых взаимосвязей с концентрацией TNF-α, IL-6 и PAI-1.
При этом сила взаимосвязей данных параметров с наличием фиброза в ткани
печени несколько выше, так факт наличия фиброза (F 1-4) по данным эластометрии ассоциируется с увеличением концентрации инсулина, ростом содержания та14
ких провоспалительных цитокинов, как TNF-α и IL-6. Однако, наибольшая сила
взаимосвязи отмечена с содержанием ингибитора фибринолиза.
Таблица 4
Взаимосвязь антропометрических параметров, метаболических нарушений и
маркеров системного воспаления с уровнем PAI-1
Коррелируемые параметры
r
p
PAI-1, нг/мл
r =0,69
<0,001
IL-6, пг/мл
r =0,65
<0,001
Длительность АО
r =0,6
<0,001
Стадия фиброза печени по результатам эластометрии
TNF-α, пг/мл
r =0,5
<0,001
Индекс HOMA
r = 0,2
0,641
Инсулин, пг/мл
r =0,12
0,965
Примечание: r - коэффициент корреляции Спирмена; р – достоверность коэффициента корреляций.
Следует обратить внимание, что исследование взаимосвязи выраженности
фиброза не показало статистически значимой ассоциации данного параметра с
концентрацией инсулина и индексом ИР. Тогда как повышение концентрации
маркеров воспаления и PAI-1 взаимосвязано не только с фактом наличия фиброза,
но и со степенью его выраженности.
Еще одним фактором ассоциирующимся с прогрессированием фиброза
явился стаж наличия АО, таким образом, уровень маркеров системного воспаления взаимосвязан с прогрессированием поражения печени, особенно это проявляется в росте концентрации IL-6 и PAI-1, тогда как степень выраженности инсулинорезистентности в больше мере ассоциируется с сопутствующими метаболическими нарушениями и длительностью наличия избыточной массы тела.
Исследование прогностического значения прогрессирования стадий
НАЖБП, по данным эластометрии у больных с АО и МС, в оценке уровня маркеров воспаления и ингибитора фибринолиза показало, что наличие фиброза печени
повышает вероятность определения высоких концентраций провоспалительных
цитокинов, являющихся биохимическими маркерами высокого сердечнососудистого риска.
Рис. 6. Относительная вероятность и отношение шансов регистрации повышения концентрации TNF-α и IL-6 у больных с ожирением и эластометрическими признаками фиброза печени.
Так относительная вероятность (ОВ) обнаружения концентрации TNF-α более 200 пг/мл при наличии фиброза составляет 2,41 при 95% доверительном ин15
тервале (95% ДИ) варьирующим от 1,6до 3,6, что свидетельствует о статистической значимости полученного результата. Отношение шансов (ОШ) составило 5,7
(95% ДИ 2,6-12,2). На фоне этого, ОВ увеличения концентрации данного цитокина
более 300 пг/мл составило 4,6 при 95% ДИ 2,1-9,7 и ОШ – 7,7 95% ДИ 3-19,7.
Расчет ОВ повышения концентрации IL-6 более чем в 2 раза относительно
90 процентиля практически здоровых лиц показал (более 4 пг/мл), что ОВ регистрация данного значения у больных с наличием эластометрических признаков
фиброза составляет 1,39 95% ДИ от 1,1 до 1,7, а ОШ 3,9 при 95% ДИ 1,6-9,5. При
этом, ОВ более чем 3-х кратного повышения концентрации IL-6 составила 2,4 с
95% ДИ 1,6-3,5, а ОШ – 8 с 95% ДИ 3,5-18,3.
Рис. 7. Относительная вероятность и отношение шансов регистрации повышения концентрации PAI-1 у больных с ожирением и эластометрическими
признаками фиброза печени.
Анализ данных литературы показывает, что концентрация PAI-1 в плазме
крови более 80нг/мл рассматривается как максимально допустимый уровень, а
дальнейшее повышение его содержания, при наличии АО за счет активации синтеза в адипоцитах, рассматривается как фактор увеличения сердечно-сосудистого
риска. В нашем исследовании ОВ фиксации концентрации PAI-1 > 80 нг/мл у пациентов с фиброзом печени составила 1,2 с 95% ДИ 1-1,44, тогда как ОШ 2,3 с
95% ДИ 0,96-5,5, что говорит об отсутствии статистической значимости полученных данных. Тогда как ОВ повышения концентрации PAI-1 > 160 нг/мл у больных
с наличием эластометрических признаков фиброза составляет 3,1 95% ДИ 1,6-6,3,
а ОШ 4,7 при 95% ДИ 2,-11,3. При этом, ОВ повышения концентрации PAI-1 > 240
нг/мл составила 8,6 с 95% ДИ 2-36,2, при значении ОШ – 11,1 с 95% ДИ 2,4-51
(рисунок 18).
ВЫВОДЫ
1. У больных с абдоминальным ожирением 1-2 степени НЖБП в стадии стеатоза
выявляется в 89% случаев, у больных с метаболическим синдромом без нарушений углеводного обмена в 93% , у больных с МС и РНУО и СД 2 типа в 100% случаев, причем с выявлением фиброза различной степени в 45% по данным эластометрии.
2. Максимальные атерогенные нарушения липидного профиля, высокая инсулинорезистентность и гиперинсулинемия выявлена у больных с МС и СД 2 типа.
16
Степень выраженности данных нарушений не показывает статистически значимых
взаимосвязей со стадией фиброза печени.
3. Наличие нарушений углеводного обмена у больных с МС ассоциируется с высоким уровнем маркеров системного воспаления (фибриноген, СРБ-hs, TNF-α, IL6), и двукратным повышением уровня ингибитора активатора плазминогена-1
(PAI-1), относительно больных с ожирением 1-2 степени без нарушений углеводного обмена. Прогрессирование стадий фиброза печени показывает прямую зависимость с концентрацией данных цитокинов.
4. Установлено прогностическое значение стадии фиброза печени у больных с МС
и НЖБП в формировании высокого сердечно-сосудистого риска по данным маркеров системного воспаления (TNF-α, IL-6) и маркера нарушений в системе фибринолиза (PAI-1).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Больным с ожирением и МС необходимо проводить комплексное клиниколабораторное и ультразвуковое исследование печени, независимо от наличия
клинической симптоматики со стороны печени.
2. При наличии нарушений углеводного обмена а также признаков стеатогепатита у больных МС и НЖБП рекомендуются проводить дополнительно эластометрию для выявления фиброза печени и исследование уровня содержания
IL-6, PAI-1 как факторов формирования высокого сердечно-сосудистого риска.
СПИСОК РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Современный взгляд на формирование нелкогольной жировой болезни печени у
больных с метаболическим синдромом. Курская А.Г., Трошина И.А., Кичигина О.Н.,
Курская А.Г., Чеснокова Л.В., Медведева И.В. // Медицинская наука и образование
Урала. - 2010. – Т.14. №3(75). – С.160-164.*
2. Роль неинвазивной диагностики неалкогольной жировой болезни печени на примере
Fibroscan у больных с метаболическим синдромом Трошина Т.И., Кичигина О.Н.,
Курская А.Г // Тезисы VI национальный конгресс терапевтов, Москва, 23-25 ноября
2011г. – С. 14
3. Динамика маркеров системного воспаления у больных с метаболическим синдромом
и неалкогольной жировой болезнью печени. Курская А.Г., Чеснокова Л.В., Трошина
И.А. Тезисы // VI национальный конгресс терапевтов, Москва, 23-25 ноября 2011г. –
С. 115.
4. Применение фиброскана в диагностике неалкогольной жировой болезни печени у
больных с метаболическим синдромом. Трошина Т.И., Кичигина О.Н., Курская А.Г.
// Сборник материалов VI Терапевтического форума «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов», г.
Тюмень. – 2011. – С. 17.
5. Маркеры системного воспаления во взаимосвязи с некоторыми критериями неалкогольной жировой болезнью печени у пациентов с метаболическим синдромом. Трошина Т.И., Кичигина О.Н., Курская А.Г. // Сборник материалов VI Терапевтического
форума «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов», г. Тюмень. – 2011. – С. 22.
6. Неалкогольная жировая болезнь печени, как компонент метаболического синдрома.
Чеснокова Л.В., Курская А.Г., Гончарова М.В.. Сидорова Е.А., Воробьев И.А., Трошина И.А., Медведева И.В. // Уральский медицинский журнал. 2011. - №10(88).
С.104-111.*
17
7. Новые находки в петогенезе неалкогольной жировой болезни печени. Чеснокова Л.В.,
Кичигина О.Н., Сидорова Е.А., Гончарова М.В., Курская А.Г., Трошина И.А. // Медицинская наука и образование Урала- 2012 -№ 3-С.185-189. *
8. Новые находки в петогенезе неалкогольной жировой болезни печени. Курская А.Г.,
Трошина Т.И., Сидорова Е.А., Гончарова М.Н., Медведева И.В. // Медицинская наука
и образование Урала -2012. - №1. - С.158-169.*
9. Холестероз желчного пузыря у больных с метаболическим синдромом. Курская А.Г.,
Фомина С.В., Трошина Т.И, Чеснокова Л.В., Медведева И.В. // Медицина и образование в Сибири. 2012. - №2.*
10. The role of noninsive diagnostic of non alcoholic fatty liver disease in patient with metabolic .
Курская А.Г., Трошина Т.И., Медведева И.В. // 22 European meeting on hypertension
and cardiovascular protection, London (UK), April 26-29 2012.
*- отмечена публикация в издании, входящем в перечень ВАК
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
IL
PAI
-
TNF
АЛТ
АО
Апо-А
Апо-В
АСТ
ГГТП
-
ГИ
ГТГ
ДАД
-
ДИ
ЖГ
ИМТ
ИР
КА
-
ЛПВП
-
ЛПНП
-
ЛПОНП
-
интерлейкин
ингибитор активатора
плазминогена
фактор некроза опухолей
аланинаминотрансфераза
абдоминальное ожирение
аполипопротеиды А
аполипопротеиды В
аспартатаминотрансфераза
гаммаглутаминтранспептидаза
гиперинсулинемия
гипертриглицеридемия
диастолическое артериальное давление
доверительный интервал
жировой гепатоз
индекс массы тела
инсулинорезистентность
коэффициент атерогенности
липопротеины высокой
плотности
липопротеины низкой
плотности
липопротеины очень низ-
18
МС
МТ
НАЖБП
-
НАСГ
-
ОБ
ОВ
ОТ
ОХС
ОШ
РНУО
-
САД
-
СД
СЖК
-
СД 2
СРБ
ССЗ
-
ТГ
ЩФ
-
кой плотности
метаболический синдром
масса тела
неалкогольная жировая болезнь печени
неалкогольный стеатогепатит
объем бедер
относительная вероятность
объем талии
общий холестерин
отношение шансов
ранние нарушения углеводного обмена
систолическое артериальное давление
сахарный диабет
свободные жирные кислоты
сахарный диабет 2 типа
С-реактивный белок
сердечнососудистые заболевания
триглицериды
щелочная фосфатаза
КУРСКАЯ АНАСТАСИЯ ГЕННАДЬЕВНА
КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ СИСТЕМНОГО
ВОСПАЛЕНИЯ В ФОРМИРОВАНИИ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ
БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ У ПАЦИЕНТОВ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ
СИНДРОМОМ
14.01.04 – внутренние болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Подписано в печать 17.01.2014 г
Формат 60х80/16. Печ. л. 1,0. Печать ризограф.
Тираж 100. Зак. № 82
Типография ООО «Печатник», лицензия ПД № 17-0027
Тюмень, ул. Республики, 148 корп. ½.
Тел. (3452) 20-21-91, тел./факс (3452) 32-13-86
19
20