Лечение хронического риносинусита у больных с муковисцидозом
advertisement
Й. Г. Майнц*, А. Койтшев / Журнал Европейского общества муковисцидоза 8S (2009) S10–S14 S11 Журнал Европейского общества муковисцидоза (Journal of Cystic Fibrosis) www.elsevier.com/locate/jcf Журнал Европейского общества муковисцидоза (Journal of Cystic Fibrosis) 8S (2009) S10–S14 Лечение хронического риносинусита у больных с муковисцидозом Йохен Г. Майнца*, Ассен Койтшевб а Центр муковисцидоза, университетская больница г. Йена, D-07740 Йена, Германия б Отделение отоларингологии, университетская больница г. Тюбинген, Германия Резюме Обычный подход к ведению пациентов с МВ не предполагает оценку состояния верхних дыхательных путей (ВДП), хотя патологические изменения, являющиеся последствием мутации гена МВТР, в равной степени затрагивают и слизистую оболочку полости носа и околоносовых пазух. Примерно у половины пациентов с МВ имеет место хронический риносинусит (ХРС) и/или полипы носа, и практически у всех пациентов при КТ ВДП выявляются какие-либо отклонения. ХРС снижает качество жизни пациентов. Дисфункция ВДП проявляется нарушением процессов очистки, увлажнения и согревания вдыхаемого воздуха, что отрицательно сказывается на состоянии нижних дыхательных путей. ВДП являются потенциальным очагом первичной колонизации дыхательной системы оппортунистическими бактериями и местом их дальнейшего размножения. Именно поэтому патология ВДП влияет на общее состояние здоровья пациентов с МВ. Существует лишь небольшое количество стандартных методов лечения данной патологии, при этом сведения о применении большинства из них крайне немногочисленны. Назальные души позволяют удалять корки и слизь из полости носа. В последнее время было показано, что введение дорназы-альфа путем пульсирующей подачи аэрозоля может быть перспективным методом лечения ХРС при МВ. При неэффективности консервативного лечения показано оперативное вмешательство, однако в после выполнения операций заболевание часто рецидивирует. Таки образом, пациенты с патологией верхних дыхательных путей на фоне МВ не получают должного лечения. Для решения этой проблемы необходимо проведение проспективных исследований и выработка единого подхода к диагностике и лечению с учетом мнения специалистов разных профилей. © 2009 Европейское общество муковисцидоза. Опубликовано Elsevier B.V. Все права защищены. Ключевые слова: риносинусит; верхние дыхательные пути; муковисцидоз; хирургическое лечение; единый подход к консервативной терапии Й. Г. Майнц*, А. Койтшев / Журнал Европейского общества муковисцидоза 8S (2009) S10–S14 S11 1. Введение Тридцать лет назад многие больные муковисцидозом (МВ) умирали в возрасте до 10 лет. У таких пациентов наблюдалась крайняя степень истощения, и так же, как и сегодня, основной причиной снижения продолжительности жизни являлось нарушение функции легких вследствие хронических бактериальных инфекций, вызванных оппортунистическими микроорганизмами, например Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa). За последние годы продолжительность жизни больных МВ значительно увеличилась благодаря проведению стандартной агрессивной терапии. В результате в настоящее время основное внимание при лечении МВ уделяется «вторичным изменениям», таким как нарушения функции верхних дыхательных путей (ВДП), влиянию этих изменений на течение заболевания и качество жизни пациентов. Мутация гена, кодирующего муковисцидозный регулятор трансмембранной проводимости (МВТР), приводит к поражению слизистой оболочки верхних и нижних отделов дыхательного тракта, а это значит, что патологический процесс практически всегда затрагивает и околоносовые пазухи (ОП) [1–3]. Таким образом, симптомы риносинусита (РС) как в изолированном виде, так и в сочетании с полипами в носу являются отличительным признаком МВ. Ведущими клиническими признаками поражения слизистой носа являются постоянная заложенность носа, ринорея, постназальный синдром, скопление секрета в передних отделах полости носа, дыхание через рот, аносмия, боль в области лица и нарушения сна [4, 5]. Самостоятельно, без целенаправленных вопросов, о симптомах РС сообщают только 10% пациентов [6]. Однако при тщательном обследовании выясняется, что симптомы хронического риносинусита (ХРС) (симптоматика сохраняется в течение более 3 месяцев в году) [2–4] отмечаются примерно у половины пациентов, а еще у трети пациентов эти симптомы возникают периодически. На практике при компьютерной томографии (КТ) ОП патологические изменения действительно выявляются практически во всех случаях, хотя иногда имеет место только гипоплазия лобных пазух [7]. Таким образом, распознавание признаков и симптомов поражения пазух у пациентов с МВ требует высокой настороженности и тщательного обследования. Публикация была представлена на симпозиуме «Стремление к совершенству: оптимизация лечения больных с МВ в современных условиях» на 3-й Европейской конференции по муковисцидозу, 13 июня 2008 г. * Корреспонденцию направлять: Jochen G. Mainz MD, Cystic Fibrosis Centre, Department of Paediatrics FriedrichSchiller University of Jena, Kochstrasse 2, D-07740 Jena, Germany. Тел.: +49 -3641 -938 425; Факс: +49-3641-938314. Адрес электронной почты: Jochen.Mainz@med.uni-jena.de 1569-1993/$ — см. титульные сведения © 2009 Европейское общество муковисцидоза. Опубликовано Elsevier B.V. Все права защищены. 2. Влияние риносинусита на состояние здоровья больных МВ Считается, что причиной РС при МВ является мутация гена МВТР и бактериальная инфекция, которая приводит к развитию воспаления, утолщению слизистой оболочки пазух и гиперсекреции слизи. Трудности в лечении РС обуславливают большую потребность пациентов в ресурсах здравоохранения. Изменения в слизистой оболочке носа и ОП оказывают значительное влияние на состояние здоровья пациентов. У больных с ХРС, не страдающих МВ, показатели качества жизни (КЖ) (интенсивность физической боли и участие в общественной деятельности) существенно хуже по сравнению с пациентами с застойной сердечной недостаточностью, стенокардией, хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) или болью в спине [8]. Помимо снижения качества жизни ХРС может намного существеннее влиять на здоровье больных МВ, чем можно было бы ожидать. Это объясняется тем, что ХРС является причиной нарушений обмена веществ и поражения бронхолегочной системы. Так как чувство обоняния и чувство вкуса тесно взаимосвязаны, обонятельные расстройства, которые часто наблюдаются при ХРС, могут усугубить нарушения питания. ХРС может стать причиной снижения аппетита [2] и истощения. Пациенты с ХРС должны тщательно следить за тем, чтобы калорийность их суточного рациона превышала рекомендуемый уровень на 50%. Основной причиной преждевременной смерти больных МВ является патология легких [9]. При отсутствии поражений дыхательных путей человек в сутки вдыхает более 7000 л воздуха, который по мере прохождения по Й. Г. Майнц*, А. Койтшев / Журнал Европейского общества муковисцидоза 8S (2009) S10–S14 S11 различным отделам бронхолегочной системы полностью увлажняется, фильтруется и нагревается до температуры тела [10]. Нарушение функции ВДП приводит к тому, что вдыхаемый воздух не очищается и остается сухим и холодным, что отрицательно влияет на функциональное состояние нижних дыхательных путей (НДП) и усиливает гиперреактивность бронхов подобно тому, как это происходит при бронхиальной астме [11]. Ключевую роль в прогрессировании легочных нарушений при МВ играет хроническое инфицирование легочной ткани P. aeruginosa. Появляется все больше доказательств того, что ВДП являются первичным очагом инфекции, в котором отмечается как размножение микроорганизма на начальном этапе, так и хроническая колонизация P. aeruginosa [12–14]. Аналогичные штаммы присутствуют в мокроте и образцах материала, взятых из ВДП. [13]. При исследовании мокроты и жидкости, полученной при промывании бронхов и альвеол, у пациентов, перенесших пересадку легких, до и после операции в исследуемом материале были выделены такие же клоны P. aeruginosa [14]; при этом предполагалось, что трансплантируемые органы не были инфицированы данным микроорганизмом. Считается, что источником этих генетически однотипных бактерий являются трахея и ВДП. Результаты последних исследований показали, что при персистенции P. aeruginosa в ВДП человека выявляются штаммы, образующие бактериальные биопленки [15]. 3. Оценка степени поражения ВДП при МВ Процедура базовой клинической оценки состояния ВДП нетрудоемкая и занимает всего несколько минут. Основными показателями состояния полости носа являются внешний вид эпителия слизистой оболочки и характер дыхания пациента. Дыхание через рот свидетельствует о заложенности носа. Этот симптом часто сочетается с наличием густого гнойного отделяемого в передних отделах полости носа и стеканием его по задней стенке носоглотки (постназальный синдром). Расширение спинки носа [1] может быть результатом разрастания полипов в ОП и полости носа в период роста костей лицевого отдела черепа. С помощью отоскопа, который педиатры обычно используют для осмотра барабанной перепонки, можно выполнить переднюю риноскопию. При этом исследовании оценивают состояние слизистой оболочки, характер отделяемого и корок. Так, побледнение слизистой оболочки и наличие прозрачного секрета указывает на аллергический характер ринита, покраснение слизистой — на вирусную инфекцию, а гнойное отделяемое — на бактериальный ХРС. Кроме этого, при риноскопии можно обнаружить полипозные разрастания. Для общей оценки вентиляционной функции ВДП также не требуется специального оборудования [1, 5]. Обзорная рентгенография мало информативна, а «золотым стандартом» рентгенографического исследования ОП и полости носа является КТ, выполнение которой особенно необходимо при планировании хирургического вмешательства. Магнитно-резонансная томография (МРТ) позволяет лучше дифференцировать слизистую оболочку, полипы и отделяемое в полости носа или пазух, однако этот метод не дает изображение костных структур [16], требует больших затрат времени и материальных средств. Если симптомы поражения пазух и полости носа, причиняющие дискомфорт, сохраняются в течение длительного времени желательно, а через 3 месяца обязательно, обратиться к оториноларингологу. На практике рекомендуются ежегодные консультации ЛОР-специалиста, однако, в большинстве случаев они не входят стандартный план ведения пациентов с МВ. С другой стороны, оториноларинголог может оказать ощутимую помощь коллегам, занимающимся лечением пациентов с МВ, только при наличии собственного опыта работы с такими пациентами. Он должен хорошо знать отличительные признаки РС при МВ, в том числе иметь сведения о частоте рецидивов и эффективности различных видов лечения. 3.1. Консервативное лечение Системное изучение схем лечения РС при МВ не проводилось, и на сегодняшний день существует лишь незначительное количество режимов терапии. В последнем согласительном европейском документе по проблемам риносинусита и полипов носа (European consensus on rhinosinusitis and nasal polyps) приведен всесторонний обзор консервативных и оперативных методов лечения этих заболеваний [5]. Консервативные меры рассматриваются как менее агрессивная терапия, которую проводят на начальном этапе лечения. Несколько исследований было посвящено изучению различных консервативных методов лечения ХРС у пациентов, не страдающих МВ, однако проблема лечения этой патологии при МВ изучалась лишь в единичных исследованиях. Таким образом, сведения об эффективности медикаментозного лечения и дозировках препаратов при терапии РС у пациентов с МВ крайне немногочисленны [2]. В данной работе описан ряд методов, которые, по мнению авторов, представляют особый интерес при лечении этой категории пациентов. Й. Г. Майнц*, А. Койтшев / Журнал Европейского общества муковисцидоза 8S (2009) S10–S14 S11 3.1.1. Промывание полости носа физиологическим раствором Назальные души и орошение полости носа, как правило, проводят в дополнение к медикаментозному лечению с целью удаления корок со слизистой оболочки и отделяемого из ВДП. С этой целью используют обычный 0,9%-ный физиологический раствор или буферный физиологический раствор, в состав которого входят NaHCO 3 и K2SO4 в качестве основных компонентов и небольшое количество других ионов. Назальный душ проводится при поднятом мягком нёбе путем вливания в каждую ноздрю 125 мл жидкости [17]. По результатам одного из последних Кохрановских обзоров [18] был сделан вывод о том, что у пациентов, не страдающих МВ, орошение полости носа физиологическим раствором более эффективно по сравнению с отсутствием лечения в отношении улучшения симптоматики и качества жизни, обусловленного наличием заболевания. Несмотря на наличие данных, указывающих на то, что гипертонические растворы с умеренно повышенным осмотическим давлением, улучшают мукоцилиарный клиренс, преимущество гипертонического физиологического раствора над изотоническим раствором менее очевидно. Хотя применение гипертонического раствора может быть более эффективным с клинической точки зрения, основным критерием выбора является непереносимость лечения пациентом. Информации о способах введения растворов при проведении назального лаважа, частоте выполнения процедур и объеме используемой жидкости на сегодняшний день нет [18], как и нет сведений об использовании гипертонического физиологического раствора для воздействия на слизистую оболочку носа у пациентов с МВ. 3.1.2. Препараты, уменьшающие отек слизистой оболочки носа Сосудосуживающие средства (оксиметазолин, фенилэфрин и ксилометазолин) уменьшают отек слизистой оболочки нижнего носового хода [19], однако не оказывают прямого воздействия на слизистую оболочку верхнечелюстных пазух и решетчатого лабиринта. При применении этих препаратов в течение более 7 дней возможно появление обратного эффекта — отека слизистой оболочки, что может стать причиной формирования физической зависимости от лечения или развития ятрогенного ринита [20]. Таким образом, препараты этой группы следует применять только короткими курсами при обострении РС. 3.1.3. Местное применение стероидов Длительное местное применение кортикостероидных препаратов является стандартом лечения аллергического ХРС и полипов носа с преимущественно эозинофильной инфильтрацией у взрослых и детей [5]. При МВ ткань полипов инфильтрирована в основном нейтрофилами, в отношении которых кортикостероидные препараты неэффективны, тем не менее, в некоторых небольших исследованиях было показано положительное влияние этих препаратов на полипы носа у пациентов с МВ [21, 22]. Это может объясняться общим противовоспалительным эффектом кортикостероидов. При наличии более крупных обтурирующих полипов показано хирургическое лечение [23]. Мы рекомендуем использовать кортикостероиды для местного применения до и после оперативного вмешательства, а также при проведении консервативной терапии полипов носа при МВ, однако этот вопрос требует дальнейших исследований. 3.1.4. Местное применение антибиотиков В Кохрановском обзоре [24] рассмотрены эффекты антибактериальной терапии при остром и хроническом РС у пациентов, не страдающих МВ. Хроническая инфекция дыхательных путей при МВ — это особый вид патологии, при котором наблюдается колонизация бронхолегочной системы оппортунистическими микроорганизмами, например Staphylococcus aureus и P. aeruginosa. Таким образом, в этом случае может возникнуть необходимость в применении особых режимов лечения, разработанных специально для пациентов с МВ. Показано, что при добавлении антибиотиков к последней порции раствора, используемого для проведения назального лаважа у пациентов с МВ после хириругического вмешательства, снижается частота рецидивов заболевания [13]. Кроме того, имеются сообщения о применении интраназальных ингаляций антибиотиков у пациентов с МВ [25] и пациентов, у которых нет этого заболевания [26]. Однако считается, что при введении препаратов с помощью стандартного небулайзера они не попадают в ОП, которые являются основной мишенью терапии, из-за узости отверстий, посредством которых пазухи сообщаются с полостью носа. Использование небулайзера новой модели (PARI SINUS™), разработанной для введения растворов в полость носа и ОП, может открыть новые возможности в лечении этой патологии (см. далее). Й. Г. Майнц*, А. Койтшев / Журнал Европейского общества муковисцидоза 8S (2009) S10–S14 S11 3.1.5. Макродиды Макролиды с 14- и 15-членным кольцом подавляют иммунный ответ организма, снижают выраженность воспаления и способствуют регенерации тканей за счет замедления хемотаксиса нейтрофилов, уменьшения степени нейтрофильной инфильтрации, подавления выработки слизи и провоспалительных цитокинов и изменения характера секрета дыхательных путей, что облегчает его выведение. Этот механизм действия препаратов не связан с их антибактериальным эффектом. У пациентов, не страдающих МВ, при терапии макролидами отмечаются следующие клинические изменения: уменьшение количества отделяемого в полости носа, снижение выраженности постназального синдрома и заложенности носа [27]. У пациентов с МВ для лечения легочной инфекции, вызванной P. aeruginosa, часто используется азитромицин. Для определения целесообразности применения макролидов в лечении ХРС на фоне МВ требуется проведение долгосрочных проспективных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований. 3.1.6. Ибупрофен Результаты последних исследований показали, что при длительной терапии ибупрофеном в высоких дозах у детей, больных МВ, прогрессирование изменений в легких замедляется [23]. Ибупрофен применяли в небольшой группе пациентов с МВ, у которых наблюдались полипы носа. На определенном этапе лечения все пациенты отмечали исчезновение полипов, однако, 42% пациентов впоследствии потребовалось выполнение хирургического вмешательства по поводу полипоза [30]. Для того, чтобы выяснить, оказывает ли ибупрофен какой-либо положительный эффект в отношении полипов при МВ, необходимы дальнейшие исследования. 3.1.7. Дорназа-альфа В результате распада нейтрофилов при МВ в секрете дыхательных путей значительно повышается содержание длинных цепей ДНК, за счет чего увеличивается вязкость секрета. Дорназа-альфа снижает вязкость и эластичность выделяемой слизи и способствует ее выведению за счет расщепления этой ДНК. Клинический эффект заключается в снижении риска обострений поражений легких, повышении ОФВ 1 [31] и снижении скорости прогрессирования легочной дисфункции [32, 33] у пациентов старше 5 лет. Результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования по изучению ведения пациентов с ХРС на фоне МВ в послеоперационном периоде показали, что при введении дорназы-альфа с помощью обычного небулайзера она более эффективно устраняет симптомы поражения полости носа (существенное улучшение данных риноскопического исследования и ОФВ1), чем изотонический физиологический раствор [34]. Однако следует отметить, что околоносовые пазухи сообщаются с полостью носа посредством узких отверстий; в связи с этим считается, что с целью обеспечения условий для воздействия лекарственных препаратов, вводимых через небулайзер, на слизистую оболочку ОП, необходимо расширять эти отверстия. Условия для поступления аэрозолей в полости ОП могут создаваться при возникновении градиента давления за счет колебаний струи воздуха [35]. Этот принцип был реализован в новом устройстве, PARI SINUS™, которое обеспечивает пульсирующую подачу аэрозоля лекарственного препарата в ОП с частотой 44,5 Гц [36]. Мы провели небольшое двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное пилотное исследование в небольшой группе пациентов (5 человек). Цель этого исследования заключалась в оценке адекватности конечных точек, выбранных для проведения более крупного исследования применения дорназы-альфа при введении с помощью небулайзера PARI SINUS™ как метода консервативной терапии ХРС при МВ. Результаты исследования показали, что терапия дорназой-альфа существенно улучшает показатель по опроснику SNOT-20 (Sino-Nasal Outcome Test-20), который используется для оценки изменения состояния ОП и полости носа. Кроме этого, отмечается выраженное положительное влияние препарата на те показатели качества жизни, которые обусловлены симптомами ХРС [37]. Дальнейшие исследования покажут, оправдается ли перспективность этого нового консервативного подхода. 3.2. Хирургическое лечение При неэффективности терапевтических подходов основным способом лечения хронической заложенности носа у пациентов с МВ становятся оперативные вмешательства. В краткосрочной перспективе хирургическое лечение обеспечивает значительное улучшение за счет облегчения как основных симптомов (уменьшение заложенности носа, количества гнойного отделяемого в полости носа, улучшение обоняния), так и вторичных изменений (повышение активности пациентов) [38]. Однако этот положительный эффект сохраняется лишь у половины пациентов [1, 39], а в 46—100% случаев в течение 2—4 лет развивается рецидив [40]. По-видимому, при выполнении более радикальных операций, а также при сочетании консервативного и оперативного лечения Й. Г. Майнц*, А. Койтшев / Журнал Европейского общества муковисцидоза 8S (2009) S10–S14 S11 заболевание рецидивирует реже [13]. К сожалению, двойных слепых плацебо-контролируемых исследований по изучению подходов к ведению пациентов этой категории в предоперационном и/или послеоперационном периоде не проводилось. Эндоскопическая методика, применяемая для выполнения оперативных вмешательств в полости носа и ОП у пациентов, не страдающих МВ, хорошо стандартизована. Эти операции направлены на расширение отверстий ОП и удаление обтурирующих полипов. В отличие от классической функциональной эндоскопической хирургии ОП у пациентов с МВ применяется более радикальный подход. После выполнения операции необходим тщательный медицинский уход и эндоскопический контроль. Тем не менее, резекция основных анатомических образований полости носа (средней и нижней носовых раковин) не обеспечивает улучшения симптоматики ХРС. A А s nt Верхняя носовая раковина m nt Средняя носовая раковина l nt Нижняя носовая раковина nv Вход в полость носа (ноздри) ch Хоаны B Б s nt Верхняя носовая раковина nv Вход в полость носа (ноздри) l nt Нижняя носовая раковина ch Хоаны Рис. 1. Основные анатомические ориентиры в полости носа и схема движения потоков воздуха до (А) и после (Б) удаления средней носовой раковины. Это наоборот может привести к изменению правильного направления воздушных струй (рис. 1), а следовательно, к нарушению аэрации полости носа. В результате может отмечаться высушивание некоторых участков слизистой оболочки, что становится причиной дискомфорта и появления корок, которые могут еще больше усугубить нарушения прохождения воздуха по носовой полости. Учитывая высокую частоту рецидивов после оперативных вмешательств на ЛОР-органах, мы считаем, что профилактика ХРС не менее важна, чем оптимизация хирургического лечения, а в реализации обоих подходов важную роль играет стратегия консервативного лечения патологии ВДП. Для оценки эффективности отдельных хирургических методов лечения полипоза при МВ необходимо проведение стандартизованных проспективных сравнительных исследований по изучению исходов лечения при применении этих методов. Й. Г. Майнц*, А. Койтшев / Журнал Европейского общества муковисцидоза 8S (2009) S10–S14 S11 4. Обсуждение и выводы Носовые ходы и ОП являются анатомическим отделом ВДП [41]. Тесная взаимосвязь между ХРС и патологией легких подтверждает концепцию рассмотрения воздухоносных путей как единого целого, которая уже принята в лечении обычного полипоза носа [1]. При наличии ХРС у пациентов, страдающих бронхиальной астмой, намного сложнее достичь стабилизации легочной патологии [11], а медикаментозная терапия как в сочетании с хирургическим вмешательством на ВДП, так и без него существенно улучшает симптоматику астмы. Специалисты рабочей группы по проблемам аллергического ринита и его влияния на бронхиальную астму [42, 43] в сотрудничестве с ВОЗ подготовили новый обзор, посвященный вопросу взаимного влияния ринита и бронхиальной астмы, и разработали соответствующие рекомендации. Опубликованы аналогичные рекомендации, посвященные проблеме поражения верхних дыхательных путей при ХОБЛ [44]. При МВ также не исключается вероятность взаимного влияния состояния верхних и нижних отделов дыхательных путей, поэтому у таких пациентов необходимо одновременно оценивать все очаги патологии дыхательной системы и проводить соответствующее лечение. В отличие от бронхиальной астмы и ХОБЛ ключевую роль в прогрессировании легочных нарушений при МВ играет инфицирование легочной ткани P. aeruginosa. Учитывая отсутствие достаточного количества данных, для получения сведений о консервативных и оперативных методах лечения ХРС при МВ, практическая значимость которых была бы максимальна, необходимо проведение проспективных слепых исследований и систематическая оценка консервативных подходов к терапии патологии ВДП. Для достижения этой цели при проведении обычных обследований пациентов в центрах МВ необходимо применять стандартные критерии оценки симптомов поражения ВДП. Кроме этого, специалисты многопрофильной рабочей группы (оториноларингологи, микробиологи и врачи других специальностей, участвующих в лечении этой категории пациентов) должны быть разработаны соответствующие рекомендации. Благодарность Работа Шейлы МакКензи (Sheila McKenzie) по стилистическому редактированию данной публикации была оплачена компанией «Рош». Заявление о конфликтах интересов Исследование по изучению ингаляционной терапии донарназой-альфа проводилось при поддержке компаний «Хоффманн-Ля Рош», Швейцария и «Пари Корпорейшн», Германия. Это не отразилось на дизайне исследования, сборе, анализе и интерпретации данных. Настоящим заявлением мы подтверждаем, что финансовая поддержка вышеупомянутых компаний не повлияла на цели данной публикации. Литературные источники [1] Ramsey B, Richardson MA. Impact of sinusitis in cystic fibrosis. Allergy Clin Immunol J 1992;90:547–52. [2] Gysin C, Alothman GA, Papsin BC. Sinonasal disease in cystic fibrosis: clinical characteristics, diagnosis, and management. Pediatr Pulmonol 2000;30:481–9. [3] Coste A, Gilain L, Roger G et al. Endoscopic and CT-scan evaluation of rhinosinusitis in cystic fibrosis. Rhinology 1995;33:152–6. [4] Koitschev A, Wolff A, Koitschev C, Preyer S, Ziebach R, Stern M. [Routine otorhinolaryngological examination in patients with cystic fibrosis.] German. HNO 2006;54:361–8. [5] Fokkens W, Lund V, Mullol J et al. EPOS 2007: European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps. Rhinology 2007;45:1–139. [6] King V. Upper respiratory disease, sinusitis, and polyposis. Clin Rev Allergy 1991;9:143–57. [7] Eggesbo HB, Sovik S, Dolvik S, Eiklid K, Kolmannskog F. CT characterization of developmental variations of the paranasal sinuses in cystic fibrosis. Acta Radiol 2001;42:482–93. [8] Gliklich RE, Metson R. The health impact of chronic sinusitis in patients seeking otolaryngologic care. Otolaryngol Head Neck Surg 1995;113:104–9. Й. Г. Майнц*, А. Койтшев / Журнал Европейского общества муковисцидоза 8S (2009) S10–S14 S11 [9] Cystic Fibrosis Foundation. Patient Registry 2004. Annual Data Report, Bethesda, Maryland: Cystic Fibrosis Foundation; 2005. [10] Pertuze J, Watson A, Pride NB. Maximum airflow through the nose in humans. J Appl Physiol 1991;70:1369–76. [11] Bresciani M, Paradis L, Des Roches A et al. Rhinosinusitis in severe asthma. J Allergy Clin Immunol. 2001;107:73– 80. [12] Taylor RF, Morgan DW, Nicholson PS, Mackay IS, Hodson ME, Pitt TL. Extrapulmonary sites of Pseudomonas aeruginosa in adults with cystic fibrosis. Thorax 1992;47:426–8. [13] Davidson TM, Murphy C, Mitchell M, Smith C, Light M. Management of chronic sinusitis in cystic fibrosis. Laryngoscope 1995;105:354–8. [14] Walter S, Gudowius P, Bosshammer J et al. Epidemiology of chronic Pseudomonas aeruginosa infections in the airways of lung transplant recipients with cystic fibrosis. Thorax 1997;52:318–21. [15] Cryer J, Schipor I, Perloff JR, Palmer JN. Evidence of bacterial biofilms in human chronic sinusitis. ORL 2004;66:155–8. [16] Graham S, Launspach J, Welsh M, Zabner J. Sequential magnetic resonance imaging analysis of the maxillary sinuses: implications for a model of gene therapy in cystic fibrosis. J Laryngol Otol 1999;113:329–35. [17] Pynnonen MA, Mukerji SS, Kim HM, Adams ME, Terrell JE. Nasal saline for chronic sinonasal symptoms: a randomized controlled trial. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2007;133:1115–20. [18] Harvey R, Hannan SA, Badia L, Scadding G. Nasal saline irrigations for the symptoms of chronic rhinosinusitis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008 Issue 2. Copyright ©2008 The Cochrane Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd. DOI: 10.1002/14651858.CD006394.pub2 This version first published online: 18 July 2007 in Issue 3, 2007. [19] Benammar-Englmaier M, Hallermeier JK, Englmaier B. [Alphamimetic effects on nasal mucosa in magnetic resonance tomography.] Digitale Bilddiagn 1990;10:46–50. [20] Graf PM. Rhinitis medicamentosa. Clin Allergy Immunol 2007;19: 295–304. [21] Costantini D, Di Cicco M, Giunta A, Amabile G. Nasal polyposis in cystic fibrosis treated by beclomethasone dipropionate. Acta Univ Carol 1990;36:220–1. [22] Hadfield PJ, Rowe-Jones JM, Mackay IS. A prospective treatment trial of nasal polyps in adults with cystic fibrosis. Rhinology 2000;38:63–5. [23] Cepero R, Smith RJ, Catlin FI, Bressler KL, Furuta GT, Shandera KC. Cystic fibrosis an otolaryngologic perspective. Otolaryngol Head Neck Surg1987;97:356–60. [24] Morris PS, Leach AJ. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Apr 16;(2):CD001094. Update of: Cochrane Database Syst Rev 2002;(4): CD001094. Antibiotics for persistent nasal discharge (rhinosinusitis) in children. [25] Videler WJ, van Drunen CM, Reitsma JB, Fokkens WJ. Nebulized bacitracin/colimycin: a treatment option in recalcitrant chronic rhinosinusitis with Staphylococcus aureus? A double-blind, randomized, placebo-controlled, crossover pilot study. Rhinology 2008;46:92–8. [26] Desrosiers MY, Salas-Prato M. Treatment of chronic rhinosinusitis refractory to other treatments with topical antibiotic therapy delivered by means of a large-particle nebulizer: results of a controlled trial. Otolaryngol Head Neck Surg 2001;125:265–9. [27] Majima Y. Clinical implications of the immunomodulatory effects of macrolides on sinusitis. Am J Med 2004;117(Suppl 9A):20–5. [28] Hatipoglu U, Rubinstein I. Treatment of chronic rhinosinusitis with low-dose, long-term macrolide antibiotics: an evolving paradigm. Curr Allergy Asthma Rep 2005;5:491–4. [29] Konstan MW, Schluchter MD, Xue W, Davis PB. Clinical use of ibuprofen is associated with slower FEV1 decline in children with cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2007;176:1084–9. [30] Lindstrom DR, Conley SF, Splaingard ML, Gershan WM. Ibuprofen therapy and nasal polyposis in cystic fibrosis patients. J Otolaryngol 2007;36:309–14. [31] Fuchs HJ, Borowitz DS, Christiansen DH et al. Effect of aerosolized recombinant human DNase on exacerbations of respiratory symptoms and on pulmonary function in patients with cystic fibrosis. N Engl J Med 1994;331:637–42. Й. Г. Майнц*, А. Койтшев / Журнал Европейского общества муковисцидоза 8S (2009) S10–S14 S11 [32] Shah PL, Conway S, Scott SF et al. A case-controlled study with dornase alfa to evaluate impact on disease progression over a 4-year period. Respiration 2001;68:160–4. [33] Konstan MW. Dornase alfa and progression of lung disease in cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 2008;43:S24–8. [34] Cimmino M, Tardone M, Cavaliere M et al. Dornase alfa as postoperative therapy in cystic fibrosis sinonasal disease. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2005;131:1097–101. [35] Maniscalco M, Sofia M, Weitzberg E, Lundberg JO. Sounding airflow enhances aerosol delivery into the paranasal sinuses. Eur J Clin Invest 2006;36:509–13. [36] Keller M, Schuschnig U, Knoch M et al. Characterization of nebulized Pulmozyme® administered by the PARI SINUS™ utilizing a human cast model. NACF conference, Denver, Colorado 2006 Nov. 1–4 (poster). [37] Mainz JG, Mentzel HJ, Schneider G, et al. Sinu-nasal inhalation of dornase alfa in CF. Results of a double-blind placebo-controlled pilot trial. J Cystic Fibrosis 2008;7:27 (abstract). [38] Nishioka GJ, Barbero GJ, König P, et al. Symptom outcome after functional endoscopic sinus surgery in patients with cystic fibrosis: a prospective study. Otolaryngol Head Neck Surg 1995;113:440–5. [39] Rowe-Jones JM. Mackay IS. Endoscopic sinus surgery in the treatment of cystic fibrosis with nasal polyposis. Laryngoscope 1996;106:1540–4. [40] Keck T, Rozsasi A. Medium-term symptom outcomes after paranasal sinus surgery in children and young adults with cystic fibrosis. Laryngoscope 2007;117:475–9. [41] Togias A. Systemic cross-talk between the lung and the nose. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:726–7. [42] Bachert C, van Cauwenberge P. The WHO ARIA (allergic rhinitis and its impact on asthma) initiative. Chem Immunol Allergy 2003;82:119–26. [43] Cruz AA, Popov T, Pawankar R et al. Common characteristics of upper and lower airways in rhinitis and asthma: ARIA update, in collaboration with GA(2)LEN. Allergy 2007;62(Suppl 84):1–41. [44] Kim JS, Rubin BK. Nasal and sinus involvement in chronic obstructive pulmonary disease. Curr Opin Pulm Med 2008;14:101–4. [45] Grützenmacher S, Robinson DM, Lang C, Lebe E, Knabe U, Mlynski G. Investigations of the influence of external nose deformities on nasal airflow. ORL 2005;67:154–9.