Диссертация - Дагестанская государственная медицинская
advertisement
Размещен на сайте ДГМА в сети Интернет 26.09.2014 г. ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «ДАГЕСТАНСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ На правах рукописи Ханмурзаева Наида Багавдиновна Содержание маркёров воспаления у больных эссенциальной артериальной гипертензией в зависимости от тяжести течения заболевания и эффективности лечения 14.01.04 – внутренние болезни Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Маммаев Сулейман Нураттинович Махачкала 2014 2 ОГЛАВЛЕНИЕ СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 4 ВВЕДЕНИЕ 6 Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 12 1.1. Определение эссенциальной артериальной гипертензии, эпидемиология. 12 1.2. Степени и стадии эссенциальной артериальной гипертензии. Метаболический синдром. 13 1.3. Роль суточного мониторирования артериального давления в диагностике эссенциальной артериальной гипертензии. 17 1.4. Роль воспаления в патогенезе эссенциальной артериальной гипертензии. 18 1.5. Маркёры воспаления как предикторы риска развития и прогрессирования эссенциальной артериальной гипертензии и факторы, определяющие прогноз заболевания. 24 1.6. Влияние лечебных мероприятий при эссенциальной артериальной гипертензии на выраженность иммуновоспалительной реакции. 31 1.7. Заключение обзора литературы. 34 Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 35 2.1. Обследование пациентов, выделение групп. 38 2.2. Получение образцов крови. 42 2.3. Исследование содержания хемокинов и белков острой фазы воспаления в периферической крови больных. 42 2.4. Статистический анализ данных. 42 Глава III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 44 3.1 Анализ сопоставимости групп больных по исходным характеристикам. 44 3.2 Содержание вчСРБ, МСР-1, IP-10 и ИЛ-10 в крови больных с 48 3 различной тяжестью течения ЭАГ. 3.3 Содержание вчСРБ, МСР-1 и IP-10 у больных ЭАГ в зависимости от наличия или отсутствия метаболического синдрома. 53 3.4 Взаимосвязь уровней вчСРБ, МСР-1, IP-10 в крови и показателей суточного мониторирования АД у больных ЭАГ. 59 3.5 Динамика вчСРБ, МСР-1, IP-10 и ИЛ-10 в крови больных с различной тяжестью течения ЭАГ через 3 месяца лечения. Глава IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ 66 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 78 89 ВЫВОДЫ 92 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 92 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 94 4 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ АГ – артериальная гипертензия АД – артериальное давление АКС – ассоциированные клинические состояния АСБ – атеросклеротическая бляшка БРА – блокаторы рецепторов ангиотензина ДАД – диастолическое артериальное давление ДГМА – Дагестанская государственная медицинская академия ИАПФ – ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента ИБС – ишемическая болезнь сердца ИВ – индекс времени ИЛ - интерлейкин ИМ – инфаркт миокарда ИММ – индекс массы миокарда ИМТ – индекс массы тела ИФН-γ – интерферон гамма ЛЖ – левый желудочек ЛПВП – липопротеиды высокой плотности ЛПНП – липопротеиды низкой плотности МАУ - микроальбуминурия МИ – мозговой инсульт МС – метаболический синдром ОХС – общий холестерин ПОМ – поражение органов-мишеней РААС – ренин-ангиотензин-альдостероновая система РАГ – резистентная к лечению артериальная гипертония РКБ – Республиканская клиническая больница САД – систолическое артериальное давление 5 СД – сахарный диабет СИ-суточный индекс СМАД – суточное мониторирование артериального давления СНС - степень ночного снижения ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания ССО – сердечно-сосудистые осложнения ТГ - триглицериды ТИМ – толщина комплекса интима-медиа УЗДС – ультразвуковое дуплексное сканирование ФНО- – фактор некроза опухолей альфа ФР – фактор риска ЭКГ – электрокардиография ЭхоКГ - эхокардиография ЭАГ – эссенциальная артериальная гипертензия (вч)СРБ - С-реактивный белок (определённый высокочувствительным методом) IP-10 – interferon-inducible protein 10, интерферон-индуцируемый протеин 10 МСР-1 – monocyte chemoattractant protein 1 , моноцитарный хемотаксический протеин-1 NO – монооксид азота 6 ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования Сердечно - сосудистые заболевания (ССЗ) представляют собой одну из основных причин инвалидности и преждевременной смерти жителей экономически развитых стран. В РФ ССЗ являются лидирующей причиной смертности, значительно опережая онкологические и инфекционные заболевания и травмы [14]. Одним из наиболее распространенных заболеваний сердечно- сосудистой системы является эссенциальная артериальная гипертензия (ЭАГ), или гипертоническая болезнь. Термин «гипертоническая болезнь», предложенный Г.Ф. Лангом в 1948 году, характеризует хроническое заболевание, основным проявлением которого является артериальная гипертензия (АГ), не связанная с наличием патологических процессов, известных как причина повышения артериального давления (АД). АГ является важнейшим фактором риска таких сердечно-сосудистых осложнений (ССО), как ишемическая болезнь сердца (ИБС) (стенокардия напряжения и инфаркт миокарда (ИМ)), инсульт, атеросклероз периферических артерий, сердечная недостаточность, а также хронической болезни почек. АГ в сочетании с избыточным весом, нарушением углеводного обмена и инсулинорезистентностью, нарушением обмена пуриновых оснований составляет метаболический синдром (МС). Несмотря на высокую распространённость ЭАГ, её причина в большинстве случаев остаётся неизвестной. В отношении механизмов развития ЭАГ в настоящее время получено огромное количество фактических данных, которые становится все сложнее увязать в рамках единой патогенетической теории [33]. Изучение роли воспаления в атерогенезе и, в частности, в развитии острого коронарного синдрома, а также исследование роли ренин- 7 ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и процессов ремоделирования сосудистой стенки и миокарда, привело к новому взгляду на механизмы поражения органов-мишеней (ПОМ) при ЭАГ. Фактором, объединяющим, казалось бы, различные патологические процессы (АГ, атеросклероз и другие) явилось повышение в сыворотке крови пациентов уровней так называемых маркёров системного воспаления (фибриноген, С-реактивный белок (СРБ), различные цитокины, молекулы адгезии). Дальнейшее изучение роли воспаления в патогенезе ССЗ показало, что напряжение сосудистой стенки и дисфункция эндотелия инициируют продукцию широкого спектра цитокинов, миграцию и накопление клеток воспаления, что является одним из звеньев патогенеза АГ и атеросклероза [94,106]. Воспаление инициирует пролиферацию гладкомышечных клеток медии и является пусковым фактором ремоделирования стенки сосуда, что, в свою очередь, приводит к повышению АД [229]. Таким образом, возникает «замкнутый круг» и процесс прогрессирования ПОМ ЭАГ ускоряется. Наиболее изученным маркёром воспаления при различных сердечнососудистых патологиях является СРБ. СРБ является неспецифическим острофазным маркёром воспалительного процесса, однако при исключении других причин воспалительных реакций (инфекционные, онкологические и системные заболевания) является важным показателем, определяющим активность системного воспаления при ССЗ, в первую очередь, ИБС и её обострениях (нестабильная стенокардия, ИМ). Динамика уровня СРБ при ЭАГ в настоящее время является предметом активного изучения. Повышение уровня СРБ выявляется у пациентов уже с начальными стадиями ЭАГ по сравнению с лицами с нормальным уровнем АД. Широко известна прогностическая значимость уровня СРБ при различных ССЗ [162]. Хемокины, цитокины и молекулы адгезии, чьи уровни также повышаются при воспалительных процессах, являются менее изученными показателями. Это связано, в первую очередь, с меньшей 8 распространённостью методик определения указанных маркёров в клинической практике, а также с меньшей стабильностью этих соединений в биологических жидкостях. Изучение изменения содержания указанных молекул, более специфичных по отношению к воспалительным процессам в сравнении с СРБ, при различных ССЗ (в частности, при ЭАГ) позволит определить вклад различных компонентов иммунитета в воспалительную реакцию. Предметом изучения в современных работах является роль клеточных компонентов иммунитета (в первую очередь моноцитов и лимфоцитов) в системном воспалении при ССЗ. Одним из ключевых участников процесса ремоделирования сосудистой стенки при атерогенезе является моноцитарный хемотаксический белок (monocyte chemoattractant protein 1, МСР-1), стимулирующий миграцию моноцитов в сосудистую стенку. В ряде исследований показано также изменение его содержания при ЭАГ [214]. Вклад клеток лимфоцитарного ряда в патогенез системного воспаления можно оценить по содержанию в сыворотке крови других хемокинов и цитокинов, участвующих в реакциях межклеточных взаимодействий [213], например, интерферон-индуцируемого протеина 10 (interferon-inducible protein 10, IP-10) и интерлейкина (ИЛ) 10. Широкое развитие экспериментальных методик позволяет исследовать вклад различных клеточных популяций и цитокинов в течение ЭАГ. Однако клинических исследований, позволяющих экстраполировать имеющиеся знания в условия реальной кардиологической практики, в настоящее время недостаточно. Активно ведутся исследования, посвящённые роли иммунных компонентов в реакции воспаления при различных ССЗ, в том числе ЭАГ. Полученные знания помогут разработать дополнительные критерии оценки степени повреждения органов-мишеней при АГ и прогноза заболевания, а также служить критерием эффективности лечения. Работа выполнена по плану НИР ГБОУ ВПО «ДГМА» МЗ РФ. Номер госрегистрации темы диссертации 01201458582. 9 Цель исследования Изучить содержание растворимых маркеров воспаления в крови у больных ЭАГ с различной тяжестью течения заболевания и оценка изменения их уровней на фоне лечения. Задачи исследования 1. Провести сравнительный анализ содержания в крови растворимых маркеров воспаления (СРБ, МСР-1, IP-10, ИЛ-10) у больных с различными стадиями ЭАГ. 2. Исследовать взаимосвязь указанных маркеров с показателями суточного мониторирования АД (СМАД). 3. Оценить динамику данных показателей в зависимости от эффективности лечения ЭАГ при проспективном наблюдении в течение 3 месяцев. Научная новизна результатов исследования В работе проведено подробное исследование содержания про- и противовоспалительных показателей (МСР-1, IP-10, ИЛ-10 и СРБ, определённого высокочувствительным методом (вчСРБ)) в крови больных с различными стадиями ЭАГ, подтверждено повышение рассматриваемых маркёров воспаления при наличии ПОМ. Выявлено влияние МС на уровни маркёров воспаления при ЭАГ. Сопоставление результатов СМАД с уровнями показателей системного воспаления подтвердило ценность исследуемых параметров в выявлении больных с высоким риском развития ПОМ. Выполнена оценка исследуемых показателей в динамике на фоне антигипертензивной терапии, показано снижение уровней провоспалительных показателей и повышение уровня ИЛ-10 на фоне достижения целевых значений АД. 10 Практическая значимость результатов исследования Результаты настоящей работы позволят усовершенствовать методы ранней диагностики ПОМ при ЭАГ, стратифицировать риск ССО у больных ЭАГ, а также проводить оценку эффективности проводимой антигипертензивной терапии. Выявление дополнительных факторов, которые могут вносить вклад в течение ЭАГ и развитие ПОМ, может способствовать разработке методов лечения, влияющих на воспалительный и иммунный компоненты патогенеза ЭАГ, что позволит облегчить течение и улучшить прогноз больных с данным заболеванием. Личное участие автора в получении результатов исследования, изложенных в диссертации. Автором работы проводился поиск литературы, посвящённой изучаемой проблеме, составление протокола исследования, ведение пациентов, включённых в исследование, статистическая обработка результатов, написание статей и тезисов, подготовка текста диссертации, формулировка выводов, разработка практических рекомендаций, а также их внедрение в клиническую практику. Внедрение результатов работы в клиническую практику и учебный процесс Результаты работы внедрены в клиническую практику кардиологических отделений Республиканской клинической больницы МЗ РД (г. Махачкала), учебный процесс на кафедре госпитальной терапии №1 ГБОУ ВПО «Дагестанская государственная медицинская академия» МЗ РФ. Основные положения, выносимые на защиту 1. Содержание в сыворотке крови маркёров воспаления (вчСРБ, МСР-1 и IP-10) ассоциировано с наличием ПОМ и отражает стадию ЭАГ. Наличие у пациента МС оказывает влияние на уровни вчСРБ и МСР-1 в крови. 2. Повышение уровня маркёров воспаления (вчСРБ, МСР-1 и IP-10) ассоциировано с повышенной нагрузкой давлением и нарушением суточного ритма АД по данным СМАД. 11 3. Достижение целевых уровней АД на фоне антигипертензивной терапии сопровождается снижением концентрации провоспалительных маркёров вчСРБ и МСР-1 и повышением уровня противовоспалительного маркёра ИЛ-10. Снижение уровня МСР-1 на фоне достижения целевых значений АД наиболее выражено у пациентов с ЭАГ 1 и 2 стадии. Апробация работы Основные положения диссертации были изложены на VIII Всероссийской научно-практической конференции «Здоровье – основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения» (Санкт-Петербург, 2013), II Республиканской научно-практической конференции «Проблемы экологической медицины» (Махачкала, 2013), 61-й научной конференции молодых учёных и студентов ГБОУ ВПО «ДГМА» МЗ РФ. (Махачкала, 2013). Апробация работы состоялась на межкафедральной научной конференции ГБОУ ВПО «ДГМА» МЗ РФ 26 апреля 2014 года (протокол №9). Публикации По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, из них 2 работы в журналах, рекомендованных ВАК МОН РФ. Объём и структура диссертации Диссертация изложена на 120 страницах, состоит из введения, четырёх глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты и обсуждение), заключения, выводов и практических рекомендаций, списка литературы, включающего 247 источников, в т.ч. 50 отечественных и 197 иностранных. Диссертация иллюстрирована 15 таблицами, 8 рисунками, клиническими примерами. 12 Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Определение эссенциальной артериальной гипертензии, эпидемиология. В 2003 году Международное общество гипертонии в рамках ВОЗ (the World Health Organization International Society of Hypertension, WHO-ISH) определило АГ как стабильное повышение АД до 140/90 мм рт. ст. и выше [236]. Под ЭАГ принято понимать хронически протекающее заболевание, основным проявлением которого является АГ, не связанная с наличием патологических процессов, при которых повышение АД обусловлено известными и в современных условиях часто устраняемыми причинами (так называемая симптоматическая артериальная гипертония). Только в 5-10% случаев удаётся выявить причину повышения АД, в остальных случаях этиология гипертонии остаётся неизвестной и выставляется диагноз ЭАГ. ЭАГ остается одной из наиболее значимых медико-социальных проблем. Это обусловлено как широким распространением данного заболевания (почти половина взрослого населения РФ имеет повышенный уровень АД), так и тем, что ЭАГ является важнейшим фактором риска ( ФР ) ССЗ — ИМ и мозгового инсульта (МИ), главным образом определяющих высокую смертность населения. По данным Whelton, в США около 20-30% населения страдают АГ [234]. В России этот показатель ещё выше. По материалам обследования, проведенного в рамках целевой Федеральной программы «Профилактика и лечение АГ в Российской Федерации», распространенность АГ среди населения РФ за последние 10 лет остаётся стабильной и составляет около 40% [44]. В связи с прогнозируемым увеличением доли пожилого населения в ближайшие десятилетия, распространённость ССЗ и АГ в последующие годы будет возрастать [38]. Несмотря на стартовавшую программу и возрастающую осведомлённость населения о проблеме АГ, мерах профилактики и лечения этого заболевания, 13 доля пациентов с неконтролируемыми показателями АД остаётся высокой [41,43]. Принимают антигипертензивные препараты только 59,4% больных АГ, из них достигают целевых значений только 21,5% пациентов [25]. 1.2. Степени и стадии эссенциальной артериальной гипертензии. Метаболический синдром. В настоящее время применяется классификация ЭАГ, которая приведена в методических рекомендациях 2007 ESH/ESC и основывается на степени повышения систолического АД (САД) или диастолического АД (ДАД). Если САД и ДАД пациента попадают в различные категории, для количественного определения общего сердечно-сосудистого риска, принятия решения о медикаментозном лечении и оценки эффективности лечения используют более высокую категорию. Изолированная систолическая АГ должна рассматриваться (степень 1, 2 и 3) согласно тем же значениям САД, которые указаны для систолодиастолической АГ. Однако, сочетание изолированной систолической АГ с низким ДАД (например, 60–70 мм рт.ст.) расценивается как дополнительный ФР вследствие высоких значений пульсового АД [148]. Рекомендации Объединенного национального комитета США (JNC-VII) относительно АГ, опубликованные в 2003 г. [72], объединили категории нормального и высокого нормального АД в отдельный пункт, который назван «предгипертензия». Такое деление было основано на данных, полученных во Фремингемском исследовании [225]. Было показано, что у пациентов всех возрастов с нормальным и высоким нормальным АД риск развития АГ выше, чем у пациентов с оптимальным давлением (< 120/80 мм рт. ст.). Величина АД является важнейшим, но далеко не единственным фактором, определяющим тяжесть АГ, ее прогноз и тактику лечения. Большое значение имеет оценка общего сердечно-сосудистого риска, степень которого зависит не только от величины АД, но также от наличия или отсутствия сопутствующих ФР, ПОМ и ассоциированных клинических 14 состояний (АКС). Лишь малая часть пациентов имеет изолированное повышение АД, у большинства больных выявляются дополнительные ФР ССЗ. С этой точки зрения необходимым является комплексное обследование и оценка суммарного риска ЭАГ [24,25]. К ПОМ принято относить: гипертрофию миокарда левого желудочка (ЛЖ); протеинурию и/или креатининемию; признаки атеросклероза артерий, а также генерализованное или очаговое сужение артерий сетчатки. К АКС относят сосудистые заболевания мозга (ишемический и геморрагический МИ и транзиторные ишемические атаки); заболевания сердца (ИМ, стенокардия, застойная сердечная недостаточность, а также состояние после операции коронарной реваскуляризации); заболевания почек (диабетическая нефропатия, почечная недостаточность с креатининемией более 176 мкмоль/л); заболевания сосудов (расслаивающая аневризма аорты, клинически выраженное поражение периферических артерий); гипертоническая ретинопатия (геморрагии или экссудаты, отек соска зрительного нерва). Субклиническое ПОМ определяет стадию развития сосудистых заболеваний в контексте сердечно-сосудистого континуума, а также является определяющим фактором для оценки суммарного сердечно-сосудистого риска. Поэтому при клиническом обследовании пациентов особое внимание следует определению ПОМ, так как связанные с АГ субклинические изменения в органах-мишенях АГ указывают на прогрессирование заболевания [50,73,89,176], что значительно повышает риск по сравнению с просто наличием ФР без ПОМ [2]. Так, диагноз АГ, вызванной повреждением почек, должен основываться на выявлении снижения фильтрационной (по выявлению повышения уровня креатинина крови и снижению скорости клубочковой фильтрации) и/или барьерной (повышения выделения альбумина с мочой) функции почек [211]. Нарушения функции почек часто встречаются у пациентов с АГ и являются негативным прогностическим фактором в плане развития ССО и смерти, в том числе у пациентов, 15 получающих антигипертензивную терапию [75,80,83,172,182,191,202]. Имеются убедительные доказательства неблагоприятной прогностической значимости выявления гипертрофии ЛЖ [63,113,128,135,136,139,202,241]. Для определения наличия гипертрофии ЛЖ применяются электрокардиографические (ЭКГ) критерии, а также расчёт индекса массы миокарда (ИММ) ЛЖ по данным эхокардиографии (ЭхоКГ). Выявление при ультразвуковом исследовании сонных артерий увеличения толщины комплекса интима-медиа (ТИМ) или атеросклеротических бляшек связано с риском развития как МИ, так и ИМ [65,116]. Ещё одним параметром, позволяющим оценить состояние артериальных сосудов при АГ, является оценка жёсткости крупных сосудов - измерение скорости распространения пульсовой волны бедренной артерии [66,132,133]. В исследование Gupta с соавторами (2011) были включены 60 пациентов с ЭАГ (36 мужчин и 24 женщины), разделённых на две группы, соответствующих степени повышения АД согласно критериям JNC-VII. Из исследования исключались пациенты с вторичной АГ любого генеза. Группу 1 (24 человек) составили пациенты с первой степенью повышения АД (в пределах 140-159/90-99 мм рт. ст.), группу 2 (36 человек) – пациенты со второй степенью повышения АД (выше 160/100 мм рт. ст.). Всем проводились исследования лабораторных показателей (мочевина, креатинин, глюкоза, липидный спектр, наличие в моче белка, глюкозы и солей), рентгенография органов грудной клетки, ЭКГ, осмотр глазного дна. В качестве маркёров эндотелиальной дисфункции и воспаления были приняты вчСРБ, микроальбуминурия и реакция плечевой артерии в тесте с реактивной гиперемией. Среди всех пациентов головные боли как симптом АГ встречались у 46% пациентов группы 1 и 59% группы 2. Другими клиническими проявлениями АГ в 1 и 2 группах, соответственно, были: одышка при физической нагрузке (30% и 35%), нечёткость зрения (33% и 50%), головокружение (23% и 29%), учащённое сердцебиение (19% и 29%). У 16 14 пациентов выявлен избыточный вес, у 8 – ожирение [105]. В данном исследовании подтверждена взаимосвязь дислипидемии и ПОМ с повышенным индексом массы тела (ИМТ), на что имелись указания в более ранних работах [121,122] . Также у пациентов с нормальным и избыточным весом значимо различались показатели САД, ДАД и среднего АД (р < 0,05). Дислипидемия встречалась у 79,6% пациентов группы 1 и 83,3% пациентов группы 2. По данным ЭКГ, наиболее частыми изменениями у пациентов с АГ оказались признаки увеличения левого предсердия (17%), гипертрофии ЛЖ (10%), нарушения реполяризации миокарда ЛЖ (8%). Исследование глазного дна выявило признаки гипертонической ретинопатии у 18 пациентов (у 6 пациентов группы 1 и 12 – группы 2). В указанном исследовании соотношение уровней альбумина и креатинина различалось в группах, однако эти различия не были статистически значимыми (17,15±21,55 мг/г в группе 1 против 20,76±28,78 мг/г, p > 0,05) [105]. В более ранних работах было показано, что появление микроальбумиурии (МАУ) (экскреции альбумина с мочой) у нормотензивных пациентов связано с повышенным риском развития и прогрессирования АГ [179]. ЭАГ является важным звеном патогенеза комплекса гормональных и метаболических нарушений, объединённых понятием «метаболический синдром». МС принято понимать как увеличение массы висцерального жира, снижение чувствительности периферических тканей к инсулину и гиперинсулинемию, ассоциированные с нарушением углеводного, липидного, пуринового обмена и АГ [26]. Распространённость МС в европейской популяции составляет 20-40% (в зависимости от используемых критериев). При оценке прогностической значимости было показано, что наличие МС связано с увеличением риска сердечно-сосудистой смертности в 1,5 раза [49]. Ещё в 1922 г. Г.Ф. Ланг обратил внимание на взаимосвязь АГ с нарушением обмена веществ (ожирением, нарушениями углеводного обмена 17 и подагрой). Согласно современным представлениям, в основе всех проявлений МС лежит первичная инсулинорезистентность и сопутствующая гиперинсулинемия. Ожирение является независимым фактором риска ССЗ и сердечно-сосудистой смерти. Абдоминальный тип ожирения (ожирении «по мужскому типу» с преимущественным отложением жировой клетчатки на уровне талии) принято считать главным ФР развития АГ, атеросклероза и сахарного диабета (СД) второго типа. Даже в отсутствие АГ ожирение и связанные с ним нарушения обмена веществ ПОМ. Так, субклиническое поражение сосудов в виде увеличения жёсткости артериальной стенки выявлено почти у 40% пациентов с абдоминальным ожирением без АГ [11]. Наличие МС способствует более раннему и выраженному ПОМ у больных АГ. Исследователями было показано, что с увеличением числа компонентов толерантности МС к (дислипидемия, глюкозе, гликемия абдоминальное натощак ожирение, и нарушение гиперурикемия) происходит рост частоты и выраженности поражения сердца, почек и сосудов, что сопровождается повышенным риском развития ССО у больных с максимальным числом компонентов МС [13]. При этом наибольший вклад, по данным авторов, вносило наличие нарушения толерантности к глюкозе [12]. 1.3. Роль суточного мониторирования артериального давления в диагностике эссенциальной артериальной гипертензии. АД характеризуется значительными спонтанными колебаниями как в течение дня, так и в различные дни, месяцы и сезоны. Поэтому диагноз АГ должен быть основан на множественных измерениях АД, которые периодически проводятся за определенный период времени. Методом, позволяющим проводить измерение АД в течение суток в привычной для пациента обстановке и во сне, является СМАД. В ряде исследований показано, что «офисное» АД (при измерении в медицинском учреждении) 18 имеет только ограниченную связь с его уровнем на протяжении 24 часов, а значит, в полной мере не отражает тяжесть заболевания [149,151]. Исследования также показали, что АД, измеряемое в амбулаторных условиях коррелирует с наличием ПОМ, вызванным АГ, и подбор эффективной терапии на основании данных СМАД можно осуществить более точно, чем исходя из данных «офисного» изменения давления [152,154,183,227]. Ряд показателей СМАД отражают риск развития ССО намного точнее, чем данные «офисного» изменения АД. В связи с этим показатели СМАД могут более точно предсказать риск ССО и дополнить прогноз, данный на основании значений «офисного» АД как в случае впервые выявленной АГ, так и у пациентов, получающих антигипертензивную терапию [77,85,95,107,124,181]. Показатели СМАД, по сравнению с «офисным» измерением, более точно отражают степень снижения АД на фоне лечения, так как имеют более высокую воспроизводимость результатов [153], при этом отсутствует или имеется незначительный эффект «белого халата» [177] и эффект плацебо [150]. 1.4. Роль воспаления в патогенезе эссенциальной артериальной гипертензии. В основе патофизиологии ЭАГ лежит взаимодействие между генетическими факторами и факторами окружающей среды. Так, данные исследований, выполненных на животных моделях, а также популяционных исследований показали, что в 30-70% случаев изменение АД обусловлено генетическими факторами [46,110,112,117,160,233], в том числе с вариантами генов, кодирующих про- и противовоспалительные медиаторы [3,28]. С другой стороны, факторы образа жизни (употребление алкоголя, погрешности в диете и т.д.) также способствуют развитию АГ [171]. Практически во всех случаях АГ у взрослых имеет место повышение системного сосудистого сопротивления, что предполагает наличие 19 сосудистого компонента в патогенезе заболевания. Исходя из этого, оправданным является применение вазодилатирующих антигипертензивных препаратов, таких как блокаторы кальциевых каналов и гидралазина. Почечные механизмы также вовлечены в патогенез АГ, приводя к задержке натрия и воды в организме, что обусловливает применение диуретиков и препаратов, влияющих на РААС при АГ. Наконец, нельзя исключить влияние центральной и вегетативной нервной системы на регуляцию АД путём усиления симпатических влияний на сосуды, поэтому оправданным также является применение адреноблокаторов и препаратов центрального действия при АГ [21]. Несмотря на большое количество данных, свидетельствующих о вовлечении в патогенез АГ различных органов и систем, единый механизм, связывающий все звенья, остаётся неясным. В последнее время взгляд исследователей устремлён на роль системного и местного воспаления в патогенезе ЭАГ использованием иммунной [34,36,70,137,230]. моделей АГ Результаты свидетельствуют системы, преимущественно о экспериментов накоплении лимфоцитов и с клеток макрофагов, в адвентиции и периваскулярной жировой ткани в значительно большей степени по сравнению с остальной висцеральной жировой тканью. Подобные гистологические изменения выявлены также при других ССЗ, включая ожирение и атеросклероз [94]. Также в моделях АГ у животных описаны инфильтраты воспалительных клеток в периваскулярном пространстве нефрона и изменения микроглии (аналога макрофагальных клеток) головного мозга при АГ [111]. Воспалительные миокарда, увеличение процессы могут периферического вызывать изменения сопротивления и функции нарушение почечных механизмов контроля уровней электролитов плазмы и объёма циркулирующей крови. Кроме того, воспалительные факторы могут играть роль в развитии дисфункции эндотелия и атерогенезе. В экспериментах с 20 участием моделей АГ у животных показано, что «выключение» функции макрофагов и Т-лимфоцитов способствовало предотвращению развития АГ и ремоделирования сосудов [111]. Реакция воспаления при активацией иммунной системы. различные повреждающие различных заболеваниях обусловлена Первой линией иммунного ответа на факторы является «включение» нативного неспецифического звена, проявляющееся активацией эндотелиальных клеток, экспрессией молекул клеточной адгезии на их поверхности и миграцией нейтрофилов и моноцитов в очаг повреждения. Нейтрофилы и макрофаги синтезируют хемоаттрактанты (хемокины) - вещества, способствующие миграции в очаг воспаления других иммунных клеток, а также активные формы кислорода, оказывающие прямое повреждающее действие на патоген. В число синтезируемых макрофагами молекул входят провоспалительные цитокины ИЛ-1 и ИЛ-6, а также МСР-1, стимулирующий миграцию моноцитов в сосудистую стенку. Эффекты нативного иммунного звена неспецифичны. Адаптивная иммунная система, напротив, высокоспецифична. Антиген-презентирующие клетки (дендритные клетки и макрофаги) захватывают патогены и презентируют их фрагменты Т- и В-лимфоцитам. Влимфоциты участвуют в иммунной реакции посредством синтеза специфичных антител, в то время как Т-хелперы способствуют дальнейшей стимуляции и активации макрофагов посредством синтеза разнообразных цитокинов, а цитотоксические лимфоциты секретируют цитотоксические цитокины. Т-хелперы 1 типа характеризуются секрецией таких провоспалительных цитокинов, как интерферон-гамма (ИФН-) и фактор некроза опухолей альфа (ФНО-), Т-хелперы 2 типа – ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13. Секретируемые цитокины участвуют в активации воспалительной реакции. Так, ИФН- индуцирует синтез клетками различных хемокинов, включая IP10, являющийся хемоаттрактантом для моноцитов, Т- и NK-лимфоцитов. Описана также минорная субпопуляция лимфоцитов – Т-хелперы, 21 продуцирующие ИЛ-17, активирующие неспецифический нейтрофильный и макрофагальный воспалительный ответ [53]. В отсуствие чужеродных патогенов, иммунная система может активироваться в ответ на появление модифицированных протеинов организма, включая продукты окисления и гликирования белков, гликопротеидов и др. В норме избыточная воспалительная реакция в ответ на собственные антигены подавляется лимфоцитами с регуляторными свойствами, в первую очередь регуляторными Т-лимфоцитами, которые подавляют функцию антиген-презентирующих клеток и эффекторных Тлимфоцитов, а также В-клеток. Регуляторные Т-лимфоциты выполняют свою функцию посредством контактных механизмов, синтеза цитотоксических агентов, а также цитокинов интрелейкина-10 (ИЛ-10) и трансформирующего фактора роста-β [123]. Воспалительное повреждение почечной паренхимы представляется важнейшим фактором в патогенезе АГ [119]. Такие факторы, как повышение тонуса симпато-адреналовой системы, врождённая недостаточность нефронов и повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови могут вызывать почечную вазоконстрикцию, ишемию паренхимы почек и её повреждение. В ответ на повреждение ткани развивается инфильтрация почечного интерстиция воспалительными клетками [187], главным образом, макрофагами и Т-лимфоцитами [54,207]. Также может увеличиваться содержание циркулирующих нейтрофилов, выделяющих активные формы кислорода [129]. В ряде исследований показаны изменённые чувствительность к хемоаттрактантам и способность нейтрофилов к адгезии у пациентов с АГ [68,69,174]. Аналогично получены данные о повышенной секреции провоспалительных цитокинов (ФНО-, ИЛ-1 и ИЛ-6) макрофагами у пациентов с АГ [86]. Исследователи предположили, что именно ангиотензин II является ключевым фактором, активирующим моноциты при ЭАГ. Клетки воспаления выделяют различные хемокины и 22 медиаторы воспаления, протеазы и активные формы кислорода, способствующие дальнейшему повреждению почечной паренхимы [186]. Механизмы повреждения, связанные с оксидативным стрессом, также различны. С одной стороны, гомоцистеин может способствовать увеличению скорости укорочения теломер в эндотелиальных клетках в ответ на оксидативный стресс [239]. С другой стороны, выделяемые окислители локально инактивируют сосудистый релаксирующий фактор – монооксид азота (NO), вызывая почечную вазоконстрикцию и способствуя повышению системного АД [157,237]. Уменьшение содержания NO может также способствовать накоплению клеток воспаления в ткани почек. Напротив, введение L-аргинина (предшественника NO) в исследовании Morrissey с соавторами (1996) приводило к уменьшению моноцитарной инфильтрации почечной паренхимы и уменьшению выраженности локального фиброза [164]. По данным аутопсии, признаками ЭАГ может служить воспалительная инфильтрация как артерий, так и почечного тубулоинтерстиция [102,119]. Эндотелиальная дисфункция и пролиферация клеток медии афферентных артериол приводят к развитию ишемии клубочков. Склероз внутрипочечных артериол и междольковых артерий является более частой находкой у лиц с АГ по сравнению с лицами с нормальным АД [163,220]. Таким образом, помимо повреждения почечного тубулоинтерстиция, склероз прегломерулярных сосудов может являться причиной задержки натрия почками и увеличения объёма циркулирующей крови, что является одним из звеньев патогенеза АГ [120]. Гиперактивация циркулирующей РААС крови и при ЭАГ, помимо ремоделирования увеличения артериальной объёма стенки, ассоциировано с активацией воспалительной реакции. Подавление эффектов РААС фармакологически (с использованием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или блокаторов рецепторов ангиотензина 23 (БРА)) приводит к значимому уменьшению адгезии моноцитов к эндотелию у пациентов с ЭАГ [216]. Активация тромбоцитарного каскада и каскада коагуляции рассматривается как возможный механизм ПОМ при АГ [67,78,224]. Эндотелий является не просто границей между кровью и тканями. Сосудистый эндотелий является важным органом, регулирующим сосудистый тонус, воспалительную реакцию, процессы коагуляции [97,101]. Эндотелиальная дисфункция является важным компонентом таких состояний, как АГ, атеросклероз и МС, в основе которых лежит системный воспалительный процесс. Повышенное АД является повреждающим фактором для сосудистого эндотелия, что, в свою очередь, может запускать системный воспалительный ответ. С другой стороны, иммунокомпетентные клетки обладают прямой и опосредованной способностью активировать и повреждать эндотелиальные клетки. Т-хелперные лимфоциты координируют иммунный ответ путем межклеточных контактных взаимодействий и секреции цитокинов, которым отводится особая роль в развитии сосудистого повреждения [29]. Следует отметить, что до конца не изучена причинноследственная связь эндотелиальной дисфункции и АГ. Показано, что различные провоспалительные медиаторы играют роль в патогенезе АГ. Однако на настоящий день до конца не ясно, является ли повышение их уровня причиной или следствием повышенного уровня АД. Повышение АД может вызывать провоспалительные и прокоагулянтные изменения. Продемонстрировано, что при ЭАГ имеет место увеличение содержания (компонентов тканевых РААС, и системных провоспалительных эндотелиальных цитокинов, тканевых факторов) [74,210,246]. молекул адгезии, медиаторов хемокинов, 24 1.5. Маркёры воспаления как предикторы риска развития и прогрессирования эссенциальной артериальной гипертензии и факторы, определяющие прогноз заболевания. Основным и наиболее изученным маркёром, характеризующим активность воспалительной реакции в организме, является СРБ - протеин, синтезирующийся в печени под воздействием ИЛ-1. В мировой литературе накоплено достаточное количество исследований, на основании результатов которых признаётся неблагоприятная прогностическая роль СРБ в отношении развития и течения сердечно-сосудистой патологии, в том числе АГ [62,91]. В ряде исследований показано, что уровень СРБ повышается у пациентов с АГ, и его уровень является предиктором исхода заболевания. В исследование Н.В. Востриковой с соавторами (2009) включено 54 больных с ЭАГ и 49 практически здоровых добровольцев. В группах проводили измерение СРБ и ИЛ-6 (провоспалительного цитокина, также стимулирующего синтез в печени белков активной фазы воспаления). При этом у пациентов с ЭАГ выявлено повышение уровня СРБ (8,66±0,88 мг/л) по сравнению с контрольной группой (1,74±0,11 мг/л, р < 0,001). Аналогично у пациентов с ЭАГ по сравнению с контрольной группой оказался повышенным уровень ИЛ-6 (5,8±0,6 пг/мл против 1,3±0,08 пг/мл, р < 0,001) [7]. В работе Л.М. Василец с соавторами (2007) исследована концентрация сывороточных маркеров системного воспаления: ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-4, ИЛ-17, ФНО- и СРБ у пациентов с диагнозом АГ. Обследовано 92 пациента с АГ II стадии, из них 49 мужчин (53,3 %) и 43 женщины (46,7 %), средний возраст составил 55,6±11,65 года. В группу сравнения вошли 33 человека – практически здоровые лица. Выявлено повышение уровней показателей цитокинового спектра – ФНО-α, ИЛ-6, а также СРБ у пациентов с АГ в сравнении с пациентами контрольной многофакторного регрессионного группы. В ходе проведения анализа предикторную ценность в 25 развитии гипертонии показали СРБ (Beta = 0,264, p = 0,00) и ФНО-α (Beta = 0,282, p = 0,00) [6]. В вышеупомянутом исследовании Gupta с соавторами (2011) уровень СРБ оказался повышен у всех пациентов с ЭАГ, включённых в исследование [105]. Эти данные согласуются с выдвинутым предположением о том, что ЭАГ является одним из проявлений системного воспалительного процесса [68]. Частота встречаемости эндотелиальной дисфункции, по данным теста с реактивной гиперемией, составила 7,45±1,52% в группе 1 (АД в пределах 140159/90-99 мм рт. ст.) против 10,21±2,46% в группе 2 (АД выше 160/100 мм рт. ст.) (р < 0,001). Выявлена взаимосвязь наличия эндотелиальной дисфункции со степенью АГ (р < 0,001), уровнем триглицеридов (ТГ) (р < 0,05), МАУ (р < 0,01), уровнем СРБ (p < 0,05), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) (р < 0,01), возрастом (р < 0,05). По данным множественного регрессионного анализа предикторами эндотелиальной дисфункции у пациентов с АГ оказались степень повышения АД (р < 0,001), уровень СРБ (р < 0,05), уровень ТГ (р < 0,01), ЛПНП (р < 0,01), наличие МАУ (р < 0,01), возраст (р < 0,01) [105]. В исследовании Rodríguez-Iturbe с соавторами (2001) также доказана взаимосвязь эндотелиальной дисфункции с повышением уровня среднего АД (р < 0,0001) и возрастом (р < 0,0002). В ряде исследований было выявлено повышение уровня СРБ у пациентов с I стадией АГ по сравнению с нормотензивным контролем, что может свидетельствовать о вовлечении воспалительного звена в патогенез АГ. Так, в исследовании Chrysohoou с соавторами (2004) отмечено, что уровень СРБ был на 31% выше в группе пациентов с повышенным нормальным АД по сравнению с пациентами с нормальным АД [73]. Позже это наблюдение было подтверждено в работе King с соавторами (2004) [127]. По данным Фрамингемского исследования, у нормотензивных пациентов, чьи родители были гипертониками, уровень СРБ оказался также выше по сравнению с нормотензивными пациентами, чьи родители имели нормальное 26 АД [140]. Наиболее ясно взаимосвязь между уровнем СРБ и наличием АГ подтверждена в исследовании Bautista с соавторами (2001) [59]. Затем выявлена взаимосвязь уровня СРБ и других параметров (САД, ДАД и пульсовое АД, вариабельность АД) [51,125,193,198]. В проспективных исследованиях также подтверждена данная зависимость. Так, в исследовании Sesso с соавторами (2003) проводилось 7,8-летнее наблюдение за пациентами. При этом выявлено, что риск развития АГ был выше у женщин и возрастал при увеличении уровня СРБ. Кроме того, эта зависимость сохранялась также в подгруппах с исходно очень низким уровнем АД и отсутствием традиционных сердечно-сосудистых ФР [205]. У мужчин, включённых в исследование Niskanen с соавторами (2004), получены сходные результаты. После 11-летнего периода наблюдения у пациентов, чей уровень СРБ был 3 мг/л и выше, риск развития АГ возрастал более чем в 2,8 раза по сравнению с теми, у кого уровень СРБ был менее 1мг/л, даже при наличии МС и курения в анамнезе [173]. В исследовании Dauphinot с соавторами (2009), включившем пациентов старше 65 лет, также подтверждена взаимосвязь между базальным уровнем СРБ и риском развития АГ [81]. Помимо СРБ, в настоящее время активно изучаются и другие маркёры воспаления, такие как про- и противовоспалительные цитокины и молекулы клеточной адгезии, как возможные предикторы АГ и эндотелиальной дисфункции [229] По данным Chae с соавторами (2001), с уровнем растворимой молекулы межклеточной адгезии 1 коррелировали уровни САД, пульсового АД и среднего АД, а с уровнем провоспалительного цитокина ИЛ-6 – все измеренные показатели, включая уровень ДАД [71]. В других работах также подтверждалась взаимосвязь таких молекул клеточной адгезии, как растворимая молекула межклеточной адгезии 1, и Е-селектин, с активацией эндотелия сосудистой стенки [103]. В проспективном исследовании Engström с соавторами (2002) была показана взаимосвязь таких показателей воспаления, как фибриноген, альфа-1-антитрипсин, гаптоглобин, 27 церулоплазмин, орозомукоид, с риском развития АГ на протяжении 15 лет [92]. Ещё одним провоспалительным хемокином является МСР-1, экспрессирующийся макрофагами и опосредующий миграцию клеток воспаления в субэндокардиальное пространство. Stumpf с соавторами (2005) показали, что у молодых пациентов (возраст 31,7±10,6 лет) с мягкой АГ уровень МСР-1 повышен [214]. Повышение уровня МСР-1 ассоциировано с развитием ССО [27]. Stumpf с соавторами (2011) сосредоточили внимание на оценке специфических Т-лимфоцитарных цитокинов в патогенезе АГ. В исследование включено 39 пациентов с ЭАГ (средний возраст 57,7±6,8 лет, САД 157,5±11,8 мм рт. ст., ДАД 92,2±12,9 мм рт. ст., среднее АД 113,9±12,6 мм. рт. ст.) и 30 здоровых добровольцев (55,2±4,9 лет). Исследовалось содержание в венозной крови IP-10 и ИЛ-4, ИЛ-7, ИЛ-13. Выявлено, что у пациентов с АГ повышены уровни всех упомянутых показателей по сравнению с нормотензивным контролем. Показана взаимосвязь уровня САД и содержания IP-10 (r = 0,59, P < 0,001): у пациентов с самым высоким содержанием этого показателя (171,7-443,5 пг/мл) степень повышения АД оказалась также самой высокой. По данным многофакторного анализа повышенный уровень IP-10 является независимым предиктором повышения САД (р = 0,01) [213]. Изменение уровней таких новых маркёров, как ангиопоэтин-1 и сосудистый эндотелиальный фактор роста, также имеет место при АГ, как показано в ряде исследований [82,215], однако их роль в реакциях воспаления до сих пор остаётся предметом изучения. Работа Tsioufis с соавторами (2008) посвящена изучению взаимосвязи суточного ритма АД и маркёров системного воспаления у пациентов с ЭАГ. 269 пациентам с 1-2 степенью АГ выполнено СМАД и определение уровня СРБ. По результатам СМАД пациенты разделены на 2 группы по характеру 28 суточной кривой: дипперы (снижение АД на 10-20% во время сна), 174 человека, и нон-дипперы (недостаточное снижение АД во время сна), 95 человек. Во второй группе уровень СРБ оказался значимо выше по сравнению с первой группой [221]. Zimarino с соавторами (2008) исследовали взаимосвязь вариабельности АД по данным СМАД с уровнем провоспалительных маркёров. ПОМ оценивалось по увеличению ТИМ сонных артерий, ИММ ЛЖ, МАУ. Наличие ПОМ оказалось взаимосвязанным с повышением уровня СРБ и растворимой формы Е-селектина. Выявлена взаимосвязь повышенной вариабельности САД и СРБ (p = 0,034). Кроме того, величина утреннего подъёма САД (p = 0,003), вариабельность утреннего САД (p = 0,018) и величина МАУ (p = 0,001) коррелировали с уровнем Е-селектина. У пациентов, разделённых на группы по уровню подъёма САД в утренние часы, уровни Е-селектина (p = 0,001) и СРБ (p = 0,022) оказались выше в группе высокого утреннего САД. Авторы сделали заключение о том, что высокая вариабельность САД, независимо от абсолютного уровня САД, является фактором системного сосудистого воспаления у пациентов с нелеченной АГ [247]. Основу работы А.В. Сафроненко с соавторами (2012) составили результаты комплексного обследования 120 больных АГ, среди которых резистентная к терапии АГ (РАГ) встречалась у 22 (18,3%) пациентов (группа 1), остальные пациенты составили 2 группу (пациенты с контролируемой АГ). Ещё 30 практически здоровых лиц были включены в исследование в качестве контрольной группы. У пациентов с РАГ САД и ДАД были выше, чем у пациентов контрольной группы, и сопоставимы с таковыми у пациентов 2 группы. При этом группу РАГ отличало адекватного снижения САД и ДАД в ночные часы, а также повышение показателей нагрузки САД и ДАД за все периоды мониторирования по сравнению с аналогичными показателями у пациентов 2 группы. Всем пациентам проводился анализ СРБ в сыворотке крови, содержания циркулирующих иммунных комплексов и 29 цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-6, ФНО-α, ИФН-). У пациентов с АГ, особенно в группе РАГ, отмечена значительная гиперпродукция провоспалительных цитокинов и взаимосвязь между средним АД и содержанием провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-6, ИФН-γ) и СРБ в крови [35]. Провоспалительные факторы, включая клеточную составляющую (макрофаги, лимфоциты) и растворимые факторы воспаления, оказываются задействованными и в развитии ПОМ при АГ, что подтверждается результатами ряда исследований. Атерогенез в настоящее время рассматривается как воспалительное состояние с активацией специфических молекул и сигнальных путей [109], поэтому представляется закономерным факт выявления повышения содержания ряда провоспалительных маркёров [57,58] при II и III стадиях АГ. В исследовании, проведённом Sardo с соавторами (2008), было показано, что у пациентов с АГ и увеличением ТИМ сонных артерий более 1 мм в моноцитах повышена экспрессия мРНК МСР-1, в сочетании с высоким уровнем СРБ по сравнению с пациентами с АГ без поражения сонных артерий (ТИМ менее 1 мм) [195]. Уровень СРБ ассоциирован со структурными изменениями сосудистой стенки, в частности, с её жёсткостью [87,147,167,199,240]. Оба параметра являются предикторами исхода ССЗ [132,159]. Кроме того, жёсткость сосудистой стенки является независимым предиктором развития АГ у нормотензивных пациентов [84]. Также была выявлена корреляция между уровнем СРБ и такими количественными показателями, отражающими ПОМ, как МАУ [178], ТИМ сонных артерий [194]. В недавней работе показана взаимосвязь повышения уровня СРБ и ранних маркёров повреждения миокарда (корнельское произведение при ЭКГ) и почек (МАУ) [169]. Помимо того, что СРБ является важным провоспалительным маркёром атеросклероза, он может оказывать воздействие на атерогенез, что непосредственное было подтверждено модулирующее обнаружением 30 пентамеров СРБ в атеросклеротических бляшках [196]. Litwin с соавторами (2010) исследовали взаимосвязь различных медиаторов воспаления (СРБ, MCP-1, ИЛ-6, ангиогенин, адипонектин и другие) у 30 здоровых детей (12,7±3,3 лет) и 44 детей с нелеченной АГ (13,7±2,7 лет). У детей с АГ уровни СРБ оказались выше по сранению со здоровыми детьми (p < 0,05). У детей с МС уровень СРБ оказался выше, чем у детей без МС (p = 0,007). При этом показана взаимосвязь между уровнем СРБ и такими составляющими МС, как ИМТ, содержание висцерального жира и глубокого подкожного жира (по данным магнито-резонансной томографии), ТИМ и ИММ ЛЖ [141]. В работе Roselló-Lletí с соавторами (2009) показана взаимосвязь уровня таких показателей, как растворимый рецептор ФНО-, и ИЛ-6 и ИЛ-1, и ИММ ЛЖ – показателя, отражающего степень поражения сердца как органамишени при АГ [189]. В ранее упомянутой работе Л.М. Василец с соавторами (2007) также описана взаимосвязь между показателями воспаления и структурнофункциональным ремоделированием миокарда. Выявлена обратная зависимость ударного объёма левого желудочка от уровня ИЛ-1 (R = 0,40, p = 0,007), ИЛ-6 и СРБ влияли на размеры левого желудочка (R = 0,34, p = 0,02 и R = 0,43, p = 0,002 соответственно) [6]. По данным упомянутого выше исследования Stumpf с соавторами (2011), у пациентов с ЭАГ и микироальбуминурией уровни IP-10 оказались наиболее высокими [213]. Целью исследования Torun с соавторами (2012) послужило изучение взаимосвязи уровней провоспалительных маркёров и ПОМ или ожирения у пациентов с АГ. У 70 пациентов с АГ и 25 здоровых добровольцев проводилась оценка ИМТ и уровней фибриногена, СРБ и гомоцистеина. Пациентам с АГ дополнительно проводился анализ клиренса креатинина, МАУ, ИММ ЛЖ. У пациентов с ЭАГ ИМТ и содержание маркёров 31 воспаления оказались значимо выше по сравнению с контрольной группой. Выявлена взаимосвязь между содержанием СРБ и ИМТ (р < 0,05), ДАД (р < 0,05), уровнем фибриногена (р < 0,01), МАУ (р < 0,01), ИММ ЛЖ (р < 0,05). ИМТ и уровень фибриногена оказались независимыми факторами, коррелирующими с уровнем СРБ [218]. Целью исследования Navarro-González с соавторами (2008) послужило изучение взаимосвязи между уровнями СРБ, сывороточным ФНО- и уровнем ФНО- в моче и маркёрами ПОМ при ЭАГ. У 40 пациентов с ЭАГ были выявлены признаки субклинического ПОМ (гипертрофия миокарда ЛЖ и МАУ). Контрольную группу составил 21 здоровый доброволец. Уровни СРБ и ФНО- в моче оказались выше у пациентов с МАУ, в то время как у пациентов с гипертрофией миокарда ЛЖ был значимо повышен только уровень ФНО- в моче. По данным корреляционного анализа выявлена взаимосвязь между МАУ и САД (r = 0,62, р < 0,0001), СРБ (r = 0,64, р < 0,001), уровнем ФНО- в моче (r = 0,55, р = 0,001), Корнельским индексом как показателем гипертрофии миокарда ЛЖ (r = 0,33, р < 0,05). В то же время Корнельское произведение было ассоциировано с МАУ (r = 0,34, р < 0,05), уровнем ФНО- в моче (r = 0,45, р < 0,01) и уровнем СРБ (r = 0,32, р < 0,05). По данным множественного логистического регрессионного анализа факторами, ассоциированными с ПОМ, явились содержание СРБ [2,24 (1,174,28), р < 0,05] и уровень ФНО- в моче [1,21 (1,02-1,44), р < 0,05] [169]. Влияние 1.6. лечебных мероприятий при эссенциальной артериальной гипертензии на выраженность иммуновоспалительной реакции. Основная цель лечения больных АГ состоит в максимальном снижении риска развития ССО и смерти от них. Для достижения этой цели требуется не только снижение АД до целевого уровня, но и коррекция всех модифицируемых ФР (курение, дислипидемия, гипергликемия, ожирение), предупреждение, замедление темпа прогрессирования и/или уменьшение 32 ПОМ, а также лечение ассоциированных и сопутствующих заболеваний — ИБС, СД и т. д. При лечении больных ЭАГ величина АД должна быть менее 140/90 мм рт.ст., что является ее целевым уровнем. При хорошей переносимости назначенной терапии целесообразно снижение АД до более низких значений. Мероприятия по изменению образа жизни рекомендуются всем больным, в т.ч. получающим медикаментозную терапию, особенно при наличии ФР. Неоднократно предпринимались попытки изучения влияния немедикаментозной терапии АГ на уровни маркёров воспаления. В частности, доказана роль физической нагрузки при АГ в активации различных нейроэндокринных путей [90]. Физические упражнения являются достаточно эффективным методом лечения АГ [151]. Также показано влияние диеты на АД и уровни провоспалительных маркёров. Так, в исследовании King с соавторами (2007) у пациентов, соблюдавших диету, богатую клетчаткой, выявлено снижение уровня СРБ по сравнению с исходным уровнем [126]. Замена животных белков в рационе на соевый протеин способствовала снижению уровня АД с параллельным уменьшением содержания в крови растворимой формы сосудистой молекулы клеточной адгезии у женщин в постменопаузе, страдающих АГ [168]. В настоящее время для лечения АГ рекомендованы различные классы антигипертензивных препаратов (ИАПФ, БРА, антагонисты кальция, βадреноблокаторы, диуретики, α-адреноблокаторы и агонисты имидазолиновых рецепторов), эффективность которых в снижении АД сравнима. Однако в связи с дополнительными благоприятными эффектами в отношении органов-мишеней ряд препаратов выходит на передний план [39]. Предметом современных исследований стали так называемые плейотропные эффекты различных классов антигипертензивных препаратов, т.е. эффекты помимо снижения АД, которые также могут влиять на клинические исходы заболевания [206]. 33 Помимо основного антигипертензивного эффекта ряд препаратов для лечения АГ, в первую очередь ИАПФ и БРА, обладают также плейотропными эффектами, проявляющимися, в частности, в коррекции сердечно- сосудистого ремоделирования независимо от степени снижения АД [5,19]. В связи с тем, что ангиотензин-превращающий фермент является модулятором сосудистого воспаления, не вызывает сомнения тот факт, что препараты, влияющие на РААС (такие как ИАПФ и БРА) могут оказывать противовоспалительные эффекты и улучшать эндотелиальную функцию [10,64,156]. Так, у пациентов с ЭАГ терапия телмисартаном в течение 6 недель способствовала улучшению эндотелиальной функции, подтверждённому при проведении пробы с реактивной гиперемией плечевой артерии [61]. эндотелиальной Другой БРА, функции, олмесартан, подтверждённой способствовал пробой с улучшению вазодилатацией коронарных артерий [170]. Другие препараты, применяемые в комплексном лечении АГ, также оказывают благоприятные эффекты на органы-мишени АГ. Так, комбинированная терапия амлодипином и статинами показала эффективность в улучшении диастолической функции миокарда ЛЖ [4]. Комплексная многокомпонентная терапия АГ и МС (олмесартан, индапамид, амлодипин, аторвастатин) способствовала не только стабилизации АД и улучшению показателей обмена веществ (липидного спектра и глюкозы), но и регрессу изменений со стороны органов-мишеней (уменьшению ИММ ЛЖ, ТИМ) [48]. Однако, исследования влияния большинства вышеуказанных препаратов на выраженность воспалительной реакции в сосудистой стенке не проводились. Среди всех препаратов наиболее изученными в этом отношении являются статины, назначаемые для снижения уровня общего холестерина (ОХС) и ЛПНП. Роль статинов, как противовоспалительных агентов при ИБС, подтверждена в некоторых работах [131]. В ряде работ выявлено 34 статистически значимое снижение АД на фоне приёма статинов по сравнению с плацебо [104,212]. 1.7. Заключение обзора литературы. АГ является чрезвычайно важной проблемой ввиду высокой распространённости (по различным данным, около 30-40% населения развитых стран страдают ЭАГ) и отсуствием эффективного контроля АД (как вследствие подбора неоптимальных схем терапии, так и плохой приверженности пациентов к длительному лечению). АГ является причиной нарушения функции жизненно важных органов (сердце, почки, головной мозг) и фактором риска развития других ССЗ (в первую очередь, ИБС). Несмотря на большое количество данных, свидетельствующих о вовлечении в патогенез АГ различных органов и систем (повышение сосудистого сопротивления, увеличение объёма циркулирующей крови, нарушение почечной функции), единый механизм, связывающий все звенья, остаётся неясным. В настоящее время пристальное внимание уделяется роли системной воспалительной реакции в патогенезе ЭАГ и развитии ПОМ. Проявлениями системной воспалительной реакции может служить накопление клеток иммунной системы в стенке артерий, подвергающихся ремоделированию, а также повышение уровней провоспалительных молекул (СРБ как острофазного маркёра воспаления, цитокинов и хемокинов), увеличивающееся с увеличением степени повышения АД и при вовлечении в патологический процесс органов-мишеней. В настоящее время предметом изучения исследователей стали так называемые плейотропные эффекты различных классов антигипертензивных препаратов, которые, помимо основного гипотензивного эффекта, обладают противовоспалительными эффектами и подавляют хроническое вялотекущее воспаление и ремоделирование сосудистой стенки. Маркёры воспаления могут служить незаменимым подспорьем в диагностике ЭАГ, заболевания и эффективности проводимой терапии. определении стадии 35 Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Данная работа представляет собой проспективный анализ. С 2009 по 2012 годы из больных АГ, находящихся на лечении в отделении кардиологии №3 РКБ, в соответствии с нижеизложенными критериями включения и исключения из исследования были отобраны 158 больных ЭАГ различных возрастных групп (в возрасте от 20 до 80 лет). Критерии включения больных в исследование: - наличие достоверного диагноза ЭАГ; - добровольное информированное согласие пациента на проведение исследования и высокая готовность следовать предписаниям врача. Критериями исключения больных из исследования служили: - Крупноочаговый ИМ, операция аорто-коронарного шунтирования (или чрескожное коронарное вмешательство) менее чем за 6 месяцев до включения в исследование. - Развитие острого коронарного синдрома, острого нарушения мозгового кровообращения, острых воспалительных или инфекционных заболеваний в течение 3 месяцев наблюдения. - Наличие пороков сердца, жизнеугрожающих нарушений ритма сердца, хронической почечной или печеночной недостаточности, злокачественных новообразований, системных заболеваний и других тяжелых сопутствующих заболеваний, самостоятельно влияющих на прогноз. - СД в фазе декомпенсации или требующий терапии инсулином. - Анемия (гемоглобин < 10 г/дл). - Острое нарушение мозгового кровообращения или черепно-мозговая травма в предшествующие 12 месяцев. - Острые воспалительные или инфекционные заболевания в предшествующие 2 месяца. 36 Критерием выхода больных из исследования служили: - Отказ от сотрудничества - решение пациента прекратить своё участие в исследовании; Протокол исследования и форма информированного согласия одобрены этическим комитетом ГБОУ ВПО «Дагестанская государственная медицинская академия» МЗ РФ. На каждого больного оформлялась подготовленная нами карта добровольного информированного согласия. КАРТА добровольного информированного согласия участника исследования на проведение научного медицинского исследования содержания маркеров воспаления у больных эссенциальной артериальной гипертензией в зависимости от тяжести течения заболевания и эффективности лечения (Один экземпляр будет вклеен в историю болезни № . . . .) Глубокоуважаемый (ая)_________________________________________! В результате комплексного обследования у Вас выявлена эссенциальная артериальная гипертензия. В связи с этим Вам будет проведено комплексное лечение в соответствии с существующими стандартами, включая исследование содержания растворимых маркеров воспаления. Несмотря на высокую распространённость ЭАГ, её причина в большинстве случаев остаётся неизвестной. В настоящее время активно изучается роль системного и локального воспаления, что способствует более глубокому пониманию особенностей патогенеза ЭАГ и роли воспалительной реакции в поражении органов-мишеней при ЭАГ. Маркеры воспаления (хемокины, цитокины и молекулы адгезии), чьи уровни также повышаются при воспалительных процессах, являются менее изученными показателями. В связи с этим и проводится настоящее исследование. Изучение изменения содержания указанных молекул при АГ позволит определить вклад различных компонентов иммунитета в воспалительную реакцию. 37 Мы просим Вас принять участие в данном научном исследовании. Суть Вашего участия в исследовании заключается в том, что помимо стандартного обследования Вам предстоит ЭхоКГ с определением ИММ ЛЖ; СМАД до начала терапии, при наличии показаний - суточное мониторирование ЭКГ; проба с дозированной физической нагрузкой, ультразвуковое дуплексное сканирование экстракраниального отдела брахиоцефальных артерий (определение ТИМ, наличие атеросклеротических бляшек); взятие крови для исследования МСР-1, ИЛ-10, IP-10, вчСРБ при включении Вас в исследование и через 3 месяца от начала лечения. Подписывая эту карту, Вы также соглашаетесь с тем, что в научном исследовании будут использованы (соблюдая конфиденциальность) общие сведения о Вас (возраст, масса тела, возможные наследственные дефекты и заболевания, сведения о вредных привычках, ряде моментов жизни и труда и т. п.) и о Вашем заболевании. Вы понимаете, что Ваше несогласие на участие в настоящем научном исследовании не повлияет на Ваше лечение. Сообщаем Вам, что данная карта была положительно оценена в этическом комитете Даггосмедакадемии, который призван защищать права пациентов. Один экземпляр подписанной Вами карты будет храниться в Вашей истории болезни и может быть востребован в любое время. Подписывая эту форму, Вы не отказываетесь ни от каких своих юридических прав. Я, участник исследования_______________________________________ прочитал(а) все вышеизложенное, понял(а) содержание. Кроме того, мне лично врачом были разъяснены цель, характер, ход и объём планируемого научного исследования. Я также ознакомлен (а) с возможным изменением лечения в случае непереносимости мною тех или иных лекарственных препаратов, изменением состояния моего здоровья, требующего изменения тактики лечения, а также применением лекарственных препаратов и других 38 методов лечения, которые могут быть назначены врачами-консультантами. Я получил (а) исчерпывающие и понятные мне ответы на вопросы и имел (а) достаточно времени на обдумывание решения о согласии на участие в научном исследовании. Я знаю, что по закону имею право на любом этапе отказаться от участия в научном исследовании. В связи с этим со мной были обсуждены последствия моего отказа. Подпись участника исследования_____________дата________ Подпись исследователя_____________________Ханмурзаева Н.Б. 2.1. Обследование пациентов, выделение групп. Пациенты, включённые в исследование, прошли полное стационарное клиническое обследование, включающее: 1. Общеклиническое обследование (сбор анамнеза, физикальный осмотр, аускультация, измерение АД); 2. ЭКГ в 12 стандартных отведениях; ЭхоКГ с ИММ ЛЖ; СМАД до начала терапии (см. далее), при наличии показаний - суточное мониторирование ЭКГ; проба с дозированной физической нагрузкой, ультразвуковое дуплексное сканирование (УЗДС) экстракраниального отдела брахиоцефальных артерий (определение ТИМ, наличие атеросклеротических бляшек); 3. Общий анализ крови, определение скорости оседания эритроцитов, биохимический анализ крови: глюкоза, общий белок, билирубин, ОХС, ЛПНП, липопротеиды трансаминазы, высокой плотности креатинфосфокиназа, (ЛПВП), мочевина, ТГ, креатинин, печёночные щелочная фосфатаза, лактатдегидрогеназа, калий. После проведённого клинико-инструментального и лабораторного обследования пациенты были разделены на группы согласно стадии заболевания. Критерии стадирования ЭАГ подробно описаны в Российских 39 рекомендациях «Диагностика и лечение артериальной гипертензии», четвертый пересмотр, 2010 г. [25]. Кратко, ЭАГ I стадии предполагает отсутствие ПОМ; ЭАГ II стадии — присутствие изменений со стороны одного или нескольких органов-мишеней; диагноз ЭАГ III стадии устанавливается при наличии АКС. К ПОМ относят гипертрофию миокарда ЛЖ, изменение артериальной стенки, нарушение почечной функции. В настоящем исследовании наличие гипертрофии миокарда ЛЖ оценивалось по толщине межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка, а также ИММ ЛЖ при проведении ЭхоКГ специалистами по функциональной или ультразвуковой диагностике. Критерием наличия гипертрофии миокарда являлся ИММ ЛЖ ≥125 г/м² для мужчин и ≥110 г/м² для женщин. Наличие изменения артериальной стенки оценивалось при УЗДС экстракраниального отдела брахиоцефальных специалистами артерий по и определении функциональной или ТИМ сонных ультразвуковой артерий диагностике. Критерием наличия изменений сонных артерий служили ультразвуковые признаки утолщения стенки артерии (ТИМ 0,9 мм) или наличие атеросклеротических бляшек. Нарушение почечной функции оценивалось по уровню креатинина крови, критерием являлось повышение уровня сывороточного креатинина 115-133 мкмоль/л (1,3-1,5 мг/дл) для мужчин или 107-124 мкмоль/л (1,2-1,4 мг/дл) для женщин. К АКС относят цереброваскулярную болезнь (наличие МИ, транзиторных ишемических атак в анамнезе), заболевания сердца (ИМ или коронарная реваскуляризация в анамнезе, стенокардия, хроническая сердечная недостаточность), заболевания почек (диабетическая нефропатия, почечная недостаточность, оцениваемая по уровню сывороточного креатинина > 133 мкмоль/л для мужчин и > 124 мкмоль/л для женщин), заболевания периферических артерий (расслаивающая аневризма аорты, 40 симптомное поражение периферических артерий), гипертоническая ретинопатия. Согласно данной классификации, в 1 группу выделены пациенты с ЭАГ I стадии (n = 54, из них 35 мужчин, 19 женщин), во 2 группу - пациенты с ЭАГ II стадии (n = 44, из них 28 мужчин, 16 женщин), в 3 группу - пациенты с ЭАГ III стадии (n = 60, из них 33 мужчин, 27 женщин). Средний возраст пациентов, включённых в исследование, составил: в группе 1 - 36,3±8,7 лет, в группе 2 - 58±7,4 лет, в группе 3 - 62±7,3 лет. Во 2 группу включены пациенты без указанных выше ассоциированных клинических состояний, у которых выявлена гипертрофия миокарда ЛЖ - 10 (22,7%), увеличение ТИМ или атеросклероз сонных артерий - 42 (95,4%), умеренное повышение уровня креатинина крови - 3 (6,8%). У больных в группе 3 были выявлены следующие АКС (анамнестически не ранее чем за 6 месяцев до включения в исследование, см. критерии исключения): цереброваскулярная болезнь - транзиторные ишемические атаки – 2 (3,3%); заболевания сердца – нетрансмуральный ИМ 25 (41,6%), стенокардия напряжения I-III функционального класса - 38 (68,9%), реваскуляризация (стентирование коронарных артерий) в анамнезе – 11 (18,3%); сердечная недостаточность со сниженной систолической функцией сердца – 6 (10%); заболевания периферических артерий – симптомный атеросклероз артерий нижних конечностей – 1 (1,7%). МС диагностировался у больных на основании критериев, представленных в «Рекомендациях экспертов Всероссийского общества кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома, второй пересмотр, 2009 г.» [26]. Для диагностики МС принималось достаточным сочетание абдоминального ожирения (объем талии у мужчин более 94 см, и более 84 см у женщин) и 2 дополнительных критериев (повышение уровня ТГ более 1,7 ммоль/л; снижение уровня ЛПВП менее 1 ммоль/л у мужчин и менее 1,2 ммоль/л у женщин; повышение уровня ЛПНП более 3 ммоль/л; 41 гипергликемия натощак (глюкоза в плазме крови натощак более 6,1 ммоль/л); нарушение толерантности к глюкозе (глюкоза в плазме крови через 2 часа после нагрузки глюкозой в пределах 7,8 - 11,1 ммоль/л)). Суточное мониторирование артериального давления. СМАД с помощью носимого прибора SpaceLabs 90207 проводилось всем включённым в исследование пациентам до подбора терапии при первичном обследовании. Нами проводился анализ показателей индекса времени (ИВ) АГ и суточного индекса (СИ). По данным литературы указанные параметры СМАД ассоциированны с развитием ПОМ [55,165,228,232,235,243]. Одним из показателей, отражающих "нагрузку давлением" является ИВ АГ – процент времени, в течение которого АД превышает критический уровень (днем – 140/90 мм рт. ст., ночью – 120/80 мм рт.ст.) за соответствующий временной период [17,32]. Суточный индекс рассчитывается по следующей формуле: СИ = 100% х (АДд-АДн)/АДд, где АДд – среднее АД в период бодрствования, АДн – среднее Ад в период сна. В зависимости от величины СИ выделяют 4 типа суточных кривых АД: нормальная степень ночного снижения (СНС) АД (диппер) (СИ 10-20%), недостаточная СНС (нон-диппер) (СИ 0-10%), ночная гипертония (найт-пикер) (СИ менее 0%), чрезмерная СНС АД ночью (оверпикер) (СИ более 20%) [17,32]. В стационаре проводился подбор антигипертензивной терапии (ИАПФ/БРА, диуретики, антагонисты кальция, β-блокаторы). Выбор моноили многокомпонентной тактики лечения, доз препаратов решался при рассмотрении выявленных ПОМ, АКС и сопутствующих заболеваний и основывался на Национальных Рекомендациях («Диагностика и лечение артериальной гипертензии», четвертый пересмотр, 2010 г.) [25]. При недостаточном антигипертензивном эффекте, выявляемом при самоконтроле АД и объективных осмотрах, схема терапия модернизировалась. 42 Больные кардиолога, находились имели под амбулаторным возможность обращения наблюдением за врача- консультацией по необходимости. При включении в исследование и по завершении 3 месяцев наблюдения и лечения проводился анализ МСР-1, ИЛ-10, IP-10, вчСРБ. 2.2. Получение образцов крови. Взятие крови осуществлялось из кубитальной вены самотеком через 12 часов после приема пищи между 8 и 10 часами утра. Образцы периферической крови забирались в сывороточные пробирки без антикоагулянта. Сыворотку крови получали после центрифугирования при 1500 об./мин. в течение 15 минут. Хранение сыворотки производили при температуре -20оС. 2.3. Исследование содержания белков острой фазы, хемокинов и цитокинов в периферической крови больных Исследование МСР-1, ИЛ-10, IP-10, вчСРБ иммуноферментным методом производили при включении больного в исследование и через 3 месяца от начала лечения. Концентрацию МСР-1, ИЛ-10, IP-10, вчСРБ в плазме крови измеряли иммуноферментным методом с использованием коммерческих наборов МСР1 ELISA kit согласно протоколу производителя [BenderMedSystems, Австрия]. 2.4. Статистический анализ данных Нормальный подтверждался характер критерием распределения Шапиро-Уилка (в содержания этом случае маркеров данные представлены как среднее ± стандартное отклонение). При несоответствии нормальному закону использованы медиана и квартили (25-й – 75-й процентиль). Для статистического анализа данных при исследовании динамики показателей относительно исходных уровней в случае нормальных распределений использовался t-критерий Стьюдента для зависимых выборок, при межгрупповых сравнениях - t-критерий Стьюдента для независимых 43 выборок. При использовании параметрических критериев для подтверждения однородности дисперсий распределений признаков использовался критерий Левена. Для статистического анализа данных, распределение которых не соответствовало нормальному закону, при исследовании динамики показателей относительно исходных уровней использовался W-критерий Уилкоксона, для межгрупповых сравнений - U-критерий Манна-Уитни. При исследовании динамики качественных признаков использовался критерий Мак-Немара. Для анализа данных в трех независимых группах использовался метод ANOVA, в случае несоответствия распределений признаков нормальному закону - метод ANOVA по Краскалу-Уоллису. Корреляционный анализ проводился с использованием метода Пирсона при исследовании взаимосвязи двух распределений признаков, соответствующих нормальному закону, при несоответствии – метод Спирмена. Для сравнения распределений порядковых и номинальных признаков использовался тест χ 2. Различия считались статистически значимыми при р < 0,05. В работе использован пакет статистических программ Statistica 6 [8,31]. 44 Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 3.1. Анализ сопоставимости групп больных по исходным характеристикам Анализ сопоставимости групп больных по основным клинико- лабораторным и инструментальным характеристикам, частоте выявления ПОМ и АКС представлен в таблицах 1-3. Для сравнения групп по возрасту, принимая во внимание нормальный характер распределения признака (соответствие нормальному закону распределения проверялось с использованием критерия Шапиро-Уилка, уровень значимости для всех групп р > 0,05), межгрупповое сравнение в трех независимых группах производилось с использованием метода ANOVA, учитывая наличие различий (p < 0,05), дополнительно производилось попарное сравнение групп с помощью t-критерия Стьюдента для независимых выборок. Выявлено, что пациенты 1 и 2 групп были статистически значимо моложе пациентов, составивших группу 3 (36,3±8,7 лет и 58±7,4 лет против 62±7,3 лет, р1/2 = 0,034, р1/3 = 0,028, соответственно). Для межгруппового сравнения номинальных признаков (количество в группах мужчин, курящих, пациентов с МС и абдоминальным ожирением, дислипидемией, глюкозой крови натощак 5,6-6,9 ммоль/л, семейным анамнезом ССЗ) использовался критерий χ2, значимых межгрупповых различий получено не было (все р > 0,05) (таблица 1). Соответствие распределения признаков (ОХС, ЛПНП, ЛПВП, ТГ, глюкоза крови натощак) нормальному закону проверялось с использованием критерия Шапиро-Уилка. Учитывая отличный от нормального характер распределения признаков в 3 группе (p < 0,05), межгрупповое сравнение содержания исследуемых показателей в трех независимых группах производилось с использованием непараметрических критериев, данные в таблице представлены как медиана (25-й – 75-й процентиль). Учитывая 45 наличие различий в содержании ЛПНП в группах (критерий ANOVA по Краскалу-Уоллису p < 0,05), дополнительно производилось попарное межгрупповое сравнение с использованием U-критерия Манна-Уитни для независимых выборок. Выявлено, что у пациентов 3 группы содержание ЛПНП было значимо выше, по сравнению с пациентами 2 группы (3,5 ммоль/л (3,1 – 3,8) против 3,0 ммоль/л (2,9 – 3,2), p < 0,05). Таблица 1 Клиническая характеристика групп больных Пациенты (n 158) Количество пациентов (n) Пол, мужчины Группа 1 Группа 2 Группа 3 54 44 60 35 (64,8%) 28 (65,1%) 33 (55%) р ns р1/2 < 0,05 Возраст, лет 36,3±8,7 58±7,4 62±7,3 р1/3 < 0,05 р2/3 = ns МС 16 (35,1%) 14 (31,8%) 16 (26,7%) ns Курение 13 (24,07%) 13 (27,2%) 11 (18,3%) ns 24 (44,4%) 20 (45,5%) 21 (35%) ns 9 (16,7%) 8 (18,2%) 7 (11,2%) ns 14 (25,9%) 10 (22,7%) 11 (18,3%) ns 5 (9,2%) 4 (9,0%) 5 (8,3%) ns Дислипидемия (ОХС > 5 ммоль/л, ТГ > 1,7 ммоль/л) Глюкоза крови натощак 5,6-6,9 ммоль/л Семейный анамнез ранних ССЗ Абдоминальное ожирение (у больных без МС) 46 У пациентов 3 группы уровни ОХС, ТГ, глюкозы также были несколько выше по сравнению с пациентами 1 и 2 групп, однако различия не достигли статистической значимости. Значимых различий в содержании ЛПВП выявлено не было (таблица 2). Таблица 2 Основные лабораторные характеристики групп больных Группа 1 Группа 2 Группа 3 54 44 60 5,5 5,5 5,9 ммоль/л (5,3 - 5,6) (5,3 - 6,1) (5,7 – 6,4) ЛПНП, 3,4 3,0 3,5 р1/2 = ns ммоль/л (3,0 - 3,5) (2,9 - 3,2) (3,1 – 3,8) р1/3 = ns Количество р пациентов (n) ОХС, ns р2/3 < 0,05 ЛПВП, 1,0 0,9 0,9 ммоль/л (0,8 – 1,3) (0,8 – 1,2) (0,8 – 1,1) 1,6 1,8 1,9 (1,3 - 1,9) (1,6 - 2,2) (1,3 – 2,0) Глюкоза, 5,5 5,6 5,9 ммоль/л (5,4 - 5,8) (5,4 - 5,7) (5,5 – 6,4) ТГ, ммоль/л ns ns ns Среди пациентов 1 группы (с I стадией ЭАГ) у 15 пациентов (28%) зарегистрирована 1 степень повышения АД, у 33 пациентов (61%) - 2 степень повышения АД, у 6 пациентов (11%) – 3 степень. Среди пациентов 2 группы (с II стадией ЭАГ) у 5 пациентов повышения АД, у 5 пациентов (11%) (11%) зарегистрирована 1 степень - 2 степень повышения АД, у 24 пациентов (78%) – 3 степень. Среди пациентов 3 группы (с III стадией ЭАГ) у 10 пациентов (17%) зарегистрирована 2 степень повышения АД, у 50 47 пациентов (83%) - 3 степень повышения АД. 2 и 3 группы статистически значимо не отличались по частоте различных степеней повышения АД, отличия между 1 группой и 2 и 3 группами были статистически значимы, что было подтверждено с использованием критерия χ2. Группы 2 и 3 статистически значимо не отличались по частоте ПОМ (гипертрофия миокарда ЛЖ выявлена в 22,7% случаев в группе 2 и 25% в группе 3, различия статистически незначимы; атеросклероз сонных артерий выявлен у 95,4% пациентов группы 2 по сравнению с 100% в группе 3, различия статистически незначимы; повышение креатинина крови – в 6,8% пациентов группы 2 и 5 % группы 3, различия статистически незначимы), что было показано с использованием критерия χ2 (все р > 0,05) (таблица 3). Таблица 3 Частота выявления ПОМ АГ в группах больных Количество пациентов (n) Гипертрофия миокарда ЛЖ Атеросклероз сонных артерий Группа 1 Группа 2 Группа 3 р 54 44 60 0 10 (22,7%) 15 (25%) р2/3 = ns 0 42 (95,4%) 60 (100%) р2/3 = ns 0 3 (6,8%) 3 (5,0%) р2/3 = ns Повышение креатинина крови > 133 мкмоль/л для мужчин и > 124 мкмоль/л для женщин 48 3.2. Содержание вчСРБ, МСР-1, IP-10 и ИЛ-10 в крови больных с различной тяжестью течения ЭАГ В рамках исследования всем пациентам проводился анализ содержания вчСРБ, МСР-1, IP-10 и ИЛ-10 в сыворотке крови, данные о содержании вышеуказанных показателей представлены в таблице 4. Таблица 4 Содержание вчСРБ, МСР-1, IP-10 и ИЛ-10 у обследованных больных вчСРБ, пг/мл Группа 1 Группа 2 Группа 3 0,72 1,48 1,32 (0,53-0,95) (0,83-1,85) (0,9-2,2) р р1/2 < 0,05 р1/3 < 0,05 р2/3 = ns р1/2 = ns МСР-1, пг/мл 58,6±8,2 70,5±11,5 92,3±7,8 р1/3 < 0,05 р2/3 = ns р1/2 < 0,05 IP-10, пг/мл 180,3±16,2 240,2±15,7 310,2±16,4 р1/3 < 0,05 р2/3 < 0,05 ИЛ-10, частота 9 (16,7%) 8 (15,9%) 10 (16,7%) ns детекции, % На рисунке 1 и в таблице 4 представлено сравнение содержания вчСРБ в трех обследованных группах больных. Распределение значений показателя в группах не соответствовало нормальному характеру распределения (соответствие нормальному закону распределения проверялось с использованием критерия Шапиро-Уилка, уровень значимости составил для 1-3 групп р1 = 0,05, p2 = 0,00, p3 = 0,01), данные в тексте и таблицах представлены как медиана (25-й – 75-й процентиль), и дальнейший анализ производился с помощью непараметрических критериев. Межгрупповое 49 сравнение содержания вчСРБ в трех независимых группах производилось с использованием метода ANOVA по Краскалу-Уоллису, учитывая наличие различий (p < 0,05), дополнительно производилось попарное межгрупповое сравнение с использованием U-критерия Манна-Уитни для независимых выборок. Уровень вчСРБ был статистически значимо выше в группах 2 и 3 по отношению к данным в группе 1 (1,48 пг/мл (0,83-1,85) и 1,32 пг/мл (0,9-2,2) против 0,72 пг/мл (0,53-0,95), соответственно, р1/2 = 0,035, р1/3 = 0,022); различий в содержании вчСРБ между группами 2 и 3 отмечено не было. Рисунок 1. Содержание вчСРБ в крови больных,* р < 0,05 На рисунке 2 и в таблице 4 представлено сравнение содержания МСР-1 в трех обследованных группах больных. Значения показателя в группах были распределены нормально (соответствие нормальному закону распределения проверялось с использованием критерия Шапиро-Уилка, уровень значимости составил для 1-3 групп р1 = 0,47, p2 = 0,49, p3 = 0,95), данные в тексте и таблицах представлены как среднее ± стандартное отклонение, и дальнейший 50 анализ производился с помощью параметрических критериев. Межгрупповое сравнение содержания МСР-1 в трех независимых группах производилось с использованием метода ANOVA, учитывая наличие различий (p < 0,05), дополнительно производилось попарное сравнение групп с помощью tкритерия Стьюдента для независимых выборок. Уровень МСР-1 был значимо выше в группе 3 по сравнению с данными в группе 1 (92,3±7,8пг/мл против 58,6±8,2 пг/мл, соответственно, р1/3 = 0,021), имеющиеся различия между группами 3 и 2 не достигли статистической значимости (92,3±7,8пг/мл против 70,5±11,5 пг/мл, соответственно, р2/3 = 0,08). Различий в содержании МСР-1 между группами 1 и 2 отмечено не было. Рисунок 2. Содержание МСР-1 в крови больных, *р < 0,05, ns – отсутствие статистически значимых различий между группами На рисунке 3 и в таблице 4 представлено сравнение содержания IP-10 в трех обследованных группах больных. Значения показателя в группах были распределены нормально (соответствие нормальному закону распределения 51 проверялось с использованием критерия Шапиро-Уилка, уровень значимости составил для 1-3 групп р1 = 0,68, p2 = 0,10, p3 = 0,24), данные в тексте и таблицах представлены как среднее ± стандартное отклонение, и дальнейший анализ производился с помощью параметрических критериев. Межгрупповое сравнение содержания IP-10 в трех независимых группах производилось с использованием метода ANOVA, учитывая наличие различий (p < 0,05), дополнительно производилось попарное сравнение групп с помощью tкритерия Стьюдента для независимых выборок. Концентрация IР-10 была значимо выше в группе 2 по сравнению с группой 1 (240,2±15,7 пг/мл против 180,3±16,2 пг/мл, соответственно, р1/2 = 0,022), а в группе 3 значимо выше в сравнении с группой 2 (310,2±16,4 пг/мл против 240,2±15,7 пг/мл, соответственно, р2/3 = 0,041). Различия в содержание IP-10 между группами 3 и 1 имели высокую статистическую значимость (р1/3 = 0,012). Рисунок 3. Содержание IP-10 в крови больных, *р < 0,05, ** р < 0,01 52 Наши результаты демонстрируют умеренную прямую корреляционную взаимосвязь содержания IP-10 со стадией ЭАГ (коэффициент корреляции Пирсона = 0,56, p = 0,002). Сравнение частоты детекции ИЛ-10 в группах производилось с использованием критерия χ2, значимых межгрупповых различий получено не было (все р > 0,05) (таблица 3). Клинический пример 1. Пациенту Р. на основании данных обследования (АД 160/100 мм рт. ст., ЭхоКГ: ИММ ЛЖ в пределах нормы (102 г/м2), УЗДС сонных артерий: ТИМ сонных артерий 0,8 мм, креатинин крови 91 мкмоль/л) выставлен диагноз «Артериальная гипертензия I стадии, 2 степени, риск ССО 3», на основании которого пациент был отнесён в 1 группу (ЭАГ без ПОМ). Концентрации изучаемых маркёров воспаления составили: СРБ 0,44 пг/мл, МСР-1 48,7 пг/мл, IP-10 175,6 пг/мл, ИЛ-10 6,3 пг/мл. У пациента М. с диагнозом «Артериальная гипертензия II стадии, 3 степень, риск ССО 3. Абдоминальное ожирение III ст. Метаболический синдром», на основании данных обследования отнесённого ко 2 группе – ЭАГ с ПОМ (ИММ ЛЖ в пределах нормы (123 г/м2), увеличение ТИМ сонных артерий до 1,2-1,5 мм, креатинин 98 мкмоль/л) концентрации маркёров воспаления составили СРБ 1,71 пг/мл, МСР-1 74,6 пг/мл, IP-10 229,5 пг/мл, ИЛ-10 5,2 пг/мл. У пациента Г. с диагнозом «Ишемическая болезнь сердца: стенокардия напряжения III ФК. ХСН II ФК. НК 2а. Артериальная гипертензия III стадии, 3 степ, риск ССО 4, с поражением сердца, ангиопатией сетчатки. Ожирение I ст», отнесённого к 3 группе – ЭАГ с АКС (по данным ЭхоКГ выявлена гипертрофия миокарда ЛЖ (ИММ ЛЖ 132 г/м2), дилатация полостей, снижение глобальной сократительной функции миокарда левого желудочка, при УЗДС сонных артерий выявлено увеличение ТИМ сонных артерий до 1,7 мм, креатинин крови 99 мкмоль/л) концентрации маркёров воспаления 53 составили СРБ 1,25 пг/мл, МСР-1 89,7 пг/мл, IP-10 296,7 пг/мл, ИЛ-10 – ниже уровня детекции. Данные примеры наглядно иллюстрируют различия в содержании СРБ у пациентов 1 группы (без ПОМ) и пациентов 2-3 групп. Уровни МСР-1 и IP-10 также оказались выше у пациента 3 группы по сравнению с остальными, и у пациента 2 группы по сравнению с пациентом 1 группы. Указанные различия действительно оказались значимыми после проведения статистического анализа данных пациентов в выборке. В данном случае у пациента, отнесённого к 3 группе, концентрация ИЛ-10 в крови оказалась весьма низкой (ниже уровня детекции), однако данные различия не нашли статистического подкрепления. 3.3. Содержание вчСРБ, МСР-1 и IP-10 у больных ЭАГ в зависимости от наличия или отсутствия МС. Учитывая описанные в литературе данные о взаимосвязи повышения уровня маркёров воспаления у пациентов с ожирением и МС, в настоящем исследовании мы проанализировали данные пациентов ЭАГ в зависимости от наличия или отсутствия МС. Сравнение частоты встречаемости МС в группах производилось с использованием критерия χ2, значимых межгрупповых различий получено не было (группа 1 - 16 (35,1%), группа 2 - 14 (31,8%), группа 3 - 16 пациентов (26,7%), р > 0,05). Таким образом, группы пациентов были сопоставимы по частоте встречаемости МС (таблица 1). Сравнение всех измеряемых параметров проводилось у пациентов без МС и с МС как внутри указанных групп, так и независимо от принадлежности к группе. Данные о содержании исследуемых показателей вынесены в таблицу 5. Распределение значений вчСРБ внутри подгрупп пациентов с МС и без МС не соответствовало нормальному характеру распределения (соответствие нормальному закону распределения проверялось с использованием критерия Шапиро-Уилка, уровень значимости составил для подгруппы с МС в группах 54 1-3 р1 = 0,04, p2 = 0,00, p3 = 0,00, для подгруппы без МС в группах 1-3 р1 = 0,02, p2 = 0,00, p3 = 0,01), данные в тексте и таблицах представлены как медиана (25-й – 75-й процентиль), и дальнейший анализ производился с помощью непараметрических критериев. Сравнение содержания вчСРБ у пациентов с МС и без МС как внутри групп, так и в общей выборке больных вне зависимости от группы производилось с использованием U-критерия Манна-Уитни для независимых выборок. Выявлено, что содержание вчСРБ было выше у пациентов с МС по сравнению с пациентами без МС во всей выборке (1,32 (0,82 – 1,73) пг/мл против 0,82 (0,41 – 0,87) пг/мл, р = 0,023). Статистически значимые различия получены также для пациентов с МС и без МС внутри 2 и 3 групп (1,87(1,32-2,32) пг/мл против 1,25 (0,83-1,42) пг/мл в группе 2, p = 0,026, и 1,62 (1,23-2,24) пг/мл против 1,32 (0,78-1,52) пг/мл в группе 3, p = 0,039) (таблица 5). Таблица 5 Уровни вчСРБ, МСР-1 и IP-10 у больных в зависимости от наличия или отсутствия МС Группа 1 Группа 2 Группа 3 0,81 1,87 1,62 (0,57 – 0,97) (1,32-2,32) (1,23-2,24) без 0,67 1,25 1,32 МС (0,34 – 0,83) (0,83-1,42) (0,78-1,52) р ns p < 0,05 p < 0,05 МС 58,6±8,3 82,4±13,7 88±18,2 47,4±7,5 65,3±9,2 93,3±17,6 p < 0,05 p < 0,05 ns МС вчСРБ, пг/мл МСР-1, пг/мл без МС р 55 МС без IP-10, пг/мл МС р Группа 1 Группа 2 Группа 3 168,5±19,2 251,4±16,9 333,7±22,4 176,6±17,8 236,8±14,4 303,6±15,9 ns ns ns Распределение значений МСР-1 внутри подгрупп пациентов с МС и без МС соответствовало нормальному характеру распределения (соответствие нормальному закону распределения проверялось с использованием критерия Шапиро-Уилка, уровень значимости составил для подгруппы с МС в группах 1-3 р1 = 0,56, p2 = 0,23, p3 = 0,41, для подгруппы с МС в группах 1-3 р1 = 0,22, p2 = 0,20, p3 = 0,64), данные в тексте и таблицах представлены как среднее ± стандартное отклонение, и дальнейший анализ производился с помощью параметрических критериев. Сравнение содержания МСР-1 у пациентов с МС и без МС как внутри групп, так и в общей выборке больных вне зависимости от группы производилось с использованием t-критерия Стьюдента для независимых выборок. Содержание МСР-1 было статистически значимо выше у пациентов с МС по сравнению с пациентами без МС (86±11,3 пг/мл против 57,7±8 пг/мл, р = 0,015). Статистически значимые различия получены также для пациентов с МС и без МС внутри 1 и 2 групп (58,6±8,3 пг/мл против 47,4±7,5 пг/мл в группе 1, p = 0,046, 82,4±13,7 пг/мл против 65,3±9,2 пг/мл в группе 2, p = 0,031) (таблица 5). Распределение значений IР-10 внутри подгрупп пациентов с МС и без МС соответствовало нормальному характеру распределения (соответствие нормальному закону распределения проверялось с использованием критерия Шапиро-Уилка, уровень значимости составил для подгруппы с МС в группах 1-3 р1 = 0,38, p2 = 0,20, p3 = 0,32, для подгруппы с МС в группах 1-3 р1 = 0,56, p2 = 0,18, p3 = 0,47), данные в тексте и таблицах представлены как среднее ± 56 стандартное отклонение, и дальнейший анализ производился с помощью параметрических критериев. Сравнение содержания IР-10 у пациентов с МС и без МС как внутри групп, так и в общей выборке больных вне зависимости от группы производилось с использованием t-критерия Стьюдента для независимых выборок, значимых различий получено не было (таблица 5). На рисунках 4 и 5 представлено сравнение содержания вчСРБ и МСР-1 в зависимости от наличия или отсутствия МС у всех обследованных больных ЭАГ. Как видно из рисунков, уровень как вчСРБ, так и МСР-1 был статистически значимо выше у больных МС. На рисунках 6 и 7 представлены внутригрупповые различия содержания вчСРБ и МСР-1, соответственно, в зависимости от наличия или отсутствия МС. Рисунок 4. Содержание вчСРБ в крови больных в зависимости от наличия или отсутствия МС, *р < 0,05 57 Рисунок 5. Содержание МСР-1 в крови больных в зависимости от наличия или отсутствия МС, *р < 0,05 Рисунок 6. Содержание вчСРБ в крови больных в зависимости от наличия или отсутствия МС в исследуемых группах. *р < 0,05 58 Рисунок 7. Содержание МСР-1 в крови больных с наличием и отсутствием МС в исследуемых группах, *р < 0,05, ns – отсутствие статистически значимых изменений При этом, как наглядно показано на рисунках 6, 7 и в таблице 4, данные изменения в случае вчСРБ достигались за счет различий в группах 2 и 3, а в случае МСР-1 - в группах 1 и 2. Концентрация вчСРБ повышена у больных МС во 2 и 3 группе. По нашим данным, уровень МСР-1 повышается уже у больных в 1 группе, а его уровень у больных МС во 2 группе не отличается от значений в группе 3. Сравнение частоты детекции ИЛ-10 в группах производилось с использованием критерия χ2, значимых межгрупповых различий получено не было (все р > 0,05). Клинический пример 2. У пациентки Ю. с диагнозом «Артериальная гипертензия II стадии, 2 степени, риск ССО 3. Метаболический синдром (ожирение 2 ст, гиперхолестеринемия, гипергликемия натощак)» , отнесённой на основании данных обследования ко 2 группе с МС, содержание изучаемых маркёров 59 системного воспаления составило : СРБ 1,39 пг/мл, МСР-1 74,0 пг/мл, IP10 233,5 пг/мл, ИЛ-10 5,1 пг/мл. У пациентки М. с диагнозом «Артериальная гипертензия II стадии, 2 степени, риск ССО 3» , отнесённой на основании данных обследования ко 2 группе без МС, содержание изучаемых маркёров системного воспаления составило: СРБ 0,88 пг/мл, МСР-1 53,6 пг/мл, IP-10 220,6 пг/мл, ИЛ-10 5,9 пг/мл. Данные примеры иллюстрируют различия в содержании вчСРБ и МСР-1 у пациентов 2 группы (ЭАГ 2 стадии с ПОМ) в зависимости от наличия или отсутствия МС (различия, подтверждённые статистически в указанных выборках). Остальные показатели (IP-10, ИЛ-10) в обозначенных подгруппах, по данным статистического анализа, значимо не различались. 3.4. Взаимосвязь уровней вчСРБ, МСР-1, IP-10 в крови и показателей суточного мониторирования АД у больных ЭАГ В рамках запланированного исследования всем включённым пациентам проводилось СМАД с анализом стандартных показателей, включая средние значения систолического, диастолического, среднего и пульсового АД, средняя ЧСС за сутки, день и ночь; почасовые средние значения АД и ЧСС; максимальные и минимальные значения АД и ЧСС за различные периоды суток; СИ, показатели «нагрузки давлением»: ИВ АГ, индекс измерений, индекс площади гипертензии; вариабельность систолического, диастолического, среднего и пульсового АД и ЧСС. Среди показателей СМАД для оценки взаимосвязей с исследуемыми маркерами воспаления (вчСРБ, МСР-1, IP-10) были ИВ АГ за сутки, как наиболее достоверный показатель нагрузки давлением, и показатели суточного ритма АД, в связи с их доказанной высокой прогностической значимостью у больных ЭАГ. В таблице 6 представлены показатели нагрузки давлением и суточного ритма АД у обследованных больных. 60 Для сравнения групп по распространённости высокого ИВ АГ (более 50%), а также различных типов суточной кривой АД (дипперы, нон-дипперы, найтпикеры) использовался критерий χ2, значимых межгрупповых различий получено не было (все р > 0,05) (таблица 6). Таблица 6 Показатели СМАД, зафиксированные у обследованных больных Группа 1 Группа 2 Группа 3 p 14 (31,8%) 19 (31,7%) ns Показатели нагрузки давлением Количество пациентов с индексом времени АГ 16 (29,6%) более 50% за сутки (n) Показатели суточного ритма АД (степень ночного снижения АД) Количество пациентов с нормальной СНС (n) Количество пациентов с недостаточной СНС (n) 23 (42,3%) 14 (31,8%) 14 (23,3%) ns 25 (46,3%) 22 (50,0%) 36 (60%) ns 6 (11,1%) 8 (18,2%) 10 (16,7%) ns Количество пациентов со стойким повышением АД ночью (n) В таблице 7 представлены данные о содержании вчСРБ, МСР-1 и IP-10 у больных с индексом времени более 50% и менее 50% за сутки. Распределение значений вчСРБ внутри подгрупп пациентов с различной нагрузкой давлением (ИВ > 50% и ИВ < 50%) не соответствовало нормальному характеру распределения (соответствие нормальному закону распределения проверялось с использованием критерия Шапиро-Уилка, уровень значимости составил для подгруппы с ИВ > 50% в группах 1-3 р1 = 0,08, p2 = 0,02, p3 = 0,00, для подгруппы с ИВ < 50% в группах 1-3 р1 = 0,02, p2 = 0,12, p3 = 0,10), данные в тексте и таблицах представлены как медиана 61 (25-й – 75-й процентиль), и дальнейший анализ производился с помощью непараметрических критериев. Сравнение содержания вчСРБ у пациентов с ИВ > 50% и ИВ < 50% за сутки производилось с использованием U-критерия Манна-Уитни для независимых выборок. Данные суммированы в таблице 6. Видно, что у пациентов с ИВ > 50% уровень вчСРБ был несколько выше такового у пациентов с ИВ < 50%, однако различия не достигли статистической значимости (все р > 0,05) (таблица 7). Распределение значений МСР-1 внутри подгрупп пациентов с различной нагрузкой давлением (ИВ > 50% и ИВ < 50%) соответствовало нормальному характеру распределения (соответствие нормальному закону распределения проверялось с использованием критерия Шапиро-Уилка, уровень значимости для подгрупп с ИВ > 50% и ИВ < 50% во всех группах p > 0,05), данные в тексте и таблицах представлены как среднее ± стандартное отклонение, и дальнейший анализ производился с помощью параметрических критериев. Сравнение содержания МСР-1 у пациентов с ИВ > 50% и ИВ < 50% за сутки производилось с использованием t-критерия Стьюдента для независимых выборок. Содержание МСР-1 было статистически значимо выше у пациентов с ИВ > 50% по сравнению с пациентами ИВ < 50% у пациентов 1 и 2 групп (60,5±7,8 пг/мл против 39,6±8,5 пг/мл, р = 0,039, и 84,7±12,7 пг/мл против 58,5±8,2 пг/мл, р = 0,022), в 3 группе различия были статистически незначимыми (таблица 7, рисунок 8). Распределение значений IP-10 внутри подгрупп пациентов с различной нагрузкой давлением (ИВ > 50% и ИВ < 50%) соответствовало нормальному характеру распределения (соответствие нормальному закону распределения проверялось с использованием критерия Шапиро-Уилка, уровень значимости для подгрупп с ИВ > 50% и ИВ < 50% во всех группах p > 0,05), данные в тексте и таблицах представлены как среднее ± стандартное отклонение, и дальнейший анализ производился с помощью параметрических критериев. Сравнение содержания IP-10 у пациентов с ИВ > 50% и ИВ < 50% за сутки 62 производилось с использованием t-критерия Стьюдента для независимых выборок, значимых различий получено не было (таблица 7). Таблица 7 Уровни вчСРБ, МСР-1 и IP-10 у больных с индексом времени более 50% и менее 50% за сутки вчСРБ, пг/мл Группа 1 Группа 2 Группа 3 ИВ > 0,74 1,42 1,38 50% (0,55 – 0,86) (1,12-1,92) (1,13-1,84) ИВ < 0,66 1,28 1,33 50% (0,44 – 0,79) (1,06-1,72) (1,18-1,52) р ns ns ns 60,5±7,8 84,7±12,7 91,0±17,7 39,6±8,5 58,5±8,2 95,3± 4,6 p < 0,05 p < 0,05 ns 169,4±18,3 249,4±15,2 329,5±19,9 175,9±16,7 239,9±14,4 305,7±16,3 ns ns ns ИВ > 50% МСР-1, пг/мл ИВ < 50% р ИВ > 50% IP-10, пг/мл ИВ < 50% р Сравнение частоты детекции ИЛ-10 в группах производилось с использованием критерия χ2, значимых межгрупповых различий получено не было (все р > 0,05). 63 Рисунок 8. Содержание МСР-1 у больных с индексом времени более 50% и менее 50% за сутки в исследуемых группах Клинический пример 3. У пациентки М. с диагнозом «Артериальная гипертензия I стадии, 1 степени, риск ССО 2. Ожирение 1 ст.» по данным СМАД ИВ АГ составил менее 50%. Концентрации изучаемых маркёров воспаления составили: вчСРБ 0,76 пг/мл, МСР-1 54,3 пг/мл, IP-10 175,4 пг/мл, ИЛ-10 5,3 пг/мл. У другой пациентки с диагнозом «Артериальная гипертензия I стадии, 1 степени, риск ССО 2. Ожирение 1 ст.» и ИВ > 50% cодержание изучаемых маркёров системного воспаления составило: вчСРБ 0,63 пг/мл, МСР-1 76,3 пг/мл, IP-10 255,1 пг/мл, ИЛ-10 7,2 пг/мл. Данные примеры иллюстрируют различия в содержании МСР-1 у пациентов 1 группы (ЭАГ 1 стадии без ПОМ) в зависимости от ИВ АГ: у пациентки с ИВ > 50% уровень МСР-1 оказался выше. Статистический анализ подтвердил описанную закономерность. 64 Оценка суточного ритма АД производилась на основании расчёта СИ степени ночного снижения АД. В таблице 8 представлены данные о содержании маркёров воспаления у пациентов в зависимости от суточного ритма АД. Среди всех пациентов нормальная степень снижения АД ночью имела место в 53 случаях, недостаточная СНС – в 75 случаях, стойкое повышение АД ночью зарегистрировано у 24 человек. Распределение значений вчСРБ в выделенных распределения группах не (соответствие соответствовало нормальному нормальному закону характеру распределения проверялось с использованием критерия Шапиро-Уилка, уровень значимости для групп с нормальной СНС, недостаточной СНС, стойким повышением АД ночью составил p = 0,00, р = 0,20, р = 0,02), данные в тексте и таблицах представлены как медиана (25-й – 75-й процентиль), и дальнейший анализ производился с помощью непараметрических критериев. Межгрупповое сравнение содержания вчСРБ в трех независимых группах производилось с использованием метода ANOVA по Краскалу-Уоллису, учитывая наличие различий (p < 0,05), дополнительно производилось попарное межгрупповое сравнение с использованием U-критерия Манна-Уитни для независимых выборок. Уровень вчСРБ был статистически значимо ниже в группах 1 и 2 по отношению к данным в группе 3 (0,89 пг/мл (0,53-1,21) и 1,01 пг/мл (0,671,92) против 1,86 пг/мл (1,13-2,42), соответственно, р1/3 = 0,012, р2/3 = 0,032); статистически значимых различий в содержании вчСРБ между группами 1 и 2 отмечено не было (таблица 8). Значения МСР-1 в указанных группах были распределены нормально (соответствие нормальному закону распределения проверялось с использованием критерия Шапиро-Уилка, уровень значимости для групп p > 0,05), данные в тексте и таблицах представлены как среднее ± стандартное отклонение, и дальнейший анализ производился с помощью параметрических критериев. Межгрупповое сравнение содержания МСР-1 в трех независимых 65 группах производилось с использованием метода ANOVA, статистически значимых различий получено не было (p > 0,05) (таблица 8). Таблица 8 Концентрация вчСРБ, МСР-1 и IP-10 у больных с различной степенью нарушения суточного ритма АД вчСРБ, пг/мл МСР-1, пг/мл Стойкое Нормальная Недостаточна СНС, n = 53 я СНС, n = 75 0,89 1,01 1,86 (0,53 – 1,21) (0,67-1,92) (1,13-2,42) 80,8±15,2 84,6±16,8 89,5±14,4 повышение АД ночью, n = 24 р1/2 = ns р1/3 < 0,05 р2/3 < 0,05 ns р1/2 = ns IP-10, пг/мл 240,4±20,6 220,9± 8,9 293,7±22,5 р1/3 < 0,05 р2/3 < 0,01 Значения IP-10 в группах были распределены нормально (соответствие нормальному закону распределения проверялось с использованием критерия Шапиро-Уилка, уровень значимости для групп p > 0,05), данные в тексте и таблицах представлены как среднее ± стандартное отклонение, и дальнейший анализ производился с помощью параметрических критериев. Межгрупповое сравнение содержания IP-10 в трех независимых группах производилось с использованием метода ANOVA, учитывая наличие различий (p<0,05), дополнительно производилось попарное сравнение групп с помощью tкритерия Стьюдента для независимых выборок. Концентрация IР-10 была значимо ниже в группах 1 и 2 по сравнению с группой 3 (240,4±20,6 пг/мл и 220,9± 8,9 пг/мл против 293,7±22,5 пг/мл, соответственно, р1/3 = 0,022, р2/3 = 66 0,009). Статистически значимых различий в содержании IP-10 между группами 1 и 2 получено не было (таблица 8). Сравнение частоты детекции ИЛ-10 в группах производилось с использованием критерия χ2, значимых межгрупповых различий получено не было (все р > 0,05). Клинический пример 4. У пациента А. суточный индекс, по данным СМАД, составил 13%, на основании чего пациент был определён в группу с нормальной СНС АД. Концентрации изучаемых маркёров воспаления составили: СРБ 0,95 пг/мл, МСР-1 64,1 пг/мл, IP-10 191 пг/мл, ИЛ-10 6,3 пг/мл. У пациента И. с СИ 7% (группа недостаточного СНС) cодержание изучаемых маркёров системного воспаления составило: СРБ 1,21 пг/мл, МСР1 83,6 пг/мл, IP-10 204 пг/мл, ИЛ-10 ниже уровня детекции. У пациента С. с СИ -5% (группа стойкого повышения АД ночью) cодержание изучаемых маркёров системного воспаления составило: СРБ 1,71 пг/мл, МСР-1 81,3 пг/мл, IP-10 308,5 пг/мл, ИЛ-10 ниже уровня детекции. Данные примеры иллюстрируют различия в содержании вчСРБ и IP-10 у пациентов c различным суточным ритмом АД: у пациента со стойким повышением АД ночью отмечены самые высокие уровни указанных показателей, что нашло подтверждение в результатах статистической обработки данных всей выборки. 3.5. Динамика вчСРБ, МСР-1, IP-10 и ИЛ-10 в крови больных с различной тяжестью течения ЭАГ через 3 месяца лечения. Выбор тактики лечения, доз препаратов решался при рассмотрении выявленных ПОМ, АКС и сопутствующих заболеваний и основывался на Национальных Рекомендациях («Диагностика и лечение артериальной гипертензии», четвертый пересмотр, 2010 г.) [25]. 67 В течение 3 месяцев больные находились под амбулаторным наблюдением врача-кардиолога, имели возможность обращения за консультацией. В таблице 9 представлены данные о частоте назначения различных групп лекарственных препаратов в группах пациентов, сравнение частоты назначения групп препаратов производилось с использованием критерия χ2. Как видно из представленной таблицы, по частоте приема ИАПФ/БРА, диуретиков, антагонистов кальция группы больных значимо не различались. Частота назначений β-блокаторов, нитратов пролонгированного действия была значимо выше в группе 3, что было продиктовано наличием ассоциированных клинических состояний, связанных с ИБС или сердечной недостаточностью. Назначение антагонистов альдостерона и антикоагулянтов 2 пациентам из группы 3 было продиктовано клиническими показаниями (наличием застойной сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса менее 25%). В первой группе больных не назначались статины, частота их назначения в группах 2 и 3 была сопоставима (36 (81,8%) больным в группе 2 и (58 (96,7%) в группе 3, различия незначимы) (таблица 9). Согласно Национальным рекомендациям «Диагностика и лечение артериальной гипертензии», (2010 г.) [25], назначение монотерапии рекомендовано пациентам с АГ 1 степени (до 160/100 мм. рт. ст.) с низким или средним риском ССО (без ПОМ), т.е. лишь части пациентов 1 группы. В то же время выявление у пациента атеросклеротических изменений артериальной стенки (АСБ периферических артерий) или высокий риск ССО, определяемый данными анамнеза (курение, уровень ХС, глюкозы, отягощённый семейный анамнез) требовало присоединения антиагрегантной и гиполипидемической терапии. В нашем исследовании монотерапию получало 27 пациентов из группы 1 (50%), из них ИАПФ/БРА получали 13 пациентов, антагонистами кальция - 4 пациента, диуретиками – 4 пациента, βадреноблокаторами – 6 пациентов, остальные пациенты 1 группы получали 68 комбинированную (2х- или 3х-компонентную) терапию, все пациенты 2 и 3 группы получали многокомпонентную терапию. Таблица 9 Медикаментозная терапия больных Пациенты (n = 158) Группа 1 Группа 2 Группа 3 (n = 54) (n = 44) (n = 60) р Количество пациентов (n), получавших терапию: р1/2 = ns β-блокаторами 15 (27,8%) 16 (36,4%) 48 (88,3) р1/3 < 0,01 р2/3 < 0,01 Ингибиторами АПФ или БРА Тиазидными диуретиками 35 (64,8%) 34 (77,2%) 50 (83,3%) ns 20 (37%) 19 (43,2%) 21 (35%) ns 22 (40,7%) 25 (56,8%) 27 (45%) ns Антагонистами кальция дигидроперидинового ряда Количество пациентов (n), получавших иную терапию в связи с сопутствующими заболеваниями/состояниями: Антагонистами альдостерона р1/2 = ns 0 (0%) 0 (0%) 2 (3,3%) р2/3 < 0,05 Нитратами пролонгированного действия р1/3 < 0,05 р1/2 = ns 0 (0%) 0 (0%) 5 (8,3%) р1/3 < 0,01 р2/3 < 0,01 69 Пациенты (n = 158) Группа 1 Группа 2 Группа 3 (n = 54) (n = 44) (n = 60) р Количество пациентов (n), получавших иную терапию в связи с сопутствующими заболеваниями/состояниями: р1/2 = ns Антикоагулянтами 0 (0%) 0 (0%) р1/3 < 0,05 2 (3,3%) р2/3 < 0,05 р1/2 < 0,01 Антиагрегантами 0 (0%) 15 (34,1%) р1/3 < 0,01 58 (96,7%) р2/3 < 0,01 р1/2 < 0,05 Статинами 0 (0%) 36 (81,8%) р1/3 < 0,05 58 (96,7%) р2/3 = ns Таблица 10 Уровень вчСРБ (пг/мл) в крови больных с достигнутыми целевыми уровнями АД исходно и на фоне проводимой терапии Исходно Через 3 мес Группа 1 0,71 0,63 (n = 52) (0,52-0,93) (0,45-1,03) Группа 2 1,42 1,24 (n = 41) (0,75-1,78) (0,58-1,72) Группа 3 1,37 1,22 (n = 56) (0,91-2,21) (0,65-1,54) Динамика р ns _ ns _ р < 0,05 ↓ Примечание: статистически значимые изменения уровней исследуемых маркеров на фоне терапии относительно исходных значений выделены жирным шрифтом и отмечены стрелками. 70 За период наблюдения случаев ССО у пациентов зарегистрировано не было. На фоне проводимого лечения целевые уровни АД через 3 месяца терапии были достигнуты у 149 (94,3%) пациентов: 52 больных группы 1 (96,3%), 41 больной группы 2 (93,2%), 56 больных группы 3 (93,3%). В таблицах 10-13 представлены значения исследуемых показателей у пациентов с достигнутыми целевыми уровнями АД, и схематически отображена динамика их изменений через 3 месяца терапии. Динамика значений вчСРБ в группах на фоне проводимой терапии представлена в таблице 10. Распределение значений вчСРБ внутри групп пациентов исходно и через 3 месяца от начала терапии не соответствовало нормальному характеру распределения (соответствие нормальному закону распределения проверялось с использованием критерия Шапиро-Уилка, уровень значимости для всех групп p < 0,05), данные в тексте и таблицах представлены как медиана (25-й – 75-й процентиль), и дальнейший анализ производился с помощью непараметрических критериев. Сравнение содержания вчСРБ у пациентов исходно и через 3 месяца от начала терапии производилось с использованием W-критерия Уилкоксона для зависимых выборок. Снижение уровней показателя наблюдалось во всех группах, статистической значимости достигли различия исходно и на фоне терапии в группе 3 (1,37 пг/мл (0,912,21) против 1,22 пг/мл (0,65-1,54), р = 0,032). Динамика значений МСР-1 в группах на фоне проводимой терапии представлена в таблице 11. Распределение значений МСР-1 внутри групп пациентов исходно и через 3 месяца от начала терапии распределения (соответствие соответствовало нормальному характеру нормальному закону распределения проверялось с использованием критерия Шапиро-Уилка, уровень значимости для всех групп p > 0,05), данные в тексте и таблицах представлены как 71 среднее ± стандартное отклонение, и дальнейший анализ производился с помощью параметрических критериев. Сравнение содержания МСР-1 у пациентов исходно и через 3 месяца от начала терапии производилось с использованием t-критерия Стьюдента для зависимых выборок. Снижение уровней показателя наблюдалось во всех группах, статистической значимости достигли различия значений исходно и на фоне терапии в группе 1 и 2 (55,7±8,6 пг/мл против 45,2±7,4 пг/мл, р = 0,041, и 74,4±12,7 пг/мл против 61,5±12,4 пг/мл, р = 0,022, соответственно) (таблица 11). Таблица 11 Уровень МСР-1 (пг/мл) в крови больных с достигнутыми целевыми уровнями АД исходно и на фоне проводимой терапии Группа 1 Исходно Через 3 мес Динамика р 55,7±8,6 45,2±7,4 ↓ р < 0,05 74,4±12,7 61,5±12,4 ↓ р2 < 0,05 90,2±7,8 88,4±8,9 _ ns (n = 52) Группа 2 (n = 41) Группа 3 (n = 56) Примечание: статистически значимые изменения уровней исследуемых маркеров на фоне терапии относительно исходных значений выделены жирным шрифтом, и отмечены стрелками. Динамика значений IP-10 в группах на фоне проводимой терапии представлена в таблице 12. Распределение значений IP-10 внутри групп пациентов исходно и через 3 месяца от начала терапии распределения (соответствие соответствовало нормальному характеру нормальному закону распределения проверялось с использованием критерия Шапиро-Уилка, уровень значимости для всех групп p > 0,05), данные в тексте и таблицах представлены как 72 среднее ± стандартное отклонение, и дальнейший анализ производился с помощью параметрических критериев. Сравнение содержания IP-10 у пациентов исходно и через 3 месяца от начала терапии производилось с использованием t-критерия Стьюдента для зависимых выборок статистически значимых различий получено не было (таблица 12). Таблица 12 Уровень IP-10 (пг/мл) в крови больных с достигнутыми целевыми уровнями АД на фоне проводимой терапии Группа 1 Исходно Через 3 мес Динамика р 188,4±17,2 185,3±19,4 _ ns 233,6±16,6 228,6±18,4 _ ns 309,2±15,4 321,6±19,1 _ ns (n = 52) Группа 2 (n = 41) Группа 3 (n = 56) Примечание: статистически значимые изменения уровней исследуемых маркеров на фоне терапии относительно исходных значений. Динамика содержания ИЛ-10 в группах на фоне проводимой терапии представлена в таблице 13. Для исследования динамики ИЛ-10 использовался критерий МакНемара. У больных с достигнутыми на фоне лечения целевыми уровнями АД отмечено повышение уровня ИЛ-10, зарегистрированное как увеличение частоты детекции этого показателя у пациентов 2 и 3 групп по сравнению с исходными значениями (15 (30,7%) против 8 (15,9%), p = 0,066, и 18 (32,1%) против 10 (16,7%), p = 0,026, соответственно) (таблица 13). Для оценки выраженности изменений показателей на фоне проводимой терапии использовалась характеристика дельта () – разница между исходным и 73 конечным значениями показателя у каждого пациента. Распределение значений некоторых показателей (в частности, САД и ДАД) не соответствовало нормальному характеру распределения (соответствие нормальному закону распределения проверялось с использованием критерия Шапиро-Уилка, уровень значимости составил для обозначенных показателей p < 0,05), поэтому данные в тексте и таблицах представлены как медиана (25-й – 75-й процентиль), и дальнейший анализ производился с помощью непараметрических критериев. Корреляционные взаимосвязи оценивались при помощи критерия Спирмена, жирным шрифтом отмечены статистически значимые связи параметров. Таблица 13 Частота детекции ИЛ-10 (%) в крови больных с достигнутыми целевыми уровнями АД исходно и на фоне проводимой терапии Группа 1 Исходно Через 3 мес Динамика р 9 (16,7%) 10 (21,5%) _ 8 (15,9%) 15 (30,7%) ↑ p = 0,066 10 (16,7%) 18 (32,1%) ↑ p < 0,05 (n = 52) Группа 2 (n = 41) Группа 3 (n = 56) Примечание: статистически значимые изменения уровней исследуемых маркеров на фоне терапии относительно исходных значений выделены жирным шрифтом, и отмечены стрелками. Закономерна выявленная прямая корреляционная взаимосвязь степени изменения САД (САД) и ДАД (ДАД) (r пациентов на фоне приёма Спирмена = 0,39, p < 0,05) у антигипертензивной терапии. Прямая корреляционная взаимосвязь между содержанием показателей липидного спектра и глюкозы также может быть объяснена проведением лечебных мероприятий. Отмечена прямая корреляционная связь средней силы между 74 изменениями содержания вчСРБ (СРБ) и МСР-1 (МСР-1) (r Спирмена = 0,34, p < 0,05). То есть, чем более значимы изменения одного маркёра воспаления, тем более значимы изменения другого маркёра воспаления. Таблица 14 Корреляционные зависимости между параметрами, характеризующими динамику показателей на фоне терапии САД ДАД ХС ЛПНП ТГ ГЛ СРБ МСР-1 IP-10 САД 1,00 0,39 0,11 0,13 0,19 -0,10 -0,19 -0,49 -0,14 ДАД 0,39 1,00 0,10 0,15 0,05 -0,04 -0,07 -0,25 -0,12 ХС 0,11 0,10 1,00 0,22 0,16 -0,17 0,15 0,18 0,07 ЛПНП 0,13 0,15 0,22 1,00 0,44 0,01 -0,20 0,09 0,08 ТГ 0,19 0,05 0,16 0,44 1,00 -0,25 0,13 0,17 0,15 ГЛ -0,10 -0,04 -0,17 0,01 -0,25 1,00 -0,04 -0,07 0,13 СРБ -0,19 -0,07 0,15 -0,20 0,13 -0,04 1,00 0,34 0,17 МСР-1 -0,49 -0,25 0,18 0,09 0,17 -0,07 0,34 1,00 0,24 IP-10 -0,14 -0,12 0,07 0,08 0,15 0,13 0,17 0,24 1,00 Примечание: в таблице представлены значения коэффициента корреляции r Спирмена между параметрами, статистически значимые связи выделены жирным шрифтом. ГЛ – глюкоза. Обращает на себя внимание обратная корреляционная связь средней силы между выраженностью снижения САД (САД) и МСР-1 (МСР-1) ( r Спирмена = -0,49, p < 0,05). Другими словами, чем более было выражено уменьшение АД на фоне терапии, тем менее значимые изменения содержания указанных маркёров воспаления имели место. Межгрупповое сравнение выраженности изменения упомянутых характеристик в трех независимых группах производилось с использованием метода ANOVA по Краскалу-Уоллису, при наличии различий (p < 0,05) 75 дополнительно производилось попарное межгрупповое сравнение с использованием U-критерия Манна-Уитни для независимых выборок. Данные представлены в таблице 14. Выявлено, что САД и ДАД были значимо выше у пациентов 3 группы (что объясняется большей исходной степенью повышения давления) по сравнению с 1 и 2 группами, а САД была значимо больше также у пациентов 3 группы по сравнению с 1 группой. В то же время МСР-1 у пациентов 3 группы на фоне терапии оказалась меньше, чем у пациентов 1 и 2 групп (4,6 пг/мл (4,3 – 5,2) против 116, пг/мл (9,5 – 23,7) и 12,7 пг/мл (9,6 – 12,9), соответственно, p1/3 < 0,01, p2/3 < 0,01). Значимых различий в степени снижения вчСРБ и IP-10 в группах получено не было (таблица 15). Таблица 15 Динамика показателей в группах на фоне проводимой терапии Количество Группа 1 Группа 2 Группа 3 52 41 56 40 (35 - 40) 50 (40 - 50) 70 (60 - 80) р пациентов (n) САД, мм рт. ст. p1/2 < 0,01 p1/3 < 0,01 p2/3 < 0,05 ДАД, мм рт. ст. 20 (20 - 25) 30 (25 - 30) 30 (25 - 30) p1/2 < 0,05 p1/3 < 0,01 p2/3 = ns ХС, ммоль/л 0,4 (0,4 – 0,5) 0,4 (0,2 – 0,7) 0,6 (0,4 – 1,0) ns ЛПНП, ммоль/л 0,5 (0,3 – 0,5) 0,6 (0,3 – 0,7) 0,6 (0,3 – 0,7) ns ТГ, ммоль/л 0,3 (0,2 – 0,4) 0,2 (-0,1 – 0,4) 0,1 (0,0 – 0,3) ns ГЛ, ммоль/л 0,4 (0,3 – 0,4) 0,3 (0,3 – 0,4) 0,5 (0,2 – 0,6) ns СРБ, пг/мл 0,13 0,19 0,15 ns (0,11 – 0,24) (0,12 – 0,25) (0,10 – 0,17) 76 Количество Группа 1 Группа 2 Группа 3 52 41 56 11,6 12,7 4,6 (9,5 – 23,7) (9,6 – 12,9) (4,3 – 5,2) р пациентов (n) МСР-1, пг/мл p1/2 = ns p1/3 < 0,01 p2/3 < 0,01 IP-10, пг/мл 4,6 5,4 3,2 (1,8 – 7,9) (2,7 – 7,6) (0,7 – 8,2) ns Примечание: ГЛ – глюкоза Клинический пример 5. У пациента Р. с диагнозом «Артериальная гипертензия I стадии, 2 степени, риск ССО 3. Избыточный вес» (1 группа) на фоне терапии (диротон 5 мг/сут., метопролол 25 мг/сут., арифон 1,5 мг/сут) и нормализации АД отмечено снижение уровней вчСРБ с 0,44 пг/мл до 0,35 пг/мл, МСР-1 с 48,7 пг/мл до 38,5 пг/мл, IP-10 c 175,6 пг/мл до 166,8 пг/мл. У пациента М. с диагнозом «Артериальная гипертензия II стадии, 3 степень, риск ССО 3. Абдоминальное ожирение III ст. Метаболический синдром» (2 группа) на фоне терапии (конкор 5 мг/сут, арифон 1,5 мг/сут, микардис 40 мг/сут, тромбоАСС 50 мг/сут) и нормализации АД отмечено снижение уровней вчСРБ с 1,71 пг/мл до 1,62 пг/мл, МСР-1 с 74,6 пг/мл до 66,5 пг/мл, IP-10 c 229,5 пг/мл до 226,5 пг/мл. У пациента Г. с диагнозом «Ишемическая болезнь сердца: стенокардия напряжения III ФК. ХСН II ФК. НК 2а. Артериальная гипертензия III стадии, 3 степ, риск ССО 4, с поражением сердца, ангиопатией сетчатки. Ожирение I ст.» (3 группа) на фоне терапии (конкор 5 мг/сут., фуросемид 20-40 мг/сут., верошпирон 50 мг/сут., микардис 40 мг/сут., кардикет по 40 мг 2 р./сут, тромбоАСС 100 мг/сут, аторвастатин 10 мг/сут.) и нормализации АД отмечено снижение уровней вчСРБ с 1,25 пг/мл до 1,11 пг/мл, МСР-1 с 89,7 77 пг/мл до 85,1 пг/мл, IP-10 c 296,7 пг/мл до 293,5 пг/мл, ИЛ-10 оставался ниже уровня детекции. Данные примеры иллюстрируют динамику уровней вчСРБ и МСР-1 на фоне проводимой терапии, в то время как содержание IP-10 оставалось практически без изменений. Указанные закономерности подтвердились при статистической обработке данных всех пациентов выборки. 78 Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В последнее время взгляд исследователей устремлён на роль системного и местного воспаления в патогенезе АГ. Воспалительные процессы могут вызывать изменения в функции миокарда, периферическом сопротивлении и почечных механизмах контроля уровней электролитов плазмы и объёма циркулирующей крови. Кроме того, воспалительные факторы могут играть роль в развитии дисфункции эндотелия и атерогенезе. В ряде работ подчёркивалась взаимосвязь уровня про- и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО-, МСР-1), молекул клеточной адгезии и других маркёров воспаления (СРБ, фибриноген) со степенью АГ и ПОМ ЭАГ (сосудистой стенки, миокарда, почек) [161]. С-реактивный белок является наиболее изученным провоспалительным маркером, неспецифически отражающим общий воспалительный фон в организме, связанный с ПОМ ЭАГ и АКС [15,23,37,47]. В большом количестве исследований СРБ показал неблагоприятную прогностическую значимость в определении исхода ССЗ. В исследованиях TNHANES [51] и WHS [204], включивших 9867 и 15215 больных соответственно, была выявлена тесная взаимосвязь между содержанием СРБ в крови и развитием ЭАГ и ее осложнений. В российской популяции продемонстрированы подобные взаимосвязи [42]. Выявленные нами более высокие значения вчСРБ у пациентов с ПОМ и наличием АКС (группы 2 и 3) по сравнению с группой 1 согласуются с данными литературы и могут свидетельствовать о репрезентативности обследованной выборки больных ЭАГ при исследовании взаимосвязей между воспалительными процессами и тяжестью течения ЭАГ. МСР-1 является основным хемотаксическим цитокином, обеспечивающим привлечение клеток иммунной системы, в первую очередь моноцитов и гранулоцитов, в очаг воспаления. В литературе широко 79 освещена роль МСР-1 в прогрессии и дестабилизации атеросклеротического процесса. В клинических исследованиях продемонстрировано, что экспрессия МСР-1 увеличена у больных с повышенным АД, атеросклерозом [195]. Повышение его уровня также связано с увеличением риска неблагоприятного исхода у пациентов с ИБС [134]. В нашем исследовании также показано увеличение уровня МСР-1 в сыворотке крови у пациентов с ЭАГ и АКС по сравнению с пациентами без ПОМ. Полученные нами результаты могут свидетельствовать о преимущественном участии МСР-1 в развитии АКС атеросклеротического генеза у обследованных больных. Участие Т-клеточного звена в патогенезе ЭАГ в настоящее время широко исследуется и обсуждается в мировой литературе [106]. IP-10, является мощным хемоаттрактантом для активированных лимфоцитов, которые преимущественно локализуются в растущих и нестабильных атеросклеротических бляшках [108]. По данным ряда работ повышение его уровня, в том числе в сочетании с повышением уровня МСР-1, свидетельствует о наличии коронарного атеросклероза и связано с риском развития ИБС [56,190]. Полученные в настоящем исследовании результаты прогрессивное увеличение содержания IP-10 при развитии ПОМ и АКС АГ подтверждают данный факт. В то же время отсутствие значимых различий в частоте детекции ИЛ10, являющегося основным цитокином, посредством которого регуляторные лимфоциты осуществляют противовоспалительное действие, в группах может быть обусловлено недостаточной чувствительностью метода определения ИЛ-10 в сыворотке крови. Изменения сосудистой стенки и миокарда (ремоделирование, гипертрофия) при АГ являются следствием длительной активации РААС. В то же время повреждение эндотелиальных клеток и эндотелиальная дисфункция в результате действия повышенного АД также приводят к усилению миграции провоспалительных клеточных элементов в сосудистую 80 стенку и синтеза провоспалительных цитокинов, что в конечном итоге является одним из провоцирующих факторов развития атеросклероза. Если определение ИММ ЛЖ может являться чётким критерием наличия или отсутствия гипертрофии миокарда ЛЖ, то выявление и разграничение ремоделирования сосудистой стенки и субклинического атеросклеротического поражения артерий представляет более сложную задачу. В настоящее время стандартом диагностики и одним из критериев выделения пациентов с 1 и 2 стадиями АГ считается проведение УЗДС брахиоцефальных (и в частности, сонных артерий) и выявление утолщения комплекса интима-медиа или атеросклероза сонных артерий. В то же время выделение пациентов с 3 стадией ЭАГ проводится преимущественно на основании клинических данных (наличия симптомов стенокардии или перемежающейся хромоты, клиники транзиторных ишемических атак). Указанные различия критериев разделения пациентов на группы и техническая невозможность проведения полного комплекса исследований сердечно-сосудистой системы могут оказывать влияние на полученные в настоящей работе результаты. Логичной представляется взаимосвязь между количеством поражённых атеросклерозом сосудов и уровнем маркёров воспаления в плазме крови, что нашло подтверждение в ряде исследований [114,142]. Исследователи обращают внимание на маркёры воспаления и дисфункции эндотелия как ранние проявления, предшествующие развитию атеросклероза сосудов [16,18]. Дальнейшее изучение указанных маркёров воспаления при АГ позволит разработать критерии выделения пациентов с наиболее высоким риском развития ПОМ или АКС, которым необходимо проведение углублённого исследования сердечно-сосудистой системы и раннее начало лечения при необходимости. Проблема раннего выделения пациентов группы риска является ключевой в современной кардиологии [52,203,231]. Связанные с АГ 81 субклинические изменения в различных органах-мишенях указывают на прогрессирование развития ССЗ, что заметно увеличивает риск по сравнению с просто наличием факторов риска. Из инструментальных методов диагностики, позволяющих выявить ранние изменения артериальной стенки, связанные с эндотелиальной дисфункцией, следует отметить определение жёсткости артериальной стенки по скорости пульсовой волны и тест с реактивной гиперемией. В то же время данные о прогностической значимости данных методик противоречивы [118,166,175,185,208,242]. УЗДС брахиоцефальных артерий с определением ТИМ также активно используется в клинической практике, его прогностическая значимость до конца не определена [244]. Ведущими лабораториями мира ведутся поиски новых маркёров, рано реагирующих на начавшиеся субклинические изменения в организме. Настоящее исследование дополняет представления, сложившиеся о маркёрах воспаления как показателях, отражающих ранние изменения сосудистой стенки [9]. МС является одним из важнейших факторов риска и неблагоприятного прогноза ЭАГ [245]. АГ является наиболее распространённым заболеванием в развитых странах, в развивающихся странах мира заболеваемость ею также стремительно возрастает, особенно у городских жителей. Исследователи предполагают, что распространение западного образа жизни приводит к увеличению количества лиц с абдоминальным типом ожирения [146]. У пациентов с избыточным количеством висцерального жира выявлено повышение содержания провоспалительных цитокинов [1,20,40,98,100]. Взаимосвязь ИМТ и повышенного уровня СРБ была неоднократно подтверждена в исследованиях, посвящённых АГ и МС у детей и взрослых [79,99,144,145]. Исследователи Wu с соавт. (2012), показали взаимосвязь между центральным ожирением, маркёрами воспаления (в частности, СРБ) и диастолической дисфункцией миокарда ЛЖ у пациентов старше 30 лет. Авторы пришли к выводу, что большое количество жировой ткани приводит 82 к развитию системного вялотекущего воспаления, что влечёт за собой ремоделирование ЛЖ [238]. В литературе описано влияние наличия МС на содержание циркулирующих маркёров воспаления. В настоящем исследовании был проведён анализ содержания СРБ, МСР-1, IP-10 и ИЛ-10 в зависимости от наличия или отсутствия МС, для определения влияния МС на указанные показатели у пациентов с АГ. Согласно результатам нашего исследования, СРБ также оказался повышенным у пациентов с МС по сравнению с теми, у кого МС не был диагностирован, особенно у нациентов 2 и 3 групп, что ещё раз подтверждает вышеописанные находки. В то же время в работе получены интересные данные насчёт раннего повышения такого провоспалительного показателя, как МСР-1, у пациентов с начальными стадиями АГ и МС. Так, МСР-1 является чувствительным маркером МС уже у больных в 1 группе, а его уровень у больных МС во 2 группе не отличается от значений в группе 3. Из литературы также известно, что экспрессия МСР-1 повышена в адипоцитах [143]. Таким образом, уровень МСР-1 может представлять собой дополнительный фактор риска развития ИБС и ее осложнений, а также служить маркёром, позволяющим выделить пациентов с более высоким риском осложнений уже на ранних стадиях АГ. Хорошо известна тесная взаимосвязь между высокими значениями АД и риском развития ПОМ и АКС, из которых наиболее значимыми являются ИМ и МИ. Хотя измерение АД в медицинских учреждениях до сих пор остаётся основным способом контроля АГ, этот метод является недостаточно эффективным. Амбулаторный контроль АД, осуществляемый при помощи СМАД, обеспечивает более точную оценку АД и его суточного ритма. Кроме того, показатели СМАД коррелируют с наличием ПОМ, вызванным АГ, а также имеют большую прогностическую значимость в отношении риска ССЗ по сравнению с показателями "офисного" АД, как было указано выше. Это 83 позволяет более корректно назначать антигипертензивную терапию и совершенствовать прогнозирование развития ССО. В ряде исследований показана взаимосвязь показателей СМАД и некоторых маркёров воспаления (СРБ, молекулы адгезии). Среди показателей СМАД для оценки взаимосвязей с исследуемыми маркерами воспаления (вчСРБ, МСР-1, IP-10) в настоящем исследовании были выбраны ИВ АГ за сутки, как наиболее достоверный показатель нагрузки давлением, и показатели суточного ритма АД, в связи с их доказанной высокой прогностической значимостью у больных ЭАГ. Известно, что высокий ИВ АГ (более 50%), свидетельствующий о наличии стабильной АГ в течение суток, и нарушение суточного ритма АД ассоциированы с развитием ПОМ, в первую очередь, прогрессированием гипертрофии миокарда ЛЖ [30,45,235]. В настоящей работе представлены новые данные о взаимосвязи провоспалительных показателей с указанным параметром СМАД у пациентов 1 и 2 групп. Так, содержание в крови МСР-1 в крови больных с индексом времени АГ более 50% выше по сравнению с больными с более низкими (менее 50%) значениями ИВ, особенно у пациентов на ранних стадиях АГ (без АКС). Данный факт может свидетельствовать об участии МСР-1 в процессах ремоделирования сосудистой стенки, возникающих вследствие перегрузки давлением. При анализе содержания маркёров воспаления во взаимосвязи с суточным ритмом АД выявлено, что у пациентов с выявленным стойким повышением АД ночью (найт–пикеры), содержание СРБ и IP-10 существенно превышало аналогичные данные у больных с нормальной и недостаточной СНС. Известно, что недостаточное снижение и повышение АД в ночное время (тип суточной кривой СМАД нон-дипперы и найт-пикеры) при АГ является предиктором развития ПОМ АГ, в первую очередь, ремоделирования (гипертрофии и фиброза) миокарда ЛЖ, а также поражением почек [55,165,232,243]. Активно изучаются показатели 84 системного воспаления у пациентов, в зависимости от суточного ритма АД. В исследовании Turak с соавторами (2013) указывают на взаимосвязь отсутствия ночного снижения АД (нон-диппер тип суточной кривой АД) по данным СМАД, содержания мочевой кислоты (одного из компонентов МС) и содержания СРБ у пациентов с ЭАГ [223]. Кроме того, данный тип суточной кривой, согласно литературным данным, ассоциирован с повышением тромбоцитарной активности и активацией воспалительного ответа. В исследовании Erdogan с соавторами (2013) проводился анализ содержания различных маркёров воспаления и коагуляции (средний объём тромбоцита, мочевая кислота, СРБ) у пациентов с неконтролируемой АГ. Группа пациентов с неконтролируемым АД при измерении в медицинском учреждении была разделена на пациентов с гипертонией "белого халата" и пациентов с истинной неконтролируемой АГ, среди которых выделены подгруппы дипперов и нон-дипперов по данным СМАД. Уровень СРБ оказался значительно выше у пациентов группы нон-дипперов по сравнению с дипперами и АГ "белого халата". На основании полученных свидетельств того, что маркёры воспаления и гиперкоагуляции, рассмотренные в работе, по данным многофакторного анализа являются независимыми предикторами типа суточной кривой АД без ночного снижения, авторы предполагают, что активация коагуляции и воспаления является причиной трансформации суточного ритма АД в тип без ночного снижения [93]. Данная гипотеза указывает на ещё один возможный механизм неблагоприятного воздействия системного воспаления на формирование неблагоприятных условий гемодинамики для развития ПОМ, однако эта теория требует подтверждения. Таким образом, зарегистрированное в настоящем исследовании повышение уровня СРБ у найт-пикеров согласуется с данными литературы, в то время как высокие значения IP-10, свидетельствующие об активации клеточного звена воспалительной реакции, могут предлагать к дальнейшим исследованиям новый возможный ФР неблагоприятного течения ЭАГ. 85 Сопоставление результатов различных исследований (методов инструментальной диагностики, лабораторных показателей) с результатами анализа содержания маркёров воспаления у пациентов ПОМ, в зависимости от наличия или отсутствия МС показывает, что повышение уровней провоспалительных маркёров коррелирует с тяжестью органного поражения при ЭАГ. Можно провести аналогию с определением уровня провоспалительных показателей при остром коронарном синдроме. Уровень СРБ, вырабатывающегося в печени при воздействии таких медиаторов воспаления, как ФНО- и ИЛ-6, значительно повышен у пациентов с острым коронарным синдромом и является независимым предиктором новых острых коронарных событий [57]. При этом при стабильных проявлениях коронарного атеросклероза повышение провоспалительных показателей также имеет место, но выражено в меньшей степени. Аналогично, при значительном повышении провоспалительных показателей при ЭАГ следует думать о более выраженной системной воспалительной реакции и большему вовлечению и ПОМ, о более высоком риске. Дальнейшие работы в данной области позволят разработать дополнительные критерии диагностики при ЭАГ, учитывающие уровни провоспалительных молекул. Весьма важным представляется факт уменьшения выраженности системной воспалительной реакции на фоне проведения адекватной антигипертензивной терапии (с достижением целевых значений АД) независимо от выбранного препарата. Так, у больных с достигнутыми на фоне лечения целевыми уровнями АД, в группе 1 было отмечено снижение содержания МСР-1, в группе 2 – снижение МСР-1 и тенденция к повышению ИЛ-10, определяемая как увеличение частоты детекции уровней ИЛ-10 более 5 пг/мл, в группе 3 – снижение вчСРБ и увеличение частоты детекции ИЛ-10 . Полученные в настоящей работе новые данные о динамике ИЛ-10 на фоне терапии, свидетельствуют об активации противовоспалительного клеточного компонента и нормализации соотношения про- и противовоспалительных 86 факторов. ИЛ-10 является противовоспалительным цитокином, вырабатываемым клетками как врождённого, так и адаптивного иммунитета. ИЛ-10 регулирует клеточную активность провоспалительных клеток, тем самым подавляя воспалительные реакции. Например, воздействие ИЛ-10 может снижать экспрессию МСР-1 провоспалительными клетками [188]. В экспериментальных моделях показано противоатерогенное действие ИЛ-10 [158]. В результатах работ, посвящённых другим ССЗ, в первую очередь коронарному атеросклерозу, обращает на себя внимание значительное нарушение баланса про- и противовоспалительных компонентов в пользу первых при ИБС. Так, в работе Li с соавторами (2010) отмечено уменьшение содержания ИЛ-10 и увеличение содержания провоспалительных показателей (в частности, ИЛ-17) у пациентов с ИБС по мере увеличения тяжести атеросклеротического поражения (контрольная группа – стабильная стенокардия – нестабильная стенокардия – острый ИМ) [138]. Таким образом, согласно результатам нашего исследования, назначение антигипертензивной терапии, позволяющей достичь целевых уровней АД, положительно влияет на содержание маркеров воспаления в системном кровотоке. Можно предположить, что восстановление баланса про- и противовоспалительных факторов на фоне адекватной антигипертензивной терапии способствует снижению риска ССО при АГ. В то время как противовоспалительные эффекты ИАПФ и БРА за счёт блокирования компонентов РААС [64,156,217], а также плейотропные эффекты статинов [104,131,212] были достаточно подробно изучены в предыдущих работах, влияние антигипертензивных препаратов остальных групп остаётся предметом обсуждения. В научной литературе имеются указания на благоприятные эффекты препаратов ряда блокаторов кальциевых каналов (в частности, леркадипина) на уменьшение маркёров воспаления (СРБ) и оксидативного стресса у пациентов с ЭАГ [96,209]. В рамках настоящей работы не проводилась сравнительная оценка 87 противовоспалительных эффектов отдельных групп препаратов, эта область требует дополнительных исследований. Выявленный факт менее значимых изменений уровня МСР-1 у пациентов с более выраженным снижением АД на фоне терапии вероятно, объясняется тем, что большая часть пациентов с 3 степенью АГ, у которых амплитуда снижения АД до целевых значений на фоне терапии в итоге была наибольшей, принадлежало к 3 группе (ЭАГ с АКС), у которых, как показано в таблице 3, степень снижения уровня МСР-1 была наименьшей. Это может быть объяснено именно наличием АКС (особенно клинически значимого атеросклероза артерий) у пациентов с 3 стадией АГ, обуславливающим персистирующие высокие уровни маркёров воспаления. Значимых различий в степени снижения вчСРБ и IP-10 в группах получено не было. Следует отметить, что пациенты антигипертензивную группы терапию, 3 а получали также более агрессивную гиполипидемическую и антиагрегантную терапию по сравнению с пациентами других групп, и тем не менее именно у пациентов 3 группы снижение уровня МСР-1 оказалось наименьшим. Статистический анализ различий в эффектах различных классов антигипертензивных препаратов не проводился в связи с малочисленностью выборок. Значение данной части работы определяется выявленным фактом снижения содержания маркёров воспаления на фоне достижения целевых значений АД. Следует подчеркнуть, что сравнение эффектов различных групп антигипертензивных препаратов в отношении маркёров воспаления не входило в задачи настоящего исследования. Для оценки эффектов каждого класса препаратов необходимо проведение дополнительных исследований с другими критериями отбора пациентов (пациенты с мягкой АГ 1 стадии без ПОМ, не получающие терапию другими препаратами, включая препараты ацетилсалициловой кислоты и статины, противовоспалительной активностью). потенциально обладающими 88 Учитывая множество данных о неблагоприятной прогностической роли повышения уровней маркёров системного воспаления при различных ССЗ, интересной темой является изучение прогностической роли динамики их уровня на фоне лечения у больных ЭАГ. Изменения органов-мишеней, регистрируемые ультразвуковая стандартными диагностика) инструментальными являются слабо методиками обратимыми (ЭКГ, на фоне проведения адекватной антигипертензивной терапии. Так, имеются лишь отдельные свидетельства регрессии толщины стенки ЛЖ, ИММ ЛЖ на фоне терапии препаратами БРА при длительном лечении. Так, на фоне 6-месячной терапии валсартаном отмечено значимое уменьшение ИММ ЛЖ и нормализация диастолической функции миокарда ЛЖ у пациентов с АГ [130]. В работе Ciulla с соавторами (2009) проводилась оценка динамики степени фиброза миокарда у пациентов с АГ на фоне длительной терапии препаратами, влияющими на активность РААС (ИАПФ и БРА). Выявлен благоприятный эффект указанных групп препаратов спустя 48 недель от начала терапии [76]. В то же время уровни маркёров воспаления являются более динамичными показателями, что было продемонстрировано в настоящем исследовании на примере выявления значимых изменений про- и противовоспалительных маркёров уже к концу третьего месяца терапии. Эти данные позволяют разработать новые методы оценки эффективности лечения ЭАГ не только с позиций нормализации цифр АД, но и с точки зрения подавления системного воспаления и предотвращения прогрессирования ПОМ. 89 ЗАКЛЮЧЕНИЕ Результаты нашего исследования в целом подтверждают и позволяют обобщить полученные ранее данные. В рамках настоящей работы проведено исследование содержания маркёров системного воспаления у пациентов с ЭАГ. Подробно оценена динамика содержания различных маркёров воспаления (СРБ, МСР-1, IP-10), а также противовоспалительного цитокина ИЛ-10 в крови больных ЭАГ на различных стадиях заболевания (без ПОМ, с ПОМ и развитием АКС) в зависимости от наличия или отсутствия МС. У пациентов с МС была показана активация воспалительной реакции уже на начальной стадии ЭАГ. В работе проанализирована взаимосвязь показателей СМАД (в первую очередь отсутствия ночного снижения АД и ИВ) как предикторов ПОМ и неблагоприятного исхода при ЭАГ с уровнем провоспалительных маркёров. В настоящем исследовании подтверждено повышение рассматриваемых маркёров воспаления при наличии ПОМ. Мы показали, что у пациентов с АГ наличие МС оказывает влияние на содержание указанных маркёров системного воспаления, особенно у пациентов без ПОМ, что необходимо принимать во внимание при разработке диагностических тестов на основании указанных маркёров. Нами также проводилось исследование динамики указанных показателей на фоне адекватно подобранной терапии ЭАГ. Показано снижение уровней провоспалительных маркёров и повышение уровня противовоспалительного показателя ИЛ-10 у пациентов с достигнутыми целевыми значениями АД. Проблема, затронутая в настоящей работе, была описана в литературе и ранее. В многочисленных экспериментальных работах [111] проводились попытки изучения роли иммунной системы в течении АГ. В ряде клинических работ для изучения эндотелиальной дисфункции и свойств артериальной стенки применялись методы функциональной диагностики, как проба с реактивной гиперемией [185], которые, однако, не позволяют 90 идентифицировать механизмы, лежащие в основе нарушений функции артерий при АГ. Изучение маркёров системного воспаления, специфичных для различных компонентов иммунной системы, позволит детализировать патогенез АГ. Клинических исследований, посвящённых изучению маркёров системного воспаления при различных стадиях АГ, достаточно мало [105]. В вышеперечисленных клинических исследованиях авторы проводили оценку эндотелиальной дисфункции и реакции системного воспаления при АГ на основании изменения содержания СРБ, который является неспецифическим маркёром воспаления, синтезирующимся в печени в ответ на воздействие других медиаторов воспаления. Лишь в малом количестве исследований выполнены попытки оценить другие маркёры воспаления, специфичные для определённых элементов иммунной системы (например, МСР-1, продуцируемый макрофагами [195], эндотелиальные молекулы адгезии [210]). При этом из всех маркёров воспаления только для СРБ разработаны рекомендации по применению в клинической практике. В отличие от вышеперечисленных работ, в нашем исследовании предпринята попытка определения маркёров системного воспаления, специфичных для различных компонентов иммунной системы (МСР-1 для макрофагов, IP-10 для эффекторных Т-лимфоцитов, ИЛ-10 – для лимфоцитов с противовоспалительными свойствами) у пациентов с различными стадиями АГ, параллельно с определением у них «традиционного» маркёра воспаления СРБ. Показано, что в ряде клинических ситуаций СРБ не различалось в группах (например, с наличием или отсутствием МС), в то время как содержание других маркёров воспаления было различным. Значимость данного исследования для фундаментальной науки определяется выявленными различиями содержания специфичных для разных компонентов иммунной системы маркёров воспаления при различных стадиях АГ, что может свидетельствовать о различном вкладе процессов, составляющих реакцию системного воспаления, в патогенез изменений 91 сосудистой стенки и ПОМ при АГ. Практическая значимость обусловлена выявлением маркёров, уровень которых изменён у пациентов с различными клиническими состояниями (ПОМ). Полученные в настоящем исследовании результаты способствуют уточнению вклада воспаления в патогенез ЭАГ и ПОМ, что позволит разработать критерии диагностики, оценки степени риска и эффективности терапии ЭАГ на основании анализа провоспалительных маркёров. 92 ВЫВОДЫ 1. Содержание провоспалительных маркеров вчСРБ, МСР-1 и IP-10 прогрессивно возрастает с утяжелением стадии ЭАГ, имеет место прямая корреляционная взаимосвязь между концентрацией IP-10 и стадией течения ЭАГ. Наличие МС оказывает влияние на содержание маркёров системного воспаления (вчСРБ и МСР-1) у пациентов с ЭАГ, особенно без ПОМ. 2. Среди анализируемых маркеров только содержание МСР-1 отражает нагрузку давлением у больных ЭАГ – концентрация МСР-1 выше у больных ЭАГ с зарегистрированным при СМАД ИВ АГ за сутки более 50%. Повышенная концентрация вчСРБ и IP-10 ассоциирована с нарушением суточного ритма АД (стойко повышенным АД ночью). 3. Достижение целевых уровней АД на фоне антигипертензивной терапии сопровождается снижением концентрации провоспалительных маркеров вчСРБ и МСР-1 и повышением уровня противовоспалительного маркера ИЛ-10, существенной динамики уровня IP-10 не выявлено. Степень снижения МСР-1 на фоне проводимой терапии и достижения целевых значений АД была наименьшей у пациентов с ЭАГ 3 стадии. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Пациентам с ЭАГ независимо от стадии заболевания рекомендовано исследование вчСРБ, МСР-1 и IP-10 и ИЛ-10 и контроль указанных показателей в динамике на фоне проводимой терапии для стратификации риска ССО. При оценке полученных результатов необходимо принимать во внимание влияние наличия МС на уровни МСР-1 у пациентов с ЭАГ 1 и 2 стадии и вчСРБ у пациентов с ЭАГ 2 и 3 стадии. 93 2. При выявлении повышенных уровней показателей (вчСРБ, МСР-1 и рекомендовано IP-10) углублённое клиническое, лабораторное и инструментальное обследование для уточнения наличия ПОМ и АКС. 3. Отсутствие значимой положительной динамики маркёров воспаления (особенно МСР-1) на фоне проводимой терапии с достигнутыми целевыми значениями АД может служить признаком наличия клинически значимого ПОМ. 94 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Беловол А.Н., Школьник В.В. Патофизиологические основы развития артериальной гипертензии на фоне ожирения // Науковий журнал моз Украiни. 2012. №1(1) . С. 142-153. 2. Белоусов Ю.Б. Поражение органов-мишеней при артериальной гипертонии // Тер. Архив. 1997. Т.69. №8. С. 12-15. 3. Благодатских К.А., Евдокимова М.А., Агапкина Ю.В. [и др.] Полиморфные маркёры G(⎯ 174)C гена IL6 И G(⎯ 1082)A гена IL10 и генетическая предрасположенность к неблагоприятному течению ишемической болезни сердца у больных, перенесших острый коронарный синдром // Молекулярная биология. 2010. 44 (5). С.839-846. 4. Блинова Н.В., Саидова М.А., Тишина Е.В. [и др.] Метаболические и органопротективные эффекты комбинации амлодипина и аторвастатина у больных с метаболическим синдромом // Системные гипертензии. 2013. 2 (9). С.38-42. 5. Бушмакина А.В., Козиолова Н.А., Ковалевская Н.А. Регресс субклинического поражения органов-мишеней у больных гипертонической болезнью на фоне различных подходов к назначению комбинированной антигипертензивной терапии // Системные гипертензии. 2011. N 4. С.22-25. 6. Василец Л. М., Григориади Н.Е., Гордийчук Р.Н. [и др.] Особенности показателей системного воспаления у пациентов с артериальной гипертонией // Современные проблемы науки и образования. 2012. №6. Электронный журнал. http://www.science-education.ru/106-7539. 7. Вострикова Н.В., Фёдоров Д.В., Мамаев А.Н. [и др.] Маркёры воспалительной реакции (С - реактивный белок и интерлейкин-6) при артериальной гипертензии // С.33-35. Сибирский медицинский журнал. 2009. №4. 95 8. Гланц С. Медико-биологическая статистика// М.: Практика. 1998. 459 С. 9. Джанаева Э.Ф., Шеметова Г.Н., Ширшова С.А. Патогенетические основы и современные подходы к ранней диагностике атеросклероза // Фундаментальные исследования. 2012. №4. С. 264-269. 10. Дронова Т.А., Юдина Н.В., Козицкая В.Г. [и др.] Эндотелиальная дисфункция, перекисное окисление липидов и уровень С-реактивного белка у больных с артериальной гипертензией // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». 2012. №1. С.83-89. 11. Дружилов М.А., Отмахов В.В., Бетелева Ю.Е. [и др.] Субклиническое поражение сосудов у нормотензивных пациентов с абдоминальным ожирением: фокус на артериальную жесткость // Системные гипертензии. 2013. 2 (10). С.46-52. 12. Жернакова Ю.В., Чазова И.Е., Шарипова Г.Х. [и др.] Влияние степени нарушений углеводного обмена на тяжесть артериальной гипертонии, распространенность и выраженность поражения органовмишеней у больных с метаболическим синдромом // Системные гипертензии. 2011. 4 (8). С.68-73. 13. Жернакова Ю.В., Шарипова Г.Х., Чазова И.Е. Риск поражения органов-мишеней у больных артериальной гипертонией с разным числом компонентов метаболического синдрома // Системные гипертензии. 2014.1. С.40-44. 14. Здравоохранение в России, статистический сборник. Москва, 2011. 15. Зыков К.А., Нуралиев Э.Ю., Казначеева Е.И. [и др.] Динамика воспалительного процесса у больных с острым коронарным синдромом и стабильной стенокардией. Сообщение II. Биохимические, иммунологические и клинические аспекты // Кардиологический вестник. 2011. VI (XVIII). № 1. С.23-32. 96 16. Киричук В.Ф., Глыбочко П.В., Пономарева А.И. Дисфункция эндотелия // Саратов: Изд-во Саратовского мед. университета. 2008. 129 С. 17. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Мониторирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение // М.: Сервье, 1999. 234 С. 18. Ковалева И.А., Марцинкевич Г.И., Суслова Т.Е., Соколов А.А. Дисфункция эндотелия у лиц с отягощенной по атеросклерозу наследственностью // Кардиология. 2004. №1. С. 39–42. 19. Ковалевская Н.А., Козиолова Н.А., Бушмакина А.В., Шатунова И.М. Динамика обратного ремоделирования сердца и сосудов у больных гипертонической болезнью в зависимости от выбора и тактики назначения антигипертензивной терапии со старта // Системные гипертензии. 2013. 2 (9). С.5-9. 20. Кравченко Н.А., Клименко Н.Н. Механизмы развития кардиометаболического синдрома при ожирении // Проблеми ендокринної патології. 2012. № 1. С. 84-93. 21. Кушаковский М.С. Гипертоническая болезнь: (Эссенциальная гипертензия): Причины, механизмы, клиника, лечение. 4-е изд., доп. и перераб. СПб.: Сотис, 1995. 311 С. 22. Метаболический синдром / Под ред. чл.-корр. РАМН Г.Е.Ройтберга. М.: МЕД-пресс-информ, 2007. 224 С.: ил. 23. Милютина О.В., Чичерина Е.Н. Прогностическая роль Среактивного белка в развитии риска кардиальных событий // Российский кардиологический журнал. 2011. № 1 (87). С. 71-73. 24. Национальные рекомендации ВНОК по диагностике и лечению артериальной гипертонии, второй пересмотр. 2004. 25. Национальные клинические рекомендации. Диагностика и лечение артериальной гипертензии, четвёртый пересмотр. 2010. 97 26. Национальные клинические рекомендации. Метаболический синдром. М.: 2009. 27. Никитина В.В., Захарова Н.Б. Значение МСР-1 как предиктора сосудистых нарушений // Саратовский научно-медицинский журнал. 2010. Т. 6 (4). С. 786–790. 28. Орлова Н.В., Ситников В.Ф., Чукаева И.И., Прохин А.В. Изучение генетической обусловленности артериальной гипертонии как фактора риска сердечно - сосудистых заболеваний // Медицинский альманах. 2011. №3(16). С.81-84. 29. Радаева О.А., Новикова Л.В., Аношкина Г.Б. Цитокиновый профиль у больных с артериальной гипертензией // Аллергология и иммунология. 2007. Т. 8, №1. С. 86. 30. Ратова Л.Г., Дмитриев В.В., Толпыгина С.Н., Чазова И.Е. Суточное мониторирование артериального давления в клинической практике // Cons. Med., Артериал. гипертен. 2001; 2 (Приложение): 3–14. 31. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA // М.: МедиаСфера. 2002. 312 С. 32. Рогоза А.Н., Ощепкова Е.В., Цагареишвили Е.В., Гориева Ш.Б. Современные неинвазивные методы измерения артериального давления для диагностики артериальной гипертонии и оценки эффективности антигипертензивной терапии. Пособие для врачей // Москва. МЕДИКА. 2007. 72 С. 33. Руководство по артериальной гипертонии / Под ред. Е.И.Чазова, И.Е.Чазовой. М.: Медиа Медика, 2005. 784 С. 34. Рудковская Н.В., Смакотина С.А., Барбараш О.Л. Роль воспаления в развитии артериальной гипертензии // Материалы III съезда кардиологов Уральского федерального округа. Тюмень, 2008. С. 71-72. 98 35. Сафроненко А.В., Макляков Ю.С., Харсеева Г.Г. Иммунологические аспекты рефрактерной артериальной гипертензии // Medical scienses. Fundamental research. 2012. №.2. С.124-127. 36. Смакотина С.А., Зверева Т. Н., Баздырев Е. Д., Барбараш О. Л. Роль субклинического воспаления в формировании ранних признаков поражения сердца при гипертонической болезни // Клиническая медицина. 2011. №4. С. 23-26. 37. Фомин В.В., Козловская Л.В. С- реактивный белок и его значение в кардиологической практике // Журн. доказательной медицины для практикующих врачей. 2003. Т.5(5). С. 247-250. 38. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. Гипертоническая болезнь: от А.Л.Мясникова до наших дней // Кардиологический вестник. 2010. ТОМ V (XVII). № 1. С. 5-11. 39. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. Комбинированная терапия артериальной гипертонии // М.: Медиа Медика. 2007. 183 С. 40. Чубриева С.Ю., Глухов Н.В., Зайчик А.М. Жировая ткань как эндокринный регулятор (обзор литературы) // Вестник Санкт-Петербургского университета. 2008. 1. С.32-43. 41. Шальнова С.А., Баланова Ю.А., Константинов В.В. [и др.] Артериальная гипертония: распространенность, осведомленность, прием антигипертензивных препаратов и эффективность лечения среди населения Российской Федерации // РКЖ. 2006. № 4. С. 45–50. 42. Шальнова С.А., Жукова В.А., Метельская В.А. [и др.] Ассоциации между С-реактивным белком и артериальным давлением в когорте пожилых москвичей (эпидемиологическое исследование) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2012. 11(4). С.65-69. 43. Шальнова С.А., Деев А.Д., Вихирева О.В. Распространенность артериальной гипертонии в России. Информированность, лечение, контроль // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. 2001; 2: С. 3–7. 99 44. Шальнова С.А. Эпидемиология артериальной гипертензии в России: портрет больного // Артериальная гипертензия. 2008. №2(2). С. 87—93. 45. Швец Н.И., Федорова О.А., Коваль Н.Н. Мониторирование артериального давления в диагностике эссенциальной артериальной гипертензии // Украiнський медичний часопис. 2001. 5(25). С. 39-44. 46. Шевченко О.В., Свистунов А.А., Бородулин В.Б. [и др.] Генетические основы патогенеза эссенциальной артериальной гипертензии (обзор) // Саратовский научно-медицинский журнал. 2011. Т. 7, № 1. С. 83-87. 47. Шевченко О.П. Белки острой фазы воспаления // Лаборатория. 1996. № 1. С.3-7. 48. Школьник В.В. Антигипертензивное и органопротективное действие комбинированной терапии у пациентов с гипертонической болезнью и метаболическими нарушениями // Клiнiчна та експериментальна патологiя. 2012. 1(39). С. 172-180. 49. Шляхто Е.В., Конради А.О. Эпидемиология метаболического синдрома в различных регионах. Зависимость от используемых критериев и прогностическое значение // Артериальная гипертензия, 2007. 13(2). С. 95111. 50. Яблучанский Н.И., Макиенко Н.В. Атеросклероз и артериальная гипертензия две болезни – одна стратегия // Изд-во Харьков. 2011. 203 С. 51. Abramson J.L., Weintraub W.S., Vaccarino V. Association between pulse pressure and C-reactive protein among apparently healthy US adults // Hypertension. 2002. V. 39. Р.197-202. 52. Accini J.L., Sotomayor A., Trujillo F. et al. Colombian study to assess the use of noninvasive determination of endothelium-mediated vasodilatation (CANDEV). Normal values and factors associated // Endothelium. 2001. V. 8(2). P.157–166. 100 53. Ait-Oufella H., Taleb S., Mallat Z., Tedgui A. Recent Advances on the Role of Cytokines in Atherosclerosis // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011. V.31. P. 969-979. 54. Alvarez V., Quiroz Y., Nava M. et al. Overload proteinuria is followed by salt-sensitive hypertension caused by renal infiltration of immune cells // Am J Physiol Renal Physiol. 2002. V. 283. F. 1132-1141. 55. An H.R., Park S., Yoo T.H. et al. Non-dipper status and left ventricular hypertrophy as predictors of incident chronic kidney disease // J Korean Med Sci. 2011. V. 26(9). P. 1185-1190. 56. Ardigo D., Assimes T.L., Fortmann S.P. et al. Circulating chemokines accurately identify individuals with clinically significant atherosclerotic heart disease // Physiol Genomics. 2007. V.31 (3). P.402-409. 57. Armstrong E.J., Morrow D.A., Sabatine M.S. Inflammatory biomarkers in acute coronary syndromes: Part I: introduction and cytokines // Circulation. 2006. V.113. e72-e75. 58. Armstrong EJ., Morrow D.A., Sabatine M.S. Inflammatory biomarkers in acute coronary syndromes—part II: acute-phase reactants and biomarkers of endothelial cell activation // Circulation. 2006. V.113(7). e152–e155. 59. Bautista L.E., Lopez-Jaramillo P., Vera L.M. et al. Is C-reactive protein an independent risk factor for essential hypertension // J Hypertens. 2001. V.19. P.857-861. 60. Baylis C., Mitruka B., Deng A. Chronic blockade of nitric oxide synthesis in the rat produces systemic hypertension and glomerular damage // J Clin Invest. 1992. V.90. P.278-281. 61. Benndorf R.A., Appel D., Maas R. et al. Telmisartan improves endothelial function in patients with essential hypertension // J Cardiovasc Pharmacol. 2007. V.50. P.367-371. 101 62. Blake G.J., Rifai N., Buring J.E., Ridker P.M. Blood pressure, C-reactive protein, and risk of future cardiovascular events // Circulation. 2003 Dec 16; 108 (24):2993-9. Epub 2003. Nov. 24. 63. Bombelli M., Facchetti R., Carugo S. et al. Left ventricular hypertrophy increases cardiovascular risk independently of in- and out-of office blood pressure values // J. Hypertens. 2009. 64. Boos C.J., Lip G.Y. Is hypertension an inflammatory process // Curr Pharm Des. 2006. V.12. P.1623-1635. 65. Bots M.L., Hoes A.W., Koudstaal P.J. et al. Common carotid intimamedia thickness and risk of stroke and myocardial infarction: The Rotterdam Study // Circulation. 1997. V. 96. P.1432-1437. 66. Boutouyrie P., Tropeano A.I., Asmar R. et al. Aortic stiffness is an independent predictor of primary coronary events in hypertensive patients: a longitudinal study // Hypertension. 2002. V.39. P. 10-15. 67. Bühler F.R., Resink T.J. Platelet abnormalities and the pathophysiology of essential hypertension // Experientia. 1988. V.44. P.94-97. 68. Caimi G., Presti R. Lo, Canino B. et al. Essential hypertension: polymorphonuclear leukocyte membrane fluidity at baseline and after chemotactic activation // Am J Hypertens. 1999. V.12. P.947-948. 69. Caimi G. Polymorphonuclear leukocyte integrin profile in essential hypertension // Am J Hypertens. 2000. V.13. P.1051-1052. 70. Celik T., Yuksel U.C., Fici F. et al. Vascular inflammation and aortic stiffness relate to early left ventricular diastolic dysfunction in prehypertension // Blood Pressure. 2012. 71. Chae C.U., Lee R.T., Rifai N., Ridker P.M. Blood pressure and inflammation in apparently healthy men // Hypertension. 2001. V.38. P.399-403. 72. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure // Hypertension. 2003. V.42. P.1206-1252. 102 73. Chrysohoou C., Pitsavos C., Panagiotakos D.B. et al. Association between prehypertension status and inflammatory markers related to atherosclerotic disease. The ATTICA Study // Am J Hypertens. 2004. V.17. P.568-573. 74. Chung N.A., Beevers D.G., Lip G. Effects of losartan versus hydrochlorothiazide on indices of endothelial damage/dysfunction, angiogenesis and tissue factor in essential hypertension // Blood Press. 2004. V.13. P.183-189. 75. Cirillo M., Lanti M.P., Menotti A. et al. Definition of kidney dysfunction as a cardiovascular risk factor: use of urinary albumin excretion and estimated glomerular filtration rate // Arch. Intern. Med. 2008. V. 168. P. 617-624. 76. Ciulla M.M., Paliotti R., Esposito A. et al. Effects of antihypertensive treatment on ultrasound measures of myocardial fibrosis in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy: results of a randomized trial comparing the angiotensin receptor antagonist, candesartan and the angiotensin-converting enzyme inhibitor, enalapril // J Hypertens. 2009. V. 27(3). P.626-632. 77. Clement D.L., De Buyzere M.L., De Bacquer D.A. et al. Prognostic value of ambulatory blood pressure recordings in patients with treated hypertension // New Engl J Med. 2003. V. 348. P. 2407-2415. 78. Clerck F. Blood platelets in human essential hypertension // Agents Actions. 1986. V.18. P.563-580. 79. Cook D.G., Mendall M.A., Whincup P.H. et al. C-reactive protein concentration in children: relationship to adiposity and other cardiovascular risk factors // Atherosclerosis. 2000. V. 149(1). P. 139–150. 80. Cuspidi C. Cardio-renal organ damage and cardiovascular outcomes in hypertension // J. Hypertens. 2009. V.27. P.702-706. 81. Dauphinot V., Roche F., Kossovsky M.P. et al. C-reactive protein implications in new-onset hypertension in a healthy population initially aged 65 years: the Proof study // J Hypertens. 2009. V.27. P.736-743. 103 82. David S., Kümpers P., Lukasz A. et al. Circulating angiopoietin-2 in essential hypertension: relation to atherosclerosis, vascular inflammation, and treatment with olmesartan/pravastatin // J Hypertens. 2009. V.27. P.1641-1647. 83. De Leeuw P.W., Ruilope L.M., Palmer C.R. et al. Clinical significance of renal function in hypertensive patients at high risk: results from the INSIGHT trial // Arch Intern Med. 2004. V. 164. P. 2459-2464. 84. Dernellis J., Panaretou M. Aortic stiffness is an independent predictor of progression to hypertension in nonhypertensive subjects // Hypertension. 2005. V.45. P. 426-431. 85. Dolan E., Stanton A., Thijs L. et al. Superiority of ambulatory over clinic blood pressure measurement in predicting mortality // Hypertension. 2005. V.46. P.156-161. 86. Dörffel Y., Lätsch C., Stuhlmüller B. et al. Preactivated peripheral blood monocytes in patients with essential hypertension // Hypertension. 1999. V.34. P.113-117. 87. Duprez D.A., Somasundaram P.E., Sigurdsson G. et al. Relationship between C-reactive protein and arterial stiffness in an asymptomatic population // J Hum Hypertens. 2005. V.19. P.515-519. 88. Dvorák P., Kramer H.J., Bäcker A. et al. Blockade of endothelin receptors attenuates end-organ damage in homozygous hypertensive ren-2 transgenic rats // Kidney Blood Press Res. 2004;27:248-258. 89. Dzau V.J., Antman E.M., Black H.R. et al. The cardiovascular disease continuum validated: clinical evidence of improved patient outcomes: part I: Pathophysiology and clinical trial evidence (risk factors through stable coronary artery disease) // Circulation. 2006. V.114. P.2850-2870. 90. Edwards K.M., Ziegler M.G., Mills P.J. The potential anti-inflammatory benefits of improving physical fitness in hypertension // J Hypertens. 2007. V.25. P.1533-1542. 104 91. Emerging Risk Factors Collaboration. C-reactive protein, fibrinogen, and cardiovascular disease prediction // N Engl J Med. 2012. V. 4; 367(14). P.13101320. 92. Engström G., Janzon L., Berglund G. et al. Blood pressure increase and incidence of hypertension in relation to inflammation-sensitive plasma proteins // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002.V.22. P.2054-2058. 93. Erdogan D., Icli A., Aksoy F. et al. Relationships of Different Blood Pressure Categories to Indices of Inflammation and Platelet Activity in Sustained Hypertensive Patients with Uncontrolled Office Blood Pressure // Chronobiol Int. 2013. 94. Eriksson E.E., Xie X., Werr J. et al. Direct viewing of atherosclerosis in vivo: plaque invasion by leukocytes is initiated by the endothelial selectins // FASEB J. 2001. V. 15(7). P. 1149-1157. 95. Fagard R.H., Celis H. Prognostic significance of various characteristics of out-of-the-office blood pressure // J Hypertens 2004; 22: 1663-1666. 96. Farah R., Khamisy-Farah R., Shurtz-Swirski R. Calcium channel blocker effect on insulin resistance and inflammatory markers in essential hypertension patients // Int Angiol. 2013. V. 32(1). P.85-93. 97. Faxon D.P., Fuster V., Libby P. et al. Atherosclerotic vascular disease conference: Writing group III: Pathophysiology AHA Conference Proceedings // Circulation. 2004. V. 109(21). P.2617-2625. 98. Fontana L., Eagon J.C., Trujillo M.E. et al. Visceral fat adipokine secretion is associated with systemic inflammation in obese humans // Diabetes. 2007. V. 56(4). P. 1010–1013. 99. Ford E.S. C-reactive protein concentration and cardiovascular disease risk factors in children: findings from the National Health and Nutrition Examination Survey 1999-2000 // Circulation. 2003. V. 108(9). P. 1053–1058. 100. Fried S.K., Bunkin D.A., Greenberg A.S. Omental and subcutaneous adipose tissues of obese subjects release interleukin-6: depot difference and 105 regulation by glucocorticoid // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1998. V. 83(3). P.847–850. 101. Furchgott R.F., Zawadzki J.V. The obligatory role of endothelial cells in relaxation of arterial smooth muscles by acetylcholine // Nature. 1980. V.290. P.373-376. 102. Giachelli C.M., Pichler R., Lombardi D. et al. Osteopontin expression in angiotensin II-induced tubulointerstitial nephritis // Kidney Int. 1994. V.45.P. 515-524. 103. Glowinska-Olszewska B., Tolwinska J, Urban M. Relationship between endothelial dysfunction, carotid artery intima media thickness and circulating markers of vascular inflammation in obese hypertensive children and adolescents // J Pediatr Endocrinol Metab. 2007. V.20. P. 1125-1136. 104. Golomb B.A., Dimsdale J.E., White H.L. et al. Reduction in blood pressure with statins: results from the UCSD Statin Study, a randomized trial // Arch Intern Med. 2008. V. 168. P. 721-727. 105. Gupta V., Sachdeva S., Khan A.S., Haque S.F. Endothelial dysfunction and inflammation in different stages of essential hypertension // Saudi J Kidney Dis Transpl. 2011. V.22. P.97-103 106. Guzik T.J., Hoch N.E., Brown K.A. et al. Role of the T cell in the genesis of angiotensin II — induced hypertension and vascular dysfunction // J. Exp. Med. 2004. P. 2449–2460. 107. Hansen T.W., Jeppesen J., Rasmussen S. et al. Ambulatory blood pressure and mortality. A population-based study // Hypertension. 2005. V.45. P.499-504. 108. Hansson G.K. Cell-mediated immunity in atherosclerosis // Curr. Opin. Lipidol. 1997. V. 8. P.301–311 109. Hansson G.K. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease // N. Engl J. Med. 2005. V. 352. P. 1685-1695. 106 110. Harrap S.B. An appraisal of the genetic approaches to high blood pressure // J Hypertens Suppl. 1996. V. 14. S. 111 - 115. 111. Harrison D.G., Marvar P.J., Titze J.M. Vascular inflammatory cells in hypertension // Front Physiol. 2012. V. 7; 3. P.128. 112. Harrison M., Maresso K., Broeckel U. Genetic determinants of hypertension: an update // Curr Hypertens Rep. 2008. V.10. P. 488-495. 113. Havranek E.P., Froshaug D.B., Emserman C.D. et al. Left ventricular hypertrophy and cardiovascular mortality by race and // Am. J. Med. 2008. V.121. P. 870-875. 114. He P., Xie X.H., Ding Y.P., Chen X.L. Correlation between high sensitive C-reactive protein, lipoprotein(a), blood uric acid and severity of coronary artery disease // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2010. V.27; 90(28). P.1989-1991. 115. Henke N., Schmidt-Ullrich R., Dechend R. et al. Vascular endothelial cell-specific NF-kappaB suppression attenuates hypertension-induced renal damage // Circ Res. 2007. V. 101. P. 268-276. 116. Hodis H.N., Mack W.J., LaBree L. et al. The role of carotid arterial intima-media thickness in predicting clinical coronary events // Ann Intern Med. 1998. V. 128. P. 262-269. 117. Hong Y., U. de Faire, Heller D.A. et al. Genetic and environmental influences on blood pressure in elderly twins // Hypertension. 1994. V.24. P.663670. 118. Inoue M., Maeda R., Kawakami H. et al. Aortic pulse wave velocity predicts cardiovascular mortality in middle-aged and elderly Japanese men // Circ. J. 2009. V. 73. P. 549-553. 119. Johnson R.J., Feig D.I., Nakagawa T. et al. Pathogenesis of essential hypertension: historical paradigms and modern insights // J Hypertens. 2008. V.26. P.381-391. 120. Johnson R.J., Rodriguez-Iturbe B., Kang D.H. et al. A unifying pathway for essential hypertension // Am J Hypertens. 2005. V.18. P.431-440. 107 121. Jongh R.T., Serne E.H., Eringa E.C. et al. Does microvascular dysfunction link obesity with insulin resistance and hypertension // Exp Rev Endocrinol Metab.2006. V.1(2). P. 181-187. 122. Jongh R.T., Serne E.H., Jzerman R.G. et al. Impaired microvascular function in Obesity. Implications for obesity-associated microangiopathy, hypertension, and insulin resistance // Circulation. 2004. V.109. P. 2529-2535. 123. Ketelhuth D.F., Hansson G.K. Cellular immunity, low-density lipoprotein and atherosclerosis: break of tolerance in the artery wall // Thromb Haemost. 2011. V. 106(5). P.779-786. 124. Kikuya M., Ohkubo T., Asayama K. et al. Ambulatory blood pressure and 10-year risk of cardiovascular and noncardiovascular mortality. The Ohasama Study // Hypertension. 2005. V.45. P.240-245. 125. Kim K.I., Lee J.H., Chang H.J. et al. Association between blood pressure variability and inflammatory marker in hypertensive patients // Circ J. 2008. V. 72. P. 293-298. 126. King D.E., Egan B.M., Woolson R.F. et al. Effect of a high-fiber diet vs a fiber-supplemented diet on C-reactive protein level // Arch Intern Med. 2007. V. 167. P. 502-506. 127. King D.E., Egan B.M., Mainous A.G. 3rd, Geesey M.E. Elevation of Creactive protein in people with prehypertension // J Clin Hypertens. 2004. V.6. P.562-568. 128. Koren M.J., Devereux R.B., Casale P.N. et al. Relation of left ventricular mass and geometry to morbidity and mortality in uncomplicated essential hypertension // Ann Intern Med. 1991. V. 114. P. 345-352. 129. Kristal B., Shurtz-Swirski R., Chezar J. et al. Participation of peripheral polymorphonuclear leukocytes in the oxidative stress and inflammation in patients with essential hypertension // Am J Hypertens. 1998. V.11. P.921-928. 108 130. Kucukler N., Kurt I.H., Topaloglu C. et al. The effect of valsartan on left ventricular myocardial functions in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy // J Cardiovasc Med (Hagerstown). 2012. V. 13(3). P.181-186. 131. Kwak B., Mulhaupt F., Myit S., Mach F. Statins as a newly recognized type of immunomodulator // Nat Med. 2000. V. 6. P. 1399-1402. 132. Laurent S., Boutouyrie P., Asmar R. et al. Aortic stiffness is an independent predictor of all-cause and cardiovascular mortality in hypertensive patients // Hypertension. 2001. V.37. P. 1236-1241. 133. Laurent S., Katsahian S., Fassot C. et al. Aortic stiffness is an independent predictor of fatal stroke in essential hypertension // Stroke. 2003. V.34. P.1203-1206. 134. Lemos J.A., Morrow D.A., Blazing M.A. et al. Serial measurement of monocyte chemoattractant protein-1 after acute coronary syndromes: results from the A to Z trial //J Am Coll Cardiol. 2007. V.50. P.2117–2124 135. Levy D., Garrison R.J., Savage D.D. et al. Prognostic implications of echocardio graphically determined left ventricular mass in the Framingham Heart Study // N Engl J Med. 1990. V.322. P. 1561-1566. 136. Levy D., Salomon M., D’Agostino R.B. et al. Prognostic implications of baseline electrocardiographic features and their serial changes in subjects with left ventricular hypertrophy // Circulation. 1994. V.90. P.1786-1793. 137. Li J.J., Fang C.H., Hui R.T. Is hypertension an inflammatory disease // Med Hypotheses. 2005. V. 64(2). P. 236-240. 138. Li Q., Wang Y., Chen K. et al. The role of oxidized low-density lipoprotein in breaking peripheral Th17/Treg balance in patients with acute coronary syndrome // Biochemical and Biophysical Research Communications. 2010. V.394. P.836–842. 139. Li Z., Dahlöf B., Okin P.M. et al. Bundle branch block and cardiovascular morbidity and mortality in hypertensive patients with left ventricular 109 hypertrophy: the Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension study // J. Hypertens. 2008. V.26. P.1244-1249. 140. Lieb W., Pencina M.J., Wang T.J. et al. Association of parental hypertension with concentrations of select biomarkers in nonhypertensive offspring // Hypertension. 2008. V.52. P.381-386. 141. Litwin M., Michałkiewicz J., Niemirska A. et al. Inflammatory activation in children with primary hypertension // Pediatr Nephrol. 2010. V. 25(9). P.1711-1718. 142. Liu H.H., Zhao D., Ma C.S. et al. C-reactive protein predicts the severity of coronary artery disease beyond low-density lipoprotein cholesterol // Angiology. 2012. V. 63(3). P.218-222. 143. Lobo S.M., Quinto B.M., Oyama L. et al. TNF-α modulates statin effects on secretion and expression of MCP-1, PAI-1 and adiponectin in 3T3-L1 differentiated adipocytes // Cytokine. 2012. V. 60(1). P.150-156. 144. López-Jaramillo P., Casas J.P., Morillo C.A. C-reactive protein and cardiovascular diseases in Andean population // Circulation. 2002. V.105(2). E10. 145. López-Jaramillo P., Herrera E., Garcia R.G. et al. Inter-relationships between body mass index, C-reactive protein and blood pressure in a hispanic pediatric population // American Journal of Hypertension. 2008. V. 21(5). P. 527– 532. 146. López-Jaramillo P., Velandia-Carrillo C., Alvarez-Camacho J. et al. Inflammation and hypertension: are there regional differences // Int J Hypertens. 2013. V.2013. P. 492-494. 147. Mahmud A., Feely J. Arterial stiffness is related to systemic inflammation in essential hypertension //Hypertension. 2005. V.46. P. 1118-1122. 148. Mancia G., Backer De G., Dominiczak A. et al. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // J. Hypertens. 2007. V.25. P.1105-1187. 110 149. Mancia G., Omboni S., Parati G. et al. Twenty-four hour ambulatory blood pressure in the Hypertension Optimal Treatment (HOT) study // J Hypertens 2001; 19: 1755-1763. 150. Mancia G., Omboni S., Parati G. et al. Lack of placebo effect on ambulatory blood pressure // Am J Hypertens. 1995. V.8. P.311-315. 151. Mancia G., Parati G., Bilo G. et al. Assessment of long-term antihypertensive treatment by clinic an ambulatory blood pressure. Data from the ELSA Study // J Hypertens. 2007. V.25. P.1087-1094. 152. Mancia G., Parati G., Hennig M. et al. Relation between blood pressure variability and carotid artery damage in hypertension: baseline data from European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA) // J Hypertens. 2001.V.19. P.19811989. 153. Mancia G., Ulian L., Parati G., Trazzi S. Increase in blood pressure reproducibility by repeated semi-automatic blood pressure measurements in the clinic environment // J Hypertens. 1994. V. 12. P.469-473. 154. Mancia G. Zanchetti A., Agabiti-Rosei E. et al. Ambulatory blood pressure is superior to clinic blood pressure in predicting treatment induced regression of left ventricular hypertrophy // Circulation. 1997.V. 95. P.1464-1470. 155. Mancia G. с соавт. Пересмотр Европейских рекомендаций по ведению артериальной гипертензии: документ рабочей группы Европейского общества гипертензии // Журнал «Артериальная гипертензия» 1(9) 2010. 156. Marchesi C., Paradis P., Schiffrin E.L. Role of the renin-angiotensin system in vascular inflammation // Trends Pharmacol Sci. 2008. V.29. P. 367-374. 157. Mattson D.L., Bellehumeur T.G. Neural nitric oxide synthase in the renal medulla and blood pressure regulation // Hypertension. 1996. V.28. P.297303. 158. McCarthy C., Duffy M.M., Mooney D. et al. IL-10 mediates the immunoregulatory response in conjugated linoleic acid-induced regression of atherosclerosis // FASEB J. 2013 . V.27(2). P.499-510. 111 159. Meaume S., Benetos A., Henry O.F. et al. Aortic pulse wave velocity predicts cardiovascular mortality in subjects >70 years of age // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2001. V.21. P. 2046-2050. 160. Mein C.A., Caulfield M.J., Dobson R.J., Munroe P.B. Genetics of essential hypertension // Hum Mol Genet. 2004. V. 13(Spec No 1).R169-R175. 161. Montecucco F., Pende A., Mach F. The renin-angiotensin system modulates inflammatory processes in atherosclerosis: evidence from basic research and clinical studies // Mediators Inflamm. 2009. V.2009. P.752406. 162. Montecucco F., Pende A., Quercioli A., Mach F. Inflammation in the pathophysiology of essential hypertension // J Nephrol. 2011. V. 24(1). P.23-34. 163. Moritz A.R., Oldt M.R. Arteriolar sclerosis in hypertensive and nonhypertensive individuals // Am J Pathol. 1937. V.13. P.679-728. 164. Morrissey J.J., Ishidoya S., McCracken R., Klahr S. Nitric oxide generation ameliorates the tubulointerstitial fibrosis of obstructive nephropathy // J Am Soc Nephrol. 1996. V.7. P.2202-2212. 165. Możdżan M., Wierzbowska-Drabik K., Kurpesa M. et al. Echocardiographic indices of left ventricular hypertrophy and diastolic function in hypertensive patients with preserved LVEF classified as dippers and non-dippers // Arch Med Sci. 2013. V. 20; 9(2). P.268-75. 166. Muiesan M.L., M.Salvetti, A.Paini et al. Prognostic role of flowmediated dilatation of the brachial artery in hypertensive patients // J. Hypertens. 2008. V.26. P.1612-1618. 167. Nagano M., Nakamura M., Sato K. et al. Association between serum Creactive protein levels and pulse wave velocity: a population-based crosssectional study in a general population // Atherosclerosis. 2005. V.180. P.189-195. 168. Nasca M.M., Zhou J.R., Welty F.K. Effect of soy nuts on adhesion molecules and markers of inflammation in hypertensive and normotensive postmenopausal women // Am J Cardiol. 2008. V.102. P.84-86. 112 169. Navarro-González J.F., Mora C. , Muros M. et al. Association of tumor necrosis factor-alpha with early target organ damage in newly diagnosed patients with essential hypertension // J Hypertens. 2008. V. 26(11). P. 2168-2175. 170. Naya M., Tsukamoto T., Morita K. et al. Olmesartan, but not amlodipine, improves endothelium-dependent coronary dilation in hypertensive patients // J Am Coll Cardiol. 2007. V.50. P.1144-1149. 171. Nicolson D.J., Dickinson H.O., Campbell F., Mason J.M. Lifestyle interventions or drugs for patients with essential hypertension: a systematic review // J Hypertens. 2004. V.22. P.2043-2048. 172. Ninomiya T., Perkovic V., Galan de B.E. et al. Albuminuria and kidney function independently predict cardiovascular and renal outcomes in diabetes // J. Am. Soc. Nephrol. 2009. V. 20. P.1813-1821. 173. Niskanen L., Laaksonen D.E., Nyyssönen K. et al. Inflammation, abdominal obesity, and smoking as predictors of hypertension // Hypertension. 2004. V.44. P.859-865. 174. Olivieri O., Lombardi S., Russo C. et al. Neutrophil arachidonic acid level and adhesive capability are increased in essential hypertension // J Hypertens. 1998. V.16. P.585-592. 175. Panza J.A., Quyyumi A.A., Brush J.E., Epstein S.E. Abnormal endothelium dependant vascular relaxation in patients with essential hypertension // N Engl J Med. 1990. V.323.-P.22-7. 176. Papadopoulos D.P., Mourouzis I., Faselis C. et al. Masked hypertension and atherogenesis: the ımpact of apelin and relaxin plasma levels // J Clin Hypertens (Greenwich). 2013. 177. Parati G., Pomidossi G., Casadei V., Mancia G. Lack of alerting reactions and pressor responses to intermittent cuff inflations during non-invasive blood pressure monitoring // Hypertension. 1985. V.7. P.597-601. 113 178. Pedrinelli R., Dell’Omo G., Bello Di V. et al. Low-grade inflammation and microalbuminuria in hypertension // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004. V.24. P. 2414-2419. 179. Pedrinelli R., Giampietro O., Carmassi F. et al. Microalbuminuria and endothelial dysfunction in essential hypertension // Lancet. 1994. V.344. P. 14-18. 180. Phillips M.I., Kagiyama S. Angiotensin II as a pro-inflammatory mediator // Curr Opin Investig Drugs. 2002. V.3. P.569-577. 181. Pickering T.G., Shimbo D., Haas D. Ambulatory blood pressure monitoring // New Engl J Med. 2006. V.354. P. 2368-2374. 182. Rahman M., Pressel S., Davis B.R. et al. Cardiovascular outcomes in high-risk hypertensive patients stratified by baseline glomerular filtration rate // Ann Intern Med. 2006. V. 144. P. 172-180. 183. Redon J., Baldo E., Lurbe E. et al. Microalbuminuria, left ventricular mass and ambulatory blood pressure in essential hypertension // Kidney Int Suppl. 1996. V. 55. S. 81-84. 184. Remková A., Kratochvíl’ová H., Durina J. Impact of the therapy by renin-angiotensin system targeting antihypertensive agents perindopril versus telmisartan on prothrombotic state in essential hypertension // J Hum Hypertens. 2008. V.22. P.338-345. 185. Rizzoni D., Porteri E., Ciuceis De C. et al. Lack of prognostic role of endothelial dysfunction in subcutaneous small resistance arteries of hypertensive patients // J. Hypertens. 2006. V.24. P.867-873. 186. Rodríguez-Iturbe B., Pons H., Herrera-Acosta J., Johnson R.J. Role of immunocompetent cells in nonimmune renal diseases // Kidney Int. 2001. V.59. P. 1626-1640. 187. Rodríguez-Iturbe B., Quiroz Y., Nava M. et al. Reduction of renal immune cell infiltration results in blood pressure control in genetically hypertensive rats // Am J Physiol Renal Physiol. 2002. V. 282. F. 191-F.201. 188. Rollins B.J. Chemokines // Blood. 1997. V. 90(3). P. 909-928. 114 189. Roselló-Lletí E., Rivera M., Martínez-Dolz L. et al. Inflammatory activation and left ventricular mass in essential hypertension // Am J Hypertens. 2009. V.22. P.444-450. 190. Rothenbacher D., Muller-Scholze S., Herder C. et al. Differential expression of chemokines, risk of stable coronary heart disease, and correlation with established cardiovascular risk markers // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006. V. 26. P. 194 –199. 191. Ruilope L.M., Zanchetti A., Julius S. et al. Prediction of cardiovascular outcome by estimated glomerular filtration rate and estimated creatinine clearance in the high-risk hypertension population of the VALUE trial // J. Hypertens. 2007. V.25. P. 1473-1479. 192. Ruiz-Ortega M., Lorenzo O., Rupérez M. et al. Angiotensin II activates nuclear transcription factorkappaB in aorta of normal rats and in vascular smooth muscle cells of AT1 knockout mice // Nephrol Dial Transplant. 2001. V.16(Suppl 1). P.27-33. 193. Saito M., Ishimitsu T., Minami J. et al. Relations of plasma highsensitivity C-reactive protein to traditional cardiovascular risk factors //Atherosclerosis. 2003. V.167. P.73-79. 194. Sander K., Horn C.S., Briesenick C., Sander D. High-sensitivity Creactive protein is independently associated with early carotid artery progression in women but not in men: the INVADE Study // Stroke. 2007. V.38. P.2881-2886. 195. Sardo M.A., Campo S., Mandraffino G. et al. Tissue factor and monocyte chemoattractant protein-1 expression in hypertensive individuals with normal or increased carotid intimamedia wall thickness // Clin Chem. 2008. V.54. P. 814-823. 196. Savoia C., Schiffrin E.L. Reduction of C-reactive protein and the use of anti-hypertensives // Vasc Health Risk Manag. 2007. V.3. P.975-983. 115 197. Schieffer B., Luchtefeld M., Braun S. et al. Role of NAD (P)H oxidase in angiotensin II-induced JAK/STAT signaling and cytokine induction // Circ Res. 2000. V.87. P. 1195-1201. 198. Schillaci G., Pirro M., Gemelli F. et al. Increased C-reactive protein concentrations in never-treated hypertension: the role of systolic and pulse pressures // J Hypertens. 2003. V.21. P.1841-1846. 199. Schnabel R., Larson M.G., Dupuis J. et al. Relations of inflammatory biomarkers and common genetic variants with arterial stiffness and wave reflection // Hypertension. 2008. V.51. P.1651-1657. 200. Schneider M.P., Hilgers K.F., Klingbeil A.U. et al. Plasma endothelin is increased in early essential hypertension // Am J Hypertens. 2000. V.13. P.579-585. 201. Sechi L.A., Novello M., Colussi G. et al. Relationship of plasma renin with a prothrombotic state in hypertension: relevance for organ damage // Am J Hypertens. 2008. V.21. P.1347-1353. 202. Segura J., Ruilope L.M., Zanchetti A. On the importance of estimating renal function for cardiovascular risk assessment // J Hypertens. 2004. V.22. P.1635-1639. 203. Sehestedt T., Jeppesen J., Hansen T.W. et al. Which markers of subclinical organ damage to measure in individuals with high normal blood pressure // J. Hypertens. 2009. V. 27. P. 1165-1171. 204. Sesso H.D., Wang L., Buring J.E. et al. Comparison of interleukin-6 and C-reactive protein for the risk of developing hypertension in women // Hypertension. 2007 . V.49(2). P.304-310. 205. Sesso H.D., Buring J.E., Rifai N. et al. C-reactive protein and the risk of developing hypertension // JAMA. 2003. V.290. P.2945-2951. 206. Sever P.S., Poulter N.R., Elliott W.J. et al. Management of hypertension: is it the pressure or the drug //Circulation. 2006. V.113. P.2754-2774. 116 207. Shao J., Nangaku M., Miyata T. et al. Imbalance of T-cell subsets in angiotensin II-infused hypertensive rats with kidney injury // Hypertension. 2003. V.42. P.31-38. 208. Shimbo D., Grahame-Clarke C., Miyake Y. et al. The association between endothelial dysfunction and cardiovascular outcomes in a populationbased multiethnic cohort // Atherosclerosis. 2007. V.192. P.197-203. 209. Shurtz-Swirski R., Farah R., Sela S. et al. The effect of calcium channel blocker lercanidipine on lowgrade inflammation parameters in essential hypertension patients // Harefuah. 2006. V. 145(12). P. 895-942. 210. Stefanadi E., Tousoulis D., Androulakis E.S. et al. Inflammatory markers in essential hypertension: potential clinical implications // Curr Vasc Pharmacol. 2010. 211. Stevens L.A., Coresh J., Greene T., Levey A.S. Assessing kidney function-measured and estimated glomerular filtration rate // N Engl J Med. 2006. V.354. P. 2473-2483. 212. Strazzullo P., Kerry S.M., Barbato A. et al. Do statins reduce blood pressure? A metaanalysis of randomized, controlled trials // Hypertension. 2007. V.49. P.792-798. 213. Stumpf C., Auer C., Yilmaz A. et al. Serum levels of the Th1 chemoattractant interferon-gamma-inducible protein (IP) 10 are elevated in patients with essential hypertension // Hypertens Res. 2011. V. 34(4). P.484-8. 214. Stumpf C., John S., Jukic J. et al. Enhanced levels of platelet P-selectin and circulation cytokines in young patients with mild arterial hypertension // J Hypertens. 2005. V.23. P.995-1000. 215. Stumpf C., Jukic J., Yilmaz A. et al. Elevated VEGF-plasma levels in young patients with mild essential hypertension // Eur J Clin Invest. 2009. V.39. P.31-36. 117 216. Syrbe U., Moebes A., Scholze J. et al. Effects of the angiotensin II type 1 receptor antagonist telmisartan on monocyte adhesion and activation in patients with essential hypertension // Hypertens Res. 2007. V. 30. P. 521-528. 217. Taguchi I., Toyoda S., Takano K. et al. Irbesartan, an angiotensin receptor blocker, exhibits metabolic, anti-inflammatory and antioxidative effects in patients with high-risk hypertension // Hypertens Res. 2013. V. 36(7). P. 608-613. 218. Torun D., Ozelsancak R., Yiğit F., Micozkadıoğlu H. Increased inflammatory markers are associated with obesity and not with target organ damage in newly diagnosed untreated essential hypertensive patients // Clin Exp Hypertens. 2012. V. 34(3). P.171-175. 219. Touyz R.M., Schiffrin E.L. Role of endothelin in human hypertension // Can J Physiol Pharmacol. 2003. V.81. P.533-541. 220. Tracy R.E. Blood pressure related separately to parenchymal fibrosis and vasculopathy of the kidney // Am J Kidney Dis. 1992. V.20. P. 124-131. 221. Tsioufis C., Syrseloudis D., Dimitriadis K. et al. Disturbed circadian blood pressure rhythm and C-reactive protein in essential hypertension // J Hum Hypertens. 2008. V. 22(7). P. 501-508. 222. Tsioufis C., Vezali E., Tsiachris D. et al. Left ventricular hypertrophy versus chronic kidney disease as predictors of cardiovascular events in hypertension: a Greek 6-year-follow-up study // J. Hypertens. 2009. V.27. P.744752. 223. Turak O., Ozcan F, Tok D. et al. Serum uric acid, inflammation, and nondipping circadian pattern in essential hypertension // J Clin Hypertens (Greenwich). 2013. V. 15(1). P. 7-13. 224. Varughese G.I., Lip G.Y. Is hypertension a prothrombotic state // Curr Hypertens Rep. 2005. V.7. P. 168-173. 225. Vasan R.S., Beiser A., Seshadri S. et al. Residual lifetime risk for developing hypertension in middle-aged women and men: The Framingham Heart Study // JAMA.2002. V. 287. P.1003-1010. 118 226. Vaughan D.E., Lazos S.A., Tong K. Angiotensin II regulates the expression of plasminogen activator inhibitor-1 in cultured endothelial cells: a potential link between the renin-angiotensin system and thrombosis // J Clin Invest. 1995. V.95. P.995-1001. 227. Verdecchia P., Angeli F., Cavallini C. et al. The voltage of R wave in lead aVL improves risk stratification in hypertensive patients without ECG left ventricular hypertrophy // J. Hypertens. 2009. V.27. P.1697-1704. 228. Verdecchia P., Schillaci G., Guerrieri M. et al. Circadian blood pressure changes and left ventricular hypertrophy in essential hypertension // Circulation. 1990. V.81. P. 528-536. 229. Virdis A., Ghiadoni L., Versari D. et al. Endothelial function assessment in complicated hypertension // Curr Pharm Des. 2008. V.14. P.17611770. 230. Virdis A., Schiffrin E.L. Vascular inflammation: a role in vascular disease in hypertension //Curr Opin Nephrol Hypertens. 2003. V. 12(2). P. 181187. 231. Waeber B., Sierra de la A., Ruilope L.M. Target organ damage: how to detect it and how to treat it // J. Hypertens. 2009. V. 27 (Suppl. 3). S13-S18. 232. Wang C., Zhang J., Liu X. et al. Reversed dipper blood-pressure pattern is closely related to severe renal and cardiovascular damage in patients with chronic kidney disease // PLoS One. 2013. V. 8(2). e55419. 233. Weder A.B. Genetics and hypertension // J Clin Hypertens (Greenwich). 2007. V.9. P.217-223. 234. Whelton P.K. Epidemiology of hypertension // Lancet. 1994. V.344. P. 101-106. 235. White W.B. Impact of the daily blood pressure load on the development of hypertensive heart disease //Cardiology. 1992. V. 81(4-5). P. 299-306. 236. Whitworth J.A. 2003 World Health Organization (WHO), International Society of Hypertension Writing Group // J Hypertens. 2003. V.21. P. 1983-1992. 119 237. Wilcox C.S., Welch W.J., Murad F. et al. Nitric oxide synthase in macula densa regulates glomerular capillary pressure // Proc Natl Acad Sci U S A. 1992. V.89. P. 11993-11997. 238. Wu C.K., Yang C.Y., Lin J.W. et al. The relationship among central obesity, systemic inflammation, and left ventricular diastolic dysfunction as determined by structural equation modeling // Obesity. 2012. V.20. P. 730.e7. 239. Xu D., Neville R., Finkel T. Homocysteine accelerates endothelial cell senescence // FEBS Lett. 2000. V.470. P. 20-24. 240. Yasmin, McEniery C.M., Wallace S. et al. C-reactive protein is associated with arterial stiffness in apparently healthy individuals // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004. V24. P. 969-974. 241. Yasuno S., Ueshima K., Oba K. et al. Clinical significance of left ventricular hypertrophy and changes in left ventricular mass in high-risk hypertensive patients: a subanalysis of the Candesartan Antihypertensive Survival Evaluation in Japan trial // J. Hypertens. 2009. V.27. P.1705-1712. 242. Yeboah J., Crouse J.R., Hsu F.-C. et al. Brachial flow-mediated dilation predicts incident cardiovascular events in older adults: the Cardiovascular Health Study // Circulation. 2007. V.115. P.2390-2397. 243. Yokota H., Imai Y., Tsuboko Y. et al. Nocturnal Blood Pressure Pattern Affects Left Ventricular Remodeling and Late Gadolinium Enhancement in Patients with Hypertension and Left Ventricular Hypertrophy // PLoS One. 2013. V. 26; 8(6). P.e67825. 244. Zanchetti A., Hennig M., Hollweck R. et al. Baseline values but not treatment induced changes in carotid intima media thickness predict incident cardiovascular events in treated hypertensives. Findings in the ELSA // Circulation. 2009. V.120. P.1084-1090. 245. Zhang M., Wang G., Wang A. et al. Association of hypertension with coexistence of abnormal metabolism and inflammation and endothelial dysfunction // Blood Press. 2013. V. 22(3). P. 151-157. 120 246. Zhao Q., Ishibashi M., Hiasa K. et al. Essential role of vascular endothelial growth factor in angiotensin II-induced vascular inflammation and remodeling // Hypertension. 2004. V.44. P. 264-270. 247. Zimarino M., Renda G., Zurro M. et al. Awake blood pressure variability, inflammatory markers and target organ damage in newly diagnosed hypertension // Hypertens Res. 2008. V. 31(12). P. 2137-2146.