ПОСЛЕДНИЕ ДОСТИЖЕНИЯ В ЛЕЧЕНИИ СПИД
advertisement
Перевод к.м.н. А.А. Даниленко ГУ МРНЦ РАМН (Обнинск) октябрь 2005 г. ПОСЛЕДНИЕ ДОСТИЖЕНИЯ В ЛЕЧЕНИИ СПИД-АССОЦИИРОВАННЫХ ЛИМФОМ. ( обзор ) Сlin 2005; 55:229-241 Soon Thye Lim, MD (Singapore), Alexandra M. Levine, MD (USA) Введение ВИЧ-инфицированные люди имеют больший риск возникновения как лимфомы Ходжкина, так и не-Ходжкинских лимфом по сравнению с обычной популяцией. Преобладание лимфом высокой степени злокачественности среди 90 больных СПИД впервые было опубликовано в 1984 г.1 С 1985 г. агрессивная В-лимфома была классифицирована как СПИД-ассоциированное заболевание (САЗ), являясь второй по частоте связанной с ВИЧ опухолью. В течение последних лет появилось много новых сведений, улучшивших как наше понимание молекулярного патогенеза СПИД-ассоциированных лимфом (САЛ), так и терапию и прогноз. Кроме появления высокоактивных антиретровирусных препаратов, значительную роль в улучшении прогноза сыграла разработка новых эффективных химиотерапевтических режимов и сопроводительной терапии. Влияние антиретровирусной терапии на эпидемиологию САЛ Частота Сопоставив данные регистров СПИД и рака в некоторых районах США, Cote et al.2 показали 165-кратное повышение риска возникновения лимфомы в течение 3 лет после установления диагноза СПИД по сравнению с обычной популяцией. В этом же исследовании показаны колебания риска от 652-кратного для иммунобластных лимфом и 261-кратного – для лимфомы Беркитта, до 113-кратного для лимфом средней и 14-кратного – низкой степени агрессивности. Инфицированность ВИЧ также повышает риск возникновения лимфомы Ходжкина, хотя и в меньшей мере. Эпидемиологические исследования указывают на 8 – 10-кратный риск появления лимфомы Ходжкина в этой популяции 3, 4. САЛ как составляющая САЗ В процентном соотношении к САЗ доля САЛ возрастала со времени начала широкого применения противовирусных средств. В Западной Европе годовое возникновение САЛ по отношению к САЗ возрастало от 3,6% в 1994 г. до 4,9% в 1997 г.5 В другом проспективном многоцентровом исследовании 7300 пациентов 52 европейских ВИЧ-1 клиник Mocroft et al.6 показали повышение пропорции САЛ к САЗ с 4% до 16% за период с 1994 по 1998 гг. Аналогичная тенденция наблюдалась в США и Австралии 7, 8. Влияние антивирусной терапии на возникновение САЛ Было проведено множество исследований для определения влияния применения противовирусных средств на частоту возникновения САЛ. Результаты оказались довольно противоречивы. В то время как швейцарское исследование когорт ВИЧ-инфицированных и больных СПИД, как и исследования в Лос Анжелесе и Лондоне не выявили различия частоты развития САЛ до и после начала применения противовирусных средств 9-13, результатами работы «International Collaboration on HIV and Cancer» и «EuroSIDA» показано заметное снижение частоты САЛ с 6,2 до 3,6 случаев на 1000 человек ежегодно за периоды с 1992 по 1996 и 1997 по 1999 годы соответственно. EuroSIDA установило понижение с 199 до 30 случаев на 10000 человек ежегодно с периода до сентября 1995 г. и после марта 1999 г. Интерпретация результатов этих исследований была значительно затруднена особенностью их дизайна, который предполагал простое сравнения частот в двух разных временных периодах, не изучая непосредственный эффект противовирусных средств у каждого человека. Такие факторы, как популяционная неоднородность, доступность препаратов, адекватность к терапии, наличие резистентности не принимались во внимание. Более того, наличие противовирусных препаратов в обществе не обязательно означает их доступность для каждого пациента или одинаковую эффективность. Тем не менее, при доступности и эффективности этих препаратов в популяции частота возникновения САЛ понижается. Лучше всего иллюстрирует вышесказанное исследование Besson et al.16. Использовав данные French Hospital Database on HIV, авторы определили частоту САЛ в долечебную (1993-1994 гг.) и лечебную эры (1997-1998 гг.)16. Частота САЛ понизилась с 86 на 10 тыс.чел/год до 43 на 10 тыс.чел./год соответственно при еще более значительном снижении частоты лимфом с первичным поражением центральной нервной системы (ЛЦНС). Интересно, что при определении частоты САЛ и ЛЦНС, стратифицируя пациентов по количеству CD4+ клеток, во французском исследовании16 не выявлено различия в частоте САЛ и ЛЦНС в этих двух периодах. Например, у пациентов с количеством CD4+клеток от 200 до 349/мм3 частота САЛ и ЛЦНС оставалась неизменной, как и для пациентов с количеством клеток от 50 до 99/мм3 . Однако пропорция пациентов с малым уровнем CD4+клеток (менее 200/мм3 ) уменьшилась с 49% до 24% в соответствующие периоды, сократив общую пропорцию рисковых пациентов во втором периоде. Табл. 1. Классификация ВОЗ ВИЧ-ассоциированных лимфом Лимфомы у иммунокомпетентных больных: Burkitt lymphoma Classic With plasmacytoid differentiation Atypical Diffuse large B-cell lymphoma Centroblastic Immunoblastic Extranodal marginal zone B-cell lymphoma of mucosa- associated lymphoid tissue lymphoma (rare) Peripheral T-cell lymphoma (rare) Classic Hodgkin lymphoma Лимфомы, более специфичные для ВИЧ-позитивных больных: Primary effusion lymphoma Plasmablastic lymphoma of the oral cavity Лимфомы при других иммунодефицитных состояниях: Polymorphic B-cell lymphoma Поэтому снижение частоты САЛ с внедрением противовирусных препаратов в исследовании Besson было связано с уменьшением доли пациентов с низким уровнем CD4+клеток. Это наблюдение важно, поскольку свидетельствует о том, что снижение частоты САЛ ожидаемо только при эффективной противовирусной терапии, улучшающей иммунный статус популяции. Не установлено снижения частоты лимфомы Ходжкина (ЛХ) со времени начала применения противовирусных препаратов 14, 17. Последние достижения в биологии САЛ САЛ представляют собой гетерогенную группу заболеваний. В попытке стандартизировать их номенклатуру ВОЗ подразделила САЛ на три группы: группу специфически ВИЧ-инфицированных, с иммунодефицитом иной этиологии, и вернувшихся к иммунокомпетентному статусу (Табл.1)18. Возможными механизмами и путями, ответственными за развитие этих лимфом, являются хроническая стимуляция В-клеток как ВИЧ, так и другими сопутствующими вирусами, чаще Epstein Barr вирусом и вирусом герпеса человека (ВГЧ), генетические аберрации и разрегулирование цитокинов. Поликлоновая В-клеточная гиперплазия, обусловленная хронической антигеновой стимуляцией, вызванной ВИЧ и сопутствующими вирусами, нарушение продукции цитокинов приводит к повышению риска приобретения пролиферирующими клетками генетических мутаций, могущих вести к злокачественной трансформации. Обычными онкогенами являются классический c-MYC онкоген при лимфоме Беркитта, мутации BCL-6 при диффузной крупноклеточной лимфоме, нарушения подавляющих опухоль генов. Например, при СПИД-ассоциированной лимфоме Беркитта, составляющей до 30% всех САЛ, явления трансформации происходят в герминальном центре, результатом которых являются транслокация myc-гена на 8-й хромосоме с промоутером для локуса тяжелой цепи на 14-й хромосоме, или гены каппа, лямбда легких цепей на 2-й и 22-й хромосомах соответственно. Факт обнаружения вируса Epstein Barr (EBV) в 30% - 50% случаев САЛ указывает на наличие и других патогенетических механизмов. В классификации ВОЗ СПИД-ассоциированные диффузные В-крупноклеточные лимфомы (ДВКЛ) подразделены на центробластный и иммунобластный подтипы. В то время как центробластный подтип имеет одинаковые черты с ДВКЛ у обычной популяции без ВИЧ, иммунобластный подтип в большой степени характеризуется наличием ВИЧ-инфекции. Инфекция EBV чаще встречается при иммунобластном (90%), чем при центробластном (30%) подтипе19. EBV-энкодированный антиген LMP-1 обнаруживается в 90%случаев иммунобластного, и обычно не определяется при центробластном поддипе20-22. Амплификация bcl-6, продукта прото-онкогена, экспрессируемого В-клетками герминального центра, чаще связана с центробластным, чем иммунобластным подтипом. CD138/syndecan-1, экспрессируемый в норме В-клетками на последних стадиях дифференцировки, обычно обнаруживается при иммунобластном подтипе. Эти фенотипические отличия позволили предположить, что СПИД-ассоциированные ДВКЛ могут быть отнесены к двум категориям: с фенотипом LMP-1/CD138-/BCL-6+, соответствующим центробластному поддипу, и LMP-1+/CD138+/BCL-6- - иммунобластному 23. Эти иммунофенотипические различия отражают различный гистогенез, связанный с возникновением центробластного варианта в герминальном, иммунобластного – постгерминальном центрах. Первичная лимфома центральной нервной системы (ПЛЦНС) относится к категории ДВКЛ и содержит обычно черты иммунобластного подтипа. Она возникает у пациентов с тяжелой степенью иммунодефицита, всегда связана с EBV и экспрессией LMP-1 24. Патологическая роль EBV недавно исследована при ПЛЦНС. В то время как биопсия остается стандартом для установления диагноза ПЛЦНС, обнаружено, что выявление EBV-DNA в цереброспинальной жидкости с помощью цепной реакции полимеразы вполне может заменить биопсию при невозможности последней. Чувствительность и специфичность этого метода определены как 80% и 100% соответственно. Первичная эффузионная лимфома (ПЭЛ) является интересным подтипом, возникающим классически у ВИЧ-инфицированных пациентов. Cesarman et al.26 первыми установили связь между ВГЧ-8 и ПЭЛ. Неопластические клетки ПЭЛ классически крупные, с чертами, простирающимися от иммунобластной до анапластической крупноклеточной лимфомы, и не экспрессируют антигены В-клеток, хотя четко являются В-клеточной природы, на что указывает наличие реарранжированного гена иммуноглобулина. Кроме ассоциации с ВГЧ, при ПЭЛ можно обнаружить EBV в ядре клеток. Хотя классически ПЭЛ поражает только серозные оболочки без инфильтрации подлежащих тканей, недавно появились сообщения о возможности появлении опухолевых масс, чаще всего в желудочно-кишечном тракте. Как и ПЭЛ, плазмобластные лимфомы ротовой полости тесно ассоциированы с ВИЧинфекцией и классически не экспрессируют CD20 и CD45. Все же генетические механизмы патогенеза этого подтипа менее понятны и в настоящее время противоречивы. В противоположность к ПЭЛ, ВГЧ-8 отсутствует, в то время как EBV определяется у половины больных. Относительно обычной лимфомы Ходжкина, которая ассоциируется с EBV в 30% случаев, в патогенезе ВИЧ-ассоциированной EBV встречается всегда. В большинстве случаев клетки Березовского-Штернберга экспрессируют LMP-1 27. Достижения в лечении САЛ История вопроса Лечение САЛ в эру до применения противовирусных препаратов осложнялось плохой переносимостью, тяжелой гематологической токсичностью, повышенной смертностью из-за тяжелых оппортунистических инфекций. Полные ремиссии встречались изредка, а медиана выживаемости составляла около 6 мес.28. Во избежание тяжелых осложнений были разработаны менее интенсивные режимы полихимиотерапии. AIDS Clinical Trials Group сравнила терапию m-BACOD в стандартных дозах при поддержке гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором с m-BACOD в уменьшенных дозах без поддержки 29. Не было установлено различия ни в уровне ответов (52% при полных дозах, 41% при сокращенных), ни в медиане выживаемости (6,8 мес. при полных, 7,7 – сокращенных дозах) между этими группами 29. m-BACOD показал статистически достоверную меньшую токсичность. Основываясь на результатах этого крупного рандомизированного исследования, терапия в уменьшенных дозах стала считаться предпочтительной для ВИЧ-инфицированных в эру до применения противовирусных препаратов. Комбинирование противовирусных препаратов с полихимиотерапией С появлением противовирусных препаратов проведение цитостатической терапии в стандартных дозах стало возможным из-за снижения частоты инфекционных осложнений. Ratner et al. 30 показали безопасность и эффективность применения противовирусных препаратов совместно с цитостатиками схемы СНОР. Хотя нейтропения 3 и 4 степеней встречалась гораздо чаще, чем у обычных пациентов, частота других осложнений не отличалась. Одновременное применение противовирусных средств не влияло на фармакокинетику доксорубицина. Хотя клиренс циклофосфана был понижен в полтора раза по сравнению с историческим контролем, разница эта не была клинически значимой. Следует заметить, однако, что одновременный прием азидотимидина и цитостатиков следует исключать из-за сильной гематологической токсичности 31. Little et al.32 из National Cancer Institute исследовали целесообразность прерывания приема противовирусных средств на время проведения полихимиотерапии в полных дозах. В этом исследовании 6 циклов ЕРОСН были назначены 39 пациентам с САЛ. Три четверти пациентов получили все 6 циклов при умеренной токсичности. Уровень полных ответов составил 74%. Среди пациентов с содержанием CD4+клеток > 100/мм3 уровень полных ответов оказался даже 87% при общей выживаемости 87% к 56 мес. Но результаты у больных с CD4+ < 100 оказались существенно хуже: 16% общей выживаемости к 56 мес. Хотя в среднем количество CD4+ клеток составило 189/мм3 ко времени окончания цитостатической терапии и содержание вируса увеличилось с 0,5 до 1,0 log 10 копий/мл, эти значения вернулись к исходным величинам через 6-12 мес. после возобновления противовирусной терапии. При отсутствии оппортунистических инфекций во время проведения химиотерапии, у 3-х больных они развились в течение трех месяцев по ее окончании. Важно, что уровень ответов и выживаемость, полученные в этом исследовании, являются наилучшими на сегодняшний день. Таким образом, дозо-регулируемый ЕРОСН (табл.2) является оптимальной схемой для терапии больных САЛ. Таблица 2 Дозо-регулируемая схема EPOCH Etoposide, 50 mg/m2/d x 4 days Vincristine, 0.4 mg/m2/d x 4 days Doxorubicin, 10 mg/m2/d x 4 days Cyclophosphamide, 187 mg/m2 intravenously on day 5 for CD4 < 100 cells/mm3 or 375 mg/mm2 intravenously on day 5 for CD4 100 cells/mm3 Prednisolone, 60 mg/m2 orally, days 1–5 Granulocyte colony-stimulating factor: start on day 6 *EPOCH, etoposide, prednisolone, vincristine, cyclophosphamide, and doxorubicin. Cycle is repeated every 21 days for 6 cycles. Существенным результатом этой работы является возможность прерывания противовирусной терапии с началом и возобновлением по окончании химиотерапии без заметного прогрессирования СПИД. Кроме того, наличие противовирусной терапии при проведении цитостатической терапии не сказалось на итогах. Хотя по результатам этого исследования может показаться, что прерывание противовирусной терапии необходимо, мы с этим не согласны. Неудовлетворительная эффективность лечения больных с малым содержанием CD4+клеток свидетельствуют в нашу пользу. Возможно, удалось бы избежать 3 случая оппортунистических инфекций при отсутствии прерывания противовирусной терапии. Влияние противовирусной терапии на опухолевый ответ и выживаемость В мультицентровом когортном исследовании в Германии, охватившем 203 пациента, ответ на противовирусную терапию, оцененный как увеличение количества CD4-клеток > 100х106/мм3 в течение двух лет после выявления лимфомы, достоверно был связан с лучшей выживаемостью33. Получавшие противовирусные препараты пациенты (n=61) имели значительно больше шансов оказаться в полной ремиссии (71% против 48%). В этой группе доля полных ремиссий была выше у пациентов, ответивших на противовирусную терапию (n=47; 77% против 50%). 83% больных с эффективной противовирусной терапией и полной ремиссией были живы к 39 мес. Аналогично, Antinori et al.34 сообщили о том, что лучший эффект противовирусной терапии был связан с более высоким уровнем полных ремиссий и лучшей выживаемостью. Тем не менее, в недавнем проспективном исследовании безопасности и эффективности липосомального доксорубицина, циклофосфана, винкристина и преднизолона у 24 пациентов с САЛ Levine et al.35 не установили статистически значимой связи между эффективностью противовирусной и противоопухолевой терапии. Как бы то ни было, при планировании терапии больных САЛ следует стремиться к оптимальному балансу между токсичностью противовирусных препаратов и цитостатиков 35. Роль ритуксимаба Роль ритуксимаба у ВИЧ-инфицированных пациентов довольно противоречива. В фазе III рандомизированного исследования AIDS Malignancy Consortium Национального Института Рака сопоставлены эффективность стандартного СНОР и R-СНОР 36. Хотя уровень полных ремиссий был выше в группе 96 пациентов, получивших R-CHOP (57%), по сравнению с 47 больными, получившими СНОР (47%), различие оказалось статистически незначимым. Смертность от лимфомы и раннее прогрессирование были выше в группе получивших СНОР. Тем не менее, это исследование показало возрастание риска смерти от инфекций при добавлении ритуксимаба. Из 16 умерших от инфекций больных 15 были в группе с R-CHOP. Хотя такая связь кажется очевидной, необходимо заметить, что у 9 из 15 умерших от инфекции больных уровень CD4+ был< 50/мм3. Более того, в группе с R–CHOP было больше больных с таким количеством CD4+ клеток 37. Тот факт, что в группе с R-CHOP было около 60% таких больных, говорит о том, что инфекционные осложнения были связаны с низким иммунным статусом. Далее, другие исследования показали привносимое преимущество при добавлении ритуксимаба без повышения смертности от инфекционных осложнений 38, 39. Таким образом, роль ритуксимаба остается противоречивой и требует дальнейших исследований. Рецидивирующее или первично рефрактерное заболевание До недавнего времени у пациентов с рецидивами или рефрактерными САЛ после химиотерапии первой линии было мало шансов на излечение схемами второй линии в обычных дозах. Уровень полных ответов составлял от 10% до 30% при медиане выживаемости от 2 до 7 мес. несколько лучшие результаты продемонстрированы в ретроспективном исследовании пациентов, леченных с помощью основанных на цисплатине режимов 40. Повышение эффективности противовирусной терапии улучшило иммунный статус и гематологические резервы пациентов. Это, в совокупности с лучшей терапией поддержки, сделало возможным применение высокодозовой терапии с трансплантацией стволовых клеток. Krishnan et al.41 из City of Hopе сообщили о результатах трансплантации стволовых клеток у 20 рецидивировавших/рефрактерных больных САЛ. Мобилизация стволовых клеток была успешной с медианой сбора 10,6 х 106 CD34+ клеток / кг. Медиана времени, требовавшегося для энграфмента лейкоцитов, составила 11 дней (9-23 дня), что сопоставимо с неинфицированной ВИЧ популяцией. Токсичность была значительной, но управляемой. У одного больного развилась кардиомиопатия, приведшая к смерти на 22 день после трансплантации. У 4-х пациентов обнаружена грамм-положительная бактериемия до энграфмента, у 8-и – – нейтропеническая лихорадка. Хотя оппортунистические инфекции развились у 6-и больных в постэнграфтный период, они были успешно ликвидированы. Среди них было 2 пациента с пневмоцистной пневмонией, у одного из которых был также цитомегаловирусный ретинит, у другого – легочный аспергиллез после гормональной терапии. Из оставшихся 6-и пациентов у двоих был опоясывающий герпес, еще у двоих – асимптоматичная цитомегаловирусная виремия. Результаты были впечатляющими. Так, при медиане периода наблюдения в 31,8 мес. 17 из 20 больных оставались живы, и в полной ремиссии. Выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость составили 85% . Похожие результаты опубликованы и другими исследователями 42. Лимфома Беркитта В настоящее время лечение пациентов с ВИЧ-ассоциированной лимфомой Беркитта не отличается от терапии других агрессивных подтипов САЛ. Некоторые авторы полагают, что применение более интенсивных режимов, как у не инфицированных ВИЧ больных, может дать лучшие результаты 43,44. Эти исследования, однако, ретроспективны, и проведены на малом количестве больных. Поэтому в настоящее время вопрос о терапии, специфичной для больных лимфомой Беркитта, остается открытым. Роль профилактики ЦНС Частота вовлечения ЦНС при первичном обследовании пациентов с САЛ колеблется от 10% до 20% 32. В изучении 50 первичных пациентов с системными САЛ Cingolani et al.45 показали, что наличие инфекции EBV является независимым прогностическим фактором для вовлечения ЦНС. В дополнение к этому авторами показано также, что обнаружение EBV в цереброспинальной жидкости с помощью цепной реакции полимеразы обладает чувствительностью 100% 45, подразумевая возможность использования этого метода для отбора пациентов для профилактики ЦНС. Клинически эта профилактика должна проводиться у больных лимфомой Беркитта, с поражением костного мозга, параспинальными, параназальными, эпидуральными, тестикулярными, или распространенными системными поражениями 46. Эффузионная лимфома Для лечения эффузионных лимфом стандарта не существует. Результаты лечения таких больных режимом СНОР обычно плохие, с медианой выживаемости от 2 до 6 мес. 26, 47. Улучшение иммунного статуса играет важную роль в лечении больных эффузионной лимфомой. Есть сообщения о достижении полной ремиссии только с помощью противовирусной терапии 48. Лимфома Ходжкина У большинства первичных больных лимфомой Ходжкина удается получить длительную безрецидивную выживаемость. У пациентов с III и IV стадиями заболевания применение режима ABVD обеспечивает уровень полных ремиссий от 70% до 80%, и 60%-70% безрецидивной выживаемости. В эру до вирусных препаратов, тем не менее, результаты лечения были хуже. Токсичность терапии, особенно гематологическая, была высокой даже при применении колониестимулирующих факторов. AIDS Clinical Trials Group провела нерандомизированное исследование 21-го ВИЧ-инфоцированного пациента с лимфомой Ходжкина, получивших стандартный режим ABVD при поддержке колониестимулирующего фактора 49. Антиретровирусная терапия не проводилась. Медиана CD4+клеток составила 113/мм3, у 29% больных ко времени диагностирования лимфомы Ходжкина были клинические проявления СПИД. Полная ремиссия достигнута лишь у 43% больных. Несмотря на применение колониестимулирующего фактора, у 10 пациентов (47%) развилась угрожающая нейтропения < 500 мм3. В дополнение к этому 9 оппортунистических инфекций развились у 6 (29%) больных во время проведения терапии или сразу по окончании. Медиана выживаемости составила всего 1,5 года. Лучшие результаты терапии сообщены при применении противовирусных препаратов. Например, в сообщении о фазе II исследования эффективности режима «Stаnford V» у 59 больных с ВИЧ-ассоциированной лимфомой Ходжкина уровень общих ответов составил 89%, полных – 81%, 3-летняя и безрецидивная выживаемость – 51% и 68% 50. Важно, что 52 из 59 (88%) больных получали противовирусную терапии в процессе цитостатической терапии. В другом исследовании Gerard et al.51 ретроспективно сравнили результаты терапии в эру до применения противовирусных средств и после. При одинаковых режимах цитостатической терапии уровень полных ответов возрос с 64% до 74% соответственно. Недавно Hartmann et al.52 привели результаты II фазы исследования 12 пациентов, получивших 6 циклов BEACOPP в стандартных дозах. Только 5 из 12 больных получали одновременно противовирусную терапию. Токсичность терапии была умеренной, нейтропения 3 и 4 степени развилась у 75% пациентов. У всех была достигнута полная ремиссия. Из них 9 живы и в полной ремиссии к медиане наблюдения 49 мес. Двое умерли от оппортунистических инфекций, 1 – от рецидива через 26 мес. Несмотря на впечатляющие результаты этой работы, дальнейшие исследования необходимы. Заключение Несмотря на значительное улучшение прогноза у Вич-инфицированных, выражающееся в повышении выживаемости, связанной с улучшением иммунного статуса, мы ожидаем дальнейший рост заболеваемости САЛ. Результаты лечения этих больных значительно улучшились и приблизились к таковым при агрессивных лимфомах обычной популяции. Таким образом, терапия должна быть нацелена на излечивающий результат. Ссылки 1. Ziegler JL, Beckstead JA, Volberding PA, et al. Non-Hodgkin’s lymphoma in 90 homosexual men. Relation to generalized lymphadenopathy and the acquired immunodeficiency syndrome. N Engl J Med 1984; 9: 565–570. 2. Cote TR, Biggar RJ, Rosenberg PS, et al. Non-Hodgkin’s lymphoma among people with AIDS: incidence, presentation and public health burden. AIDS/Cancer Study Group. Int J Cancer 1997; 73: 645–650. 3. Grulich AE, Wan X, Law MG, et al. B-cell stimulation and prolonged immune deficiency are risk factors for non-Hodgkin’s lymphoma in people with AIDS. AIDS 2000; 2: 133–140. 4. Frisch M, Biggar RJ, Engels EA, et al. Association of cancer with AIDS-related immunosuppression in adults. JAMA 2001; 13: 1736–1745. 5. Franceschi S, Dal Maso L, La Vecchia C. Advances in the epidemiology of HIV-associated non-Hodgkin’s lymphoma and other lymphoid neoplasms. Int J Cancer 1999; 83: 481–485. 6. Mocroft A, Katlama C, Johnson AM, et al. AIDS across Europe, 1994–98: the EuroSIDA study. Lancet 2000; 356: 291–296. 7. Rabkin CS, Testa MA, Huang J, Von Roenn JH. Kaposi’s sarcoma and non-Hodgkin’s lymphoma incidence trends in AIDS Clinical Trial Group study participants. J Acquir Immune Defic Syndr 1999; 21( Suppl 1): S31–S33. 8. Dore GJ, Li Y, McDonald A, et al. Impact of highly active antiretroviral therapy on individual AIDS-defining illness incidence and survival in Australia. J Acquir Immune Defic Syndr 2002; 4: 388–395. 9. Ledergerber B, Telenti A, Egger M. Risk of HIV-related Kaposi’s sarcoma and non-Hodgkin’s lymphoma with potent antiretroviral therapy: prospective cohort study. BMJ 1999; 319: 23–24. 10. Jacobsen LP, Yamashita TE, Margolick JB, et al. Impact of potent antiretroviral therapy on the incidence of Kaposi’s sarcoma and non-Hodgkin’s lymphoma among HIV-1 infected individuals. J Acquir Immune Defic Syndr 1999; 21( Suppl 1): S34–S41 11. Buchbinder SP, Holmberg S, Scheer S, et al. Combination antiretroviral therapy and incidence of AIDS-related malignancies. J Acquir Immune Defic Syndr 1999; 21( Suppl 1): S23–S26. 12. Matthews GV, Bower M, Mandalia S, et al. Changes in acquired immunodeficiency syndromerelated lymphoma since the introduction of highly active antiretroviral therapy. Blood 2000; 96: 2730–2734. 13. Levine AM, Seneviratne L, Espina BM, et al. Evolving characteristics of AIDS-related lymphoma. Blood 2000; 96: 4084–4090. 14. International Collaboration on HIV and Cancer. Highly active antiretroviral therapy and incidence of cancer in human immunodeficiency virus-infected adults. J Natl Cancer Inst 2000; 92: 1823–1830. 15. Kirk O, Pedersen C, Cozzi-Lepri A, et al. Non-Hodgkin lymphoma in HIV-infected patients in the era of highly active antiretroviral therapy. Blood 2001; 98: 3406–3412. 16. Besson C, Goubar A, Gabarre J, et al. Changes in AIDS-related lymphoma since the era of highly active antiretroviral therapy. Blood 2001; 98: 2339–2344. 17. Herida M, Mary-Krause M, et al. Incidence of non-AIDS-defining cancers before and during the highly active antiretroviral therapy era in a cohort of human immunodeficiency virusinfected patients. J Clin Oncol 2003; 21: 3447–3453. 18. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardinan JW, eds. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, France: IARC Press; 2001: 260–263. 19. Ambinder RF. Epstein-Barr virus associated lymphoproliferations in the AIDS setting. Eur J Cancer 2001; 10: 1209–1216. 20. Carbone A, Tirelli U, Gloghini A, et al. Human immunodeficiency virus-associated systemic lymphomas may be subdivided into two main groups according to Epstein-Barr viral latent gene expression. J Clin Oncol 1993; 11: 1674–1681. 21. Hamilton-Dutoit SJ, Rea D, Raphael M, et al. Epstein-Barr virus-latent gene expression and tumor cell phenotype in acquired immunodeficiency syndrome-related non-Hodgkin’s lymphoma. Correlation of lymphoma phenotype with three distinct patterns of viral latency. Am J Pathol 1993; 143: 1072–1085. 22. Carbone A, Gaidano G, Gloghini , et al. BCL-6 protein expression in AIDS-related nonHodgkin’s lymphomas: inverse relationship with Epstein-Barr virus-encoded latent membrane protein-1 expression. Am J Pathol 1997; 1: 155–165. 23. Carbone A, Gaidano G, Gloghini , et al. A Differential expression of BCL-6, CD138/syndecan1, and Epstein-Barr virus-encoded latent membrane protein-1 identifies distinct histogenetic subsets of acquired immunodeficiency syndrome-related non-Hodgkin’s lymphomas. Blood 1998; 3: 747–755. 24. Camilleri-Broet S, Davi F, Feuillard J, et al. AIDS-related primary brain lymphomas: histopathologic and immunohistochemical study of 51 cases. The French Study Group for HIV-Associated Tumors. Hum Pathol 1997; 3: 367–374. 25. Cingolani A, De Luca A, Larocca LM, et al. Minimally invasive diagnosis of acquired immunodeficiency syndrome-related primary central nervous system lymphoma. J Natl Cancer Inst 1998; 5: 364–369. 26. Cesarman E, Chang Y, Moore PS, et al. Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus-like DNA sequences in AIDS related body-cavity-based lymphomas. N Engl J Med 1995; 332: 1186– 1191. 27. Bellas C, Santon A, Manzanal A, et al. Pathological, immunological, and molecular features of Hodgkin’s disease associated with HIV infection. Comparison with ordinary hodgkin’s disease. Am J Surg Pathol 1996; 12: 1520–1524. 28. Levine AM, Sullivan-Halley J, Pike MC, et al. Human immunodeficiency virus-related lymphoma. Prognostic factors predictive of survival. Cancer 1991; 68: 2466–2472. 29. Kaplan LD, Straus DJ, Testa MA, et al. Low-dose compared with standard-dose m-BACOD chemotherapy for non-Hodgkin’s lymphoma associated with human immunodeficiency virus infection. National Institute of Allergy and Infectious Diseases AIDS Clinical Trials Group. N Engl J Med 1997; 336: 1641–1648. 30. Ratner L, Lee J, Tang S, et al. Chemotherapy for human immunodeficiency virus-associated non-Hodgkin’s lymphoma in combination with highly active antiretroviral therapy. J Clin Oncol 2001; 19: 2171–2178. 31. Gill PS, Rarick M, Brynes RK, et al. Azidothymidine associated with bone marrow failure in the acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). Ann Intern Med 1987; 4: 502–505. 32. Little RF, Pittaluga S, Grant N, et al. Highly effective treatment of acquired immunodeficiency syndrome-related lymphoma with dose-adjusted EPOCH: impact of antiretroviral therapy suspension and tumor biology. Blood 2003; 12: 4653–4659. 33. Hoffmann C, Wolf E, Fatkenheuer G, et al. Response to highly active antiretroviral therapy strongly predicts outcome in patients with AIDS-related lymphoma. AIDS 2003; 10: 1521– 1529. 34. Antinori A, Cingolani A, Alba L, et al. Better response to chemotherapy and prolonged survival in AIDS-related lymphomas responding to highly active antiretroviral therapy. AIDS 2001; 15: 1483–1492. 35. Levine AM, Tulpule A, Espina B, et al. Liposome-encapsulated doxorubicin in combination with standard agents (cyclophosphamide, vincristine, prednisone) in patients with newly diagnosed AIDS-related non-Hodgkin’s lymphoma: results of therapy and correlates of response. J Clin Oncol 2004; 22: 2662–2670. 36. Kaplan LD, Scadden DT. No benefit from rituximab in a randomized phase III trial of CHOP with or without rituximab for patients with HIV-associated non-Hodgkin’s lymphoma: AIDS Malignancies Consortium Study 010 [abstract 2268]. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22: 564. 37. Meynard J-L, Guiguet M, Fonquernie L, et al. Impact of highly active antiretroviral therapy on the occurrence of bacteraemia in HIV infected patients and their epidemiologic characteristics. HIV Med 2003; 4: 127–132. 38. Boue F, Gabarre J, Gisselbrecht C, et al. CHOP chemotherapy plus rituximab in HIV patients with high grade lymphoma-results of an ANRS trial [abstract 1824]. Blood 2002; 100: 470a. 39. Spina M, Sparano JA, Jaeger U, et al. Rituximab and chemotherapy is highly effective in patients with CD20-positive non-Hodgkin’s lymphoma and HIV infection. AIDS 2003; 1: 137– 138. 40. Bi J, Espina BM, Tulpule A High-dose cytosine-arabinoside and cisplatin regimens as salvage therapy for refractory or relapsed AIDS-related non-Hodgkin’s lymphoma J Acquir Immune Defic Syndr 2001; 5: 416–421. 41. Krishnan A, Molina A, Zaia J, Smith D, et al. Durable remissions with autologous stem cell transplantation for high risk HIV-associated lymphomas. Blood 2005; 105: 874–878. 42. Re A, Cattaneo C, Michieli M, et al. High-dose therapy and autologous peripheral-blood stemcell transplantation as salvage treatment for HIV-associated lymphoma in patients receiving highly active antiretroviral therapy. J Clin Oncol 2003; 23: 4423–4427. 43. Lim ST, Karim R, Nathwani BN, et al. AIDS-related Burkitt lymphoma versus diffuse largecell lymphoma in the pre-highly active antiretroviral therapy (HAART) and HAART eras: Significant differences in survival with standard chemotherapy. J Clin Oncol 2005; May 9 [Epub ahead of print]. 44. Wang ES, Straus DJ, Teruya-Feldstein J, et al. Intensive chemotherapy with cyclophosphamide, doxorubicin, high-dose methotrexate/ifosfamide, etoposide, and high-dose cytarabine (CODOX-M/IVAC) for human immunodeficiency virus-associated Burkitt lymphoma. Cancer 2003; 6: 1196–1205. 45. Cingolani A, Gastaldi R, Fassone L, et al. Epstein-Barr virus infection is predictive of CNS involvement in systemic AIDS-related non-Hodgkin’s lymphomas. J Clin Oncol 2000; 18: 3325–3330. 46. Seneviratne L, Espina BM, Nathwani BN, et al. Clinical, immunologic, and pathologic correlates of bone marrow involvement in 291 patients with acquired immunodeficiency syndrome-related lymphoma. Blood 2001; 98: 2358–2363. 47. Simonelli C, Spina M, Cinelli R. Clinical features and outcome of primary effusion lymphoma in HIV-infected patients: a single-institution study. J Clin Oncol 2003; 21: 3948–3954. 48. Oksenhendler E, Clauvel JP, Jouveshomme S. Complete remission of a primary effusion lymphoma with antiretroviral therapy. Am J Hematol 1998; 3: 266. 49. Levine AM, Li P, Cheung T, et al. Chemotherapy consisting of doxorubicin, bleomycin, vinblastine, and dacarbazine with granulocyte-colony-stimulating factor in HIV-infected patients with newly diagnosed Hodgkin’s disease: a prospective, multi-institutional AIDS clinical trials group study (ACTG 149). J Acquir Immune Defic Syndr 2000; 5: 444–450. 50. Spina M, Gabarre J, Rossi G, et al. Stanford V regimen and concomitant HAART in 59 patients with Hodgkin disease and HIV infection. Blood 2002; 100: 1984–1988. 51. Gerard L, Galicier L, Boulanger E, et al. Improved survival in HIV-related Hodgkin’s lymphoma since the introduction of highly active antiretroviral therapy. AIDS 2003; 1: 81–87. 52. Hartmann P, Rehwald U, Salzberger B, et al. BEACOPP therapeutic regimen for patients with Hodgkin’s disease and HIV infection. Ann Oncol 2003; 14: 1562–1569.