Клиническая картина СОАС у пациентов с
advertisement
1 ФГБНУ «НИИ ПИТАНИЯ» РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК На правах рукописи Шамшева Дарья Сергеевна ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОЙ КАРТИНЫ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ СИНДРОМА ОБСТРУКТИВНОГО АПНОЭ СНА ПРИ ОЖИРЕНИИ 14.01.04 – Внутренние болезни ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: Член-корреспондент РАН, д.м.н., профессор Каганов Б.С. Москва - 2014 2 СОДЕРЖАНИЕ Список сокращений С.4 Введение С.8 Глава I. Обзор литературы С.12 1.1 Современные представления об эпидемиологии и С.12 патогенезе синдрома обструктивного апноэ сна при ожирении 1.2. Клиническая картина СОАС и ассоциированные с С.15 ним состояния 1.2.1 СОАС и ожирение С.16 1.2.2 СОАС и нарушения углеводного обмена С.19 1.2.3 СОАС и заболевания сердечно-сосудистой системы С.23 1.2.4 СОАС и основной обмен С.34 1.3 Диагностика СОАС С.36 1.4 Лечение СОАС С.37 Глава II. Пациенты и методы исследований С.39 2.1 Дизайн исследования С.39 2.2 Описание методов исследования С.40 2.2.1Кардиореспираторное мониторирование сна с С.40 пульсоксиметрией 2.2.2 Оценка электрической функции сердца С.41 2.2.3 Оценка суточного профиля артериального давления С.41 2.2.4 Оценка морфофункциональных кардиогемодинамики, параметров и С.41 структурно- геометрического ремоделирования сердца 2.2.5 Оценка фактического питания С.42 3 2.2.6 Определения состава тела С.42 2.2.7 Исследование энерготрат основного обмена С.42 2.2.8 Лабораторные методы исследования. С.44 2.3 Оптимизация диетических рационов для пациентов с С.45 СОАС и ожирением 2.4 Статистические методы обработки данных С.51 Глава III. Результаты собственных исследований. С.52 3.1Частота выявления СОАС у пациентов с ожирением С.52 различной степени тяжести 3.2 Клиническая картина СОАС у пациентов с С.53 нутриметаболомного С.67 3.4 Эффективность комплексной терапии у пациентов с С.78 ожирением 3.3 Особенности пищевого и статуса у пациентов с СОАС и ожирением СОАС и ожирением Глава IV. Обсуждение результатов С.89 Заключение C.95 Выводы C.107 Практические рекомендации C.109 Список литературы C.110 4 Список сокращений АГ - артериальная гипертония АД - артериальное давление АЛТ - аланинаминотрансфераза АСТ – аспартатаминотрансфераза ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения ГБ - гипертоническая болезнь ДАД – диастолическое артериальное давление ЖМ - жировая масса ЗСЛЖ – задняя стенка левого желудочка ИАГ – индекс апноэ-гипопноэ ИБС - ишемическая болезнь сердца МЖП – межжелудочковая перегородка МНО – международное нормализованное отношение ИММЛЖ – индекс массы миокарда левого желудочка ИМТ - индекс массы тела КА – коэффициент атерогенности КДО – конечный диастолический объем КСО – конечный систолический объем КДР - конечный диастолический размер КСР - конечный систолический размер ЛЖ – левый желудочек ЛП – левое предсердие ЛПВП - липопротеиды высокой плотности 5 ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности ЛПНП – липопротеиды низкой плотности ММЛЖ – масса миокарда левого желудочка МС – метаболический синдром МСМ - масса скелетной мускулатуры НЖК - ненасыщенные жирные кислоты НТГ - нарушение толерантность к углеводам ОО – основной обмен ОТС – относительная толщина стенки ОХС - общий холестерин ПВ - пищевые волокна ПЖ – правый желудочек ПНЖК - полиненасыщенные жирные кислоты САД – систолическое артериальное давление СД - сахарный диабет СМАД – суточное мониторирование артериального давления СНС – симпатическая нервная система СОАС – синдром обструктивного апноэ сна СОБ - скорость окисления белка СОЖ - скорость окисления жира СОУ - скорость окисления углеводов СПП – специализированный пищевой продукт ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания ТГ – триглицериды 6 ФВ – фракция выброса ФК – функциональный класс ФП – фибрилляция предсердий ХМЭКГ – холтеровское мониторирование ЭКГ ХСН – хроническая сердечная недостаточность ЧСС – частота сердечных сокращений ЭХОКГ - эхокардиография 7 Введение Актуальность темы Растущая распространенность ожирения является одной из самых серьезных медико-социальных проблем XXI века. По данным ВОЗ за последние 30 лет во всем мире число лиц, страдающих ожирением, более чем удвоилось; к 2015 г. ожидается, что около 700 миллионов взрослых жителей Земли будут страдать ожирением [138]. Ожирение является мощным предрасполагающим фактором к развитию таких состояний, как нарушения дыхания во сне, к которым относится и синдром обструктивного апноэ сна (СОАС). СОАС – состояние, характеризующееся повторяющимися эпизодами остановок дыхания во сне, возникающими вследствие спадения верхних дыхательных путей, что приводит к рецидивирующим эпизодам ночной десатурации, фрагментации сна и повышенной дневной сонливости [13]. Распространенность СОАС при ожирении очень велика. Около 3-7% взрослых мужчин и 2-5% взрослых имеют клинически выраженный СОАС и, следовательно, нуждаются в лечении. Показано, что распространенность нарушений дыхания во сне выше среди мужчин, чем среди женщин, а частота развития СОАС увеличивается с возрастом. Особенно часто СОАС встречается у лиц старше 60 лет и составляет около 30% у мужчин и 20% у женщин, для лиц старше 65 лет частота встречаемости может достигать 65% [78]. Помимо акромегалии, ожирения, аномалиях микрогнатия), на фоне СОАС может возникать зубочелюстного анатомических при развития дефектов на гипотиреозе, (ретрогнатия, уровне глотки (увеличение небных миндалин, новообразования и др.), при воздействии алкоголя и снотворных препаратов [13,78]. В настоящее время доказана связь СОАС с развитием ожирения, нарушениями углеводного обмена (инсулинорезистентность, гипергликемия 8 натощак, нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет), липидного обмена (атеросклероз) и ассоциированных сердечно-сосудистых заболеваний (ишемическая болезнь сердца, ишемические инсульты), а также с артериальной гипертензией, в том числе рефрактерной к терапии, нарушениями ритма и проводимости сердца, хронической сердечной недостаточностью, внезапной сердечной смертью, эректильной дисфукцией [13]. Золотым стандартом лечения СОАС, в т.ч. у больных с ожирением, является респираторная вентиляционная поддержка в постоянном (CPAPтерапия) или двухуровневом режиме (ВРАР-терапия). Данное лечение, несмотря на свою высокую эффективность, имеет ограничения, являясь дорогостоящим и вызывая психологический дискомфорт у пациентов. На практике наиболее доступным методом лечения СОАС у больных с ожирением является снижение массы тела. Диетотерапия и модификация образа жизни остаются актуальными способами ведения данной категории больных. Согласно принципам современной диетологии, показателями безопасной и эффективной редукции массы тела у больных ожирением являются сохранение тощей массы тела [123, 135] и поддержание высокой скорости основного обмена [142]. Исследования показателей нутриметаболомного статуса у пациентов с ожирением и сопутствующим СОАС немногочисленны, что делает актуальным изучение метаболического статуса и разработку специализированной диетотерапии для этой категории пациентов. Цель исследования: Изучение клинической картины и эффективности комплексной терапии у пациентов с ожирением различной степени и СОАС. 9 Задачи исследования: 1. Оценить частоту встречаемости СОАС у пациентов с ожирением различной степени. 2. Изучить особенности клинической картины СОАС у пациентов с ожирением различной степени. 3. Исследовать показатели пищевого статуса у пациентов с ожирением различной степени, страдающих СОАС (фактическое питание, определение состава тела, лабораторные индексы). 4. Изучить параметры нутриметаболомного статуса (уровень основного обмена, скорость окисления макронутриентов) у пациентов с ожирением различной степени и СОАС. 5. Оценить влияние различных выраженность показателей пищевого диетических рационов на и нутриметаболомного статуса у пациентов с ожирением, страдающих СОАС. 6. Исследовать эффективность респираторной вентиляционной поддержки в комплексной терапии пациентов с СОАС и ожирением. Научная новизна 1. Впервые проведена комплексная оценка нарушений пищевого статуса больных с СОАС и ожирением II и III степени с использованием современных методов нутриметаболомики (оценка фактического питания пациента, определение состава тела, оценка лабораторных маркеров пищевого и метаболического статуса). 2. Впервые проведена оценка параметров нутриметаболомного статуса (уровень основного обмена, скорость окисления макронутриентов) у пациентов с ожирением различной степени и СОАС. 3. Впервые научно обоснованы принципы коррекции нарушений пищевого статуса для пациентов с ожирением, страдающих СОАС. 4. Впервые изучено влияние методов респираторной вентиляционной поддержки на показатели метаболического статуса и эффективность терапии у пациентов с СОАС и ожирением. 10 Практическая значимость 1. Выявленные на основании комплексной оценки пищевого статуса по системе Нутритест-ИП нарушения пищевого и метаболического статуса у больных с СОАС и ожирением обосновывают необходимость оптимизации стандартных рационов диетотерапии в этой группе пациентов. 2. У пациентов с СОАС и ожирением III степени доказана эффективность оптимизированной диетотерапии с включением СПП для энтерального питания с заданным химическим составом, обогащенного белком, полиненасыщенными жирными кислотами (ПНЖК) семейства ω-3, витаминами и микроэлементами. 3. Разработанная методика комплексного лечения пациентов с СОАС и ожирением, включающая диетотерапию и респираторную вентиляционную поддержку, приводит к появлению у них положительных изменений показателей пищевого и нутриметаболомного статуса. Внедрение результатов в практику Результаты исследования внедрены в клиническую практику ФГБНУ «НИИ питания», Государственного научно-исследовательского центра профилактической медицины, Государственной клинической больницы №1 им. Н.И. Пирогова. Апробация работы Основные положения работы доложены и обсуждены на XIV Всероссийского конгресса диетологов и нутрициологов с международным участием «Алиментарно-зависимая патология: предиктивный подход», XIV Всероссийском конгрессе диетологов и нутрициологов «Питание и здоровье» (М., 2012), II и III Международном форуме кардиологов и терапевтов (М., 2013, 2014), III Российском конгрессе «Метаболический синдром: междисциплинарные проблемы» (С.-Пб., 2013), Конгрессе Europrevent Европейского общества кардиологов, (Amsterdam, 2014). 11 Публикации По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 3 статьи в ведущих рецензируемых научных журналах, определенных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки РФ. Личный вклад соискателя Все изложенные в диссертации результаты получены автором самостоятельно. Постановка задач, интерпретация полученных результатов осуществлялись совместно с научными руководителями и другими соавторами публикаций. Структура и объем диссертации Диссертационная работа состоит из 4 глав, изложена на 125 страницах, включает 35 таблиц и 6 рисунков. Список литературы включает 142 источника, из них 20 отечественных и 122 зарубежных. 12 Глава I. Обзор литературы. 1.1 Современные представления об эпидемиологии и патогенезе синдрома обструктивного апноэ сна при ожирении Растущая распространенность ожирения является одной из самых серьезных медико-социальных проблем XXI века. По данным ВОЗ за последние 30 лет во всем мире число лиц, страдающих ожирением, более чем удвоилось, а к 2015 году ожидается, что около 700 миллионов взрослых жителей Земли (10% от общей популяции) будут страдать ожирением [138]. Ожирение является серьезным фактором риска развития таких заболеваний как атеросклероз, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность, инсулинорезистентность, нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет, заболевания опорнодвигательного аппарата (например, деформирущий остеоартроз) [2-4, 8].. Наконец, ожирение является мощным предрасполагающим фактором к развитию таких состояний, как нарушения дыхания во сне, к которым относится и синдром обструктивного апноэ сна (СОАС). СОАС характеризуется повторяющимися эпизодами остановок дыхания во сне, возникающими вследствие спадения верхних дыхательных путей. Это приводит к рецидивирующим эпизодам ночной десатурации, фрагментации сна и повышенной дневной сонливости [41]. Распространенность СОАС при ожирении очень велика. Около 3-7% взрослых мужчин и 2-5% взрослых женщин в западных странах и Азии имеют клинически выраженный СОАС и, следовательно, нуждаются в лечении [78]. Показано, что распространенность нарушений дыхания во сне выше среди мужчин, чем среди женщин, а частота развития СОАС увеличивается с возрастом. Особенно часто СОАС встречается у лиц старше 13 60 лет и составляет около 30% у мужчин и 20% у женщин, для лиц старше 65 лет частота заболеваемости может достигать 65% [5,78] СОАС ассоциирован с развитием ожирения, нарушениями углеводного и липидного обмена, сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как ишемическая болезнь сердца, ишемические инсульты, артериальная гипертензия, в том числе рефрактерная к терапии, нарушения ритма и проводимости сердца, хроническая сердечная недостаточность, внезапная сердечная смерть. Развитие СОАС также ассоциируется с повышенной летальностью, наиболее четко эта связь выражена для смертности от ишемической болезни сердца, особенно у лиц мужского пола от 40 до 70 лет с тяжелой степенью СОАС [105]. В странах с растущим уровнем населения, страдающего ожирением, СОАС грозит перерасти в огромную социо-экономическую проблему. Так, например, по данным Американской Ассоциации по изучению апноэ во время сна (AmericanSleepApneaAssociation) на лечение средне-тяжелых и тяжелых форм СОАС ежегодно тратится от 65 до 165 миллиардов долларов, что больше, чем расходуется на лечение астмы, сердечной недостаточности, инсультов и гипертонической болезни. На пациентов с СОАС ежегодно расходуется в 2 раза больше денежных средств, чем на пациентов без СОАС, так как пациенты с СОАС часто страдают сопутствующей гипертонией, инсультами, депрессией, имеют сексуальную дисфункцию [62]. Апноэ – это дыхательная пауза во время сна, определяемая как отсутствие или значительное (более чем на 70% от исходного) уменьшение воздушного потока на уровне рта и носа длительностью не менее 10 секунд. Гипопноэ представляет собой уменьшение ороназального воздушного потока или амплитуды торакоабдоминальных дыхательных движений более чем на 30% по сравнению с исходными также в течение не менее чем 10 секунд, которое сопровождается снижением сатурации кислорода на 4% и более [5,13] 14 Выделяют три типа апноэ (гипопноэ): обструктивное, центральное и смешанное. Обструктивное апноэ вызывается закрытием верхних дыхательных путей во время вдоха, когда исчезновение ороназального потока происходит на фоне сохраняющихся дыхательных усилий. Центральное апноэ связано с недостатком респираторных стимулов и проявляется одновременным отсутствием как ороназального потока, так и дыхательных движений. Смешанное апноэ представляет собой комбинацию двух предыдущих вариантов – начинаясь как центральное, оно в дальнейшем приобретает обструктивный характер и на сегодняшний день считается частным случаем последнего. В основе патофизиологического механизма развития СОАС во сне лежит обструкция дыхательных путей, к возникновению которой предрасполагают несколько факторов. Во-первых, это увеличение податливости стенки дыхательных путей. В основе ее - физиологическое снижение общего мышечного тонуса во сне, в частности, расслабление подвижных структур на уровне глотки. При наличии предрасполагающих факторов возникают условия для вибрации стенок глотки при дыхании, внешне проявляющейся храпом. Если амплитуда этих колебаний становится слишком велика, происходит частичное или полное смыкание стенок верхних дыхательных путей, что создает значимое препятствие для воздушного потока; дыхательные усилия при этом сохраняются. Кроме того, к увеличению податливости стенки дыхательных путей приводят нервно-мышечные дистрофические процессы в стенке, действие миорелаксантов (например, снотворных препаратов, алкоголя) [5,13]. Во-вторых, к обструкции дыхательных путей предрасполагает снижение давления в просвете верхних дыхательных путей, что может возникнуть, в том числе, при наличии назальной обструкции (аллергический ринит, гипертрофия глоточных миндалин, искривление носовой перегородки, 15 наличие полипов). Наконец, просвет дыхательных путей может сужаться на фоне анатомических дефектов на уровне глотки (увеличение небных миндалин, новообразования и др.), при ретрогнатии и микрогнатии, гипотиреозе, акромегалии, ожирении. При этом значение в большей степени имеют жировые отложения в области глотки, и поэтому окружность шеи является более значимым предиктором развития нарушений дыхания во сне, чем индекс массы тела (ИМТ). На фоне возникшей обструкции нарастает гипоксия и гиперкапния, при этом дыхательные усилия сохраняются и даже усиливаются в ответ на гипоксемию. Острая гипоксемия приводит к активации симпатоадреналовой системы и подъему артериального давления (АД), что приводит к реакции микроактивации – мозг пробуждается, восстанавливает тонус фарингеальных мыщц и проходимость верхних дыхательных путей. Потом сон углубляется, мышечный тонус снова падает, и процесс повторяется. Таких эпизодов может возникать до нескольких сотен за ночь [5,13]. 1.2 Клиническая картина СОАС и ассоциированные с ним состояния Клинически СОАС проявляется громким храпом с остановками дыхания во сне на фоне частичной или полной обструкции дыхательных путей с сохранением дыхательных усилий. Далее, когда происходит микроактивация головного мозга, человек всхрапывает, делает несколько глубоких вдохов, после чего дыхание на некоторое время восстанавливается. Сон у пациента с СОАС беспокойный, «неосвежающий», и часто, как следствие, человек испытывает тяжелую непреодолимую дневную сонливость. Критерием степени тяжести СОАС является индекс апноэгипопноэ (ИАГ), характеризующий количество эпизодов нарушения дыхания за час ночного сна. По современным рекомендациям к легкой степени СОАС 16 относят ИАГ от 5 до 15, к средней – ИАГ от 15 до 30, к тяжелой – выше 30. Клиническая картина СОАС очень тесно сопряжена с ассоциированными клиническими состояниями, которые могут возникать и/или усугубляться на фоне развития СОАС. Пациентов с СОАС относят к группе высокого риска развития эндокринологических и метаболических заболеваний, доказано влияние на развитие и неблагоприятное течение сердечно-сосудистых заболеваний [7]. 1.2.1 СОАС и ожирение Ожирение является одним из ведущих патогенетических факторов развития СОАС у взрослых и детей [36,37,77]. В свою очередь, СОАС также способствует возникновению объясняющим усугубление ожирения. тяжести Основным ожирения при механизмом, СОАС, является окислительный (оксидативный) стресс. Известно, что многие метаболические и физиологические процессы в организме протекают с участием кислорода и связаны со свободнорадикальным окислением, в результате чего в клетках организма неизбежно образуются гораздо более активные, более сильные и агрессивные окислители, чем сам кислород - так называемые активные формы кислорода или высокоактивные радикалы кислорода. К высокоактивным радикалам кислорода относят супероксидный анион-радикал, пероксид водорода, гипохлорную кислоту, радикал водорода, оксид азота, пероксинитрит и др. В физиологических условиях основным производителем внутриклеточных радикалов кислорода являются митохондрии. В низких концентрациях радикалы кислорода участвуют в ряде жизненно важных процессов, в том числе в работе клеточной системы иммунитета, регуляции синтеза простагландинов, лейкотриенов, тромбоксанов, разрушении ксенобиотиков, регуляции роста, дифференциации и пролиферации клеток, обновлении и модификации клеточных мембран и тд. В больших количествах они могут 17 активировать свободнорадикальное окисление липидов, повреждать РНК и ДНК, жиры и белки (в том числе ферменты), приводя к повреждению тканей и смерти клетки [59]. Для поддержания баланса свободных радикалов в организме работает антиоксидантная система, в которую входят ураты, глутатион, убихинон, тиредоксин, некоторые белки (ферритин, трансферрин, церулоплазмин, лактоферрин) и др. При возникновении дисбаланса между активными формами кислорода и антиоксидантной системой возникает окислительный стресс. Интермиттирующая гипоксия, сопровождающая СОАС, приводит к активации некоторых НАД(Ф)Н-оксидаз, что ведет к окислительному повреждению и повышению провоспалительного ответа; в экспериментах на животных моделях и здоровых добровольцах продемонстрировано, что эпизоды гипоксии и ре-оксигенации приводят к значительному повышению уровня высокоактивных свободных радикалов кислорода, провоцируя окислительный стресс [58,99,139]. Окислительный стресс может стать причиной развития ожирения посредством стимулирования накопления белой жировой ткани и нарушения механизмов, отвечающих за прием пищи. экспериментах на животных показано, В клеточных моделях и что окислительный стресс стимулирует пролиферацию пре-адипоцитов, дифференциацию адипоцитов, способствует увеличению размеров зрелых адипоцитов [55, 60, 76], а вырабатывающиеся высокоактивные радикалы кислорода, по всей видимости, вовлечены в процессы контролирования массы тела, путем воздействия на нейроны гипоталамуса, отвечающие за насыщаемость и пищевое поведение [61]. Окислительный стресс может являться не только причиной, но и 18 следствием ожирения. Так, например, было показано, что у людей с ожирением повышен уровень конечных продуктов окислительного повреждения (например, окисленных липопротеинов низкой плотности (ЛПНП)), по сравнению с группой контроля с нормальным ИМТ [44]. В другом исследовании продемонстрировано, что ИМТ, общее содержание жира в организме, окружность талии положительно коррелируют с уровнем F2-изопростана (маркер свободнорадикального поражения липидов), и имеют отрицательную корреляцию с активностью параоксоназы 1 (PON1), обладающей антиоксидантными свойствами [24, 51, 68]. Причинами окислительного стресса при ожирении могут являться хроническое переедание, чрезмерное потребление жира, углеводов, насыщенных жирных кислот, трансжиров [45, 116,117], нарушение жирового и углеводного обмена, хроническое воспаление [29],тканевая дисфункция [116], гиперлептинемия [28], аномальная постпрандиальная продукция активных форм кислорода [98]. Когда адипоциты перенасыщаются жировыми отложениями и их функция как энергохранителя нарушается, возникает липотоксичность. Жир накапливается в сердце, мышцах, печени, поджелудочной железе, нарушая их работу. Внутриклеточные триглицериды ингибируют транслокатор нуклеотида аденозин (ANT), тем самым способствуя уменьшению содержания АДФ в митохондриях, что снижает скорость окислительного фосфорилирования, приводит к нарушению электронного транспорта в митохондриях и повышенному образованию высокоактивных радикалов кислорода. Диета, богатая жирами, также запускает повреждение митохондриальных ДНК, что приводит к дисфункции митохондрий, окислительному стрессу, стрессу эндоплазматического ретикулума, что влечет за собой повышенную выработку высокоактивных радикалов кислорода, высвобождению свободных жирных кислот и провоспалительных медиаторов [55, 91, 134]. 19 Накопление висцерального жира приводит к нарушению транспорта глюкозы и нарушению чувствительности к инсулину [42, 95]. В условиях инсулинорезистентности глюкоза перестает быть основным источником энергии, что ведет к активации липолиза и образованию большого количества свободных жирных кислот. Окислительный высокоактивные стресс радикалы очень тесно кислорода связан с воспалением, способствуют выработке провоспалительных цитокинов, которые в свою очередь потенциируют выработку высокоактивных радикалов кислорода, замыкая порочный круг [34]. Окислительный стресс и воспаление являются одними из ключевых факторов развития заболеваний, ассоциированных с ожирением. 1.2.2 СОАС и нарушения углеводного обмена На настоящий момент не вызывает сомнений, что СОАС сопровождается нарушениями углеводного обмена – развитием сахарного диабета и так называемых инсулинорезистентности, «преддиабетических гипергликемии натощак, состояний» - нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ). Например, по данным Bulcunetal., те или иные нарушения углеводного обмена встречались у 15,7% пациентов без апноэ, у 29,6% пациентов с апноэ легкой степени тяжести, у 50% пациентов с апноэ средней степени и у 61,8% пациентов с тяжелым апноэ. Также имелась достоверная связь между развитием инсулинорезистентности и ИАГ, ИМТ и индексом дневной сонливости по Эпвортскому опроснику [35]. По данным Fredheim, у двух из трех пациентов с ожирением и НТГ диагностируется СОАС, в то время как только у одного из трех человек с ожирением и нормальной толерантностью к глюкозе регистрируются нарушения дыхания во сне [54]. По разным данным среди пациентов с сахарным диабетом 2 типа от 20 58% до 86% страдают также СОАС (в среднем 71%). В свою очередь, среди пациентов с СОАС от 15 до 30% имеют сахарный диабет 2 типа [23, 48, 53, 54, 83, 90, 111-113]. Несмотря на это, данные, свидетельствующие о непосредственной роли СОАС в развитии сахарного диабета, противоречивы. В крупном когортном висконсинском исследовании сна (Wisconsin Sleep Cohort Study) не было получено убедительных данных, подтверждающих, что СОАС является независимым фактором риска развития сахарного диабета, несмотря на то, что диабет чаще встречается у пациентов с СОАС, чем в общей популяции [111]. Тем не менее, в другом исследовании было показано, что наличие у пациента СОАС на 43% повышает риск развития у него сахарного диабета [30]. Fredheim показал, что сахарный диабет 2 типа и преддиабетические состояния достоверно ассоциированы с СОАС у пациентов с ИМТ≥40 кг/м2 [54]. В исследовании Aronsohn et al. получено, что по сравнению с группой контроля без СОАС средний уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) был на 1,49% выше у пациентов с легкой степенью СОАС, на 1,93% выше у пациентов со средней степенью СОАС и на 3,69% выше у пациентов с тяжелым апноэ [23]. Нарушения углеводного обмена тесно связаны с развитием инсулинорезистентности – изменением биологического ответа тканей на инсулин. Известно, что лишний вес и избыток висцерального жира сами по себе являются факторами риска развития инсулинорезистентности. Тем не менее, показано, что СОАС также может быть независимым фактором развития нарушений чувствительности тканей к инсулину. Механизм развития инсулинорезистентности при СОАС сложен. Одной из патогенетических составляющих является окислительный стресс вследствие возникновения интермиттирующей гипоксии. Другим связующим звеном между интермиттирующей гипоксией и развитием инсулинорезистентности является активация вегетативной нервной системы. Постоянные микропробуждения коры головного мозга во время сна приводят 21 к активации симпатической нервной системы (СНС). В экспериментах на животных было показано, что длительная интермиттирующая гипоксия приводит к повышению уровня катехоламинов в крови и повышению уровня артериального давления у мышей [47]. В исследовании на здоровых добровольцах острая интермиттирующая гипоксия привела к симпатовагальному дисбалансу с пребладанием симпатической активности [81]. Катехоламины, вырабатывающиеся при активации СНС, в свою очередь стимулируют гликогенолиз, глюконеогенез и секрецию глюкагона, а их повышенный уровень потенциально увеличивает уровень кортизола. Кроме того, активация СНС стимулирует липолиз, вследствие чего увеличивается циркуляция свободных жирных кислот. Все это приводит к нарушению толерантности к глюкозе, гиперинсулинизму, инсулинорезистентности [71, 121]. Имеются также и другие механизмы, влияющие на развитие инсулинорезистентности при СОАС. В эксперименте на животных было показано, что интермиттирующая инсулинорезистентность у мышей без гипоксия ожирения повышает даже в условиях «выключения» вегетативной нервной системы – то есть независимо от активации СНС [63]. Одной из возможных причин возникновения инсулинорезистентности авторы исследования видят повышение уровня глюкокортикоидов предполагается - контринсулярных возможная роль гормонов. лептина в В других механизме работах развития инсулинорезистентности– повышение уровня лептина у животных в эксперименте оказывало защитный эффект на развитие инсулинорезистентности [102] . Еще одним потенциальным путем нарушения метаболизма глюкозы у пациентов с СОАС может являться повышенная дневная сонливость. В исследовании Barcelo et al., было получено, что дневная сонливость ассоциирована с повышенной инсулинорезистентностью, независимо от 22 наличия у пациентов ожирения [27]. Эти данные подтверждаются и другим исследованием, в котором было установлено, что дневная сонливость является независимым фактором развития гипергликемии, гиперинсулинизма и инсулинорезистентности [94]. Нарушения углеводного обмена при СОАС также связаны с повышенной продукцией провоспалительных цитокинов. Отмечено, что у пациентов с апноэ повышен уровень циркулирующих ИЛ-2, ИЛ-4,ИЛ-5, ИЛ6, ИЛ-8, гамма-интерферона, ФНО альфа, при этом уровень противоспалительного ответа остается недостаточным [133]. Возможно, это связано с тем, что у пациентов с СОАС повышено количество висцерального жира, который является активным цитокин-продуцирующим органом [40, 54]. В пользу свидетельствуют расстройств связи СОАС и исследования, дыхания во инсулинорезистентности демонстрирующие, время сна что сопровождается также устранение повышением чувствительности к инсулину и приводит к улучшению показателей̆ обмена глюкозы. Например, по данным Lametal. неделя СРАР-терапии достоверно уменьшила инсулинорезистентность у пациентов с апноэ [74]. А по данным исследования WeinstockTGetal. показано, что после 8 недель СРАР-терапии было отмечено снижение инсулинорезистентности у пациентов с ожирением и СОАС тяжелой степени, в то время как для пациентов с ожирением и СОАС средней степени такой закономерности доказано не было[136]. Таким образом, демонстрируют, что данные экспериментальных механизмами, вовлеченными исследований в развитие инсулинорезистентности и других нарушений углеводного обмена у пациентов с сопутствующий СОАС являются: оксидативный интермиттирующая стресс, повышенная гипоксия и симпатическая 23 активность, дневная сонливость, усиленная выработка провоспалительных цитокинов. 1.2.3СОАС и заболевания сердечно-сосудистой системы Нарушения дыхания во сне увеличивают риск развития заболеваний сердечно-сосудистой системы, большинство из которых патогенетически связаны с развитием атеросклероза - артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярные заболевания, нарушения ритма и проводимости, хроническая сердечная недостаточность. Более 15 лет назад крупное исследование SleepHeartHealth, включившее более 6600 участников, показало четкую взаимосвязь между СОАС и развитием большинства заболеваний сердечно-сосудистой системы, в том числе инфаркта миокарда и инсульта [106]. Большое исследование Marinetal., включавшее более 1500 мужчин, наблюдение за которыми продолжалось в течение 10 лет, показало, что тяжелый СОАС при отсутствии лечения достоверно увеличивает риск развития фатальных (смерть от инфаркта миокарда, инсульта) и нефатальных (инфаркт, инсульт, операция коронарного шунтирования или баллонной ангиопластики) сердечно-сосудистых событий по сравнению с пациентами без СОАС, в исследовании также было продемонстрировано, что СРАРтерапия достоверно снижает риск этих событий [85]. Одним из факторов, способствующих развитию сердечно-сосудистых заболеваний при СОАС, является повышенный риск развития атеросклероза у этих больных. В развитии атеросклероза значимую роль играет окислительный стресс, приводящий к эндотелиальной дисфункции [139]. Эндотелий является важнейшим регулятором атерогенеза, его клетки обладают противовоспалительными и антикоагулянтными свойствами. Основным медиатором, регулирующим функцию эндотелия сосудов, является оксид азота, вырабатываемый клетками эндотелия при помощи синтазы оксида 24 азота. Повышенный уровень окислительного стресса при СОАС может снижать активность синтазы оксида азота. [19, 50, 64-66]. При системном окислительном стрессе у пациентов с СОАС отмечается дисфункция липопротеинов высокой плотности и повышенное окисление ЛПНП, приводящее к образованию большого числа соединений, участвующих в атеросклеротическом процессе. В частности, они усиливают адгезию клеток воспаления к поверхности эндотелиальных клеток, влияют на секрецию макрофагами провоспалительных цитокинов, отдельные их фрагменты оказывают цитотоксическое влияние на клетки сосудистой стенки и пр. [19]. Другим механизмом индукции воспалительного процесса является влияние интермиттирующей гипоксии и окислительного стресса на активацию провоспалительных сигнальных путей – транскрипционного фактора NF-κB. Транскрипционный фактор NF-κB контролирует экспрессию генов иммунного ответа (в том числе, определяя выработку цитокинов, хемокинов, факторов роста, молекул адгезии), апоптоза и клеточного цикла и, таким образом, является ключевым фактором воспалительного каскада. Показано, что активность транскрипционного фактора NF-κB возрастает при СОАС. Доказана также нарушенная продукция молекул адгезии, индуцибельной NO-синтетазы, циклооксигеназы 2, цитокинов (ИЛ-6, ФНО-альфа), хемокинов (ИЛ-8, моноцитарного хемоатрактантного белка) у пациентов с СОАС [22, 88, 140]. Важную прогностическую роль в оценке воспаления играет Среактивный белок (СРБ)- маркер системного воспалительного ответа. Он вырабатывается печенью в ответ на стимуляцию ФНО-альфа, ИЛ-6, ИЛ-8 и является маркером сердечно-сосудистого риска. У пациентов с СОАС отмечается более высокий уровень СРБ, что свидетельствует о высоком уровне системного воспаления [88]. Висцеральная жировая ткань сама по себе может являться активным продуцентом провоспалительных цитокинов, но в исследовании Lui et al. было получено, что повышенный уровень СРБ ассоциирован с СОАС независимо от наличия висцерального ожирения [82]. 25 Не только интермиттирующая гипоксия и, как следствие, оксидативный стресс, может стать причиной дисфункции эндотелия. Показано, что нарушения сна в целом (депривации) и фрагментация сна могут потенциально влиять на эндотелиальную функцию [25,115,124]. В патогенезе атеросклероза также определенную роль могут играть лептин и адипонектин – гормоны, синтезируемые жировой тканью. Однако, данные о связи между СОАС и нарушением выработки этих адипокинов противоречивы и не могут быть трактованы однозначно [66, 75, 84]. Наконец, при СОАС наблюдается повышенная активация и агрегация тромбоцитов. В исследовании RahangdaleS. etal. было показано, что активация образом, тромбоцитов коррелирует с тяжестью десатурации, таким уровень гипоксемии может определять риск тромбозов, ассоциированных с СОАС [107]. СОАС и артериальная гипертензия Большую роль СОАС играет в развитии артериальной гипертензии (АГ). По данным 7-го отчета Объединенного Национального комитета США по профилактике, диагностике, оценке и лечению повышенного артериального давления (JNC 7) более чем половина всех пациентов с СОАС страдают от повышенного артериального давления (АД). В отчете JNC 7 СОАС поставлен на первое место среди всех причин вторичных артериальных гипертоний [39]. Считается, что типичным при СОАС является утренняя гипертония, однако, по словам Пальмана А.Д., клиницисты отмечают, что на практике утренняя гипертония встречается редко, а более частой находкой являтся систоло-диастолическая или преимущественно диастолическая артериальная гипертония с высокими цифрами давления и в утренние, и в вечерние часы [13]. В настоящее время принято рассматривать СОАС как причину 26 формирования не только ночной гипертензии, но и повышенного дневного давления [12]. В ночные часы АД физиологически снижается, на фоне эпизода апноэ этот процесс усугубляется. Далее вследствие микропробуждения мозга вентиляция восстанавливается, что сопровождается резким подъемом АД, потом давление начинает постепенно приходить в норму. У пациентов с апноэ может наблюдаться картина, когда среднее ночное давление может равняться или превышать среднее дневное, то есть суточный профиль АД соответствует типу non-dipper или night-peacker, в том числе у тех пациентов, у которых не регистрируется гипертензия в дневные часы [5,13,97]. Среди пациентов с СОАС наблюдается высокий уровень распространенности резистентной к терапии АГ. По данным небольшого исследования Logan et al. у 83% пациентов с рефрактерной АГ, не поддающейся терапии тремя и более препаратами, был выявлен СОАС [80]. К механизмам, отвечающим за развитие АГ при СОАС, можно отнести ожирение, повышенную активность СНС, повреждение сосудистого эндотелия, сосудистое ремоделирование, эндотелиальную дисфункцию, эндотелин-опосредованную вазоконстрикцию, гиперальдостеронизм, атеросклероз и пр. Разумеется, само по себе ожирение играет существенную роль в формировании повышенного АД. Тем не менее, показано, что апноэ независимо от сопутствующего ожирения может являться фактором риска АГ. Одним из механизмов поддержания стойкого высокого давления у пациентов с СОАС является повышенная симпатическая активность. Хроническая интермиттирующая гипоксия и гиперкапния связана с постоянной стимуляцией хеморецепторов синокаротидной и аортальной зон, что приводит к активации СНС. Повышенная симпатическая активность 27 приводит к периферической вазоконстрикции, что способствует резкому подъему АД в период восстановления дыхания после апноэ [12], а также приводит к активации ренин-ангиотензиновой системы (РААС). Есть данные, что повышенная симпатическая активность сохраняется также и во время бодрствования, что может являться причиной повышенного дневного давления [93], однако окончательно механизмы повышения АД в дневные часы не известны. К возможным факторам относятся эндотелиальная дисфункция и инсулинорезистентность. Другим механизмом формирования резистентной АГ при СОАС может быть гиперальдостеронизм. Показана достоверная корреляция между тяжестью СОАС и концентрацией альдостерона в крови в утренние часы [25,92]. В исследовании PimentaE.etal. среди пациентов с рефрактерной АГ у 77,3 % был выявлен СОАС, у 28,9 % был обнаружен гиперальдостеронизм, а уровень экскреции натрия с мочой являлся независимым предиктором тяжести СОАС у пациентов с гиперальдостеронизмом [100]. Формированию резистентной к терапии АГ при СОАС также может содействовать повреждение почек, на что указывает, например, более высокий уровень альбуминурии у пациентов с СОАС и АГ по сравнению с пациентами без СОАС [128]. Предположительно, СОАС влияет на почечную гемодинамику вследствие того, что колебания внутригрудного давления в ночные часы влияют на системное и почечное венозное давление [127]. Развитие эндотелиальной дисфункции при СОАС также играет роль в формировании стойкой АГ. Один из возможных механизмов этого участия – вазоконстрикция, возникающая в результате повышенной выработки эндотелина-1 вследствие гипоксии. Эндотелин-1 представляет собой мощный вазоконстриктор, вырабатываемый эндотелием артерий и отвечающий за местную ауторегуляцию оксигенации сосудистого тонуса. После восстановления продукция эндотелина-1 приходит в норму и стимул к 28 вазоконстрикции ослабляется. Циклические изменения в уровне эндотелина в ночные часы приводят к возникновению рефрактерной АГ [10,33]. Предполагается, что уровень вазодилататоров (простациклина, тромбоксанов) у данной категории больных понижен, однако эти данные подтверждаются не всеми исследователями. Так, например, есть данные, что интермиттирующая гипоксия приводит к повышению транскрипционного фактора HIF-1 (индуцируемого при гипоксии фактора-1), который приводит к повышенному высвобождению предсердного натрийуретического пептида типа А (ANP) и мозгового натрийуретического пептида типа В (BNP) [103]. Во время эпизодов апноэ формируется отрицательное внутригрудное давление, что повышает венозный возврат к сердцу и легким, вызывает растяжение правого предсердия и провоцирует выработку ANP и BNP [73]. Предсердный большинства натрийуретический вазоконстрикторов, пептид блокирует является антагонистом РААС осуществляет и вазодилятирующее, натрийуретическое и диуретическое действие, тем самым способствуя кратковременному контролю АД. Подводя итоги, СОАС является независимым фактором риска повышения АД и, в том числе, развития тяжелой, рефрактерной к терапии АГ. Патофизиологические механизмы развития АГ при СОАС различны и изучены недостаточно. СОАС и нарушения ритма и проводимости Для больных с СОАС характерны нарушения ритма и проводимости во время сна и, следовательно, для этих пациентов выше риск внезапной сердечной смерти [7,56]. Доказано, что СОАС ассоциирован с развитием таких нарушений ритма, как фибрилляция и трепетание предсердий и тяжелые желудочковые нарушения ритма. Так, в исследовании Mehra et al., включившем более 2900 пожилых пациентов, было показано, что тяжесть апноэ достоверно коррелирует с 29 повышенной вероятностью возникновения фибрилляции предсердий (ФП) и эктопических желудочковых ритмов. Надо заметить, что вероятность развития эктопических желудочковых ритмов в большей степени ассоциировалась с СОАС и гипоксией, в то время как ФП имела большую ассоциацию с синдромом центрального апноэ [89]. Показано также, что относительный риск возникновения нарушений ритма (неустойчивой желудочковой тахикардии) в первые 90 секунд после эпизода апноэ в 18 раз выше, чем при нормальном дыхании [92]. Частота встречаемости СОАС среди пациентов с постоянной формой ФП по данным Braga B. etal. выше (81,6%), чем в общей популяции (60%). В группе пациентов с ФП отмечались также гораздо более низкие показатели минимальной (81,9% против 85,3%) и средней сатурации (93,4% против 94,3%), и большая продолжительность снижения сатурации ниже 90% (26,4 минуты против 6,7 минут) по сравнению с общей популяцией [32]. Наличие СОАС в анамнезе потенциально повышает риск рецидива ФП после абляции – вероятность прожить один год без аритмии в группе низкого риска по СОАС или с СОАС легкой степени по данным Matiello составила 48,5%, а в группе тяжелого СОАС – 14,3% [75], хотя стоит заметить, что эти выводы подтверждаются не всеми исследователями [125]. В основе возникновения нарушений ритма и проводимости лежит несколько механизмов. ассоциированная с Во-первых, активацией интермиттирующая вегетативной НС [26] и гипоксия, развитием окислительного стресса, приводит к повреждению клеток миокарда и изменениям возбудимости и сократимости миокарда. Показано, что гипоксия, подтвержденная достоверными при полисомнографии, ассоциировалась с гемодинамическими нарушениями функции обоих желудочков [141]. Индуцированное гипоксией нарушение наполнения левого желудочка (ЛЖ) достоверно коррелировало с острыми изменениями 30 геометрии левого предсердия (ЛП). На животных моделях было продемонстрировано, что повышение конечного диастолического давления в ЛЖ при эпизоде апноэ коррелировало с достоверным увеличением ЛП [67]. Авторы предполагают, что острая дилятация ЛП вследствие повышения конечного диастолического давления может спровоцировать ФП. Действительно, острое растяжение предсердия традиционно ассоциируется с повышенной предрасположенностью к развитию ФП. И хотя механизмы, лежащие в основе этого, довольно сложны и не до конца изучены, можно предположить, что путем коррекции острых гемодинамических изменений в ЛП вследствие гипоксии, возможно предотвратить возникновение ФП. Высокая степень гиперкапнии также влияет на электрофизиологию предсердий путем замедления проведения по предсердиям и повышения рефрактерности. После возвращения к состоянию нормокапнии, рефрактерность быстро возвращается к нормальному уровню, в то время как замедление проведения сохраняется. В экспериментах на животных было показано, что электрофизиологические изменения вследствие гиперкапнии ассоциированы с развитием ФП [122]. Во-вторых, возрастающее отрицательное внутригрудное давление механически растягивает миокард, тем самым провоцируя острые нарушения его возбудимости и структурное ремоделирование [67, 79]. Свою роль в этом играет активация блуждающего нерва, приводящая к укорочению рефрактерного периода миокарда предсердий и длительности потенциала действия и, в конце концов, к повышению восприимчивости ЛП к возникновению ФП. В-третьих, постоянные микропробуждения головного мозга приводят к повышенной симпатической активности и коронарной вазоконстрикции. Кроме того, возможными механизмами запуска ФП при СОАС также могут являться воспаление (путем прямого воздействия маркеров воспаления на ионные каналы и сигнальные пути, вовлеченные в развитие фиброза предсердий, воздействия провоспалительных цитокинов) [108]. 31 СОАС имеет четкую взаимосвязь с развитием брадиаритмий в ночные часы. Эпизоды апноэ могут сопровождаться эпизодами асистолий, продолжительностью до десятков секунд, за счет синоатриальной блокады и атриовентрикулярной блокады высоких степеней [118]. По данным Курлыкиной Н.В., у больных с ночными брадиаритмиями СОАС выявляется в 60% случаев, у пациентов с синусовым ритмом - в 53% случаев, а у пациентов с мерцательной аритмией - в 80%. При этом у пациентов с СОАС и синусовым ритмом, нарушения дыхания во сне всегда являются причиной нарушений функции синусового узла и проводимости сердца во время сна [9]. Риск возникновения и продолжительность паузы зависит от степени гипоксемии, длительности эпизода апноэ (наиболее выражено во время REM фазы сна), основной причиной брадиаритмий является повышенная активность блуждающего нерва у этих пациентов [52]. СОАС и сердечная недостаточность Нарушения дыхания во сне являются независимым фактором риска развития дисфункции ЛЖ и, как следствие, сердечной недостаточности (СН). Продолжающиеся неэффективные попытки вдоха в момент обструкции создают отрицательное внутригрудное давление, что приводит к повышению постнагрузки на ЛЖ внутрижелудочковым и благодаря увеличению внутригрудным разницы давлением между (трансмуральное давление ЛЖ). В результате, возрастает потребность миокарда в кислороде. Кроме того, увеличивает возрастающее венозный отрицательное возврат к ПЖ, в внутригрудное то время как давление лёгочная вазоконстрикция (из-за гипоксии) приводит к повышению давления в легочной артерии и увеличению постнагрузки на ПЖ. Перерастяжение ПЖ приводит к выбуханию межжелудочковой перегородки в полость ЛЖ, что нарушает диастолическое наполнение ЛЖ. Все это приводит к тому, что происходит снижение ударного объема и сердечного выброса. 32 Механизмами, влияющими на сократительную функцию миокарда, также являются гипоксия и повышенная симпатическая активность, сопровождающие СОАС [31]. Так, например, по данным исследования 2010 года, целью которого стало изучение систолической функции ЛЖ у пациентов с СОАС, было показано, что индекс производительности миокарда ЛЖ (LV MPI) был достоверно выше в группе пациентов стяжелым СОАС, что авторами исследования было расценено как признак систолической дисфункции ЛЖ. В то же время, при оценке других показателей - размера ЛП, толщины межжелудочковой перегородки (МЖП), толщины задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ), конечного диастолического размера (КДР) ЛЖ, конечного систолического размера (КСР) ЛЖ, массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ), индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ), не было показано достоверных различий между пациентами без апноэ, с СОАС легкой и средней степени, и с СОАС тяжелой степени [132] . СОАС может приводить к нарушению систолической функции ЛЖ независимо от наличия у пациента ожирения. Выявление субклинической систолической дисфункции ЛЖ у этих пациентов возможно при оценке глобальной продольной деформации ЛЖ (global longitudinal LV strain). После проведения хирургического лечения СОАС снижение ИАГ достоверно положительно коррелирует с улучшением продольной деформации ЛЖ [21, 38]. Помимо снижения глобальной систолической функции, СОАС может стать причиной нарушения и диастолической функции ЛЖ, что может повлечь за собой перерастяжение волокон миокарда ЛП и его дилатацию. Это подтверждается данными клинических исследований. Так, при помощи 3D-эхокардиографии показано увеличение объема ЛП и нарушение диастолической функции ЛЖ у пациентов в зависимости от степени тяжести СОАС [96]. В то же время, в исследовании Kim было продемонстрировано нарушение диастолической функции ЛЖ (при оценке раннего 33 диастолического наполнения – пик Е) только при тяжелой степени СОАС, для апноэ легкой и средней степеней тяжести такой корреляции показано не было [70]. У пациентов с ХСН и СОАС после проводимого аппаратного лечения было отмечено достоверное увеличение ФВ ЛЖ, уменьшение КДО ЛЖ, систолическая функция ПЖ также имела достоверную положительную динамику. Кроме того, при проведении шестимесячного наблюдения за пациентами было отмечено достоверное улучшение клинической картины, снижение ФК по классификации NYHA [72]. В работах Usuietal. было показано, что СОАС тяжелой степени в сочетании с метаболическим синдромом (МС) способствует развитию концентрической гипертрофии миокарда левого желудочка (оценивалась относительная толщина стенки (ОТС) ЛЖ и ИММЛЖ), а также возникновению диастолической дисфункции ЛЖ. В исследовании также было продемонстрировано, что развитие тяжелого СОАС само по себе способствует развитию диастолической дисфункции, даже в отсутствие сопутствующего МС [130]. В дальнейшем показано, что ОТС ЛЖ достоверно положительно коррелирует со степенью тяжести апноэ, а частота распространенности концентрической гипертрофии ЛЖ достоверно выше в группе тяжелого апноэ, чем в двух группах контроля – без апноэ и с апноэ легкой степени (58% и 20% и 12% соответственно). Тяжелое апноэ является независимым фактором риска развития диастолической дисфункции ЛЖ, независимо от геометрии ЛЖ, жесткости артериальной стенки, наличия ожирения и сопутствующих факторов сердечно-сосудистого риска [131]. Развитие нарушений дыхания во сне (как обструктивного, так и центрального генеза) у пациентов с уже имеющейся ХСН, отягощает течение последней и увеличивает риск развития неблагоприятных исходов. Эффективное лечение апноэ способствует увеличению сердечного выброса 34 (ФВЛЖ), улучшает нейрогормональную активность, улучшает качество жизни [49]. Интересно, что у пациентов с СОАС и сопутствующей ХСН наблюдается меньшая сонливость по сравнению с пациентами без ХСН. В отличие от пациентов без ХСН, при сочетанной патологии - ХСН и СОАС, степень дневной предположение, корреляцию сонливости что степень не имеет дневной корреляции сонливости с ИАГ. имеет Есть обратную со степенью мышечной симпатической нервной активности [126]. 1.2.4 СОАС и основной обмен Потребности человека в энергии складываются из основного обмена (ОО), затрат на физическую активность и энергии, необходимой для пищевого термогенеза (переваривания, всасывания, транспорта, метаболизма пищевых веществ). Основной обмен (ОО) – это минимальное количество энергии, необходимое для осуществления жизненно важных процессов (дыхания, кровообращения и др.), это минимальные затраты энергии, совместимые с жизнью. ОО оценивается у человека в положении лежа, в состоянии полного покоя, утром после пробуждения, натощак через 12-14 часов после последнего приема пищи, при температуре 20 оС. Если не выдерживаются условия измерения, то говорят об энерготратах покоя, которые характеризуются затратами энергии в полном покое в положении сидя (превышают ОО на 10%) [11]. Во время сна потребление энергии минимально. Это вызвано относительной неподвижностью человека (нет затрат на физическую активность), отсутствием поступления пищи (отсутствие пищевого термогенеза), и снижением уровня ОО на 20-30%, в связи с тем, что меньше энергии необходимо на поддержание работы мозга, симпатическую активность, температуры тела [101]. дыхание, кровообращение, поддержание 35 Нарушения сна являются фактором риска развития ожирения благодаря своему влиянию на режим питания и степень двигательной активности. Недостаток сна приводит к эндокринным, метаболическим и поведенческим изменениям в работе организма, целью которых является сохранение энергии за счет увеличения потребления пищи и снижения энерготрат. Эти изменения включают в себя, в частности, снижение выработки анорексигенных гормонов (лептин, инсулин), и повышение выработки орексигенных гормнов (грелин), что приводит к усилению чувства голода, подавляет чувство насыщения, стимулирует потребление пищи. Кроме того, организм переориентируется на сохранение энергии – может снижаться симпатическая активность, уровень ОО, уровень физической активности [101]. При проведении исследований на животных было показано, что нарушения сна способствуют возникновению гиперфагии [110]. В последующих исследованиях было продемонстрировано, что короткая продолжительность сна ассоциирована с повышенной калорийностью рациона пациентов, преимущественно за счет избыточного употребления насыщенных жиров [57, 114, 119]. А в исследовании, проведенном на здоровых людях, чей ночной сон был уменьшен до 4 часов в течение двух ночей, было обнаружено, что испытуемые стали потреблять больше углеводов и высококалорийной пищи. В дополнение, у них обнаружился сниженный уровень сывороточного лептина и увеличенный уровень грелина [43, 119]. При изучении пациентов с СОАС было показано, что на фоне реккурентной гипоксии, частых пробуждений, ночной гиперактивности симпатоадреналовой системы с увеличенными энергозатратами, возникают компенсаторные изменения в суточном потреблении человеком энергии и изменения уровня физической активности, что способствует накоплению жировой массы [101]. У пациентов с СОАС повторяющиеся эпизоды апноэ приводят к постоянным пробуждениям, повышению дыхательной работы, что повышает расход энергии. Кроме того, при СОАС повышается симпатическая 36 активность, уровень кортизола, что также оказывает влияние на уровень ОО [46, 129]. В исследовании Kezirian et al. было продемонстрировано, что степень тяжести СОАС ассоциирована с изменениями уровня энерготрат покоя. В работе, включавшей пациентов с разной степенью СОАС и разным ИМТ, оценивалась зависимость уровня энерготрат покоя от ИАГ. В группе с ИАГ менее 5 средние энерготраты покоя составили 1626 ккал/сут, в группе с апноэ легкой степени 1646 ккал/сут, в группе с СОАС средней степени тяжести - 1748 ккал/сут, в группе тяжелого апноэ 1999 ккал/сут. Зависимость уровня энерготрат покоя от степени СОАС признана авторам статистически достоверной. Связь между степенью тяжести СОАС и уровнем энерготрат покоя отмечалась и у людей с нормальным ИМТ, и у людей с ожирением [69]. Показатели удельного обмена (на 1 кг тощей массы тела) у пациентов с СОАС также достоверно выше, чем в сопоставимой группе пациентов с синдромом храпа без СОАС. После проведения СРАР-терапии в течение 3 месяцев уровень энерготрат во время сна достоверно снижается [121]. 1.3Диагностика СОАС Для скринингового выявления СОАС созданы различные анкетные опросники (например, Берлинский анкетный опросник), а также Эпвортская шкала дневной сонливости (Epworth). Данные методы исследования служат лишь предварительным методом диагностики и не могут являться основанием дальнейшую для постановки тактику окончательного лечения.Для диагноза предварительной и определять диагностики в амбулаторных условиях и в условиях стационара также используется регистрация насыщения артериальной крови кислородом методом пальцевой пульсоксиметрии, позволяющая зарегистрировать связанную с обструктивными нарушениями дыхания гипоксемию.Золотым стандартом диагностики нарушений дыхания во снеявляется полисомнографическое исследование. Исследование представляет собой синхронную регистрацию во время сна электроэнцефалограммы, электроокулограммы, подбородочной 37 электромиограммы, воздушного потока на уровне рта и носа, дыхательных движений живота и грудной клетки, сатурации кислорода, электрокардиограммы и двигательной активности ног. В стационаре терапевтического профиля наиболее оправданным является применение портативных кардиореспираторных мониторирующих систем. Данные системы предлагают мониторирование насыщения крови кислородом, определение частоты сердечных сокращений, регистрацию дыхательного ороназального потока, регистрацию храпа с помощью микрофона или датчика давления, определение положения пациента, регистрацию движений грудной клетки и брюшной стенки, а также позволяют осуществлять мониторинг проводимой аппаратной терапии [5,13]. 1.4Лечение СОАС Золотым стандартом лечения СОАС является применение СРАР и ВРАР-аппаратов, создающих положительное давление в верхних дыхательных путях (continuous positive airway pressure — СРАР или bilevel positive airway pressure — BPAP). Они представляет собой компрессор, подающий воздух в дыхательные пути через трубку и лицевую или назальную маску, надеваемую на время сна. Обратного развития СОАС сложно достичь. Даже при адекватном снижении веса ИАГ снижается гораздо в меньшей степени. У пациентов с СОАС часто развивается порочный круг, когда недостаток хорошего ночного сна приводит к снижению физической активности в дневное время. Обязательной составляющей лечения СОАС должно быть постепенное снижение веса с применение рациональной диетотерапии и дозированных физических нагрузок. Для оптимизации диетотерапии с учетом имеющихся у пациента заболеваний необходимо полное клиническое обследование, изучение широкого спектра клинических, биохимических и гормональных показателей и обследование нутриметаболического статуса пациента с использованием современных методов диагностики. Важным этапом для 38 составления индивидуального плана диетотерапии является оценка показателей основного обмена с определением энерготрат основного обмена и скоростей эндогенного окисления белков, жиров и углеводов. По современным данным, по мере увеличения степени ожирения наблюдается прогрессивное возрастание показателей энерготрат основного обмена [1]. Кроме того, как уже было отмечено, у пациентов с СОАС увеличенный расход энергии определяет повышенный уровень основного обмена. Это делает актуальным составление изокалорийных рационов питания для пациентов с СОАС и ожирением с учетом индивидуальных потребностей каждого пациента. Заканчивая обзор литературы, необходимо подчеркнуть, что проблема нарушений дыхания во сне остается крайне актуальной на сегодняшний день. Это связано с высокой распространенностью СОАС, ассоциированными с ним тяжелыми заболеваниями сердечно-сосудистой системы, эндокринными патологиями и метаболическими нарушениями. Раннее выявление факторов риска, своевременная диагностика и лечение СОАС позволит предотвратить развитие серьезных осложнений, улучшить продолжительность жизни этих пациентов. качество и увеличить 39 Глава II. Пациенты и методы исследования 2.1 Дизайн исследования Работа проводилась государственногобюджетного на базе научного Федерального учреждения «Научно- исследовательский институт питания» (директор – акад. РАН, проф. Тутельян В.А.): в отделении сердечно-сосудистой патологии (зав. – к.м.н. Богданов А.Р.). Исследование проводилось в два этапа: 1 этап – изучение частоты выявления СОАС у пациентов с ожирением различной ст., исследование клинического и нутрициологического статуса больных различной ст. ожирения с СОАС с использованием методов функциональной диагностики и многоуровневого методического подхода системы «Нутритест-ИП». 2 этап – изучение эффективности комплексной терапии больных с СОАС и ожирением. На первом этапе изучалась частота выявления СОАС у пациентов с ожирением различной ст. С этой целью проводилось скрининговое анкетирование, включающее в себя оценку жалоб и качества жизни пациента, эпвортский опросник для оценки дневной сонливости, и расширенное ночное кардиореспираторное мониторирование сна с пульсоксиметрией с использованием оборудования Weinmann Somnocheck effort (Германия). По итогам обследования была определена группа пациентов с ожирением, достоверно имеющих симптомы СОАС. На данном этапе проводилась оценка клинического и метаболического статуса больных,включающая клинический осмотр врача с анализом жалоб, данных анамнеза и физикального осмотра, функциональные методов диагностики, включающие суточное мониторирование артериального давления (СМАД), суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру (ХМ ЭКГ), эхокардиографию с допплерографией (ЭХО КГ), оценку фактического 40 питания в домашних условиях методом частотного анализа, определение состава тела методом биоимпедансометрии, определение биохимических маркеров белкового, липидного, углеводного обмена в плазме крови; оценку гормонального статуса, включая инсулин, гликозилированный гемоглобин, тиреотропный гормон; измерение энерготрат основного обмена и расчет показателей окисления макронутриентов в состоянии основного обмена. На втором этапе проводилась оценка эффективности комплексной терапии у пациентов с СОАС и ожирением, для чего нами было обследовано 90 больных с ожирением III ст. и СОАС, из которых 30 пациентов получали стандартную антиатерогенную диету, 30 пациентов получали стандартную антиатерогенную диету и специализированный пищевой продукт (СПП) для энтерального питания в дополнение к основному рациону, 30 - респираторную вентиляционную поддержку наряду со стандартной антиатерогенной диетой или стандартной антиатерогенной диетой и СПП для энтерального питания. Оценка эффективности диетотерапии проводилась на 21 сутки и через 2 месяца после выписки. 2.2. Методы исследования. 2.2.1.Кардиореспираторное мониторирование сна с пульсоксиметрией С целью диагностики СОАС пациентам группы риска проводилось расширенное кардиореспираторное мониторирование сна с пульсоксиметрией с использованием оборудования Weinmann Somnocheck effort (Германия). Исследование включало в себя мониторирование насыщения крови кислородом методом пальцевой пульсоксиметрии, определение частоты сердечных сокращений методом пальцевой пульсоксиметрии, регистрацию дыхательного ороназального потока, регистрацию храпа, определение положения пациента, регистрацию движений грудной клетки и брюшной стенки. У пациентов с ожирением и подтвержденным диагнозом СОАС степень тяжести определяли в зависимости от индекса апноэ-гипопноэ (ИАГ), 41 соответствующего количеству эпизодов нарушения дыхания за час ночного сна. К СОАС легкой ст. были отнесены пациенты с ИАГ от 10 до 15, к СОАС средней ст. тяжести – с ИАГ от 15 до 30, к СОАС тяжелой ст. с ИАГ более 30. 2.2.2 Оценка электрической функции сердца Для суточной оценки электрической функции сердца проводилось суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру (СМЭКГ) с использованием аппаратаSchiller МT-200 (Швейцария). Изучались максимальная, минимальная и средняя ЧСС за сутки, частота возникновения эпизодов бради- и/или тахикардии, количество экстрасистол (НЖЭС), желудочковых (ЖЭС) и наджелудочковых частота возникновения нарушений проводимости, частота смещения сегмента ST по ишемическому типу. 2.2.3 Оценка суточного профиля артериального давления СМАД проводилось с использованием аппаратов SchillerBR-102 plus (Швейцария). Изучались максимальные, минимальные и средние значения систолического (САД) и диастолического АД (ДАД) в дневные, ночные часы и в целом за сутки, индексы времени и частоты дляСАД и ДАД, степень ночного снижения САД и ДАД. 2.2.4 Оценка кардиогемодинамики, морфофункциональных параметров и структурно-геометрического ремоделирования сердца Для оценки состояния кардиогемодинамики, морфофункциональных параметров и структурно-геометрического ремоделирования сердца проводилась трансторакальная эхокардиография (ЭхоКГ) на аппарате Vivid 7 (Дженерал Электрик, США) датчиком 7,5 МГц с использованием М и В режимов в соответствии с рекомендациями Американского общества эхокардиографистов (Shiller, 1991) и Европейской исследовательской группой по диастолической сердечной недостаточности (1998). 42 Исследование пищевого и нутриметаболомного статуса проводили всем пациентам с использованием методики «Нутритест ИП-3», разработанной в ФГБНУ «НИИ питания». 2.2.5. Оценка фактического питания. Для оценки фактического питания методом частотного анализа использовали человека» компьютерную НИИ питания программу РАМН, «Анализ 2003-2005 состояния гг., которая питания позволяет автоматически рассчитать среднесуточную калорийность и химический состав рациона питания больного. 2.2.6. Определение состава тела. Исследования показателей состава тела (содержание жировой массы, тощей массы, массы скелетной мускулатуры, общей жидкости) и антропометрических показателей(масса тела, ОТ/ОБ, ИМТ) пациентов проводили всем пациентам методом биоимпедансометрии с использованием программного обеспечения «Looking'Body» при помощи мультичастотного анализатора «InBody 520» (Biospace, Южная Корея). Исследование проводилось натощак или не ранее, чем через 2 часа после приема пище в положение, стоя, босиком на весах и держась обеими руками рукояти анализатора. 2.2.7 Исследование энерготрат основного обмена Исследование метаболограммы проводили всем пациентам методом непрямой калориметрии с помощью стационарного метаболографа CORTEX Biophysik Meta Max 3B Portable CPX System (CORTEX, Германия) с авторским программным обеспечением, в комплексе с лицевой маской с регистрацией концентрации потребляемого дыхательного коэффициента, а также субстратов (белков, жиров и углеводов). О2, выдыхаемого определением СО2, метаболических 43 Накануне исследования проводили предварительный инструктаж пациента и подробное описание исследования во избежание стрессовой ситуации в ходе измерения. Пациенту рекомендовали накануне исследования избегать тяжелых физических нагрузок, полноценный сон не менее 8 часов, последний прием пищи за 8-10 часов до исследования. В течение суток до начала исследования проводили сбор суточной мочи для последующего определения суточной мочевины, на основе которого вычисляли остаточный азот по формуле: N= (M*V)/35,7 (1) где N – остаточный азот (г/сут), М – суточная мочевина (г/сут), V – объем суточной мочи. Полученное значение остаточного азота использовали для дальнейшего расчета суточных потерь белка. За 30 минут до начала исследования после прогревания проводили калибровку датчика потока с использованием калибровочного шприца объемом 1,5, а также калибровку кислородного датчика и датчика углекислого газа с помощью стандартных газовых смесей (16% - О2, 5%СО2, bal. N2), поставляемых в комплекте с прибором фирмой производителем. Исследование проводили утром, после 7-9 часового сна, в состоянии покоя в помещении с хорошей шумоизоляцией при температуре окружающей среды 21º-23ºС. Пациента помещали на кушетку, на лицо плотно прикреплялась маска, подключающаяся к входному раструбку метаболографа. После чего проводили измерение потребления кислорода и выделения углекислого стандартизировали по газа. При температуре, этом регистрируемые барометрическому параметры давлению и влажности в соответствии с международным протоколом стандартизации STPD. 44 Расчет энерготрат покоя проводили с использованием модифицированного уравнения Вейра-Ферранини [Ferrannini E., 1988].: Е=3,78*VО2+1,16*VCO2-2,98*N, (2) где Е – скорость энерготрат в состоянии относительного покоя (ккал/сут), VО2-скорость потребления кислорода, л/сутки, VCO2-скорость продукции углекислого газа, л/сутки, N-скорость экскреции азота мочевины мочи, г/сутки. За нормальные принимались показатели основного обмена, рассчитанные по уравнению Харриса–Бенедикта: Мужчины ЕЕ=66,473+(13,751*масса(кг)+5,0033*рост(м)-6,755*возраст(лет) Женщины ЕЕ=655+(9,5*масса(кг)+1,7*рост(м)-4,7*возраст(лет). Также расчетным способом определяли показатели окисления макронутриентов: скорость окисления белков (СОБ), скорость окисления жиров (СОЖ), скорость окисления углеводов (СОУ). 2.2.8 Лабораторные методы исследования Исследование лабораторных показателей крови проводили в лаборатории клинической биохимии, иммунологии и аллергологии (зав. – проф. Сенцова Т.Б.) ФГБНУ «НИИ питания» с использованием биохимического анализатора «Konelab 30i» (Финляндия). В сыворотке крови определяли содержание общего холестерина (ОХС)(норма до 5,20 ммоль/л), ХС липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) (норма 1,1-2,3 ммоль/л), ХС липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП)(норма до 3,80 ммоль/л), триглицеридов (ТГ) (норма до 1,70 ммоль/л). Уровень ХС липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) определяли по формуле: ЛПОНП=ТГ/2,2 (норма 0,26-1,04). Расчет коэффициента атерогенности (КА) осуществлялся по формуле: (ОХС - ХС ЛПВП)/ЛПВП (норма 3-4). Для оценки состояния углеводного обмена определяли уровень глюкозы в венозной крови (норма 3,90-5,80 ммоль/л), Для оценки состояния белкового обмена определяли в сыворотке крови содержание креатинина (норма 40-88 мкмоль/л) ,мочевины (норма 2,6-7,2 ммоль/л), мочевой кислоты (норма 140-340 ммоль/л). 45 Для оценки функционального состояния печени и желчевыводящих путей определяли следующие показатели: уровень общего билирубина (норма 8,5-20,5 мкмоль/л), активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) (норма 0-35 Ед/л), аспартатаминотрансферазы (АСТ) (норма 0-35 Ед/л). Для оценки гормонального статуса пациентов производилась оценка уровня инсулина (норма 2,0-25,0 мкМЕ/мл), гликозилированного гемоглобина (HbA1c) (норма 0-6%), тиреотропного гормона (ТТГ) (норма 0,39-6,16 мкМЕ/мл). Показатели общего анализа крови оценивали с помощью анализатора BecmanCoulter (США). 2.3 Оптимизация диетических рационов для пациентов с СОАС и ожирением В настоящее время согласно приказу Минздрава РФ от 5 августа 2003 г №330 «О мерах по совершенствованию лечебного питания в лечебнопрофилактических учреждениях Российской Федерации» введена новая номенклатура диет (система стандартных диет). Для больных с ожирением применяется стандартная антиатерогенная диета, имеющая среднесуточную энергетическую ценность 2288 ккал и определенный химический состав (белки – 99,5 г/сут, жиры - 71,5 г/сут, углеводы - 311,8г/сут) (табл.1). Табл.1 Среднесуточное содержание пищевых веществ и энергетическая ценность антиатерогенной диеты Дни недели Белки, г Жиры, г Углеводы, г Понедельник 91,3 79,2 242,7 Вторник 98,6 95,6 234,8 Среда 90,1 82,0 242,8 Четверг 97,3 96,6 210,3 46 Пятница 83,9 64,0 235,2 Суббота 83,0 60,4 218,4 Воскресенье 94,4 60,7 248,0 Среднее: (за неделю) 91,4 77,1 232,6 + Буфетная продукция 14,5 4,2 110,1 Всего 105,9 81,3 342,7 % потерь при тепловой обработке -6% -12% -9% 99,5 (17% энергии) 71,5 (28% энергии) 311,8 (55% энергии) Итого: Химический состав и энергетическая ценность примерного дня стандартной антиатерогенной диеты представлена в табл.2. Табл.2 Химический состав и энергетическая ценность примерного дня стандартной антиатерогенной диеты Наименование блюда Вес Содержание, г блюда, г белки жиры углеводы 110 9,1 1,5 2,6 2.Салат из моркови и яблок со сметаной 170/10 1,8 1,8 14,1 3.Каша пшенная молочная, с маслом сливочным 200/10 8,7 13,1 43,9 4.Кофейный напиток с молоком 130/50 1,4 1,6 2,3 150 0,5 0,5 12,9 I Завтрак 1.Омлет белковый паровой без соли II Завтрак 1.Фрукты свежие (яблоки) 47 Обед 1.Суп перловый вегетарианский, без соли 250 1,7 2,7 12,1 2.Плов с отварным мясом без соли 55/200 23,0 11,4 46,7 3.Компот из сухофруктов с сахаром 200 0,6 0,2 34,6 1.Отвар шиповника 200 - - - 2.Чернослив размоченный 60 1,1 0,3 26,4 100/60 24,8 6,7 3,6 2.Капуста цветная и брокколи в молочном соусе 190 9,1 9,8 13,7 3.Биточки (запеканка) морковнояблочные 200 5,8 7,7 26,5 130/50 1,4 1,6 2,3 180 5,4 1,8 7,2 94,4 60,7 248,0 Полдник Ужин 1.Рыба отварная, соус «Польский», без соли 4.Чай с молоком На ночь Кефир или йогурт Итого: + буфетная продукция Хлеб ржаной (или с отрубями) 100 6,6 1,2 34,2 Хлеб пшеничный 100 7,7 3,0 50,1 Сахар 25 - - 24,9 Лимон 30 0,2 - 0,9 Итого: 14,5 4,2 110,1 ВСЕГО: 108,9 64,9 358,1 48 В ходе настоящего исследования нами было установлено, что существующий стандартный рацион для больных ожирением не полностью учитывает энергетические потребности и особенности метаболизма пациентов с СОАС и ожирением, что также было показано ранее [46,69]. Чрезмерное снижение суточной калорийности рациона при ожирении приводит к снижению уровня основного обмена, что в последующем снижает эффективность диетотерапии [109]. Напротив, умеренное снижение суточной калорийности рациона (на 250-500 ккал/сут) способствует редукции массы тела и снижению сердечно-сосудистых рисков у пациентов с ожирением [87]. В связи с этими данными существующий стандартный рацион был модифицирован нами за счет включения СПП для энтерального питания Импакт Орал, Нестле (Швейцария). В упаковке продукта (237 мл) содержится 334 ккал, 18 г белка, 44,8 г углеводов, 9,2 г жира, комплекс витаминов и микроэлементов, 3,3 г пищевых волокон, омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (табл.3). Табл.3 Состав специализированного пищевого продукта для энтерального питания «Импакт Орал» Пищевая ценность Ед. изм. На 100 мл. На 237 мл. Калорийность ккал. кдж. 141 595 334 1410 Белки гр. 7,6 18 включая L-Аргинин гр. 1,8 4,2 включая Нуклеотиды гр. 0,18 0,43 Углеводы гр. 18,9 44,8 Из которых: Моно/дисахариды Лактоза гр. гр. 11,1 0,0 26,3 0,0 Жиры Из которого насыщенные мононенасыщенные гр. гр. гр. 3,9 1,8 0,73 9,2 4,3 1,7 49 полиненасыщенные Омега-3 жирные кислоты, в том числе эйкозапентаеновая (EPA)/ докозагексаеновая (DNA) гр. гр. гр. 1,3 0,6 0,5 3,1 1,4 1,1 Пищевые волокна (растворимые) гр. 1,4 3,3 Натрий мг. 148 350 Калий мг. 190 450 Кальций мг. 114 270 Фосфор мг. 101 240 Магний мг. 32 76 Железо мг. 1,7 4 Цинк мг. 2,1 5 Медь мг. 0,25 0,6 Марганец мг. 0,3 0,7 Хром мкг. 14,1 33,3 Молибден мкг. 22,5 53,3 Селен мкг. 6,6 15,6 Йод мкг. 21 50 Витамин А мкг. 139 330 Витамин С мг. 30,5 72,3 Витамин D 3 мкг. 0,94 2,2 Витамин Е мг. 4,2 10 Витамин К мкг. 9,4 22,3 Витамин B 1 мг. 0,17 0,4 Витамин B 2 мг. 0,25 0,6 Ниацин мг. 2,2 5,3 Витамин B 6 мг. 0,21 0,5 Фолиевая кислота мкг. 28 66,7 Пантотеновая кислота мг. 1,14 2,7 Витамин B 12 мкг. 0,8 1,9 Биотин мкг. 10,1 24 Холин мг. 38 89 Минералы и микроэлементы Витамины 50 Осмолярность 690 мОсм/л. Таким образом среднесуточная пищевая ценность рациона, обогащенного дополнительным энтеральным питанием, составила 2622 ккал/сут (белок 117,5 г/сут, углеводы - 356,6 г/сут, жиры - 80,7 г/сут). СПП пациенты получали в виде готового напитка в дополнение к основному рациону, в два приема по 120 мл, на 2-ой завтрак и полдник. Эффективность диетических рационов исследовалась нами при выделении двух групп пациентов среди больных с ожирением III степени и СОАС: 30 пациентов получали стандартную антиатерогенную диету и 30 стандартную антиатерогенную диету в сочетании с СПП для энтерального питания. Пациенты в этих группах не получали респираторную вентиляционную поддержку. Эффективность респираторной вентиляционной поддержки в комплексной терапии у пациентов с СОАС и ожирением определялась нами в двух группах: 60 пациентов получали стандартную антиатерогенную диету или стандартную антиатерогенную диету и СПП для энтерального питания; 30 пациентов получали стандартную антиатерогенную диету или стандартную антиатерогенную диету и СПП для энтерального питания, а также респираторную вентиляционную поддержку. Неинвазивные методы респираторной поддержки включали вентиляцию с постоянным положительным давлением (continuous positive airway pressure; CPAP) или двухуровневую систему с функцией вспомогательной вентиляции легких с задаваемой частотой дыхания (Bi-level positive airway pressure, BPAP). СРАР-терапию применяли для лечения средне-тяжелых и тяжелых форм синдрома обструктивного апноэ сна без выраженной гипоксемии, ВРАРтерапия применялась у пациентов с ИМТ50кг/м2 и/или в случае синдрома перекреста (сочетание синдрома обструктивного апноэ сна и дыхательной недостаточности с хронической ночной гипоксемией (показателями 51 минимальной сатурации крови менее 70%). Продолжительность вентиляционной респираторной поддержки составляла от 7-20 сут (в среднем 12 сут). Комплексная терапия включала в себя адекватную состоянию пациента схему терапии сердечно-сосудистой патологии (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы рецепторов ангиотензина II, бетаблокаторы, периферические антагонисты кальция пролонгированного действия, антагонисты альдостерона, препараты аспирина и др). После трех недель пребывания в стационаре больных выписывали с индивидуальными рекомендациями, включающими режим диетотерапии, респираторной вентиляционной поддержки и медикаментозного лечения. Контрольное обследование проводили через 2 месяца. 2.4 Статистическая обработка данных Статистическую обработку данных проводили с помощью программы Statistica for Windows 6.0 (StatSoft Inc.). Использовались методы параметрической и непараметрической статистики. Для оценки статистической достоверности различий между группами определялись следующие параметры: количественные показатели, две независимые группы – метод Манна-Уитни; количественные показатели, связанные группы (до и после лечения) – критерий Вилкоксона; качественные показатели, две независимые группы – метод хи-квадрат. Уровень достоверности был принят как достаточный при p<0,05. 52 Глава III. Результаты собственных исследований. 3.1Частота выявления СОАС у пациентов с ожирением различной степени Всего обследовано 422 пациента с различной степенью ожирения (табл.4). Табл.4 Возрастные и гендерные характеристики обследованных групп М/Ж Возраст, мужчины Возраст, женщины I ст. ожирения (n=52) 15/37 50,2±1,9 49,8±1,6 II ст. ожирения (n=96) 44/52 52,1±1,5 50,3±1,8 III ст. ожирения (n=274) 123/151 51,8±1,8 51,1±2,0 В зависимости от степени ожирения все больные были разделены на три группы: I ст. ожирения (ИМТ 30,0 - 34,9 кг/м2), n=52, II степень ожирения (ИМТ 35,0 - 39,9 кг/м2), n=96, III степень ожирения (ИМТ 40,0 49,9 кг/м2), n=274. По итогам анкетирования и кардиореспираторного мониторирования сна было выявлено 143 пациента с подтвержденным СОАС, из них 7 пациентов имели I ст. ожирения (средний ИМТ 32,9±0,2кг/м2) , 38 пациента II ст. ожирения (средний ИМТ 37,4±0,7кг/м2) и 98 пациентов - III ст. ожирения (средний ИМТ 50,1±3,3кг/м2). При анализе данных кардиореспираторного мониторирования сна у пациентов обследованных групп нами было установлено, что распространенность СОАС среди пациентов с I ст. ожирения составила 13,4% (легкая ст. СОАС – 1,9%, средняя ст.– 3,8%, тяжелая ст. - 7,7%). Среди пациентов с ожирением II ст. частота встречаемости СОАС была достаточно высока (39,6% или 38 из 96 пациентов), при этом преимущественно диагностировали СОАС средней ст. тяжести. У пациентов с III ст. ожирения апноэ выявили у 98 из 274 (35,7%) пациентов преимущественно тяжелой ст. (табл.2). В группе пациентов с ожирением II ст. имела место более высокая 53 частота встречаемости СОАС, чем в группе с III ст. ожирения (39,6% и 35,7%, соответственно), однако эта разница не была достоверной (р>0,05). Табл. 5 Частота выявления СОАС в зависимости от степени ожирения Пациенты с СОАС (n=143) СОАС легкой ст. СОАС средней ст. СОАС тяжелой ст. Всего I ст. ожирения (n=52) 1,9% (1) 3,8% (2) II ст. ожирения (n=96) 6,25% (6) 20,8% (20) III ст. ожирения (n=274) 2,9% (8) 4,4% (12) 7,7% (4) 12,5% (12) 28,5% (78) 13,4% (7) 39,6% (38) 35,7% (98) Табл.6 Частота выявления СОАС в зависимости от пола и возраста ИМТ, кг/м2 Ожирение I степени (n=7) 32,9±0,2 Ожирение II степени(n=38) 37,4±0,7 Ожирение III степени(n=98) 50,1±3,3 Возраст, лет 50,7±1,8 51,7±3,4 50,2±2,0 М/Ж 7/0 (100%/0) ИАГ 32,3±5,2 12/26 (31,2%/68,4%) 23,4±3,1 67/31 (68,4%/31,6%) 56,7±3,7 Как видно из табл. 6, СОАС средней степени тяжести чаще имеет место у женщин, а СОАС тяжелой степени чаще регистрируется у пациентов мужского пола. 3.2 Клиническая картина СОАС у пациентов с ожирением В зависимости от степени тяжести выявленных нарушений дыхания во сне 143 пациента с СОАС были разделены на три группы: 1.СОАС легкой степени тяжести (n=15), 54 2.СОАС средней степени тяжести (n=34) и 3.СОАС тяжелой степени (n=94). В связи с низкой частотой встречаемости СОАС при ожирении I ст. в сравнительный анализ показателей клинического статуса пациентов при различной степени ожирения были включены пациенты с ожирением II и III ст. Среди сопутствующих диагнозов у пациентов II степени ожирения ишемическая болезнь сердца отмечалась в 13%, артериальная гипертензия 64,5%, нарушения ритма сердца - 24% случаев. Среди сопутствующих диагнозов у пациентов III степени ожирения ишемическая болезнь сердца отмечалась в 13,5%, артериальная гипертензия- 73%, нарушения ритма сердца - 26% случаев. Результаты кардиореспираторного мониторирования сна в исследуемых группах представлены в табл.7. Табл.7 Результаты кардиореспираторного мониторирования сна у пациентов с СОАС Показатели СОАС легкой ст. СОАС средней ст. СОАС тяжелой ст. n=15 n=34 n=94 ИАГ 12,4±1,41 26,3±1,22 59,9±1,93 Сатурация при бодрствовании, % 97,5±0,54 95,9 ±0,65 95,1±0,46 Максимальная сатурация,% 98,3±0,2 97,6±0,2 97,2±0,3 Минимальная сатурация, % 78,8±2,07 70,6±2,38 63,2±1,69 Средняя % 92,0±1,010 92,3±0,511 88,2±0,712 p1-2<0,05, 12 <0,01 сатурация, p1-3<0,01,p2-3<0,01p4-6<0,01p7-8<0,01,p8-9<0,01, p10-12<0,01, p11- 55 Как видно из представленных данных, по мере увеличения степени тяжести СОАС снижаются показатели насыщения крови кислородом. Так, при тяжелой ст. СОАС сатурация при бодрствовании была достоверно ниже, чем при легкой ст. ( 95,1±0,4% и 97,5±0,5%, соотв., р=0,01). Минимальная сатурация достоверно снижалась при прогрессировании степени дыхательных нарушений во время сна и составляла 78,8±2,0% при легкой ст. СОАС, 70,6±2,3% - при средней ст. СОАС и 63,2±1,6% - при тяжелом СОАС (р<0,01). Показатели средней сатурации при СОАС тяжелой ст. были достоверно ниже, чем при легкой и средней ст. (р<0,01). Нами также проводилась оценка клинической картины СОАС у пациентов различной ст. ожирения. По данным кардиореспираторного мониторирования сна у пациентов IIст. ожирения с СОАС показатели сатурации при бодрствовании, средние и минимальные значения сатурации крови были достоверно ниже, чем в группе без СОАС (табл.8). Аналогичные данные получены и для пациентов III ст. ожирения. Табл.8 Данные кардиореспираторного мониторирования сна у пациентов IIи III ст. ожирения Ожирение II степени СОАС (n=32) Без СОАС Ожирение III степени СОАС Без СОАС (n=88) (n=184) (n=64) ИАГ 23,4±3,1 4,3±0,3 56,7±3,7 6,2±1,1 94,0±0,31 97,9 ±0,52 95,4±0,53 97,9±0,24 Максимальная сатурация,% 98,3±0,4 98,7 ±0,2 97,0±0,3 98,0±0,4 Минимальная сатурация, % 75,6±1,45 84,2±1,86 64,5±2,07 79,1±1,38 Средняя сатурация, % 91,6±0,89 94,9±0,610 89,0±0,911 93,4±0,512 Сатурация бодрствовании, % при p1-2<0,01, p3-4<0,01,p5-6<0,01p7-8<0,01p9-10<0,01,p11-12<0,01. 56 Данные холтеровского мониторирования ЭКГ представлены в табл.9. Табл. 9 Данные холтеровского мониторирования ЭКГ у пациентов с СОАС СОАС легкой степени СОАС средней степени тяжести n=15 СОАС тяжелой степени n=94 Максимальная ЧСС Минимальная ЧСС Средняя ЧСС Эпизоды тахикардии Эпизоды брадикардии R-R паузы более 2000 мс Желудочковая экстрасистолия Суправентрикулярная экстрасистолия Пароксизмы нарушения ритма Пароксизмы нарушения проводимости Смещение сегмента ST 117,1±4,5 47,6±1,04 71,1±2,5 4/15 0/15 0/157 5/15 n=34 129,4±4,72 41,1±2,15 73,4±2,6 10/34 8/34 7/34 12/34 130,5±2,93 41,8±1,46 75,8±1,6 20/94 7/94 22/948 25/94 7/15 14/34 33/94 4/15 6/34 11/94 0/15 4/34 11/95 0/15 0/34 3/94 1 p1-2<0,05,p1-3<0,05,p4-5<0,05,p4-6<0,05,p7-8<0,05 Как видно из представленных данных, максимальная суточная ЧСС при СОАС средней и тяжелой ст. достоверно превышала значения максимального суточного ЧСС в группе СОАС легкой ст., а минимальные значения ЧСС были достоверно ниже у пациентов с СОАС средней и тяжелой ст., чем с легкой ст. (p<0,05). Пациенты с III ст. ожирения и СОАС имели достоверно более высокие средние значения ЧСС за сутки (77,2±1,5 уд/мин), чем при ожирении III ст. без СОАС (73,7±1,0 уд/мин); в этой группе максимальные значения ЧСС были достоверно выше в группе СОАС, чем в группе без СОАС (132,6±2,9 и 57 123,2±2,3 уд/мин, p<0,05), а минимальные значения ЧСС - достоверно ниже (40,5±1,6 и 49,1±0,8 уд/мин, р<0,05) (табл.10). Табл.10 Данные холтеровского мониторирования ЭКГ у пациентов IIи III ст. ожирения Показатели Ожирение II степени СОАС Без СОАС (n=32) (n=64) Ожирение III степени СОАС Без СОАС (n=90) (n=184) 1 132,6±2,9 123,2±2,32 40,5±1,33 49,1±0,84 77,2±1,55 73,7±1,06 7/88 24/184 7 10/88 1/1848 21/8811 9/18412 14/88 38/184 Максимальная ЧСС 121,2±4,5 122,3±3,0 Минимальная ЧСС 44,9±2,2 45,6±1,2 Средняя ЧСС 69,8±2,7 69,8±1,4 Эпизоды тахикардии 8/32 7/64 Эпизоды брадикардии 3/32 1/64 9 R-R паузы более 2000 мс 8/32 3/6410 Желудочковая 9/32 14/64 экстрасистолия Суправентрикулярная 15/32 20/64 22/88 46/184 экстрасистолия Пароксизмы нарушения 5/32 8/64 11/88 17/184 ритма Пароксизмы нарушения 5/3213 3/6414 14/8815 7/18416 проводимости Смещение сегмента ST 0/32 1/64 3/88 2/184 1-2 3-4 5-6 7-8 9-10 11-12 13-14 р <0,05, р <0,05,р <0,05,р <0,05,р <0,05, р <0,05 р <0,05, р1516 <0,05, Была установлена достоверная связь между наличием СОАС и возникновением ночных брадиаритмий и нарушений проводимости в ночные часы у пациентов с ожирением (табл.9-10). R-R паузы достоверно чаще наблюдались у пациентов с тяжелым СОАС, чем у пациентов с легкой степенью дыхательных нарушений (23% и 0%, соотв.); у пациентов с СОАС средней ст. тяжести R-R паузы также регистрировались чаще, чем у пациентов с легкой ст. СОАС (р=0,06). 58 При СОАС у пациентов II ст. ожирения достоверно чаще наблюдались R-R паузы (25% пациентов) и пароксизмы нарушения проводимости в ночные часы (15,6%), чем в группе ожирения II ст. без СОАС (4,6% для R-R пауз и 4,6% для пароксизмов нарушения проводимости, p<0,05).При III ст. ожирения частота встречаемости R-R пауз (23,8%), синусовых брадикардий и нарушений проводимости по типу синоатриальных блокад и атриовентрикулярных блокад II степени (16%) была достоверно выше в группе пациентов с СОАС, чем в группе без СОАС (4,9% и 3,8%, соотв., p<0,05). Таким образом, у пациентов с ожирением и СОАС чаще отмечаются нарушения ритма и проводимости в ночные часы, чем у пациентов без СОАС. Частота встречаемости нарушений ритма и проводимости увеличивается по мере прогрессирования тяжести СОАС. При проведении анализа данных суточного мониторирования АД нами установлено, что для СОАС разной тяжести характерно повышение индексов времени для САД и ДАД и индексов частоты для САД и ДАД относительно нормы (табл.11). Табл.11 Суточное мониторирование АД у пациентов с СОАС Показатели Ср. значения сАД за сутки, мм рт.ст. Ср. значения дАД за сутки, мм рт.ст. Макс. значения сАД за сутки, мм рт.ст. Макс. значения дАД за сутки, мм рт.ст. Индекс времени САД Индекс времени ДАД Индекс частоты САД, % Индекс частоты ДАД, % СОАС легкой степени СОАС средней степени тяжести СОАС тяжелой степени n=15 n=34 n=57 138,5±7,4 131,5±3,5 135,6±2,7 84,6±6,7 85,6±2,4 83,8±2,0 162,5±6,7 167,4±4,3 164,8±35 104,3±8,1 103,9±2,3 108,6±3,6 48,5±4,1 32,2±3,7 49,6±3,6 36,9±2,1 47,6±3,7 29,3±5,1 50,6±3,4 37,3±3,4 47,2±5,4 37,6±5,5 46,4±5,4 36,5±5,2 59 Установлено, что средние значения систолического и диастолического АД в группе пациентов II ст. ожирения достоверно не различались независимо от наличия СОАС. Тем не менее, индексы времени для САД в группе пациентов с ожирением II ст. и СОАС были достоверно ниже, чем в группе с ожирением II ст. без СОАС (32,6±4,4 и 41,6±3,8, соотв., р<0,05). В группе пациентов с ожирением III ст. и СОАС средние значения ДАД за сутки (84,7±2,4 мм рт.ст.), в дневные (84,9±2,4мм рт.ст.) и ночные часы (76,7±2,3 мм рт.ст.) были достоверно выше, чем в группе пациентов III ст. ожирения без СОАС (75,0±1,5, 77,7±1,1 и 68,4±1,9 мм рт.ст., соотв., р<0,05) (табл.12). Табл.12 Данные суточного мониторирования АД у пациентов IIи III ст. ожирения Показатели Ср. значения сАД за сутки, мм рт.ст. Ср. значения дАД за сутки, мм рт.ст. Ожирение II степени СОАС Без СОАС (n=32) (n=64) Ожирение III степени СОАС Без СОАС (n=65) (n=83) 130,8±2,5 132,5±2,0 135,4±2,8 128,3±1,9 79,3±0,9 79,0±1,2 84,7±2,31 75,0±1,52 126,1±8,1 84,9±2,43 126,9±3,1 77,7±1,14 128,6±30 76,7±2,35 49,7±5,2 36,3±5,6 45,5±5,8 34,4±5,2 121,7±3,2 68,4±1,96 35,8±3,3 18,0±2,5 36,7±3,3 20,3±2,3 День Среднее САД, мм рт.ст. 130,3±2,0 135,3±2,2 Среднее ДАД, мм рт.ст. 81,0±1,3 82,0±1,4 Ночь Среднее САД, мм рт.ст. 124,4±2,6 125,1±1,8 Среднее ДАД, мм рт.ст. 74,5±1,9 72,9±1,4 7 Индекс времени САД 32,6±4,4 41,6±3,88 Индекс времени ДАД 20,6±3,1 22,9±3,4 Индекс частоты САД, % 38,2±4,5 39,6±3,4 Индекс частоты ДАД, % 24,7±3,2 25,3±3,4 1-2 3-4 5-6 7-8 р <0,05, р <0,05,р <0,05,р <0,05 По данным эхокардиографии (табл.13) при СОАС любой степени тяжести отмечали умеренно выраженную гипертрофию миокарда левого и правого желудочков. По мере прогрессирования степени нарушений дыхания 60 у пациентов с СОАС имелась недостоверная тенденция к увеличению размера правого желудочка и к увеличению толщины его стенки (p>0,05). Табл.13 Данные эхокардиографии у пациентов с СОАС Показатели Диаметр аорты на уровне фиброзного кольца, см Передне-задний размер левого предсердия, см Конечный диастолический размер левого желудочка, см Конечный систолический размер левого желудочка, см Конечный диастолический объем левого желудочка, мл Конечный систолический объем левого желудочка, мл Толщина межжелудочковой перегородки, см Толщина задней стенки левого желудочка, см Индекс массы миокарда левого желудочка, г/м2 Передне-задний размер правого желудочка,см Толщина стенки правого желудочка, см Среднее давление в легочной артерии,мм рт.ст. Дистолическая дисфункция левого желудочка Фракция выброса левого желудочка,% СОАС легкой степени n=15 СОАС средней степени тяжести n=34 СОАС тяжелой степени n=94 3,1±0,1 3,1±0,1 3,2±0,03 4,35±0,1 4,35±0,1 4,58±0,06 5,2±0,1 5,0±0,1 5,29±0,07 3,4±0,1 3,2±0,1 3,6±0,07 120,0±6,9 110,0±8,4 125,6±4,5 50,3±3,1 45,8±3,9 57,7±3,1 1,31±0,02 1,30±0,03 1,34±0,02 1,26±0,01 1,27±0,02 1,27±0,01 117,0±5,45 114,6±4,5 124,1±3,7 2,7±0,06 2,8±0,06 2,9±0,04 0,5±0,03 0,6±0,03 0,7±0,05 17,5±1,5 18,9±2,1 22,6±1,0 8/14 15/34 30/94 58,4±0,9 57,3±1,1 56,0±0,8 61 У пациентов с ожирением II ст. средние значения конечного диастолического (КДО, 116,1±6,0 мл) и систолического (КСО, 50,4±4,5 мл) объемов ЛЖ были достоверно выше в группе пациентов с СОАС, чем в группе без СОАС (97,0±4,8 мл и 41,2±3,1 мл, соотв., р<0,05); толщина стенки правого желудочка (ПЖ) также была достоверно больше в группе СОАС (0,55±0,04 см), чем в группе сравнения (0,4±0,02 см, р<0,05) (табл.14). Нарушения диастолического расслабления ЛЖ чаще отмечались в группе пациентов с СОАС. В группе пациентов с ожирением III ст., КДО (123,1±8,2, мл) и КСО (58,8±4,6, мл) были достоверно выше при наличии с СОАС, чем в группе без СОАС (109,6±3,8 и 47,9±2,2мл, соотв., р<0,05); а также в группе СОАС чаще отмечалась диастолическая дисфункция ЛЖ. У части пациентов с III ст. ожирения и СОАС (n=21) и без СОАС (n=22) оценивали систолическую экскурсию плоскости трикуспидального кольца (TAPSE) в М-режиме. TAPSE более 2,0 см соответствует фракции выброса ПЖ более 50%. Было получено достоверное снижение TAPSE в группе СОАС по сравнению с группой пациентов без СОАС (1,59±0,04 против 1,84±0,1, р=0,04). 62 Табл.14 Данные эхокардиографии у пациентов с ожирением IIи III ст. Показатели Ожирение II степени Без СОАС СОАС (n=32) (n=64) Ожирение III степени СОАС (n=88) СОАС (n=184) Диаметр аорты на уровне 3,1±0,05 3,1±0,05 3,2±0,05 3,1±0,03 фиброзного кольца, см Передне-задний размер 4,2±0,08 4,2±0,08 4,6±0,09 4,4±0,05 левого предсердия, см Конечный диастолический размер 4,9±0,1 4,8±0,09 5,3±0,1 5,06±0,05 левого желудочка, см Конечный систолический размер левого желудочка, 3,3±0,1 3,0±0,1 3,5±0,09 3,3±0,05 см Конечный диастолический объем 116,1±6,01 97,0±4,82 123,1±8,23 109,6±3,84 левого желудочка, мл Конечный систолический объем левого желудочка, 50,4±4,55 41,2±3,16 58,8±4,67 47,9±2,28 мл Толщина межжелудочковой 1,31±0,03 1,28±0,02 1,34±0,02 1,3±0,02 перегородки, см Толщина задней стенки 1,26±0,02 1,25±0,02 1,27±0,02 1,25±0,01 левого желудочка, см Индекс массы миокарда 122,9±6,0 110,9±4,0 121,0±4,3 112,5±3,4 левого желудочка, г/м2 Передне-задний размер 2,7±0,05 2,5±0,04 2,9±0,05 2,77±0,03 правого желудочка,см Толщина стенки правого 0,55±0,049 0,4±0,0210 0,7±0,01 0,6±0,01 желудочка, см Среднее давление в легочной артерии,мм 16,7±1,3 15,8±0,75 22,5±1,45 20,4±0,71 рт.ст. Дистолическая дисфункция левого 19/3211 20/6412 68/8813 92/188414 желудочка Фракция выброса левого 58,9±1,2 58,8±1,2 55,5±0,96 57,8±0,67 желудочка,% р1-2<0,05, р3-4<0,05,р5-6<0,05,р7-8<0,05, р9-10<0,05, р11-12<0,05,р13-14<0,05 63 Таким образом, клиническая картина СОАС у больных с ожирением II и III ст характеризуется достоверным снижением показателей насыщения крови кислородом в ночные часы, возникновением нарушений ритма и проводимости в ночные часы, повышением АД (в частности диастолического), в ночные и дневные часы, развитием ремоделирования миокарда левого и правого желудочков с нарушением диастолической функции левого желудочка, а также при ожирении III ст. имеет место нарушение систолической функции правого желудочка. У больных с СОАС по мере прогрессирования ожирения возрастает тяжесть СОАС. Особенности клинической картины СОАС у пациентов с ожирением различной степени При оценке данных кардиореспираторного мониторирования сна нами установлено, что у пациентов с СОАС и III ст. ожирения минимальная сатурация крови (64,5±2,0%) была достоверно ниже, чем у пациентов с СОАС и II ст. ожирения (75,6±1,4%, p<0,01); по остальным параметрам достоверной разницы получено не было (табл.15). Табл.15 Данные кардиореспираторного мониторирования сна у пациентов IIи III ст. ожиренияс СОАС Показатели Ожирение II ст. (n=32) Ожирение III ст. (n=88) 23,4±3,1 56,7±3,7 94,0±0,3 95,4±0,5 Максимальная сатурация,% 98,3±0,4 97,0±0,3 Минимальная сатурация, % 75,6±1,41 64,5±2,02 Средняя сатурация, % 91,6±0,8 89,0±0,9 ИАГ Сатурация бодрствовании, % p1-2<0,01 при 64 По данным холтеровского мониторирования ЭКГ (табл.16) нами установлено, что в группе пациентов со II ст. ожирения и СОАС максимальные (121,2±4,5 уд/мин) и средние (69,8±2,7 уд/мин) значения ЧСС за сутки были достоверно ниже, чем у пациентов с СОАС и III ст. ожирения (132,6±2,9 и 77,2±1,5 уд/мин, соотв., p<0,05) Табл.16 Данные холтеровского мониторирования ЭКГ у пациентов IIи III ст. ожиренияс СОАС Показатели Максимальная ЧСС Минимальная ЧСС Средняя ЧСС Эпизоды тахикардии Эпизоды брадикардии R-R паузы более 2000 мс Желудочковая экстрасистолия Суправентрикулярная экстрасистолия Пароксизмы нарушения ритма Пароксизмы нарушения проводимости Смещение сегмента ST р1-2<0,05, р3-4<0,05 Ожирение II степени (n=32) 121,2±4,51 44,9±2,2 69,8±2,73 8/32 3/32 8/32 Ожирение III степени(n=88) 132,6±2,92 40,5±1,3 77,2±1,54 7/88 10/887 21/88 9/32 14/88 15/32 22/88 5/32 11/88 5/32 14/88 0/32 3/88 Анализ данных суточного мониторирования АД (табл.17) показал, что в группе пациентов с II ст. ожирения и СОАС средние показатели диастолического давления за сутки (79,3±0,9 мм рт. ст.) были достоверно ниже, чем в группе с III ст. ожирения и СОАС (84,7±2,3, мм рт. ст., р<0,05; по остальным показателям группы достоверно не различались. 65 Табл.17 Данные суточного мониторирования АД у пациентов с СОАС IIи III ст. ожирения Показатели Ср. значения сАД за сутки, мм рт.ст. Ср. значения дАД за сутки, мм рт.ст. Среднее САД, мм рт.ст. Среднее ДАД, мм рт.ст. Среднее САД, мм рт.ст. Среднее ДАД, мм рт.ст. Индекс времени САД Индекс времени ДАД Индекс частоты САД, % Индекс частоты ДАД, % р1-2<0,05, Ожирение II степени (n=32) Ожирение III степени (n=65) 130,8±2,5 135,4±2,8 79,3±0,91 84,7±2,32 День 130,3±2,0 81,0±1,3 Ночь 124,4±2,6 74,5±1,9 32,6±4,4 20,6±3,1 126,1±8,1 84,9±2,4 128,6±30 76,7±2,3 49,7±5,2 36,3±5,6 38,2±4,5 45,5±5,8 24,7±3,2 34,4±5,2 При проведении эхокардиографии нами было обнаружено, что имеет место тенденция к увеличению конечного диастолического размера ЛЖ, КДО и КСО у пациентов с ожирением III ст. по сравнению с пациентами II ст.ожирения. Толщина стенки ПЖ в группе пациентов с ожирением III ст. (0,7±0,01 см) была достоверно выше, чем у пациентов с ожирением II ст. (0,55±0,04 см, р<0,05), см. табл. 18. 66 Табл.18 Данные эхокардиографии у пациентов с СОАС и ожирением IIи III ст. Показатели Диаметр аорты на уровне фиброзного кольца, см Передне-задний размер левого предсердия, см Конечный диастолический размер левого желудочка, см Конечный систолический размер левого желудочка, см Конечный диастолический объем левого желудочка, мл Конечный систолический объем левого желудочка, мл Толщина межжелудочковой перегородки, см Толщина задней стенки левого желудочка, см Индекс массы миокарда левого желудочка, г/м2 Передне-задний размер правого желудочка,см Толщина стенки правого желудочка, см Среднее давление в легочной артерии,мм рт.ст. Дистолическая дисфункция левого желудочка Фракция выброса левого желудочка,% р1-2<0,05 Ожирение II степени (n=32) Ожирение III степени (n=88) 3,1±0,05 3,2±0,05 4,2±0,08 4,6±0,09 4,9±0,1 5,3±0,1 3,3±0,1 3,5±0,09 116,1±6,0 123,1±8,2 50,4±4,5 58,8±4,6 1,31±0,03 1,34±0,02 1,26±0,02 1,27±0,02 122,9±6,0 121,0±4,3 2,7±0,05 2,9±0,05 0,55±0,041 0,7±0,012 16,7±1,3 22,5±1,45 19/32 68/88 58,9±1,2 55,5±0,96 67 Таким образом, проведенное исследование показало, что клиническая картина СОАС у пациентов с III ст. ожирения отличается более тяжелым течением, чем у больных со II ст. ожирения; соответственно, большая частота встречаемости тяжелых форм СОАС имеет место при ожирении III степени. 3.3Особенности пищевого и нутриметаболомного статуса у пациентов с СОАС и ожирением Оценка пищевого статуса проводилась в рамках разработанной ФГБНУ «НИИ питания» системы оказания высокотехнологичной диетологической и медицинской помощи «Нутритест ИП-3». При анализе фактического питания в домашних условиях у пациентов исследуемых групп нами было установлено, что питание пациентов с ожирением II и III ст. с СОАС характеризуется повышенной калорийностью рациона (3312,0±201,0 ккал/сут и 3160,9±152,7 ккал/сут, соотв.), избыточным потреблением жира (164,1±12,3 г/сут и 158,6±9,9 г/сут, соотв.) и углеводов (441,1±81,1 г/сут и 400,4±76,1 г/сут, соотв.), недостаточным потреблением пищевых волокон (10,6±1,1г/сут и 13,6±0,9 г/сут, соотв.). Данные представлены в табл. 19,20. 68 Табл.19 Показатели фактического питания в домашних условиях пациентов с ожирением IIст. Показатель Общая калорийность, ккал/сут Белки, г/сут Жиры, г/сут Углеводы, г/сут Насыщенные жирные кислоты Полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) ПНЖК-3 ПНЖК-6 Холестерин Моно-и дисахара Добавленный сахар Крахмал Пищевые волокна Натрий Калий Кальций Магний Фосфор Железо Витамин А Витамин В1 Витамин В2 Витамин С Ниацин Этиловый спирт СОАС (n=32) 3312,0±201,0 Без СОАС (n=64) 3207,2±241,5 107,5±9,1 164,1±12,3 441,1±81,1 56,1±8,2 109,7±8,3 159,1±14,1 344,3±32,2 53,8±5,4 43,5±6,8 35,9±2,8 4,7±0,6 39,3±6,3 463,9±97,0 263,4±55,9 139,5±16,8 178,2±14,0 10,6±1,1 6,3±0,7 5739,1±201,3 1278,5±76,1 583,7±20,1 2138,1±111,3 29,2±1,2 1889,5±321,1 1,8±0,2 2,1±0,2 533,1±17,1 27,6±1,1 17,2±3,1 4,4±0,5 37,4±5,9 346,9±32,9 208,2±23,9 112,2±17,9 143,3±13,6 11,8±0,8 5,2±0,5 4492,4±277,9 1283,8±78,8 461,7±27,1 1852,3±116,0 24,5±1,7 1344,7±154,7 1,4±0,1 1,88±0,1 234,9±18,9 19,1±1,6 6,12±3,3 69 Табл.20 Показатели фактического питания в домашних условиях пациентов с ожирением III ст. Показатель Общая калорийность, ккал/сут Белки, г/сут Жиры, г/сут Углеводы, г/сут Насыщенные жирные кислоты Полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) ПНЖК-3 ПНЖК-6 Холестерин Моно-и дисахара Добавленный сахар Крахмал Пищевые волокна Натрий Калий Кальций Магний Фосфор Железо Витамин А Витамин В1 Витамин В2 Витамин С Ниацин Этиловый спирт СОАС (n=88) 3160,9±152,7 Без СОАС (n=184) 3065,0±175,4 118,4±6,3 158,6±9,9 400,4±76,1 52,0±3,5 113,1±7,3 156,2±10,8 378,7±19,3 51,3±4,3 36,8±2,4 35,3±2,1 4,8±0,5 32,7±2,3 402,3±32,5 168,8±10,1 63,4±6,4 156,6±10,6 13,6±0,9 5,7±0,3 5862,2±898,9 1475,1±90,6 507,3±24,5 2042,4±107,3 25,9±1,3 1670,8±126,2 1,6±0,09 2,1±0,12 288,3±25,9 21,9±1,2 7,9±2,3 5,0±0,7 31,2±2,0 405,5±54,7 242,4±33,8 124,6±26,1 184,4±22,6 17,7±2,5 6,1±0,5 5890,9±527,9 1542,5±204,5 538,2±51,7 2202,5±193,9 28,4±2,5 1882,4±288,4 1,7±0,15 2,3±0,2 314,2±49,7 23,4±2,3 7,5±3,6 При оценке показателей композиционного состава тела у пациентов обследованных групп было выявлено увеличение относительно нормальных величин содержания жировой массы, скелетно-мышечной массы, а также общей жидкости независимо от наличия СОАС (табл. 21,22). 70 Табл. 21 Показатели состава тела при определении методом биоимпедансометрии у пациентов с ожирением II ст. Показатель Жировая масса, кг Тощая масса, кг Мышечно-скелетная масса, кг Общая жидкость СОАС (n=32) 45,5±1,1 69,9±2,3 37,9±1,5 Без СОАС (n=64) 46,6±0,78 66,9 ±1,8 36,8±1,4 51,4±1,7 47,6±1,3 Табл. 22 Показатели состава тела при определении методом биоимпедансометрии у пациентов с ожирением III ст. Показатель СОАС Без СОАС (n=88) (n=184) Жировая масса, кг 76,3±2,0 73,5±1,4 Тощая масса, кг 70,3±1,7 67,7±1,0 Мышечно-скелетная 42,9±0,9 36,2±0,6 55,5±1,3 50,2±0,8 масса, кг Общая жидкость Оценка лабораторных показателей крови включала исследование общего, биохимического анализа крови и оценку гормонального статуса пациентов. Данные общего анализа крови представлены в табл. 23-25. 71 Табл. 23 Лабораторные показатели крови у пациентов с СОАС разной степени Показатель Гемоглобин, г/л Эритроциты, *1012/л Гематокрит, л/л Лейкоциты *109/л Нейтрофилы,% Лимфоциты % Моноциты % Эозинофилы % Базофилы % Тромбоциты,*109/л СОЭ, мм/ч р1-2<0,05 СОАС легкой степени n=15 СОАС средней степени тяжести n=34 СОАС тяжелой степени n=94 147,0±1,91 151,8±2,3 160,9±2,82 4,8±0,6 4,8±0,2 5,1±0,3 0,444±0,01 6,66±0,6 55,0±1,4 31,4±1,1 8,8±0,5 3,1±0,4 0,08±0,01 195,2±7,3 8,3±1,2 0,447±0,01 6,71±0,3 54,1±1,6 30,9±0,8 8,8±0,6 3,0±0,5 0,07±0,01 199,8±8,1 9,0±1,4 0,458±0,01 6,34±0,3 59,02±1,8 29,9±3,8 7,9±0,4 2,8±0,4 0,09±0,01 211,2±7,5 18,9±1,1 Референсн ые значения 130,0 – 160,0 4,0 – 5,0 0,4-0,48 3,9 – 9,0 48-78 19 – 37 3 – 11 0,5 – 5,0 0–1 180-360 2-10 Табл.24 Показатели общего анализа крови у пациентов II ст. ожирения Показатель Гемоглобин, г/л Эритроциты, *1012/л Гематокрит, л/л Лейкоциты *109/л Нейтрофилы,% Лимфоциты % Моноциты % Эозинофилы % Базофилы % Тромбоциты,*109/л СОЭ, мм/ч СОАС (n=32) 152,0±2,8 4,8±0,1 0,449±0,01 6,89±0,3 55,08±1,9 32,9±1,8 8,9±0,5 3,2±0,45 0,09±0,01 199,2±8,6 8,96±1,1 Без СОАС (n=64) 145,1±2,1 4,8±0,1 0,431±0,01 6,71±0,2 54,5±1,3 33,7±0,9 7,9±0,3 2,9±0,29 0,08±0,01 226,7±7,6 8,6±0,9 Референсные значения 130,0 – 160,0 4,0 – 5,0 0,4-0,48 3,9 – 9,0 48-78 19 – 37 3 – 11 0,5 – 5,0 0–1 180-360 2-10 72 Табл.25 Показатели общего анализа крови у пациентов III ст. ожирения Показатель Гемоглобин, г/л Эритроциты, *1012/л Гематокрит, л/л Лейкоциты *109/л Нейтрофилы,% Лимфоциты % Моноциты % Эозинофилы % Базофилы % Тромбоциты,*109/л СОЭ, мм/ч р1-2<0,01 СОАС (n=88) 160,1±2,01 5,0±0,1 0,456±0,01 8,4±0,2 60,3±0,9 29,3±1,0 7,9±0,2 2,9±0,2 0,09±0,02 218,2±6,0 18,5±1,4 Без СОАС (n=184) 145,8±1,12 4,7±0,1 0,432±0,01 7,3±0,2 56,1±0,6 31,9±0,6 8,6±0,2 2,8±0,1 0,07±0,02 227,3±4,5 15,9±0,9 Референсные значения 130,0 – 160,0 4,0 – 5,0 0,4-0,48 3,9 – 9,0 48-78 19 – 37 3 – 11 0,5 – 5,0 0–1 180-360 2-10 Как видно из представленных данных, по мере прогрессирования тяжести СОАС имеет место повышение уровня гемоглобина. У пациентов с СОАС и II ст. ожирения отмечается некоторое повышение уровня гемоглобина по сравнению с пациентами без СОАС (р=0,08). В группе пациентов с III ст. ожирения уровень гемоглобина достоверно превышает показатели в группе без СОАС (160,1±2,0 г/л и 145,8±1,1 г/л, p=0,002). По остальным показателям общего анализа крови нами не получено достоверных различий. При анализе биохимических показателей крови у пациентов с СОАС различной ст. (табл.26) нами установлено, что во всех исследуемых группах наблюдалось повышение уровня триглицеридов значений. У пациентов с тяжелой ст. СОАС выше референсных уровень триглицеридов достоверно превысил таковой в группе пациентов с СОАС легкой ст. (2,28±0,15 и 1,78±0,2 ммоль/л, соответств., p<0,05). Уровень мочевой кислоты повышался по мере прогрессирования тяжести СОАС и составил 442,1±10,7 мкмоль/л в группе СОАС тяжелой ст., (достоверно выше, чем в 73 группе СОАС легкой ст. - 395,0±24,7 мкмоль/л, p<0,05). Во всех исследуемых группах уровень гликозилированного гемоглобина превышал референсные значения. Табл. 26 Лабораторные показатели крови у пациентов с СОАС разной степени Показатель СОАС легкой степени n=15 ОХС, ммоль/л ТГ, ммоль/л ХС ЛПВП, ммоль/л ХС ЛПНП, ммоль/л ХС ЛПОНП, ммоль/л КА Глюкоза, ммоль/л Мочевая кислота, мкмоль/л Билирубин общ., мкмоль/л Мочевина, ммоль/л Креатинин, мкмоль/л АСТ, Ед/л АЛТ, Ед/л Инсулин, мкМЕ/мл HbA1c, % ТТГ, мкМЕ/мл р1-2<0,05, р3-4<0,01 СОАС тяжелой степени n=94 Референсн ые значения 5,1±0,3 1,78±0,21 СОАС средней степени тяжести n=34 5,3±0,3 2,07±0,2 5,1±0,13 2,28±0,152 1,12±0,05 1,2±0,07 0,9±0,03 3,39 – 5,2 0,00 – 1,70 1,1-2,3 3,11±0,3 3,38±0,22 2,88±0,13 0,8±0,07 1,1±0,08 1,1±0,09 3,45±1,2 5,9±0,4 4,05±0,3 6,4±0,3 4,1±0,21 6,5±0,2 395,0±24,73 414,9±22,5 442,1±10,74 16,0±1,0 16,2±2,1 16,8±1,6 5,2±0,3 5,04±0,5 4,9±0,3 66,0±2,1 68,8±1,9 67,7±2,6 30,6±2,0 35,2±2,1 28,0±6,3 6,5±0,2 1,0±0,7 31,7±2,3 45,7±3,0 30,1±3,1 6,6±0,2 1,1±0,2 34,7±1,8 41,7±3,1 27,6±3,0 6,5±0,2 1,5±0,4 До 3,80 0,26-1,04 3-4 3,9 – 5,8 200-420 0-20,0 м-3,00-9,20; ж-2,60-7,20 м-53-97; ж-44-80 0-40,0 0-40,0 2,0-25 4,8-6,0 0,39-6,16 Лабораторные показатели крови пациентов в зависимости от наличия СОАС и ст.ожирения представлены в табл. 27,28. 74 Табл.27 Лабораторные показатели крови у пациентов с ожирением II ст. Показатель ОХС, ммоль/л ТГ, ммоль/л ХС ЛПВП, ммоль/л ХС ЛПНП, ммоль/л ХС ЛПОНП, ммоль/л КА Глюкоза, ммоль/л Билирубин общ. Креатинин, мкмоль/л СОАС (n=32) 5,2±0,24 2,0±0,17 0,94±0,04 3,09±0,21 0,95±0,1 4,4±0,33 5,59±0,17 16,4±1,6 66,7±2,7 Без СОАС (n=64) 5,4±0,14 1,9±0,13 1,13±0,04 3,4±0,12 0,86±0,06 4,17±0,23 5,57±0,12 16,8±1,2 71,9±2,2 Мочевина, ммоль/л 5,04±0,26 5,08±0,19 Мочевая кислота, 433,7±17,21 мкмоль/л АСТ 31,1±2,0 АЛТ 46,4±5,1 Инсулин, мкМЕ/мл 18,2±2,0 HbA1c, % 6,5±0,4 ТТГ, мкМЕ/мл 1,0±0,4 1-2 Примечание: р <0,01 366,6±13,72 Референсные значения 3,39 – 5,2 0,00 – 1,70 1,1-2,3 0,0-3,80 0,26-1,04 3-4 3,9 – 5,8 0-20,0 м-53-97; ж-44-80 м-3,00-9,20; ж-2,60-7,20 200-420 31,0±2,9 39,8±5,3 16,9±1,5 6,1±0,6 1,6±0,23 0-40 4,0-40,0 2,0-25 4,8-6,0 0,39-6,16 75 Табл.28 Биохимические показатели крови у пациентов с ожирением III ст. Показатель ОХС, ммоль/л ТГ, ммоль/л ХС ЛПВП, ммоль/л ХС ЛПНП, ммоль/л ХС ЛПОНП, ммоль/л КА Глюкоза, ммоль/л Билирубин общ. Креатинин, мкмоль/л СОАС (n=88) 5,2±0,11 2,2±0,141 1,08±0,03 2,9±0,11 1,07±0,08 4,1±0,19 6,4±0,16 16,3±0,98 66,8±2,5 Без СОАС (n=184) 5,3±0,08 1,9±0,092 1,14±0,02 3,1±0,07 0,89±0,04 3,8±0,11 6,1±0,14 14,5±0,50 66,2±1,30 Мочевина, ммоль/л 4,5±0,24 4,7±0,12 Мочевая кислота, 447,9±10,33 419,2±7,864 мкмоль/л АСТ 34,8±2,6 33,4±2,8 АЛТ 41,3±3,7 37,1±2,1 5 Инсулин, мкМЕ/мл 30,5±2,7 22,7±1,76 HbA1c, % 6,4±0,2 6,2±0,1 ТТГ, мкМЕ/мл 1,48±0,4 2,9±0,8 1-2 3-4 5-6 Примечание: р <0,01,р <0,01, р <0,01 Референсные значения 3,39 – 5,2 0,00 – 1,70 1,1-2,3 0,0-3,80 0,26-1,04 3-4 3,9 – 5,8 0-20,0 м-53-97; ж-44-80 м-3,00-9,20; ж-2,60-7,20 200-420 0-40 4,0-40,0 2,0-25 4,8-6,0 0,39-6,16 Как видно из данных таблиц, среди пациентов с III ст. ожирения уровень триглицеридов был достоверно выше при наличии СОАС, чем в группе без СОАС (2,2±0,14 ммоль/л и 1,9±0,09ммоль/л, соотв., р=0,019). У пациентов с СОАС и ожирением II и III ст. уровень мочевой кислоты (433,7±17,2 мкмоль/л и 447,9±10,3 мкмоль/л, соотв.) был достоверно выше, чем в соответствующих группах без СОАС (366,6±13,7 мкмоль/л и 419,2±7,86 мкмоль/л соотв., р<0,05). Достоверное повышение уровня мочевой кислоты при СОАС может быть следствием того, что мочевая кислота является фактором антиоксидантной защиты организма [Халфина, 2011] и ее увеличение возникает в ответ на выраженный оксилительный стресс при СОАС. 76 У больных с ожирением III ст. и СОАС уровень достоверно выше инсулина был чемуровень инсулина в группе контроля без СОАС (30,5±2,7 мкМЕ/мл и 22,7±1,7 мкМЕ/мл, соотв., р=0,012). Установлено, что у пациентов с СОАС и ожирением имеются нарушения углеводного обмена, в частности, инсулинорезистентность у пациентов с ожирением IIIст., на развитие которой влияют сопутствующие СОАС интермиттирующая гипоксия и оксидативный стресс [99] повышенная симпатическая активность [81], дневная сонливость [94], усиленная выработка провоспалительных цитокинов [34]. Таким образом, результаты, полученные нами при анализе биохимических показателей крови у пациентов с СОАС и ожирением, свидетельствуют о наличии у них нарушений различных звеньев метаболизма (белкового, липидного и углеводного обмена). При исследовании показателей основного обмена (табл. 29) нами было показано, что у пациентов с СОАС и ожирением II ст. показатели основного обмена были достоверно выше, чем в группе пациентов II ст. ожирения без СОАС (2046±138,0 ккал/сут и 1678±75,6 ккал/сут, соотв., р=0,018); СОЖ составила 141,4±17,6 г/сут и 102±11,6 г/сут, соотв., р=0,04, а СОУ 126,6±20,1 г/сут и 170,9±24,0 г/сут, соотв., (p<0,05). В группе пациентов с ожирением III ст. и СОАС показатели основного обмена также достоверно превышали соответствующие показатели в группе без СОАС (2430,6±50,6 ккал/сут против 2159,7±51,0 ккал/сут, р=0,01), СОЖ была ( 177,6±7,3г/сут и 130,1±6,46 г/сут, соотв., р=0,05, а СОБ имела лишь тенденцию к повышению (88,6±4,7г/сут против 78,4±2,76 г/сут соотв., р=0,09). Напротив, СОУ была достоверно выше в группе пациентов без СОАС. В группе пациентов III ст. ожирения без СОАС отмечались более высокие показатели СОЖ, чем в группе II ст. ожирения (130,1±6,4 и 102±11,6 г/сут соотв., p<0,05). По скорости окисления других макронутриентов нами не было получено достоверных различий. 77 У пациентов с СОАС показатели основного обмена составили 2430,6±50,6 ккал/сут в группе пациентов с ожирением III ст. и 2046±138,0 ккал/сут - в группе пациентов с ожирением II ст., (p<0,05). Полученные данные также свидетельствуют о достоверном увеличении СОЖ в группе пациентов с СОАС и III ст. ожирения по сравнению со II ст. ожирения (177,6±7,3 и 141,4±17,6 соотв., p<0,05), а также о соответствующем увеличении СОУ (146,1±7,3 г/сут в группе с СОАС и ожирением III ст. и 126,6±20,1 г/сут в группе с СОАС и ожирением II ст., p<0,05). Таб.29 Показатели метаболометрии у пациентов исследуемых групп Пациенты без СОАС Основной обмен, ккал/сут СОБ, г/сут СОЖ, г/сут Пациенты с СОАС Ожирение II степени n=64 1678±75,61 Ожирение III степени n=184 2159,7±51,02 Ожирение II степени n=32 2046±138,03 Ожирение III степени n=90 2430,6±50,64 72,5±5,85 102±11,69 78,4±2,76 130,1±6,410 83,8±5,07 141,4±17,611 88,6±3,28 177,6±7,312 СОУ, г/сут 170,9±24,013 174,7±10,314 126,6±20,115 146,1±7,316 р1-2<0,05, р1-3<0,05, р3-4<0,05, р2-4<0,05, р5-7<0,05,р9-10<0,05, 11 р9- <0,05,р10-12=0,05, р14-16<0,05,р13-15<0,05 Таким образом, ожирение в сочетании с СОАС сопровождается выраженными изменениями пищевого и нутриметаболомного статуса пациентов, включая более высокую потребность в энергии по сравнению с пациентами без СОАС, что обосновывает необходимость оптимизации рационов питания у данной категории больных. Повышение уровня основного обмена у пациентов с повторяющимися эпизодами апноэ, вероятнее всего, связано с интенсивной дыхательной работой и постоянными микропробуждениями головного мозга, возрастанием 78 симпатической активности и повышением уровня кортизола у этих больных [13,71, 129]. Снижение СОУ у этих пациентов может быть следствием развития инсулинорезистентности при СОАС, в результате чего глюкоза не используется организмом в качестве энергетического субстрата. Вероятно, повышение СОЖ в этом случае происходит компенсаторно. Нутриметаболомный статус пациентов с ожирением III ст. характеризуется повышением уровня основного обмена и увеличением СОЖ по сравнению с пациентами II ст. ожирения независимо от наличия СОАС. 3.4 Эффективность комплексной терапии у пациентов с СОАС и ожирением Для оценки эффективности комплексной терапии у пациентов с СОАС и ожирением нами было обследовано 90 больных с ожирением III ст. и СОАС, из которых 30 пациентов получали стандартную антиатерогенную диету, 30 пациентов получали стандартную антиатерогенную диету и СПП для энтерального питания в дополнение к основному рациону, 30 респираторную вентиляционную поддержку наряду со стандартной антиатерогенной диетой или стандартной антиатерогенной диетой и СПП для энтерального питания. Оценка эффективности диетотерапии проводилась на 21 сутки и через 2 месяца после выписки. Анализ показателей метаболического статуса у больных, получавших стандартную антиатерогенную диету, выявил снижение показателей основного обмена относительно исходных значений в динамике наблюдения. Через 21 сут диетотерапии показатели основного обмена снизились до 2276,5±90,6 ккал/сут (относительно 2352,6±68,9 ккал/сут в начале исследования, р=0,069). СОЖ до начала диетотерапии в этой группе составляла 162,9±11,8 г/сут; на фоне диетотерапии была отмечено 79 достоверное ее снижение к 21 сут (151,5±13,5 г/сут, р=0,015) относительно исходного уровня. СОБ имела тенденцию к снижению (с 90,1±4,9 до 78,4±4,5 г/сут, р>0,05). Наблюдалась тенденция к увеличению СОУ (с 145,9±14,1 до 161,5±19,2 г/сут, р=0,44) (рис.1). * Рисунок 1. Динамика показателей метаболометрии в группе больных, получавших стандартную антиатерогенную диету По данным метаболометрии в группе больных, получавших стандартную антиатерогенную диету и СПП, была выявлена тенденция к снижению основного обмена относительно исходных 2435,8±100,1 ккал/сут до 2300,1±96,1 ккал/сут, р>0,05), значений (с достоверное увеличение СОУ (170,0±15,2 г/сут против 149,2±14,1 г/сут, р=0,03); СОБ и СОЖ недостоверно снизились (рис. 2). Скорость окисления, г/сут 80 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 До лечения * Через 21 день Белки Углеводы Жиры Рисунок 2. Динамика показателей метаболометрии в группе больных, получавших стандартную антиатерогенную диету+СПП Анализ динамики показателей состава тела пациентов данных групп показал тенденцию к снижению тощей массы, скелетно-мышечной массы и общей жидкости как у пациентов, получающих стандартную антиатерогенную диету, так и у пациентов, получавших СПП (р>0,05). Абсолютное содержание жировой массы у пациентов в обеих группах имело тенденцию к снижению, однако в процентном отношении к общей массе тела положительная динамика отсутствовала (табл.30,31). Табл.30 Динамика показателей состава тела у пациентов, получавших стандартную антиатерогенную диету Показатель Жировая масса, кг Жировая масса, % от общей Тощая масса,кг Скелетно-мышечная масса, кг Общая жидкость, кг До лечения (n=30) 69,8±2,4 49,3±0,01 Через 21 сут (n=30) 67,7±2,2 50,2±0,01 71,1±1,6 39,6±0,95 66,9±1,7 37,3±1,0 52,5±1,3 49,0±1,3 81 Табл.31 Динамика показателей состава тела у пациентов, получавших стандартную антиатерогенную диету+СПП Показатель Жировая масса, кг Жировая масса, % от общей Тощая масса,кг Скелетно-мышечная масса, кг Общая жидкость, кг До лечения (n=30) 68,9±2,1 50,3±0,01 Через 21 сут (n=30) 67,0±2,2 50,5±0,01 72,9±1,9 36,9±1,2 67,3±1,4 35,1±1,1 55,9±1,7 52,0±2,3 Показатели основного обмена и биоимпедансометрии у пациентов, получавших различные виды диетотерапии, на 21 сут наблюдения достоверно не различались. Таким образом, применение стандартной антиатерогенной диеты у больных СОАС и ожирением III ст. приводит к недостоверному снижению уровня основного обмена и достоверному снижению скорости окисления жиров к 21 сут диетотерапии на фоне недостоверного увеличения скорости окисления углеводов. Применение СПП для энтерального питания в дополнение к основному рациону у больных с ожирением III ст. и СОАС приводит к недостоверному снижению уровня основного обмена и скорости окисления жиров к 21 сут диетотерапии и достоверному увеличению скорости окисления углеводов без снижения эффективности диетотерапии и степени снижения жирового компонента. Эффективность вентиляционной респираторной поддержки в группе из 30 пациентов с СОАС и ожирением III ст. мы анализировали, сравнивая данные нутриметаболомного статуса с соответствующими показателями в группе из 60 пациентов, получавших только диетотерапию. Было установлено, что показатели метаболометрии у 60 пациентов, не получавших респираторную поддержку после выписки из стационара, 82 характеризуются тенденцией к снижению уровня ОО, снижению СОУ до исходного уровня (144,1±13,7 г/сут) и недостоверным повышением СОБ (до Уровень основного обмена, ккал/сут 99,5±3,7 г/сут) (рис. 3, табл.32). 2600 2500 2422.6 2400 2300 2282.9 2200 2200 2100 2000 До лечения Через 21 сут Через 2 мес Скорость оксиления, г/сут Основной обмен 200 150 100 Белки 167.1 154.9 167 147.2 90.3 159 144.1 99.5 80.1 Углеводы 50 Жиры 0 До лечения Через 21 сут Через 2 мес Рисунок 3. Динамика показателей метаболометрии у пациентов с III ст. ожирения и СОАС, респираторную поддержку не получавших вентиляционную 83 Табл.32 Данные метаболометрии у 60 пациентов с III ст. ожирения и СОАС, не получавших вентиляционную респираторную поддержку Показатели Основной обмен, ккал/сут Скорость окисления жиров, ккал/сут Скорость окисления углеводов, ккал/сут Скорость окисления белков, ккал/сут До лечения (n=60) 2422,6±68,9 Этапы исследования Через 21 сут Через 2 мес (n=15) (n=60) 2282,9±88,7 2200,7±76,7 167,0±10,7 154,9±12,7 159,0±10,7 147,2±14,1 167,1±17,8 144,1±13,7 90,3±4,9 80,1±5,0 99,5±3,7 Динамика показателей состава тела пациентов в этой группе характеризовалась тенденцией к снижению жировой массы тела на 21 сут наблюдения (68,4±2,0 кг), и достоверным снижением количества жировой ткани ко 2-му мес наблюдения (65,7±3,6, р<0,05). Процентное отношение жировой массы к общей массе тела также имела тенденцию к снижению ко 2му мес диетотерапии (48,9±0,01% относительно 50,0±0,01%, р>0,05). У пациентов этой группы отмечалась тенденция к снижению скелетномышечной массы тела со стабилизацией в течение 2-х мес наблюдения (рис. 4, табл.33). Килограммы 84 ЖМ 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ТМ СММ До лечения Через 21 сут ОО Через 2 мес Рисунок 4. Динамика показателей состава тела у пациентов cIII ст. ожирения и СОАС, не получавших вентиляционную респираторную поддержку Табл.33 Динамика показателей состава тела у 60 пациентов cтIII ст. ожирения и СОАС, не получавших вентиляционную респираторную поддержку Показатель До лечения (n=60) 69,6±2,0 50,0±0,01 Жировая масса, кг Жировая масса, % от общей Тощая масса,кг 71,7±1,8 Скелетно-мышечная 38,0±1,0 масса, кг Общая жидкость, кг 53,4±1,4 *р<0,05 относительно исходных значений Через 21 сут (n=60) 68,4±2,0 50,3±0,01 Через 2 мес (n=24) 65,7±3,6* 48,9±0,01 67,3±1,3 36,1±1,0 71,7±2,2 37,6±1,3 50,2±1,2* 52,9±1,6 Уровень основного обмена у пациентов c III ст. ожирения и СОАС, получающих респираторную поддержку, оставался высоким (2433,0±72,6 ккал/сут в начале наблюдения, 2453,5±84,6 ккал/сут на 21 сут терапии, 2400±77,1 ккал/сут через 2 мес терапии); сохранялась высокая СОЖ (177,1±9,7 через 2 мес), наблюдалась тенденция к увеличению СОУ (157,3±22,0 г/сут через 2 мес наблюдения (рис.5, табл 34). 85 Уровень основного обмена, ккал/сут 2700 2600 2500 2400 2433 2453 2400 2300 Основной обмен 2200 2100 2000 До лечения Через 21 сут Через 2 мес Скорость окисления, г/сут 250 200 150 100 Белки 143.6 183.6 152 177.1 157.3 87.2 86.5 89.6 180.5 Углеводы 50 Жиры 0 До лечения Через 21 сут Через 2 мес Рисунок 5. Динамика показателей метаболометрии у пациентов c III ст. ожирения и СОАС, получавших вентиляционную респираторную поддержку и СПП и/или стандартную антиатерогенную диету 86 Табл.34 Данные метаболометрии у 30 пациентов cIII ст. ожирения и СОАС, получавших вентиляционную респираторную поддержку и СПП и/или стандартную антиатерогенную диету Показатель Основной обмен, ккал/сут Скорость окисления жиров, ккал/сут Скорость окисления углеводов, ккал/сут Скорость окисления белков, ккал/сут Этапы исследования До лечения (n=30) 2433,0±72,6 Через 21 сут Через 2 мес (n=30) 2453,5±84,6 (n=12) 2400,1±77,1 180,5±10,1 183,6±9,7 177,1±9,7 143,6±16,0 152,0±23,2 157,3±22,0 87,2±4,4 86,5±4,2 89,6±3,9 При анализе данных биоимпедансометрии пациентов этой группы, нами было установлено, что у них за время госпитализации и в домашних условиях отмечалось достоверное снижение жировой массы тела через 2 мес терапии (с 70,1±2,5 кг до 64,3±2,0 кг. Также имело место достоверное снижение тощей массы (с 69,9±1,9 кг до 63,6±1,4 кг на 21 сут терапии, р<0,05) и достоверное снижение количества общей жидкости (с 59,4±1,7 кг до 52,2±1,3 кг через 2 мес лечения, р<0,05). На 21 сут терапии отмечалось достоверное снижение скелетно-мышечной массы до 37,1±1,1 кг с возвращением к нормальному уровню через 2 мес комплексной терапии (рис 6., табл. 35). 87 80 ЖМ Килограммы 70 60 50 ТМ 40 30 СММ 20 10 0 До лечения Через 21 сут ОЖ Через 2 мес Рис.6. Динамика показателей состава тела у пациентов cIII ст. ожирения и СОАС, получавших вентиляционную респираторную поддержку Табл.35 Динамика показателей состава тела у пациентов, получавших СПП и/или стандартную антиатерогенную диету и вентиляционную респираторную поддержку Показатель До лечения Через 21 сут Через 2 мес (n=30) 70,1±2,5 50,4±0,01 (n=30) 68,9±2,4 49,8±0,01 (n=16) 64,3±2,0* 49,0±0,01 Жировая масса, кг Жировая масса, % от общей Тощая масса, кг 69,9±1,9 63,6±1,4* Скелетно40,4±1,3 37,1±1,1* мышечная масса, кг Общая жидкость, 59,4±1,7 54,7±1,4* кг * р<0,05 относительно исходных значений 64,1±1,6* 39,1±1,0 52,2±1,3* Таким образом, применение методов вентиляционной респираторной поддержки (СРАР-, ВРАР-терапия) у пациентов с ожирением III ст. и СОАС 88 позволило добиться у них благоприятных изменений показателей состава тела (стойкое снижение массы тела, преимущественно за счет жирового компонента) и ряда метаболических параметров (сохранение уровня основного обмена, повышение скорости окисления углеводов, сохранение скорости окисления жиров), в то время как у пациентов, получавших только диетотерапию отмечалось снижение соответствующих показателей. 89 Глава IV. Обсуждение результатов Растущая распространенность ожирения является одной из самых серьезных медико-социальных проблем XXI века. По данным ВОЗ за последние 30 лет во всем мире число лиц, страдающих ожирением, увеличилось более, чем в 2 раза. Актуальность исследований, связанных с проблемой ожирения объясняется тем, что ожирение ассоциировано с развитием большого числа заболеваний, в т.ч. с нарушениями дыхания во время сна. СОАС является одним из наиболее распространенных расстройств дыхания, связанных со сном, и имеет большую медицинскую и социальную значимость. СОАС ассоциирован с развитием ожирения, ишемической болезни сердца, ишемических инсультов, рефрактерной артериальной гипертензии, жизнеугрожающих нарушений ритма и проводимости сердца, хронической сердечной недостаточности, внезапной сердечной смерти, нарушений углеводного и липидного обмена. Значимый вклад СОАС в структуру заболеваемости и смертности делает крайне актуальным изучение способов коррекции данного состояния, включая предотвращение прогрессирования заболевания и профилактику осложнений и ассоциированных с СОАС состояний. Нарушения питания у больных, страдающих ожирением и СОАС, имеют важное прогностическое значение. Несмотря на результаты проводимых исследований вопросы, касающиеся лечебного питания для больных ожирением и СОАС до настоящего времени остаются недостаточно изученными. В связи с этим, нами было проведено комплексное клиниколабораторное обследование больных, страдающих СОАС и ожирением, и на основании полученных данных в динамике оценена эффективность комплексной терапии у данных больных. 90 Нами было установлено, что наибольшая частота выявления СОАС отмечается у пациентов II и III ст. ожирения - 39,6% и 35,7%, соответственно. При этом среди пациентов с ожирением II ст. преимущественно диагностируется средне-тяжелая форма (52,6%), а среди пациентов с ожирением III ст.– тяжелая (79,6%) форма СОАС. Высокая частота встречаемости нарушений дыхания во сне при ожирении может быть объяснена тесной взаимосвязью этих двух состояний. Окислительный стресс, сопутствующий СОАС, стимулирует процессы накопления белой жировой ткани, провоцирует нарушения механизмов, ответственных за прием пищи [55, 60, 61, 76], тем самым способствуя развитию ожирения. В свою очередь, при ожирении усиливается продукция конечных продуктов окислительного повреждения и снижается выработка компонентов антиоксидатной системы организма [24, 44, 51, 68]. На основании комплексного обследования нами было установлено, что клиническая картина СОАС у больных с ожирением характеризуется значительным снижением показателей насыщения крови кислородом в ночные часы. Показатели средней сатурации при СОАС тяжелой ст. были достоверно ниже, чем при легкой и средней ст. Минимальная сатурация достоверно снижалась при прогрессировании степени дыхательных нарушений во время сна и составляла 78,8±2,0% при легкой ст. СОАС, 70,6±2,3% - при средней ст. СОАС и 63,2±1,6% - при тяжелом СОАС (р<0,01). Нарушения дыхания во сне увеличивают риск развития заболеваний сердечно-сосудистой системы. Так, нами было показано, что развитие СОАС ассоциируется с возникновением R-R пауз в ночные часы (у 23,8% пациентов с тяжелой формой СОАС), что подтверждается мировыми литературными данными. Доказано, что эпизоды апноэ могут сопровождаться эпизодами асистолий, продолжительностью до десятков секунд, за счет синоатриальной блокады и атриовентрикулярной блокады высоких степеней [118]. Риск возникновения и продолжительность паузы у пациентов с СОАС зависит от 91 степени гипоксемии, длительности эпизода апноэ, одной из причин брадиаритмий является повышенная активность блуждающего нерва у этих пациентов [52]. Клиническая картина СОАС у пациентов с ожирением характеризовалась также нарушениями суточного профиля АД, в частности повышением диастолического АД в ночные и дневные часы. Механизмами, ответственными за поддержание стойкого высокого давления у пациентов с СОАС является повышенная симпатическая активность, гиперальдестеронизм, эндотелиальная дисфункция, атеросклероз, сосудистое ремоделирование [10, 12, 25, 33, 92, 93]. Хроническая интермиттирующая гипоксия и гиперкапния связана с постоянной стимуляцией хеморецепторов синокаротидной и аортальной зон, что приводит к активации симпатической нервной системы. Повышенная симпатическая активность приводит к периферической вазоконстрикции, что способствует резкому подъему АД в период восстановления дыхания после апноэ, и приводит к активации РААС. Другой причиной вазоконстрикции, ведущей к формированию АГ при СОАС, является повышенная выработка эндотелина-1 вследствие гипоксии [10, 33]. На фоне развития СОАС у пациентов обследованных нами групп было выявлено развитие ремоделирования миокарда левого и правого желудочков с нарушением диастолической функции левого желудочка, что также подтверждается литературными данными [70, 96]. Так, показано, что тяжелое апноэ является независимым фактором риска развития диастолической дисфункции ЛЖ, независимо от геометрии ЛЖ, жесткости артериальной стенки, наличия ожирения и сопутствующих факторов сердечно-сосудистого риска [131]. При оценке пищевого статуса пациентов с ожирением и СОАС было показано, что фактическое питание больных в домашних условиях характеризуется повышенной калорийностью, избыточным потреблением 92 жира и углеводов, а также недостаточным потреблением пищевых волокон. По данным биоимпедансометрии у обследованных больных имело место увеличение жировой массы, скелетно-мышечной массы, массы общей жидкости организма. Нами было получено значительное отклонение от нормальных значений ряда лабораторных показателей у пациентов с СОАС: повышение уровня инсулина при III cт. ожирения (30,5±2,7 мкМЕ/мл), триглицеридов крови (2,0±0,17 ммоль/л при II ст. ожирения и 2,2±0,14 ммоль/л при III ст. ожирения), мочевой кислоты (433,7±17,5 мкмоль/л и 447,9±10,3 мкмоль/л, соотв.). Развитие инсулинорезистентности у пациентов с ожирением и СОАС связано, в первую очередь, с развитием окислительного стресса вследствие интермиттирующей гипоксии. Кроме того, механизмами, ответственными за нарушение чувствительности тканей к инсулину при СОАС, являются активация вегетативной нервной системы с развитием симато-вагального дисбаланса [47, 71, 81, 121], повышенная дневная повышение уровня глюкокортикоидов [63], сонливость [27, 94], избыточная продукция провоспалительных цитокинов [40, 54, 133]. У пациентов с СОАС и ожирением II и III ст. уровень мочевой кислоты был достоверно выше, чем в соответствующих группах без СОАС. Достоверное повышение уровня мочевой кислоты при СОАС может быть следствием того, что мочевая кислота является фактором антиоксидантной защиты организма [Халфина, 2011] и ее увеличение возникает в ответ на выраженный оксилительный стресс при СОАС. По данным непрямой калориметрии, нутриметаболомный статус больных ожирением и СОАС характеризуется повышением уровня энерготрат основного обмена (2159,7±51,0 ккал/сут при II ст. и 2430,6±50,6 ккал/сут при III ст. ожирения). Повышение уровня основного обмена у пациентов с повторяющимися эпизодами апноэ, вероятнее всего, связано с интенсивной дыхательной работой и постоянными микропробуждениями головного мозга, возрастанием симпатической активности и повышением 93 уровня кортизола у этих больных [13, 71, 129]. Также у пациентов с СОАС и ожирением отмечается повышение скорости окисления жиров и снижение скорости окисления углеводов, что, вероятно, является следствием нарушения чувствительности тканей к инсулину у пациентов с СОАС. В стратегии улучшения качества медицинской помощи больных ожирением важную роль играет своевременная диагностика нарушений пищевого статуса как интегрального показателя, отражающего адекватность обеспечения организма энергией, макро- и микронутриентами, характеризующего компонентный состав тела, обменные процессы на уровне целостного организма, позволяющего оценить риск сопутствующих алиментарно-зависимых заболеваний[6, 15-17]. Для адекватной оценки нарушений пищевого статуса больных с ожирением используется многоуровневый методический подход, основанный на данных нутриметаболомного анализа по системе Нутритест-ИП (система многоуровневой диагностики нарушений пищевого статуса и оценки риска развития алиментарно-зависимых заболеваний) и Нутрикор-ИП (система многоуровневой коррекции нарушений пищевого статуса и алиментарнозависимых заболеваний) [15-17], особенностях пищевого и метаболического статуса, показателях энергетических и пластических потребностей организма [14, 17]. В ходе настоящего исследования нами было установлено, что существующий стандартный рацион для больных ожирением не полностью учитывает энергетические потребности и особенности метаболизма пациентов с СОАС и ожирением, что также было показано ранее [46, 69]. Чрезмерное снижение суточной калорийности рациона при ожирении приводит к снижению уровня основного обмена, что в последующем снижает эффективность диетотерапии [109]. Напротив, умеренное снижение суточной калорийности рациона (на 250-500 ккал/сут) способствует редукции массы тела и снижению сердечно-сосудистых рисков у пациентов с ожирением [87]. 94 Согласно принципам современной диетологии, показателями безопасной и эффективной редукции массы тела у больных ожирением являются сохранение тощей массы тела [123, 135] и поддержание высокой скорости основного обмена [142]. Для оптимизации рациона питания больных ожирением и СОАС нами было предложено использование специализированного продукта для энтерального питания. Энтеральное питание можно рассматривать как фармакотерапию метаболических нарушений у пациентов с различной патологией, а также как путь обеспечения энергопластических потребностей организма пациента, требующих наличия специально подобранных композиций питательных веществ [20]. Применение энтерального питания в диетотерапии пациентов с СОАС и ожирением позволяет восполнить белковоэнергетическую потребность пациентов, скорректировать имеющиеся нарушения витаминного статуса данной категории больных [1], а также обогатить рацион антиоксидантами. Применение в диетотерапии больных ожирением III ст. и СОАС разработанного нами диетического рациона, включающего стандартную антиатерогенную диету и специализированный продукт для энтерального питания, обогащенного белком, полиненасыщенными жирными кислотами и микронутриентами, способствует сохранению высокого уровня энерготрат основного обмена и повышению скорости окисления углеводов, но без негативного влияния на интенсивность снижения жировой массы тела. Применение методов респираторной вентиляционной поддержки (СРАР- и ВРАР-терапия) у пациентов с ожирением III ст. и СОАС ассоциируется с улучшением кардиологических и респираторных показателей, а также с благоприятными изменениями состава тела (стойкое снижение массы тела, преимущественно за счет жирового компонента) и обмена веществ (сохранение стабильного уровня энерготрат основного обмена, повышение скорости окисления углеводов, сохранение скорости окисления жиров). 95 На основании проведенных исследований можно заключить, что диетотерапия больных с СОАС и ожирением должна осуществляться на основе комплексной оценки пищевого статуса (изучения фактического питания, состава тела, основного обмена, клинико-биохимических показателей). Комплексная терапия пациентов с СОАС и ожирением, включающая диетотерапию и методы респираторной вентиляционной поддержки, является эффективным и безопасным способом коррекции пищевого и нутриметаболомного статуса пациентов. Заключение Ожирение представляет собой хроническое заболевание обмена веществ, тесно ассоциированное с рядом метаболических, эндокринологических и сердечно-сосудистых заболеваний, и являющееся одним из самых распространенных неинфекционных заболеваний в мире. Повсеместный рост ожирения приводит к прогрессирующему росту ассоциированных с ним заболеваний.Среди состояний, патогенетически тесно связанных с ожирением, особую роль играет СОАС – состояние, характеризующееся повторяющимися эпизодами остановок дыхания во сне, возникающими вследствие спадения верхних дыхательных путей, что приводит к рецидивирующим эпизодам ночной десатурации, фрагментации сна и повышенной дневной сонливости [13]. В настоящее время доказана связь СОАС с развитием ожирения, сахарного диабета 2 типа и «преддиабетических» состояний (инсулинорезистентности, гипергликемии натощак, нарушения толерантности к глюкозе), атеросклероза и ассоциированных с нимсердечно-сосудистых заболеваний, а также с артериальной гипертензией, в том числе рефрактерной к терапии, нарушениями ритма и проводимости сердца, хронической сердечной недостаточностью, внезапной сердечной смертью, эректильной дисфукцией. 96 Золотым стандартом лечения СОАС, в т.ч. у больных с ожирением, является респираторная вентиляционная поддержка в постоянном (CPAPтерапия) или двухуровневом режиме (ВРАР-терапия). Тем не менее, диетотерапия и модификация образа жизни остаются актуальными способами ведения данной категории больных. Комплексная терапия пациентов с СОАС и ожирением, включающая модификацию образа жизни и аппаратные методы лечения (респираторная вентиляционная поддержка) является наиболее предпочтительным способом лечения пациентов с СОАС и ожирением. Основными требованиями к лечебному питанию при ожирении являются: разнообразие рациона, соответствие макро- и микронутриентного состава и энергетической ценности рациона потребностям пациента, дифференцированный подход к диетотерапии в зависимости от степени ожирения, наличия осложнений и сопутствующих заболеваний. Исследования показателей нутриметаболомного статуса у пациентов с ожирением и актуальным сопутствующим изучение СОАС немногочисленны, метаболического статуса что и делает разработку специализированной диетотерапии для этой категории пациентов. Современный уровень научных исследований в области питания с внедрением в клиническую практику методов нутриметаболомики (оценка фактического питания, биоимпедансометрия, непрямая калориметрия и др.) позволяет разработать и научно обосновать применение оптимизированной диетотерапии при ожирении и СОАС. Система многоуровневой диагностики нарушений пищевого статуса и оценки риска развития алиментарнозависимых заболеваний (Нутрикор-ИП) позволяет оценить эффективность и безопасность комплексной терапии больных ожирением и СОАС. В рамках работы обследовано 422 пациента с различной степенью ожирения.При анализе данных кардиореспираторного мониторирования сна у пациентов обследованных групп нами было установлено, что распространенность СОАС среди пациентов с I ст. ожирения составила 97 13,4% (легкая ст. СОАС – 1,9%, средняя ст.– 3,8%, тяжелая ст. - 7,7%). Среди пациентов с ожирением II ст. частота встречаемости СОАС была достаточно высока (39,6% или 38 из 96 пациентов), при этом преимущественно диагностировали СОАС средней ст. тяжести. У пациентов с III ст. ожирения апноэ выявили у 98 из 274 (35,7%) пациентов преимущественно тяжелой ст. В группе пациентов с ожирением II ст. имела место более высокая частота встречаемости СОАС, чем в группе с III ст. ожирения (39,6% и 35,7%, соответственно), однако эта разница не была достоверной (р>0,05). Установлено, что по мере увеличения степени СОАС снижаются показатели насыщения крови кислородом. Так, при тяжелой ст. СОАС сатурация при бодрствовании была достоверно ниже, чем при легкой ст. (95,1±0,4% и 97,5±0,5%, соотв., р=0,01). Минимальная сатурация достоверно снижалась при прогрессировании степени дыхательных нарушений во время сна и составляла 78,8±2,0% при легкой ст. СОАС, 70,6±2,3% - при средней ст. СОАС и 63,2±1,6% - при тяжелом СОАС (р<0,01). Показатели средней сатурации при СОАС тяжелой ст. были достоверно ниже, чем при легкой и средней ст. (р<0,01). При проведении ХМ-ЭКГ нами установлено, что максимальная суточная ЧСС при СОАС средней и тяжелой ст. достоверно превышала значения максимального суточного ЧСС в группе СОАС легкой ст., а минимальные значения ЧСС были достоверно ниже у пациентов с СОАС средней и тяжелой ст., чем с легкой ст. (p<0,05). Показано, что пациенты с III ст. ожирения и СОАС имели достоверно более высокие средние значения ЧСС за сутки (77,2±1,5 уд/мин), чем при ожирении III ст. без СОАС (73,7±1,0 уд/мин); в этой группе максимальные значения ЧСС были достоверно выше в группе СОАС, чем в группе без СОАС (132,6±2,9 и 123,2±2,3 уд/мин, p<0,05), а минимальные значения ЧСС - достоверно ниже (40,5±1,6 и 49,1±0,8 уд/мин, р<0,05). Была установлена достоверная связь между наличием СОАС и возникновением ночных брадиаритмий и нарушений проводимости в ночные 98 часы у пациентов с ожирением. Так, R-R паузы достоверно чаще наблюдались у пациентов с тяжелым СОАС, чем у пациентов с легкой степенью дыхательных нарушений (23% и 0%, соотв.); у пациентов с СОАС средней ст. тяжести R-R паузы также регистрировались чаще, чем у пациентов с легкой ст. СОАС (р=0,06). При СОАС у пациентов II ст. ожирения достоверно чаще наблюдались R-R паузы (25% пациентов) и пароксизмы нарушения проводимости в ночные часы (15,6%), чем в группе ожирения II ст. без СОАС (4,6% для R-R пауз и 4,6% для пароксизмов нарушения проводимости, p<0,05).При III ст. ожирения частота встречаемости R-R пауз (23,8%), синусовых брадикардий и нарушений проводимости по типу синоатриальных блокад и атриовентрикулярных блокад II степени (16%) была достоверно выше в группе пациентов с СОАС, чем в группе без СОАС (4,9% и 3,8%, соотв., p<0,05). Таким образом, у пациентов с ожирением и СОАС чаще отмечаются нарушения ритма и проводимости в ночные часы, чем у пациентов без СОАС. Частота встречаемости нарушений ритма и проводимости увеличивается по мере прогрессирования тяжести СОАС. При проведении анализа данных суточного мониторирования АД нами установлено, что для СОАС разной тяжести характерно повышение индексов времени для САД и ДАД и индексов частоты для САД и ДАД относительно нормы. Установлено, что средние значения систолического и диастолического АД в группе пациентов II ст. ожирения достоверно не различались независимо от наличия СОАС. Тем не менее, индексы времени для САД в группе пациентов с ожирением II ст. и СОАС были достоверно ниже, чем в группе с ожирением II ст. без СОАС (32,6±4,4 и 41,6±3,8, соотв., р<0,05). В группе пациентов с ожирением III ст. и СОАС средние значения ДАД за сутки (84,7±2,4 мм рт.ст.), в дневные (84,9±2,4мм рт.ст.) и ночные часы 99 (76,7±2,3 мм рт.ст.) были достоверно выше, чем в группе пациентов III ст. ожирения без СОАС (75,0±1,5, 77,7±1,1 и 68,4±1,9 мм рт.ст., соотв., р<0,05). По данным эхокардиографии при СОАС любой степени тяжести отмечали умеренно выраженную гипертрофию миокарда левого и правого желудочков. По мере прогрессирования степени нарушений дыхания у пациентов с СОАС имелась недостоверная тенденция к увеличению размера правого желудочка и к увеличению толщины его стенки (p>0,05). У пациентов с ожирением II ст. средние значения конечного диастолического (КДО, 116,1±6,0 мл) и систолического (КСО, 50,4±4,5 мл) объемов ЛЖ были достоверно выше в группе пациентов с СОАС, чем в группе без СОАС (97,0±4,8 мл и 41,2±3,1 мл, соотв., р<0,05); толщина стенки правого желудочка (ПЖ) также была достоверно больше в группе СОАС (0,55±0,04 см), чем в группе сравнения (0,4±0,02 см, р<0,05). Нарушения диастолического расслабления ЛЖ чаще отмечались в группе пациентов с СОАС. В группе пациентов с ожирением III ст., КДО (123,1±8,2, мл) и КСО (58,8±4,6, мл) были достоверно выше при наличии с СОАС, чем в группе без СОАС (109,6±3,8 и 47,9±2,2мл, соотв., р<0,05); а также в группе СОАС чаще отмечалась диастолическая дисфункция ЛЖ. У части пациентов с III ст. ожирения и СОАС (n=21) и без СОАС (n=22) оценивали систолическую экскурсию плоскости трикуспидального кольца (TAPSE) в М-режиме. TAPSE более 2,0 см соответствует фракции выброса ПЖ более 50%. Было получено достоверное снижение TAPSE в группе СОАС по сравнению с группой пациентов без СОАС (1,59±0,04 против 1,84±0,1, р=0,04). Таким образом, клиническая картина СОАС у больных с ожирением II и III ст характеризуется достоверным снижением показателей насыщения крови кислородом в ночные часы, возникновением нарушений ритма и проводимости в ночные часы, повышением АД (в частности диастолического), в ночные и дневные часы, развитием ремоделирования миокарда левого и правого желудочков с нарушением диастолической 100 функции левого желудочка, а также при ожирении III ст. имеет место нарушение систолической функции правого желудочка. У больных с СОАС по мере прогрессирования ожирения возрастает тяжесть СОАС. При анализе особенностей клинической картины СОАС у пациентов с ожирением различной степени, нами установлено, что у пациентов с СОАС и III ст. ожирения минимальная сатурация крови (64,5±2,0%) была достоверно ниже, чем у пациентов с СОАС и II ст. ожирения (75,6±1,4%, p<0,01); по остальным параметрам достоверной разницы получено не было. По данным холтеровского мониторирования ЭКГ нами установлено, что в группе пациентов со II ст. ожирения и СОАС максимальные (121,2±4,5 уд/мин) и средние (69,8±2,7 уд/мин) значения ЧСС за сутки были достоверно ниже, чем у пациентов с СОАС и III ст. ожирения (132,6±2,9 и 77,2±1,5 уд/мин, соотв., p<0,05) Анализ данных суточного мониторирования АД показал, что в группе пациентов с II ст. ожирения и СОАС средние показатели диастолического давления за сутки (79,3±0,9 мм рт. ст.) были достоверно ниже, чем в группе с III ст. ожирения и СОАС (84,7±2,3, мм рт. ст., р<0,05; по остальным показателям группы достоверно не различались. При проведении эхокардиографии нами было обнаружено, что имеет место тенденция к увеличению конечного диастолического размера ЛЖ, КДО и КСО у пациентов с ожирением III ст. по сравнению с пациентами II ст.ожирения. Толщина стенки ПЖ в группе пациентов с ожирением III ст. (0,7±0,01 см) была достоверно выше, чем у пациентов с ожирением II ст. (0,55±0,04 см, р<0,05). Таким образом, проведенное исследование показало, что клиническая картина СОАС у пациентов с III ст. ожирения отличается более тяжелым течением, чем у больных со II ст. ожирения; соответственно, большая частота встречаемости тяжелых форм СОАС имеет место при ожирении III ст. 101 Оценка пищевого статуса пациентов включала анализ фактического питания в домашних условиях, оценку показателей композиционного состава тела пациентов методом биоимпедансометрии, оценку лабораторных показателей крови. При анализе фактического питания в домашних условиях у пациентов исследуемых групп нами было установлено, что питание пациентов с ожирением II и III ст. с СОАС характеризуется повышенной калорийностью рациона (3312±201 ккал/сут и 3160,9±152,7 ккал/сут, соотв.), избыточным потреблением жира (164,1±12,3 г/сут и 158,6±9,9 г/сут, соотв.) и углеводов (441,1±81,1 г/сут и 400,4±76,1 г/сут, соотв.), недостаточным потреблением пищевых волокон (10,6±1,1г/сут и 13,6±0,9 г/сут, соотв.). При оценке показателей композиционного состава тела у пациентов обследованных групп было выявлено увеличение относительно нормальных величин содержания жировой массы, скелетно-мышечной массы, а также общей жидкости независимо от наличия СОАС. При анализе биохимических показателей крови нами установлено, что во всех исследуемых группах наблюдалось повышение уровня триглицеридов выше референсных значений. У пациентов с тяжелой ст. СОАС уровень триглицеридов достоверно превысил таковой в группе пациентов с СОАС легкой ст. (2,28±0,15 и 1,78±0,2 ммоль/л, соответств., p<0,05). Уровень мочевой кислоты повышался по мере прогрессирования тяжести СОАС и составил 442,1±10,7 мкмоль/л в группе СОАС тяжелой ст., (достоверно выше, чем в группе СОАС легкой ст. - 395,0±24,7 мкмоль/л, p<0,05). Во всех исследуемых группах уровень гликозилированного гемоглобина превышал референсные значения. Среди пациентов с III ст. ожирения уровень триглицеридов был достоверно выше при наличии СОАС, чем в группе без СОАС (2,2±0,14 ммоль/л и 1,9±0,09ммоль/л, соотв., р=0,019). У пациентов с СОАС и ожирением II и III ст. уровень мочевой кислоты (433,7±17,2 мкмоль/л и 447,9±10,3 мкмоль/л, соотв.) был достоверно выше, 102 чем в соответствующих группах без СОАС (366,6±13,7 мкмоль/л и 419,2±7,86 мкмоль/л соотв., р<0,05). У больных с ожирением III ст. и СОАС уровень инсулина был достоверно выше, чем уровень инсулина в группе контроля без СОАС (30,5±2,7 мкМЕ/мл и 22,7±1,7 мкМЕ/мл, соотв., р=0,012). Таким образом, результаты, полученные нами при анализе биохимических показателей крови у пациентов с СОАС и ожирением, свидетельствуют о наличии у них нарушений различных звеньев метаболизма (белкового, липидного и углеводного обмена). При исследовании показателей основного обмена нами было показано, что у пациентов с СОАС и ожирением II ст. показатели основного обмена были достоверно выше, чем в группе пациентов II ст. ожирения без СОАС (2046±138,0 ккал/сут и 1678±75,6 ккал/сут, соотв., р=0,018); СОЖ составила 141,4±17,6 г/сут и 102±11,6 г/сут, соотв., р=0,04, а СОУ - 126,6±20,1 г/сут и 170,9±24,0 г/сут, соотв., (p<0,05). В группе пациентов с ожирением III ст. и СОАС показатели основного обмена также достоверно превышали соответствующие показатели в группе без СОАС (2430,6±50,6 ккал/сут против 2159,7±51,0 ккал/сут, р=0,01), СОЖ была ( 177,6±7,3г/сут и 130,1±6,46 г/сут, соотв., р=0,05, а СОБ имела лишь тенденцию к повышению (88,6±4,7г/сут против 78,4±2,76 г/сут соотв., р=0,09). Напротив, СОУ была достоверно выше в группе пациентов без СОАС. В группе пациентов III ст. ожирения без СОАС отмечались более высокие показатели СОЖ, чем в группе II ст. ожирения (130,1±6,4 и 102±11,6 г/сут соотв., p<0,05). По скорости окисления других макронутриентов нами не было получено достоверных различий. У пациентов с СОАС показатели основного обмена составили 2430,6±50,6 ккал/сут в группе пациентов с ожирением III ст. и 2046±138,0 ккал/сут - в группе пациентов с ожирением II ст., (p<0,05). Полученные данные также свидетельствуют о достоверном увеличении СОЖ в группе 103 пациентов с СОАС и III ст. ожирения по сравнению со II ст. ожирения (177,6±7,3 и 141,4±17,6 соотв., p<0,05), а также о соответствующем увеличении СОУ (146,1±7,3 г/сут в группе с СОАС и ожирением III ст. и 126,6±20,1 г/сут в группе с СОАС и ожирением II ст., p<0,05). Таким образом, ожирение в сочетании с СОАС сопровождается выраженными изменениями пищевого и нутриметаболомного статуса пациентов, включая более высокую потребность в энергии по сравнению с пациентами без СОАС, что обосновывает необходимость оптимизации рационов питания у данной категории больных.Нутриметаболомный статус пациентов с ожирением III ст. характеризуется повышением уровня основного обмена и увеличением СОЖ по сравнению с пациентами II ст. ожирения независимо от наличия СОАС. Для оценки эффективности комплексной терапии у пациентов с СОАС и ожирением нами было обследовано 90 больных с ожирением III ст. и СОАС, из которых 30 пациентов получали стандартную антиатерогенную диету, 30 пациентов получали стандартную антиатерогенную диету и СПП для энтерального питания в дополнение к основному рациону, 30 респираторную вентиляционную поддержку наряду со стандартной антиатерогенной диетой или стандартной антиатерогенной диетой и СПП для энтерального питания. Оценка эффективности диетотерапии проводилась на 21 сутки и через 2 месяца после выписки. Анализ показателей метаболического статуса у больных, получавших стандартную антиатерогенную диету, выявил снижение показателей основного обмена относительно исходных значений в динамике наблюдения. Через 21 сут диетотерапии показатели основного обмена снизились до 2276,5±90,6 ккал/сут (относительно 2352,6±68,9 ккал/сут в начале исследования, р=0,069). СОЖ до начала диетотерапии в этой группе составляла 162,9±11,8 г/сут; на фоне диетотерапии была отмечено достоверное ее снижение к 21 сут (151,5±13,5 г/сут, р=0,015) относительно 104 исходного уровня. СОБ имела тенденцию к снижению (с 90,1±4,9 до 78,4±4,5 г/сут, р>0,05). Наблюдалась тенденция к увеличению СОУ (с 145,9±14,1 до 161,5±19,2 г/сут, р=0,44). По данным метаболометрии в группе больных, получавших стандартную антиатерогенную диету и СПП, была выявлена тенденция к снижению основного обмена относительно исходных 2435,8±100,1 ккал/сут до 2300,1±96,1 ккал/сут, р>0,05), значений (с достоверное увеличение СОУ (170,0±15,2 г/сут против 149,2±14,1 г/сут, р=0,03); СОБ и СОЖ недостоверно снизились. Анализ динамики показателей состава тела пациентов данных групп показал тенденцию к снижению тощей массы, скелетно-мышечной массы и общей жидкости как у пациентов, получающих стандартную антиатерогенную диету, так и у пациентов, получавших СПП (р>0,05). Абсолютное содержание жировой массы у пациентов в обеих группах имело тенденцию к снижению, однако в процентном отношении к общей массе тела положительная динамика отсутствовала. Показатели основного обмена и биоимпедансометрии у пациентов, получавших различные виды диетотерапии, на 21 сут наблюдения достоверно не различались. Таким образом, применение стандартной антиатерогенной диеты у больных СОАС и ожирением III ст. приводит к недостоверному снижению уровня основного обмена и достоверному снижению скорости окисления жиров к 21 сут диетотерапии на фоне недостоверного увеличения скорости окисления углеводов. Применение СПП для энтерального питания в дополнение к основному рациону у больных с ожирением III ст. и СОАС приводит к недостоверному снижению уровня основного обмена и скорости окисления жиров к 21 сут диетотерапии и достоверному увеличению скорости окисления углеводов без снижения эффективности диетотерапии и степени снижения жирового компонента. 105 Эффективность вентиляционной респираторной поддержки в группе из 30 пациентов с СОАС и ожирением III ст. мы анализировали, сравнивая данные нутриметаболомного статуса с соответствующими показателями в группе из 60 пациентов, получавших только диетотерапию. Было установлено, что показатели метаболометрии у 60 пациентов, не получавших респираторную поддержку после выписки из стационара, характеризуются тенденцией к снижению СОУ до исходного уровня (144,1±13,7 г/сут) и недостоверным повышением СОБ (до 99,5±3,7 г/сут). Динамика показателей состава тела пациентов в этой группе характеризовалась тенденцией к снижению жировой массы тела на 21 сут наблюдения (68,4±2,0 кг), и достоверным снижением количества жировой ткани ко 2-му мес наблюдения (65,7±3,6, р<0,05). Процентное отношение жировой массы к общей массе тела также имела тенденцию к снижению ко 2му мес диетотерапии (48,9±0,01% относительно 50,0±0,01%, р>0,05). У пациентов этой группы отмечалась тенденция к снижению скелетномышечной массы тела со стабилизацией в течение 2-х мес наблюдения. Уровень основного обмена у пациентов c III ст. ожирения и СОАС, получающих респираторную поддержку, оставался высоким (2433,0±72,6 ккал/сут в начале наблюдения, 2453,5±84,6 ккал/сут на 21 сут терапии, 2400±77,1 ккал/сут через 2 мес терапии); сохранялась высокая СОЖ (177,1±9,7 через 2 мес), наблюдалась тенденция к увеличению СОУ (157,3±22,0 г/сут через 2 мес наблюдения. При анализе данных биоимпедансометрии у 16 пациентов из этой группы, нами было установлено, что у них за время госпитализации и в домашних условиях отмечалось достоверное снижение жировой массы тела через 2 мес терапии (с 70,1±2,5 кг до 64,3±2,0 кг. Также имело место достоверное снижение тощей массы (с 69,9±1,9 кг до 63,6±1,4 кг на 21 сут терапии, р<0,05) и достоверное снижение количества общей жидкости (с 59,4±1,7 кг до 52,2±1,3 кг через 2 мес лечения, р<0,05). На 21 сут терапии 106 отмечалось достоверное снижение скелетно-мышечной массы до 37,1±1,1 кг с возвращением к нормальному уровню через 2 мес комплексной терапии. Таким образом, применение методов вентиляционной респираторной поддержки (СРАР-, ВРАР-терапия) у пациентов с ожирением III ст. и СОАС позволило добиться у них благоприятных изменений показателей состава тела (стойкое снижение массы тела, преимущественно за счет жирового компонента) и ряда метаболических параметров (сохранение уровня основного обмена, повышение скорости окисления углеводов, сохранение скорости окисления жиров), в то время как у пациентов, получавших только диетотерапию отмечалось снижение соответствующих показателей. Суммируя все вышесказанное, можно заключить, что применение системы высокотехнологичной диетологической и медицинской помощи «НУТРИТЕСТ-ИП», разработанной в ФГБНУ «НИИ питания», позволяет на качественно новом уровне оценить нарушения пищевого статуса больных с ожирением и СОАС, а также провести специализированную комплексную коррекцию выявляемых нарушений пищевого и метаболического статусов с целью повышения эффективности лечебно-профилактических мероприятий при данных патологиях. 107 Выводы 1. Частота выявления СОАС среди пациентов с ожирением I ст. составляет 13,4%,II ст. - 39,6%,III ст. -35,7%. При ожирении II ст. преимущественно (52,6%)диагностируется средне-тяжелая формаСОАС, при ожирении III ст.– тяжелая (79,6%) форма СОАС. 2. Клиническая картина СОАС у больных с ожирением характеризуется снижением показателей насыщения крови кислородом в ночные часы (78,8±2,0% при легкой, 70,6±2,3% при средне-тяжелой и 63,2±1,6% при тяжелой форме СОАС), возникновением R-R пауз в ночные часы (у 23,8% пациентов с тяжелой формойСОАС), повышением диастолического АД в ночные и дневные часы, а также частым (5977%) развитием ремоделирования миокарда левого и правого желудочков с нарушением диастолической функции левого желудочка. 3. Фактическое питание пациентов с СОАС и ожирением характеризуется повышенной калорийностью (3312±201 ккал/сут при II ст. и 3160,9±152,7 ккал/сут при III ст. ожирения), избыточным потреблением жира (164,1±12,3 г/сут и 158,6±9,9 г/сут, соотв.) и углеводов (441,1±81,1 г/сут и 400,4±76,1 г/сут, соотв.), недостаточным потреблением пищевых волокон (10,6±1,1г/сут и 13,6±0,9 г/сут, соотв.). 4. По данным биоимпедансометрии у пациентов с СОАС и ожирением имеет место увеличение жировой массы (45,5±1,1 кг при II ст., 76,3±2,0 кг при III ст. ожирения), скелетно-мышечной массы (37,9±1,5 кг и 42,9±0,9 кг, соотв.), массы общей жидкости организма (51,4±1,7 кг и 55,5±1,3 кг, соотв.). 5. Основные изменения в показателях лабораторного спектра у пациентов с СОАС и ожирением ассоциированы с повышением уровня инсулина при III cт. ожирения (30,5±2,7 мкМЕ/мл), триглицеридов крови (2,0±0,17 ммоль/л при II ст. ожирения и 2,2±0,14 ммоль/л при III ст. 108 ожирения), мочевой кислоты (433,7±17,5 мкмоль/л и 447,9±10,3 мкмоль/л, соотв.). 6. Нутриметаболомный статус у пациентов c СОАС и ожирением характеризуется повышением уровня основного обмена (2159,7±51,0 ккал/сут при II ст. и 2430,6±50,6 ккал/сут при III ст. ожирения), повышением скорости окисления жира (до 141,4±17,6 г/сут и 177,6±7,3 г/сут, соотв.), снижением скорости окисления углеводов (до 126,6±20,1г/сут и 146,1±7,3 г/сут, соотв.). 7. Диетический рацион (стандартная антиатерогенная диета и специализированный продукт для энтерального питания, обогащенный белком, полиненасыщенными жирными кислотами и микронутриентами), разработанный для пациентов с ожирением III ст. и СОАС, способствует сохранению высокого уровня энерготрат основного обмена и повышению скорости окисления углеводов, но не оказывает негативного влияния на интенсивность сниженияжировой массы тела. 8. Применение методов вентиляционной респираторной поддержки (СРАР- и ВРАР-терапия) у пациентов с ожирением III ст. и СОАС ассоциируется с улучшением кардиологических и респираторных показателей и положительными изменениями ряда нутриметаболомных параметров: стойкое снижение массы тела (преимущественно за счет жирового компонента), сохранение стабильного уровня энерготрат основного обмена, повышение скорости сохранение скорости окисления жиров. окисления углеводов, 109 Практические рекомендации 1. Оптимизация диетотерапии у больных с ожирением и СОАС должна осуществляться с учетом данных комплексной оценки пищевого статуса по системе Нутритест-ИП (система многоуровневой диагностики нарушений пищевого статуса), включающей определение показателей фактического питания, состава тела, основного обмена, клинико-биохимических параметров и позволяющей определить характер и провести коррекцию нутриметаболомных нарушений. 2. Комплексная терапия при ожирении и СОАС должна включать в свой состав специализированные диетические рационы с оптимизированным содержанием белка, жиров и углеводов для сохранения высокого уровня энерготрат основного обмена, повышения скорости окисления углеводов и интенсивного снижения жировой массы тела. Для повышения среднесуточной пищевой ценности рациона питания у пациентов с ожирением III степени и СОАС возможно применение специализированного продукта для энтерального питания со сбалансированным составом, обогащенного белком, полиненасыщенными жирными кислотами и микронутриентами. 3. Повышенный расход энергии у пациентов с ожирением III степени и СОАС обосновывает назначение им рационов повышенной калорийности по сравнению с пациентами без СОАС. 4. Респираторная вентиляционная поддержка у пациентов с СОАС и ожирением показана для улучшения кардиологических и респираторных показателей, снижения массы тела (за счет жирового компонента) и улучшения ряда метаболических параметров (стабильный уровень энерготрат основного обмена, повышение скорости окисления углеводов, сохранение скорости окисления жиров). 110 Список литературы 1. Батурин А.К. Особенности витаминного статуса у мужчин и женщин с сердечно-сосудистыми заболеваниями и ожирением / Батурин А.К. [и др.] // Вопросы питания. – 2012. - Т. 81. № 4. - С. 58-64. 2. Богданов А.Р. Показатели метаболометрии у больных с заболеваниями сердечно-сосудстой системы и ожирением/ Богданов А.Р. [и др.] // Доктор.Ру. - 2012. - №10(78). -C. 17-23. 3. Богданов А.Р. Показатели метаболизма и маркеры сердечно- сосудистого риска у больных с различной степенью ожирения/ Богданов А.Р. [и др.] // Доктор.Ру. - 2013. - № 2 (80). - С. 31-38. 4. Богданов А.Р.Изучение состояния сердечно-сосудистой системы у больных с избыточной массой тела и ожирением/ Богданов А.Р. [и др.] // Вопросы питания. - 2012. - Т. 81. № 1. - С. 69-74. 5. Бузунов Р.В. Храп и синдром обструктивного апноэ сна у взрослых и детей. Практическое руководство для врачей /Бузунов Р.В. [и др.], Москва, 2012. 6. Васильев А.В. Методические подходы к оценке пищевого статуса /Васильев А.В., Хрущева Ю.В. // Клиническая диетология. – 2004. №1. – С.4-13. 7. Голубева А.А., Сильвестрова Г.А. Лечение нарушений сердечного ритма и проводимости при синдроме обструктивного апноэ сна /Голубева А.А., Сильвестрова Г.А. // Лечебное дело.-2010. - №3. С.91-96. 8. Дербенева С.А. Особенности функционального статуса сердечно- сосудистой системы у больных ожирением / Дербенева С.А. [и др.] // Медицинская наука и образование Урала. - 2012. - Т. 13, № 1. -С. 126129. 111 9. Курлыкина Н.В. Брадиаритмии во время сна: связь с синдромом обструктивного апноэ и влияние терапии постоянным положительным давлением: автореф. дис. … канд.мед.наук : 14.00.06 / Курлыкина Н.В. –М., 2009. 10. Литвин А.Ю. Особенности диагностики, поражения органов- мишеней и лечения больных с артериальной гипертонией и синдромом обструктивного апноэ во время сна: диссертация ... док.мед.наук : 14.00.06 / Литвин А.Ю. - Москва, 2009.- 182 с. 11. Мартинчик А.Н. Общая нутрициология. Учебное пособие/ Мартинчик А.Н.- Москва, «МЕДпресс-информ», 2005 год, 391 стр. 12. Матова Е.А. Синдром апноэ во сне/ Матова Е.А. // Здоровая Украина. – 2007. - № 2. - С. 28-29. 13. Пальман А.Д. Синдром обструктивного апноэ во сне в терапевтической практике. Пособие для врачей под редакцией Синопальникова А.И. /Пальман А.Д. - Москва, 2007 год, 77 стр. 14. Погожева коррекции А.В. Система нарушений многоуровневой пищевого статуса диагностики и пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями/ Погожева А.В. [и др.] // Вопросы питания. – 2009. - том 78, № 3. - С. 43-52. 15. Тутельян В.А. Методические рекомендации по мониторингу пищевого статуса с использованием современных методов нутриметаболомики и оптимизации диетотерапии при внутренней патологии / Тутельян В.А., Гаппаров М.М.Г., Каганов Б.С. и др. – М. – 2005. – 30 с. 16. Тутельян В.А. Мониторинг пищевого статуса с использованием современных методов нутриметаболомики и оптимизации диетотерапии при внутренней патологии / Тутельян В.А., Гаппаров М.М.Г., Каганов Б.С. и др. – М.: Минздравсоцразвития РФ. – 2006. – 36 с. 112 17. Тутельян В.А. Лечебное питание: современные подходы к стандартизации диетотерапии / Под ред. В.А.Тутельяна, М.М.Г. Гаппарова, Б.С.Каганова, Х.Х.Шарафетдинова. 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Династия, 2010. – 304 с. 18. Феофанова Т.Б. Клинические и функциональные показатели ишемии миокарда у больных с различной степенью ожирения / Феофанова Т.Б.[и др.] // Вопросы диетологии. - 2013. - № 2. - С. 6-15. 19. Шевченко О.П. Ишемическая болезнь сердца. Шевченко [и др.] Издательство Реафарм, Москва, 2005 год, стр.22 20. Шестопалов А.Е. Энтеральное питание – основа лечебных мероприятий при различных заболеваниях / Шестопалов А.Е. // Эффективная фармакотерапия. - 2010. - № 20. - С. 16-19. 21. Altekin RE. Evaluation of subclinical left ventricular systolic dysfunction in patients with obstructive sleep apnea by automated function imaging method; an observational study/ Altekin R[et al.]// Anadolu Kardiyol Derg. – 2012. - 12(4) – P. 320-30. 22. Arnaud C. Obstructive sleep apnea, immuno-inflammation, and atherosclerosis /Arnaud C. [et al.]//SeminImmunopathol. – 2009. - 31(1). – P. 113-25. 23. Aronsohn RS. Impact of untreated obstructive sleep apnea on glucose control in type 2 diabetes /Aronsohn RS[et al.]// Am J Respir Crit Care Med. – 2010. – 181. – P. 507-513. 24. Aslan M. Serum paraoxonase enzyme activity and oxidative stress in obese subjects / Aslan M.[et al.]//Pol. Arch. Med. Wewn. - 2011. – 121. – P. 181–186. 25. Atkeson A. Endothelial function in obstructive sleep apnea / Atkeson A. [et al.]//Prog Cardiovasc Dis. - 2009. – 51. – P. 351-362. 26. Balachandran JS. Effect of mild, asymptomatic obstructive sleep apnea on daytime heart rate variability and impedance cardiography 113 measurements/Balachandran JS. [et al.]//Am J Cardiol. – 2012. -109(1). – P. 140-145. 27. Barcelo A. Insulin resistance and daytime sleepiness in patients with sleep apnoea / Barcelo A. [et al.]// Thorax. - 2008. - 63(11). – P. 946-950. 28. Bełtowski J. Leptin and the regulation of endothelial function in physiological and pathological conditions / Bełtowski J. // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. – 2012. – 39. – P. 168–178., 29. Bondia-Pons I. Oxidative stress and inflammation interactions in human obesity / Bondia-Pons I. [et al.]//J. Physiol. Biochem. – 2012. – 68. – P. 701–711. 30. Botros N. Obstructive sleep apnea as a risk factor for type 2 diabetes ? Botros N. [et al.]//Am J Med. – 2009. – 122. – P.1122-7. 31. Bradley D. Obstructive Sleep Apnea and Heart Failure:Pathophysiologic and Therapeutic Implications /Bradley D. [et al.]//.Cardiology Rounds. -2004. - Vol.8, Issue 3. 32. Braga B. Sleep-disordered breathing and chronic atrial fibrillation / Braga B [et al.]//Sleep Med.– 2009. - 10(2). – P.212-6. 33. Broocs D. Baroreflex control of heart rate in a canine model of obstructive sleep apnea /Broocs D [et al.]//Am J Respir Crit Care Med. 1999. - 159(4 Pt 1). – P.1793-1797. 34. Bryan S. Redox-inflammatory synergy in the metabolic syndrome /BryanS.[et al.]//Can. J. Physiol. Pharmacol. – 2013. - 91. - 22–30. 35. Bulcun E. Disorders of glucose metabolism and insulin resistance in patients with obstructive sleep apnoea syndrome /Bulcun E[et al.]//Int J Clin Pract. – 2012. - 66(1). – P. 91-7. 36. Calhoun DA. Aldosterone excretion among subjects with resistant hypertension and symptoms of sleep apnea / Calhoun DA [et al.]//Chest. 2004. - 125(1). – P.112–117. 114 37. Cappuccio FP. Meta-analysis of short sleep duration and obesity in children and adults / Cappuccio FP [et al.]//SLEEP. – 2008. - Vol. 31, Issue 5. –P. 619-626. 38. Cho KI. Impact of obstructive sleep apnea on the global myocardial performance beyond obesity / Cho KI [et al.]//Echocardiography. - 2012. 29(9). – P. 1071-80. 39. Chobanian AV. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood PressureChobanian AV. [et al.]//Hypertension. – 2003. - 42(6). – P.1206– 1252. 40. Cizza G. Obstructive sleep apnea is a predictor of abnormal glucose metabolism in chronically sleep deprived obese adults /Cizza G [et al.]//PLoS One. – 2013. - 29;8(5):e65400. 41. Clarenbach CF. Is obstructive sleep apnea a risk factor for diabetes? / Clarenbach CF [et al.]//DiscovMed. – 2011. - 12(62). – P. 17-24. 42. Coen P.M. Role of intramyocelluar lipids in human health / Coen P.M., Goodpaster B.H. // Trends Endocrinol.Metab. – 2012. - 23. - 391– 398. 43. Crummy F. Obesity and the lung: 2. Obesity and sleep-disordered breathing / Crummy F. [et al.]// Thorax. – 2008. - 63(8). – P.738-46. 44. D’Archivio. Predominant role of obesity/insulin resistance in oxidative stress development / D’Archivio [et al.]//Eur. J. Clin. Invest. – 2012. - 42. – P. 70–78. 45. Dandona P. Macronutrient intake induces oxidative and inflammatory stress: Potential relevance to atherosclerosis and insulin resistance / Dandona, P.[et al.]//Exp. Mol. Med. – 2010. - 42. – P. 245–253. 46. de Jonge L. Poor sleep quality and sleep apnea are associated with higher resting energy expenditure in obese individuals with short sleep duration /de Jonge L. [et al.]//J Clin Endocrinol Metab.– 2012. - 97(8). – P. 2881-9. 115 47. Dematteis M. Intermittent hypoxia induces early functional cardiovascular remodeling in mice / Dematteis M. [et al.]//Am J Respir Crit Care Med. -2008. - 177(2). – P.227-235. 48. Einhorn D. Prevalence of sleep apnea in a population of adults with type 2 diabetes mellitus / Einhorn D [et al.]//Endocr Pract. - 2007. – 13. – P. 355-62. 49. Eskafi M.Sleep apnoea in patients with stable congestive heart failure an intervention study with a mandibular advancement device / Eskafi M. // Swed Dent J Suppl. - 2004. - 168. – P.1-56 50. Feng J. Endothelial mechanisms of endothelial dysfunction in patients with obstructive sleep apnea / Feng J [et al.]//Sleep Breath. – 2012. - 16(2). – P. 283-94. 51. Ferretti G. HDL-paraoxonase and membrane lipid peroxidation: A comparison between healthy and obese subjects. Ferretti G. [et al.]//Obesity. - 2010. –18. – P. 1079–1084. 52. Filgueiras-Rama D. Atrial Arrhythmias in Obstructive Sleep Apnea: Underlying Mechanisms and Implications in the Clinical Setting /FilgueirasRama D. [et al.]// Pulm Med. - 2013; 2013: 426758. Published online 2013 April 3. 53. Foster GD. Sleep AHEAD Research Group. Obstructive sleep apnea among obese patients with type 2 diabetes / Foster GD. [et al.]//Diabetes Care. – 2009. – 32. – P.1017-9. 54. Fredheim J. Type 2 diabetes and pre-diabetes are associated with obstructive sleep apnea in extremely obese subjects: A cross-sectional study / Fredheim J. [et al.]//Cardiovasc Diabetol. - 2011. – 10. – P.84. 55. Furukawa S. Increased oxidative stress in obesity and its impact on metabolic syndrome /Furukawa S.[ et al.]//J. Clin. Invest. – 2004. - 114. – P. 1752–1761. 56. Gami AS.Day-night pattern of sudden death in obstructive sleep apnea /Gami AS [et al.]//N Engl J Med. – 2005. – 352. – P.1206–1214. 116 57. Gangwisch JE. Short Sleep Duration as a Risk Factor for Hypercholesterolemia: Analyses of the National Longitudinal Study of Adolescent Health / Gangwisch JE [et al.]// Sleep. – 2010. - 1; 33(7). – P. 956–961. 58. Guanxia Z. NADPH Oxidase Mediates Hypersomnolence and Brain Oxidative Injury in a Murine Model of Sleep Apnea / Guanxia Z. [et al.] // Am J Respir Crit Care Med. – 2005. - 1; 172(7). – P. 921–929. 59. Halliwell, B. Free radicals and antioxidants: Updating a personal view/ Halliwell B. //Nutr.Rev. – 2012. - 70. - P.257–265. 60. Higuchi M. Differentiation of human adipose-derived stem cells into fat involves reactive oxygen species and forkhead box o1 mediated upregulation of antioxidant enzymes/ Higuchi, M [et al.]//Stem. CellsDev. – 2013. - 22. – P. 878–888., 61. Horvath, T.L. Fuel utilization by hypothalamic neurons: Roles for ROS /Horvath, T.L [et al.]//TrendsEndocrinol.Metab.- 2009. - 20. – P. 78– 87. 62. http://www.sasw2012.org/ 63. Iiyori N. Intermittent hypoxia causes insulin resistance in lean mice independent of autonomic activity / Iiyori N. [et al.]//Am J Respir Crit Care Med. – 2007. - 15;175(8). – P. 851-7. 64. Ip MS. Circulating nitric oxide is suppressed in obstructive sleep apnea and is reversed by nasal continuous positive airway pressure / Ip MS[et al.]//Am J Respir Crit Care Med. – 2000. - 162(6). – P. 2166-71. 65. Ip MS. Serum leptin and vascular risk factors in obstructive sleep apnea / Ip MS[et al.]//Chest. – 2000. - 118(3). – P. 580-6. 66. Ip MS. Endothelial function in obstructive sleep apnea and response to treatment /Ip MS[et al.]//Am J Respir Crit Care Med. – 2004. - 169(3). – P. 348-53. 117 67. Iwasaki Y. K.Determinants of atrial fibrillation in an animalmodel of obesity and acute obstructive sleep apnea / Iwasaki Y. K. [et al.]//// Heart Rhythm. 2012. - vol. 9, № 9. - P.1409–1416. 68. Keaney J.F. Framingham Study. Obesity and systemic oxidative stress: Clinical correlates of oxidative stress in the Framingham Study/ Keaney J.F. [et al.]//Arterioscler.Thromb.Vasc. Biol. – 2003. – 23. – P.434– 439. 69. Kezirian E. Resting Energy Expenditure in Adults With Sleep Disordered Breathing / Kezirian E. [et al.]//Arch. Otolaryngol Head Neck Surg . – 2008. – V. 134 (№12). 70. Kim SH. Impact of obstructive sleep apnea on left ventricular diastolic function /Kim SH [et al.]//Am J Cardiol. – 2008. -101(11). - P. 1663-8. 71. Kohler M. CPAP and measures of cardiovascular risk in males with OSAS / Kohler M [et al.]//Eur Respir J. – 2008. - 32(6). – P. 1488-1496. 72. Kourouklis SP. Effective sleep apnoea treatment improves cardiac function in patients with chronic heart failure / Kourouklis SP [et al.]// Int J Cardiol. – 2013. - 168. – P. 157-162. 73. Kunze DL. Hypertension in sleep apnea: the role of the sympathetic pathway / Kunze DL. [et al.]// Cleve Clin J Med. – 2007. - 74(Suppl 1). – P.34–6. 74. Lam J. A randomised controlled trial of nasal continuous positive airway pressure on insulin sensitivity in obstructive sleep apnoea / Lam J. [et al.]// Eur Respir J. - 2010. – 35. – P. 138–145. 75. Lam JC. Hypoadiponectinemia is related to sympathetic activation and severity of obstructive sleep apnea /Lam JC. [et al.]// Sleep. – 2008. 31(12). – P.1721-7. 76. Lee H. Reactive oxygen species facilitate adipocyte differentiation by accelerating mitotic clonal expansion /Lee, H [et al.]//J. Biol. Chem. –2009. - 284. – P.10601–10609. 118 77. Li C. Prevalence of self-reported clinically diagnosed sleep apnea according to obesity status in men and women: National Health and Nutrition Examination Survey, 2005-2006 / Li C [et al.]// Prev Med. – 2010. - 51(1). – P. 18-23. 78. Lindberg E. Epidemiology of OSA /Lindberg E. // Respiratory Society Monograph. - 2010. - Vol. 50 - P.51-68. 79. Linz D. Negative tracheal pressure during obstructive respiratory events promotes atrial fibrillation by vagal activation /Linz D.[et al.]// Heart Rhythm. 2011. - № 9. – P. 1436–1443. 80. Logan AG. High prevalence of unrecognized sleep apnoea in drug- resistant hypertension /Logan AG [et al.]// J Hypertens. – 2001. - 19(12). – P.2271-7. 81. Louis M. Effects of acute intermittent hypoxia on glucose metabolism in awake healthy volunteers / Louis M,Punjabi NM. //J Appl Physiol. – 2009. - 106(5). – P. 1538-1544. 82. Lui MM. C-reactive protein is associated with obstructive sleep apnea independent of visceral obesity /Lui MM. [et al.] // Chest. – 2009. -135(4). – P. 950-6. 83. Mahmood K. Prevalence of type 2 diabetes in patients with obstructive sleep apnea in a multi-ethnic sample / Mahmood K [et al.]//J. Clin. Sleep Med. -2009.- 5. – P. 215–221. 84. Makino S. Obstructive sleep apnoea syndrome, plasma adiponectin levels, and insulin resistance /Makino S [et al.]// Clin Endocrinol (Oxf). – 2006. - 64(1). – P. 12-9. 85. Marin JM. Long-term cardiovascular outcomes in men with obstructive sleep apnoea-hypopnoea with or without treatment with continuous positive airway pressure: an observational study /Marin JM [et al.]//Lancet. – 2005. -365(9464). – P.1046-53. 119 86. Matiello M. Low efficacy of atrial fibrillation ablation in severe obstructive sleep apnoea patients /Matiello M [et al.]// Europace. – 2010. 12(8). – P. 1084-9. 87. Mayo clinic special report, 2010. URL: https://healthletter.mayoclinic.com/secure/pdf/SRHW.pdf 88. McNicholas WT. Obstructive sleep apnea and inflammation / McNicholas WT. //Prog Cardiovasc Dis. – 2009. - 51(5). – P.392-9. 89. Mehra R. Nocturnal Arrhythmias across a spectrum of obstructive and central sleep-disordered breathing in older men: outcomes of sleep disorders in older men (MrOS sleep) study /Mehra R. [et al.]//Arch Intern Med.- 2009. - 169(12). – P. 1147-55. 90. Meslier N. Impaired glucose-insulin metabo- lism in males with obstructive sleep apnoea syndrome / Meslier N. [et al.]// Eur. Respir. J. 2003. – 22. – P. 156–160. 91. Mlinar B. New insights into adipose tissue dysfunction in insulin resistance /Mlinar B.,Marc J.// Clin. Chem. Lab. Med. – 2011. - 49. – P. 1925–1935. 92. Monahan K.Triggering of nocturnal arrthythmias by sleep disordered breathing events / Monahan K. [et al.]//J Am Coll Cardiol. – 2009. - 54(19). – P. 1797. 93. Narkiewicz K.Sympathetic nerve activity in obstructive sleep apnoea / Narkiewicz K.,Somers VK. //Acta Physiol Scand. – 2003. - 177(3). – P. 38590. 94. Nena E.Sleepiness as a marker of glucose deregulation in obstructive sleep apnea / Nena E [et al.]// Sleep Breath. – 2012. - 16(1). – P.181-6. 95. Olivares-Corichi I.M. Oxidative stress present in the blood from obese patients modifies the structure and function of insulin / Olivares-Corichi I.M.[et al.]// Horm. Metab. Res. – 2011. - 43. - P. 748–753. 120 96. Oliveira W. obstructive sleep Left atrial volume and function in patients with apnea assessed by real-time three-dimensional echocardiography/ Oliveira W.[et al.]// JAmSocEchocardiogr. – 2008. 21(12). – P. 1355-61. 97. Onen SH. Occult nighttime hypertension in daytime normotensive older patients with obstructive sleep apnea /Onen SH.[et al.]// J Am Med Dir Assoc. – 2012. - 13(8). – P. 752-6. 98. Patel C. Prolonged reactive oxygen species generation and nuclear factor-kappaB activation after a high-fat, high-carbohydrate meal in the obese /Patel C.[et al.]// J. Clin. Endocrinol.Metab. – 2007. - 92. – P. 4476– 4479. 99. Pialoux V. Effects of exposure to intermittent hypoxia on oxidative stress and acute hypoxic ventilatory response in humans /Pialoux V. [et al.]// Am J Respir Crit Care Med. – 2009. -180(10). – P. 1002-1009. 100. Pimenta E. Increased dietary sodium is related to severity of obstructive sleep apnea in patients with resistant hypertension and hyperaldosteronism / Pimenta E. [et al.] //Chest. – 2013. - 143(4). – P. 97883. 101. Plamen D. Update on Energy Homeostasis and Insufficient/ Plamen D. //Sleep J Clin Endocrinol Metab. – 2012. - 97(6). – P. 1792–1801. 102. Polotsky V.Y. Intermittent Hypoxia Increases Insulin Resistance in Genetically Obese Mice /Polotsky V.Y. [et al.] // J Physiol. – 2003. - 552(Pt 1). – P. 253–264. 103. Prabhakar NR. Intermittent hypoxia-mediated plasticity of acute O2 sensing requires altered red-ox regulation by HIF-1 and HIF-2 / Prabhakar NR. [et al.]// AnnNYAcadSci. – 2009. – 1177. – P.162–8. 104. Pratt-Ubunama MN. Plasma aldosterone is related to severity of obstructive sleep apnea in subjects with resistant hypertension / PrattUbunama MN [et al.]// Chest. - 2007. – Feb. - 131(2). – P. 453-9. 121 105. Punjabi NM. Sleep-disordered breathing and mortality: a prospective cohort study / Punjabi NM [et al.]// PLoS Med. - 2009. - 6(8). - e1000132. 106. Quan SF. The Sleep Heart Health Study: design, rationale, and methods /Quan SF [et al.]// Sleep. – 1997. - 20(12). – P. 1077-85. 107. Rahangdale S. The influence of intermittent hypoxemia on platelet activation in obese patients with obstructive sleep apnea.Rahangdale S. [et al.]// J Clin Sleep Med. – 2011. - 15;7(2). – P. 172-8. 108. Ramos-Mondragґon R. Long-term modulation of Na+ and K+ channels by TGF-�1 in neonatal rat cardiac myocytes / Ramos-Mondragґon R. [et al.]// Pflugers Archiv European Journal of Physiology. – 2011. – Vol.461№2. – P. 235–247. 109. Ravussin E. Energy expenditure before and during energy restriction in obese patients / Ravussin E. [et al.] // Am J Clin Nutr. – 1985. - 41(4). – P. 753-9. 110. Rechtschaffen A. Sleep deprivation in the rat by the disk-over-water method /Rechtschaffen A., Bergmann BM. // BehavBrainRes. – 1995. – 69. – P.55–63. 111. Reichmuth, K. J. Association of sleep apnea and type II diabetes: a population-based study / Reichmuth, K. [et al.]// Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2005. – 172. –P.1590–1595. 112. Resnick HE. Sleep Heart Health Study. Diabetes and sleep disturbances: findings from the Sleep Heart Health Study / Resnick HE [et al.]// Diabetes Care 2003. -26. – P. 702-9. 113. Ronksley P. E. Obstructive sleep apnoea is associ- ated with diabetes in sleepy subjects /Ronksley P. E. [et al.]// Thorax. – 2009. – 64. – P. 834– 839. 114. Santana A. Sleep duration in elderly obese patients correlated negatively with intake fatty Lipids / Santana A. [et al.]// Health Dis. – 2012. - 11. – P. 99. 122 115. Sauvet F. Effect of acute sleep deprivation on vascular function in healthy subjects / Sauvet F [et al.]// J Appl Physiol. – 2010. – 108. – P. 6875. 116. Serra D. Mitochondrial fatty acid oxidation in obesity / Serra D [et al.]// Antioxid.Redox Signal. – Antioxid Redox Signal. – 2013. -19(3). – P.269-84. 117. Sies H. Nutritional, dietary and postprandial oxidative stress / Sies H. [et al.]// J. Nutr. – 2005. –135. – P. 969–972. 118. Simantirakis E. Severebradyarrhythmias in patients with sleep apnoea: the effect of continuous positive airway pressure treatment: a long-term evaluation using an insertable loop recorder / Simantirakis E.[et al.]//European Heart Journal. – 2004. - vol. 25, no. 12. – P. 1070–1076. 119. Spiegel K. Brief Communication: sleep curtailment in healthy young men is associated with decreased leptin levels, elevated ghrelin levels, and increased hunger and appetite / Spiegel K. [et al.]// Ann Intern Med. – 2004. – 141. – P. 845–50. 120. Stamatakis KA. Effects of sleep fragmentation on glucose metabolism in normal subjects /Stamatakis KA.,Punjabi NM.// Chest. – 2010. - 137(1). – P. 95-101. 121. Stenlöf K. Energy expenditure in obstructive sleep apnea: effects of treatment with continuous positive airway pressure /Stenlöf K [et al.]// Am J Physiol.– 1996. - 271(6 Pt 1). – P.1036-43. 122. Stevenson I. H. Atrial electrophysiology is altered by acute hypercapnia but not hypoxemia: implications for promotion of atrial fibrillation in pulmonary disease and sleep apnea / Stevenson I. H.[et al.] // Heart Rhythm. – 2010. - vol. 7, no.9. – P. 1263–1270. 123. Stiegler P. The role of diet and exercise for the maintenance of fat-free mass and resting metabolic rate during weight loss /Stiegler P., Cunliffe A. // Sports Med. – 2006. - 36(3). – P.239-62. 123 124. Takase B. Effect of chronic stress and sleep deprivation on both flowmediated dilation in the brachial artery and the intracellular magnesium level in humans / Takase B. [et al.]// Clin Cardiol. – 2004. – 27. – P. 223-227. 125. Tang RB. Obstructive sleep apnoea risk profile and the risk of recurrence of atrial fibrillation after catheter ablation /Tang RB. [et al.]// Europace. – 2009. - 11(1). - P. 100-5. 126. Taranto Montemurro L. Inverse relationship of subjective daytime sleepiness to sympathetic activity in patients with heart failure and obstructive sleep apnea / Taranto Montemurro L. [et al.]// Chest.– 2012. 142(5). – P. 1222-8. 127. Thomopoulos C. Resistant hypertension and obstructive sleep apnea: the sparring partners / Thomopoulos C. [et al.] // Int J Hypertens. – 2011. Article ID 947246. URL: http://dx.doi.org/10.4061/2011/947246 128. Tsioufis C. Association of obstructive sleep apnea with urinary albumin excretion in essential hypertension: a cross-sectional study /Tsioufis C. [et al.]// Am J Kidney Dis. – 2008. - 52(2). – P.285-93. 129. Ucok K. Resting Metabolic Rate and Anthropometric Measurements in Male Sleep Apnea Patients / Ucok K. [et al.]// InternMed. – 2011. - 50. P. 833-838. 130. Usui Y. Coexistence of obstructive sleep apnoea and metabolic syndrome is independently associated with left ventricular hypertrophy and diastolic dysfunction / Usui Y. [et al.]// SleepBreath. – 2012. - 16(3). – P. 677-84. 131. Usui Y. Severe obstructive sleep apnea impairs left ventricular diastolic function in non-obese men /Usui Y.[et al.]// Sleep Med. – 2013. 14(2). – P.155-9. 132. Varol E. Influence of obstructive sleep apnea on left ventricular mass and global function: sleep apnea and myocardial performance index / Varol E. [et al.]// Heart Vessels. – 2010. - 25(5). – P. 400-4. 124 133. Vgontzas AN. Elevation of plasma cytokines in disorders of excessive daytime sleepiness: role of sleep disturbance and obesity / Vgontzas AN. [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. – 1991. – 82. – P. 1313–6. 134. Wang S. The impact of the unfolded protein response on human disease / Wang S., Kaufman R.J. // J. Cell. Biol. – 2012. – 197. – P. 857– 867. 135. Weck M. Strategies for successful weight reduction - focus on energy balance / Weck M. [et al.] // Dtsch Med Wochenschr. – 2012. -137(43). – P.2223-8. 136. WeinstockTG. A Controlled Trial of CPAP Therapy on Metabolic Control in Individuals with Impaired Glucose Tolerance and Sleep Apnea / Weinstock TG. [et al.] // Sleep. – 2012. - 35(5). – P. 617–625. 137. World Health Organization. Obesity and overweight. Fact SheetNo 311. URL: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/index.html. 138. Xu W. Increased oxidative stress is associated with chronic intermittent hypoxia-mediated brain cortical neuronal cellapoptosis in a mouse model of sleep apnea / Xu W. [et al.] // Neuroscience. – 2004. 126(2). – P. 313-323. 139. Yamauchi M. Oxidative stress in obstructive sleep apnea: putative pathways to the cardiovascular complications / Yamauchi M., Kimura H. // AntioxidRedoxSignal. – 2008. - 10(4). – P.755-68. 140. Yamauchi M .Evidence for activation of nuclear factor kappaB in obstructive sleep apnea / Yamauchi M [et al.] // Sleep Breath. – 2006. 10(4). – P. 189-93. 141. Yang S.Q. Mal-effects of obstructive sleep apnea on the heart / Yang S.Q [et al.] // Sleep Breath. – 2012. - vol. 16, no.3. – P.717–722. 142. Zenk JL. Effect of lean system 7 on metabolic rate and body composition / Zenk JL. [et al.] // Nutrition. – 2005. - 21(2). – P.179-85.