obosnovanie_primeneniu_telbivudina_v_kliniceskoi_praktike

ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЮ
ТЕЛБИВУДИНА В КЛИНИЧЕСКОЙ
ПРАКТИКЕ
СОДЕРЖАНИЕ
Использованные сокращения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Распространенность вирусного гепатита В . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Естественное течение хронического вирусного гепатита В. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
 Отличия в естественном течении HBeAg-позитивного и HBeAgнегативного ХВГВ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
 Естественное течение гепатита у носителей HBsAg . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
 Частота прогрессии ХВГВ в цирроз печени и ГЦК . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
 Развитие декомпенсации . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
 Смертность от заболевания печени . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Этиотропная терапия вирусного гепатита В . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
 Лекарственные препараты, использующиеся для лечения хронического
вирусного гепатита В . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
 Результаты лечения HBeAg-позитивного хронического вирусного
гепатита В . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
 Результаты лечения HBeAg-негативного хронического вирусного
гепатита В . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
 Преимущество телбивудина перед другими нуклеозидными аналогами,
использующимися для лечения хронического вирусного гепатита В . . . . .
Что выбрать: препараты с иммуномодулирующим действием или
противовирусные средства? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Литература . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
.....3
.....4
.....5
.....6
.....7
.....7
.....7
.....7
.....8
. . . . 10
. . . . 11
. . . . 14
. . . . 16
. . . . 19
. . . . 22
2
ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ СОКРАЩЕНИЯ
ccc-ДНК
HBV
HBV-инфекция
АЛТ
АСТ
ВГВ
ВИЧ
ВОЗ
ГЦК
ИФН
ОВГВ
ПЦР
ПЭГ ИФН
ХВГВ
ЦП
Ковалентно-замкнутая циркулярная ДНК HBV
Вирус гепатита В
Инфекция, вызванная вирусом гепатита В
Аланиновая аминотрансфераза
Аспарагиновая аминотрансфераза
Вирусный гепатит В
Вирус иммунодефицита человека
Всемирная Организация Здравоохранения
Гепатоцеллюлярная карцинома
Интерферон
Острый вирусный гепатит В
Полимеразная цепная реакция
Пегилированный интерферон
Хронический вирусный гепатит В
Цирроз печени
3
Инфекция, вызванная вирусом гепатита В (HBV-инфекция) клинически
проявляется острым гепатитом, который у большинства больных протекает в
безжелтушной форме и поэтому не диагностируется, и хронической HBV-инфекцией,
протекающей в виде хронического гепатита (активного, прогрессирующего заболевания
печени) либо носительства вируса (относительно доброкачественного, медленно- или
вообще не прогрессирующего процесса). При естественном течении, т.е. в отсутствие
лечения или его неэффективности, гепатит может прогрессировать в цирроз печени (ЦП)
и
гепатоцеллюлярную
карциному
(ГЦК)
–
состояния,
ограничивающие
продолжительность жизни больных.
РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА В
Значимость HBV-инфекции состоит в чрезвычайно широком ее распространении и
высокой летальности как от фулминантного гепатита, так и декомпенсации HBVассоциированного ЦП и ГЦК.
По данным ВОЗ, два миллиарда из живущих ныне на Земле людей были
инфицированы вирусом гепатита В, из них у 360 миллионов заболевание перешло в
хроническую форму. 520 тыс. человек ежегодно погибает от HBV-инфекции (52000 – от
острого гепатита В и 470000 – от цирроза печени и ГЦК), которая занимает 9 место среди
наиболее распространенных причин смерти.1,2 Согласно статистике ВОЗ, за 2000 г. было
зарегистрировано 5,2 миллиона новых случаев HBV-инфекции.3 В 1996 г. более 1 млн.
человек в 51 европейской стране заразились вирусным гепатитом В, из них у 90000
развилась хроническая форма инфекции.4 Шестой, наиболее частой локализацией
первичного рака, является ГЦК, которая в 50% случаев связана с HBV-инфекцией.5
Распространенность HBV-инфекции и пути ее передачи в мире в значительной
степени варьируют.6 По данным ВОЗ, Украина, в числе других восточноевропейских, а
также большинства средиземноморских государств и Индии, принадлежит к странам с
промежуточной частотой распространения хронического вирусного гепатита В (ХВГВ)
(Рисунок 1).
Рисунок 1. Географическое распространение хронического вирусного гепатита В7
Согласно данным Мариевского В.Ф. с соавт. в 1970 году, когда вирусный гепатит В
только начал регистрироваться как самостоятельная нозологическая единица, показатель
заболеваемости составлял 6,83 на 100 тыс. населения с ежегодными темпами среднего
прироста 22,2%. При этом наиболее высокий уровень был зарегистрирован в 1989 году и
составил 31,5 на 100 тыс. населения. С 1992 года наметилась тенденция к снижению
заболеваемости ВГВ до 23,1 на 100 тыс., которая в 1998 году уже составляла 20,0 на 100
4
тыс. Несмотря на это, число ежегодно регистрируемых случаев острого ВГВ в Украине
остается в 5-20 раз выше, чем в США и странах Западной Европы.
Хронические вирусные гепатиты в Украине не регистрируются, тем не менее, по
имеющимся данным, ими поражено не менее 3% населения. Частота выявления маркеров
хронической HBV-инфекции варьирует в зависимости от региона (выше в Южных и ЮгоВосточных областях, а также городах, по сравнению с селами) и контингента
обследованных. Минимальные значения выявляются среди кадровых доноров (0,9%),
максимальные – среди ВИЧ-инфицированных, больных туберкулезом и заключенных
(Рисунок 2).
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
16,9
14,4
Кадровые доноры
Плановые проф осмотры
14,8
13,6
Больные ИППП
Больные КВД
Пациенты многопроф ильных
больниц
Медицинские работники
7,5
6,9
6,5
5,4
Онкологические больные
Больные туберкулезом
Заключенные
3,1
3,4
0,9
Рисунок 2. Распространенность маркеров хронической
декретированных контингентов больных и здоровых лиц
ВИЧ-инф ицированные
Инъекционные наркоманы
HBV-инфекции
среди
Вирусный гепатит В (ВГВ) представляет также серьезную экономическую
проблему. Например, в Южной Корее прямые расходы на профилактику и лечение
различных форм HBV-инфекции составляют около 3,2% всех расходов на
здравоохранение. В Италии ежегодные затраты на госпитализацию больных с
хроническими формами HBV-инфекции составляют около 60 млн. евро. В США средняя
стоимость госпитализации в пересчете на один случай ХВГВ в 1999 г. составила $8464, а
на случай ЦП - $14063. Чрезвычайно высокой остается стоимость трансплантации печени
($89076).8
К сожалению, какие-либо систематические данные о смертности, экономическом
ущербе, связанном с HBV-инфекцией в Украине, отсутствуют.
ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА В
Хронический гепатит В является одним из исходов клинически-манифестного или
бессимптомного острого вирусного гепатита В.
Перинатальная инфекция в большинстве случаев асимптоматична и в 90% случаев
переходит в хроническую форму (Рисунок 3).9 При инфицировании в раннем возрасте
вероятность хронизации снижается до 30% и после 3 лет становится примерно такой же,
как и у взрослых (менее 5%).
5
Выздоровление
10-70%
Острый ВГВ у
детей (в т.ч.
перинатальный)
Острый ВГВ у
взрослых
30-90%
95%
Выздоровление
~ 1*
< 5%
Неактивное
«носительство»
Хроническая инфекция
Мягкий → Умеренный → Тяжелый
Хронический вирусный гепатит
2 – 10*
~ 0.1 *
Цирроз
~ 4*
Декомпенсация
~ 3*
~ 2 – 8*
Смерть /трансплантация
ГЦК
* на 100 больных в год
Рисунок 3. Естественное течение вирусного гепатита В10
У взрослых частота клинически манифестных желтушных форм болезни
составляет около 30%. Фулминантный гепатит развивается у 0,1-0,5%. У большинства
(95%) ОВГВ заканчивается полным выздоровлением.11
О хронической инфекции говорят в случае персистенции HBsAg в течение 6 и
более месяцев. С клинической точки зрения целесообразно выделять хронический
активный вирусный гепатит В (HBeAg-позитивный и HBeAg-негативный) и носительство
поверхностного антигена. Во-первых, это обосновано с точки зрения естественного
течения заболевания и наличием последовательно сменяющих друг друга репликативной
и интегративной стадии заболевания. Во-вторых, хронический активный гепатит
предполагает необходимость терапии, поскольку может вести к развитию ЦП и ГЦК.
Носительство же требует только наблюдения ввиду возможности реактивации (перехода в
активный гепатит) и риска канцерогенеза.
Отличия в естественном течении HBeAg-позитивного и HBeAg негативного ХВГВ
Естественное течение гепатита зависит от клинической формы заболевания
(HBeAg-позитивный, HBeAg-негативный хронический гепатит или носительство HBsAg)
и связано с особенностями вируса, иммунной системы хозяина и некоторыми внешними
воздействиями на организм.
Естественное течение HBeAg-негативного ХВГВ характеризуется постоянным
увеличением числа больных, в сравнении с HBeAg-позитивным ХВГВ – сейчас большая
часть пациентов в Европе относится именно к этой категории больных. Среди них
превалируют мужчины в возрасте 36-45 лет, поражение печени может быть более
тяжелым, частота прогрессии в цирроз в некоторых исследованиях достигала 40%.
Спонтанная ремиссия развивается редко, а динамика АЛТ и вирусной нагрузки обычно
волнообразна. Эффективность лечения этой категории больных ниже, чем HBeAgпозитивного ХВГВ.
6
Естественное течение гепатита у носителей HBsAg
Носительство HBsAg характеризуется наличием HBsAg, anti-HBe в сыворотке,
низким или неопределяемым уровнем ДНК HBV, нормальным уровнем трансаминаз и
отсутствием или слабовыраженной гистологической активностью гепатита.10,12,13 У
большинства носителей цирроз и ГЦК не развиваются, однако у 20-30% больных
возможна реактивация ХВГВ и прогрессирование фиброза печени. При этом вновь
повышается АЛТ, появляются признаки гистологической активности заболевания.
Реактивация может быть спонтанной или связанной с суперинфекцией другими
гепатотропными вирусами (HDV, HCV, HAV), токсическим повреждением печени,
иммуносупрессией, в том числе и вследствие HIV.
Частота прогрессии ХВГВ в цирроз печени и ГЦК
У HBeAg-позитивных больных прогрессия ХВГВ в цирроз встречается с частотой
2-5,5% в год (кумулятивная частота 8-20% за 5 лет).14,15 Прогрессия в цирроз чаще
происходит у HBeAg-негативных больных ХВГВ (8-10 случаев на 100 больных ХВГВ в
год). Обычный возраст, в котором развивается цирроз – 41-52 года. Клинические
симптомы на момент первичной диагностики цирроза встречаются не более чем у
четверти больных.16
Вероятность развития ГЦК зависит от исходной характеристики популяции
больных ХВГВ. У носителей HBsAg, проживающих в Азии, она гораздо выше, чем у
европейцев (соответственно 0,4-0,6% и 0,2% в год).,17 Наиболее вероятно это связано с
особенностями патогенеза и клиническим течением гепатита при перинатальном пути
инфицирования, превалирующем в азиатском регионе.
Среди больных циррозом риск развития ГЦК выше и составляет 2% в год (15-20% за 5 лет).14,18 В Европе кумулятивная частота развития цирроза меньше (около 9% за 5 лет
наблюдения).19 Предикторами развития ГЦК являются более зрелый возраст, мужской
пол, злоупотребление алкоголем, воздействие афлатоксинов, HCV-, HDV-коинфекция,
печеночная недостаточность, персистирующая активность гепатита, определяемый
HBeAg (у азиатов) и, возможно, генотип HBV.
Развитие декомпенсации
Средний возраст, в котором удается клинически диагностировать цирроз,
составляет 55 лет.19,20 Частота развития декомпенсации колеблется от 3 до 4 случаев на
100 больных циррозом в год или 16-20% за 5 лет наблюдения. Эти данные
демонстрируют, что декомпенсация развивается вскоре после установления диагноза.
Смертность от заболевания печени
В том случае, если у пациента нет цирроза, независимо от варианта ХВГВ (HBeAgпозитивного или HBeAg-негативного), вероятность смерти от заболевания печени низкая
и составляет 0-1 случай на 100 больных в год (кумулятивная частота 0-1% за 5 лет
наблюдения). 14,15
При компенсированном циррозе она составляет уже 14-20%, а основной причиной
смерти являются декомпенсация цирроза и ГЦК. 14,19 При наличии декомпенсированного
цирроза вероятность смерти в течение 5 лет возрастает до 65-85%.14,15, 18,19, 21,22
Асцит является наиболее частым свидетельством декомпенсации (50%), далее
следуют желтуха (10%), кровотечение из варикозно-расширенных вен (10%). У 30%
больных имеется более одного проявления. Вероятность неблагоприятного исхода выше у
больных с одновременно несколькими осложнениями цирроза и минимальна при наличии
одного лишь асцита (62% за 5 лет).19
Предикторами неблагоприятного исхода являются отсутствие лечения, возраст,
уровень сывороточного альбумина, билирубина, тромбоцитов и спленомегалия.
Выживаемость больных тесно связана с гистологической активностью заболевания на
момент его установления (Таблица 1). Таким образом, развитие ГЦК и декомпенсация
цирроза являются основными причинами смерти больных ХВГВ.
7
Таблица 1. Долговременный прогноз при естественном течении ХВГВ
Гистологическая активность
От минимальной до умеренной
Высокая
Высокая при наличии цирроза
Десятилетняя выживаемость (%)
89
74
47
ЭТИОТРОПНАЯ ТЕРАПИЯ ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА В
При остром гепатите у подавляющего большинства больных наступает полное
выздоровление и необходимости в противовирусной терапии нет.
Целью лечения хронического гепатита является предупреждение трансформации
гепатита в ЦП или декомпенсации уже сформировавшегося ЦП путем индукции ремиссии
ХВГВ. Полное излечение (исчезновение HBsAg и появления анти-HBs) в результате
современной противовирусной терапии маловероятно и скорее является амбициозной,
нежели реальной целью лечения.
Таким образом, в лечении нуждаются больные с ХВГВ с высоким риском
прогрессии заболевания в ЦП или со сформировавшимся ЦП для предупреждения его
декомпенсации. Прежде всего, этих пациентов отличает наличие репликативной стадии
заболевания, т.е. число копий вирусной ДНК превышает 105/мл при HBeAg-позитивном и
104/мл - при HBeAg-негативном ХВГВ. Это является необходимым, но не достаточным
условием: о риске прогрессии в цирроз свидетельствует равный или превышающий 2
верхние границы значения показателя в норме уровень АЛТ, либо (при АЛТ близком к
норме) результаты биопсии, свидетельствующие об умеренной или высокой активности
гепатита. Алгоритм принятия решения о необходимости терапии представлен на Рисунок
4, возможные варианты лечения в зависимости от вирусной нагрузки, наличия HBeAg и
клинической формы заболевания – в Таблица 2
Рисунок 4. Алгоритм отбора больных хроническим гепатитом В, нуждающихся в
противовирусной терапии
8
Таблица 2. Выбор тактики ведения больных ХВГВ23
HBeAgСтадия заболевания
статус
АЛТ
больного
Компенсированное
HBeAg≥ 2 ВГН
заболевание печени
позитивный
< 2 ВГН
ДНК HBV
(копий/мл)
≥ 1,0х105
≥ 1,0х105
< 2 ВГН
≥ 2 ВГН
≥ 2 ВГН
< 1,0х105
< 1,0х105
≥ 1,0х104
< 2 ВГН
≥ 1,0х104
Декомпенсированное HBeAgзаболевание печени
позитивный
< 2 ВГН
≥ 2 ВГН
Любой
уровень
HBeAgнегативный
Любой
уровень
< 1,0х104
< 1,0х105
Позитивный
результат
(>300)
Позитивный
результат
(>300)
HBeAgнегативный
Стратегия
Показано противовирусное лечение (Пегинтерферон
или нуклеоз(т)идные аналоги)
Мониторинг 3 мес., решение вопроса о биопсии (в
случае умеренной или высокой активности – показана
терапия
Пегинтерферон
или
нуклеоз(т)идные
аналоги)
Мониторинг
Исключить другие заболевания печени
Показано противовирусное лечение (Пегинтерферон
или нуклеоз(т)идные аналоги)
Мониторинг 3-6 мес., решение вопроса о биопсии (в
случае умеренной или высокой активности – показана
терапия)
Мониторинг 6-12 мес.
Исключить другие заболевания печени
Показано противовирусное лечение (нуклеоз(т)идные
аналоги)
Показано противовирусное лечение (нуклеоз(т)идные
аналоги)
9
Лекарственные препараты, использ ующиеся для лечения хронического
вирусного гепатита В
Применяющиеся в настоящее время для лечения хронического вирусного гепатита
В препараты имеют ограниченную эффективность. В большинстве стран одобрены
интерферон-α, в том числе - пегилированный, ламивудин, адефовир, энтекавир и
телбивудин. В Украине зарегистрированы и используются пегилированный и
непегилированный интерферон-α, ламивудин и телбивудин (Таблица 5).
Эффективность интерферона при ХВГВ связана с его иммуномодулирующим и
противовирусным действием. Преимуществами интерферона являются строго очерченная
продолжительность лечения, отсутствие резистентности к нему, высокая частота
устойчивого ответа на лечение, сохраняющаяся после отмены препарата. К существенным
недостаткам следует отнести высокую стоимость лечения (около 95000 гривен в ценах
2008 года), необходимость парентерального введения, высокую частоту, в том числе
жизненно опасных, побочных эффектов. Интерферон противопоказан реципиентам
донорских органов, получающих иммуносупрессивную терапию, больным суб- и
декомпенсированным циррозом. Препарат не одобрен для лечения гепатита у детей.24
Если лечение интерфероном оказалось неэффективным, повторные курсы терапии этим
препаратом не проводят.
Ламивудин относится к нуклеозидным аналогам и ингибирует обратную
транскрипцию РНК HBV, присутствующую в жизненном цикле вируса, а также
препятствует образованию двухцепочечной ДНК HBV.25
Рисунок 5. Репликация вируса гепатита В и точки приложения действия различных
противовирусных препаратов
Телбивудин блокирует активность фермента ДНК-полимеразы вируса гепатита В.
Препарат эффективно фосфорилируется клеточными киназами до активной формы
трифосфата, имеющего период полувыведения в клетке 14 ч. Телбивудин-5'-трифосфат
конкурентно связывает и ингибирует ДНК-полимеразу (обратную транскриптазу) вируса
гепатита В, нарушая взаимодействие фермента с его эндогенным субстратом - тимидин-5'10
трифосфатом. Включение телбивудина-5'-трифосфата в структуру вирусной ДНК
вызывает обрыв ее цепи и подавление репликации вируса гепатита В. Препарат более
выражено ингибирует синтез второй молекулярной цепочки вируса гепатита В, чем
первой. Телбивудин-5'фосфат в концентрациях до 100 μМ не ингибирует ДНК-полимеразу
(альфа, бета или гамма) клеток человека, а в концентрациях до 10 μМ не оказывает
существенного токсического эффекта на структуру митохондрий, а также на содержание и
функцию ДНК и не увеличивает образование молочной кислоты в организме человека.
Узконаправленный противовирусный механизм действия нуклеозидных аналогов
(Таблица 3) обеспечивает минимальное число побочных эффектов при лечении этими
препаратами. Поскольку нуклеозидные аналоги не стимулируют иммуноопосредованный
цитолиз инфицированных гепатоцитов, они могут использоваться для лечения
декомпенсированного цирроза печени, а также ХВГВ у пациентов, где
иммуномодулирующий эффект интерферонов нежелателен (например, после
трансплантации костного мозга, почки и др).
ТАБЛИЦА 3. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ОСНОВНЫХ ПРЕПАРАТОВ, ИСПОЛЬЗУЮЩИХСЯ ДЛЯ
ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА В
Механизм действия
Иммуномодулирующее
Противовирусное
Резистентность
Интерферон
+++
+
-
Препарат
Ламивудин
++
+++
Телбивудин
+++
+
Рез ультаты лечения HBeAg -позитивного хронического вирусного
гепатита В
Первоначальный ответ на лечение. Основываясь на ограниченном числе
данных можно сделать вывод о более быстром исчезновении ДНК из сыворотки
при лечении ХВГВ ламивудином и телбивудином, чем интерфероном.
Цитолитические кризы встречаются гораздо чаще при лечении интефероном, чем
ламивудином и телбивудином (Таблица 4).
ТАБЛИЦА 4. ЧАСТОТА ОТВЕТА НА ПРОТИВОВИРУСНУЮ ТЕРАПИЮ У БОЛЬНЫХ С HBeAgПОЗИТИВНЫМ ХРОНИЧЕСКИМ ВИРУСНЫМ ГЕПАТИТОМ В
Интерферон-ά
Ламивудин
Телбивудин
24 нед
52 недели
52 недели
37
39
56
Исчезновение из сыворотки ДНК†
33
29
35
Исчезновение HBeAg
18‡
25
30
HBeAg-сероконверсия
7,8
<1
<1
Исчезновение HBsAg
23‡
62
70
Нормализация АЛТ
НД
49-56
41
Гистологическое улучшение
†
Метод гибридизации для интерферона-ά и ламивудина, ПЦР – для адефовира
‡
Разница средних в частоте ответа между пролеченными больными и контролем
НД – нет данных
Ответ к концу лечения. Данные трудно сопоставлять, поскольку ответ на лечение
интерфероном оценивался на 3-м и 6-м месяце лечения или через 6-12 месяцев после
прекращения терапии. Ответ же на терапию ламивудином или телбивудином учитывали
после года-двух терапии, причем многие больные продолжали лечение.
11
ТАБЛИЦА 5. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРЕПАРАТОВ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ХВГВ
Терапия
Стандартный IFN-α
Пегилированный IFN-α
Ламивудин
Иммуномодулирующее
и Иммуномодулирующее
и Антивирусное
Механизм
антивирусное
антивирусное
действия
Длительность
терапии
4-6 месяцев
48 недель
Неизвестно (как минимум 1 год)
● HBeAg (+)
● HBeAg (-)
1 год
48 недель
Преимущества
 Более устойчивая HBeAg
сероконверсия как у HBeAg (+),
так и HBeAg (-) больных
 Более вероятна HBsAg
сероконверсия как у HBeAg (+),
так и HBeAg (-) больных
 Не развивается резистентность
Недостатки
 Часты побочные эффекты
 Подкожное введение
 Более устойчивый ответ
o Эффективнее обычного
интерферона и ламивудина
как у HBeAg (+), так и
HBeAg (-) больных
o Более вероятна HBsAg
сероконверсия как у HBeAg
(+), так и HBeAg (-)
больных
 Не развивается резистентность
 Коэффициент
стоимость/эффективность ниже,
чем у ламивудина26
 Часты побочные эффекты
 Подкожное введение
Телбивудин
Антивирусное
Неизвестно (как минимум 1 год)
Более 1 года (потенциально в
течение жизни)
 Хорошо переносится
 Безопасен у больных с
декомпенсированным циррозом
 Прием per os
Более 1 года (потенциально в
течение жизни)
 Меньшая резистентность в
сравнении с ламивудином
 Большая эффективность в
сравнении с ламивудином
 Прием per os
 Менее устойчивый HBeAg
ответ, чем на ПЕГАСИС
o HBsAg сероконверсия крайне
редка
 Резистентность развивается уже
через 6 мес терапии
 Возможно обострение или
фулминантный гепатит при
прерывании терапии или
развитии резистентности
 HBsAg сероконверсия крайне
редка
 Резистентность растет по мере
лечения, однако, гораздо
медленнее чем при лечении
ламивудином
 Возможно развитие миопатии
 Более дорогой, в сравнении с
ламивудином
12
Результаты большого количества испытаний подтверждают, что частота
вирусологического ответа после 4-6 месяцев терапии интерфероном и лечения
ламивудином примерно одинаковы, а телбивудином – приблизительно на 20% выше.27
При лечении же пегилированным интерфероном исчезновение HBeAg происходит в 35%
случаев, а сероконверсия HBeAg в анти-HBe в 29-32%.Error! Bookmark not defined. примерно та
же закономерность наблюдается при оценке лечения этими препаратами по другим
критериям – исчезновению или сероконверсии HBeAg, нормализации сывороточных
трансаминаз.
Предикторы благоприятного ответа на лечение. Больше шансов на излечение
имеют больные с исходно высоким уровнем сывороточных трансаминаз (> 5N) и
умеренной или высокой гистологической активностью гепатита, а также низким уровнем
ДНК в сыворотке, причем независимо от используемых для лечения препаратов. Наиболее
значимым из перечисленных факторов является уровень сывороточных трансаминаз: у
пациентов с низкой активностью АЛТ (<2 ВГН) результаты лечения могут быть такими
же как у больных, получавших плацебо. Больные с генотипами А и В имеют больше
шансов на выздоровление при лечении как стандартным, так и пегилированным
интерфероном, чем генотипом С (исчезновение HBeAg при лечении пегинтерфероном
происходит, соответственно, в 47%, 44% и 28% случаев).28,29 Влияние дозы и
продолжительности лечения на ответ лучше всего изучено при применении
интерферонов: наибольшие шансы на излечение имеют больные, получающие препарат в
дозе не ниже 5-6 МЕ ежедневно (или 9-10 МЕ 3 раза в неделю) в течение 4-6 месяцев
(Таблица 6).
Главным фактором, определяющим эффективность лечения нуклеозидными
аналогами является продолжительность терапии. Чем длительнее лечение, тем лучше его
отдаленные результаты. В настоящее время появился специальный термин – эффект,
поддерживаемый терапией. Речь идет о долговременной ремиссии гепатита В, которая
достигается непрерывной поддерживающей терапией нуклеозидными аналогами. Такого
типа лечение интерферонами невозможно.
ТАБЛИЦА 6. ПРЕДИКТОРЫ ОТВЕТА НА ПРОТИВОВИРУСНУЮ ТЕРАПИЮ У HBEAGПОЗИТИВНЫХ БОЛЬНЫХ ХВГВ
Препарат
(Пег)интерферон
Нуклеоз(т)идные
аналоги
Прогностические факторы
Неблагоприятные
Благоприятные
АЛТ ≤ 2 ВГН
АЛТ > 2 ВГН
ДНК HBV>109 копий/мл30
ДНК HBV≤109 копий/мл30
Генотип С или D31,32
Генотип А или В31,32
Коинфекция HIV33
АЛТ ≤ 2 ВГН,34
АЛТ > 2 ВГН 35,36
ИГА 0-9
ИГА ≥ 10
Устойчивый ответ на лечение. Среди больных, имеющих вирусологический ответ
на лечение в течение первого года после 3-6 месячного курса интерферона-ά, устойчивый
ответ в течение последующих 5 лет сохраняется у 80-90% (т.е. около 20% от
первоначального числа больных, получавших терапию). Полный ответ на лечение в
течение 5 лет в Европе имеют 20-30% больных,37, около 70% в течение 10 лет – в США38 и
около 10% в Азии.39,40 При лечении пегилированным интерфероном частота устойчивого
ответа максимальна и составляет 80%.Error! Bookmark not defined. Устойчивый вирусологический
ответ на лечение интерфероном предполагает уменьшение гистологической активности
гепатита, риска декомпенсации хронического гепатита, увеличение выживаемости
больных и отсутствие значимого влияния на фиброз печени.
13
Вероятность того, что достигнутый в течение года терапии ламивудином
вирусологический ответ после прекращения лечения будет устойчивым в течение 12-16
недель, составляет 73-81%, но полный ответ на лечение развивается только у 2%.27,41 Мало
данных относительно отдаленных результатов лечения. Так, по результатам азиатских
испытаний, частота устойчивого ответа на лечение составляет 40-80%.42 Вариабельность
частоты устойчивого ответа на лечение определяется продолжительностью лечения и, что
более важно, продолжительностью лечения после достижения вирусологического ответа
на терапию. Данных относительно устойчивого ответа на лечение телбивудином пока
недостаточно. Известно, что у 36 из 38 пациентов, прекративших после двух лет
непрерывного лечения прием телбивудина сохраняется устойчивый ответ на терапию.
(Таблица 7).
ТАБЛИЦА 7. ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ УСТОЙЧИВОГО ВИРУСОЛОГИЧЕСКОГО ОТВЕТА НА
ЛЕЧЕНИЕ СРЕДИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ВИРУСНЫМ ГЕПАТИТОМ В (% ОТ ЧИСЛА
БОЛЬНЫХ С ОТВЕТОМ НА ЛЕЧЕНИЕ НА МОМЕНТ ОКОНЧАНИЯ ТЕРАПИИ)
Интерферон
Ламивудин
Телбивудин
HBeAg+ ХВГВ
80-90%
60-80%
80%
HBeAg- ХВГВ
20%
< 10%
?
Развитие резистентных к лечению мутантных форм вируса. При лечении
интерфероном резистентные к лечению мутантные формы вируса не образуются. При
продолжительной терапии ламивудином они выявляются у 15-30% больных в течение 1
года лечения и у 60% - после 4-х лет терапии.27,34,41 YMDD – высоко стабильный домен
всех обратных транскриптаз, необходимый для активации полимеразы. Наиболее важной
мутацией является замена валином или изолейцином метионина в YMDDпоследовательности гена полимеразы HBV (rtM204V/I). У многих пациентов это
сочетается с другой мутацией – заменой метионином лейцина в регионе rtL180M.43
Однако клиническое значение этих редких мутаций остается менее ясным.44.
Резистентность к ламивудину чаще развивается у больных с исходно высоким
уровнем аминотрансфераз и ДНК в сыворотке: было установлено, что 99% пациентов,
которые были HBeAg- позитивны и имели повышенный уровень АЛТ (>1.3 ВГН) и
обнаруживаемую (более 20 пкг/мл методом гибридизации) ДНК ВГВ через 24 недели
лечения ламивудином имели либо YVDD, либо YIDD мутацию.
При лечении телбивудином в течение двух лет HBeAg-позитивных больных
частота развития резистентности примерно в 2 раза меньше, чем при использовании
ламивудина (соответственно 17,8% и 30,1%). Основной мутацией, обусловливающей
устойчивость к телбивудину является замена изолейцином метионина в YMDDпоследовательности гена полимеразы HBV (rtM204I), т.е. та же самая, что вызывает
устойчивость к ламивудину. Ввиду перекрестной резистентности телбивудин не может
использоваться для лечения больных с устойчивостью к ламивудину. Т.к. телбивудин
реже вызывает развитие резистентности, он должен быть препаратом первой линии для
лечения гепатита, а не препаратом резерва в случае неэффективности ламивудина.
Рез ультаты лечения HBeAg-негативного хронического вирусного
гепатита В
Эффективность использованных для лечения HBeAg-негативного ХВГВ
препаратов сравнить достаточно трудно, поскольку при этой форме гепатита более
сложно, чем при HBeAg-позитивном ХВГВ определить критерии ответа на лечение, а
длительность терапии в различных испытаниях варьировала. Кроме того, не всегда
использовались плацебо-контролируемые методы. В Таблица 8 суммированы известные
данные об эффективности лечения этой категории больных ХВГВ.
Первоначальный ответ на лечение. В доступных исследованиях сроки оценки
первоначального ответа на лечение широко варьировали, поэтому эффективность
14
интерферона, ламивудина и
представляется возможным.
телбивудина
сопоставить
по
этому
критерию
не
ТАБЛИЦА 8. ОТВЕТ НА ПРОТИВОВИРУСНУЮ ТЕРАПИЮ У БОЛЬНЫХ С HBeAg-НЕГАТИВНЫМ
ХРОНИЧЕСКИМ ВИРУСНЫМ ГЕПАТИТОМ В
Вид терапии
Ответ в процессе
Устойчивый
лечения
ответ
Интерферон (3-6 МЕ 3 раза в неделю) > 12 50-75%
20-25%
мес.
Ламивудин (100-150 мг ежедневно)
12 мес.
65-80%
~ 10%
24 мес.
50-60%
?
> 36 мес.
30-40%
?
Телбивудин
24 мес.
78%
?
Эффект к концу лечения. Сывороточная ДНК становится неопределяемой (не ПЦРметодами) примерно у 60% больных получавших интерферон в течение 4-12 месяцев и
примерно у 15% больных в контрольной группе.45 Завершенного ответа обычно достичь
не удается. Напротив, при лечении пегилированным интерфероном к концу периода
наблюдения комбинированный ответ в виде супрессии ДНК HBV и нормализации АЛТ
наблюдается у 36% пациентов. Сероконверсия HBsAg встречается у 3-7% больных,
получавших пегинтерферон α-2а, что составляет 10-20% от числа пациентов с
развившимся вирусологическим ответом на лечение.
При лечении ламивудином ДНК не удается обнаружить к концу первого года
лечения у 70-90% больных. Аминотрансферазы нормализуются примерно у 75% больных
с вирусологическим ответом. Комбинированный биохимический и вирусологический
ответ на лечение достигается у 60% больных в сравнении с 5% среди получавших
плацебо. Гистологическое улучшение также наблюдается примерно у 60% пациентов.
Завершенный ответ на лечение встречается очень редко. Среди больных, получавших
телбивудин в течение двух лет, нормализация трансаминаз произошла у 78%, ДНК не
определялась у 82% и гистологический ответ на лечение развился у 82% пациентов.46
Предикторы благоприятного ответа на лечение. Предикторы благоприятного
исхода терапии в период, предшествовавший лечению, не установлены. В процессе
лечения интерфероном благоприятным является ранний вирусологический ответ и
продолжительное лечение.46 При терапии ламивудином и телбивудином предикторы
благоприятного ответа на лечение не установлены.
Устойчивый ответ на лечение. Устойчивый вирусологический ответ практически
всегда совпадает с биохимическим и гистологическим.46 Менее 50% больных, ответивших
на 4-12-месячный курс терапии интерфероном имеют устойчивый вирусологический
ответ на лечение в течение года после прекращения терапии. Рецидивы встречаются
преимущественно в течение первого года после прекращения лечения и у 60% больных
проявляются
клиническим
обострением
заболевания.
Нерандомизированные
исследования продемонстрировали устойчивый ответ на короткий (менее года) курс
интерферона в 20-25% случаев.46 В течение этого времени HBsAg исчезает у 50%
больных, ответивших на лечение, и только у 10% с рецидивом заболевания после
проведенного курса терапии.46 У больных с вирусологическим ответом на лечение
ламивудином устойчивый ответ в течение года сохраняется лишь в 15% случаев. 46
Завершенного ответа на лечение не наблюдается ни в одном случае. Долговременные
результаты лечения телбивудином пока неизвестны.
Поддерживающая терапия. Данных о применении интерферона более 2-х лет нет.
При лечении ламивудином пик эффективности приходится на 12-й месяц терапии, а затем
снижается. К 30 месяцу лечения частота вирусологического и биохимического ответа на
15
лечение составляет 30% и 60%, сответственно.45 При лечении телбивудином в течение
двух лет полный ответ на лечение удается поддерживать у 78% больных.
Развитие резистентных к лечению мутантных форм вируса. При лечении
интерфероном резистентные к лечению мутантные формы вируса не образуются. При
продолжительной терапии ламивудином они выявляются у 10-40% больных в течение
первого года лечения и у 50-60% к концу третьего года терапии.45 У большинства больных
это проявляется увеличением вирусной нагрузки, а через несколько месяцев –
повышением активности АЛТ.47 Появление ламивудин-резистентных мутантов может
ассоциироваться с реверсией мутации в пре-кор-стоп кодоне и появлением в сыворотке
HBeAg.48 Рецидивы заболевания возникают у 30% таких больных и могут быть
тяжелыми.45,48 Резистентность к телбивудину развивается гораздо реже (в 7,3% случаев
при лечении в течение 2-х лет). Столь низкая частота развития резистентности связана с
высокой
противовирусной
активностью
препарата
и
быстрым
развитием
вирусологического ответа на лечение: к концу 2-го года резистентность развивается
только у 2% больных с вирусологическим ответом к концу 24-й недели терапии
телбивудином.
Преимущество телбивудина перед другими нуклеозидными аналогами,
использ ующимися для лечения хрон ического вирусного гепатита В
В настоящее время в Украине зарегистрированы два нуклеозидных аналога,
использующиеся для лечения хронического вирусного гепатита В – телбивудин (Себиво,
Новартис-Иденикс) и ламивудин (Зеффикс, ГлаксоСмитКлайн). Ламивудин является
первым нуклеозидным аналогом, предложенным для лечения гепатита В. Его
отличительными особенностями являются умеренная противовирусная активность,
практически полное отсутствие побочных эффектов и низкая курсовая стоимость лечения.
К недостаткам следует отнести высокую частоту развития устойчивых к препарату
мутаций вируса и, соответственно, недостаточную противовирусную эффективность.
Преимущества Телбивудина перед Ламивудином были продемонстрированы в
международном клиническом рандомизированном исследовании GLOBE (Рисунок 6).
РИСУНОК 6. ДИЗАЙН МЕЖДУНАРОДНОГО КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ GLOBE
В исследование включено 1367 пациентов (921 HBeAg-позитивных и 446 HBeAgнегативных), которые были рандомизированы в соотношении 1:1 и получали телбивудин
16
в дозе 600 мг в день (n=680) и ламивудин по 100 мг в день (n=687) в течение двух лет.
Спустя год был проведен предварительный анализ эффективности лечения, а через 2 года
– окончательный (Таблица 9).
ТАБЛИЦА 9. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТЕЛБИВУДИНА У 921 HBEAG-ПОЗИТИВНОГО ПАЦИЕНТА
ХВГВ
Терапевтический ответ
Вирусная нагрузка
Супрессия вируса
Нормализация АЛТ
Исчезновение HBeAg
Сероконверсия HBeAg
Телбивудин (n=458)
64%
-5,7 Log10
56%
70%
35%
30%
Ламивудин (n=463)
48%
-4,4 Log10
39%
62%
29%
25%
К концу 2-го года лечения эффективность телбивудина по таким важнейшим
параметрам, как нормализация АЛТ, исчезновение и сероконверсия HBeAg, была на 5-8%
выше, чем у ламивудина, а по терапевтической эффективности (сочетание снижения ДНК
по сравнению с исходной более 5 log10 и нормальной АЛТ) – на 16%. У 31 из 38 больных
(80%), прекративших терапию по истечению 2-лет, наблюдалась устойчивая
сероконверсия.
Немаловажным обстоятельством является то, что к концу 2-го года лечения
резистентность к телбивудину отмечалась почти в 2 раза реже, чем к ламивудину (17,8% и
30,1%, соответственно). Это является результатом ранней и выраженной супрессии вируса
при приеме телбивудина, что минимизирует риск развития мутаций и, соответственно,
повышает эффективность терапии (Рисунок 7): только у 4% больных с вирусологическим
ответом на телбивудин к концу 24-й недели лечения развилась резистентность к
препарату спустя 2 года терапии.
РИСУНОК 7. РАННИЙ ВИРУСОЛОГИЧЕСКИЙ ОТВЕТ НА ЛЕЧЕНИЕ ТЕЛБИВУДИНОМ И
ЛАМИВУДИНОМ У HBEAG-ПОЗИТИВНЫХ БОЛЬНЫХ ХВГВ
У пациентов с HBeAg-негативным гепатитом, традиционно хуже поддающихся
противовирусной терапии, результаты лечения телбивудином выглядят обнадеживающе:
нормализация АЛТ развивается у 78% больных, вирусная супрессия (в среднем на 5 Log 10
17
по сравнению с исходной) – у 82% (Error! Reference source not found.). У всех пациентов
с нормализовавшейся АЛТ происходило исчезновение вируса (терапевтический ответ
развивался у 78% больных и был на 12% выше, чем у получавших ламивудин) (Таблица
10).
ТАБЛИЦА 10. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТЕЛБИВУДИНА У 446 HBEAG-НЕГАТИВНОГО ПАЦИЕНТА
ХВГВ
Терапевтический ответ
Вирусная нагрузка
Супрессия вируса
Нормализация АЛТ
Телбивудин (n=222)
78%
-5,0 Log10
82%
78%
Ламивудин (n=224)
66%
-4,2 Log10
57%
70%
Немаловажным обстоятельством является то, что к концу 2-го года лечения
резистентность к телбивудину отмечалась почти в 2 раза реже, чем к ламивудину (7,3% и
16,6%, соответственно). Это является результатом ранней и выраженной супрессии вируса
при приеме телбивудина, что минимизирует риск развития мутаций и, соответственно,
повышает эффективность терапии (Рисунок 8). Только у 2% больных с вирусологическим
ответом на телбивудин к концу 24-й недели лечения развилась резистентность к
препарату спустя 2 года терапии.
РИСУНОК 8. РАННИЙ ВИРУСОЛОГИЧЕСКИЙ ОТВЕТ НА ЛЕЧЕНИЕ ТЕЛБИВУДИНОМ И
ЛАМИВУДИНОМ У HBEAG-НЕГАТИВНЫХ БОЛЬНЫХ ХВГВ
Важным
показателем,
характеризующим
эффективность
препаратов,
использующихся для сдерживающей терапии, в том числе и телбивудина, является
способность предупреждать прогрессию заболевания. При лечении телбивудином гепатит
не прогрессирует у большинства больных (80% HBeAg-позитивных и 82% HBeAgнегативных) (Рисунок 9). Причем у большей части этих пациентов (соответственно 41% и
48%) наступает обратное развитие фиброза.
18
РИСУНОК 9. ВЛИЯНИЕ ТЕЛБИВУДИНА НА ДИНАМИКУ ФИБРОЗА У БОЛЬНЫХ ХВГВ
Телбивудин достаточно хорошо переносится. Частота встречаемости основных
побочных эффектов не превышает 1%, т.е. сопоставима с ламивудином – эталонным
препаратом среди нуклеозидных аналогов в плане безопасности лечения пациентов с
хроническим гепатитом В. Т.е. телбивудин может считаться препаратом, практически не
вызывающим каких-либо серьезных побочных эффектов.
НЕКОТОРЫЕ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ТЕЛБИВУДИНОМ
Побочный эффект
Телбивудин (n=680)
Ламивудин (n=687)
Всего
22%
22%
Миопатия
2%
2%
Слабость
1%
1%
Головная боль
1%
2%
Пирексия
1%
<1%
Боль в животе
<1%
<1%
Артралгия
<1%
1%
Кашель
<1%
<1%
Диарея
<1%
<1%
Гастрит
<1%
0%
Таким образом, телбивудин является современным, наиболее мощным из
доступных в настоящее время в Украине, и, одновременно, безопасным лекарственным
средством для лечения хронического вирусного гепатита В.
ЧТО ВЫБРАТЬ: ПРЕПАРАТЫ С ИММУНОМОДУЛИРУЮЩ ИМ
ДЕЙСТВИЕМ ИЛИ ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА?
Для лечения ХВГВ используются иммуномодулирующие средства (интерферон-α)
и противовирусные препараты (нуклеоз(т)идные аналоги). Они отличаются не только по
механизму действия, но и по типу ответа на них, а также по эффективности. Последняя
оценивается по частоте нормализации трансаминаз, исчезновению или сероконверсии
HBeAg, снижению вирусной нагрузки ниже определенного фиксированного уровня, а
19
также по тому, как долго после прекращения терапии удерживается достигнутый ответ на
лечение (так называемый, устойчивый ответ на лечение).
Ответ на лечение нуклеоз(т)идными аналогами развивается гораздо быстрее и
значительно более выражен, чем при лечении интерфероном. Однако, прекращение
лечения у большинства больных вызывает рецидив болезни, в то время как интерферон
приводит к устойчивому ответу на лечение не менее чем у трети пациентов. Вероятность
устойчивого ответа на лечение нуклеоз(т)идными аналогами зависит от
продолжительности лечения, однако препятствием для многолетней терапии является
развивающаяся к ним устойчивость вируса.
С первого взгляда кажется, что лечение интерфероном имеет абсолютное
преимущество перед терапией нуклеоз(т)идными аналогами. Однако, это не так. Хотя
интерферон и индуцирует устойчивый ответ на лечение примерно у трети пациентов, его
эффективность в процессе лечения не превышает 40%, т.е. большая часть больных,
нуждающихся в терапии вообще не отвечает на лечение интерфероном. В то время как на
лечение нуклеоз(т)идными аналогами отвечает до 80% больных. К новым препаратам, к
которым относится телбивудин, резистентность развивается медленно, что позволяет
рассчитывать на возможность многолетней супрессии вируса, пусть даже
поддерживаемой непрерывной терапией.
Кроме того, лечение интерферонами сопряжено с развитием большого числа побочных
эффектов и противопоказано у целого ряда больных (
Таблица 11).
ТАБЛИЦА 11. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ ИНТЕРФЕРОНА ПРИ ХВГВ
Общие противопоказания
 Гиперчувствительность к препарату
 Аутоиммунный гепатит
 Декомпенсированный цирроз
 Новорожденные и дети до 3 лет
 Беременность
Связанные с HBV-инфекцией
 Фулминантный гепатит
 Предшествующее безуспешное лечение интерфероном (возможно
лечение пегилированным интерфероном)
 Некоторые внепеченочные проявления (тромбоцитопения, миопатия,
тиреоидная дисфункция)
Назначение возможно, но с предосторожностью
 Старческий возраст
 Психоз или тяжелая депрессия, в том числе и в анамнезе
 Нейтропения, гранулоцитопения <1500/мм3
 Тромбоцитопения <90 000/л
 Анемия 100 г/л
 Декомпенсированный диабет
 Декомпенсированное заболевание сердца
 Декомпенсированное заболевание щитовидной железы
 Аутоиммунные нарушения
 Клиренс креатинина < 50
 Трансплантация органов
 Заболевание сердца с клинической симптоматикой
Наконец интерфероны крайне дорогостоящи. Курс противовирусной терапии
пегилированным интерфероном в течение 52 недель стоит около 100000 гривен. Этой
20
суммы достаточно для проведения непрерывной терапии ламивудином в течение 800
недель или 15 лет! И это при условии отсутствия серьезных побочных эффектов при
лечении ламивудином, а также фактически противопоказаний к лечению этим
препаратом. Телбивудин, хотя и дороже ламивудина, однако лучшее соотношение
эффективность/стоимость делает его использование экономически более выгодным,
нежели ламивудина.
Таким образом, современная схема выбора препаратов для терапии ХВГВ выглядит
следующим образом (Рисунок 10). Если пациент является идеальным кандидатом для
лечения интерфероном (молодой возраст, отсутствие выраженного фиброза, умеренная
или низкая гистологическая активность гепатита, высокий уровень сывороточных
трансаминаз в сочетании с низкой вирусной нагрузкой, отсутствие противопоказаний к
лечению), должен назначаться интерферон. Остальным больным (абсолютному
большинству) лечение необходимо проводить нуклеоз(т)идными аналогами. Несмотря на
привлекательность ламивудина вследствие его дешевизны, предпочтительным все же
является назначение телбивудина. Это связано с тем, что ламивудин индуцирует
устойчивые к лечению этим препаратом мутации вируса уже с 6 месяца терапии. У таких
пациентов резко возрастает риск тяжелого обострения гепатита, связанного с
мутировавшим вирусом. Замена ламивудина на телбивудин будет неэффективной,
поскольку индуцированные ламивудином мутации вируса устойчивы и к телбивудину.
Преимущества первоочередного назначения телбивудина состоят в том, что последний,
обладая высокой противовирусной активностью, рано подавляет репликацию вируса и,
следовательно, снижает риск возникновения устойчивой к лечению мутации вируса. Это
позволяет
рассчитывать
на
многолетнюю
устойчивую
супрессию
вируса,
поддерживаемую непрерывным приемом телбивудина.
РИСУНОК 10. АЛГОРИТМ ВЫБОРА СРЕДСТВ ЭТИОТРОПНОЙ ТЕРАПИИ ХВГВ
21
ЛИТЕРАТУРА
1
Vail BA Managemant of chronic viral hepatitis. Am Fam Physician; 1997; 55: 2749-56.
Kane M. Global programme for control of hepatitis B infection. Vaccine 1995;13:S47–S49.
3
Gay N, Edmunds W, Bah E, Nelson C. Estimating the global burden of hepatitis B. Geneva: World
Health Organization, Department of Vaccines and Biologicals; 2001.
4
FitzSimons D, Van Damme P, Emiroglu N, Godal T, Kane M, Malyavin A, et al. Strengthening
immunization systems and introduction of hepatitis B vaccine in central and eastern Europe and the newly
independent states. Vaccine 2002;20:1475–1479.
5
Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Estimating the world cancer burden: Globocan 2000. Int J Cancer
2001;94:153–156.
6
Margolis HS, Alter MJ, Hadler S. Viral hepatitis. In: Evans A, Kaslow R, editors. Viral infections of
humans, 4th ed. New York: Plenum; 1997. p. 363–418.
7
http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/slideset/index.htm
8
Metcalf M, Brown N, Peterson S, Feld A, Gale F, Kirk J, Mabry G. Health care costs associated with
chronic hepatitis B. Am J Health Syst Pharm 1999;56:232–236.
2
9
McMahon BJ, Alward WL, Hall DB, Heyward WL, Bender TR, Francis DP, Maynard JE.
Acute hepatitis B virus infection: relation of age to the clinical expression of disease and subsequent
development of the carrier state. J Infect Dis 1985;151:599–603.
10
EASL International Consensus Conference On Hepatitis B. Consensus statement (Long
version). Journal of Hepatology 39 (2003) S3–S25.
11
Tassopoulos NC, Papaevangelou GJ, Sjogren MH, Roumeliotou-Karayannis A, Gerin JL,
Purcell RH. Natural history of acute hepatitis B surface antigen-positive hepatitis in Greek adults.
Gastroenterology 1987;92:1844–1850.
12
Lok AS, Heathcote EJ, Hoofnagle JH. Management of hepatitis B: 2000-Summary of
aworkshop. Gastroenterology 2001;120:1828-1853.
13
Lok ASF, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology 2001;34:1225-1241.
14
Ikeda K, Saitoh S, Suzuki Y, Kobayashi M, Tsubota A, Koida I, et al. Disease progression and
hepatocellular carcinogenesis in patients with chronic viral hepatitis: a prospective observation of 2215
patients. J Hepatol 1998;28:930–938.
15
Fattovich G, Brollo L, Giustina G, Noventa F, Pontisso P, Alberti A, et al. Natural history and
prognostic factors for chronic hepatitis type B. Gut 1991;32:294–298.
16
Realdi G, Fattovich G, Hadziyannis S, Schalm SW, Almasio P, Sanchez-Tapias J, Christensen
E, Giustina G, Noventa F. Survival and prognostic factors in 366 patients with compensated cirrhosis type
B: a multicenter study. J Hepatol 1994;21:656-666.
17
Yu MW, Hsu FC, Sheen IS, Chu CM, Lin DY, Chen CJ, Liaw YF. Prospective study of
hepatocellular carcinoma and liver cirrhosis in asymptomatic chronic hepatitis B virus carriers. Am J
Epidemiol 1997;145:1039–1047.
18
Fattovich G, Giustina G, Schalm SW, Hadziyannis S, Sanchez-Tapias J, Almasio P, et al.
Occurrence of hepatocellular carcinoma and decompensation in western European patients with cirrhosis
type B. The EUROHEP Study Group on Hepatitis B Virus and Cirrhosis. Hepatology 1995;21:77–82.
19
Fattovich G, Pantalena M, Zagni I, Realdi G, Schalm SW, Christensen E. Effect of hepatitis B
and C virus infections on the natural history of compensated cirrhosis: a cohort study of 297 patients. Am
J Gastroenterol 2002;97:2886-2895.
20
Chung HT, Lai CL, Lok AS. Pathogenic role of hepatitis B virus in hepatitis B surface antigennegative decompensated cirrhosis. Hepatology 1995;22:25-29.
21
De Jongh FE, Janssen HLA, De Man RA, Hop WCJ, Schalm SW, Van Blankestein M. Survival
and prognostic indicators in hepatitis B surface antigen-positive cirrhosis ofthe liver. Gastroenterology
1992;103:1630-1635.
22
Hui AY, Chan HL, Leung NW, Hung LC, Chan FK, Sung JJ. Survival and prognostic
indicators in patients with hepatitis B virusrelated cirrhosis after onset of hepatic decompensation. J Clin
Gastroenterol 2002;34:569–572.
Buster E, Janssen H. Antiviral treatment for chronic hepatitis B virus infection – immune modulation or
viral suppression? The Netherlands Journal of Medicine. 2006; 64(6):175-185
24
Severini, A, Lin, XY, Wilson, JS, Tyrrell, DL. Mechanism of inhibition of duck hepatitis B virus
polymerase by (-)-b-L-2',3'-dideoxy-3'-thiacytidine. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39:1430.
23
22
25
Chang, C.-N., Doong, S.-L., Zhou, J. H., Beach, J. W., Jeong, L. S., Chu, C. K. et al. (1992).
Deoxycytidine deaminase-resistant stereoisomer is the active form of (±)-2,3-dideoxy-3-thiacytidine in the
inhibition of hepatitis B
26
Veenstra D, Sullivan SD, Lewis G, Green J, Patel K. Cost-effectiveness of peginterferon alfa-2a (40KD)
compared to lamivudine for the treatment of HBeAg-negative chronic hepatitis B in the UK. Presented at the ISPOR
meeting, May 15-18 2005, Washington DC.
27
Jonas MM, Kelly DA, Mizerski J, Badia IB, Areias JA, Schwarz KB, et al. Clinical trial of lamivudine in
children with chronic hepatitis B. N Engl J Med 2002;346:1706–1713.
28
Wai CT, Chu CJ, Hussain M, Lok AS. HBV genotype B is associated with better response to interferon
therapy in HBeAg(ю) chronic hepatitis than genotype C. Hepatology 2002;36:1425–1430.
29
Flink HJ, van Zonneveld M, Hansen BE, de Man RA, Schalm SW, Janssen HL. Treatment with PegInterferon alpha-2b for HBeAg-Positive Chronic Hepatitis B: HBsAg Loss Is Associated with HBV Genotype. Am J
Gastroenterol 2006;101(2):297-303.
30
Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX, et al. Peginterferon Alfa-2a, lamivudine, and the combination for
HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2005;352(26):2682-95.
31
Erhardt A, Blondin D, Hauck K, et al. Response to interferon alfa is hepatitis B virus genotype
dependent: genotype A is more sensitive to interferon than genotype D. Gut 2005;54(7):1009-13.
32
Janssen HL, van Zonneveld M, Senturk H, et al. Pegylated interferon alfa-2b alone or in combination
with lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised trial. Lancet 2005;365(9454):123-9.
33
Di Martino V, Thevenot T, Colin JF, et al. Influence of HIV infection on the response to interferon
therapy and the long-term outcome of chronic hepatitis B. Gastroenterology 2002;123(6):1812-22.
34
Lai, CL, Chien, RN, Leung, NW, et al. A one-year trial of lamivudine for chronic hepatitis B. N Engl J
Med 1998; 339:61.
35
Schiff, E, Karayalcin, S, Grimm, I, et al. A placebo controlled study of lamivudine and interferon alpha
2b in patients with chronic hepatitis B who previously failed interferon therapy (abstract). Hepatology 1998;
28:388A.
36
Schalm SW, Heathcote J, Cianciara J, Farrell G, Sherman M, Willems B, et al. Lamivudine and alpha
interferon combination treatment of patients with chronic hepatitis B infection: a randomised trial. Gut 2000;46:5628.
37
Niederau C, Heintges T, Lange S, Goldmann G, Niederau CM, Mohr L, Haussinger D. Long-term
follow-up of HBeAg-positive patients treated with interferon a-for chronic hepatitis B. N Engl J Med 1996;
334:1422–1427.
38
Lau DT, Everhart J, Kleiner DE, Park Y, Vergalla J, Schmid P, Hoofnagle JH. Long-term follow-up of
patients with chronic hepatitis B treated with interferon alpha. Gastroenterology 1997; 113:1660–1667.
39
Lin SM, Sheen IS, Chien RN, Chu CM, Liaw YF. Long-term beneficial effect of interferon therapy in
patients with chronic hepatitis B virus infection. Hepatology 1999;29:971–975.
40
Lok AS, Chung HT, Liu VW, Ma OC. Long-term follow-up of chronic hepatitis B patients treated with
interferon alpha. Gastroenterology 1993;105:1833–1838.
41
Dienstag JL, Schiff ER, Wright TL, Perrillo RP, Hann HW, Goodman Z, et al. Lamivudine as initial
treatment for chronic hepatitis B in the United States. N Engl J Med 1999;341: 1256–1263.
42
Song BC, Suh DJ, Lee HC, Chung YH, Lee YS. Hepatitis Be antigen seroconversion after lamivudine
therapy is not durable in patients with chronic hepatitis B in Korea. Hepatology 2000;32: 803–806.
43
Allen MI, Deslauriers M, Andrews CW, Tipples GA, Walters KA, Tyrrell DL, et al. Identification and
characterization of mutations in hepatitis B virus resistant to lamivudine. Lamivudine Clinical Investigation Group.
Hepatology 1998;27:1670–1677.
44
Fu L, Cheng YC. Role of additional mutations outside the YMDD motif of hepatitis B virus polymerase
in L(-)SddC (3TC) resistance. Biochem Pharmacol. 1998; 55: 1567-72.
45
Hadziyannis SJ, Vassilopoulos D. Hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. Hepatology
2001;34:617–624.
46
Hadziyannis S, Tassopolous N, Heathcote EJ, Chang TT, Kitis G, Rizzetto T, et al. Adefovir Dipivoxil
for the treatment of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis. N Engl J Med 2003;348: 800–807.
47
Papatheodoridis GV, Dimou E, Laras A, Papadimitropoulos V, Hadziyannis SJ. Course of virologic
breakthroughs under long-term lamivudine in HBeAg- negative precore mutant HBV liver disease. Hepatology
2002;36:219–226.
48
Lok AS, Hussain M, Cursano C, Margotti M, Gramenzi A, Grazi GL, et al. Evolution of hepatitis B virus
polymerase gene mutations in hepatitis B e antigen-negative patients receiving lamivudine therapy. Hepatology
2000;32:1145–1153.
23