Макарищев Алексей Яковлевич - Московский государственный

На правах рукописи
УДК 618.11 - 006.2
Макарищев Алексей Яковлевич
КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ СОСУДИСТОГО
ЭНДОТЕЛИАЛЬНОГО ФАКТОРА РОСТА ПРИ СИНДРОМЕ
ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ
14.00.01 – «Акушерство и гинекология»
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва - 2007
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медикостоматологический университет Росздрава»
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор
Геворкян Марианна Арамовна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук,
профессор
Хашукоева
Асият Зульчифовна
доктор медицинских наук,
доцент
Гаспарян
Надежда Дмитриевна
Ведущая организация: Российский Университет дружбы народов
Защита состоится __ ________________2007 года в ____ часов на заседании
диссертационного совета К 208.041.01 при ГОУ ВПО «Московский
государственный медико-стоматологический университет Росздрава» по адресу:
127006, г. Москва, ул. Долгоруковская, д. 4.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского
государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва,
ул. Вучетича, д. 10а).
Автореферат разослан __ ________________2007год.
Ученый секретарь
диссертационного совета,
доктор медицинских наук,
профессор
М.М.Умаханова
2
Актуальность проблемы.
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) до настоящего времени
является наиболее актуальной проблемой гинекологической эндокринологии.
Частота СПКЯ составляет примерно 11-16% среди женщин репродуктивного
возраста, а в структуре эндокринного бесплодия доходит до 75%.
В течение последних десятилетий не утихают дискуссии по вопросам
патогенеза, диагностики и лечения СПКЯ. Несмотря на постоянно проводимые
исследования, многие вопросы этиопатогенеза данного синдрома до настоящего
времени остаются спорными. Изучение различных механизмов патогенеза
показало многофакторность развития СПКЯ с вовлечением многих органов и
систем, в частности гипоталамо-гипофизарного комплекса, овариальных и
экстраовариальных факторов.
С 80-х годов показана роль метаболических нарушений в патофизиологии
синдрома поликистозных яичников. Многочисленными исследованиями было
доказано, что у больных с СПКЯ часто имеет место инсулинорезистентность с
компенсаторной гиперинсулинемией (Burghen G.A., 1980, Dunaif A., 1997). Эти
метаболические
нарушения
приводят
к
усугублению
яичниковой
гиперандрогении, неэффективности индукции овуляции.
Длительно существующие в клинической практике критерии диагностики
СПКЯ (олигоменорея, гирсутизм, ожирение и увеличенные яичники), в
настоящее время выявляются только у 65-70% пациенток (Balen A.H., 1999, De
Leo V., 1999). Учитывая вариабельность клинических и биохимических
проявлений, большинство клиницистов устанавливают диагноз СПКЯ на
основании трех главных критериев: хронической ановуляции, гиперандрогении
и эхографических признаков ПКЯ, которые были закреплены Роттердамским
консенсусом в 2004 году. Согласно данному документу, наличие 2-х из 3-х
вышеперечисленных
критериев
позволяет
ставить
исключении других причин формирования ПКЯ.
3
диагноз
СПКЯ
при
Продолжается активный поиск новых методов эффективной диагностики и
терапии синдрома поликистозных яичников. Внимание практикующих врачей
направлено в основном на регуляцию менструального цикла и лечение
бесплодия, сопутствующего синдрому поликистозных яичников. В последние
годы расширился арсенал препаратов для консервативной стимуляции
овуляции. Модификация множества схем лечения гонадотропинами не привела
к
ожидаемым
результатам,
т.е.
к
увеличению
частоты
наступления
беременности, снижению риска развития многоплодной беременности и
синдрома гиперстимуляции яичников (Смирнова А.А., 2004, Balen A.H., 1994).
Клиницисты все чаще сталкиваются с пациентками, резистентными к
индукции овуляции кломифеном, а терапия гонадотропинами сопровождается
высоким риском развития синдрома гиперстимуляции яичников. В последние
годы возрос интерес к новым методам диагностики, которые позволили бы
существенно снизить риск СГЯ и повысить эффективность различных методов
стимуляции овуляции у пациенток с СПКЯ (Смирнова А.А., 2004, Назаренко
Т.А., 2005).
В настоящее время активно изучается роль ангиогенеза в патогенезе СПКЯ.
В основе патогенеза целого ряда заболеваний, в том числе и СПКЯ, лежит
дисбаланс между факторами, регулирующими процессы пролиферации клеток
(Е.И.Сотникова и соавт.,1998). И среди этих факторов – сосудистый
эндотелиальный фактор роста (СЭФР), который продуцируется в основном
клетками эндотелия, является медиатором неоангиогенеза и играет важную роль
в
фолликулогенезе
и
развитии
синдрома
гиперстимуляции
яичников
(В.А.Бурлев.,1998, Agrawal R., 1998, Ferrara N.,1997). Известно, что эти факторы
принимают активное участие в процессах роста и пролиферации как
нормальных, так и патологически измененных биологических тканях, в том
числе, и яичников. Поэтому, изучение роли сосудистого эндотелиального
фактора роста при СПКЯ является актуальным и перспективным с клинической
и научно-исследовательской точки зрения, тем более роль этих факторов и их
соотношение при данном синдроме изучены пока еще недостаточно.
4
Цель настоящего исследования – оптимизация методов стимуляции
овуляции с учетом содержания сосудистого эндотелиального фактора роста в
сыворотке крови пациенток с синдромом поликистозных яичников с целью
восстановления репродуктивной функции.
Достижение указанной цели требовало решения следующих задач:
1. Провести иммуноферментный анализ содержания СЭФР в сыворотке
крови практически здоровых женщин и больных с различными клиникоморфологическими формами синдрома поликистозных яичников.
2. Оценить
результаты
цветового
допплеровского
картирования
в
стромальных артериях яичников у пациенток с СПКЯ в зависимости от уровня
СЭФР в сыворотке крови.
3. Изучить особенности эндокринно-метаболических нарушений у больных
с СПКЯ и определить клиническое значение СЭФР при выявленных изменениях
гормонального и метаболического гомеостаза.
4. На основании полученных результатов исследования выделить группы
риска по развитию СГЯ и доказать клиническую значимость СЭФР в выборе
методов стимуляции овуляции.
5. Разработать дифференцированный подход к выбору методов стимуляции
овуляции у пациенток с СПКЯ с учетом факторов риска развития СГЯ и
клинико-морфологических особенностей заболевания.
Научная новизна работы.
На
основании
комплексных
исследований
впервые
было
изучено
клиническое значение СЭФР у пациенток с различными типами поликистозных
яичников и проведен сравнительный анализ его уровней
результатов
клинико-морфологических,
в зависимости от
эндокринно-метаболических
и
эхографических исследований.
Проведенное исследование позволило осуществить дифференцированный
подход к выбору методов стимуляции овуляции у пациенток с различными
типами ПКЯ, в зависимости от уровня СЭФР, что способствовало снижению
риска развития СГЯ и повышению эффективности лечения бесплодия.
5
Анализ результатов дифференцированного подхода к лечению выделенных
групп больных позволил выявить факторы, позволяющие прогнозировать
эффективность как консервативных, так и хирургических методов стимуляции
овуляции у больных с СПКЯ.
Практическая значимость исследования
Проведенные исследования позволяют рекомендовать для клинической
практики алгоритм обследования больных с СПКЯ, позволяющий выделить
клинико-патогенетические формы патологии с учетом нового биохимического
маркера – сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР).
Предложены
принципы
патогенетически
обоснованной
комплексной
терапии ановуляции с учетом сопутствующих метаболических нарушений,
длительности заболевания и изученных биохимических показателей.
Анализ
полученных
результатов
дифференцированный подход к выбору
позволил
осуществить
методов стимуляции овуляции, что
снизит финансовые затраты на лечение наиболее частого осложнения
консервативных методов индукции овуляции - синдрома гиперстимуляции
яичников.
Положения, выносимые на защиту:
1. Содержание СЭФР в крови пациенток с СПКЯ достоверно выше, чем у
практически здоровых женщин. Проведен анализ показателей СЭФР у
пациенток
с
различными
типами
ПКЯ,
эндокринно-метаболическими
особенностями заболевания.
2. Ультразвуковая диагностика с цветовым допплеровским картированием
позволяет выделить два типа поликистозных яичников: с диффузным (I тип) и
периферическим (II тип) расположением атретичных фолликулов по отношению
к гиперэхогенной строме, для которых характерны клинические и эндокриннометаболические особенности проявлений синдрома поликистозных яичников.
6
3. Выделены факторы риска развития СГЯ, что позволило выработать
дифференцированный подход к методам стимуляции овуляции и повысить
эффективность лечения бесплодия.
Апробация материалов диссертации.
Материалы диссертации обсуждались на научной конференции кафедры
акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ 29.06.2007.
Материалы диссертации были представлены и доложены на Российском
конгрессе по гинекологической эндокринологии и менопаузе, Москва, 2004;
Первом Международном конгрессе по репродуктивной медицине, Москва, 2006.
Основные положения диссертации отражены в 5 публикациях, 4 из которых
в центральной печати.
Структура и объем диссертации.
Работа построена по традиционному плану и состоит из введения, обзора
литературы, описания материалов и методов исследования, результатов
собственных
исследований
и
их
обсуждения,
выводов,
практических
рекомендаций и указателя литературы; изложена на 116-ти страницах
машинописного текста, содержит 15 таблиц и 4 рисунка. Библиография
включает 246 литературных источников, в том числе 55 отечественных и 191
зарубежный автор.
Основное содержание работы.
Материалы и методы исследования.
Исследование проводилось на клинической базе кафедры акушерства и
гинекологии лечебного факультета Московского Государственного медикостоматологического университета: кабинет для консультативного приёма
больных, гинекологическое отделение ГКБ №68.
Биохимические исследования проводились в лаборатории клинической
биохимии Российского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина
РАМН.
За период с 2003 по 2007 годы было обследовано 80 пациенток с синдромом
поликистозных яичников и 20 практически здоровых женщин.
7
Разделение
пациенток
на
группы
производилось
с
учетом
типа
поликистозных яичников: I тип – с диффузным расположением фолликулов, II
тип – с периферическим расположением фолликулов по отношению к
гиперплазированной строме яичников. Также учитывалось наличие или
отсутствие ожирения у исследуемых пациенток. Группу контроля составили 20
практически здоровых женщин репродуктивного возраста.
Таким образом, было выделены две основные группы пациенток с
синдромом поликистозных яичников и группа контроля.
I группу составили 38 пациенток – I тип ПКЯ – с диффузным
расположением фолликулов в строме. Их возраст варьировал от 18 до 36 лет,
составляя в среднем 28,1 + 1,2 лет. Из них 9 пациенток с ожирением и 29
пациенток без ожирения.
II группу составили 42 пациентки со II типом ПКЯ и периферическим
расположением фолликулов по отношению к гиперплазированной строме.
Возраст пациенток этой группы варьировал от 19 до 35 лет. Средний возраст
составил 27,3 + 1,7 лет. Из них 31 пациентка с ожирением и 11 пациенток без
ожирения.
III группу – контрольную – составили 20 практически здоровых женщин.
Средний возраст 26,2 + 0,5 лет с нормальной массой тела при среднем значении
ИМТ=22+2,3 (n=10) и женщины с экзогенно-конституциональным ожирением
при среднем ИМТ=29+2,5 (n=10).
В ходе проводимого исследования изучались анамнез заболевания, жалобы
пациенток, оценивали тип телосложения, характер развития вторичных половых
признаков,
тип
ожирения.
Впоследствии
проводили
лабораторные
и
инструментальные методы исследования.
Степень выраженности ожирения определяли с помощью индекса массы
тела (ИМТ), который вычисляется как отношение массы тела в килограммах к
квадрату величины роста в метрах. Идеальное значение ИМТ – менее 25,
избыточной масса тела считается при ИМТ 26 – 30, ожирение – при ИМТ свыше
8
30, умеренное ожирение – при ИМТ около 35 и выраженное ожирение – при
ИМТ 35 – 40.
Тип ожирения определяли по соотношению окружности талии к
окружности бедер (ОТ/ОБ). Величина этого индекса менее 0,85 свидетельствует
о женском (гиноидном, нижнем, глютеофеморальном) типе ожирения. При
соотношении ОТ/ОБ > 0,85 характер распределения жировой ткани относится к
мужскому (висцеральному, верхнему, андроидному, кушингоидному) типу.
Степень выраженности гирсутизма оценивали по шкале Baron: I степень –
скудный гирсутизм, II – умеренный и III – выраженный.
Функция яичников оценивалась по тестам функциональной диагностики:
измерение базальной температуры, определение предовуляторного пика
лютеинизирующего гормона индивидуальным мочевым тестом, а также
ультразвуковому мониторингу фолликулогенеза.
Концентрацию СЭФР в сыворотке крови исследуемых пациенток
контрольной
группы
определяли
и
иммуноферментным методом набором
коммерческих реактивов фирмы «R&D» (США) и измеряли в пг/мл.
Радиоиммунологическое исследование гормонов в сыворотке крови у
всех больных с синдромом поликистозных яичников включало определение
гормонов сыворотки крови
(ЛГ, ФСГ, общего тестостерона, эстрадиола,
пролактина, инсулина, ДГЭА-С, кортизола) иммунохемилюминисцентным
методом на автоматическом анализаторе
“ACS 180“ (Bayer, Германия).
Полученные результаты сравнивали с данными обследования контрольной
группы.
Инсулинорезистентность определяли по индексу HOMA, для вычисления
которого базальные концентрации глюкозы и инсулина перемножаются и
делятся на 22,5. Если полученные показатели составляют более 2,5 -
это
соответствует инсулинорезистентности.
На 4-5 день спонтанной или индуцированной гестагенами менструации
всем пациенткам проводили трансвагинальное ультразвуковое исследование
яичников с допплерометрией внутрияичникового кровотока на аппарате
9
«Sonoline Sienna» (Siemens, Германия) с использованием трансвагинального
датчика с частотой 6,5 МГц в режимах сканирования в двухмерной серой шкале
(B-mode), цветового доплеровского кодирования (C-mode). Особое внимание
обращали на структуру яичников, размеры, количество и локализацию
фолликулов – диффузное или периферическое их расположение по отношению
к гиперэхогенной строме. Исследование начинали с цветового допплеровского
картирования,
при
котором
визуализировали
цветовые
локусы,
соответствующие расположению сосудов. При исследовании допплеровской
кривой обращали внимание на форму кривой, скорость или объём кровотока, в
том числе пиковую систолическую скорость кровотока (ПСС), индексы
сопротивления сосудистой стенки.
Хирургическое лечение эндоскопическим доступом
с использованием
аппаратуры фирмы «Storz» и «Wisap» проводилось пациенткам резистентным к
консервативным
методам
лечения
по
общепринятой
методике
под
эндотрахеальным наркозом.
Гистероскопия произведена всем больным с СПКЯ (одновременно с
лапароскопией) с использованием аппаратуры фирмы «Storz» в жидкой среде.
Гистологическое
исследуемых
больных
исследование
проводили
резецированной
в
ткани
патоморфологической
яичников
лаборатории
городской клинической больницы № 68.
Статистический анализ полученных результатов исследования проводили
на персональном компьютере с использованием пакета программ обработки
данных медицинского исследования. Рассчитывали среднюю ошибку, сравнение
исследуемых групп известными методами статистики: среднее, дисперсия,
частота
встречаемости
признаков;
применяли
корреляционный
Достоверность отличий в группах определяли по
Отличия считали достоверными при значениях р < 0,05.
10
анализ.
t-критерию Стъюдента.
Результаты исследования и их обсуждение.
Основными причинами, побудившими пациенток обратиться в клинику,
были нарушение генеративной и менструальной функций. Бесплодие было
отмечено у 100% пациенток, нарушение менструального цикла – у 98,7%,
избыточный рост волос – у 81,2%, угревая сыпь – у 31,2%.
Частота ожирения у пациенток с СПКЯ составила 50%. Характер
распределения жировой ткани у большинства пациенток (86,7%) был по
мужскому типу (Dunaif A. 1999, Fulghesu A., 1997).
Из данных анамнеза выявили, что частота хронического тонзиллита и
ОРВИ у больных II группы достоверно выше, чем в контрольной группе (38,1%
и 15%, 40,5% и 20%, соответственно во II и контрольной группе), что
соответствует данным других авторов (Кузнецова И.В., Стрижаков А.Н., 1996).
Исследователи полагают, что высокий инфекционный индекс в пубертатном
возрасте может являться фактором, способствующим развитию синдрома
поликистозных яичников. У пациенток I группы частота перенесенных
заболеваний достоверно не отличается от показателей женщин контрольной
группы, что косвенно указывает на генетически обусловленную дисрегуляцию
цитохрома
Р450с17,
активирующего
ферментные
системы
биосинтеза
овариальных андрогенов (Rosenfield R., 2001, Agrawal R., 1998).
Семейный анамнез характеризовался отягощенностью по нарушению
репродуктивной функции у ближайших родственников одинаково часто у всех
больных независимо от клинико-морфологического типа поликистозных
яичников и массы тела. Сердечно-сосудистые заболевания достоверно чаще
наблюдали в семьях пациенток со II типом ПКЯ, т.е. во II группе больных –
50%, 21,1% – в I-ой и 15,0% – в контрольной группах.
Нарушение менструального цикла у большинства больных I и II групп
было по типу олигоменореи, у 63,2% и 59,5%, соответственно. По нашим
данным, частота вторичной аменореи у обследованных пациенток не отличается
достоверно в зависимости от массы тела, что не согласуется с мнением других
11
авторов. Так Balen A.H. и соавт. (1994) выявили положительную корреляцию
между ИМТ и частотой вторичной аменореи.
Степень
выраженности
гирсутизма
не
коррелировала
с
уровнем
тестостерона в крови. Кроме того, избыточное оволосение у пациенток II
группы достоверно выше и составляет 88,1% по сравнению с пациентками I
группы, у которых частота гирсутизма составила 65,8%. Это можно объяснить
содержанием большего количества стромального компонента в яичниках, как
дополнительного источника андрогенов у пациенток со II типом ПКЯ. В этой же
группе чаще встречались пациентки с ожирением (23,7% и 73,8% в I и II
группах соответственно), а жировая ткань является местом осуществления
внегонадного синтеза половых стероидов, что также объясняет избыточное
оволосение пациенток II группы.
Таким образом, наиболее типичными проявлениями СПКЯ, которые
возникли с возраста менархе, явились:
 нарушение менструального цикла (98,7%), в основном по типу
олигоменореи (61,2%);
 ожирение (50%);
 гирсутизм (81,2%).
Анализ ультразвуковых параметров яичников в исследованных группах
показал, что наибольший клинический интерес в плане диагностики ПКЯ
представляют такие показатели, как объём яичников, число антральных
фолликулов и скорости кровотока. Сочетание таких критериев позволяет
диагностировать поликистозные яичники у 95% пациенток (Зыкин Б.И., 2001,
Стрижаков А.Н., 1997, Fulghesu A.M., 2001).
Отмечено значительное увеличение объема яичников в среднем 20,7+1,5
см3 и 23,6+2,1 см3 соответственно у пациенток I и II групп обследованных по
сравнению с контрольной группой, в которой средний объем яичников составил
6,5+1,4 см3.
Обнаружено достоверное увеличение числа фолликулов диаметром до 10
мм у пациенток с СПКЯ по сравнению с контрольной группой (14,1+2,7 в I-ой
12
группе, 12,3+2,1 во II и 5,3+2,3 в контрольной). У всех обследованных
пациенток с СПКЯ количество антральных фолликулов было больше 10, что
согласуется с данными других авторов (Dunitz M., 2001, Fulghesu A., 2001, Van
Santbrink E., 1997).
Проведено цветовое допплеровское картирование в яичниках пациенток с
СПКЯ и у 20 пациенток контрольной группы. Кривую скорости кровотока
(КСК) удалось зафиксировать в 98%
и 89% наблюдений соответственно.
Похожие результаты получили F.Aleem (1996) и соавторы: 88% и 50%
соответственно. Обнаружено достоверное увеличение пиковой систолической
скорости (ПСС) кровотока в сосудах ПКЯ по сравнению с яичниками здоровых
женщин, что соотносится с данными других авторов, как зарубежных, так и
отечественных (Zaidi J., 1995, Agrawal R., 1998, Смирнова А.А.,2004). Так же
достоверные различия ПСС были обнаружены у пациенток с I и II типами ПКЯ
(82±36 и 64±33 см/с соответственно). ПСС кровотока колебалась от 54 до 117
см/с у пациенток I группы, от 41 до 88 см/с во II группе и от 20 до 67 см/с в
группе контроля. Свыше 70 см/с ПСС отмечалась у 33 (86,8%) пациенток I
группы и 19 (45,2%) пациенток II группы, что позволило выделить это значение
ПСС как пороговое для пациенток с высоким риском развития СГЯ, так как
данное осложнение характерно для пациенток I группы.
Гормональные исследования на сегодняшний день не утратили свою роль
в постановке диагноза синдрома поликистозных яичников, и продолжают
широко
использоваться
на
этапе
комплексного
клинико-лабораторного
обследования больных. По результатам настоящего исследования концентрации
ЛГ > 10 МЕ/л были у большинства пациенток с СПКЯ – 83,7%, а соотношение
ЛГ/ФСГ > 2,5 - у 72,5% больных, что указывает на важную роль гормональных
исследований в диагностике синдрома поликистозных яичников и согласуется с
мнением других авторов (Вихляева Е.М., 1997, Манухин И.Б., 2006). У 77,5%
больных
с
синдромом
поликистозных
яичников
выявили
увеличение
концентраций общего тестостерона более 3,0 нмоль/л. Причем уровень
тестостерона во II группе больных был выше независимо от сопутствующего
13
ожирения, что можно объяснить повышенной продукцией андрогенов в строме,
объем которой, при данном типе поликистозных яичников больше чем при I
типе.
Интересными являются результаты определения ДГЭА-С у обследованных
больных. У пациенток с ожирением выявили повышенные концентрации ДГЭАС (7,5±0,8 мкмоль/л и 8,4±1,3 мкмоль/л соответственно в I и II группе).
Содержание ДГЭА-С положительно коррелировало с уровнем кортизола
(343±16нмоль/л и 461±9нмоль/л у больных I и II групп соответственно). Данный
факт свидетельствует о единых центральных механизмах формирования не
только поликистозных яичников, но и нарушении функции надпочечников у
пациенток с ожирением. Полученные данные согласуются с исследованиями La
Marca A. (1999), в которых показано, что избыточная продукция андрогенов в
надпочечниках у больных СПКЯ является результатом активации опиоидной
регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.
Таким образом, выявлены следующие наиболее значимые гормональные
изменения у больных с синдромом поликистозных яичников:
 повышение концентраций в крови ЛГ > 10 МЕ/л (83,7 %);
 увеличение соотношения ЛГ/ФСГ > 2,5 (72,5%);
 повышение уровня общего тестостерона > 3,0 нмоль/л (77,5%).
Показано, что у большинства пациенток с синдромом поликистозных
яичников
имеет
место
инсулинорезистентность
независимо
от
сопутствующего ожирения. До конца не изучено, является ли гиперинсулинемия
одним из звеньев патогенеза СПКЯ, или же относится к факторам,
усугубляющим эндокринные нарушения при данном заболевании (Ciampelli M.,
1997, Dunaif A. 1995, Fulghesu A., 1997). Известно, что инсулинорезистентность
и гиперинсулинемия, приводят к возникновению метаболического синдрома,
что повышает риск развития гиперпластических процессов в эндометрии и
молочных железах, артериальной гипертонии и инсулиннезависимого сахарного
диабета, которые проявляются в 3-4-ой декаде жизни больных с синдромом
14
поликистозных яичников, то есть раньше, чем в популяции (Dunaif A., 1995,
Guzick D.S., 1994).
Кроме того, гиперинсулинемия снижает эффективность различных методов
стимуляции овуляции (Городецкая М.Д., 2002, Meirow D., 2001, Platteau P.,
Поэтому
2001).
очевидна
значимость
ранней
диагностики
и
лечения
инсулинорезистентности, что позволит повысить эффективность терапии
бесплодия у больных с синдромом поликистозных яичников в репродуктивном
возрасте.
Метаболические исследования с определением базальных концентраций
инсулина и глюкозы и расчетом индекса НОМА проведены всем 80-ти больным
с СПКЯ. При этом гиперинсулинемию выявили у 43,7% пациенток с СПКЯ.
Было
отмечено,
что
частота
гиперинсулинемии,
и,
как
следствие,
инсулинорезистентности достоверно выше отмечалась у пациенток II группы
независимо от массы тела (23,7% и 61,9% соответственно в I и II группах).
Кроме
того,
среди
инсулинорезистентных
пациенток
неэффективность
консервативных методов стимуляции овуляции в анамнезе отмечалась
значительно чаще, чем у больных с нормоинсулинемией. Все это можно
объяснить метаболическими, эндокринными и ауто-паракринными эффектами
инсулина,
который
помимо
усугубления
гиперандрогении
повышает
пролиферативный потенциал клеток, способствуя гиперпластическим процессам
в стероидогенных тканях ПКЯ.
В рамках настоящей работы было проведено комплексное исследование
содержания сосудистого эндотелиального фактора роста в сыворотке крови у
пациенток с СПКЯ. Повышенный уровень СЭФР в ПКЯ, возможно, объясняет
наличие
плотной
высоко
васкуляризированной
стромы
яичников,
что
подтверждается данными цветового допплеровского картирования и является
важным фактором риска развития СГЯ у пациенток с СПКЯ. В результате
проведённых исследований было выявлено, что максимальный уровень СЭФР в
сыворотке крови отмечался у пациенток с I типом ПКЯ (в среднем 246,3±25,9
пг/мл), что достоверно отличается от показателей СЭФР у пациенток со II типом
15
ПКЯ и здоровых женщин (167,2±31,4 и 92,5±27,9 пг/мл соответственно).
Полученные данные согласуются с проведенными ранее исследованиями
Agrawal R. и соавт. (1998), Battaglia (1996), которые также получили достоверно
более высокое содержание СЭФР в крови больных с СПКЯ по сравнению со
здоровыми женщинами.
Таблица 1.
Содержание СЭФР в сыворотке крови больных с СПКЯ и практически
здоровых женщин
Группы
кол-во
СЭФР
обследованных
пациенток
(пг/мл)
Min
Max
I тип
38
246,3±25,9
94,9
461,9
II тип
42
167,2±31,4
40,8
320,9
Контроль
20
92,5±27,9
30,5
149,4
Анализ полученных данных показал, что в качестве порогового уровня
СЭФР для пациенток с риском развития СГЯ является уровень 240 пг/мл, так
как у 73,7% пациенток I группы и 30,9% пациенток II группы уровень СЭФР ≥
240 пг/мл. Согласно проведенным ранее исследованиям (Геворкян М.А., 2001),
диффузное расположение фолликулов в ПКЯ является фактором риска развития
СГЯ.
Для изучения взаимосвязи между содержанием СЭФР в сыворотке крови
исследуемых пациенток и различными эхографическим показателями нами
были выбраны наиболее значимые для ПКЯ критерии: объём яичников,
количество антральных фолликулов и пиковая систолическая скорость
кровотока (ПСС) в стромальных артериях яичников. Было выявлено, что
содержание СЭФР в сыворотке крови у пациенток с СПКЯ увеличивалось прямо
пропорционально увеличению объёма яичников, независимо от типа ПКЯ. Так
наибольшие значения СЭФР отмечались у пациенток с объёмом яичников более
20 см³ − в среднем 315,6±26,4 пг/мл. Данная категория больных оказалась и
16
самой многочисленной − 48 человек. Наименьшие уровни СЭФР − в среднем
96,3±15,7 пг/мл − оказались в ПКЯ объёмом менее 10 см³ (таблица 2).
Таблица 2.
Уровень СЭФР в зависимости от объема яичников.
Объём
яичников
< 10 см³
10-15 см³
15-20 см³
> 20 см³
20
9
23
48
96,3±15,7
136,4±24,3
246,7±28,3
315,6±26,4
Количество
пациенток
Содержание
СЭФР, пг/мл
Также было отмечено достоверное увеличение показателей СЭФР с ростом
числа фолликулов у исследуемых пациенток (р < 0,05). Наибольшее содержание
СЭФР в сыворотке крови (в среднем 354,5±26,3 пг/мл) отмечалось у пациенток с
количеством фолликулов более 15 (таблица 3).
Таблица 3.
Уровень СЭФР в зависимости от количества антральных фолликулов
Количество
фолликулов
< 10
10 – 15
20
59
21
148,4±19,6
293,7±24,8
354,5±26,3
> 15
Количество
пациенток
Содержание
СЭФР, пг/мл
В
результате
проведенного
исследования
выявлена
положительная
корреляционная зависимость (r=0,45) между пиковой систолической скоростью
кровотока и уровнем СЭФР в сыворотке крови пациенток с СПКЯ (таблица 4).
При этом наибольшие значения СЭФР были зафиксированы у пациенток с I
17
типом ПКЯ (в среднем 246,2±25,9 пг/мл), где ПСС была также наибольшей (в
среднем 82±36 см/с). Во II группе средний уровень СЭФР составил 167,4±31,4
пг/мл (при среднем значении ПСС 64±33 см/с). В группе контроля средние
показатели СЭФР и ПСС были наименьшими: 92,1±27,9 пг/мл и 42±19 см/с
соответственно.
Таблица 4.
Средние показатели СЭФР и ПСС у исследуемых пациенток
СЭФР, пг/мл
ПСС, см/с
I группа
II группа
Контроль
246,2±25,9
167,4±31,4
92,1±27,9
64±33
42±19
82±36
У 35 из 80 обследованных пациенток диагностирована гиперинсулинемия
(ГИ) и инсулинорезистентность (ИР). Из 45 больных с нормоинсулинемией
(НИ) у 27 с нормальной массой тела содержание СЭФР было в пределах от 74,9
до 298,5 пг/мл, составляя в среднем 148,7±24,8 пг/мл. У 18 пациенток с
ожирением и нормоинсулинемией содержание СЭФР составило в среднем
224,7±28,3 пг/мл (пределы колебаний от 95,6 до 383,9 пг/мл). Содержание СЭФР
в крови больных с ГИ без ожирения колебалось в пределах 62,7 до 395,9 пг/мл,
составляя в среднем 232,8±21,6 пг/мл, что достоверно выше, чем у пациенток с
НИ (р<0,05). У 22 пациенток с ожирением и ГИ уровень СЭФР в крови был
значительно выше, чем у пациенток с нормальной массой тела и составил в
среднем 329,2±26,1 пг/мл (пределы колебаний − от 106,2 до 461,9 пг/мл), и
достоверно выше, чем у больных с ожирением и НИ (рис.1).
Таким образом, содержание СЭФР в сыворотке крови больных с СПКЯ и
инсулинорезистентностью достоверно выше независимо от массы тела. Кроме
того, выявлена тенденция к повышению СЭФР у больных с ожирением
независимо от изучаемых показателей.
18
350
300
329,2
250
200
232,8
224,7
150
100
148,7
50
0
без ожирения
нормоинсулинемия
с ожирением
гиперинсулинемия
Рис.1. Содержание СЭФР (пг/мл) в крови больных с СПКЯ с
нормоинсулинемией и гиперинсулинемией.
У 67 пациенток с СПКЯ с уровнем ЛГ>15МЕ/л содержание СЭФР
составило в среднем 213,7±19,5 пг/мл. Из них I тип ПКЯ был определен у 32
пациенток, средний уровень СЭФР − 229,6±17,8 пг/мл. У 35 больных со II типом
ПКЯ и уровнем ЛГ >15МЕ/л содержание СЭФР в среднем составило 202,4±21,3
пг/мл. У пациенток I группы и уровнем ЛГ<15 содержание СЭФР составило
125,6±19,8 пг/мл, что достоверно не отличалось от уровня СЭФР пациенток II
группы с содержанием ЛГ<15, где среднее его значение составило 109,4±15,7
пг/мл (таблица 5).Таким образом, повышенный уровень СЭФР положительно
коррелировал (r = 0,21) с повышенным уровнем ЛГ (>15 МЕ/л) и не зависел от
типа ПКЯ.
19
Таблица 5.
Взаимосвязь уровней СЭФР и ЛГ в сыворотке крови пациенток с ПКЯ
I тип ПКЯ
II тип ПКЯ
СПКЯ
ЛГ
ЛГ
ЛГ
ЛГ
ЛГ
ЛГ
<15
>15
<15
>15
<15
>15
n=6
n=32
n=7
n=35
n=13
n=67
СЭФР
125,6
229,6
109,4
202,5
112,9
213,7
(пг/мл)
±19,8
±17,8
±15,7
±21,3
±23,1
±19,5
Исследование уровня СЭФР в крови у пациенток с СПКЯ в зависимости от
концентрации общего тестостерона не выявило достоверных различий между
пациентками I и II групп.
Суммируя результаты исследования содержания СЭФР у пациенток с
различными типами ПКЯ, и, анализируя его взаимосвязь с данными эхографии и
эндокринно-метаболического гомеостаза, можно сделать следующие выводы:
 Содержание СЭФР в крови пациенток с СПКЯ достоверно выше, чем у
практически здоровых женщин;
 У пациенток с I типом ПКЯ содержание в крови СЭФР достоверно
выше, чем у пациенток со II типом ПКЯ;
 Увеличение содержания СЭФР в сыворотке крови у пациенток с СПКЯ
прямо пропорционально увеличению объёма яичников, росту числа фолликулов
и повышению уровня пиковой систолической скорости;
 Увеличение показателей СЭФР положительно коррелирует с уровнем
лютеинизирующего гормона при его значении более 15 МЕ/л;
 Содержание
СЭФР
в
сыворотке
крови
больных
с
СПКЯ
инсулинорезистентностью достоверно выше независимо от массы тела.
20
и
Результаты настоящего исследования позволили выделить ряд факторов
риска развития СГЯ:
 Высокие концентрации СЭФР (более 240 пг/мл);
 I тип ПКЯ (диффузное расположение фолликулов по отношению
к строме);
 Объем ПКЯ более 20 см3 независимо от типа ПКЯ;
 Количество антральных фолликулов более 15;
 Пиковая систолическая скорость выше 70 см/с;
 Уровни ЛГ более 15 МЕ/л;
 Инсулинорезистентность независимо от типа ПКЯ.
При всех вышеперечисленных факторах содержание СЭФР в сыворотке
крови было ≥240 пг/мл.
С учетом этих данных выработан дифференцированный подход к выбору
методов стимуляции овуляции.
Учитывая важную роль гиперинсулинемии, которая снижает результаты
стимуляции
овуляции,
первым
этапом
лечения
являлось
назначение
комплексной метаболической терапии, направленной на нормализацию массы
тела и повышение чувствительности периферических тканей к инсулину.
Пациенткам с ожирением (n=40) рекомендовали редукционную диету с
ограничением
жиров
и
углеводов,
а
также
физические
нагрузки.
Инсулинорезистентным пациенткам (n=35) назначали Метформин (Сиофор) по
500 мг три раза в сутки. Применение в комплексном лечении таких
медикаментозных препаратов как Меридиа, Бодимарин, Ксеникал повысило
эффективность терапии, направленной на снижение массы тела. Длительность
лечения составила 4-6 месяцев в зависимости от исходной массы и темпов ее
снижения.
Инсулинорезистентным пациенткам с нормальной массой тела (n=13)
назначали только Сиофор по 1000 – 1500 мг/сутки.
Во время лечения проводилось контрольное исследование базальных
концентраций инсулина и глюкозы с расчетом индекса HOMA.
21
Вторым этапом проводили стимуляцию овуляции. Выбор методов
индукции овуляции основывался на результатах настоящего исследования с
учетом выделенных факторов риска развития СГЯ, возраста, длительности
заболевания и проводимого ранее лечения.
Хирургическое лечение проведено 14 и 15 пациенткам I и II групп,
соответственно (средний возраст 31±2,3 года), которым ранее проводилась
стимуляция овуляции без эффекта. При лапароскопии использовали методику
разрушения
поскольку
стромы
монополярным
электродом
механизм
хирургической
стимуляции
максимальном
удалении
по
типу
овуляции
андрогенпродуцирующей
стромы
демедуляции,
основан
на
ПКЯ.
В
послеоперационном периоде проводили УЗ мониторинг фолликулогенеза,
определение овуляции по мочевым тестам или базальной температуре. При
наличии недостаточности лютеиновой фазы (НЛФ) назначали Дюфастон по 20
мг/сутки с 16 по 25 день цикла. Следует отметить, что у этих пациенток
наблюдалось большинство ранее выделенных факторов риска развития СГЯ. В
послеоперационном периоде инсулинорезистентным пациенткам назначали
Сиофор по 1000 мг/сутки, что повышает эффективность стимуляции овуляции.
В результате хирургического лечения беременность наступила у 24
пациенток из 29, что составило 82,8% или 30% от общего количества больных.
Консервативные методы стимуляции овуляции проведены 24 и 27
пациенткам I и II группы соответственно. Больным из группы риска развития
СГЯ по всем выявленным факторам, средний возраст 24±1,7 лет, (18 и 14
пациенток из I и II группы соответственно) назначали антигонадотропную
терапию аГнРГ или Марвелоном в пролонгированном режиме для достижения
ребаунд-эффекта. АГнРГ – Люкрин-депо 3,75 мг или Бусерелин-депо 3,75 мг
назначали 20 пациенткам парентерально по 1 инъекции один раз в 28 дней 6
инъекций на курс. Марвелон получали 12 пациенток в пролонгированном
режиме 6 блистеров подряд без 7 дневных перерывов на менструацию. Выбор
подобной
схемы
терапии
основан
на
более
выраженном
подавлении
гонадотропной функции гипофиза, поскольку в 7-дневный перерыв усиливается
синтез ЛГ.
22
В результате лечения беременность наступила у 12 (50%) и 10 (37%)
пациенток, соответственно I и II группы. Отсутствие овуляции после подобной
терапии косвенно указывает на резистентность к кломифену поэтому, учитывая
наличие
факторов
риска
СГЯ,
остальным
10
пациенткам
проведена
лапароскопия с каутеризацией стромы, после которой беременность наступила
еще у 7 больных, что повысило частоту наступления беременности в данной
категории до 90,6% (83,3% и 94,1% в I и II группах соответственно) или 27,5%
от общего числа больных.
Остальным 19 пациенткам с низким риском развития СГЯ проводилась
стимуляция кломифеном и/или гонадотропинами (Пурегон). Следует отметить,
терапия гонадотропинами проводилась только при II типе ПКЯ и отсутствии
факторов риска развития СГЯ.
Кломифен цитрат (КЦ) назначали 10 пациенткам с 5 по 9 день цикла по 50100 мг под контролем УЗ мониторинга роста доминантного фолликула, тестов
на овуляцию или базальной температуры. Беременность наступила у всех
пациенток I группы и у 2 пациенток II группы (80% в данной категории или 10%
от общего числа больных) на фоне стимуляции овуляции КЦ в дозе 100 мг.
Дальнейшее увеличение дозы препарата не повышает частоту овуляции как
показано многочисленными исследованиями (Armstrong A.B., 1996, Imani B.,
1999, Геворкян М.А., 2001), но повышает риск развития СГЯ. Комбинированная
терапия КЦ и гонадотропинами проводилась 9 пациенткам только со II типом
ПКЯ. Кломифен-цитрат назначали по 100 мг с 3 по 7 день цикла далее
ежедневно
подкожно
водили
по
50-100
ЕД
Пурегона
(рФСГ)
под
ультразвуковым контролем растущих фолликулов. При наличии доминантного
фолликула диаметром более 18 мм назначали Прегнил 10000 ед (хориогонин) и
Дюфастон 20 мг/сутки на II фазу цикла. Лечение проводилось в течение 3-4
циклов. Беременность наступила у 6 пациенток (66,6% в данной категории или
7,5% от общего числа больных). Доля больных, забеременевших в результате
консервативной терапии (n=36) составила 70,6% или 45% от общего числа. При
проведении консервативных методов лечения СГЯ легкой степени наблюдали
23
только у 2 пациенток II группы (без факторов риска СГЯ) на фоне
комбинированной стимуляции овуляции кломифеном и гонадотропинами, что
свидетельствует о недостаточной изученности патогенеза развития СГЯ.
Следует
отметить,
что
проведение
консервативной
терапии
наиболее
эффективно у пациенток до 25 лет. 15 пациенткам, у которых консервативные
методы стимуляции овуляции оказались неэффективны, было рекомендовано и
произведено хирургическое лечение, в результате которого у 9 больных
беременность наступила, что повысило процент наступления беременности до
75 в категории «хирургических» больных или 41,3% от общего количества
пациенток.
По данным различных авторов эффективность консервативных методов
лечения варьирует от 20 до 40% (Назаренко Т.А., 2005, Balen A.H., 1999), а
хирургического от 50 до 90% (Андреева Е.Н.,2005, Гаспаров А.С.. 1996).
Суммарный
эффект
от
проведенного
лечения
(хирургического
и
консервативного) с учетом факторов риска развития СГЯ составил 86,3%.
Таким образом, дифференцированный выбор методов стимуляции овуляции
у пациенток с различными клинико-морфологическими формами СПКЯ с
учетом факторов, повышающих риск развития СГЯ, способствовал повышению
эффективности лечения бесплодия и, самое главное, снижению частоты
развития СГЯ. Суммируя результаты проведенного исследования, можно
заключить, что у больных с синдромом поликистозных яичников существует
два типа ПКЯ, для которых характерны не только определенные клинические,
эндокринно-метаболические, эхографические особенности, но и различные
уровни
СЭФР
в сыворотке
крови,
определяющие эффективность как
консервативных, так и хирургических методов лечения. Анализ результатов
комплексного клинико-лабораторного обследования с показателями СЭФР
позволил нам выделить факторы риска СГЯ и выработать дифференцированные
методы
лечения
бесплодия,
что
способствовало
восстановлению
репродуктивного здоровья у больных с синдромом поликистозных яичников.
24
ВЫВОДЫ
1. Содержание СЭФР в крови пациенток с СПКЯ достоверно выше, чем у
практически здоровых женщин. Концентрация СЭФР достоверно выше при I
типе ПКЯ – диффузное расположение фолликулов по отношению к строме
(246,3±25,9 пг/мл) по сравнению с II типом ПКЯ – периферическое
расположение фолликулов по отношению к строме (167,2±31,4 пг/мл).
2. Высокие уровни в крови СЭФР у пациенток с I типом ПКЯ
положительно коррелировали с пиковой систолической скоростью (ПСС) по
данным ЦДК. При объеме ПКЯ более 20 см3, количестве фолликулов более 15
независимо от типа ПКЯ концентрации СЭФР также были высокими (в среднем
315,6±26,4 пг/мл и 354,5±26,3 соответственно).
3. У пациенток с СПКЯ и высокими уровнями ЛГ (более 15 МЕ/л), а также
гиперинсулинемией содержание в крови СЭФР достоверно выше независимо от
типа ПКЯ.
4. На основании проведенного исследования выделены факторы риска
развития СГЯ: уровни СЭФР более 240 пг/мл, I тип ПКЯ, объем ПКЯ более 20
см³, количество фолликулов более 15, показатели ПСС более 70 см/с,
концентрации в крови ЛГ более 15 МЕ/л, инсулинорезистентность.
5. Дифференцированный подход к выбору методов стимуляции овуляции в
зависимости от наличия факторов риска развития СГЯ способствовал
восстановлению фертильности у 86,3% исследуемых пациенток с СПКЯ.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Диагностика синдрома поликистозных яичников осуществляется на
основании
следующих
данных
клинико-лабораторного
нарушение менструального цикла по типу олигоменореи,
ановуляция, гиперандрогения и
обследования:
хроническая
эхографические признаки поликистозных
яичников.
2. При выборе методов стимуляции овуляции необходимо учитывать
факторы риска развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ), основным
из которых является повышенная концентрация в крови СЭФР (более 240
25
пг/мл). Кроме того, к факторам риска СГЯ относятся: I тип ПКЯ – диффузное
расположение фолликулов по отношению к строме, объем ПКЯ более 20 см³,
количество фолликулов более 15, пиковая систолическая скорость более 70 см/с,
уровни ЛГ более 15 МЕ/л и инсулинорезистентность.
3. Обязательным этапом терапии больных с СПКЯ является нормализация
метаболических нарушений. Инсулинорезистентным пациенткам с нормальной
массой тела показано лечение Метформином. У пациенток с ожирением,
лечение метформином проводится на фоне диеты, физических нагрузок и
медикаментозной терапии ожирения (Меридиа, Бодимарин, Ксеникал).
4. При
наличии
всех
перечисленных выше факторов риска СГЯ
рекомендовано хирургическое лечение – лапароскопия с каутеризацией стромы
ПКЯ. У пациенток с длительностью ановуляции более 10 лет показана
хирургическая стимуляция овуляции, поскольку консервативная терапия не
эффективна.
5. Из консервативных методов лечения у пациенток с риском развития
СГЯ рекомендуется антигонадотропная терапия (агонисты ГнРГ и Марвелон в
пролонгированном режиме). Стимуляция овуляции гонадотропинами (Пурегон,
Гонал) может проводиться пациенткам при отсутствии факторов риска и II типе
ПКЯ.
26
Список работ, опубликованных по теме диссертации:
1. Дифференцированный подход к выбору методики хирургического
лечения больных с поликистозными яичниками I и II типов.//Проблемы
репродукции. – 2004. – №2. – С.20-26. (М.А.Геворкян, И.Б.Манухин,
О.Б.Кухаркина, Г.Н.Минкина, А.Я.Макарищев).
2. Результаты стимуляции овуляции у больных с различными типами
поликистозных яичников (ПКЯ).//Российский конгресс по гинекологической
эндокринологии и менопаузе. – Москва – 2004. – с.20. (М.А.Геворкян,
И.Б.Манухин, Т.П.Захарова, З.Г.Раджабова, А.Я.Макарищев, Х.М.Бахис).
3. Эффективность лечения бесплодия у пациенток с различными клиникоморфологическими формами синдрома поликистозных яичников.//Проблемы
репродукции. – 2006. – Спец. выпуск – С.27-28. (М.А.Геворкян, И.Б.Манухин,
З.Г.Раджабова, А.Я.Макарищев, М.Д.Скобенникова).
4. Повышение эффективности лечения бесплодия у больных с синдромом
поликистозных яичников//Проблемы репродукции. – 2007. – №5 (И.Б. Манухин,
М.А. Геворкян, А.Я. Макарищев, Л.Б. Студеная, Е.И. Манухина, З.Г. Раджабова,
М.Д. Скобенникова).
5. Сосудистый эндотелиальный фактор роста и синдром поликистозных
яичников//
Проблемы
репродукции.
–
2007.
А.Я.Макарищев, М.А.Геворкян, Л.Б. Студеная).
27
–
№5
(И.Б.Манухин,