Григорова Люсия Валериевна - Московский государственный

На правах рукописи
Григорова Люсия Валериевна
ВОССТАНОВЛЕНИЕ РЕПРОДУКТИВНОГО ЗДОРОВЬЯ
У БОЛЬНЫХ С НАРУЖНЫМ ГЕНИТАЛЬНЫМ
ЭНДОМЕТРИОЗОМ
14.00.01 – «Акушерство и гинекология»
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва - 2008
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский Государственный Медикостоматологический университет Росздрава»
Научные руководители:
доктор медицинских наук, профессор
Манухин Игорь Борисович
доктор медицинских наук, профессор
Полетаев Александр Борисович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор
(ГОУ ВПО «Российский государственный
медицинский университет Росздрава»)
доктор медицинских наук, профессор
(ГОУ ДПО «Российская медицинская
медицинская академия последипломного
образования Росздрава»
Хашукоева Асият Зульчифовна
Подзолкова Наталья Михайловна
Ведущая организация: ГУ «Московский областной научно-исследовательский
институт акушерства и гинекологии»
Министерства Здравоохранения Московской области
Защита состоится «____» _______________ 2008 года в ___ часов на заседании
диссертационного совета Д 208.041.06 при ГОУ ВПО «Московский государственный
медико-стоматологический университет Росздрава» по адресу: 127473, Москва, ул. Долгоруковская, д.4.
Почтовый адрес: 127473, Москва, ул. Делегатская, д.20/1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного
медико-стоматологического университета (127006, г. Москва, ул. Вучетича, д.10а).
Автореферат разослан «_____» _____________ 2008 год.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
Умаханова М.М.
Общая характеристика работы.
Актуальность проблемы.
Генитальный эндометриоз одна из наиболее актуальных проблем гинекологии. Частота наружного генитального эндометриоза составляет до 10 - 15 %
в общей популяции, 25-30 % - у женщин с бесплодием и 80 % - у больных с
синдромом тазовых болей (Ищенко А.И., Кудрина Е.А., 2003). Несмотря на
многочисленные исследования, патогенез заболевания до конца не изучен и
представляется многофакторным. Каждая теория (имплантационная, метапластическая, дизонтогенетическая, иммунологическая, генетическая и др.) пытается объяснить происхождение той или иной формы эндометриоза, поэтому
является логичной и имеет право на существование. Большинство клиницистов полагают, что все дискуссионные вопросы касаются наружного генитального эндометриоза (НГЭ). С этим можно согласиться, поскольку внутренний эндометриоз (аденомиоз) больше является следствием внутриматочных вмешательств (аборты, выскабливания и даже неосложненные роды). Основными проблемами пациенток с НГЭ является синдром тазовых болей и
бесплодие, чаще первичное «неясного генеза» на этапе амбулаторного обследования. Причем, несмотря на степень распространенности эндометриоза,
большинство инфертильных женщин не жалуются на тазовые боли. Причины
бесплодия при НГЭ также являются предметом дальнейших исследований. По
мнению большинства авторов, они сводятся к изменению состава перитонеальной жидкости за счет функционирования гетеротопического эндометрия; к
нарушению иммунологической и аутоиммунной регуляции, и, как следствие,
нарушению нормального процесса фолликулогенеза, овуляции, оплодотворения и имплантации эмбриона.
До настоящего времени остаются спорными вопросы эффективной терапии наружного генитального эндометриоза и, в частности, сопряженного с
ним бесплодия. Все клиницисты едины в одном, что первым этапом лечения
должно являться хирургическое удаление очагов эндометриоза. В лечении
бесплодия большинство практикующих врачей отдают предпочтение комбинированной терапии: первым этапом - лапароскопия с целью хирургического
удаления очагов эндометриоза и вторым этапом - гормональная терапия,
направленная на подавление овариальной и менструальной функции (Адамян
Л.В., Кулаков В.И., 1998).
Отметим, что проблема бесплодия у больных с наружным генитальным
эндометриозом до настоящего времени остается не решенной, поэтому, дальнейший поиск эффективной терапии, направленной на восстановление репродуктивного здоровья у этого контингента пациенток сохраняет свою актуальность.
Цель настоящего исследования - повышение эффективности лечения бесплодия у больных с наружным генитальным эндометриозом.
Достижение указанной цели потребовало решения следующих задач:
1. Провести комплексное клинико-лабораторное обследование у больных с
бесплодием и наружным генитальным эндометриозом, подтвержденным
при лапароскопии.
2. Изучить состояние гормонального и аутоиммунного гомеостаза у обследованных больных.
3. Определить факторы, влияющие на эффективность ранее проводимого
лечения бесплодия у больных с наружным генитальным эндометриозом.
4. Обосновать необходимость дифференцированного комплексного лечения
бесплодия у обследованных больных в зависимости от степени распространенности эндометриоза.
5. Разработать диагностический и лечебный алгоритм у больных с бесплодием и наружным генитальным эндометриозом на основании анализа результатов комплексного обследования.
Научная новизна исследования:
На основании анализа результатов клинико-лабораторных данных,
4
разработан алгоритм обследования и лечения больных с наружным генитальным эндометриозом, проведена оценка хирургического лечения, как монотерапии, так и в сочетании с гормональным лечением.
Впервые выработан дифференцированный подход к лечению больных с
наружным генитальным эндометриозом в зависимости от степени распространенности процесса, проведена коррекция гормонального и иммунного гомеостаза, что позволило повысить эффективность терапии бесплодия.
Практическая значимость исследования.
Проведенное исследование позволило рекомендовать для клинической
практики алгоритм обследования и лечения больных с наружным генитальным
эндометриозом и бесплодием, результаты исследования позволяют диагностировать наружный генитальный эндометриоз на ранних стадиях заболевания,
что повышает частоту наступления беременностей.
На основании комплексного обследования больных с наружным генитальным эндометриозом разработан дифференцированный подход к восстановлению генеративной функции (хирургическое лечение, коррекция гормонального
и иммунного гомеостаза).
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Определение сывороточного содержания ряда аутоантител у больных с
наружным генитальным эндометриозом с помощью тест системы «ЭЛИП-Комплекс» позволяет составить прогноз по восстановлению фертильности.
2. Дифференцированный подход к лечению больных с наружным генитальным эндометриозом с учетом сывороточного содержания ряда аутоантител позволяет повысить эффективность восстановления репродуктивной функции.
5
Личное участие:
Автором лично
проведено исследование сывороток крови на содержание
компонентов естественного аутоиммунитета с помощью тест-системы «ЭЛИ-ПКомплекс», взятых от пациенток, включенных в исследование. В ходе сбора
материала для диссертационной работы соискателем был составлен алгоритм
обследования пациенток с бесплодием при подозрении на НГЭ; ассистенция
при лапароскопических операциях у обследованных больных, разработана
дифференцированная терапия, направленная на восстановление генеративной
функции. Проведена оценка влияния отклонений аутоиммунной регуляции организма на восстановление фертильности, выявлены факторы, влияющие на результаты лечения.
Внедрение результатов исследования:
Результаты исследования внедрены в практику гинекологического отделения ГКБ № 68, в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ.
Апробация материалов диссертации.
Материалы диссертации обсуждались на научной конференции кафедры
акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ 20.05.2008 г.
Материалы диссертации были представлены и доложены на XXIX итоговой
научной конференции молодых ученых МГМСУ, Москва, 2007; на XXVIII итоговой научной конференции молодых ученых МГМСУ, Москва,2006.
Публикация:
Основные положения диссертации отражены в 9 публикациях, 3 из которых в
журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования РФ.
Структура и объем диссертации.
Работа построена по традиционному плану и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных
исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указа-
6
теля литературы; изложена на 112-ти страницах машинописного текста, содержит 9 таблиц и 7 рисунков. Библиография включает 147 литературных источников, в том числе 35 отечественных и 112 зарубежных авторов.
Основное содержание работы.
Материалы и методы исследования.
Исследование проводилось на клинической базе кафедры акушерства и
гинекологии лечебного факультета Московского Государственного медикостоматологического университета: кабинет для консультативного приема больных, гинекологическое отделение родильного дома при ГКБ № 68.
Иммунологические исследования проводились в лаборатории «Иммункулус» г. Москвы.
Общеклинические исследования проводились в сети лабораторий «INVITRO» г. Москвы.
За период с 2004 по 2007 годы было обследовано 100 пациенток с наружным
генитальным эндометриозом и бесплодием и 20 практически здоровых женщин.
Разделение пациенток на группы производилось с учетом степени распространения наружного генитального эндометриоза, выявленном при проведении
хирургической лапароскопии: I степень - мелкие точечные эндометриоидные
образования на поверхности яичников, брюшине прямокишечно-маточного
пространства без образования кистозных полостей;
II степень - эндометриоидная киста одного яичника размером не более 5-6
см с мелкими эндометриоидными включениями на брюшине малого таза. Незначительный спаечный процесс в области придатков матки без вовлечения
кишечника;
III степень - эндометриоидные кисты обоих яичников (разной величины диаметр кисты одного яичника более 5-6 см и небольшая эндометриома другого). Эндометриоидные гетеротопии небольших размеров на серозном покрове
матки, маточных труб и париетальной брюшине малого таза. Выраженный
7
спаечный процесс в области придатков матки с частичным вовлечением кишечника;
IV степень - двусторонние эндометриоидные кисты яичников больших размеров (более 6 см) с переходом патологического процесса на соседние органымочевой пузырь, прямую и сигмовидную кишку. Распространенный спаечный
процесс.
Группу контроля составили 20 практически здоровых женщин репродуктивного возраста.
Таким образом, было выделено три основные группы пациенток с наружным генитальным эндометриозом и группа контроля.
I группу составили 38 пациенток (38 % от общего числа больных) с
наружным генитальным эндометриозом I степени распространения. Длительность бесплодия от 2 до 6 лет, в среднем 4,2 +1,1 года. Возраст пациенток варьировал от 18 до 35 лет, составляя в среднем 26,2+ 1,3 лет.
II группу составили 34 пациенток (34 % от общего числа больных) с
наружным генитальным эндометриозом II степени распространения. Длительность бесплодия от 2 до 10 лет, в среднем 6,1+1,8 лет. Возраст пациенток варьировал от 24 до 36 лет, составил в среднем 27+1,3 лет.
III группу составили 28 пациенток (28 % от общего числа больных) с
наружным генитальным эндометриозом III-IV степени распространения. Длительность бесплодия от 5 до 10 лет, в среднем 8,1+1,4 лет. Возраст пациенток
варьировал от 27 до 39 лет, составил в среднем 28,5+2,1 лет.
IV группу - контрольную - составили 20 практически здоровых женщин.
Средний возраст 26,2+0,5 лет.
В ходе проводимого исследования изучались анамнез заболевания, жалобы пациенток, впоследствии проводились лабораторные и инструментальные
методы исследования.
Функция яичников оценивалась по тестам функциональной диагностики:
измерение базальной температуры, определение предовуляторного пика люте-
8
инизирующего гормона индивидуальным мочевым тестом, а также по ультразвуковому мониторингу фолликулогенеза.
Радиоиммунологическое исследование гормонов в сыворотке крови проводилось перед проведением хирургической лапароскопии на 3-5 день менструального цикла и включало определение содержания половых стероидов
(эстрадиола, прогестерона, тестостерона), кортизола, пролактина, гонадотропных гормонов (ЛГ, ФСГ) в сети лабораторий «INVITRO» с использованием
профиля № 27 (определение уровня половых и гипофизарных гормонов): ФСГ
(№ 59), ЛГ (№60), Пролактин (№ 61), Эстрадиол (№ 62), Прогестерон (№ 63),
ТТГ (№ 56), Тестостерон (№ 64), ДЭА-SO4 (№ 101).
Полученные результаты сравнивали с данными обследования контрольной
группы.
Функциональные пробы с дексаметазоном и Синактен Депо проводили
при повышенных концентрациях ДЭА – SO4 в крови в сети лабораторий ИНВИТРО с использованием профиля № 27 (определение уровня половых и гипофизарных гормонов): Тестостерон (№ 64), 17-ОПН (№63, ДЭА–SO4 (№
101).
Состояние аутоиммунитета оценивали по определению в сыворотке
крови содержания ряда естественных регуляторных аутоантител (ауто-АТ)
класса IgG, характеризующихся эмбриотропной активностью. При этом в свежеполученных сывороток пациенток определяли ауто-АТ к хорионическому
гонадотропину (ХГЧ), двуспиральной ДНК, 2-гликопротеину, антиидиотипы
антител к 2-гликопротеину («анти-антитела»), ревматоидный фактор (антитела к Fc-фрагменту иммуноглобулинов), к коллагену, к белку S100, к белку МР65. Исследования проводили с помощью твердофазного иммуноферментного
анализа с использованием специализированных наборов реагентов (ЭЛИ-ПКомплекс, производство МИЦ «Иммункулус», Москва) в иммунологической
лаборатории Медицинского Исследовательского Центра
Москвы.
9
«Иммункулус» г.
Ультразвуковое исследование органов малого таза проводилось
в
процессе обследования всем больным перед назначением хирургической лапароскопии и через 3, 6, 12 месяцев после нее, а также при мониторинге фолликулогенеза. Исследование выполняли на аппарате Aloka 2200, Siemens, относящимся к системе контактного сканирования с конвексным и линейными датчиками частотой 3,5 Мгц (для исследования методикой наполненного мочевого пузыря) и 7,5 М Гц (при вагинальном сканировании). Трансабдоминальное
исследование осуществляли серией продольных, поперечных и косых сканирований, позволяющих измерить отражения от эндометрия (М-эхо), длину,
ширину, передне-задний размер матки; толщину и симметричность стенок
матки, структуру миометрия, лучше всего визуализируемую в секреторную
фазу цикла; контур матки, объем матки.
Хирургическое лечение эндоскопическим доступом с использованием
аппаратуры фирмы «Storz» и «Wizap» проводилось всем пациенткам с наружным генитальным эндометриозом по общепринятой методике в зависимости от
степени распространения патологического процесса под эндотрахеальным
наркозом.
Гистероскопия произведена всем больным с наружным генитальным
эндометриозом (одновременно с лапароскопией) с использованием аппаратуры
фирмы «Storz» в жидкой среде.
Гистологическое исследование удаленных субстратов исследуемых
больных проводили в патоморфологической лаборатории городской клинической больницы № 68.
Статистический анализ полученных результатов исследования проводился на персональном компьютере с расчетом среднего арифметического и
ошибки среднего арифметического с использованием пакета программ обработки данных медицинского исследования Statistica 6.0.
10
Достоверность различий показателей женщин с эндометриозом по сравнению с контрольной группой определяли по t-критерию Стъюдента. Отличия
считали достоверными при значениях р < 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение.
Основной причиной, побудившей пациенток обратиться в клинику, было
нарушение генеративной функции. Всех 100 обследованных нами пациенток с
наружным генитальным эндометриозом беспокоило отсутствие беременности,
то есть бесплодие (первичное – 79 %, вторичное - 21%). Кроме того, они жаловались на боли в нижних отделах живота и поясничной области различной интенсивности (56%); дисменорею (68%); диспареунию (10%); меноррагии
(10%).
Из данных анамнеза выявили,
что частота перенесенных заболеваний
(ОРВИ, детские инфекции, хронический тонзиллит и другие) у пациенток II-ой
и III-й групп достоверно выше (p<0,05), чем в I-ой и контрольной группе, что
может косвенно указывать на снижение общей сопротивляемости организма
при НГЭ.
При анализе репродуктивной функции отмечено: одни роды в анамнезе
были у 2 пациенток (5,3%) I группы, 4 (11,8%) II группы, 4 (21,45%) III группы и у 5(25%) пациенток группы контроля. У 17 (14,17%) от общего числа пациенток, включая группу контроля, в анамнезе были искусственные аборты.
Частота самопроизвольных выкидышей в I группе -3 (3,6%), во II-й и III –й
группах -1 (3%) и 1(5,36%) соответственно, что достоверно выше (p>0,05), чем
в группе контроля (выкидышей не отмечено).
Изучение семейного анамнеза показало, что 19 % пациенток имели отягощенную наследственность по миоме матки различной локализации и внутреннему эндометриозу (9%), опухолей экстрагенитальной локализации (10%).
Ближайшие родственницы получали лечение по поводу миомы матки (6%) или
11
эндометриоза (21%) различной локализации, причем достоверной разницы частоты встречаемости этой патологии, так же как и наследственных заболеваний, у родственниц пациенток основных и контрольной групп не выявлено
(p<0,05).
Другие экстрагенитальные заболевания (патология эндокринной системы,
гепатобилиарного тракта, дыхательных путей, мочевыделительной системы и
других) встречались одинаково часто во всех группах, но достоверно чаще,
чем в группе контроля (p< 0,05). Патология желудочно-кишечного тракта выявлена у 22% пациенток.
12 % пациенток имели аллергические реакции по отношению к лекарственным препаратам (препараты метронидазол, доксициклин), и различным
бытовым факторам.
Наследственная отягощенность по линии нарушения репродуктивной
функции у пациенток I и II-й групп достоверно выше (p<0,05), чем в III-й
группе и группе контроля.
Анализ становления менструального цикла выявил, что средний возраст
менархе был от 13 до 15 лет, в среднем составляя (13,3+1 лет), (13,2+2 лет) и
(13,6+ 1 лет) у пациенток I, II и III групп соответственно, что не отличилось от
данных группы контроля (13,5+1 лет). Длительность менструального цикла варьировала от 19 до 33 дней (составляя в среднем (24+1,5 дней), (23+1дня) и
(25+0,5 дней) соответственно в I, II III–й группах). Продолжительность менструаций составила от 3-8 дней, в среднем (4+1,1 дня), (5+0,7 дней) и (5+ 0,1
дней) соответственно в I, II и III-й группах. Длительность цикла у обследованных пациенток достоверно короче, чем у практически здоровых женщин
(средняя продолжительность менструального цикла (27,1+0,9) дня). Короткий
менструальный цикл является фактором риска развития НГЭ.
Таким образом, уже на этапе клинического обследования выделены наиболее типичные проявления наружного генитального эндометриоза у пациенток
репродуктивного возраста: бесплодие (как правило, первичное, реже - вторич-
12
ное); эхографические признаки эндометриоидных кист; тазовые боли; дисменорея; диспареуния; высокий инфекционный индекс, что подтверждается результатами классических исследований ведущих клиницистов: Л.В.Адамян,
Е.Н.Андреевой, 1997; Сидорова И.С., Коган Е.А., Унанян А.Л., 2007 и др..
В результате ультразвукового трансвагинального сканирования выявлены
наиболее достоверные признаки наличия эндометриоидных кист, которые на
90% подтвердились при проведении лапароскопии, ретроцервикальный эндометриоз выявлен у 4 пациенток III группы, у пациенток I группы (наружный
генитальный эндометриоз I степени распространения) данные ультразвукового трансвагинального сканирования патологии не выявили. Это подтверждает
данные исследований (В.Н. Демидов, А.И. Гус, 2002) о том, что почти полностью отсутствуют сведения о возможности выявления начальных проявлений
эндометриоза с помощью ультразвукового исследования.
По результатам гормонального исследования (на 3-4 день цикла) уровни
ЛГ, ФСГ, АКТГ были в пределах нормы; незначительное повышение концентраций Прл отмечено у 32 % пациенток. Повышенное содержание тестостерона, 17-ОП, ДГЭА-С обнаружено у 21 % обследованных, из них у 14 % в сочетании с увеличением уровня пролактина (рисунок 1).
Рисунок 1.
Количество пациенток с наружным генитальным эндометриозом и незначительным изменением гормонального фона
кол-во пациенток в %
18
16
14
12
10
8
14% только с
повышением Прл
6
4
2
18 % сочетаний
Прл и Т,ДГЭА, 17ОП
0
13
Функциональная гиперпролактинемия у больных с НГЭ отмечена и другими авторами (Сидорова И.С., Коган Е.А., Унанян А.Л., 2007). Одной из причин незначительного повышения уровня пролактина может быть состояние
хронического стресса ожидания беременности. В то же время постоянная патологическая эндогенная импульсация в ЦНС за счет функционирования гетеротопических очагов эндометриоза, изменения состава перитонеальной жидкости может привести к нарушению нейроэндокринного контроля (дофаминэргического) секреции пролактина.
Концентрации прогестерона на 21-22 день цикла свидетельствовали о
НЛФ цикла у 34% пациенток (все пациентки из I группы), при этом нарушений
процесса овуляции не было выявлено.
У этих же пациенток I группы (89,5%) при лапароскопии выявлен СНЛФ,
что не является причиной бесплодия, а следствием изменения состава перитонеальной жидкости.
Полученные нами данные свидетельствуют больше о вторичности нарушений в системе гормонального гомеостаза, которые возникли на фоне основного заболевания. Суммируя результаты гормонального исследования,
можно заключить, что:
 Незначительные гормональные нарушения являются вторичными и носят функциональный характер.
 Нарушений процесса овуляции у пациенток с наружным генитальным
эндометриозом различной степени распространенности не выявлено.
 Только у 5 % обследованных пациенток диагностирована неклассическая форма ВДКН как сопутствующее заболевание.
 Наиболее частыми гормональными нарушениями у пациенток с наружным генитальным эндометриозом и бесплодием было незначительное
повышение концентраций пролактина и, соотвественно, ДГЭА-С, которые не коррелировали со степенью распространенности наружного эндометриоза и явились следствием основного заболевания.
14
 К НЛФ и СЛНФ приводит функционирование гетеротопических очагов эндометрия, что вызывает изменение состава перитонеальной
жидкости, и как следствие лютеолиз, функциональную гиперпролактинемию и хронический стресс ожидания беременности.
Коррекция гормональных нарушений будет способствовать снижению
частоты ранних потерь беременности, что повысит результаты лечения бесплодия.
В рамках настоящей работы проведено комплексное исследование содержания иммунных компонентов (естественных аутоантител класса Ig G) в сыворотке крови, характеризующихся эмбриотропной активностью и оказывающих
влияние на репродуктивную функцию. В ходе исследования было установлено,
что по содержанию всех определявшихся ауто-АТ (по показателям тест системы «ЭЛИ-П-Комплекс») все женщины контрольной группы относились к нормореактивным (уровни содержания всех ауто-АТ находились в диапазоне от 30 до +20 условных единиц). В тоже время, большая часть больных с НГЭ характеризовалась иммунными нарушениями, проявлявшимися либо в гиперпродукции, либо в гипопродукции соответствующих ауто-АТ (рисунок 2).
Рисунок 2.
Состояние иммунореактивности
у всех обследованных пациенток с
наружным генитальным эндометриозом
14%
4%
40%
нормореактивная
реакция
гиперреактивная
реакция
гипореактивная
реакция
42%
сильные
отклонения
реакции
15
По особенностям иммунореактивности больные с НГЭ были разделены
на 3 подгруппы: к нормореактивным были отнесены 40% пациенток. Из них
25% - были из I-ой группы, 10% - из II-ой группы и 5% - из III-й группы. У 42%
пациенток была выявлена патологически повышенная активность аутоиммунитета. Из них 10% относились к I-ой группе, 20% - к II-й группе и 12% - к III-й
группе. С меньшей частотой (в 14% случаев) встречались лица, имеющие патологически сниженную активность аутоиммунитета пациенток. Из них 2% относились к группе I, 2% - к группе II и 10% - к группе II. Резко выраженное снижение активности иммунной системы было обнаружено у 4% обследуемых с
НГЭ.
Из них 1% относились к группе I, 2% - к группе II и 1% - к группе III (рисунок
3).
Рисунок 3
Состояние иммунореактивности у пациенток с НГЭ (по группам)
100%
гипореактивные
(группа сильных
отклонений)
90%
80%
70%
гипореактивные
60%
50%
гиперреактивные
40%
30%
20%
нормореактивные
10%
0%
I группа
II группа
III группа
группа
контроля
Первым этапом лечения проводилась хирургическая лапароскопия. Следующим этапом лечения, в послеоперационном периоде, как уже говорилось выше,
проводился поиск наиболее эффективного метода лечения НГЭ с учетом по-
16
ставленной цели – повысить эффективность восстановления репродуктивной
функции. Современным и наиболее адекватным методом лечения является хирургическое удаление анатомического субстрата и супрессивное гормональное
воздействие.
В послеоперационном периоде в каждой группе выделено 2 подгруппы: А
(19, 17 и 14 пациенток соответственно из I,II и III групп) и В (19, 17 и 14 пациенток соответственно из I,II и III групп). Пациентки подгруппы А через месяц
после оперативного лечения принимали аналог природного прогестерона (Дюфастон 20 мг \ сутки) с 16 по 25 день цикла и не предохранялись от беременности. Патогенетическая обоснованность применения Дюфастона обусловлена не
только восполнением дефицита прогестерона, но и его иммуномодулирующим и
антипростагландиновым эффектами, которые положительно влияют на предимплантационную подготовку эндометрия
Пациентки подгруппы В на 2-4 день
после операции получали антигонадотропную терапию: аГнРГ (Бусерелин – депо 3,75 мг, Люкрин – депо 3,75 мг) парентерально по 1 инъекции один раз в 28
дней. Курс терапии включал 4 -6 инъекций.
Кроме основного лечения, пациенткам всех подгрупп проводилась иммунокорригирующая терапия препаратами интерферонов (виферон, кипферон) в
зависимости от уровня отклонений и специфики продукции эмбриотропных
аутоантител. Система интерферонов является универсальным фактором естественного иммунитета, неспецифической резистентности, иммунорегуляции.
При наличии избытка АТ к В2 и ДНК пациентки принимали гестагены
(Дюфастон по 20 мг в сутки) с 16 по 25 день цикла до наступления беременности и продолжали до 12 недель беременности (только пациентки подгруппы А), и антиагреганты - ацетилсалициловую кислоту под контролем
коагулограммы (обе подгруппы). При наличии избытка АТ одновременно к
В2 и ХГЧ назначались антикоагулянты (в зависимости от показателей гемостазиограммы). Пациенткам с гипореактивным состоянием аутоиммунитета
(2% от всех обследованных в I группе, 2% - во II группе и 10% - в III груп-
17
пе) и подгруппе сильных отклонений (1%, 2% и 1% от всех обследованных
соответственно в I, II –й и III-й группе) с целью иммунокоррекции назначали виферон (ректальные свечи , 500 тыс.-3 млн МЕ, ежедневно по 1 свече с
интервалом 12 часов в течение 10 дней) или кипферон (ректальные (вагинальные) свечи, 500 тыс.-1 млн МЕ , ежедневно по 1 свече с интервалом 12
часов в течение 10 дней).
Всем пациенткам с выраженной активацией иммунных процессов с целью коррекции выявленных нарушений и профилактики ранних потерь беременности прием гестагенов сочетался с дополнительной терапией Метипредом 4 мг/ сутки.
Результаты исследования оценивались в течение 12 месяцев после
проведенного хирургического лечения или после восстановления менструального цикла при отмене а - ГнРГ соответственно (рисунок 4).
Рисунок 4
Восстановление репродуктивной функции в результате проведенного лечения у пациенток с наружным генитальным эндометриозом (% от всех
обследованных)
8%
10%
21%
17%
10%
7%
13%
14%
I группа
II группа
беременность не
наступила
подгруппа А
(беременные)
подгруппа В
(беременные)
III группа
У пациенток подгруппы А: беременность наступила в I –ой группе у 17 пациенток, во II группе–у 10 , что в процентном соотношении составляет 89,5 %
18
и 59 % соответственно. У пациенток подгруппы А III группы беременностей
не наступило.
В подгруппе В (спустя 12 месяцев после последней инъекции а-ГнРГ) беременность наступила у 13 пациенток I группы (68,4%), у 14 пациенток II
группы (82,35%) , и у 7 пациенток в III группе (50%).
Суммарная эффективность восстановления репродуктивной функции составила 61% .Из них с первичным бесплодием 9 пациенток и 52 пациентки со
вторичным бесплодием (14,8% и 85,2% от общего числа
забеременевших
женщин соответственно). Беременность чаще наступала у пациенток со средней длительностью бесплодия 3,5+2 года, их средний возраст составил 25,2
лет.
Как показало исследование, при I степени распространения наружного
эндометриоза проведение хирургической лапароскопии как монотерапии было более эффективно в восстановлении генеративной функции на 21,1%, по
сравнению с комбинированной терапией (89,5% и 68,4% соответственно), (Рисунок 5).
Рисунок 5.
Эффективность моно- и комбинированной терапии в зависимости от степени распространения НГЭ.
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
I
II
III
группа группа группа
монотерапия
хирургическое лечение + а - ГнРГ
19
При II-III, а также III-IV степени распространения наружного эндометриоза
необходимо назначение терапии а-ГнРГ (курс 4-6 инъекции), что повысило результаты лечения бесплодия на 23,35% и 50% соответственно во II-й и III-й
группах, по сравнению с монотерапией (хирургическим лечением),(рисунок 5).
Однако, у пациенток с эндометриоидными кистами больших размеров,
после хирургического лечения (часто повторного) снижаются фолликулярные
резервы в связи с большим объемом резерцированной ткани яичников. При
III-IV степени наружного эндометриоза, при отсутствии беременности в течение 8 месяцев после комбинированной терапии - целесообразно проведение
вспомогательных репродуктивных технологий или при сохранении фертильных резервов (ФСГ < 10 м МЕ / л) – «Second look».
Результаты проведенного исследования показали, что беременность не
наступила у пациенток подгруппы А III группы, со степенью распространения
эндометриоза III-IV, принимающих Дюфастон с 16-по 25 день цикла (монотерапия), однако в подгруппе В после проведения терапии а-ГнРГ (курс 4-6 инъекции) забеременели 7 пациенток (50%). Средняя продолжительность бесплодия у женщин, не забеременевших в результате проводимого лечения составила 8,7+2 лет, а средний возраст 30,5+1 лет.
При анализе данных анамнеза этих пациенток выявлено, что 34 пациентки
(88% от общего числа незабеременевших) на амбулаторном этапе проходили
курс антибактериальной терапии по поводу специфической и неспецифической урогенитальной инфекции. Эти же пациентки относились к гипореактивным и к группе сильных отклонений по уровню продукции эмбриотропных
аутоантител.
Возможно, что длительно персиситирующая условнопатогенная флора и
латентная вирусная инфекция способствует формированию аутоиммунных механизмов, которые способствуют прогрессированию заболевания.
Исследования показали, что у больных с наружным генитальным эндометриозом нарушение репродуктивной функции связано с изменениями содержа-
20
ния эмбриотропных аутоантител от их значительного повышения при длительности заболевания до 3-х лет до выраженного снижения при продолжительности патологического процесса свыше 8 лет. Степень отклонений в продукции
эмбриотропных аутоантител зависит от состояния иммунореактивности организма. Иммунореактивность влияет на прогноз восстановления фертильности.
Поэтому, возможной причиной недостаточной эффективности существующих
методов комбинированного лечения является недостаточная коррекция иммунологических нарушений.
В рамках настоящей работы было проведено комплексное исследование
состояния аутоиммунной реактивности у пациенток с наружным генитальным
эндометриозом различной степени распространения, показана роль влияния
аутоиммунных изменений в зависимости от длительности заболевания и характера реактивности организма, а также необходимость их коррекции с целью
восстановления репродуктивной функции.
Больные с бесплодием и наружным генитальным эндометриозом имеют
врожденное нарушение системы детоксикации организма, вследствии чего,
накапливающиеся провоспалительные цитокины и эмбриотоксические антитела вызывают отклонения в содержании эмбриотропных ауто-антител, регулирующих процессы эмбриогенеза. У больных с НГЭ состояние иммунореактивности зависит от длительности заболевания и не зависит от степени распространения процесса.
В результате
исследования показателей естественного аутоиммунитета
выделены факторы риска развития наружного генитального эндометриоза: состояния сопровождающиеся как длительной иммуносупрессией, так и состояния, вызывающие активацию аутоиммунных процессов.
Таким образом, дифференцированный подход к выбору методов лечения
у пациенток с наружным генитальным эндометриозом и бесплодием в зависимости от степени распространеия и длительности течения заболевания способ-
21
ствовал повышению эффективности лечения бесплодия - беременность наступила у 61% пациенток.
Суммируя результаты проведенного исследования, можно заключить, что
для больных с наружным генитальным эндометриозом и бесплодием характерны не только определенные клинические, эхографические, эндокринные
особенности, но и различные уровни концентраций эмбриотропных ауто-АТ в
сыворотке крови, определяющие состояние естественного аутоиммунитета, и
как следствие определяющие иммунореактивность организма, от которой зависит эффективность как хирургических методов лечения, так и комплексных.
Анализ результатов комплексного клинико-лабораторного обследования
больных с наружным генитальным эндометриозом позволил нам выделить
факторы риска НГЭ и выработать алгоритм дифференцированного подхода к
выборам методов лечения бесплодия в зависимости от степени распространеия
процесса, что способствовало восстановлению репродуктивного здоровья у
больных с наружным генитальным эндометриозом.
ВЫВОДЫ.
1. У пациенток с бесплодием и наружным генитальным эндометриозом
наиболее часто встречаются следующие признаки: дисменорея (68%),
возникшая с менархе, прогрессирующая с течением времени; первичное
бесплодие, реже вторичное; отсутствие эффекта от проведенного ранее
противовоспалительного лечения (82,5%); наличие эхографических признаков внутреннего эндометриоза (88%). Сочетание
этих признаков
диктует необходимость проведения как диагностической, так и лечебной
лапароскопии.
2. У больных с наружным генитальным эндометриозом отмечается незначительное повышение уровня пролактина и ДГЭА-С, что не коррелирует со степенью распространения патологического процесса. Эти изменения являются вторичными как
22
результат реакции
гипоталамо-
гипофизарно-яичниковой системы на функциональную активность гетеротопического эндометрия.
3. Состояние иммунореактивности зависит от длительности заболевания, и
не зависит от степени распространения патологического процесса. Установлена корреляция между степенью реактивности организма (отклонение в выработке эмбриотропных ауто-АТ) и прогнозом восстановления
фертильности. Больным с выраженными отклонениями в продукции эмбриотропных ауто-АТ необходимо проведение специфической терапии.
4. Факторы, снижающие эффективность лечения бесплодия у пациенток с
наружным генитальным эндометриозом: длительность бесплодия более
5 лет независимо от степени распространенности заболевания, возраст
старше 30 лет, выраженные отклонения в продукции эмбриотропных
ауто-АТ.
5. При I степени наружного генитального эндометриоза рекомендуется лапароскопия, как монотерапия, эффективность которой была выше, по
сравнению с комбинированным лечением (89,5% и 68,4% соответственно). При II, III-IV степени (наличие эндометриоидных кист) доказана
необходимость комплексного лечения бесплодия: лапароскопия, агонисты а-ГнРГ, затем гестагены (Дюфастон) и коррекция эмбриотропных
аутоантител.
23
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
1. При бесплодии неясного генеза и / или болевом синдроме (дисменорея,
тазовая боль, диспареуния) и наличии ультразвуковых признаков эндометриоза (кист яичников, косвенных признаков аденомиоза) показана лечебно-диагностическая лапароскопия.
2. При малых формах наружного генитального эндометриоза (I степени
распространения) хирургическое лечение как монотерапия наиболее эффективно в восстановлении генеративной функции.
3. При рапространенных формах наружного генитального эндометриоза
(II, III-IV степень распространения) после хирургического лечения рекомендовано проведение терапии а-ГнРГ № 4-6 инъекций на курс.
4. У пациенток с эндометриодными кистами больших размеров (IV степень)
рекомендуем на I этапе комбинированную терапию (лапароскопия с последующим назначением а-ГнРГ). При отсутствии эффекта в течение 8 месяцев – целесообразна «Second look» лапароскопия или вспомогательные методы репродуктивных технологий с учетом возраста и резервов фертильности (уровня ФСГ на 2-3 день цикла).
5. В послеоперационном периоде больным с наружным генитальным эндометриозом рекомендовано применение Дюфастона 20 мг с 16 по 25 день
цикла, и с целью коррекции выработки эмбриотропных ауто-АТ в сыворотке крови с целью коррекции выявленных нарушений и профилактики
ранних потерь беременности.
6. В послеоперационном периоде больным с наружным генитальным эндометриозом рекомендовано применение Дюфастона 20 мг с 16 по 25 день
цикла, контроль содержания эмбриотропных ауто-АТ в сыворотке крови
с целью коррекции выявленных нарушений и профилактики ранних потерь беременности дополнительной терапией Метипредом 4 мг/ с.
24
7. Для повышения качества ранней диагностики наружного генитального
эндометриоза целесообразно в практической работе использовать диагностический и лечебный алгоритм, представленный на схеме:
Клинико-анамнестические данные:
Бесплодие, в т.ч. неясного генеза
Тазовые боли
Дисменорея
Короткий менструальный цикл
Диагностика
Бимануальное исследование, УЗИ (признаки внутреннего аденомиоза при
бесплодии I), гистеросальпингография, лапароскопия (наружный эндометриоз)
Выбор метода лечения:
Лапароскопия
I степень рапространения II степень
III-IV степень
Хирургическое лечение:
Назначение агонистов ГнРГ курсом 4-6 инъекций
Монотерапия
коррекция иммунологических нарушений
гестагены (Дюфастон 20 мг\сутки) с 16 по 25 день
цикла
При отсутствии беременности ЭКО
25
Список опубликованных работ:
1. Оптимизация терапии бесплодия у пациенток с наружным генитальным
эндометриозом.
И.Б.Манухин,
М.А.
Геворкян,
Л.Б.
Студеная,
Л.В.Григорова, М.Д. Скобенникова. // I Международный конгресс по репродуктивной медицине, Москва, 2006, Глава 9, с.128-129.
2. Состояние гормонального гомеостаза у пациенток с наружным генитальным эндометриозом и бесплодием. Манухин И.Б., Геворкян М.А., Григорова Л.В., Скобенникова М.Д. // Проблемы репродукции, специальный
выпуск, Москва, 2006, с.320.
3. Влияние естественного иммунитета на репродуктивную функцию у женщин при различных формах бесплодия. Григорова Л.В., Скобенникова
М.Д. //Материалы XXIX Итоговой конференции общества молодых ученых МГМСУ, март, 2007, Москва, с.90-91.
4. Иммунопатологические изменения у женщин фертильного возраста при
различных формах бесплодия И.Б.Манухин, М.А.Геворкян, А.Б. Полетаев, Л.В. Григорова, Е.М. Горбунова, М.Д. Скобенникова. // Современные
технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний (под
редакцией акад. РАМН, д.м.н., проф. Л.В. Адамян), Москва, 2007, глава
VII, с.300-301.
5. Тактика лечения бесплодия при наружном эндометриозе. Манухин И.Б.,
Геворкян М.А., Студеная Л.Б., Горбунова Е.М., Григорова Л.В., Скобенникова М.Д. // Материалы IX Всероссийского научного форума «Мать и
дитя», Москва, 2007, с.455-456.
6. Влияние иммунореактивности на восстановление фертильности у
больных с наружным генитальным эндометриозом И.Б. Манухин,
М.А.Геворкян, Л.Б. Студеная, А.Б. Полетаев, Л.В.Григорова, Е.М.
Горбунова, М.Д. Скобенникова. // Проблемы репродукции, М.- 2008
г-Спец. выпуск - С. 338-339.
26
7. Повышение эффективности лечения бесплодия у пациенток с малыми формами наружного генитального эндометриоза И.Б.Манухин,
М.А.Геворкян, Е.М. Горбунова, Е.И. Манухина, Л.В.Григорова, В.В.
Казенашев, М.Д. Скобенникова. // Проблемы репродукции, М.- 2008
г.- Спец. выпуск-С. 339.
8. Факторы, влияющие на восстановление репродуктивной функции у пациенток с наружным генитальным эндометриозом. Манухин И.Б., Геворкян
М.А., Студеная Л.Б., Горбунова Е.М., Григорова Л.В., Скобенникова
М.Д. // Материалы II регионального научного форума «Мать и дитя», Сочи, 2008, с.176.
9. Профилактика рецидива наружного генитального эндометриоза. Геворкян М.А., И.Б. Манухин, Е.И. Манухина, Л.В. Григорова, Е.М.
Горбунова. // Проблемы репродукции , № 1 / 2008, с.78-80.
27