Проблема качества и замены лекарственных препаратов в
advertisement
1 Проблема качества и замены лекарственных препаратов в клинике внутренних болезней Романенко В.В., Хапалюк А.В., Адзерихо И.Э., Давидовская Е.И., Одинец В.С., Романенко З.В., Подобед В.М. Объем рынка лекарственных препаратов особенно возрос в начале текущего века. В этой связи повысились требования к качеству потребляемых препаратов, которое не следует путать с эффективностью и безопасностью лекарственного средства. Качество лекарства отражает, насколько точно реальное содержание серийно произведенного препарата идентично заявленному составу. Если оперировать термином «идеальное лекарство», то тремя важнейшими его составляющими являются эффективность, безопасность и качество. О качественном лекарственном средстве можно говорить, если имеются высокая химическая чистота действующего вещества, точное его содержание в лекарственной форме по отношению к заявленному, биологическая инертность наполнителей, соответствие реальной и заявленной дате производства на упаковке, правильность транспортировки и хранения. В целом на белорусском рынке представлены три вида лекарственных препаратов: оригинальные лекарства, т.е. препараты, эффективность и безопасность которых тщательно изучены в контролируемых клинических испытаниях, проведенных в строгом соответствии с существующими стандартами; воспроизведенные препараты или дженерики, на которые часто автоматически переносятся достоинства оригинальных препаратов; и, наконец, фальсификаты. По официальным источникам соотношения инновационных и воспроизведенных препаратов в различных странах отклоняются в сторону значительного преобладания дженериков. Количество же лекарственных подделок поддается учету с трудом, считается, что их доля на российском рынке не превышает 6-10 %. Обилие рекламных буклетов и откровенно лоббированных статей часто дезориентирует практического врача. В большей степени это относится к препаратам – дженерикам, качество которых не всегда идеально, а отклонения от оригинала по основным свойствам могут быть весьма существенны. Препарат – дженерик или воспроизведенная копия представляет собой лекарственный продукт, обладающий доказанной терапевтической взаимозаменяемостью с оригинальным лекарственным продуктом аналогичного состава, выпускаемый иным, нежели разработчик оригинального, производителем без лицензии разработчика. Использование дженериков расценивается как положительное явление, которое проявляется в виде снижения затрат на лечение, повышения доступности лекарственных средств для большинства пациентов, а также сдерживания роста цен на оригинальные препараты. Кроме того, появление на рынке воспроизведенных лекарств стимулирует лидеров фарминдустрии к 2 разработке принципиально новых препаратов. Вместе с тем, чрезмерное количество копий оригинального лекарства крайне затрудняет оценку качества конкретного дженерика. В соответствии с предъявляемыми к генерическим препаратам требованиями этот препарат должен быть эквивалентен оригиналу по своим фармацевтическим, фармакокинетическим и фармакотерапевтическим свойствам. Однако существующие правила регистрации дженериков крайне упрощены, при этом два официально зарегистрированных воспроизведенных препарата могут отличаться по содержанию активного вещества на 10%, а их расхождение по фармакохимическим параметрам может достигать 40%. Наиболее адекватной оценкой сопоставимости оригинального и воспроизведенного препаратов может стать проведение сравнительных рандомизированных клинических исследований с целью установления эквивалентности их терапевтического воздействия. Безусловно, что проведение крупномасштабных, длительных исследований в данном случае невозможно. Однако, даже небольшие по объему, но правильно спланированные исследования с перекрестным дизайном с учетом суррогатных конечных точек позволяют обосновать целесообразность использования дженерика в реальной клинической практике. Для оценки с практических позиций качества дженерика следует обращать внимание на то, производится ли препарат в соответствии со стандартом GMP – «Качественная производственная практика», насколько широко он зарегистрирован в странах Запада, представила ли компания – производитель данные его фармацевтической и фармакокинетической эквивалентности оригинальному препарату с указанием количественных отклонений от основных параметров. Безусловным приоритетом должны пользоваться препараты, с которыми проведены ограниченные, но грамотно спланированные, клинические испытания. Практический врач не всегда имеет возможность использовать самые современные лекарства, лучшие свойства которых доказаны в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ). Поэтому врач часто вынужден заменять одно лекарство другим. Можно выделить несколько типов таких замен: замена одного препарата на другой такого же класса, при этом считается, что все препараты внутри этого класса обладают одинаковыми свойствами (класс-эффект); замена одной лекарственной формы препарата другой лекарственной формой того же самого препарата; замена оригинального препарата его копией (дженериком); замена одного дженерика другим. Безусловно, препараты одного и того же класса обладают весьма похожими свойствами, но иногда между ними могут выявляться значительные различия, как по основным, так и по побочным действиям. Например, из более чем 15 бета-адреноблокаторов лишь четыре бисопролол, метопролол сукцинат продленного действия, карведилол и небиволол доказали свою способность улучшать прогноз жизни пациентов с 3 хронической сердечной недостаточностью, поэтому только они показаны к назначению при этом заболевании. Иногда считают, что для улучшения прогноза жизни пациентов после перенесенного инфаркта миокарда можно назначать любой бета-адреноблокатор, хотя это их действие доказано в первую очередь только для метопролола и карведилола. По результатам изучения способности снижать риск осложнений при стабильной стенокардии напряжения с использованием четырех разных ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, положительный эффект был доказан только для рамиприла и периндоприла и не был доказан для квинаприла и трандолаприла. Известны случаи, когда препараты одного и того же класса существенно отличаются по побочным действиям. Так, например, церивастатин значительно чаще вызывает рабдомиолиз, чем другие препараты этого же класса. Поэтому, назначая конкретный препарат из определенного класса лекарств, следует руководствоваться не показаниями к применению препаратов этого класса в целом, а доказанностью положительного действия в определенных клинических условиях, установленной в первую очередь по результатам РКИ. Значительное влияние на эффективность и безопасность препарата обнаружено при создании усовершенствованных лекарственных форм, обладающих способностью обеспечивать равномерное поступление препарата в системный кровоток. Так, доказано, что долговременная эффективность и безопасность дигидропиридинового антагониста кальция нифедипина существенно зависит от того, как изменяется концентрация этого препарата в крови. Оказалось, что лекарственные формы короткого действия, создающие быстрый подъем концентрации препарата в крови, а затем такое же быстрое его падение, вызывают значительные колебания АД и значительно увеличивают риск сердечно-сосудистых осложнений, а так же способствуют появлению побочных эффектов, связанных с усилением тонуса симпатической нервной системы – сердцебиение, покраснение кожного покрова, чувство жара и др. В тоже время лекарственные формы этого же препарата, создающие постоянную его концентрацию в крови, значительно реже дают эти побочные действия, а их благоприятный эффект на вероятность развития сердечно-сосудистых осложнений доказан в РКИ. Кроме того, препараты инфедипина пролонгированного действия более удобны в применении, поскольку их достаточно принимать 1 раз в день. Дженерик – препарат, содержащий тоже самое действующее вещество, что и оригинальный препарат, но отличающийся от него по технологии производства, составу наполнителей, содержанию примесей и т.п. Замена оригинального препарата на дженерик – «дженерическая замена» подразумевает отпуск лекарственного препарата, коммерческое название которого отличается от выписанного врачом, а химический состав и дозировка действующего начала идентичны. Доктрина продвижения дженериков утверждает, что если дженерик зарегистрирован и разрешен к применению в клинике соответствующими государственными органами, то врач может быть уверен в идентичности его терапевтических свойств 4 оригинальному препарату. При этом подразумевается, что дженерик доказал свою биоэквивалентность оригинальному препарату. Однако данные биоэквивалентности существуют не для всех дженериков, но порой если они и существуют, то не являются доступными. Само понятие биоэквивалентности является достаточно условным, а его критерии в разных странах нередко меняются и отличаются. Но даже при условии доказанной биоэквивалентности, если ее значения смещены к крайним показателям, существует реальная возможность наличия различий в содержании препарата при использовании дженерика, а, следовательно, и различий в эффективности. Это приводит к тому, что далеко не все присутствующие на рынке дженерики обладают равноценной терапевтической эквивалентностью в сравнении с оригинальными препаратами. Возникает необходимость в проведении для наиболее часто используемых дженериков ограниченных, но строго спланированных клинических испытаний, в частности, перекрестных исследований по схеме: препарат А плацебо ______________ препарат В препарат В плацебо _________________ препарат А Сравнительные рандомизированные исследования с использованием дженериков крайне немногочисленны. В ряде случаев выявлено почти полное соответствие дженерика оригинальному препарату, например, оригинального амлодипина и одного из дженериков амлодипина, а в других случаях отмечены достоверные различия в выраженности эффекта по сравнению с оригинальным препаратом, например, оригинального бисопролола и одного из дженериков бисопролола. Для некоторых дженериков описаны побочные эффекты, неизвестные для оригинального препарата, что связывают с различиями в технологиях изготовления и/или с наличием неодинаковых инертных ингредиентов и наполнителей. В первую очередь это связано с появлением нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта. Например, при использовании некоторых дженериков симвастатина отмечено обострение течения язвы желудка, связанное с приемом препарата, хотя это побочное действие не описано при применении оригинального препарата. Аналогично, при применении дженерика лозартана отмечено возникновение острого гастродуоденита. Появление все новых и новых дженериков одного и того же препарата создает для практического врача огромные сложности при выборе препарата с конкретным названием. Неплохим качеством чаще всего обладают первые несколько дженериков, появившихся на рынке. Их длительное присутствие на рынке позволяет получить неплохой, хотя и не всегда объективный, опыт по их эффективности и безопасности. Поэтому появление новых дженериков, при наличии хорошо зарекомендовавших себя ранее препаратов, с чисто медицинских позиций бесполезно и создает дополнительные трудности для врачей. Тем не менее избежать этого невозможно и задачей врача является 5 получение максимума объективной информации о каждом новом дженерике, в частности, хотя бы о результатах его доклинических испытаний. Хотелось бы, чтобы врач располагал данными о сравнительных клинических исследованиях с существующими дженериками, однако в реальных условиях это представляется мало вероятным. Поэтому обязательным является наличие данных о доклинических исследованиях каждого конкретного дженерика и способе его производства в соответствии со стандартом GMP. Правомерность выбора лекарственного препарата во многом определяет соотношение «риск-польза». Так пациенту, перенесшему инфаркт миокарда и страдающему хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), необходимо как минимум предпринять попытку назначения селективного бета-адреноблокатора, который не следует назначать пациенту с ХОБЛ по показанию «артериальная гипертензия». Терапия ингибиторами АПФ обязательна для пациентов с хронической сердечной недостаточностью даже на фоне умеренной гипотонии, но является всего лишь дополнительным средством в лечении хронической ИБС. Несмотря на абсолютную пользу антиагрегантов во вторичной профилактике ИБС, от их приема желательно воздерживаться пациентам с потенциально высоким риском кровотечения. Таким образом, первичный выбор лекарственного препарата мотивируется рядом обстоятельств, которые могут быть сведены в различные алгоритмы. Однако и они не способны предусмотреть всех реально встречающихся ситуаций, которые могут возникнуть при проведении фармакотерапии у каждого конкретного больного. Поэтому клиническое мышление и опыт врача должны накладываться на все существующие клинические рекомендации и превалировать при принятии решения. Лечение конкретного пациента проводится эмпирически и всегда представляет собой очередной «клинический эксперимент», часто не укладывающийся в рамки самых подробных клинических рекомендаций. В Республике Беларусь основополагающим документом в сфере обращения лекарственных средств является Закон «О лекарственных средствах» от 20 июня 2006 года, в котором нашли отражение принципы государственной политики в сфере обращения лекарственных средств, доступность лекарственных средств и международное сотрудничество. Реализацию государственной политики в сфере обращения лекарственных средств осуществляет Министерство здравоохранения Республики Беларусь путем государственной регистрации лекарственных средств; лицензирования фармацевтической деятельности; государственного контроля за качеством лекарственных средств, контроля за побочными реакциями на лекарственные средства; государственного надзора за соблюдением условий промышленного производства, аптечного изготовления, реализации, хранения, транспортировки и медицинского применения в организациях здравоохранения лекарственных средств; изъятия из обращения некачественных фальсифицированных лекарственных средств; 6 осуществления иных функций, предусмотренных законодательством Республики Беларусь. Государственная регистрация лекарственных средств является одним из направлений государственного регулирования в сфере обращения лекарственных средств, которая включает экспертизу регистрационного досье на регистрируемое лекарственное средство, включающее его официальный статус в стране-производителе, спецификация и методы контроля качества, разработку лекарственного средства, в том числе доклинические и клинические испытания лекарственных средств. По состоянию на 23.09.2008 г. в Республике Беларусь зарегистрировано 6047 лекарственных средств, из них: отечественного производства – 938; стран Балтии – 101 (Латвийская Республика – 66, Литовская Республика – 23, Эстонская Республика – 12); стран СНГ – 1596 (Украина – 765, Российская Федерация – 722, Республика Молдова – 89, Республика Армения – 20); стран дальнего зарубежья – 3412 (в том числен: Индия – 475, Германия – 376, Польша – 230, Франция – 209, Австралия – 6, Норвегия – 5, Япония – 4, Куба – 4). Основным отечественными производителями лекарственных средств являются: РУП «Белмедпрепараты» (217), РУП «Борисовский завод медицинских препаратов» (185), ООО «Фармтехнология» (106), УП «Минскинтеркапс» (44), ООО «Падис С» (31), НПК «Биотест» (Гродно) (35), ООО «Калина» (42), РУП «Несвижский завод медицинских препаратов» (29), РУП «Гродненский завод медицинских препаратов» (18), СП ООО «Фармлэнд» (31), УП «Диалек» (29), СООО «Лекфарм» (16), РУПП «Завод Изотрон» (12), РУП «Экзон» (9), ЗАО «БелАсептика» (9). На данный период отечественные производители выпускают 938 наименований лекарственных средств, в основном это генерические препараты. Оригинальными являются 18 лекарственных средств, инновационными – 3. Безопасность лекарственных средств регламентирует постановление Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 28.03.2008 г. №56 «Об утверждении технического кодекса установившейся практики «надлежащая лабораторная практика» (ТКП 125-2008). Эффективность регламентирует приказ Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 13.08.1999 г. № 254 «Об утверждении правил проведения клинических испытаний лекарственных средств»; постановление Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 28.02.2008 г. № 55 «Об утверждении Положения по этике»; постановление Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 20.03.2008 г. № 52 «Об утверждении Инструкции о порядке предоставления информации о выявленных побочных реакциях на лекарственные средства и контроля за побочными реакциями на лекарственные средства». Качество регламентируют постановление Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 22.01.2001 г. №2 «Об утверждении системы государственного контроля качества медицинских 7 иммунобиологических препаратов»; постановление Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 24.06.2002 г. № 37 «Об утверждении Инструкции о порядке проведения государственного контроля качества лекарственных средств в Республике Беларусь и Инструкции о порядке обращения с лекарственными средствами, забракованными испытательной лабораторией»; постановление Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 18.02.2008 г. №37 «Об утверждении технического кодекса установившейся практики «Фармакопейные статьи, порядок разработки и утверждения» (ТКП 1232008). Литература 1. Шевчук В.Е. Лекарственное обеспечение Республики Беларусь. Медицина, 2008, №4, с. 2-4. 2. Хапалюк А.В. Общие вопросы клинической фармакологии и доказательной медицины: пособие.- Минск: Промпечать, 2007. – 74с.
